BRPI0614805A2 - poliaminas úteis como produtos terapêuticos antiparasìticos e anticáncer e como inibidores de demetilase lisina-especìficos - Google Patents

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Patrick M Woster
Tracy Boncher
Robert A Casero
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Univ Johns Hopkins
Univ Wayne State
Robert A Casero
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Abstract

POLIAMINAS úTEIS COMO PRODUTOS TERAPêUTICOS ANTIPARASITICOS E ANTICáNCER E COMO INIBIDORES DE DEMETILASE LISINA-ESPECìFICOS A presente invenção refere-se a compostos de poliamina, poliamina/guanidino e poliamina/biguanida. Os compostos são úteis como tratamentos anticâncer e antiparasítico. Os compostos também são úteis como inibidores da enzima demetilase-1 usina-específica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "POLIAMINASÚTEIS COMO PRODUTOS TERAPÊUTICOS ANTIPARASÍTICOS E ANTI-CÂNCER E COMO INIBIDORES DE DEMETILASE LISINA-ESPECÍFICOS".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
O presente pedido de patente reivindica benefício de prioridadedo Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N°. 60/707.420 deposi-tado em 10 de Agosto de 2005. Os conteúdos completos desse pedido sãoaqui incorporados por referência aqui.
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a compostos de poliamina, inclu-indo compostos de poliamina/guanidina e poliamina/biguanida, úteis para otratamento de câncer e/ou infecções parasíticas e para inibição de demetila-se lisina-específica.
ANTECEDENTES
Poliaminas são encontradas em células eucariotas e procariotase figuram proeminentemente na regulação do ciclocular e divisão celular. Foimostrado que agentes que objetivam especificamente a biossíntese de poli-amida, tais como análogos de poliamina, têm efeito terapêutico no tratamen-to de câncer, doenças parasíticas e outras indicações. Foi demonstrado queesses efeitos antiproliferativos são, em parte, um resultado de diminuiçõesagente-induzidas nas poliaminas intracelulares naturais resultantes de inibi-ção, sub-regulação da biossíntese de poliamina e/ou super-regulação docatabolísmo de poliamina. Veja, por exemplo, Wang e Casero, J, Biochem.139: 17 (2006); Casero et al., Proc. West. Pharmacol. Soe. 48: 24 (2005);Casero et al., J. Med. Chem. 44: 1 (2001); Patentes U.S Nos. 5.889.061,6.392.098 e 6.794.545; Publicações de Pedido de Patente U.S. Nos.2003/0072715, 2003/0195377 e Pedidos de Patente Internacional WO98/17624, WO 00/66587, WO 02/10142 e WO 03/050072. Bi et al., Bioorgan.Med. Chem. Letters 16: 3229 (2006) discutem novas alquilpoliamino guani-dinas e alquilpoliamino biguanidas com atividade antitripanossômica potente.
Foi mostrado que a enzima demetilase-1 lisina-específica(LSD1) exerce um papel importante na regulação de expressão de gene;veja Shi et al., Cell 119: 941 (2004). O WO 2006/071608 discute determina-dos métodos envolvendo demetilase-1 lisina-específica. Em vista da impor-tância de regulação de gene em áreas tais como terapia de câncer e profila-xia de câncer, inibidores de LSD1 são de grande interesse no tratamento eprevenção de câncer e crescimento celular desregulado.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A invenção abrange compostos de poliamina, poliamina/guanidi-na e poliamina/biguanida e usos desses compostos para o tratamento e pre-venção de câncer. A invenção também abrange usos desses compostos pa-ra inibição de demetilase-1 lisina-específica e tratamento de doenças envol-vendo demetilase-1 lisina-específica.
Em uma modalidade, a invenção abrange compostos da fórmula (M):
E-X-A-NH-B-NH-A-X-E (M)
opde:
cada E é, independentemente, selecionado de hidrogênio, Ci-C8alquila substituída ou não substituída, C4-Cis cicloalquila substituída ou nãosubstituída, C3-C15 alquila ramificada substituída ou não substituída, C6-C2Oarila ou heteroarila substituída ou não substituída, C 7-C24 aralquila ou hete-roalquila substituída ou não substituída ou heteroaralquila, C3-C24 heteroarilasubstituída ou não substituída; cada A é independentemente uma CrC8 n-alquila;
onde cada E é independentemente selecionado de hidrogênio,CrC8 alquila substituída ou não substituída, C4-Ci5 cicloalquila substituídaou não substituída, C3-C15 alquila ramificada substituída ou não substituída,C6-C20 arila ou heteroarila substituída ou não substituída, C7-C24 aralquila ouheteroalquila substituída ou não substituída ou heteroaralquila, C3-C24 hete-roarila substituída ou não substituída; cada A é independentemente uma CrC8 n-alquila;
B é independentemente selecionado de C1-C12 n- alquila ou C3-C8 cicloalquila; e cada X é independentemente selecionado de -NH-, -NH-C(=NH)-NH- e -NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH-; e todos os sais, solvatos, hi-dratos e estereoisômeros dos mesmo.
Em outra modalidade, B é independentemente selecionado deC1-C8 n-alquila.
Em outra modalidade, pelo menos um X é selecionado de -NH-C(=NH)-NH- e -NH-(C=NH)-NH-(C=NH)-NH-. Em outra modalidade, pelomenos um X é -NH-C(=NH)-NH-.
Em outra modalidade, pelo menos um X é -NH-C(=NH)-NH-(O=NH)-NH-. Em outra modalidade, cada X é independentemente selecio-nado de -NH-C(=NH)-NH- e -NH-C(=NH)-NH-(C=NH)-NH-. Em outra modali-dade, ambos os grupos X são -NH-C(=NH)-NH-. Em outra modalidade, am-bos os grupos X são -NH-C(=NH)-NH-(C=NH)-NH-.
Em outra modalidade, um X é -NH-(C=NH)-NH- e outro X é -NH-(C=NH)-NH-(=NH)-NH-.
Em uma modalidade, a invenção abrange compostos de polia-mina/guanidina ou poliamina/guanidina N-alquilados, tais como poliamino-bisguanidina ou poliaminobiguanida ou variações N-alquiladas dos mesmos.Uma poliaminoguanidina N-alquilada significa uma poliaminoguanidina emque o nitrogênio da imina da guanidina é alquilado, tal como em um derivadode 2-metilguanidina. Em uma modalidade, cada A é -(CH2)3- e B é -(CH2)4-.
Em outra modalidade, cada A é -(CH2)3- e B é -(CH2)7-.
Em uma modalidade, o composto é uma poliaminoguanidina dafórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que η é um número inteiro de 1a 12, m e ρ são, independentemente, um número inteiro de 1 a 5, q é 0 ou 1,cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-C8alquila substituída ou não substituída, C4-C15 cicloalquila substituída ou nãosubstituída, C3-C15 alquila ramificada substituída ou não substituída, C6-C2oarila substituída ou não substituída, C6-C20 heteroarila substituída ou nãosubstituída, C7-C24 aralquila substituída ou não substituída e C7-C24 heteroa-ralquila substituída ou não substituída e cada R2 é independentemente sele-cionado de hidrogênio ou a CrC8 alquila substituída ou não substituída.
Em uma modalidade, o composto é da fórmula (I) em que pelomenos um ou ambos Ri são uma C6-C2O arila substituída ou não substituída,tal como uma arila substituída ou não substituída com um único anel incluin-do, sem limitação, fenila substituída ou não substituída. Em uma modalida-de, o composto é da fórmula (I) e cada Ri é fenila. Em uma modalidade, q é1, m e ρ são 3 e η é 4. Em outra modalidade, q é 1, m e ρ são 3 e η é 7.
Em uma modalidade, o composto é da fórmula (I) em que pelomenos um ou ambos Ri são Ce-Ci2 ou uma CrC8 alquila substituída ou nãosubstituída, tal como uma alquila linear. Um ou ambos Ri podem ser umaCrC8 alquila linear substituída ou não substituída, tal como metila ou etila.
Em uma modalidade, cada R1 é metila. Cada um ou ambos Ri podem com-preender ou ser um grupo C4-Ci5 cicloalquila, tal como um grupo cicloalquilacontendo um grupo alquila linear, onde o grupo cicloalquila é conectado àmolécula através de sua porção alquila ou cicloalquila. Por exemplo, cadaum ou ambos Ri podem ser ciclopropilmetila ou ciclohexilmetila. Em umamodalidade, um Ri é ciclopropilmetila ou ciclohexilmetila e o outro Ri é umgrupo alquila linear, tal como um grupo Ci-C8 alquila linear não substituídaincluindo, sem limitação, um grupo etila. Em uma modalidade, Ri é um grupoC3-C15 alquila ramificado, tal como isopropila. Quando Ri é uma Ci-C8 alqui-la substituída, a alquila substituída podem ser substituída por qualquer subs-tituinte, incluindo uma amina primária, secundária, terciária ou quaternária.
Conseqüentemente, em uma modalidade Ri é um grupo Ci-C8 alquila substi-tuído por uma amina, de modo que Ri pode ser, por exemplo, alquila-NH2 ouuma porção alquiia-amina-alquila, tal como -(CH2)yNH(CH2)ZCH3, onde y e ζsão, independentemente, um número inteiro de 1 a 8. Em uma modalidade,Ri é -(CH2)3NH2.
Em uma modalidade, o composto é da fórmula (I) onde pelo me·nos um R1 é uma C7-C24 aralquila substituída ou não substituída a qual, emuma modalidade, é uma aralquila conectada à molécula através de sua por-ção alquila (por exemplo, benzila). Em uma modalidade, cada R1 é uma por-ção aralquila, em que a porção alquila da porção é substituída por dois gru-pos arila e a porção é conectada à molécula através de seu grupo alquila.Por exemplo, em uma modalidade, pelo menos um ou ambos Ri são umaC7-C24 aralquila em que a porção alquila é substituída por dois grupos fenila,tal como quando Ri é 2,2-difeniletila ou 2,2-dibenziletila. Em uma modalida-de, cadaRi de fórmula (I) é 2,2-difeniletila e η é 1, 2 ou 5. Em uma modalida-de, cada Ri de fórmula (I) é 2,2-difeniletila, né1,2ou5eme ρ são cada 1.
Em uma modalidade, pelo menos um Ri é hidrogênio. Quandopelo menos um Ri é hidrogênio, o outro Ri pode ser qualquer porção listadaacima para .R1, incluindo um grupo arila, tal como benzila.
Qualquer um dos compostos de fórmula (I) listados acima incluicompostos onde pelo menos um ou ambos de R2 é hidrogênio ou uma C1-Cealquila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, cada R2 é umaalquila não substituída, tal como metila. Em outra modalidade, cada R2 é hi-drogênio.
Qualquer um dos compostos de fórmula (I) listado acima podeser compostos onde q é 1 e m e ρ são os mesmos. Conseqüentemente, aspoliaminoguanidinas de fórmula (I) podem ser simétricas com referência aonúcleo de poliaminoguanidina (por exemplo, excluindo R1). Alternativamente,os compostos de fórmula (I) podem ser assimétricos, por exemplo, quando qé 0. Em uma modalidade, m e ρ são 1. Em uma modalidade, q é 0. Em umamodalidade, η é um número inteiro de 1 a 5.
Deve ser compreendido e claramente transmitido pela presentedescrição que cada R1, R2, m, η, ρ e q descritos em referência à fórmula (I)significa e inclui todas as combinações dos mesmos como se cada e todacombinação de R1, R2, m, η, ρ e q fosse específica e individualmente listada.
Compostos representativos da fórmula (I) incluem, por exemplo:<formula>formula see original document page 7</formula>
Em uma modalidade, o composto é uma poliaminobiguanida oupoliaminobiguanida N-alquilada. Uma poliaminobiguanida N-alquilada signifi-ca uma poliaminobiguanida em que pelo menos um nitrogênio da imina depelo menos uma biguanida é alquilada. Em uma modalidade, o composto éuma poliaminobiguanida da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo , em que η é um número inteiro de 1a 12, m e ρ são, independentemente, um número inteiro de 1 a 5, q é 0 ou 1,cada Ri é independentemente selecionado do grupo consistindo em CrC8alquila substituída ou não substituída, C6-C2o arila substituída ou não substi-tuída, C6-C2O heteroarila substituída ou não substituída, C7-C24 aralquilasubstituída ou não substituída e C7-C24 heteroaralquila substituída ou nãosubstituída e cada R2 é independentemente hidrogênio ou a CrC8 alquilasubstituída ou não substituída.
alquila substituída ou não substituída, tal como aquelas listadas acima emreferência à fórmula (I). Por exemplo, quando Ri é uma C1-C8 substituídaalquila, a alquila substituída pode ser substituída por qualquer substituinte,incluindo uma amina primária, secundária, terciária ou quaternária. Conse-qüentemente, em uma modalidade, Ri é um grupo CrC8 alquila substituído
Em uma modalidade, pelo menos um ou cada Ri é uma CrC8por uma amina, de modo que Ri possa ser, por exemplo, alquila-NH2 ou umaporção alquila-amina-alquila, tal como -(CH2)yNH(CH2)ZCH3, onde y e z são,independentemente, um número inteiro de 1 a 8. Em uma modalidade, R1 é -(CH2)sNH2. R1 podem também ser uma C4-C15 cicloalquila substituída ou nãosubstituída ou uma C3-C15 alquila ramificada substituída ou não substituída, talcomo descrito para a fórmula (I) acima. Em uma modalidade, pelo menos umou cada Ri é uma C6-C20 arila substituída ou não substituída, tal como aque-las listadas acima em referência à fórmula (I). Em uma modalidade, q é 1, m eρ são 3 e η é 4. Em outra modalidade, q é 1, m e ρ são 3 e η é 7.
Em uma modalidade, o composto é da fórmula (II) onde pelomenos um ou ambos R1 é uma C7-C24 aralquila substituída ou não substituí-da a qual, em uma modalidade, é uma aralquila conectada à molécula atra-vés de sua porção alquila. Em uma modalidade, cada Ri é uma porção aral-quila em que a porção alquila da porção é substituída por um ou dois gruposarila e a porção é conectada à molécula através de sua porção alquila. Porexemplo, em uma modalidade pelo menos um ou ambos R1 é uma aralquilaem que a porção alquila é substituída por dois grupos fenila ou benzila, talcomo quando R1 é 2,2-difeniletila ou 2,2-dibenziletila. Em uma modalidade,cada R1 de fórmula (II) é 2,2-difeniletila e η é 1, 2 ou 5. Em uma modalidade,cada R1 de fórmula (II) é 2,2-difeniletila ené1,2 ou 5 e m e p são cada 1.
Qualquer um dos compostos de fórmula (II) listados acima incluicompostos onde pelo menos um ou ambos de R2 é hidrogênio ou uma C1-C8alquila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, cada R2 é umaalquila não substituída, tal como metila. Em outra modalidade, cada R2 é ahidrogênio.
Qualquer um dos compostos de fórmula (II) listados acima incluicompostos onde q é 1 e m e ρ são os mesmos. Conseqüentemente, as poli-aminobiguanidas de fórmula (II) podem ser simétricas com referência ao nú-cleo de poliaminobiguanida (por exemplo, excluindo Ri). Alternativamente,os compostos de fórmula (II) podem ser assimétricos, por exemplo, quandoq é 0. Em uma modalidade, m e ρ são 1. Em uma modalidade, q é 0. Emuma modalidade, η é um número inteiro de 1 a 5. Em uma modalidade, q, me ρ são cada 1 e η é 1, 2 ou 5.
Deve ser compreendido e claramente transmitido pela presentedescrição que cada Ri, Ffe1 m, η, ρ e q descritos em referência à fórmula (II)significa e inclui todas as combinações dos mesmos como se cada e cadacombinação de R-i, R2, m, η, ρ e q fosse específica e individualmente listada.
Compostos representativos da fórmula (II) incluem, por exemplo:
<formula>formula see original document page 9</formula>
Em uma modalidade, o composto é uma poliamina. Em umamodalidade, a poliamina é da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo , em que η é um número inteiro de 1a 12; m e ρ são independentemente um número inteiro de 1 a 5; R3 e R4 sãoindependentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-Cealquila substituída ou não substituída, C6-C2O substituída ou não substituídaarila e C7-C24 aralquila substituída ou não substituída; R5, R9, R6, R7 e R8 sãoindependentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-Cealquila substituída ou não substituída; e em que m e ρ não são os mesmosnúmeros inteiros ou pelo menos um de R5, R9, R6, R7 e R8 é uma Ci-C8 al-quila substituída ou não substituída.
Em uma modalidade, Rg é uma Ci-C8 alquila substituída ou nãosubstituída. Quando Rg é uma CrC8 substituída alquila, a alquila substituídapodem ser substituída por qualquer substituinte, incluindo uma amina primá-ria, secundária, terciária ou quaternária. Conseqüentemente, em uma moda-lidade, R9 é um grupo CrC8 alquila substituído por uma amina, de modo queRg pode ser, por exemplo, alquila-NH2 ou uma porção alquila-amina-alquila,tal como -(CH2)yNH(CH2)ZCH3, onde y e ζ são, independentemente, um nú-mero inteiro de 1 a 8. Em uma modalidade, R9 é -(CH2)SNHCH2CH3.Em uma modalidade, um ou ambos de R3 e R4 são hidrogênio.Se apenas um de R3 e R4 é hidrogênio, o R3 ou R4 que não é hidrogênio po-de ser qualquer porção descrita aqui, tal como um grupo CrC8 alquila subs-tituído ou não substituído, incluindo um grupo alquila cíclica, tal como ciclo-propilmetila ou cicloheptilmetila.
Em uma modalidade, um ou ambos de R3 e R4 é uma Ci-C8 al-quila substituída ou não substituída incluindo, sem limitação, uma n-alquilasubstituída ou n-alquila não substituída (tal como n-pentila), (C3-C8) alquilaramificada substituída ou não substituída (tal como 2-metilbutila) ou (C3-C8)cicloalquila substituída ou não substituída (tal como ciclohexilmetila). Alquilade cadeia maior (linear, ramificada e cíclica) é também considerada, tal co-mo uma C9-C15 alquila substituída ou não substituída. Onde um ou ambos deR3 e R4 é uma CrC8 n-alquila substituída ou não substituída, a porção podeser qualquer n-alquila, tal como metila ou etila. Em uma modalidade, ambosde R3 e R4 são uma CrC8 alquila substituída ou não substituída, em que umde R3 e R4 é uma porção n-alquila e o outro é uma porção cíclica, a qual écompreendida como contendo pelo menos três átomos de carbono. Alterna-tivamente, ambos R3 e R4 podem ser uma n-alquila CrC8 substituída Ou nãosubstituída. Quando um ou ambos de R3 e R4 é uma alquila substituída, querlinear, ramificada ou cíclica, a alquila pode ser substituída por um ou maissubstituintes, tais como aqueles listados sob "alquila substituída" e inclui al-quila substituída por qualquer halogênio, tal como a monohaloalquila, dihalo-alquila, trihaloalquila ou multihaloalquila, incluindo uma perhaloalquila, porexemplo, perfluoroalquila e percloroalquila, tal como trifluorometila ou penta-cloroetila.
Em uma modalidade, um ou ambos de R3 e R4 é uma C6-C2Oarila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, um ou ambos deR3 e R4 é uma C6-C2O arila substituída, grupos arila os quais podem sersubstituídos por um ou mais substituintes, tais como aqueles listados sob"arila substituída". Em uma modalidade, um ou ambos de R3 e R4 é uma C6-C20 arila substituída, grupos arila os quais podem ser substituídos por um oumais alquilóxi (tal como -OCH3), alquila (incluindo uma alquila ramificada, talcomo terc-butila) ou grupos halo (tal como fluoro). Em uma modalidade, umou ambos de R3 e R4 é uma arila halo-substituída ou uma aralquila halo-substituída, tal como 2,4,5-trifluorofenila ou 2,4,5-trifluorobenzila. Em umamodalidade, um ou ambos de R3 e R4 é uma arila ou aralquila di-alquila-monoalcóxi-substituída, tal como 4,5-di-terc-butil-2-metóxibenzila ou 4,5-di-terc-butil-2-metoxifenila.
Em uma modalidade, um ou ambos de R3 e R4 é uma C7-C24aralquila ou heteroaralquila substituída ou não substituída, tal como uma a-ralquila ou heteroaralquila conectada à molécula através de sua porção al-quila. Em uma modalidade, um ou ambos de R3 e R4 é uma aralquila ou he-teroaralquila substituída conectada à molécula através de sua porção alquila.
A aralquila substituída pode ser substituída por um ou mais substituintes, taiscomo aqueles listados sob "aralquila substituída" e a heteroaralquila substitu-ída pode ser substituída por um ou mais substituintes, tais como aqueleslistados sob "heteroaralquila substituída". Em uma modalidade, um ou am-bos de R3 e R4 é uma heteroaralquila substituída tendo pelo menos um áto-mo de nitrogênio. Em uma modalidade, um ou ambos de R3 e R4 é uma he-teroaralquila com um único anel tendo pelo menos um átomo de nitrogênio.Em uma modalidade, um ou ambos de R3 e R4 é 1-(2-N-metilpirrolil)-metila.
Em uma modalidade, pelo menos 1 ou pelo menos 2 ou pelomenos 3 de R5, R9, R6, R7 e R8 é uma CrC8 alquila substituída ou não subs-tituída. R5, R9, R6, R7 e R8 podem ser uma Ci-C8 alquila substituída ou nãosubstituída. Em uma modalidade, pelo menos 1 ou pelo menos 2 ou pelomenos 3 de R5, R9, R6, R7 é uma Ci-C8 n-alquila não substituída, tal comometila ou etila. Em uma modalidade, ambos de R6 e R5 são metila ou etila.Em uma modalidade, pelo menos um de R7 e R8 é metila ou etila. Em umamodalidade, R7 é metila.
Deve ser compreendido e claramente transmitido pela presentedescrição que cada R3, R4, R5, R9, R6, R7, R8, m, n, y, ζ e ρ descritos em re-ferência à fórmula (III) significa e inclui todas as combinações dos mesmoscomo se cada e toda combinação de R3, R4, R5, R9, R6, R7, R8, m, n, y, ζ e ρfosse específica e individualmente listada.Compostos representativos da fórmula (III) incluem, por exemplo:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Em uma modalidade, a poliamina é da fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo , em que A, Ri0 e Rn são, indepen-dentemente, (CH2)n ou eteno-1,1-diila; η é um número inteiro de 1 a 5; Ri2 eRi3 são,independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogê-nio, C2-C8 alquenila substituída ou não substituída e CrC8 alquila substituídaou não substituída; e pelo menos um de A R10, Rn, Ri2 e Ri3 compreendeuma porção alquenila. Em outra modalidade, quando qualquer um ou maisde A, R-io e Rn é alquenila, a porção alceno ramifica a cadeia direta que co-necta os átomos de nitrogênio; isto é, não mais de um carbono sp2-hibridizado ocorre nas átomos de carbono ao longo do trajeto mais curto deum nitrogênio que flanqueia A, Ri0 e/ou Rn ao outro nitrogênio de flanquea-mento. Por exemplo, quando A é eteno, o segmento contendo A é da forma -CH2C(=CH2)-CH2- e os três átomos no trajeto de carbono mais curto entreos nitrogênios contendo uma porção A tem apenas um carbono sp2-hibridizado. Quando A é propeno, o segmento contendo A pode ser da forma-CH2C(=CHCH3)-CH2- ou - CH2C(-CH=CH2)-CH2-,
Em uma modalidade, A é (CH2)n ené 1. Em uma modalidade, Aé eteno-1,1 -diila. Em uma modalidade, A é (CH2)n e um ou ambos de R12 eR13 compreende uma porção alquenila, tal como propen-2-ila.
Em uma modalidade, pelo menos um ou ambos de R10 e R11 éeteno-1,1-diila. Em uma modalidade, ambos de R10 e R11 são (CH2)n, tal co-mo CH2 (onde η = 1).
Em uma modalidade, pelo menos um ou ambos de R12 e R13 éhidrogênio. Em uma modalidade, pelo menos um ou ambos de R12 e R13 éuma C2-Ca alquenila substituída ou não substituída, tal como propen-2-ila.Em uma modalidade, pelo menos um ou ambos de R12 e R13 é uma C1-C8alquila substituída ou não substituída, tal como metila ou etila ou qualquerC1-C8 alquila substituída ou não substituída mencionada acima em referên-cia à qualquer uma das fórmulas (I), (II) ou (III).
Deve ser compreendido e claramente transmitido pela presentedescrição que cada A, n, R10, Rn, Ri2 e Ri3 descritos em referência à fórmu-la (IV) significa e inclui todas as combinações dos mesmos como se cada ecada combinação de A, n, R10, R11, Ri2 e Ri3 fosse específica e individual-mente listada.
Compostos representativos da fórmula (IV) incluem, por exem-plo:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em uma modalidade, a poliamina é da fórmula (V):
<formula>formula see original document page 13</formula>ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que η é um número inteiro de 1a 8; m é um número inteiro de 1 a 8; Ris e Ri4 são, independentemente, se-lecionados do grupo consistindo em hidrogênio, CrC8 substituída ou nãosubstituída n-alquila ou (C3-C8) alquila ramificada, C6-C2O arila ou heteroarilasubstituída ou não substituída e C7-C24 aralquila substituída ou não substitu-ída ou heteroaralquila; Ri6 e Ri7 são, independentemente, hidrogênio ouuma Ci-C8 alquila substituída ou não substituída; e em que o composto con-tém não mais do que três grupos amino secundários, exceto quando R17 éuma CrC8 alquila substituída ou não substituída e em que o composto é i-sento de uma porção metilfosfonato ou hidróxi.
Em uma modalidade, pelo menos um ou ambos de Ri5 e Ri4 éhidrogênio. Quando apenas um de Ri5 e Ri4 é hidrogênio, o Ri5 ou Ri4 quenão é hidrogênio pode ser qualquer outra porção listada acima, tal comouma C6-C2O arila ou heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo,4-isopropilbenzila, 2-fenilbenzila, 3,3,-difenilpropila e similars ou qualquer C6-C2o arila ou heteroarila substituída ou não substituída listada acima em refe-rência a qualquer uma das fórmulas (I)-(IV)).
Em uma modalidade, pelo menos um ou ambos de Ri5 e Ri4 éuma n-alquila CrC8 substituída ou não substituída ou (C3-C8) alquila ramificada,tal como metila, etila, 3-metil-butila, 2-etil-butila, 5-NH2-pent-1-ila, prop-1-il-metil(fenil)fosfinato e similars ou qualquer CrC8 n-alquila substituída ou nãosubstituída ou (C3-C8) alquila ramificada listada acima em referência às fórmu-las (l)-(IV). Em uma modalidade, pelo menos um ou ambos de Ri5 e Ri4 é a CrC8 substituída ou não substituída n-alquila, tal como uma n-alquila substituídapor uma porção metil(fenil)fosfinato ou uma n-alquila NH2-substituída. Em umamodalidade, ambos de Ri5 e R14 são porções CrC8 n-alquila substituída ou nãosubstituída ou (C3-C8) alquila ramificada, tal como quando Ri5 e Ri4 são ambos3-metil-butila ou quando Ri5 e Ri4 são ambos 2-etil-butila. Ri5 e Ri4 podem serporções CrC8 n-alquila substituída ou não substituída diferentes, tal comoquando um de Ri5 e Ri4 é propila e o outro é etila.
Em uma modalidade, pelo menos um ou ambos de Ri5 e Ri4 éuma C7-C24 aralquila ou heteroaralquila substituída ou não substituída. Emuma modalidade, pelo menos um ou ambos de Ri5 e R14 é uma C7-C24 aral-quila ou heteroaralquila substituída ou não substituída tendo dois anéis, talcomo 2-fenilbenzila, 4-fenilbenzila, 2-benzilbenzila, 3-benzilbenzila, 3,3,-difenilpropila, 3- (benzoimidazolil)-propila e similars. Em uma modalidade,pelo menos um ou ambos de Ri5 e Ri4 é uma C7-C24 aralquila ou heteroaral-quila substituída ou não substituída tendo um anel, tal como 4-isopropilbenzila, 4-fluorobenzila, 4-terc-butilbenzila, 3-imidazolil-propila, 2-feniletila e similars. Em uma modalidade, um de Ri5 e Ri4 é uma Cy-C24 a-ralquila ou heteroaralquila substituída ou não substituída, tal como qualqueruma das porções aralquila ou heteroaralquila substituída ou não substituídaespecíficas listadas para qualquer outra fórmula e o outro de Ri5 e Ri4 é hi-drogênio ou uma C1-C8 n-alquila substituída ou não substituída ou (C3-C8)alquila ramificada, tal como etila, metila, 3-metilbutila e similars.
Para qualquer composto de fórmula (V), m e η podem ser osmesmos ou diferentes. Em uma modalidade, m não é igual a n, tal comoquando m é 1 e η é 2. Por exemplo, em uma modalidade, m é 1, η é 2 e am-bos de R15 e R14 são 2-benzilbenzila. Contudo, deve ser compreendido quetodas as possíveis combinações de m, n, R15 e Ri4 são consideradas.
Em uma modalidade, pelo menos um ou ambos de Ri6 e R17 éhidrogênio. Em uma modalidade, pelo menos um ou ambos de Ri6 e R17 éuma C1-C6 alquila substituída ou não substituída, tal como metila, etila e umaC1-C6 alquila substituída, por exemplo, uma -NH-C1-C6 alquila, tal comoquando pelo menos um ou ambos de R16 e R17 é -(CH2)3NHCH2CH3.
Deve ser compreendido e claramente transmitido pela presentedescrição que cada Ri4, R15, R16, R17, m e η descritos em referência à fórmu-la (V) significa e inclui todas as combinações dos mesmos como se cada etoda combinação de Ri4, R15, R16, R17, m e η fosse específica e individual-mente listada.
Compostos representativos da fórmula (V) incluem, por exemplo:
<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula>
Em uma modalidade, a poliamina é da fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo , em que η é um número inteiro de 1a 12; m e ρ são, independentemente, um número inteiro de 1 a 5; R-I8 e Rigsão, independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio,Ci-Ce alquila não substituída (por exemplo, metila, etila, terc-butila, isopropi-la, pentila, ciclobutila), CrC8 n-alquila substituída por a um grupo cicloalquilacompreendendo pelo menos dois anéis, C7-C24 aralquila ou heteroaralquilasubstituída ou não substituída compreendendo pelo menos dois anéis; e emque: η é 1 quando Ri8 e Rig são porções CrCs n-alquila idênticas substituí-das por um grupo cicloalquila compreendendo pelo menos dois anéis ou sãogrupos arila idênticos compreendendo pelo menos dois anéis; e, pelo menosum de Ri8 e R19 é uma CrCe n-alquila substituída por um grupo cicloalquilacompreendendo pelo menos dois anéis ou uma C7-C24 aralquila substituídaou não substituída compreendendo pelo menos dois anéis.
Em uma modalidade, pelo menos um ou ambos de Ri8 e R19 éuma CrCe n-alquila substituída por um grupo cicloalquila compreendendopelo menos dois anéis. O grupo cicloalquila compreendendo pelo menosdois anéis podem ser um grupo cicloalquila espiro, fundido ou ligado emponte. Exemplos representativos de CrC8 n-alquila substituída por um grupocicloalquila compreendendo dois anéis incluem porções tais como 2-(6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptil)etila e 2-(decahidronaftil)etila. Em uma modalidade,ambos de Ri8 e R19 são 2-(6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptil)etila. Em uma moda-lidade, ambos de Ri8 e Ri9 são 2- (decahidronaftil)etila. Em uma modalida-de, um de Ri8 e Ri9 é 2-(6,6- dimetilbiciclo[3.1.1]heptil)etila ou 2-(decahidronaftil)etila e o outro de Ri8 e Ri9 é hidrogênio ou uma CrC8 alqui-Ia não substituída, tal como etila.
Em uma modalidade, pelo menos um ou ambos de Ri8 e Rr9 éuma C7-C24 aralquila ou heteroaralquila substituída ou não substituída com-preendendo pelo menos dois anéis, anéis os quais podem ser, mas não érequerido que sejam, fundidos. Uma aralquila ou heteroaralquila substituídacom referência à fórmula (VI) significa e inclui porções alcanoíla substituídaspor um grupo arila ou heteroarila, isto é, -C(=0)-arila, -C(=0)-aralquila, -C(=0)-heteroarila e -C(=0)-heteroaralquila. Em uma modalidade, a porçãoalquila da porção aralquila ou heteroaralquila é conectada à molécula atra-vés de sua porção alquila. Por exemplo, pelo menos um ou ambos de Ri8 eRi9 pode ser uma porção aralquila, tal como 2-fenilbenzila, 4-fenilbenzila,3,3,-difenilpropila, 2-(2-feniletil)benzila, 2-metil-3-fenilbenzila, 2-naftiletila, 4-(pirenil)butila, 2-(3- metilnaftil)etila, 2-(1,2-dihidroacenaft-4-il)etila e similars.
Em outra modalidade, pelo menos um ou ambos de Ri8 e Ri9 pode ser umaporção heteroaralquila, tal como 3- (benzoimidazolil)propanoíla, 1-(benzoimi-dazolil)metanoí!a, 2-(benzoimidazolil)etanoíla, 2- (benzoimidazolil)etila e si-milares.
Em uma modalidade, cada de m, η e ρ é o mesmo, tal comoquando m, η e ρ são cada 1.
Deve ser compreendido e claramente transmitido pela presentedescrição que cada Ri8, Ri9, m, η e ρ descritos em referência à fórmula (VI)significa e inclui todas as combinações dos mesmos como se cada e todacombinação de Ri8, Ri9, m, η e ρ fosse específica e individualmente listada.
Compostos representativos da fórmula (VI) incluem, por exemplo:<formula>formula see original document page 18</formula>
Em uma modalidade, a poliamina é da fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 18</formula>
ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo , em que η é um número inteiro de 1a 12; m e ρ são, independentemente, um número inteiro de 1 a 5; q é O ou 1;R2O e R2I são, independentemente, selecionados do grupo consistindo emhidrogênio, CrC8 alquila substituída ou não substituída, -(=(D)-Ci-C8 alquilasubstituída ou não substituída, -C(=0)-Ci-C8 alquenila substituída ou nãosubstituída, -(=0)-CrC8 alquinila substituída ou não substituída e C7-C24 a-ralquila substituída ou não substituída; e em que o composto compreendepelo menos um porção selecionada do grupo consistindo em t-butila, isopro-pila, 2-etilbutila, 1-metilpropila, 1-metilbutila, 3-butenila, isopent-2-enila, 2-metilpropan-3-olila, etiltiila, feniltiila, propinoíla, 1-metil-1H-pirrola-2-ila, trifluo-rometila, ciclopropanocarbaldeído, fenila halo-substituída, fenila nitro-substi-tuída, fenila alquila-substituída, 2,4,6-trimetilbenzila, fenila halo-S-substituída(tal como para-(F3S)-fenila, azido e 2-metilbutila.
Em uma modalidade, q é 1. Em uma modalidade, q é 1 e η é 1.
Em uma modalidade, pelo menos um de R20 e R2I é hidrogênio.
Em uma modalidade, pelo menos um de R20 e R2I é CrC8 alquila substituídaou não substituída, tal como qualquer uma das porções alquila substituídaou não substituída mencionadas acima para as fórmulas (l)-(VI). Em umamodalidade, pelo menos um de R20 e R2I é uma C7-C24 aralquila substituídaou não substituída, tal como qualquer uma das C 7-C24 aralquila substituídaou não substituída mencionadas acima para as fórmulas (l)-(VI).
Deve ser compreendido e claramente transmitido pela presentedescrição que cada R20, R21, m, n, q e ρ descritos em referência à fórmula(VII) significa e inclui todas as combinações dos mesmos como se cada etoda combinação de R2o, R21, m, n, q e ρ fosse específica e individualmentelistada.
Compostos representativos da fórmula (VII) incluem, por exemplo:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Em uma modalidade, a poliamina é da fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 19</formula>
ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo , em que m e ρ são independente-mente um número inteiro de 1 a 5; X é -(CH2)n- ou ciclohex-1,3-diila; η é umnúmero inteiro de 1 a 5; R22 e R23 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, n-butila, etila, ciclohexilmetila, ciclopentil-metila, ciclopropilmetila, cicloheptilmetila, ciclohexileth-2-ila e benzila; equando η é 5, pelo menos um de R22 e R23 é hidrogênio; quando R22 é etila,R23 é hidrogênio, n-butila, ciclopentilmetila, ciclohexilet-2-ila ou benzila; equando R23 é etila, R22 é hidrogênio, n-butila, ciclopentilmetila, ciclohexilet-2-ila ou benzila; quando X é ciclohex-1,3-diila, R22 e R23 não são benzila ouciclopropilmetila.
Em uma modalidade, X é -(CH2)n (por exemplo, CH2 onde η é 1).Em uma modalidade, X é CH2 e m e ρ são ambos 1. Em uma modalidade, Xé ciclohex-1,3-diila. Em uma modalidade, X é ciclohex-1,3-diila e m e ρ sãoambos 1. Em outras modalidades, m e ρ não são os mesmos, por exemplo,quando m é 3 e ρ é 4.
Deve ser compreendido e claramente transmitido pela presentedescrição que cada R22, R23, m.nep descritos em referência à fórmula (VIII)significa e inclui todas as combinações dos mesmos como se cada e todacombinação de R22, R23, m, η e ρ fosse específica e individualmente listada.
Compostos representativos da fórmula (VIII) incluem, por exemplo:
<formula>formula see original document page 20</formula>
Em uma modalidade, a poliamina é da fórmula (IX):
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo , em que ρ é um número inteiro de 1a 5; R24 é uma cicloalquila amino-substituída (por exemplo, um grupo ciclo-alquila substituída por uma amina primária, secundária, terciária ou quater-nária) ou uma C2-C8 alcanoíla substituída ou não substituída (alcanoíla subs-tituída a qual pode ser substituída por um ou mais substituintes, tais comoaqueles listados para "alquila substituída" incluindo, sem limitação, uma al-canoíla substituída por um grupo metila e um alquilazida); e R25 é uma CrC8alquila substituída ou não substituída ou uma C7-C24 aralquila substituída ounão substituída, tal como aquelas listada acima para qualquer uma das fór-mulas (l)-(VIII).
Em uma modalidade, R24 é uma C3-C24 cicloalquila amino-substituída, tal como 5-NH2-cicloheptila, 3-NH2-ciclopentila e similars. Emuma modalidade, R25 é uma CrC8 alquila substituída ou não substituída, aqual inclui um grupo n-alquila substituído por uma cicloalquila, tal como emciclopropilmetila. Em uma modalidade, R25 é ciclopropilmetila ou etila e R24 é-NH2-CicIoheptiIa ou 3-NH2-ciclopentila. Em uma modalidade, R24 é umaalcanoíla C2-C8 substituída ou não substituída e R24 é uma C7-C24 aralquilasubstituída ou não substituída, tal como 4-fenilbenzila.
Deve ser compreendido e claramente transmitido pela presentedescrição que cada R24, R25 e ρ descritos em referência à fórmula (IX) signi-fica e inclui todas as combinações dos mesmos como se cada e toda combi-nação de R24, R25 e ρ fosse específica e individualmente listada.
Compostos representativos da fórmula (IX) incluem, por exemplo:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Para todas as fórmulas listadas aqui, tal como as fórmulas (Ο-(IX), mesmo se não explicitamente estabelecido, qualquer substituinte men-cionado em uma fórmula se destina a descrever o mesmo substituinte emqualquer outra fórmula até o ponto em que a descrição se conforma à carac-terização estrutural da fórmula descrita. Por exemplo, Ri na fórmula I se des-tina a descrever qualquer outro Ri encontrado em qualquer outra fórmula atéo ponto em que a descrição se conforma à caracterização estrutural da fór-mula descrita. Similarmente, qualquer descrição, por exemplo, de CrCa al-quila substituída ou não substituída, se destina a descrever qualquer outraC1-C8 alquila substituída ou não substituída encontrada em qualquer outrafórmula até o ponto em que a descrição se conforma à caracterização estru-tural da fórmula descrita.
Também, é reconhecido que quaisquer compostos listados comoum sal particular dos mesmos não se destina a limitar o composto de tal salou forma do mesmo. Similarmente, onde compostos são listados como umsal, a estrutura pode ou não indicar explicitamente cargas positivas ou nega-tivas ou a localização do mesmo e todas as possibilidades do mesmo sãoconsideradas. Por exemplo, um composto listado como um sal de HBr nãolimita o composto apenas ao sal de HBr e o composto pode ou não mostraras cargas + ou - do sal de HBr, mas antes, todas as possibilidades são con-sideradas.
Qualquer um dos compostos de poliamina, tal como compostosda fórmula (I)-(IX)1 podem estar em uma forma protegida, tal como quandoqualquer uma ou mais aminas (por exemplo, -NH-) é protegida por um grupode proteção (Pg), tal como em (-NPg-). Pg pode ser qualquer grupo de pro-teção, tal como mesitila (por exemplo, NMes), Boc (por exemplo, -NBoc) ouqualquer outro grupo de proteção, tal como aqueles descritos, por exemplo,em T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wi-ley-lnterscience, New York, 1999, o qual é incorporado aqui por referênciaem sua totalidade.
Compostos dentro do escopo da presente invenção e/ou con-forme descrito por qualquer uma ou mais das fórmulas (I)-(IX) incluem (masnão estão limitados a) os compostos listados na Tabela A abaixo.
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de trata-mento de câncer, através de administração de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um ou mais dos compostos de fórmula (M).
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de trata-mento de câncer através de administração de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um ou mais dos compostos de fórmula (I).
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de trata-mento de câncer através de administração de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um ou mais dos compostos de fórmula (II).
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de trata-mento de câncer através de administração de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um ou mais dos compostos de fórmula (III).
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de trata-mento de câncer através de administração de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um ou mais dos compostos de fórmula (IV).
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de trata-mento de câncer através de administração de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um ou mais dos compostos de fórmula (V).
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de trata-mento de câncer através de administração de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um ou mais dos compostos de fórmula (VI).Em outra modalidade, a invenção abrange um método de trata-mento de câncer através de administração de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um ou mais dos compostos de fórmula (VII).
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de trata-mento de câncer através de administração de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um ou mais dos compostos de fórmula (VIII).
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de trata-mento de câncer através de administração de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um ou mais dos compostos de fórmula (IX).
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de trata-mento de câncer através de administração de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um ou mais dos compostos listados na Tabela A ou Tabela B.
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de inibi-ção de uma enzima demetilase de histona, tal como LSD1, através de conta-to da enzima com uma quantidade de um ou mais compostos, onde o com-posto tem pelo menos uma porção guanidina ou pelo menos uma porçãobiguanida, em uma quantidade suficiente para inibir a enzima. A enzima po-de ser inibida em pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelomenos cerca de 75%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%ou pelo menos cerca de 99%.
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de inibi-ção de uma enzima demetilase de histona, tal como LSD1, através de conta-to da enzima com uma quantidade de um ou mais compostos de fórmula (M)em uma quantidade suficiente para inibir a enzima. A enzima pode ser inibi-da em pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menoscerca de 75%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelomenos cerca de 99%.
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de inibi-ção de uma enzima demetilase de histona, tal como LSD1, através de conta-to da enzima com uma quantidade de um ou mais compostos de fórmula (I)em uma quantidade suficiente para inibir a enzima. A enzima pode ser inibi-da em pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menoscerca de 75%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelomenos cerca de 99%.
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de inibi-ção de uma enzima demetilase de histona, tal como LSD1, através de conta-to da enzima com uma quantidade de um ou mais compostos de fórmula (II)em uma quantidade suficiente para inibir a enzima. A enzima pode ser inibi-da em pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menoscerca de 75%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelomenos cerca de 99%.
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de inibi-ção de uma enzima demetilase de histona, tal como LSD1, através de conta-to da enzima com uma quantidade de um ou mais compostos de fórmula (III)em uma quantidade suficiente para inibir a enzima. A enzima pode ser inibi-da em pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menoscerca de 75%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelomenos cerca de 99%.
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de inibi-ção de uma enzima demetilase de histona, tal como LSD1, através de conta-to da enzima com uma quantidade de um ou mais compostos de fórmula (IV)em uma quantidade suficiente para inibir a enzima. A enzima pode ser inibi-da em pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menoscerca de 75%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelomenos cerca de 99%.
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de inibi-ção de uma enzima demetilase de histona, tal como LSD1, através de conta-to da enzima com uma quantidade de um ou mais compostos de fórmula (V)em uma quantidade suficiente para inibir a enzima. A enzima pode ser inibi-da em pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menoscerca de 75%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelomenos cerca de 99%.
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de inibi-ção de uma enzima demetilase de histona, tal como LSD1, através de conta-to da enzima com uma quantidade de um ou mais compostos de fórmula (VI)em uma quantidade suficiente para inibir a enzima. A enzima pode ser inibi-da em pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menoscerca de 75%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelomenos cerca de 99%.
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de inibi-ção de uma enzima demetilase de histona, tal como LSD1, através de conta-to da enzima com uma quantidade de um ou mais compostos de fórmula(VII) em uma quantidade suficiente para inibir a enzima. A enzima pode serinibida em pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menoscerca de 75%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelomenos cerca de 99%.
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de inibi-ção de uma enzima demetilase de histona, tal como LSD1, através de conta-to da enzima com uma quantidade de um ou mais compostos de fórmula(VIII) em uma quantidade suficiente para inibir a enzima. A enzima pode serinibida em pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menoscerca de 75%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelomenos cerca de 99%.
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de inibi-ção de uma enzima demetilase de histona, tal como LSD1, através de conta-to da enzima com uma quantidade de um ou mais compostos de fórmula (IX)em uma quantidade suficiente para inibir a enzima. A enzima pode ser inibi-da em pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menoscerca de 75%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelomenos cerca de 99%.
Em outra modalidade, a invenção abrange um método de inibi-ção de uma enzima demetilase de histona, tal como LSD1, através de conta-to da enzima com uma quantidade de um ou mais compostos listados naTabela A ou Tabela B em uma quantidade suficiente para inibir a enzima. Aenzima pode ser inibida em pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de50%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cer-ca de 95% ou pelo menos cerca de 99%.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A figura 1 representa uma experimento de dose-resposta de 96horas para o composto 46-TDW-23c em células H157, A549, H82 e Beas2B.
A figura 2 representa um experimento de dose-resposta MTS de 96horas para o composto 49-TDW-9 em células H157, A549, H82 e Beas2B.
A figura 3 representa um experimento de dose-resposta MTS de 96horas para o composto 42-TDW-21c em células H157, A549, H82 e Beas2B.
A figura 4 representa um experimento de dose-resposta MTS de 96horas para o composto 46-TDW-19c em células H157, A549, H82 e Beas2B.
A figura 5 representa um experimento de dose-resposta MTS de 96horas para o composto 49-TDW-17c em células H157, A549, H82 e Beas2B.
A figura 6 representa um experimento de dose-resposta MTS de 96horas para o composto 40-TDW-37 em células H157, A549, H82 e Beas2B.
A figura 7 representa um experimento de dose-resposta MTS de 96horas para o composto 42-TDW-4 em células H157, A549, H82 e Beas2B.
A figura 8 representa um experimento de dose-resposta MTS de 96horas para o composto 49-TDW-29c em células H157, A549, H82 e Beas2B.
A figura 9 representa um experimento de dose-resposta MTS de 96horas para o composto 49-TDW-32c em células H157, A549, H82 e Beas2B.
A figura 10 representa um experimento de dose-resposta MTSde 96 horas para o composto 46-TDW-35c em células H157, A549, H82 eBeas2B.
A figura 11 representa um experimento de dose-resposta MTSde 96 horas para o composto 39-TDW-3 em células H157, A549 e H82.
A figura 12 representa um experimento de dose-resposta MTSde 96 horas para o composto 39-TDW-12c em células H157 e A549.
A figura 13 representa um experimento de dose-resposta MTSde 96 horas para o composto 39-TDW-20c em células H157 e H82.
A figura 14 representa um experimento de dose-resposta MTSde 96 horas para o compostos 39-TDW-47c e 39-TDW-43 em células H157.
A figura 15 representa um experimento de dose-resposta MTSde 96 horas para os compostos 42-TDW-9, 42-TDW-4c/6, 40-TDW-35, 42-TDW-38 e BENSpm em células H157.
A figura 16 representa um experimento de dose-resposta MTSde 96 horas para os compostos 46-TDW-34C, 42-TDW-12, 40-TDW-48, 46-TDW-44ce BENSpm em células H157.
A figura 17 representa um experimento de dose-resposta MTSde 96 horas para os compostos 42-TDW-20C, 46-TDW-22, 46-TDW-39, 49-TDW-29C e BENSpm em células H157.
A figura 18 representa um experimento de dose-resposta MTSde 96 horas para os compostos 39-TDW-43, 42-TDW-48C, 46-TDW-9, 46-TDW-23C e BENSpm em células H157.
A figura 19 representa um experimento de dose-resposta MTSde 96 horas para os compostos 42-TDW-35C, 46-TDW-44 e BENSpm emcélulas H157.
A figura 20 representa ensaios de MTT após 96 horas de trata-mento com composto 9-TDW-47c.
A figura 21 representa o curso de tempo para o composto 39-TDW-47C em células 231.
A figura 22 representa o curso de tempo para o composto 39-TDW-47C em células 435.
A figura 23 representa o curso de tempo para o composto 39-TDW-47C em células MCF7.
A figura 24 representa a inibição de atividades de LSD1 por de-terminadas poliaminoguanidinas e poliaminobiguanidas.
A figura 25 representa os efeitos de XB1-54-13B sobre o cresci-mento de células tumorígenas.
A figura 26 representa os efeitos de B 182 sobre o crescimentode células tumorígenas.
A figura 27 representa um ensaio cinético de inibição dose-dependente de atividade de LSD1 por XBI-54-13B.
A figura 28 representa um ensaio cinético de inibição dose-dependente de atividade de LSD1 por B 182.A figura 29 representa uma plotagem de Lineweaver-Burk parainibição de atividade de LSD1 por XBI-54-13B e uma tabela como valores deVmax (umol/mg de proteína/min) e Km (uM).
A figura 30 representa géis demonstrando o efeito de XBI-54-13B sobre os níveis de dimetila H3K4, dimetila H3K9 e antígeno de prolifera-ção nuclear.
A figura 31 representa o efeito quantitativo de XBI-54-13B sobreos níveis de histona metilada H3K4.
A figura 32 representa o efeito quantitativo de XBI-54-13B sobreos níveis de histona metilada H3K9.
A figura 33 representa os efeitos de XBI-54-13B e B182 sobre asproteínas encrespada- relacionadas 1, 2, 4 e 5 e sobre GAPDH.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A descrição inclui todos os sais dos compostos descritos aqui. Ainvenção também inclui todos os compostos de não-sal de qualquer sal deum composto mencionado aqui, bem como outros sais de qualquer compos-to mencionado aqui. Em uma modalidade, os sais dos compostos compre-endem sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitá-veis são aqueles sais os quais retêm a atividade biológica dos compostoslivres e os quais podem ser administrados como fármacos ou produtos far-macêuticos a seres humanos e/ou animais. O sal desejado de um compostobásico pode ser preparado através de métodos conhecidos por aqueles ver-sados na técnica através de tratamento do composto com um ácido. Exem-plos de ácidos inorgânicos incluem, mas não estão limitados a, ácido clorí-drico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Exem-plos de ácidos orgânicos incluem, mas não estão limitados a, ácido fórmico,ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico,ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartári-co, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido sul-fônico e ácido salicílico. Sais de compostos básicos com aminoácidos, taiscomo sais de aspartato e sais de glutamato, podem também ser preparados.O sal desejado de um composto ácido pode ser preparado através de méto-dos conhecidos por aqueles versados na técnica através de tratamento deum composto com uma base. Exemplos de sais inorgânicos de compostosácidos incluem, mas não estão limitados a, sais de metal alcalino e alcalino-terroso, tais como sais de sódio, sais de potássio, sais de magnésio e saisde cálcio; sais de amônio; e sais de alumínio. Exemplos de sais orgânicos decompostos ácidos incluem, mas não estão limitados a, sais de procaína, di-benzilamina, N-etilpiperidina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina e trietilamina. Saisde compostos acíclicos com aminoácidos, tais como sais de lising, tambémpodem ser preparados.
A descrição inclui todos os solvatos dos compostos descritosaqui, tais como hidratos (em quaisquer proporções, por exemplo, monohidra-tos, dihidratos, hemihidratos, sesquihidratos), metanolatos, etanolatos, etc.
Qualquer composto descrito aqui pode ocorrer em uma forma desal e solvato combinada. Por exemplo, a forma de hiclato (hemihidrato dehemietanolato de monocloridrato).
A descrição inclui todos de tais estereoisômeros dos compostosdescritos aqui, incluindo diastereômeros e enantiômeros na forma optica-mente pura ou substancialmente opticamente pura, bem como misturas deestereoisômeros em qualquer proporção incluindo, mas não limitado a, mis-turas racêmicas. A menos que a estereoquímica seja explicitamente indicadaem uma estrutura química ou nome químico, a estrutura química ou nomequímico se destina a abranger todos os possíveis estereoisômeros do com-posto representado.
A descrição inclui todas as formas de cristal e não-cristalinas doscompostos descritos aqui, incluindo todos os polimorfos, formas cristalinas eamorfas e quaisquer misturas dos mesmos.
O termo "alquila" refere-se a grupos alifáticos saturados, incluin-do grupos com cadeia reta, cadeia ramificada, cíclicos e combinações dosmesmos, tendo o número de átomos de carbono especificado ou, se ne-nhum número é especificado, tendo até 12 átomos de carbono. Grupos "al-quila de cadeia reta" ou "alquila linear" refere-se a grupos que não são cícli-cos nem ramificados, comumente designados como grupos "n-alquila". CrC8n-alquila consiste dos seguintes grupos: -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -Ch2CH2CH2CH2CH2CH2CH2- e -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-. Outrosexemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, grupos taiscomo metila, etila, n-propila, isopropila, butila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila, n-pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dode-cila, neopentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e adamantila.Grupos cicloalquila podem consistir em um anel incluindo, mas não limitadoa, grupos tais como cicloheptila ou múltiplos anéis ligados em ponte ou fun-didos incluindo, mas não limitado a, grupos tais como adamantila ou norbor-nila. Grupos cicloalquila também podem conter grupos alquila além da por-ção cíclica, por exemplo, 2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]heptano, 2-metildecalina(2-metildecahidronaftaleno), ciclopropilmetila, ciclohexilmetila, cicloheptilme-tila e similars.
"Alquila substituída" refere-se a grupos alquila substituídos porum ou mais substituintes incluindo, mas não limitado a, grupos tais comohalogênio (incluindo alquila flúor-, cloro-, bromo- e/ou iodo-substituída, taiscomo monohaloalquila, dihaloalquila, trihaloalquila ou multihaloalquila, inclu-indo uma perhaloalquila, por exemplo, perfluoroalquila, percloroalquila, triflu-orometila ou pentacloroetila), alcóxi, acilóxi, amino (incluindo NH2, NHaIquiIae N(alquila)2), hidroxila, mercapto, carbóxi, benzilóxi, fenila, benzila, dano,nitro, acila, acilamino, amidino, alquila amidino, tioamidino, aminoacila, arila,arila substituída, arilóxi, azido, tioalquila, -0S(0)2-alquila, tioalcóxi, carboxal-deído, carboalcóxi e carboxamida ou uma funcionalidade que pode ser ade-quadamente bloqueada, se necessário para fins da invenção, com um grupode proteção. Exemplos de grupos alquila substituídos incluem, mas não es-tão limitados a, CF3, CF2CF3 e outros grupos perflúor e perhalo; -CH2-OH; -CH2CH2CH(NH2)CH3, etc. Grupos alquila podem ser substituídos por outrosgrupos alquila, por exemplo, grupos C3-C24 cicloalquila.
O termo "alquenila" refere-se a grupos alifáticos insaturados, in-cluindo grupos com cadeia reta (linear), com cadeia ramificada, cíclicos ecombinações dos mesmos, tendo um número de átomos de carbono especi-ficado ou, se nenhum número é especificado, tendo até 12 átomos de car-bono, os quais contêm pelo menos uma ligação dupla (-C=C-). Exemplos degrupos alquenila incluem, mas não estão limitados a, -CH2-CH=CH-CH3; e -CH2-CH2-CiClohexeniIa, onde o grupo etila pode ser preso à porção ciclohe-xenila em qualquer valência do carbono disponível. O termo "alquinila" refe-re-se a grupos alifáticos insaturados, incluindo grupos com cadeia reta (line-ar), com cadeia ramificada, cíclicos e combinações dos mesmos, tendo umnúmero de átomos de carbono especificado ou, se nenhum número é espe-cificado, tendo até 12 átomos de carbono, os quais contêm pelo menos umaligação tripla (-C=C-). "Cadeia de hidrocarboneto" ou "hidrocarbila" refere-sea qualquer combinação de grupos alquila, alquenila ou alquinila com cadeiareta, cadeia ramificada ou cíclica e qualquer combinação dos mesmos. "Al-quenila substituída", "alquinila substituída" e "cadeia de hidrocarboneto subs-tituída" ou "hidrocarbila substituída" refere-se ao respectivo grupo substituídopor um ou mais substituintes incluindo, mas não limitado a, grupos tais comohalogênio, alcóxi, acilóxi, amino, hidroxila, mercapto, carbóxi, benzilóxi, feni-la, benzila, ciano, nitro, tioalcóxi, carboxaldeído, carboalcóxi e carboxamidaou qualquer grupo listado acima para "alquila substituída" ou uma funcionali-dade que pode ser adequadamente bloqueado, se necessário para fins dainvenção, com um grupo de proteção.
"Arila" ou "Ar" refere-se a um grupo carbocíclico aromático tendoum único anel (incluindo, mas não limitado a, grupos tal como fenila), dois oumais anéis conectados um ao outro (incluindo, mas não limitado a, grupostais como bifenila e p-difenilbenzeno) ou dois ou mais anéis condensados(incluindo, mas não limitado a, grupos tais como naftila, antrila ou pirenila) einclui grupos arila substituídos e não substituídos. Arila, a menos que de ou-tro modo especificado, contém de 6 a 20 átomos de carbono na porção doanel. Uma faixa preferida para arilas contém 6 a 12 átomos de carbono naporção do anel. "Arila substituída" refere-se à arila substituída por um oumais substituintes incluindo, mas não limitado a, grupos tais como alquilasubstituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, al-quinila substituída ou não substituída, cadeias de hidrocarboneto substituí-das ou não substituídas, halogênio, alcóxi, acilóxi, amino, hidroxila, mercap-to, carbóxi, benzilóxi, fenila, benzila, ciano, nitro, tioalcóxi, carboxaldeído,carboalcóxi e carboxamida ou qualquer grupo listado acima para "alquilasubstituída" ou uma funcionalidade que pode ser bloqueada, se necessáriopara fins da presente invenção, com um grupo de proteção. "Aralquila" de-signa um grupo alquil-arila substituído, onde qualquer arila pode ser preso àalquila; uma porção alquila pode compreender uma, duas ou três cadeiasalquila de 1 a 6 átomos de carbono cada ou uma, duas ou três cadeias rami-ficadas de 3 a 6 átomos de carbono cada ou qualquer combinação do mes-mo. Grupos aralquila podem consistir em dois grupos arila conectados porum grupo alquila, tal como difenilmetano ou 2-metil-1-(fenetil)benzeno.
Quando um grupo aralquila é indicado como um substituinte, o grupo aralqui-la pode ser conectado ao restante da molécula em qualquer valência dispo-nível sobre sua porção alquila ou porção arila; por exemplo, o grupo aralquilatolila pode ser conectada ao restante da molécula ou através de substituiçãodos alfa-hidrogênios sobre a porção metila com o restante da molécula. Depreferência, o grupo aralquila é conectada ao restante da molécula atravésda porção alquila.
Um grupo arila preferido é fenila, a qual pode ser substituída ounão substituída. Substituintes para grupos fenila incluem alquila inferior (-CrC4 alquila) ou um halogênio (cloro ( Cl), bromo ( Br), iodo ( I) ou flúor ( F);hidróxi (-OH) ou alcóxi inferior (-CrC4 alcóxi), tal como metóxi, etóxi, propiló-xi (propóxi) (n-propóxi ou i-propóxi) e butóxi (n-butóxi, i-butóxi, sec-butóxi outerc-butóxi); um substituinte alcóxi preferido é metóxi. Grupos fenila substitu-idos têm, de preferência, um ou dois substituintes; mais preferivelmente, umsubstituinte.
"Heteroalquila," "heteroalquenila" e "heteroalquinila" refere-sem agrupos alquila, alquenila e alquinila, respectivamente, que contêm o númerode átomos de carbono especificado (ou, se nenhum número é especificado,tendo até 12 átomos de carbono) os quais contêm um ou mais heteroátomoscomo parte das cadeias principal, ramificada ou cíclica no grupo. Heteroáto-mos incluem, mas não estão limitados a, N, S, O e Ρ; N e O são preferidos.Grupos heteroalquila, heteroalquenila e heteroalquinila podem ser presos aorestante da molécula em qualquer valência onde um hidrogênio pode serremovido, por exemplo, em um heteroátomo ou em um átomo de carbono(se uma Valencia está disponível em tal átomo através de remoção de umhidrogênio). Exemplos de grupos heteroalquila incluem, mas não estão limi-tados a, grupos tais como -O-CH3, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)-S-CH3, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, 1-etil-6-propilpiperidino e morfolino. Exemplos de grupos heteroalquenila incluem,mas não estão limitados a, grupos tal como -CH=CH-NH-CH(CH3)-CH2-.
"Heteroarila" ou "HetAr" refere-se a um grupo carbocíclico aro-mático tendo um único anel (incluindo, mas não limitado a, exemplos taiscomo piridila, imidazolila, tiofeno ou furila) ou dois ou mais anéis condensa-dos (incluindo, mas não limitado a, exemplos tais como indolizinila, indol,benzimidazol, benzotriazol ou benzotienila) e tendo pelo menos um heteroá-tomo incluindo, mas não limitado a, heteroátomos tais como N, O, P ou S,dentro do anel. A menos que de outro modo especificado, grupos heteroal-quila, heteroalquenila, heteroalquinila e heteroarila têm entre um e cinco he-teroátomos e entre um e doze átomos de carbono.
Grupos "heteroalquila substituída", "heteroalquenila substituída","heteroalquinila substituída" e "heteroarila substituída" refere-sem a gruposheteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila e heteroarila substituídos porum ou mais substituintes incluindo, mas não limitado a, grupos tais comoalquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituí-da, alquinila substituída ou não substituída, benzila substituída ou não subs-tituída, cadeias de hidrocarboneto substituídas ou não substituídas, halogênio,alcóxi, acilóxi, amino, hidroxila, mercapto, carbóxi, benzilóxi, fenila, benzila,ciano, nitro, tioalcóxi, carboxaldeído, carboalcóxi e carboxamida ou qualquergrupo listado acima para "alquila substituída" ou uma funcionalidade que podeser adequadamente bloqueada, se necessário para fins da invenção, com umgrupo de proteção. Exemplos de tais grupos heteroalquila substituída incluem,mas não estão limitados a, piperazina substituída em um nitrogênio ou carbo-no por um grupo fenila ou benzila e preso ao restante da molécula através dequalquer valência disponível sobre um carbono ou nitrogênio, -NH-SCVfenila,-NH-(C=0)0-alquila, -NH-(C=0)0-alquil-arila e -NH-(C=0)-alquila. Se quimi-camente possível, o(s) heteroátomo(s) e/ou os átomos de carbono do grupopodem ser substituídos. Um grupo "heteroaralquila" é um grupo heteroarilasubstituído por pelo menos um grupo alquila. O(s) heteroátomo(s) pode tam-bém estar na forma oxidada, se quimicamente possível.
O termo "alcóxi", conforme usado aqui, refere-se a uma cadeiaalquila, alquenila, alquinila ou hidrocarboneto ligada a um átomo de oxigênioe tendo o número de átomos de carbono especificado ou, se nenhum núme-ro é especificado, tendo até 12 átomos de carbono. Exemplos de grupos al-cóxi incluem, mas não estão limitados a, grupos tais como metóxi, etóxi,propilóxi (propóxi) (n-propóxi ou i-propóxi) e butóxi (n-butóxi, i-butóxi, sec-butóxi ou terc-butóxi).
Os termos "halo" e "halogênio", conforme usado aqui, refere-semaos elementos do Grupo Vlla (17 elementos no Grupo na Tabela Periódicada IUPAC de 2005, IUPAC Nomenclature of Inorganic Chemistry) incluindosubstituintes Cl, Br, F e I.
"Grupo de proteção" refere-se a um grupo químico que exibe asseguintes características: 1) reage seletivamente com a funcionalidade dese-jada em bom rendimento para proporcionar um substrato protegido que éestável às reações projetadas para a qual proteção é desejada; 2) é seleti-vamente removível do substrato protegido para proporcionar a funcionalida-de desejada; e 3) é removível em bom rendimento por reagentes compatí-veis com outro(s) grupo(s) funcional(is) presente(s) ou gerado(s) em tais re-ações projetadas. Exemplos de grupos de proteção adequados podem serencontrados em Greene et al. (1999) Protective Groups in Organic Synthe-sis, (Wiley-lnterscience, New York). Grupos de amino-proteção incluem, masnão estão limitados a, mesitileno-sulfonila (Mts), benziloxicarbonila (CBz ouZ), t-butiloxicarbonila (Boc), t-butildimetil-silila (TBS ou TBDMS), 9-fIuorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), tosila, benzeno-sulfonila, 2-piridil sulfonilaou grupos de proteção fotolábeis adequados, tais como 6-nitroveratrilóxi car-bonila (Nvoc), nitropiperonila, pirenilmetoxicarbonila, nitrobenzila, dimetil di-metoxibenzila, 5-bromo 7-nitroindolinila e similars. Grupos de hidróxi-proteção incluem, mas não estão limitados a, Fmoc, TBS1 grupos de prote-ção fotolábeis (tais como nitroveratriloximetil éter (Nvom)), Mom (metóxi me-til éter) e Mem (metóxi etóxi metil éter), NPEOC (4-nitrofenetiloxicarbonila) eNPEOM (4-nitrofenetiloximetiloxicarbonila).
Compostos específicos
Exemplos de compostos úteis na invenção são representados naTabela A. Embora os compostos sejam representados como sais, tal como osal de bromidrato ou trifluoroacetato, deve ser compreendido que a descri-ção na tabela abrange todos os sais, hidratos e solvatos dos compostos re-presentados na mesma, bem como a forma de não-sal, não-hidrato e/ounão-solvato do composto, conforme é bem-compreendido por aqueles ver-sados.
Tabela A
<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table>
Métodos sintéticos - síntese de alquilpoliaminas
Vários métodos sintéticos estão disponíveis para a síntese decompostos análogos de poliamina, incluindo análogos de poliamina simetri-camente-substituídas e assimetricamente-substituídas. Alguns desses méto-dos são descritos nas seguintes publicações: Saab et al., J. Med. Chem. 36:2998 (1993); Bellevue et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6: 2765 (1996); Siri-soma et al., Tetrahedron Lett. 39: 1489 (1998); Zou et al., Bioorg. Med.Chem. Lett. 11: 1613 (2001) e Casero etal., J. Med. Chem. 44: 1 (2001).
Esquema 1. "Mest" indica uma porção mesitileno sulfonila (2,4,6-trimetilben-zeno-1-sulfonila)
O esquema 1 ilustra uma via útil para vários análogos de polia-mina. O intermediário tetramesitilado 8 pode ser prontamente alquilado emambos os nitrogênios terminais, uma vez que os hidrogênios sobre essesnitrogênios são tornados ácidos pelo grupo de proteção mesitila adjacente.Alquilação na presença de 1,2 a 1,4 equivalentes de haleto de alquila ou to-silato proporciona primariamente o produto monossubstituído 9 e materiaisdissubstituídos e material de partida não reagida podem, então, ser separa-dos e reciclados (Bellevue et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6: 2765 (1996);
Zou et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11:1613 (2001)). O derivado monoalqui-Iado resultante 9 pode, então, ser desprotegido (HBr a 30% em AcOH) ourealquilado com um haleto de alquila diferente para proporcionar o interme-diário 11 assimetricamente substituído. Desproteção de 11, então, propor-ciona a alquilpoliamina assimetricamente substituída desejada. Tratamentode 8 com 2,2 equivalentes de haleto de alquila na presença de NaH e DMFproporciona o intermediário bis-substituído 10 o qual, quando de desprote-ção, proporciona a alquilpoliamina simetricamente substituída corresponden-te. Assim, três alquilpoliaminas distintas podem ser prontamente sintetizadasa partir de um único intermediário e a cadeia de carbono central pode serfeita em qualquer comprimento desejado (n = 0-8). Síntese do intermediário8 é prontamente realizada em grandes quantidades usando estratégias sin-téticas anteriormente reportadas (Bellevue et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6:2765 (1996); Zou et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11: 1613 (2001)). Uma es-tratégia similar pode ser usada para acessar análogos semelhantes à es-permidina da forma:
<formula>formula see original document page 53</formula>
Outros métodos podem ser usados para a síntese das estruturasde polipeptídeo de poliamida requerida, os quais envolvem formação de li-gação de carbono-nitrogênio e proteção de nitrogênio seletiva; alguns des-ses procedimentos são mostrados no Esquema 2.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 53</formula>Porções aminopropila (ou outra aminoalquila) podem ser adicio-nadas à aminas primárias seletivamente protegidas, tal como 12, através detécnicas padrões de acoplamento peptídico (Método A, Woster et al., J. Med.Chem. 32: 1300 (1989)). Assim, tratamento de 12 com o beta-aminopropionato 13 protegido (DCC, HoBt, N-metilmorfolina) proporciona aamida 14 correspondente a qual é, então, reduzida na presença de diborano(Woster et al., 1989) para proporcionar a amina secundária 16. Composto 16pode ser sintetizado diretamente através de aminação redutiva (Método B),na qual o aldeído 15 apropriado é adicionado a 12 na presença de cianobo-rohidreto de sódio. Substituintes alquila que contêm uma funcionalidade ace-tato alílico também podem ser afixados a 12 usando uma reação de acopla-mento catalisada por paládio que se processa com retenção de configuração(Método C, Sirisoma et al., Tetrahedron Lett. 39: 1489 (1998)). Esse métodopode também ser usado para introduzir ftalimida ou benzilamina a um localde acetato alílico como um equivalente sintético para nitrogênio. Esses nitro-gênios podem, então, ser desprotegidos e funcionalizados.
Métodos sintéticos - síntese de poliaminoguanidinas
Esquema 3
<formula>formula see original document page 54</formula>
Estrutura geral 3
Síntese de poliaminoguanidinas pode ser realizada conformeesboçado no Esquema 3. A amina 19 requerida (produzida quando necessá-rio a partir do cianeto de alquila ou aralquila correspondente) é reagida combrometo de cianogênio (Goldin et al., Patente U.S. N0 6.288.123 (2001)) paraproporcionar o aminocianogênio correspondente 20. Quando a amina dese-jada não está comercialmente disponível, ela pode ser preparada a partir docomposto de ciano apropriado através de redução catalítica (Bellevue et al.,1996, Zou et al., 2001). Intermediário 21 (Bellevue et al., 1996; Zou et al.,2001) é, então, acoplado a 20 (clorobenzeno, refluxo), seguido por desprote-ção (HBr a 30% em AcOH) para produzir alquil poliaminoguanidinas de es-trutura geral 3. Usando esses métodos, análogos de poliaminoguanidinasubstituídos (por exemplo, R = H, metila, etila, ciclopropilmetileno, cicloheptilme-tileno, fenila, benzila) podem ser sintetizados. Uma através de análoga (nãomostrada) utilizando o grupo de proteção N-Boc foi também empregada.Métodos sintéticos - síntese de poliaminobiguanidas
A síntese de poliaminobiguanidas é descrita em Bi et al., Bioorg.Med. Chem. Lett. 16: 3229 (2006) e é também esboçada no Esquema 4.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma estratégia similar é empregada para a síntese de alquil po-liaminobiguanidas de estrutura geral 4, conforme esboçado no Esquema 4.Aminas 23 (produzidas, quando necessário, a partir do cianeto de alquila ouaralquila correspondente) são convertidas às cianoguanidinas 24 correspon-dentes (NaN(CN)2, Bu0H/H20) (Gerhard, R.; Heinz, B.; Herbert, F. J. Prak-tische Chem. (Leipzig), 1964, 26, 414-418), as quais foram combinadas com21, conforme previamente descrito, para proporcionar as moléculas-alvomesitila-protegidas. Desproteçãso conforme acima, então, proporcionou asbiguanidas 4 substituídas. Uma via análoga (não mostrada) utilizando o gru-po de proteção N-Boc também foi empregada, conforme acima.
Métodos sintéticos - síntese em fase sólida
Esquema 4
<formula>formula see original document page 55</formula>Técnicas sintéticas em fase sólida podem ser usadas para a sín-tese rápida e eficiente de alquilpoliaminas e seus homólogos de alfa-metila,conforme mostrado no Esquema 4. Composto 22 pode ser produzido usandouma resina de cloreto de tritila comercialmente disponível, conforme descritoem Wang et ai., J. Am. Chem. Soe, 95(4): 1328 (1973), onde a amina fixadaé primária ou secundária antes de fixação, uma alfa-metila está presente ouausente e o grupo X é uma amina protegida ou um equivalente sintético, talcomo uma azida ou uma ftalamida. Esse intermediário é, então, desprotegi-do ou convertido à amina primária correspondente 23. Três estratégias po-dem ser usadas para alongamento de cadeia: 1. aminação redutiva com al-deídos 24 na presença de cianoborohidreto de sódio para produzir 25; 2.adição de um carboxilato 26 apropriado sob condições de acoplamento pep-tídico (Woster et al., J. Med. Chem. 32: 1300 (1989)), seguido por reduçãocom diborano da amida resultante, proporcionando 27; 3. alquilação diretacom um haleto protegido (Woster et al., J. Med. Chem. 32: 1300 (1989)), talcomo 28, para proporcionar intermediários 29. Repetição dessas etapas,então, permite a síntese de uma variedade de alquilpoliaminas e alfa-metil-alquilpoliaminas com substituintes, conforme desejado.
Aplicações biológicas - inibidores de demetilase-1 lisina-específica (LSD1)
Histonas são proteínas encontradas em células eucariotas asquais atuam como bases de suporte para DNA (algumas vezes comparadascom um carretei de proteína suportando o filamento de DNA). Histonas, juntocom outras proteínas e DNA, formam a cromatina do núcleo celular. Em vir-tude de sua íntima associação com DNA, histonas exercem um papel naregulação genética. As caudas de proteínas histona são um local freqüentepara modificações covalentes as quais afetam a expressão do gene.
A enzima demetilase-1 lisina-específica (LSD1; também conhe-cida como BHC110 e KIAA0601) é uma enzima que afeta a modificação co-valente das caudas de histona, através de demetilação da Iisina 4 da histonaH3. Shi et al. (Cell, 119: 941 (2004)) mostraram que inibição de RNAi deLSD1 leva a um aumento na metilação de Iisina 4 pela H3, seguido por de-repressão dos genes-alvo. Assim, a LSD1, aparentemente, reprime a trans-crição através de demetilação de histona H3. Inversamente, inibição deLSD1 permite a transcrição impedindo a demetilação.
Em virtude da homologia observada entre o local ativo da LSD1e oxidase de monoamina (ΜΑΟ), Lee et al. (Chemistry & Biology 13: 563(2006)) testaram vários inibidores de MAO com relação à sua capacidade deinibir a LDS1. Eles identificaram a tranilcipromina ((1R,2S)-2-fenilciclo-propan-1-amina) como um inibidor com uma IC5o de menos de 2 micromola-res. Tratamento de células de carcinoma embrionário P19 com tranilcipromi-na levou à de-repressão transcrícional dos genes Egrl e Oct4.
O Pedido de Patente Internacional WO 2006/071608 é dirigido aum método para monitoramento de atividade de demetilase de histona euca-riota, métodos para super-regulação e sub-regulação de genes histona meti-lada-ativados e um método para tratamento ou prevenção de uma doença(por exemplo, uma doença hiperproliferativa, tal como câncer) através de mo-dulação do nível de proteína ou da atividade de uma demetilase de histona.
Em vista da importância da regulação de gene e da capacidadede afetar a regulação de gene através de inibição ou modulação de LSD1,inibidores da enzima podem ter potencial terapêutica significativo. A TabelaB mostra compostos testados com relação à atividade inibitória de LSD1.Embora os compostos sejam representados como bases livres, deve sercompreendido que a descrição na tabela abrange todos os sais, hidratos esolvatos dos compostos representados na mesma, bem como a forma denão-sal, não-hidrato e/ou não-solvato do composto, conforme é bem-compreendido por aqueles versados. Vários dos compostos de poliamina,poliamina/guanidina e poliamina/biguanida descritos aqui têm atividade co-mo inibidores de LSD1. A figura 24, figura 25, figura 26, figura 27, figura 28,figura 29, figura 30, figura 31 , figura 32 e figura 33 mostram os efeitos dealguns dos compostos descritos aqui sobre a atividade de LSD1. Os com-postos descritos aqui, incluindo os compostos de fórmulas (I) a (IX), os com-postos da Tabela A e os compostos da Tabela B, são úteis como inibidoresde LSD1. Mais especificamente, compostos de poliamina/guanidina e polia-mina/biguanida são úteis como inibidores de LSD1, tais como os compostosde fórmulas (I) e (II). A enzima pode ser inibida em pelo menos cerca de25%, em uma concentração do composto de cerca de 10 micromolares oumenos, cerca de 1 micromolar ou menos, cerca de 100 nanomolares ou me-nos, cerca de 10 nanomolares ou menos ou cerca de 1 nanomolar ou me-nos; em pelo menos cerca de 50%, em uma concentração do composto decerca de 10 micromolares ou menos, cerca de 1 micromolar ou menos, cer-ca de 100 nanomolares ou menos, cerca de 10 nanomolares ou menos oucerca de 1 nanomolar ou menos; pelo menos cerca de 75%, em uma con-centração do composto de cerca de 10 micromolares ou menos, cerca de 1micromolar ou menos, cerca de 100 nanomolares ou menos, cerca de 10nanomolares ou menos ou cerca de 1 nanomolar ou menos; pelo menoscerca de 90%, em uma concentração do composto de cerca de 10 micromo-lares ou menos, cerca de 1 micromolar ou menos, cerca de 100 nanomola-res ou menos, cerca de 10 nanomolares ou menos ou cerca de 1 nanomolarou menos; pelo menos cerca de 95%, em uma concentração do compostode cerca de 10 micromolares ou menos, cerca de 1 micromolar ou menos,cerca de 100 nanomolares ou menos, cerca de 10 nanomolares ou menosou cerca de 1 nanomolar ou menos; ou pelo menos cerca de 99% em umaconcentração do composto de cerca de 10 micromolares ou menos, cerca de1 micromolar ou menos, cerca de 100 nanomolares ou menos, cerca de 10nanomolares ou menos ou cerca de 1 nanomolar ou menos.Tabela Β. Compostos testados com relação à atividade inibitória de LSD1
<table>table see original document page 59</column></row><table>
Aplicações biológicas - tratamento de câncer
Vários compostos de poliamina e análogos de poliamina mostra-ram atividade anticâncer potente. Acredita-se que poliaminas e análogos depoliamina entram nas células através do sistema de transporte de poliaminae sub-regula as enzimas biossintéticas de poliamina, decarboxilase de orniti-na (ODC) e decarboxilase de S-adenosilmetionina (AdoMet-DC). Acredita-seque a atividade antitumor dos análogos de bis(etil) poliamina seja em virtudede sua capacidade de super-induzir à espermidina/espermina-N'-acetiltrans-ferase (SSAT)1 a etapa taxa-limitativa na via de reconversão de poliamina.
Subseqüente oxidação oxidase de poliamina (PAO)-mediada das poliaminasacetiladas resultantes, então, produz peróxido de hidrogênio o qual, por fim,inicia o programa de morte celular. Estudos revelaram que análogos queinibem o crescimento de células tumorígenas através da introdução deSSAT, através de início de apoptose na presença e ausência de indução deSSAT e através de interferência com despolimerização de tubulina. Dadosrecentes sugerem que a oxidase de poliamina humana existe em duas for-mas distintas e que oxidação de análogos de poliamina por oxidase de es-permidina de mamífero (SMO(PAOhI) pode exercer um papel nos efeitosantitumor de alguns análogos. Essa hipótese é sustentada pelo fato de queos análogos de alquilpoliamina N1-etil-N11-[(cicloheptil)metil]-4,8-diazaunde-cano (CHENSpm) são desintoxicados pela oxidase de poliamina e que oanálogo antimicrosporidiano BW-1 (N,N'-bis[3-[([1,1 '-bifenil]-2- ilmetil)ami-no]propil]-1,7-heptanodiamina) é um substrato para a oxidase de poliaminade Encephalitoozoon cuniculi. Agora, é evidente que alquilpoliaminas podemafetar o crescimento de células tumorígenas através de uma variedade devias conhecidas e desconhecidas.
"Tratamento" ou "tratar" uma doença usando os métodos da in-venção é definido como administração de uma ou mais poliaminas ou análo-gos de poliamina, com ou sem agentes terapêuticos adicionais, de forma aaliviar, melhorar, estabilizar, reverter, diminuir, retardar, prevenir, reduzir oueliminar a doença ou os sintomas da doença ou retardar ou parar a progres-são da doença ou dos sintomas da doença. "Uso terapêutico" das poliaminase análogos de poliamina é definido como uso de uma ou mais poliaminas ouanálogos de poliamina para tratar uma doença (incluindo prevenir uma do-ença), conforme definido acima. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" éuma quantidade suficiente para tratar (incluindo prevenir) uma doença, con-forme definido acima. Prevenção ou supressão pode ser parcial ou total.
Os compostos descritos aqui têm atividade anticâncer, a qual foidemonstrada em uma variedade de tipos de células tumorígenas humanasrepresentando as principais formas de câncer de pulmão, mama, próstata ecólon. Assim, os compostos descritos aqui podem ser usados para tratarcâncer, incluindo câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de próstata ecâncer de cólon ou prevenir câncer, incluindo prevenção de câncer de pul-mão, câncer de mama, câncer de próstata e câncer de cólon.
Resultados e protocolos experimentais
Experimentos de dose-resposta MTS em células H157, H82 eA549 após uma exposição de 96 horas com compostos selecionados foramrealizados. MTS é um ensaio colorimétrico padrão usado para medição daatividade metabólica em células. Experimentos de MTS foram realizadosatravés do CellTiter 96® Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay daPromega Corporation. Resumidamente, as células foram cultivadas a 3000células/cavidade sobre uma lâmina de cultura tecidual com 96 cavidadescontendo 100 ul de meio/cavidade e deixadas fixar durante a noite. O meiofoi, então, aspirado e substituído por 100 ul de meio fresco contendo a con-centração apropriada do composto que está sendo testado e incubado du-rante 96 horas a 37-C e 5% de CO2. Compostos são rotineiramente testa-dos em concentrações oscilando de 0,1 micromolar a 50 micromolares. Ca-vidades não contendo o composto de teste estavam presentes e foram usa-das como um controle. Após tratamento, 20 ul de reagente MTS foram adi-cionados e a cada cavidade e incubados a 37-C durante 1,5 horas. A ab-sorbância de cada cavidade foi, então, medida a 490 nm e usada para de-terminar a atividade metabólica das células na presença do composto deteste com relação ao controle. Os valores de IC50 para os compostos de tes-te foram extraídos baseado nos resultados.
Os resultados para células H157, H82 e A549 são mostradosnas Tabelas 2, 3 e 4 respectivamente. Note que os resultados para a expo-sição de 72 horas de exposição, além da exposição durante 96 horas, sãomostrados para o composto 49-TDW-29C nas células H157. A primeira co-luna contém o identificador de composto e a segunda coluna contém os va-lores de IC50 (quando uma faixa é mostrada, por exemplo, 1-10 uM, isso in-dica que a IC5o oscila um pouco entre os dois endpoints da faixa; os endpo-ints são as concentrações realmente testadas, uma das quais é menor doque a IC5o e a outra das quais é maior). A Figura 1 representa os resultadosde um experimento de dose-resposta MTS de 96 horas para o composto 46-TDW-23c em células H157, A549, H82 e Beas2B. A Figura 2 representa osresultados de um experimento de dose-resposta MTS de 96 horas para ocomposto 49-TDW-9 em células H157, A549, H82 e Beas2B. A Figura 3 re-presenta os resultados de um experimento de dose-resposta MTS de 96 ho-ras para o composto 42-TDW-21C em células H157, A549, H82 e Beas2B. AFigura 4 representa os resultados de um experimento de dose-resposta MTSde 96 horas para o composto 46-TDW-19c em células H157, A549, H82 eBeas2B. A Figura 5 representa os resultados de um experimento de dose-resposta MTS de 96 horas para o composto 49-TDW-17c em células H157,A549, H82 e Beas2B. A Figura 6 representa os resultados de um experimen-to de dose-resposta MTS de 96 horas para o composto 40-TDW-37 em célu-las H157, A549, H82 e Beas2B. A Figura 7 representa os resultados de umexperimento de dose-resposta MTS de 96 horas para o composto 42-TDW-4em células H157, A549, H82 e Beas2B. A Figura 8 representa os resultadosde um experimento de dose-resposta MTS de 96 horas para o composto 49-TDW-29c em células H157, A549, H82 e Beas2B. A Figura 9 representa osresultados de um experimento de dose-resposta MTS de 96 horas para ocomposto 49-TDW-32c em células H157, A549, H82 e Beas2B. A Figura 10representa os resultados de um experimento de dose-resposta MTS de 96horas para o composto 46-TDW-35c em células H157, A549, H82 e Beas2B.
A Figura 11 representa os resultados de um experimento de dose-respostaMTS de 96 horas para o composto 39-TDW-3 em células H157, A549 e H82.A Figura 12 representa os resultados de um experimento de dose-respostaMTS de 96 horas para o composto 39-TDW-12c em células H157 e A549. AFigura 13 representa os resultados de um experimento de dose-respostaMTS de 96 horas para o composto 39-TDW-20c em células H157 e H82. AFigura 14 representa os resultados de um experimento de dose-respostaMTS de 96 horas para o compostos 39-TDW-47c e 39-TDW-43 em célulasΗ157. A Figura 15 representa os resultados de um experimento de dose-resposta MTS de 96 horas para o compostos 42-TDW-9, 42-TDW-4c/6, 40-TDW-35, 42-TDW-38 e BENSpm em células H157. A Figura 16 representaos resultados de um experimento de dose-resposta MTS de 96 horas para ocompostos 46-TDW-34c, 42-TDW-12, 40-TDW-48, 46-TDW-44C e BENSpmem células H157. A Figura 17 representa os resultados de um experimentode dose-resposta MTS de 96 horas para o compostos 42-TDW-20c, 46-TDW-22, 46-TDW-39, 49- TDW-29C e BENSpm em células H157. A Figura18 representa os resultados de um experimento de dose-resposta MTS de96 horas para o compostos 39-TDW-43, 42-TDW-48c, 46-TDW-9, 46-TDW-23c e BENSpm em células H157. A Figura 19 representa os resultados deum experimento de dose-resposta MTS de 96 horas para o compostos 42-TDW-35C, 46-TDW-44 e BENSpm em células H157.
Experimentos de dose-resposta a MTT em células 235, MCF7,435 e 10A foram realizados. MTT é um ensaio colorimétrico padrão usadopara medição de atividade metabólica em células. Resumidamente, cerca de200 ul de meio não contendo células foram adicionados à coluna A de umalâmina com 96 cavidades e usados como um placebo. Em seguida, 200 ul demeio contendo células foram adicionados às cavidades restantes e incubadosdurante a noite. As cavidades restantes contêm cerca de 4000-5000 célulasMCF7/cavidade, 3000 células 231/cavidade, 12.000 células 468/cavidade ou900 MCF10A células/cavidade. Após incubação, os meios nas cavidades fo-ram aspirados e substituídos por 200 ul de meio fresco nas colunas A e B dalâmina com 96 cavidades. A coluna B foi usada como um controle. Em segui-da, 200 ul de meio fresco contendo o composto que estava sendo testado fo-ram adicionados às cavidades restantes e incubados durante 96 horas. Com-postos são rotineiramente testados em concentrações oscilando de 0,1 mi-cromolar a 50 micromolares. Após incubação durante 96 horas, os meios emcada cavidade foram aspirados e substituídos por 100 ul de solução de MTT(brometo de 3-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)-2,5- difeniltetrazólio) a 5 mg/ml em meioisento de soro e incubados durante 4 horas. Após incubação com solução deMTT, a solução de MTT foi removida das cavidades e substituída por 200 ulde uma solução de Etoh + DMSO a 1:1 e incubada durante 20 minutos. Apósincubação com a solução de Etoh + DMSO, as lâminas foram lidas a 540 nme usadas para determinar a atividade metabólica das células na presença docomposto de teste com relação ao controle. Valores de IC5o para os compos-tos de teste foram extraídos baseado nos resultados.
Os resultados de um ensaio MTT após 96 horas de tratamentocom composto 39-TD W-47c em diferentes concentrações em células 231,MCF7, 435 e 10A, são mostrados na Figura 20. Um experimento de curso detempo em células 231 após 8, 12 e 24 horas de exposição de composto 39-TDW-47c em diferentes concentrações é mostrado na Figura 21. Um expe-rimento de curso de tempo em células 435 após 4, 8, 12 e 24 horas de ex-posição ao composto 39-TDW-47c em diferentes concentrações é mostradana Figura 22. Um experimento de curso de tempo em células MCF7 após 4,8, 12 e 24 horas de exposição ao composto 39-TDW-47C em diferentes con-centrações é mostrado na Figura 23.
Experimentos de atividade de SSAT (espermidina/espermina-N-acetiltransferase) em células H157, H82 e A549 após exposição para sele-cionar compostos foram realizados. Um protocolo detalhado para determina-ção de atividade de SSAT é descrito em Casero et al., Câncer Research, 49:3829 (1989). Resumidamente, a atividade de SSAT foi medida através decoleta das células tratadas no momento de exposição. As células foram, en-tão, submetidas à Iise e tratadas com espermidina e 1-[14CJacetiI coenzima Adurante 5 minutos. A atividade enzimática foi medida em termos de picomo-les de [14C]acetilespermidina formada por mg de proteína celular por min(pmol/mgP/min).
Os resultados são mostrados nas Tabelas 5 (H157), 9 (H82) e12 (A549), respectivamente. Nas Tabelas 5 e 12, o identificador de compos-to, concentração de tratamento, atividade de controle, atividade de SSATapós exposição e o tempo de exposição são listados nas colunas 1, 2, 3 e 4,30 respectivamente. A atividade nas Tabelas 5 e 12 é reportada como picomo-Ies de SSAT por mg de proteína por min. A Tabela 9 lista o identificador decomposto, a concentração de exposição, a atividade e tempo de exposiçãonas colunas 1, 2, 3 e 4, respectivamente. Nenhuma indução de SSAT foiobservada para células H82 e, assim, os valores do controle e atividade a-pós exposição não são listados.
Os níveis de putrescina, espermidina e espermina em célulasH157 e H82 após exposição para selecionar compostos foram obtidos. Osníveis de poliamina foram determinados usando o método de cromatografiade líquido de alta pressão de fase reversa, com rotulação por dansilaçãopré-coluna, conforme descrito por Kabra et al., J. Chromotography, 380: 19(1986). Os resultados são mostrados nas Tabelas 6 e 11 para células H157e H82, respectivamente. O identificador de composto, concentração de trata-mento, nível de poliamina observado e tempo de exposição são listados nascolunas 1, 2, 3 e 4, respectivamente. Níveis de poliamina são reportados comoaumentado (inc), diminuição (dec) ou sem alteração (N/C). Em alguns casos, osníveis específicos de putrescina, espermidina e/ou espermina são listados.
Atividade de SMO (oxidase de espermina) em células H157 a-pós tratamento com composto 46-TDW-34C é mostrada na Tabela 7. Umprotocolo detalhado para medição de atividade de SMO é descrito em Wanget al., Câncer Research, 61: 5370 (2001). O identificador de composto, aconcentração de tratamento, a atividade de controle, a atividade após trata-mento e tempo de exposição são listados nas colunas 1, 2, 3, 4 r 5, respecti-vamente. Os resultados de atividade são reportados em picomoles de es-permina convertida por mg de proteína celular por min (pmol/mgP/min).
Experimentos de atividade de ODC (decarboxilase de ornitina)em células H157 foram realizados. Um protocolo detalhada para medição deatividade de ODC é descrito em Pegg et al., Methods Enzymology, 94: 158(1983). Os resultados são mostrados na Tabela 10. O identificador de com-posto, concentração de tratamento, atividade de controle, atividade apóstratamento e tempo de exposição são listados nas colunas 1, 2, 3, 4 e 5,respectivamente. Os resultados de atividade são reportados em picomolesde CO2 liberado por mg de proteína celular por hora (pmol/mgP/h).
Medições de ciclocular tratamento-induzido em células H157 fo-ram realizadas. Após exposição das células a um composto de interesse, emuma concentração de 10 uM, durante 24 horas, as células foram coletadas,preparadas e transferidas para um FACS para análise do ciclocular. (VejaCarlisle et al., Clinicai Câncer Research 8: 2684 (2002) e referências no mes-mo). Os resultados são mostrados na Tabela 8. Os resultados representam opercentual de células as quais estão na fase G1, fase S e fases G2/M.
Tabela 2: Experimento de dose-resposta MTS de 96 horas em células H157(carcinoma de pulmão de células não pequenas)
<table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table>
Tabela 3: Experimento de dose-resposta MTS de 96 horas em células H82 (carcinoma de pulmão de células pequenas)
<table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table>
Tabela 6: Níveis de poliamina em células H157 (carcinoma de pulmão decélulas não pequenas) após tratamento
<table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table>
Tabela 7: Atividade de SMO (oxidase de espermina) em células H157 carci-noma de pulmão de células não pequenas)
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Tabela 8: Medições do ciclocular fármaco-induzido em células Ή157 (carci-noma de pulmão de células não pequenas)
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Tabela 9: Atividade de SSAT em células H82 (carcinoma de pulmão de célu-Ias pequenas)
<table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table>
Tabela 10: Atividade de ODC (decarboxilase de ornitina) em células H82(carcinoma de pulmão de células pequenas)
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Tabela 11: Níveis de poliamina em células H82 após tratamento
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Tabela 12: Atividade de SSAT em células A549
<table>table see original document page 75</column></row><table>
As descrições de todas as publicações, patentes, pedidos depatente e pedidos de patente publicados mencionados aqui por uma citaçãode identificação são aqui incorporados por referência em sua totalidade.
Embora a invenção precedente tenha sido descrita em algumdetalhe à guisa de ilustração e exemplo para fins de clareza de compreen-são, é evidente para aqueles versados na técnica que determinadas altera-ções e modificações mínimas serão praticadas. Portanto, a descrição e e-xemplos não deverão ser construídos como limitando o escopo da invenção.

Claims (21)

1. Composto tendo uma fórmula selecionada do grupo consistin-<formula>formula see original document page 76</formula>em que:<formula>formula see original document page 76</formula>η é um número de 1 a 12;m e ρ são, independentemente, um número inteiro de 1 a 5;q é 0 ou 1;cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindoem Ci-Ce alquila substituída ou não substituída, C6-C20 arila ou heteroarilasubstituída ou não substituída e C7-C24 aralquila ou heteroaralquila substituí-da ou não substituída;cada R2 é independentemente selecionado de hidrogênio ouuma CrCe alquila substituída ou não substituída;R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindoem hidrogênio, Ci-C8 alquila substituída ou não substituída, C6-C20 arila substi-tuída ou não substituída e C7-C24 aralquila substituída ou não substituída;R5, R9. R6, R7 e Rs são independentemente selecionados do gru-po consistindo em hidrogênio e Ci-Ce alquila substituída ou não substituída;A, R10 e Rn são, independentemente, (CH2)i-5 ou eteno-1,1-diila;R12 e R13 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, C2-C8 alquenila substituída ou não substituída e Ci-Cealquila substituída ou não substituída;R15 e Ri4 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, CrC8 n-alquila substituída ou não substituída ou (C3-C8) alquila ramificada, C6-C20 arila ou heteroarila substituída ou não substitu-ída e C7-C24 aralquila ou heteroaralquila substituída ou não substituída;Ri6 e Ri7 são, independentemente, hidrogênio ou uma CrC8alquila substituída ou não substituída;Ri8 e R19 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em: hidrogênio, CrCe alquila não substituída, Ci-Ce n-alquila substituí-da por um grupo cicloalquila compreendendo pelo menos dois anéis, C7-C24aralquila ou heteroaralquila substituída ou não substituída compreendendopelo menos dois anéis;R20 e R21 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, Ci-C8 alquila substituída ou não substituída e C7-C24aralquila substituída ou não substituída;X de fórmula (VIII) é -(CH2)i-5- ou ciclohex-1,3-diila;R22 e R23 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, n-butila, etila, ciclohexilmetila, ciclopentilmetila, ciclo-propilmetila, cicloheptilmetila, ciclohexilet-2-ila e benzila;R24 é uma cicloalquila amino-substituída ou uma C2-C8 alcanoílasubstituída ou não substituída;R25 é uma CrC8 alquila substituída ou não substituída ou umaC7-C24 aralquila substituída ou não substituída.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é da fórmula (I): <formula>formula see original document page 78</formula> ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que:η é um número inteiro de 1 a 12;m e ρ são, independentemente, um número inteiro de 1 a 5;q é 0 ou 1;cada Ri é independentemente selecionado do grupo consistindoem CrC8 alquila substituída ou não substituída, C4-Ci5 cicloalquila substituí-da ou não substituída, C3-C15 alquila ramificada substituída ou não substituí-da, C6-C2O arila substituída ou não substituída, C6-C2O heteroarila substituídaou não substituída, C7-C24 aralquila substituída ou não substituída e C7-C24heteroaralquila substituída ou não substituída ecada R2 é independentemente selecionado de hidrogênio ou C-rC8 alquila substituída ou não substituída.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é da fórmula (II): <formula>formula see original document page 78</formula> ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que:η é um número inteiro de 1 a 12;m e ρ são, independentemente, um número inteiro de 1 a 5;q é O ou 1;cada Ri é independentemente selecionado do grupo consistindoem C1-C8 alquila substituída ou não substituída, C6-C2O arila substituída ounão substituída e C7-C24 aralquila substituída ou não substituída; ecada R2 é, independentemente, hidrogênio ou uma C1-C8 alquilasubstituída ou não substituída.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é da fórmula (III): <formula>formula see original document page 79</formula> ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que:η é um número inteiro de 1 a 12;m e ρ são, independentemente, um número inteiro de 1 a 5;Re e FU são independentemente selecionados do grupo consistindoem hidrogênio, CrC8 alquila substituída ou não substituída, C6-C2O arila substi-tuída ou não substituída e C7-C24 aralquila substituída ou não substituída;R5, R9, R6, R7 e R8 são independentemente selecionados do gru-po consistindo em hidrogênio e Ci-C8 alquila substituída ou não substituída;e em que:m e ρ não são o mesmo número inteiro ou pelo menos um deR5, R9. Re, R7 e R8 é uma CrC8 alquila substituída ou não substituída.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é da fórmula (IV): <formula>formula see original document page 79</formula> ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo em que:A, R10 e R11 são, independentemente, (CH2)n ou eteno-1,1-diila;η é um número inteiro de 1 a 5;Ri2 e R13 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, C2-C8 alquenila substituída ou não substituída e C1-C8alquila substituída ou não substituída;e pelo menos um de A, R10, R11, R12 e R13 compreende uma por-ção alquenila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é da fórmula (V):<formula>formula see original document page 80</formula>ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo em que:η é um número inteiro de 1 a 8;m é um número inteiro de 1 a 8;R15 e Ri4 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, C1-C8 n-alquila substituída não substituída, C3-C8 alqui-la ramificada substituída ou não substituída, C6-C2O arila ou heteroarila subs-tituída ou não substituída e C7-C24 aralquila ou heteroaralquila substituída ounão substituída;R16 e R17 são, independentemente, hidrogênio ou uma C1-C8alquila substituída ou não substituída;e em que:o composto contém não mais do que três grupos amino secun-dário, exceto quando Ri7 é uma C1-C8 alquila substituída ou não substituída;e o composto é isento de uma porção metilfosfonato ou hidróxi.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é da fórmula (VI):ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que:η é um número inteiro de 1 a 12;m e ρ são, independentemente, um número inteiro de 1 a 5;R18 e R19 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em: hidrogênio, C1-C8 alquila não substituída, C1-C8 n-alquila substituí-da por um grupo cicloalquila compreendendo pelo menos dois anéis, C7-C24aralquila ou heteroaralquila substituída ou não substituída compreendendopelo menos dois anéis;e em que:η é 1 quando R18 e R19 são idênticos, porções C1-C8 n-alquilasubstituídas por um grupo cicloalquila compreendendo pelo menos dois a-néis ou são porções arila idênticas compreendendo pelo menos dois anéis; epelo menos um de Ri8 e Ri9 é uma CrC8 n-alquila substituída porum grupo cicloalquila compreendendo pelo menos dois anéis ou uma C7-C24aralquiia substituída ou não substituída compreendendo pelo menos dois anéis.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é da fórmula (VII): <formula>formula see original document page 81</formula> ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que:η é um número inteiro de 1 a 12;m e ρ são, independentemente, um número inteiro de 1 a 5;q é 0 ou 1;R20 e R21 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, CrC8 alquila substituída ou não substituída, -C(=0)-Ci-C8 alquila substituída ou não substituída, -C(=0)-CrC8 alquenila substituídaou não substituída, -C(=0)-Ci-C8 alquinila substituída ou não substituída eC7-C24 aralquiia substituída ou não substituída; eem que o composto compreende pelo menos uma porção sele-cionada do grupo consistindo em t-butila, isopropila, 2-etilbutila, 1-metilpro-pila, 1-metilbutila, 3-butenila, isopent-2-enila, 2- metilpropan-3-oíla, etiltiila,feniltiila, propinoíla, 1 -metil-1 H-pirrol-2-ila, trifluorometila, ciclopropanocar-baldeído (ciclopropilcarbonila), fenila halo-substituída, fenila nitro-substituída,fenila alquila-substituída, 2,4,6-trimetilbenzila, fenila halo-S-substituída, para-(F3S)-fenila, azido e 2-metilbutila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é da fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 81</formula> ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que:m e ρ são, independentemente, um número inteiro de 1 a 5;X é -(CH2)n- ou ciclohex-1,3-diila;η é um número inteiro de 1 a 5;R22 e R23 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, n-butiia, etila, ciclohexilmetila, ciclopentilmetila, ciclo-propilmetila, cicloheptilmetila, ciclohexilet-2-ila, benzila;e em que:quando η é 5, pelo menos um de R22 e R23 é hidrogênio;quando R22 é etila, R23 é selecionado do grupo consistindo emhidrogênio, n-butila, etila, ciclopentilmetila, ciclohexilet-2-ila e benzila;quando R23 é etila, R22 é selecionado do grupo consistindo emhidrogênio, n-butila, etila, ciclopentilmetila, ciclohexilet-2-ila e benzila; equando X é ciclohex-1,3-diila, R22 e R23 não são porções benzilaou ciclopropilmetila idênticas.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é da fórmula (IX): <formula>formula see original document page 82</formula> ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo em que:ρ é um número inteiro de 1 a 5;R24 é uma C3-Ci5 cicloalquila amino-substituída ou uma C2-C8alcanoíla substituída ou não substituída; eR25 é uma CrC8 alquila substituída ou não substituída ou umaC7-C24 aralquila substituída ou não substituída.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é um composto listado na Tabela A.
12. Composição farmacêutica compreendendo o composto comodefinido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Kit compreendendo o composto e instruções para uso comoum agente anticâncer ou antiparasítico.
14. Método de inibição de demetilase de histona compreenden-do administração de uma quantidade de um composto de poliamina, polia-minoguanidina ou poliaminobiguanida suficiente para inibir a demetilase dehistona em pelo menos cerca de 50%.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, compreendendoadministração de um composto de poliaminoguanidina ou poliaminobiguanidasuficiente para inibir a demetilase de histona em pelo menos cerca de 50%.
16. Método de tratamento de câncer compreendendo adminis-tração de um composto como definido na reivindicação 1, em uma quantida-de terapeuticamente eficaz.
17. Método de tratamento de crescimento celular desreguladocompreendendo administração de um composto como definido na reivindi-cação 1, em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
18. Método de tratamento de infecção parasítica compreenden-do administração de um composto como definido na reivindicação 1, emuma quantidade terapeuticamente eficaz.
19. Método de inibição de uma enzima demetilase de histonaatravés de contato da enzima com um ou mais dos compostos como definidona reivindicação 1, em uma quantidade suficiente para inibir a enzima.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o com-posto contém pelo menos uma porção guanidina ou pelo menos uma porçãobiguanida.
21. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a enzimaé demetilase-1 lisina-específica.
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