MXPA01001461A - Metabolitos de difenhidramina no sedantes. - Google Patents

Abstract

Se describen los metabolitos N-substituidos de difenhidramina, que han sido encontrados por ser compuestos antihistaminicos potentes y oralmente activos que son libres de los efectos secundarios sedantes. Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos, un complejo con 8-cloroteofilina, usos y composiciones terapeuticos que contienen los compuestos que son tambien descritos.

Description

METABOLITOS DE DIFENHIDRAMINA NO SEDANTES CAMPO DÉ LA INTENCIÓN Esta invención se refiere a nuevas entidades quimicas como se muestra abajo y a los métodos de tratamiento de estados de enfermedad moduladas por actividades alérgicas, inflamatorias, ó coligernicas en un mamífero, usando dichas nuevas entidades quimicas.

Los compuestos de la invención incluyen las entidades quimicas de la siguiente formula (figura 1): donde Ri es H y R2 es metilo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Se ha encontrado que los compuestos de estas invenciones poseen propiedades farmacológicas que vuelven a dichos compuestos útiles en el tratamiento de alergias, inflamaciones, varios tipos de enfermedades oculares (tales como por ejemplo conjuntivitis vernal y conjuntivitis REF. NO. 127080 alérgica) , diferentes tipos de hiperreactividad dé los músculos lisos (tales co o por ejemplo hiperreactividad bronquial) y asma y otras enfermedades que son mediadas a través de receptores histaminicos de varios tipos.

Más particularmente, esta invención se refiere a las entidades y a los métodos de tratamiento de desordenes alérgicos (tales como por ejemplo rinitis alérgica) , enfermedad del movimiento, desordenes pulmonares, (tales como por ejemplo el asma, bronquitis, tos y hiperreactividad bronquial), desordenes en la piel (tales como por ejemplo urticaria, psoriasis y dermatitis atópica) , desordenes gastro-intestinales (tales como por ejemplo síndromes hipersecretorios incluyendo el síndrome Zollinger-Ellison, irritación gástrica y enteritis) , y otros desordenes inflamatorios y/ó desordenes alérgicos (tales como por ejemplo conjuntivitis ocular y queratitis ocular) , mientras se evitan efectos secundarios (tales como la sedación, arritmias cardiacas e irritación ocular) , usando dichas entidades quimicas.

La invención también se refiere las composiciones, que contienen al menos una de dichas entidades químicas y combinaciones de los compuestos presentes con otras varias entidades químicas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere específicamente a los compuestos anti-alérgicos y anti-inflamatorios, que tienen un uso terapéutico en varias enfermedades, más importantemente para pacientes que sufren de alergias, incluyendo la .urticaria, dermatitis atópica, rinitis alérgica, conjuntivitis ocular y queratitis.

FORMULA 2. DIFENHIDRAMINA Los presentes compuestos demuestran similitudes químicas a la difenhidramina (Benadryl®) y dimenhidrinato (Dramamime®) y la amina secundaria (Ri = H ; R2 = Me; ver la fórmula 1) han sido descritos en la técnica antecedente como unos metabolitos que ocurren naturalmente de la difenhidramina. Los efectos secundarios sedantes están severamente limitando la utilidad terapéutica de la difenhidramina y tales efectos secundarios puede ser reducidos o eliminados usando los compuestos de la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención esta relacionada con las entidades descritas anteriormente, los métodos de usar dichas entidades químicas para propósitos terapéuticos y composiciones que contienen una cantidad efectiva terapéutica de al menos un compuesto ó unas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, que tienen la formula : donde Ri es H y R2 es H metilo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Los compuestos de la presente invención han sido sintetizados de acuerdo a los métodos que son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Los compuestos de esta invención han sido también estudiados biológicamente. Diferencias significativas han sido encontradas entre los compuestos de la presente invención y la difenhidramina . Así, la difenhidramina tiene efectos secundarios sedantes profundos mientras que los compuestos de la presente invención tienen una actividad sedante no detectable. Las actividades antihistaminicas de los compuestos han sido investigadas, usando la metodología descrita abajo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LOS ESTUDIOS BIOLÓGICOS DE LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN Como se discutió anteriormente, se conoce ahora que los compuestos de la presente invención tienen efectos farmacológicos benéficos, útiles en el tratamiento de varios desordenes, tales como desordenes alérgicos y oculares. Como se describe en los siguientes estudios biológicos, se ha encontrado que los metabolitos de amina primarios y secundarios de la difenhidramina antihistamina de la lera generación severamente sedante son antihistaminas potentes que están libres de los efectos secundarios sedantes de la difenhidramina . 1.- Efectos antihistaminicos in vitro Las afinidades de los compuestos prueba para los receptores Hi de la histamina son evaluadas usando el ensayo del enlace de la [3H] irilamina, modificado después por Chang et al. Heterogeneity of Histamine H?-Receptors . J. Neurochem, 1979, 32: 1653-1663. Brevemente, las membranas del cerebelo del bovino son incubadas con [3H] pirilamina y el compuesto prueba en concentraciones incrementadas. El enlace especifico del ligando radiactivo al receptor esta definido como la diferencia entre el enlace total y el enlace no especifico, determinado en presencia de un exceso de ligando no etiquetado. Los valores de IC50 (concentración requerida para inhibir el 5.0% del enlace especifico de [3H] pirilamina) son determinados por un análisis de regresión no lineal de las curvas de competición. 2.- Efectos antihistamínicos in vivo El pelo dorsal de las ratas machos que pesan 150- 200 gramos es esquilado y depilados. Los animales se les priva de alimento durante la noche y se les administra oralmente el compuesto prueba, el compuesto vehículo o de referencia. Cuatro áreas dorsales de prueba son marcadas con tinta permanente, evitando cuidadosamente el área más cercana de la espina dorsal. Exactamente 60 minutos después de la administración oral del compuesto prueba, se realizaron dos inyecciones intradérmicas de histamina (inyección de 50 µL de 1.0 mg/ml de diclorhidrato de histamina), uno en cada uno de los lados de lomo del animal. Dos inyecciones intradérmicas del transporte de la solución de histamina son también inyectadas intradermicamente a cada animal. La tinta azul de evans (20 mg/kg en 1.0 mg/kg) se inyectó intravenosamente un minuto antes de la expiración del tiempo predeterminado. Veinte minutos son permitidos para que se desarrolle completamente la respuesta de la roncha, después de lo cual los animales son matados sin dolor y una incisión se hace a lo largo de la espina dorsal. La piel dorsal que contiene las ronchas intradérmicas es después apartada. Las áreas con manchas azules son medidas en milímetros y las repuestas de las ronchas del vehículo duplicado de transporte son promediadas. Los valores medios, los errores estándares y el significado estadístico son calculados.

En los animales tratados con el vehículo, el área de la roncha esta sobre un promedio incrementado por la histamina por aproximadamente 70 mm2. En los animales pretratados con un compuesto antihistamínico activo, la repuesta inducida por la histamina es menor que la de los animales tratados con el vehículo. La inhibición es calculada en porcentaje. 3.- Los estudios sobre los efectos sedantes in vivo La prueba de la letalidad inducida por la fisostigmina se usó en los estudios presentes. Así la prueba es una modificación de la técnica de la prueba de sedación reportada por VILLANI et al., en la Patente Norteamericana 4,659,716. Enseguida, la letalidad de la fisostigmina (1.9 mg/kg s.c.) produce 90-100% cuando se aplica a ratones agrupados con 10 animales en cada jaula de plástico (aproximadamente 11x26x13 cm) . A los ratones se les administró un agente sedante, tales como por ejemplo una antihistamina sedante antes de la fisostigmina a los protegidos y que sobrevivan. En el presente estudio, los compuesto de prueba son administrados oralmente 60 minutos antes de la fisostigmina. El numero de sobrevivientes se cuenta 30 minutos después de la administración de la fisostigmina .

La presente invención suministra el uso terapéutico de dos compuestos descritos anteriormente, incluyendo la sal de adición del ácido farmacéuticamente aceptable y solvatos de dichos compuestos.

Los térmicos "sales farmacéuticamente aceptables" ó "una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" se refieren a las sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para el compuesto de la presente invención incluyen pero no se limitan al acético, bencensulfonico (besilato) , benzoico, cloroteofilina, camforsulfonico, cítrico, etansulfonico, fumarico, gluconico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetionico, láctico, maleico, malico, mandelico, matansulfonico, mucico, nítrico, pamoico, patotenico, fosfórico, p-toluensulfonico, succinico, sulfúrico, tartárico, y los similares. El clorhidrato y las formas de la sal de cloroteofilina son particularmente preferidas.

La presente invención también suministra composiciones farmacéuticas, que comprenden al menos un compuesto de la invención, formuladas junto con uno ó más transportadores farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas pueden ser específicamente formuladas para una administración oral, instilación conjuntiva, administración sublingual, administración parenteral, administración dérmica ó transdérmica, administración rectal, administración nasal, administración bucal, ó para una administración tópica, ó una administración por medio de la inhalación.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a los humanos y otros mamíferos por varias rutas, incluyendo, pero no esta limitada a la oral, sublingual, perilingual, parenteral, cutánea, transdérmica, rectal, bucal, tópica, por medio de una instilación conjuntiva ó ocular, ó como una roció oral ó un aerosol, ó por medio de una administración nasal.

FORMAS DE ADMINISTRACIÓN ORAL Las composiciones farmacéuticas de esta invención para la administración oral de formas de dosis sólidas, incluyen cápsulas, granulos, pildoras, polvos, y tabletas. En cada una de las formas de dosis sólida, el compuesto activo puede ser mezclado con uno ó más excipientes ó transportadores farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, citrato de sodio, fosfato de dicalcio) , rellendores ó diluentes (por ejemplo almidón, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, ácido silico) , aglutinantes (por ejemplo carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa, acacia) humectantes (por ejemplo glicerol), agentes retardantes en solución (por ejemplo parafina) , agentes desintegrantes (por ejemplo, agar-agar, carbonatos de calcio, almidón, ácido alginico, silicatos, carbonato de sodio) aceleradores de absorción (por ejemplo compuestos de amonio cuaternario) , agentes humidificadores (por ejemplo alcohol cetilico, monoestereato de glicerol) , absorbentes (por ejemplo caolín, arcilla bentonítica) , agentes lubricantes (por ejemplo, talco, estereato de calcio, estereato de magnesio, polietilen glicoles, sulfato lauril de sodio) , y/ó agentes amortiguadores .

Las formas sólidas de cápsulas, grageas, granulos, pildoras, y tabletas que puede tener revestimiento y/ó recubrimientos (por ejemplo revestimientos entéricos) conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Las composiciones pueden también ser diseñadas para liberar el ingrediente (s) activo en una cierta parte del trayecto gastro-intestinal ó en una liberación controlada, liberación lenta ó en una manera de liberación retardada.

La composición puede también ser diseñada para la absorción linfática del ingrediente (s) activo.

El compuesto (s) activo puede también ser micro-encapsulado con uno ó más de los excipientes anteriormente mencionados .

Las formas de dosis liquidas para la administración oral incluye las emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabe ó elixires. La forma de dosis liquida puede también contener diluentes comúnmente conocidos (por ejemplo agua, otros solventes, agentes solubilizantes) , emulsificantes (por ejemplo etanol, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol, butilen glicol, formamida de dimetilo, aceites, ácido oleico, glicerol, polietilen glicoles, esteres grasoso de sorbitan, y mezclas de los mismos.

Además de los diluentes inertes, las composiciones orales pueden también incluir auxiliares tales como los agentes humidificadores, emulsificantes, de suspensión, endulzantes, ó saborizantes.

Las suspensiones pueden contener uno ó más agentes de suspensión conocidos en la técnica de formulación farmacéutica .

FORMAS DE ADMINISTRACIÓN TÓPICAS (incluyendo las formas para la administración ocular y conjuntiva) Las composiciones para la aplicación tópica, ocular ó conjuntiva de los compuestos de esta invención incluyen pero esta limitada a las soluciones, suspensiones, gotitas, rocíos, geles, cremas, ungüentos y polvos.

Además de los ingredientes terapéuticamente activos, la composición de esta invención para administración tópica, ocular o conjuntiva puede además comprender varios ingredientes de formulación, tales como preservativos antimicrobiales y agentes de tonicidad. Por ejemplo de agentes antimicrobiales preservativos adecuados incluyen: cloruro de benzalconio, trimerosal, clorobutanol, metil parabeno, propil parabeno, alcohol feniletílico, edetato disódico, ácido sórbico, ONAMER M y otros agentes, conocidos por aquellos expertos en la técnica. Tales preservativos, sí se utilizan, deben típicamente ser empleados en una cantidad de 0.001% a 1.0% en peso (% en peso) . Los ejemplos de agentes adecuados que puede ser utilizados para ajustar la tonicidad ó osmolalidad de las formulaciones incluyendo el cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, dextrosa de glicerina y propilen glicol. Tales agentes, sí se utilizan, deben ser empleados en una cantidad de 0.1% a 10.0% en peso (% en peso) : Las composiciones son preferentemente acuosas, y tienen un pH en el rango de 3.5 a 8.0.

Como los realizados por aquellos expertos en la técnica, las composiciones pueden ser formuladas en formas de dosis adecuadas para la liberación oftálmica tópica, incluyendo las soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, e insertadores oculares sólidos desgastables .

FORMAS DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL El término administración "parenteral" incluye la intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intracutánea, subcutánea e inyección intraarticular ó infusión. Las composiciones farmacéuticas para las inyecciones parenterales incluyen soluciones acuosas ó no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones, emulsiones y polvos para la reconstrucción dentro de las soluciones estériles inyectables ó dispersiones antes del uso. Vario es transportadores acuoso y no acuosos, diluentes, solventes y vehículos pueden ser usados (por ejemplo agua, etanol, glicerol, glicol) , así como también aceites vegetales pueden ser usados (por ejemplo aceite de olivo) , y esteres orgánicos (por ejemplo oleato de etilo) , ó mezclas del mismo puede ser usados. La fluidez puede ser mantenida por medio del uso de surfactantes.

. Las composiciones pueden también contener auxiliares tales como preservativos, agente humidificadores, agentes emulsificantes, agentes de dispersión, agentes antibacteriales, agentes antifugales, agentes isotónicos, y/ó agentes que retardan la absorción. Los efectos de la absorción prolongada y de absorción lenta puede lograrse por medio de inyectar una suspensión cristalina o amorfa con una baja solubilidad en el agua. La adsorción retardada puede también obtenerse por medio de disolver o suspender el fármaco en una vehículo aceitoso ó por medio de usar formas de depósito inyectables (por ejemplo matrices micro encapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables, tales como poliláctida-poliglicolido, poliortoesteres, polianhidridos) ó por usar varios tipos de liposomas ó microemulsiones para alojar el fármaco. Las formulaciones para inyección pueden ser esterilizadas por medio de varios métodos, como los conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Formas de administración rectal Las composiciones para la administración rectal son preferentemente supositorios.

Formas de administración bucal Las composiciones para la administración bucal incluyen preparaciones sublinguales, enjuagues, gomas de mascar, pastas dentales, etc.

Formas de administración sublingual Varias formulaciones galénicas puede ser empleadas, como por ejemplo: soluciones concentradas ó suspensiones de fármaco que puede ser aplicadas dentro de la boca por varios dispositivos de gota ó varios dispositivos de aerosol que pueden usar el rocío del fármaco dentro de las membranas mucosas orales ó específicamente tabletas diseñadas de liberación controlada, cápsulas, geles, preparaciones ó polvos de mascar pueden también ser usados para una liberación rápida o retardada de la dosis completa. Las composiciones para la administración sublingual pueden también contener agentes modificadores del gusto.

Formas de administración transdérmica El término "transdérmico" incluye el uso de varios dispositivos ("parches" etc) ó químicos, tales como por ejemplo el dimetilsulfoxido (DMSO) que puede facilitar ó modificar el transporte ó absorción del fármaco a través de la piel. Las composiciones para la administración transdérmica de los compuestos de esta invención incluyen varios parches conocidos, vendajes, otros sistemas de liberación, agentes que promueven la penetración, etc.

Rocío oral ó nasal ó administración en forma de gotas Las composiciones para los rocíos orales ó nasales o en forma de gotas pueden ser en la forma de soluciones, suspensiones ó polvos secos y puede ser diseñados para la absorción nasal, bucal bronquial/pulmonar, y/ó gástrica del fármaco.

Niveles terapéuticos de la dosis Los niveles reales terapéuticos de la dosis de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variar para obtener el efecto terapéutico deseado. Así la cantidad de fármaco usada varia y puede depender de factores tales como la forma de administración, la severidad de la enfermedad, frecuencia de la dosis etc. Para el uso de medicación a pacientes que sufren varios desordenes médicos, las dosis orales del compuesto de esta invención son usadas en niveles de dosis de 0.5 mg a aproximadamente 200 mg, preferentemente de 5 mg a 60 mg de una vez a cuatro veces diariamente a un paciente que pesa 60 kg. La dosis diaria puede ser incrementada ó reducida dependiendo de varios factores, por ejemplo el peso y el estado de la enfermedad del paciente. Puede ser necesario usar dosis fuera de estos rangos, como debe ser aparente por aquellos expertos en la técnica. Además, se nota que tratamiento clínico ó fisico debe saberse como y cuando interrumpir, ajustar, ó terminar la terapia en conjunto con la respuesta individual del paciente. Los términos "una cantidad terapéuticamente efectiva" y "una cantidad para tratar una reacción alérgica" son abarcados por las cantidades de dosis descritas anteriormente y programa de frecuencia de la dosis.

Como ejemplos, para el uso como medicamento a pacientes que sufren de rinitis alérgica, las dosis orales del compuesto de esta invención son usadas en los niveles de la dosis de 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferentemente de 5 mg a 60 mg, de una vez a cuatro veces diariamente a un paciente que pesa 60 kg. Para el uso como medicamento a pacientes que sufren de conjuntivitis alérgica temporal, las concentraciones de un solución para la instilación dentro de bolsa conjuntiva en los rangos de 0.01% a 2.0%, preferentemente 0.02% a 1.0%, de una vez a seis veces a un paciente que pesa 60 kg .

Formulación de la dosis unitaria oral Debido a su facilidad de la administración, las tabletas y las cápsulas representan algunas de las más ventajosas formas de dosis unitarias, en el caso que los transportadores sólidos farmacéuticos son empleados. Por ejemplo, una tableta puede ser preparada por medio de la comprensión ó moldeo, opcionalmente, con uno ó más ingredientes accesorios. Las tabletas comprendidas pueden ser preparadas por medio de una compresión en una maquina adecuada, el ingrediente activo en una forma que fluye libremenete tales como el polvo ó los granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluente inerte, agente activo en la superficie ó agente dispersante. Las tabletas moldeadas pueden ser hechas por medio del moldeo, en una maquina adecuada, una mezcla del compuesto húmedo en polvo con un diluente liquido inerte. Sí se desea, las tabletas pueden ser revestidas por técnicas estándares acuosas ó no acuosas. Las tabletas y las cápsulas pueden también estar dadas en uno ó más colores que pueden facilitar el reconocimiento de la tableta ó la cápsula. Todas las técnicas anteriores son bien conocidas por personas expertas en la técnica farmacéutica. Cada tableta puede preferentemente contener de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 60 mg del ingrediente activo. Los siguientes ejemplos demuestran como las tabletas y cápsulas pueden ser formuladas . Para las tabletas, el ingrediente activo es tamizado a través un tamiz adecuado y son mezclados con la lactosa hasta que una mezcla uniforme se forma. Los volúmenes adecuados de agua son añadidos y los polvos son granulados. Después de secar, los granulos son después protegidos y mezclados con estereato de magnesio. Los granulos resultantes son después comprimidos en tabletas de la forma deseada. Las tabletas de otras resistencia pueden ser preparadas alterando la proporción del ingrediente activo al excipiente (s) ó el peso de la compresión. Formulación oral - Tabletas Formula Cantidad por Tableta en mg Tableta A Tableta B Tableta C Ingrediente activo de acuerdo a la 5.0 10.0 20.0 Reivindicación 3 Lactosa BP 148.5 143.5 133.5 Almidón BP 30.0 30.0 30.0 Almidón de Maíz 15.0 15.0 15.0 Pregelatinizado Estereato de Magnesio 1.5 1.5 1.5 Peso de Compresión 200.0 200.0 200.0 Formulación oral - Cápsulas Formula Cantidad por Cápsula en mg Cápsula A Cápsula B Cápsula C Ingrediente activo de acuerdo a la 5.0 10.0 20.0 Reivindicación 3 Lactosa 1500 94.0 89.0 79.0 Estereato de Magnesio 1.0 1.0 1.0 BP Peso de Compresión 100.0 100.0 100.0 Para cápsulas, el ingrediente activo es tamizado y mezclado con los excipientes. La mezcla se llena adecuadamente dentro de cápsulas de gelatina dura del tamaño de dos piezas usando maquina adecuada. Otras dosis pueden ser preparadas alterando el peso de llenado y si es necesario, cambiar el tamaño de la cápsula al adecuado.

Además de las formas comunes de dosis mencionadas anteriormente, los compuestos de la presente invención puede también ser administrados de una manera de liberación controlada y los dispositivos de liberación tales como por ejemplo aquellos descritos en la Patente norteamericana Nos. 2,538,127; 3,536,809; 3,598,123; 3,845,770; 3,916,899; 4,008,719; 4,698,359; 5,520,287; 5,464,387; 5,693,608 y la solicitud de PCT WO92/20377, las descripciones de las cuales son aquí incorporadas en la referencia.

Esta invención suministra los métodos para el tratamiento y/ó profilaxis de todas las formas de rinitis alérgica, bronquitis alérgica, alergias multi-sistemica, desordenes alérgicos en la piel, desordenes alérgicos oculares/conjuntivos y otros desordenes que son mediados por la histamina en mamíferos, tales como humanos, mientras que se evitan los efectos sedantes secundarios y otras manifestaciones toxicas de la difenhidramina. Estos métodos comprenden el administrar a un mamífero que necesite de tal tratamiento y/ó profilaxis, las cantidades efectivas de al menos un compuesto de la invención ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ó un complejo equimolar que consiste de un compuesto de la presente invención y 8-cloroteofilina .

En otro aspecto, la presente invención suministra los métodos para incrementar la sensibilidad de un tumor a un agente antineoplastico cuando el tumor es resistente al agente antineoplastico por medio de administra el sujeto que aloja el tumor resistente un compuesto de la presente invención como un agente de potencia comúnmente con un agente antineoplastico. La resistencia al agente antineoplastico puede ser una propiedad intrínsica del tumor ó desarrollar una respuesta al tratamiento anterior con el mismo agente antineoplastico ó a otro agente antineoplastico. Un aspecto de esta invención es un método de selectivamente inhibir el crecimiento de las células del tumor en un sujeto que necesite de tal tratamiento por medio de administrar comúnmente al sujeto un agente antineoplastico y un compuesto de esta invención como un agente de potencia. El agente de potencia se administra en una cantidad efectiva para reducir la cantidad del agente antineoplastico requerido para realizar el mismo efecto de inhibición del crecimiento en las células del tumor por medio del agente antineoplastico realizado sin la administración común del agente de potencia; ó inhibir el desarrollo de la resistencia múltiple del fármaco en las células del tumor después del tratamiento con el agente antineoplastico con el tiempo. Otro aspecto de la presente invención es un método de inhibir la resistencia múltiple del fármaco en un sujeto que necesite de tal tratamiento por medio de administrar al sujeto un agente de potencia en una cantidad efectiva para combatir la resistencia múltiple del fármaco.

Esta invención también suministra los métodos para la co-administración de unos compuestos de la invención con los agonistas adrenergicos beta-receptores, incluyendo pero no esta limitado al albuterol, terbutalina, fenoterol, formoterol ó salmeterol, por ello la eliminación ó reducción de la hiperreactividad bronquial puede ser inducida por dicha terapia del beta-antagonista. La invención también suministra los métodos para la co-administración de un compuesto de esta invención con otros agentes ó fármacos causando la hiperreactividad bronquial, incluyendo pero no esta limitada a los agentes de bloqueo beta-receptores ó inhibidores de las ciclooxigenasas, por ello eliminando ó reduciendo la hiperreactividad bronquial que es inducida por tal terapia.

Esta invención también suministra los métodos para la co-administración de un compuesto de esta invención, con al menos un fármaco de las siguientes clases: agentes oculares antihipertensivos, agonistas ó antagonistas adrenergicos, agentes con actividades colinérgicos, agentes antibacteriales, agentes antivirales, esteroides, inhibidores de lipoxigenasa, antagonistas leucotrienas, inhibidores de lipoxigenasas y otros remedios oculares terapéuticos. En particular, la presente invención suministra para la coadministración de un compuesto de esta invención con decongestionantes oftálmicos, tales como por ejemplo la fenilefedrina, nafazolina, tetrahidrozolina ó con agentes antibacteriales, tales como la bacitracina, ncomicina y polimixina .

Esta invención también suministra los métodos para tratar la tos, refrió, síntomas similares al resfrio ó la gripe y molestia, dolor de cabeza, dolor, fiebre y malestar, asociados con estos mismos, en un mamífero, mientras se evita la tendencia concomitante de los efectos secundarios adversos seleccionados del grupo que consiste de la sedación, deterioro de la memoria, cardiodepresión, y arritmogenicidad que comprende la administración (i) una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la invención, ó una sales farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con uno ó más compuestos de la clase que consiste de agentes no esteroides antiinflamatorios, analgésicos no narcóticos, descongestionantes, supresores de la tos, agentes humidificadores, agentes aromáticos, expectorantes y agua.

Esta invención también suministra los métodos para tratar la nausea, el vomito, mareo, vértigo [incluyendo el vértigo periférico (labirintina) ] , y enfermedad del movimiento, mientras que se evita la tendencia concomitante de los efectos secundarios adversos del grupo que consiste de la sedación, deterioro de la memoria, cardiodepresión, y la arritmogenicidad que comprende la administración a dicho mamífero de un complejo, dicho complejo comprende (i) una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la invención, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ó (ii) un complejo, que consiste de una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la invención, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad equimolar de 8-cloroteofilina .

Métodos de hacer las entidades químicas de la invención Desmetil-difenhidramina HCl: Una mezcla de cloruro de 2-difenilmetiloxi-etilo (1.6 mg) , metil-amina (40 mL de una solución 2.0 M en metanol) en metanol (20 mL) se calentó a 100°C en un tubo sellado por 15 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice usando metanol/cloroformo (5:100) como eluente para dar 0.6 gramos del producto puro (aceite incoloro) como base libre. La base libre (0.56 g) , se disolvió en dioxano (15 mL) y se añadieron lentamente 5 ml de Cl 6.8 M en dioxano 'mediante enfriamiento con un baño de hielo. El solvente se evaporó para dar un sólido blanco (640 mg) , p.f. 156-158°C.

Didesmetil-difenhidramina HCl: El cloruro de 2-Difenilmetiloxi-etilo (3.66 gramos, 10 mmol) se disolvió en metanol saturado a la temperatura ambiente con amonio (50 mL) . Después de calentar en un tubo sellado a 100°C por 15 horas, la solución se evaporó a sequedad, y el residuo se purificó por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice con 10% de metanol en cloroformo como eluente para dar el producto como una base libre. La base se disolvió en dioxano (25-40 mL) y una solución 6.8 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (10-15 mL) se añadió lentamente con enfriamiento en hielo. La evaporación del solvente dio 2.3-2.7 gramos de compuesto de titulo como un sólido blanco (ca. 60-70% de rendimiento) .

EQUIVALENTES Aquellos expertos en la técnica deben reconocer, ó ser capaces de comprobar, usando no más que la experimentación de rutina, algunos equivalentes a las modalidades especificas de la invención descritos aqui. Tales equivalentes incluyen numerosas sales farmacéuticamente aceptables del mismo por ejemplo el sulfato, fumarato, bromhidrato, clorhidrato, diclorhidrato, metansulfonato, hidroxinaftoato, cloroteofilina ó donde una u otras apropiadas formas de hidrato del mismo, ver el Merck Index llava edición (1989) artículos 9089, 209, 3927, 4628, 8223, 5053, 5836, 8142, 2347, 7765, 1840, 9720, 7461, 1317, 4159, y 963 y las referencias citadas aquí y Am. Rev. Resp. Dis. 1988, 137: (4;2/2) 32. Tales equivalentes también incluyen la co-administración de al menos un compuesto de la presente invención con alguna otro fármaco que se usa para combatir las enfermedades en los mamíferos, mencionadas en este documento. Tales equivalentes también incluyen la coadministración de al menos un compuesto de la presente invención con algún otro compuesto ó fármaco que puede ser usado en combinación con la difenhidramina . Aquellos expertos en la técnica de la medicina deben también notar que la dosis más grande ó más pequeña que aquellas indicadas aquí pueden ser preferidas y la dosis pueden ser más o menos frecuentemente que las sugeridos aquí.

Aquellos expertos en la técnica, deben notar que la 8-cloroteofilina, como se usa aquí en un complejo con un compuesto de la invención, puede ser substituida con los compuestos que están químicamente ó farmacológicamente referidos a la 8-cloroteofilina .

Aquellos expertos en la técnica de la farmacología, deben notar que los compuestos de la invención, tienen ciertas propiedades farmacológicas (tales como la actividad antihistaminica en varios tipos de receptores, actividad antimuscarínica, actividad PAF-antagonistica, actividad estabilizadora de los mastocitos etc) pueden ser útiles para otras indicaciones que aquellos enlistados aquí. Tales indicaciones son equivalentes a las modalidades especificas de la invención descritas aquí. Todos los equivalentes están intentando estar incluidos en esta presente invención.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (1)

REIVINDICACIONES 1.- Un método para prevenir ó tratar desordenes alérgicos ó desordenes colinergicos en un mamífero, caracterizado porque comprende la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la siguiente formula: donde Rx es H y R2 es ó metilo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con un transportador farmacéuticamente aceptables. 2.- El método de la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es administrado como un complejo (1:1) con 8-cloroteofilina . 3.- El método de la reivindicación 1, caracterizado porque dicho desorden alérgico es seleccionado del grupo que consiste de una rinitis alérgica, bronquitis, urticaria, dermatitis atópica, asma alérgica y enteritis. 4.- El método de la reivindicación 1,4 caracterizado porque dicho desorden colinergico es seleccionado del grupo que consiste de nausea, vomito, mareo, vértigo y deterioro del movimiento. 5.- Un método de prevenir ó tratar los desordenes oculares en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la siguiente formula: donde Ri es H y R2 es H ó metilo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con un transportador farmacéuticamente aceptable. 6- El método de la reivindicación 5, caracterizado porque dicho desorden ocular es seleccionado del grupo que consiste de uveitis anterior, blefaritis, conjuntivitis, arteritis craneal, endoftalmitis, episcleritis, queratitis, queratoconjutivitis, neuritis óptica, uveitis posterior, retinopatía ó escleritis.

1 . - Un método para prevenir ó tratar desordenes respiratorios en un mamífero, caracterizado porque comprende la administración a dicho mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la siguiente formula: donde Ri es H y R2 es H ó metilo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con un transportador farmacéuticamente aceptable. 8.- El método de la reivindicación 7, caracterizado porque dicho desorden respiratorio es seleccionado del grupo que consiste de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, tos, bronquitis, resfrío común e influenza. 9.- Un método de prevenir ó tratar desordenes gastrointestinales en un mamífero, caracterizado porque comprende la administración a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la siguiente formula: donde Ri es H y R2 es H ó metilo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con un transportador farmacéuticamente aceptable. 10.- El método de la reivindicación 9, caracterizado porque dicho desorden gastrointestinal es seleccionado del grupo que consiste del síndrome hipersecretorio, el síndrome de Zollinger-Ellison, irritación gástrica, enteritis, ulcera gástrica, indigestión acida y acedía. 11.- El método de incrementar la sensibilidad de un tumor en un sujeto, caracterizado porque dicho tumor es resistente ó parcialmente resistente a un agente antineoplastico, dicho método comprende comúnmente la administración a dicho sujeto dicho agente antineoplastico y un agente de potencia que tiene la siguiente formula: donde Ri es H y R2 es H ó metilo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con un transportador farmacéuticamente aceptable. 12.- El método para tratar la tos, el frío, el resfrío, síntomas similares al resfrío ó gripe y molestia, dolor de cabeza, dolor, fiebre ó malestar general asociado con este mismo en un mamífero mientras que se evita la tendencia concomitante de os efectos secundarios adversos seleccionados del grupo que consiste de la sedación, deterioro de la memoria, cardiodepresión, arritmogenicidad, boca seca y visión borrosa, caracterizado porque comprende la administración a dicho mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la siguiente formula: donde Ri es H y R2 es H ó metilo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con uno ó más fármacos de la clase que consiste de unos agentes antiinflamatorios, analgésicos, decongestionantes, supresores de la tos y los expectorantes, junto con un transportador farmacéuticamente aceptable. 13.- El método de la reivindicación 1, 5, 7, 9, 11 ó 12, caracterizado porque dicho compuesto es administrado por una ruta seleccionada del grupo que consiste de inhalación, instilación conjuntiva, instilación nasal, insuflación, administración parenteral, administración dérmica, administración transdérmica, administración bucal, administración rectal, administración nasal, administración tópica y administración oral. 14.- El método de la reivindicación 1, 5, 7, 9, 11 ó 12, caracterizado porque dicho compuesto es administrado por medio de una formulación de liberación retardada. 15.- El método de la reivindicación 1, 5, 7, 9, 11 ó 12, caracterizado porque dicho compuesto es administrado en una cantidad de aproximadamente 0.2 mg a aproximadamente 200 mg de una a cuatro veces diariamente. 16.- El método de la reivindicación 1, 5, 7, 9, 11 ó 12, caracterizado porque dicho compuesto es administrado por la instilación conjuntiva de una solución que contiene aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2.0% de dicho compuesto, de uno a seis veces diariamente. 17.- Una composición farmacéutica sólida, semi-sólida, liquida, suspensión, aerosol ó transdérmica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la siguiente formula: donde Ri es H y R2 es H ó metilo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable ó un sistema de transportación que facilita la liberación dérmica ó transdérmica de dicho compuesto. 18.- Un método que caracterizado porque comprende la administración tópicamente a un ojo de un mamífero que necesite este mismo una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la siguiente formula: donde Ri es H y R2 es H ó metilo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con uno ó más fármacos seleccionados del grupo que consiste de los agentes colinergicos, agentes anti-muscarinicos, inhibidores de estereato de colina, agentes de rompimiento beta-receptores adrenergicos, agentes anti-bacteriales, simpatomimeticos, inhibidores de anhidrasas carbónicos, agentes antiinflamatorios, descongestionantes, astringentes, substancias que ajustan la viscosidad y los anestésicos tópicos .