JP2005517004A - 癌治療に関連した使用に対するポリアミン化合物及び組成 - Google Patents

癌治療に関連した使用に対するポリアミン化合物及び組成 Download PDF

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Abstract

【課題】
【解決手段】 本発明は癌化学療法若しくは放射線療法と関連した投与に対する新規ポリアミン化合物及び薬剤的組成を提供する。前記化合物は局所的に投与され、化学療法若しくは放射線療法の不都合な副作用、例えば脱毛症、粘膜炎及び皮膚炎など、に対する保護を提供する。上皮若しくは粘膜細胞への局所的な若しくは局部的な運搬用に処方された、１若しくはそれ以上の化学保護性ポリアミンを有する医薬品が開示される。前記医薬品の投与方法も開示される。

Description

この明細書は２００２年２月７日に出願された米国仮出願第６０／３５５，４５６号に対して優先権を主張しており、その全体で開示されている内容は本明細書で参照により組み込まれる。
３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．２０２条（ｃ）に従って、米国政府はここに記載された、国立予防衛生研究所からの基金（グラント許可番号ＣＡ２２４８４）によって一部行われた発明の一部の権利を有していることを承認されている。
本発明は癌治療領域に関するものである。特に、本発明は放射線療法及び癌化学療法剤の毒性副作用を軽減若しくは予防するための新規ポリアミン化合物及び医薬品組成を提供する。
様々な特許及び他の文献は、本発明が関連する最先端の技術をより完全に記載するために本明細書中で参照される。これらの各文献の全体の開示は、本明細書中に当該参照により組み込まれる。
化学療法や放射線療法を使用して癌患者を治療することは、毛嚢、皮膚表皮及び胃腸粘膜中の幹細胞を含む上皮細胞集団に対するそのような治療の毒性に起因する重度の副作用を伴うことが知られている。
現在、癌治療の副作用を予防するための治療はない。効果的な治療は以下の、ｉ）危険な細胞の増殖を阻害する若しくは遅くする、ｉｉ）危険な細胞の細胞ＤＮＡを修飾しさらに損傷しないようにする、及びｉｉｉ）求電子性薬剤代謝産物、若しくは照射の間に形成される活性酸素を除去するためのいくつかの手段を提供する、分子を含む。
ポリアミンは増殖調節因子として提案されてきた。スペルミンの合成類似体であるＤＥＮＳＰＭは細胞増殖を減少することが示され（Ｋｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：５５２１〜５５２７，１９９７）、抗悪性腫瘍薬として初期臨床試験中で調査されてきた（Ｃｒｅａｖｅｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ １５：２２７〜２３４，１９９７；Ｓｔｒｅｉｆｆ，Ｒ ａｎｄ Ｂｅｎｄｅｒ，Ｊ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ １９：２９３９，２００１）。しかしながら、前記臨床試験は、このポリアミンの全身使用に関連した複数の臓器部位における重度の副作用が原因で中断された。これらの結果は、癌治療の危険にさらされている健康な幹細胞の分裂を減少するために用いられた分子は一過性の細胞周期を阻止するように作成する必要があり、さらに、全身運搬はほとんど若しくは全くなく、若しくは例えあったとしても、全身性癌細胞の保護若しくは全身性副作用の誘発を防止するのに十分に低く、上皮細胞への局所運搬を達成するために局所的に適応される必要があると教示するものである。
スペルミンのような天然ポリアミンは核酸に結合し、らせん状ＤＮＡ中で構造変化を誘導することが示されてきた（Ｂａｓｕ，Ｈ．ａｎｄ Ｍａｒｔｏｎ，Ｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２４４：２４３〜２４６，１９８７；Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１７：６８８３〜６８９２，１９８９）。この結合は、前記ポリアミンバックボーン中のプラスに帯電したアミノ基と、前記ＤＮＡバックボーンにおけるマイナスに帯電したセグメントとの相互作用を通じて起こると示唆されてきた。求電子性化学療法剤若しくは細胞内のらせん状Ｂ−ＤＮＡを攻撃する放射線療法によって産生される活性酸素による前記性質が原因で、ＤＮＡに結合し正常Ｂ−ＤＮＡ構造を破壊するポリアミンの能力は、ポリアミンが運搬された細胞内でＤＮＡの保護に有効である。
求電子物質／ラジカルから細胞を守るための付加的な戦略は、天然細胞性求核剤であるグルタチオン（ＧＳＨ）のレベルを増強することであった。動物及び細胞培養研究の両方は、ＧＳＨの細胞内濃度と、細胞殺傷を達成するために必要とされる外因的に投与されたアルキル化分子の量との間に直接的な関係があると示してきた（Ｈｏ，Ｄ．ａｎｄ Ｆａｈｌ，Ｗ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５９：１１２３１〜１１２３５，１９８４；Ｅｌｌｏｕｋ−Ａｃｈａｒｄ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．１７：２０９〜２１４，１９９５）。細胞に保護剤としてＧＳＨを外因的に投与する試みは、哺乳類細胞が一般的にこの求核剤を取り込むことができないため失敗した。前記ＧＳＨ分子を細胞が取り込めるように修飾する試みがあったが、これらは臨床使用では見い出されなかった。
細胞内では恐らくチオールに変換されているチオリン酸基を含む低分子アミンであるアミフォスチン（ＷＲ−２７２１）は放射線性及び化学性保護剤として全身的に使用され、まちまちな結果が出た。それは細胞内で遊離ＳＨ基を提供するが、増殖調節因子として、若しくはＤＮＡ構造の修飾因子として、どちらの活性を含むかは知られていない。
Ｅｄｗａｒｄｓら（米国特許第５，２１７，９６４号及び第５，４３４，１４５号）は、修飾されアルキル−チオリン酸基若しくはアルキル−チオール基を含む、短いスペルミジン様若しくはスペルミン様ポリアミン分子の合成について説明した。米国特許第５，２１７，９６４号において、付属的チオリン酸基（すなわち‐ＳＰＯ３Ｈ２）は細胞性ホスファターゼによる酵素活性化を必要とし、前記求核性ＳＨ基を形成する。前記アルキル−チオリン酸基（類）は末端ベンジル環を介して、及び／若しく前記ポリアミンバックボーン中の前記アミンの１若しくはそれ以上を介してポリアミン分子と結合される。芳香環を有するポリアミンは哺乳類細胞中で膜ポリアミン輸送体の構造的な阻害剤になることが本技術分野で記載され、それら自身は細胞内に輸送されないことが示された。米国特許第５，４３４，１４５号において、Ｅｄｗａｒｄｓは、短ポリアミン分子中に存在する前記バックボーンアミンの１若しくはそれ以上とのアルキル−チオリン酸基若しくはアルキル−チオール基の結合を示した。前記ポリアミンバックボーン中の二級アミンのアルキル−チオリン酸基での修飾によって、前記アミンは三級アミンに変換され、これは全体のポリアミン分子と同様に、個々の修飾されたアミン基の塩基性度を顕著に変化させた。前記個々のアミン基の減弱された塩基性度はこれらのセグメントにおける３次元構造中の変化を伴った。アミン窒素原子の付加的アルキル官能性と共に立体的かさ高性（バルキネス）は増加し、従ってこれらのセグメントにおいて回転する若しくは湾曲するための前記能力若しくは分子の自由度は顕著に減少した。これら短スペルミン様ポリアミン中の前記変化した塩基性度、及び立体的制限は、それらの天然ポリアミン対応物と比較して、前記ポリアミンによるＤＮＡ結合を撹乱させると推量された。これ（ＤＮＡ結合は天然ポリアミンの生物学的活性である）と一致して、Ｅｄｗａｒｄｓは米国特許第５，２１７，９６４号若しくは米国特許第５，４３４，１４５号中で提案されたどの前記構造に対する生物学的活性に関する情報も提供しなかった。
従って達成すべき最適化されたポリアミンに基づいた分子を作成する必要性が本技術分野に存在し、それは以下の：ｉ）局所的及び一過性増殖調節因子、ｉｉ）結合上の正常らせん状ＤＮＡ構造の破壊、ｉｉｉ）反応性求電子物質及びラジカルの除去を可能にする、細胞内の求核性若しくは他の機能性部分の運搬及び表示、である。癌化学療法及び放射線療法の前記毒性副作用を予防する若しくは減少するために局所的に使用され得るポリアミン類似体を開発することは多大な利益があるだろう。
本発明は放射線療法及び癌化学療法剤の毒性副作用を軽減若しくは予防するための新規ポリアミン化合物及び医薬品組成を提供する。本発明の前記ポリアミン化合物は"化学保護剤ポリアミン"として本明細書に言及される。
本発明の１形態は式Ｉの化合物で特徴付けられる：
Figure 2005517004
式Ｉにおいて：
各Ｚは独立してＡ若しくはＲ１であり；
各Ａは独立して：
Figure 2005517004
Ｊは単結合若しくは−ＣＨ（Ｙ）−であり；
ＸはＤ若しくは−Ｒ２−Ｄであり；
ＹはＨ、アルキル基、若しくはＲ３−Ｄであり；
Ｄは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ４、若しくは−ＮＲ４Ｒ５であり、
各Ｒ１は独立してＣ３〜８アルキレン基であり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７は独立してＣ１〜６アルキレン基であり；
Ｒ４はＨ、若しくは低アルキル基であり；
Ｒ５はＨ、低アルキル基、若しくは−Ｒ６−Ｄであり；
ＱはＨ、低アルキル基、若しくは−Ｒ７−ＳＲ４であり；
ｋは２〜約１６までの整数である；前記化合物、
若しくは立体異性体、プロドラッグ、薬剤的に許容される塩、若しくはそのモノ若しくはポリプロトン化酸性塩である。
１実施形態において、各Ａは独立して：
Figure 2005517004
この実施形態において、ＹはＨ若しくはＲ３−Ｄである。ＸはＤ若しくはＲ２−Ｄである。この実施形態において、ｋは２〜約１６までの整数である。特定の実施形態において、ｋは２、３、４、５、６、７若しくは８である。他の特定の実施形態において、ｋは２〜８であり、各Ｒ１はブチレンであり、ＸはＤであり、Ｄは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルであり、Ｑはエチルである。さらに別の特定の実施形態において、ｋは２、４、６若しくは８であり、各Ｒ１はブチレンであり、ＸはＤであり、Ｄは−ＳＨであり、Ｑはエチルである。さらに別の特定の実施形態は、ｋは４であり、各Ｒ１はブチレンであり、ＸはＤであり、Ｄは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はメチルであり、Ｑはエチルである。他の実施形態において、ＱはＨ若しくは低アルキル基である化合物から成る。これらの特徴を有する典型的な化合物は図１Ａから図１Ｃを通じで示されている。
別のの実施形態において、各Ａは独立して：
Figure 2005517004
この実施形態において、ＹはＨ若しくはＲ３−Ｄである。ＸはＤ若しくはＲ２−Ｄである。この実施形態において、ｋは２〜約１６までの整数である。特定の実施形態において、ｋは２、３、４、５、６、７若しくは８である。ＱはＨ若しくは低アルキル基である。Ｊは単結合であり；特定な実施形態において、Ｊは−ＣＨ（Ｙ）−である。前述された特徴を有する典型的な化合物は図１Ｄ及び図１Ｅに示されている。
本発明の別の観点は、化学療法剤若しくは放射線療法での治療によって引き起こされた毛嚢、皮膚炎、粘膜炎若しくは胃腸障害を軽減若しくは予防するための医薬品を特徴付け、上記の式Ｉの化合物の少なくとも１つと、前記化合物を皮膚の経皮若しくは粘膜細胞、頭皮、口、経鼻食道、胃腸若しくは泌尿生殖器管システムに局所的に運搬するための局所的な運搬媒体とを有する。特定の実施形態において、前記医薬品はさらに化学療法剤若しくは放射線療法での治療によって引き起こされた毛嚢、皮膚炎、粘膜炎若しくは胃腸障害を軽減若しくは予防する他の因子の少なくとも１つを有し、例えば抗増殖因子、化学保護誘導性因子若しくはフリーラジカルスカベンジャーである。
前記局所的運搬媒体は、リポソーム、脂質滴乳剤、油、ポリオキシエチレンエーテルの水性乳剤、水性アルコール混合剤、プロピレングリコールを含む水性エタノール混合剤、ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、及びトリグリセリドを含む水性エタノール混合剤、水性緩衝液中のキサンタンガム、水性緩衝液若しくは水性アルコール混合剤中のヒドロキシプロピルメチルセルロース、水性緩衝液中のジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び生分解性微粒子の１若しくはそれ以上を有する。
特定の実施形態において、前記医薬品は皮膚若しくは毛嚢への局所的運搬に対して処方され、前記運搬媒体は水性アルコール混合剤、及び任意でプロピレングリコールを有する。この種類の医薬品はクリーム、ローション、軟膏若しくはゲルとして処方される。別の特定の実施形態において、前記医薬品は口腔若しくは鼻腔−食道経路への局所的運搬に対して処方される。この実施形態において前記運搬媒体は好ましくは粘膜付着性物質を有する。それはエアロゾル、口腔リンス、軟膏、若しくはゲルとして処方される。さらに別の特定の実施形態において、前記医薬品は膣若しくは直腸運搬に対して処方され、粘膜接着性物質を有する。これらの医薬品はクリーム、軟膏、ローション、ゲル、泡、若しくは坐薬として処方される。さらに別の実施形態において、前記医薬品は胃腸管への局所的運搬に対して処方され、前記運搬媒体は非イオン性リポソーム、及び粘膜接着性物質の１若しくはそれ以上を有する。好ましくは、前記医薬品は前記胃腸管の表面をコーティングするために液体として処方される。
本発明の別の形態に従うと、化学療法剤若しくは放射線療法での治療を受けている患者の脱毛、皮膚炎、粘膜若しくは胃腸障害を軽減若しくは予防するための方法を提供する。前記方法は、脱毛、皮膚炎、粘膜若しくは胃腸障害を軽減若しくは予防するために十分な量で、及び回数で上記の医薬品を患者に投与する工程を有する。１実施形態において、前記医薬品は化学療法若しくは放射線療法の、少なくとも１日前、好ましくは５日若しくはそれ以上前の投与から開始される。別の実施形態において、前記医薬品は化学療法若しくは放射線療法の開始後投与される。好ましくは、前記医薬品は化学療法若しくは放射線療法の施行中に投与され、特定の場合においては化学療法若しくは放射線療法の施行後にも続いて投与される。
前述の方法はさらに化学療法剤若しくは放射線療法での治療によって引き起こされた脱毛、皮膚炎、粘膜若しくは胃腸障害を軽減若しくは予防する少なくとも１つの他の因子の患者への投与方法を有する。これらのほかの因子は例えば、抗増殖因子、化学保護誘導因子、若しくはフリーラジカルスカベンジャーを含む。
本発明は化学療法剤若しくは放射線療法の高用量に対する患者の耐性を増加する癌を治療する方法も提供する。前記方法は以下の(ａ)患者に対して化学療法剤若しくは放射線療法の高用量を投与する工程と、(ｂ)化学療法若しくは放射線療法によって誘発された脱毛、皮膚炎、粘膜若しくは胃腸障害の１若しくはそれ以上を軽減若しくは予防するための上記の医薬品の１若しくはそれ以上を、化学療法若しくは放射線療法によって誘発された脱毛、皮膚炎、粘膜若しくは胃腸障害の１若しくはそれ以上を軽減若しくは予防するための量で、及び回数で投与する工程であって、それによって前記化学療法剤若しくは放射線療法の高用量に対する患者の耐性を増加する。
本発明の他の特徴及び利点は以下に続く図面、詳細な説明、及び例の参照によって理解される。
本発明は、患者の体内の非癌性で、素早く分裂する細胞を、患者に対して投与された化学療法剤若しくは放射線療法の毒性作用から保護するための医薬品として使用するための化合物及び方法を提供する。特に、本発明の前記化合物及び方法は上皮細胞を保護するために設計されている。より詳しくは、前記標的は、上皮細胞皮膜（内膜）毛嚢、及び皮膚、口腔、胃腸（ＧＩ）及び泌尿生殖器管の上皮及び／若しくは粘膜細胞である。１実施形態において、前記化合物は、前記化合物を頭皮へ局所的に適用することによって癌治療の間の脱毛症を軽減若しくは予防するために用いられる。別の実施形態は、前記化合物を経口で投与することによって癌治療が原因である胃腸障害の軽減若しくは予防を有している。別の実施形態は前記化合物を身体の適切な領域に局所的に投与することによって、化学療法若しくは放射線療法による粘膜炎を軽減若しくは予防することを含む。さらに別の実施形態において、前記化合物はそれらを皮膚に適用することによって、照射部位における放射線誘発性皮膚炎、皮膚発疹、及び潰瘍形成を予防するために用いられる。
正常細胞の保護目的の前記化学療法剤はそのような目的で用いられた因子の１若しくは併用であり、前記因子は例えばアルキル化因子、ＤＮＡ合成の代謝拮抗阻害剤、抗腫瘍抗生物質、紡錘体毒、ビンカアルカロイド、及びトポイソメラーゼ阻害剤である。特定の化学療法剤は、限定するものではないが、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、クラドリビン、シクロホスファミド（ｃｙｔｏｘａｎ）、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エトポシド、フロクスイリジン、フルダラビンリン酸塩、フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、プリアマイシン（ｐｌｉａｍｙｃｉｎ）、プロカルバジン、ストレプトゾジン、テ二ポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、チオグアニン、チオテパ、ビンブラスチン、及びビンクリスチンを含む。前記放射線療法はＸ線、ガンマ線、電子ビーム、光子、アルファ粒子及び中性子を含む、癌治療に用いられた全ての有用な種類の放射線から成る。
公有で、同時係属であり、２００２年８月７日にそれぞれ出願された米国出願番号第１０／２１４，９１７号及び国際出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ０２／２５２１６号は、そこでは"ポリアミン作動体"化合物として言及されている、いくつかの種類の既知ポリアミン及びポリアミン類似体は前述の標的細胞集団に効果的に運搬され、それらの細胞を化学療法若しくは放射線療法の重度の副作用から保護することができると記載している。本発明は、特に正常細胞を癌化学療法若しくは放射線療法の有害な作用から保護の有効性を改善するために特に設計された新規ポリアミン化合物を提供する。これらの分子は"化学保護性ポリアミン"として本明細書において言及されている。
本発明の理解を助ける特定の定義は以下に説明されており、一方他は本明細書を通じて提供される。本発明の化合物に関して、あらゆる構成要素中で、若しくはあらゆる処方中で変異が生じた場合、各出来事でのその定義はその他の全ての出来事におけるその定義から独立しているということは留意されるべきである。従って、例えばもし本発明の化合物は、例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ４、若しくは−ＮＲ４Ｒ５の１若しくはそれ以上を組み込むと示される場合、各出来事での前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ４、若しくは−ＮＲ４Ｒ５は独立して選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ４、若しくは−ＮＲ４Ｒ５の併用は、そのような併用が安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
ポリアミンは全ての生物細胞において見い出された低級脂肪族アミンである。本来、細胞内のポリアミンはポリカチオン（すなわち、１若しくはそれ以上の同等の酸を持続若しくは中和できる）である。それらは例えばアルギニン及びオルニチンなどのアミノ酸から生合成される。植物及び動物細胞中で見出される共通なポリアミンの例は、プトレシン（ＮＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２）、オルニチン若しくはアルギニンの脱炭酸化によって形成される；スペルミジン（ＮＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ２）；及びスペルミン（ＮＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２）であり；特にプトレシン及びスペルミジンそれぞれへのアミノプロピル部分の次の添加によって形成された後者２つである。そのようなポリアミンは天然で見出されるので、それらは"天然由来"ポリアミンとして言及される。しかしながら、それらは化学技術分野において周知のように、さまざまな合成戦略によって準備され得る。
ここで用いられる"ポリアミン"という用語は、天然に見出されるポリアミンと類似しているが同一ではない、ポリカチオン分子を言及している。ポリアミン類似体は、分岐若しくは非分岐であり、若しくは天然由来ポリアミンと比較して他の構造的変化を有しており、一方ポリアミン（細胞内の複数のアミノ基、ポリカチオン）の重要な特徴は維持している。ポリアミン類似体はさらに以下の３つの群：（１）単純ポリアミン類似体、（２）限定若しくは構造的に制限されたポリアミン類似体、及び（３）連鎖若しくは長鎖ポリアミン類似体、に分類される。
"単純ポリアミン類似体"は、近似の天然由来ポリアミン炭素鎖長と同様に、前記脂肪族炭素バックボーンによって与えられた柔軟性を有しているが、修飾を持つ、若しくは前記分子に目的の特徴若しくは利点を与える、添加された官能基（例えばスルフヒドリル基、フェニル基、アルキル基）の１若しくはそれ以上を有している。
比較すると、"構造的に制限されたポリアミン類似体"（時々本明細書において"限定されたポリアミン"として言及される）はこの修飾された領域中の柔軟性を取り除くためにそれらの炭素バックボーン中で修飾され、前記分子中の２若しくはそれ以上のアミノ機能性は特定の空間的位置に制限される。そのような修飾は、本明細書においてより詳細に記載されているように、前記炭素バックボーン中の１若しくはそれ以上の位置で環状若しくは不飽和部分を導入することによってしばしば達成される。
"連鎖若しくは長鎖ポリアミン類似体"は例えばスペルミンなどの天然由来ポリアミンよりも長いポリアミンである。ポリアミンの全体の長さが増加することは、例えばオリゴアミンを結合することにより、若しくはオリゴアミン"ユニット"（例えばアミノプロピル若しくはアミノブチル基など）をスペルミンなどの基盤分子に加えることにより達成される。従って、スペルミンが３−４−３炭素バックボーン（２つの内部アミノ基の間に４炭素、及び各内部アミノ基とそれぞれの末端アミノ基との間に３炭素）の場合、連鎖若しくは長鎖類似体は、例えば前記分子の一方または両方の末端に、１、２、３、４、若しくはそれ以上の付加的なアミノプロピル若しくはアミノブチル基を有しており、さらに一方または両方に末端メチル若しくはエチル基を有している。
ここで用いられたように、"抗増殖性"という単語は、細胞分裂を遅くする若しくは止める因子を言及している。この抗増殖性因子は１若しくはそれ以上の段階で細胞周期の進行を阻害することによってその効果を発揮する。そのような因子は"細胞周期進行阻害剤"として本明細書において言及されている。本発明の前記化学保護性ポリアミンは前記高次構造若しくはＤＮＡの構造と連結し修飾することにより、抗増殖性、特に細胞周期進行阻害剤として働くことができる。これらの因子は時々"ＤＮＡ修飾因子"として本明細書において言及される。
本発明の前記化学保護性ポリアミンの設計は、単一多機能性分子内の以下の特定の重要な化学特性、１）ＤＮＡとの効果的な結合に必要な分子構造であり、いくつかの場合、高次構造若しくはＤＮＡの構造の修飾；２）らせん状ＤＮＡの整合性を誘発できる求電子性化学をトラップするための求核反応；及び／若しくは３）放射線若しくは様々な化学療法剤（例えば、特定の活性酸素種）によってしばしば生成されるフリーラジカルを減少若しくは除去するためのフリーラジカル除去活性、の融合に関連する利点の本発明者の認識から生まれる。
構造に関して、物理的に綿密に調整する若しくはＤＮＡと"ドック"するためのポリアミンの能力は維持されるべきである。既知の天然ポリアミンの一般的な直鎖状の性質（種類）を模倣することは、本発明の前記化学保護性ポリアミンがＤＮＡ結合能を維持することを可能にする。天然ポリアミンに共通している別の重要な特性は、前記バックボーンを通じた複数の二級アミン窒素原子の存在である。これらの原子はプロトン化されているので、生理的なｐＨにおいてプラスに帯電されていることが知られている。従って、化学保護性ポリアミンの間中、二級アミンの機能性を維持することはさらに十分な活性結合セグメントを提供する。
求核性及び／若しくはフリーラジカル除去活性は、上記の構造及び結合特性の全てを維持することを目的として化学保護性ポリアミン中に設計された。本明細書に記載された様々な典型的な実施形態において、電子豊富（ｅｌｅｃｔｒｏｎ‐ｒｉｃｈ）な基、ｓｐ３−ハイブリッド窒素、硫黄若しくは酸素原子、は全部の直鎖性及び二級アミン特性が効果的なＤＮＡ結合のために保存されるように前記ポリアミンバックボーン内に戦略的に位置付けられた。それらのアリル対応物と比較して、アリル官能基の増強された活性は特定の実施形態において官能基を配置する設計において考慮さられた。いくつかの実施形態において、オレフィンコアを有する化学保護性ポリアミンは、特にアリル位に位置付けられた前記求核剤／スカベンジャーを持ち、それら官能基の反応性を増強する。これらの実施形態において、前記官能基を有するコアセグメントは、天然ポリアミン特性と一致する、サイズで限定され、前記求核剤若しくは他の官能基が示される所の適当なプラットフォームを提供する。この設計の特徴は３次元ポリアミン構造の一面、若しくは表面がＤＮＡと相互作用することを可能にし、一方、反応性官能基を有する他の表面は前記ＤＮＡから離れて立体的に邪魔されず突出しており、従って細胞内マトリックスに存在する毒性求電子性化学若しくはフリーラジカルとの反応が自由にできる。
本発明の前記化学保護性ポリアミンは式Ｉの一般的な構造によって表される：
Figure 2005517004
式Ｉにおいて、"Ｚ"は"Ａ"若しくは"Ｒ１"である。"Ａ"は"コア"セグメントを表しており、前記Ｒ１及びＱ基は特に様々な長さ（分岐若しくは非分岐）のアルキレン（Ｒ１）若しくはアルキル（Ｑ）鎖を表しており、示したような前記アミンに加えて、本発明のポリアミンを形成する連鎖オリゴアミンセグメントを作り上げる。
ここにおいて用いられるように、"アルキレン"は一般的な式−(ＣＨ２)ｎ−を有する二価アルキルラジカルを言及し、ｎは１〜約８である。限定されない例はメチレン、エチレン、トリメチレン、ブチレン、ペンタメチレン、及びヘキサメチレンを含む。アルキレン基は分岐される若しくは非分岐されない。アルキレン基は前記バックボーンの−(ＣＨ２)ｎ−セグメント内に１若しくはそれ以上の二重若しくは三重結合も有しており、結果として生じる化合物は安定である。限定されない例は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、及びＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−を含む。アルキレン基は置換される若しくは置換されず、結果として生じる化合物は安定であり、置換基は本化合物の対象とする作用形態を実質上干渉しない限りにおいて。特定の環境において、アルキレンは好ましくはＣ３〜８アルキレンであり、一方他の環境において、同じ分子内であっても、アルキレンは好ましくはＣ１〜６アルキレンである。
ここで用いられるように、"アルキル"は、約１〜約２０の炭素原子（及びその中の炭素原子の範囲及び特定の数の全組合せ及びサブコンビネーション（副結合））を有する飽和直鎖状若しくは分岐状炭化水素を言及し、ここにおいて"低級アルキル"として言及されるアルキルは、約１〜約８の炭素原子を有するものが好ましい。アルキル基は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル及び２，３−ジメチルブチル、オクチル、デシル、ドデシル、オクトデカニル、及びエイコサニル（ｅｉｃｏｓａｎｙｌ）を含む。
前記コアセグメント（"Ａ"）は以下の２つの方法で機能する：（１）それは、保護性官能基、すなわち求核剤若しくはフリーラジカルスカベンジャーを示すプラットホームを示す；（２）それは前記ポリアミンに立体配座的な制限（例えば、二重結合若しくは環状構造）を導入するために設計される。前記連鎖オリゴアミンセグメント（時々"腕（ａｒｍｓ）"若しくは"ポリアミン側鎖"として言及される）は、天然由来ポリアミンがするように、前記分子がＤＮＡと"ドッキングする"ことを可能にするために機能する。１つの実施形態において、本発明の化合物は前記コアのどちらかの側に１つのコア、及び様々な長さの"腕"を有している。別の実施形態において、前記コアは短腕（すなわち、前記コア基は片端である、若しくは前記ポリアミン分子のその他）を有している。別の実施形態において、前記化学保護性ポリアミンは２若しくはそれ以上の（同じ若しくは異なる）コアを有しており、並んでいる若しくは様々な長さのオリゴアミンセグメントによって分けられている。
前記コアセグメントは立体配座的な制限を持つ分子、及び／若しくは前記分子に、化学療法剤若しくは放射線において認められる若しくはそれらによって生成された求電子基、フリーラジカル基、及び他の反応性種との相互作用に好ましくは使用可能であるような方法で接着された（"繋ぎ止められた"）保護性官能基を提供する。本発明において、立体配座的な制限は２つの炭素の間に２重結合の使用を通じて特に導入される。当業者によって評価されるように、立体配座的な制限を導入する他の手段は、三重結合及び環状構造を含み、例えば３−、４−、５−、及び６−炭素若しくはそれ以上の置換若しくは非置換環（後者の実施形態において、前記環は官能基がその標的へと接近するための能力を減らす、バルク若しくは立体的な障害を導入しないという条件を有して）などである。
前記コア上に示された前記保護性官能基は、特定の官能基は両方の機能を達成するという了解の下で、求核剤として若しくはフリーラジカルスカベンジャー／抗酸化剤として働くように設計される。特に求核剤として働くが抗酸化剤若しくはフリーラジカルスカベンジャーとしても働く官能基は、限定されるものではないが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、ＮＲ２、−ＳＨ及び−ＳＲを含む（Ｒはメチル若しくはそれ自身は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、ＮＲ２、−ＳＨ若しくは−ＳＲで置換される低級アルキルである）。
本発明の化学保護性ポリアミンの全体の長さ若しくはサイズは、前記分子を形成する前記オリゴアミンセグメント（Ｒ１−ＮＨ−）の数によって一般的にここにおいて記載される。特に前記化合物は２若しくはそれ以上のそのようなセグメントを有しており、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、若しくはそれ以上のそのようなセグメントを有する。前記化合物の長さを制限する全体的な最大値は、細胞内でその保護性効果を発揮するような前記化合物の効果に対して測定される、コスト及び合成の容易さ、溶解度及び／若しくは皮膚若しくは粘膜の浸透度などの実用的な考慮に基づいて特に選択される。特定の実施形態において、前記化学保護性ポリアミンは２、３、４、５、６、７、若しくは８のオリゴアミンセグメントを有している。
１．求核性コアを有する化学保護性ポリアミンの合成
以下に図示された合成アプローチは、前記コアセグメントに取り込まれた求核剤の選択に関する多能性、オレフィンコアのシス−、及びトランス−異性体の両方の可能性、及び目的セグメントの数と同様にアミノ側鎖セグメントの長さにおける変動性を明らかにする。いくつかの反応スキーム及び表は以下のセクションを通じて固有な記述数が与えられた反応中間体及び最終産物の両方と共に示されている。重要な分子の合成の特定な説明は例１に説明されている。
１．１ アミン側鎖
本発明の典型的な実施形態において、アミン側鎖はスキーム１中の反応配列を用いて合成された。一級アルキルアミン１はメシチレンスルホンアミド２に変換され、３を保護するＮ−フタロイルを提供するためにアルキル化された。前記セグメントの長さはこの配列のステップの中で２つの炭素から６つの炭素までで調節され、この発明は分子３の４炭素鎖の長さに限定されるものではない、ということは留意されるべきである。末端窒素の非保護は、容易に５へ変換される４を与える。ビス−スルホンアミド５は、セグメントの数に関しては最短アミン側鎖を示している。分子５はセグメントの追加による鎖の伸長にも使用される。２から５へ変換する前記３つの反応工程は繰り返され、５が８へ変換され、８は１１へ、１１は１４へ変化する反復性過程を示す。アミン側鎖５、８、１１、１４を保護し、鎖−伸長誘導体に関連した各メシチレンスルホニル基は、コアセグメントへの接着に適切である。つまりスキーム１はどのように単一ポリアミン側鎖が生産されるかを記載する。この過程は付加的なポリアミン側鎖セグメントを追加するために繰り返される。
Figure 2005517004
１．２ オレフィンコアの合成及び側鎖接着
オレフィンコア合成の一般的な記述はスキーム２に図面で示されている。ジヒドロキシアセトン二量体１５はケトン１６に変換された。１６のオレフィン化はエステル１７を提供し、シリル基の整合性を維持しながら注意深くアリルアルコール１８に還元された。メシレート化はアリルメシレート１９を与え、２０を提供するためにアミノ側鎖に連結された。Ａはメシチレンスルフォニル保護性アミノ側鎖を表す。２０の酸処理はジオール２１を与え、２２を提供するためにモノベンゾイル化された。アルコール２２のシス−及びトランス−異性体はクロマトグラフィーによって分離され、個々の精製された異性体を提供できることは留意されるべきである。アルコール２２は次にアリルブロマイド２３へ変換され、２４を産生するために２番目の保護性アミン側鎖に連結された。本発明の目的のために、２４において保護性アミン側鎖Ａ及びＡ’は同一であり、しかし全体の鎖の長さと同様にセグメントの長さで変えることもできることは留意されるべきである。２４の加水分解はメシチレンスルフォニル保護性ポリアミン２５を与えた。保護性ポリアミン２５は非保護される（スキーム３のポリアミン２７参照）、若しくはさらにアリルアルコール位において産生し代替保護性官能基を挿入することができる万能性中間体として働くことができる。
Figure 2005517004
１．３ 化学保護性ポリアミンコア上の官能基
様々な保護性官能基をコアセグメントに導入するための方法がスキーム３に示されている。アルコール２６はメシレート２７に変換され、その後適した求核性特徴を有する様々な種と反応され、例えば２９、３１、３３、若しくは３５を提供した。次に非保護性は例えば前記化学保護性ポリアミン３０、３２、３４、及び３６を産生した。
Figure 2005517004
１．４ 脂肪族コアから示された官能基
脂肪族コアセグメント上に官能基を有する化学保護性ポリアミンへの合成アプローチはスキーム４に示されている。
Figure 2005517004
いくつかの薬理学的な設定において、図１Ｄ及び１Ｅ中で示された分子の残りと同様に、分子ＰｒＣ−２１０、ＰｒＣ−２１１中で行われたように可動性脂肪族コアから保護性官能基を示すことに利点がある。ＤＮＡ保護及び増殖調節を可能にするＤＮＡの結合の間も、化学保護性ポリアミンを求核剤／フリーラジカルスカベンジャーを危険な細胞へ運搬するために用いることは、セグメントの長さ、全体の長さ、官能基、及び官能基を示すプラットホームを含む、各化学保護性ポリアミン構造パラメータの最適化を必要とする。例えば、可動性コアからアルキル−求核側鎖を示すことはポリアミンとＤＮＡの間の相互作用を変化し、それと共に、特定の化学保護性ポリアミン上の示された求核性"表現型"と連結された増殖調節"表現型"を変化する。与えられた分子内の機能のこの組合わせは、化学保護性ポリアミンの各薬理学的な使用に対して最適化される。スキーム４の反応配列において、ジクロライド（二塩化）３７はオレフィン３８へ変換され、次にアルコール３９へ変えられた。アルコール３９は４０を与えるために非保護されることができる、若しくはメシレート中間体４１へ変換されることができる。メシレート４１は次に適切な求核剤で４２及び４４へ変換され、非保護によって化学保護性ポリアミン４３及び４５を生産する。
他の脂肪族ポリアミンは本発明のオレフィンポリアミンの水素付加により準備される。これは水素、若しくは例えばヒドラジン、シクロヘキサジエン、若しくはアルファ−テルピネンなどの反応過程の間水素を提供する分子の存在下の水素付加触媒を用いることにより達成される。さらに当業者が認識するように、与えられたオレフィンポリアミン中の二重結合の１若しくはそれ以上は、本化合物の"Ｄ"部位１若しくはそれ以上に対して好ましく調整し、前記"Ｄ"部位に隣接するオレフィンへ選択的に水素を転移する、触媒の選択によって選択的に水素付加される。総括はＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９２），ｐｐ７１１〜７８０を参照のこと。
１．５ ２若しくはそれ以上のコアを含むポリアミン
１つ以上のコアユニットを有する化学保護性ポリアミンの合成はスキーム５に図解されている。前記コア中間体２３（スキーム２参照）は５５を与えるためにスルフォンアミド５４と反応される。もし標的ポリアミンのコアセグメント上の目的の官能基がヒドロキシル基であれば、５７は直接シリルエーテル６０に変換され、Ｘ＝ＯＨである。代わりに、前記求核剤は５７から５８への変換により修飾され、５９への官能基変換が続く。スルフォンアミド５９は同様に６０へ変換される。６１への脱シリル化、及び次のベンゾイル化は６２を与える。ブロマイド６３への変換はｐｉｖｉｔｏｌ（ピビトール）中間体を提供する。前記鎖伸長過程はアミノ側鎖の接着によって終了され、２つのコアユニットを有するポリアミンを提供する。代わりに、ブロマイド６３はスキーム５の最初に示された工程の繰り返しを含む反復性の過程の対象となり得る。これは前記ポリアミン鎖中に３番目のリンカーコア繰り返しユニットを導入する。２若しくは３番目のコアユニット中の前記官能基の操作は、５７から５９への変換に示されたように成立する。
Figure 2005517004
２．細胞増殖の調節及び癌治療に対する保護における化学保護性ポリアミンの有用性
これら化合物が細胞増殖を調節する方法の機械的洞察を提供することと同様に、記載された化合物の細胞増殖調節因子としての活性を決定するために、我々は前記目的の化合物と核酸の間の化学的相互作用を調べ、癌化学療法及び放射線療法に対して動物組織中の保護を与えられたこれらの化学的及び増殖調節特性の程度を評価した。本発明のいくつかの典型的な化合物は、様々なｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデルシステムを用いて試験された。前記目的の化合物は、それらの化学構造と相関関係がある形で、マイクロモル以下からミリモル濃度においてヒト皮膚細胞の増殖を阻害することが見出された。これらの細胞増殖阻害と一致して、それらの構造と関係した形で、前記化合物は非常に強くらせん状ＤＮＡに結合し、負の増殖調節因子であるｐ２１の発現を誘導し、細胞周期のＧ１期内に細胞をブロック（止める）ことが示された。前記目的の分子が局所投与によってげっ歯類の皮膚に局所的に適用された時、それらは毛嚢細胞を保護し、化学療法薬剤の全身投与に続いて通常見られる脱毛症を阻止した。
本発明の特定の化学保護性ポリアミンのｉｎ ｖｉｔｒｏ増殖阻害効果は最初、ヒト皮膚より単離された二倍体線維芽細胞を用いて測定された。表１に示されたように、前記ポリアミンに対するＩＣ５０濃度（細胞増殖の５０％阻害をもたらす前記薬剤濃度）は、マイクロモル以下からミリモルまでの範囲である。
Figure 2005517004
前記文書中に前述されていない本発明の一部として、図２は各化学保護性ポリアミンに対する前記ＩＣ５０濃度は中心ブテンコアに接着された前記ポリアミン側鎖（‘腕’）の長さと密接に関連があり、長腕を有し、すなわちそれらは１６の脂肪族炭素原子を含み、ミクロモル以下のＩＣ５０値と関連する。
本発明の化学保護性ポリアミンは結合し、変性し、溶液からのＤＮＡを沈殿することが可能である。その領域では周知のように、ポリアミンの濃度が増加するにつれて、溶液からＤＮＡを沈殿することと同様に、らせん状Ｂ−ＤＮＡと結合するポリアミンが一本鎖‘バブル（泡）’を誘導し、例えばＺ−ＤＮＡなどの他の形のＤＮＡ構造に変換するポイントがある（Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１７：６８８３〜６８９２，１９８９；Ｂａｓｕ，Ｈ．ａｎｄ Ｍａｒｔｏｎ，Ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２４４：２４３〜２４６，１９８７）。表２は‘１６炭素腕’、すなわちＰｒＣ−１１３、ＰｒＣ−１１７、ＰｒＣ−１２０、及びＰｒＣ−１２１を有する４つの分子を示しており、全て、より短い脂肪族腕を有する他の全分子のよりも低いＩＣ５０濃度を有している。
Figure 2005517004
前記化学保護性ポリアミンの腕の長さと、Ｂ−ＤＮＡ構造を破壊し変性する増加した能力との間のこの関係は本発明の固有の観点でもある。ＤＮＡに結合しそのらせん構造を破壊する前記増加した能力は、求電子化学療法薬剤代謝物に対して、及び放射線療法の間に産生される酸素フリーラジカルに対して、細胞性ＤＮＡを保護するための前記分子の能力に貢献する。これら毒性様式の両方は、アポトーシス経路の最初の工程である、前記細胞性ＤＮＡの化学的若しくは物理的な破壊を達成するために、前記細胞の核ＤＮＡ内に正常Ｂ−ＤＮＡらせん構造を必要とすると信じられている。
図３は、前記ヒト皮膚細胞を前記ポリアミン分子にさらした後、前記化学保護性ポリアミンが負の細胞周期調節因子タンパク質であるｐ２１の発現を誘導できることを図示している。図３Ｂは、前記誘導されたｐ２１レベルは薬剤に５０時間さらした場合と比較して３０時間さらした場合のほうが高いことを示している。これらの実験において、２３ＳＫヒト皮膚細胞は指示された化学保護性ポリアミンの各"ＩＣ８０"用量で３０時間さらされ、次に溶解された。細胞抽出物は次にウエスタンブロットでｐ２１レベルを測定するために準備された（図３Ａ）。結果は表３に要約されている。修飾されたポリアミンのｐ２１を誘導する能力は文献（Ｋｒａｍｅｒ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１２７８〜１２８６，１９９９）中で知られているが、これはより長い脂肪族"腕"を有するそれら化学保護性ポリアミンは、図４に示されたように、ｐ２１の発現をより誘導できるという本発明の新しい観点である。
Figure 2005517004
図５において、化学保護性ポリアミン処理２３ＳＫ皮膚細胞のフローサイトメトリー解析からの結果を示している細胞ヒストグラムが示されている。図５Ａは未処理で、指数関数的に増加する２３ＳＫ細胞に対して、前記細胞の５９．１２％はＳ＋Ｇ２細胞周期区画中に存在し、一方、前記細胞の４０．８８％のみがＧ１区画中に存在する。図５Ｂは、コントロール処理として、無血清培地中の細胞培養はＳ＋Ｇ２細胞区画中の大きな減少（合計５．６３％まで減少）、及びＧ１区画中に存在する細胞の大きな増加（９４．３７％まで増加）を引き起こすことを示している。図５Ｃは、ＰｒＣ−１１７で７２時間処理された細胞もＤ＋Ｇ２区画中の著しい減少（１３．７７％まで減少）、及びＧ１区画中の著しい増加（８６．２３％まで増加）を示すことを示している。図５Ｄは、前記細胞をＰｒＣ−１１７で７２時間処理し、ＰｒＣ−１１７分子を除いた培地に切り替えて４８時間処理した後、細胞周期区画内の分布は化学保護性ポリアミン未処理の細胞中で前に見られる分布（すなわち図５Ａ）まで基本的には戻る、ということを示している。化学保護性ポリアミンによって誘導された一過性の細胞周期阻止の特性はそれらの有効性、すなわち化学もしくは放射線療法の過程の間、幹細胞中の細胞周期進行を阻止するそれらの能力、は重要な観点になると信じられ、所定の癌療法過程の後の正常幹細胞分裂の続行は達成された。表４は、試験された９つの化学保護性ポリアミン分子の内３つがＧ１区画に存在する細胞の７５％以上でＧ１細胞周期停止を引き起こし、それら３つの各分子は１６炭素脂肪族腕を有していた。
Figure 2005517004
末端アミン基を含む脂肪族炭素鎖の３−４−３配置を有し、介在性アミン基によって分離された、スペルミンなどの天然ポリアミンは、細胞設定（環境）中の細胞性ＤＮＡに非常に強く結合することが知られている。より長い脂肪族炭素セグメント、特に４つの炭素を含んでいる合成ポリアミンは、それらのらせん状ＤＮＡへのより強い結合親和性のおかげで、スペルミンのような天然ポリアミンをＤＮＡから移動することが示されている。生理的なｐＨにおいて、各ポリアミンバックボーンの前記アミン基はプロトン化され、アンモニウム陽イオンを産生する。従って、−（ＣＨ２）４−ＮＨ−セグメントのオリゴマー形成によってポリアミンの長さの増加と共に達成され、例えば、ＤＮＡバックボーンに沿って分配された陰イオンと結合するために前記ポリアミンバックボーンに沿って分配されたアンモニウム陽イオンが一般的に増加する。結果として、伸長した合成ポリアミン類似体はｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ＤＮＡに結合するためにスペルミンとより効果的に競合する。らせん状ＤＮＡへのポリアミンの結合は前記ＤＮＡに対して高次構造的な変化、例えばらせん状Ｂ−ＤＮＡからＤＮＡのＡ若しくはＺ型への変換などを与えることも示された。そして、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、ポリアミン類似体は哺乳類細胞内のＤＮＡやクロマチンの凝縮及び凝集を引き起こすことも示された（Ｂａｓｕ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４９：５５９１，１９８９；Ｂａｓｕ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２６９：３２９，１９９０）。特定の理論に束縛されることを意図していないが、本発明の化学保護性ポリアミンの設計において最適化される、ヒス密接結合及び正常らせん構造の関連した歪みは、少なくとも３つの方法で薬学的利益を提供する。第一に、前記薬学的な増殖阻害活性は示されたように可逆的であり、例えば、図５の前記ＰｒＣ−１１７分子に対して局所的な適用を単純に停止することにより、前記処理された細胞は増殖阻害から解放され、‘一過的な’増殖調節因子を産生する。第二に、らせん状ＤＮＡの歪み及び一本鎖泡の形成は、前記ｐ２１の誘導された発現、及びその誘導に関連した前記Ｇ１細胞周期停止の原因となる、若しくは原因と密接に関連したものになりそうである。第三に、多くの求電子性アルキル化薬剤に対して、ＤＮＡとの反応は２つの工程で起こり、第一の工程は前記薬剤分子の、らせん状Ｂ ＤＮＡのヌクレオシド塩基の間への挿入（インターカレーション）を必要とし、素早い第二の工程は前記薬剤分子による隣接ＤＮＡ塩基のアルキル化を含む。正常ＤＮＡらせん型の凝集及び変換により、化学保護性ポリアミンは求電子性薬剤により細胞性ＤＮＡのアルキル化を有意に減少すると予想される。同様に、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける、ポリアミン結合によるＤＮＡらせん形の凝集及び変換は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで前記ＤＮＡが直接照射される時に誘導された一本鎖切断の数を劇的に減少するとも示された（Ｓｐｏｔｈｅｉｍ，Ｍ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．６８：５７１５７７，１９９５）。
化学保護性ポリアミンを以前に記載されたそれらポリアミンの類似体と比較する時、多くの著しい違いがある。例えば、Ｅｄｗａｒｄｓ（米国特許第５，２１７，９６４号及び第５，４３４，１４５号）はアルキルチオリン酸若しくはアルキルチオール基の１若しくはそれ以上を、短脂肪族ポリアミンのバックボーンアミンの１若しくはそれ以上に、若しくは同様に短いポリアミン上の末端ベンジル基の１若しくはそれ以上だけでなくバックボーンアミンの１若しくはそれ以上に、接着した。相対的に、本発明は以下のような化学保護性ポリアミン分子を設計し合成した、ｉ）ポリアミン側鎖（"腕"）の長さと、全体の分子の長さの療法を最適化し、堅いＤＮＡ結合を達成する、ｉｉ）化学保護性ポリアミンが強く結合する前記ＤＮＡから物理的に離れて保護性官能基を突出させる若しくは"示す"、ｉｉｉ）バックボーンアミン基の１つの代わりに前記官能基をポリアミンバックボーン炭素原子に接着する、ｉｖ）特定の実施形態において、化学保護性ポリアミン中に存在するオレフィンコアセグメントのアリル位から官能基を示すことは、前記基の反応性を増強するために設計されることによりなされる、ｖ）"示す"一連の官能基を含み、それらは求核性の程度、若しくはフリーラジカルを除去する能力を変えると知られている他の基と同様に、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３部位を単独に若しくは組合わせで含むものであり、ｖｉ）ポリアミン分子毎に１以上の官能基の表示を含む、及びｖｉｉ）いくつかの実施形態において、"前哨（センチネル）基"が、細胞環境からの求電子物質／酸素ラジカルがＤＮＡ内の、例えばデオキシグアノシンの２−アミン基などの他の既知求核基を攻撃する前にそれらを除去及び捕捉しやすくなる方法で、前記ＤＮＡから離れて、スペーサー脂肪族鎖上に前記官能基は突出される若しくは表示され、強固なプラットフォームを含む。
細胞内の化学的／物理的反応物の除去及び捕捉するこの能力は、前記化学保護性ポリアミンが細胞性ＤＮＡ若しくはＲＮＡに物質的に接着することを必要としない。それどころか、細胞内の求核剤若しくは他の保護性官能基のような単一分子の存在は、保護性であると予想された。例えば、本領域の以前の研究は、生理的な求核剤であるグルタチオン（ＧＳＨ）の細胞内濃度と、照射された細胞を殺傷するために必要である求電子物質の濃度の間のポジティブで直鎖状の相関関係が示された（Ｈｏ，Ｄ． ａｎｄ Ｆａｈｌ，Ｗ．Ｅ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５９：１１２３１〜１１２３５，１９８４）。化学保護性ポリアミンは細胞毒性脅威から細胞を保護する別のメカニズムにおいて、それらは細胞に‐ＳＨ若しくは他の求核剤、若しくは保護性基を取り込む"秘密の（ステルス）"媒体として役立つ。一方、前記‐ＳＨ含有求核剤であるグルタチオンは、生理的条件で細胞によって取り込まれないということは本領域では既知である（Ｌｅｖｙ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：９１７１〜９１７５，１９９３）が、ポリアミンの取り込みを仲介すると知られている細胞膜ポリアミン輸送体（ＰＴＳ）の複数荷電部位を含む分子は、官能基表示ポリアミンを細胞内に効果的に輸送すべきであり、これは、グルタチオン代理として役立つことができる例えばＳＨ含有ポリアミンを細胞に"取り込む"ための効果的な手段を提供する。一度ポリアミンを取り込めば、これらの細胞はその後の毒性負荷、例えば一過性の化学療法及び放射線療法で見られる負荷、から保護される。ＳＨ基なしのそれらの化学保護性ポリアミンに関して、各ＳＨ含有化学保護性ポリアミン（すなわちＰｒＣ−１１４、ＰｒＣ−１１５、ＰｒＣ−１１６、ＰｒＣ−１１７）に対して同様な増殖調節効果を示す前記表及び図の結果は、前記ＳＨ含有分子は同様に十分に前記ヒト繊維芽細胞内に輸送され、それらは細胞性ＤＮＡに同等な親和性で結合するということを暗示する。さらに、ここにおいて実証された各ＳＨ表示化学保護性ポリアミンはラットチトキサン誘発性脱毛症検定法で保護性活性を示したという事実は、前記表示された求核剤は前記細胞環境内でも有効であることを証明した。
核環境内の求核剤／スカベンジャー分子の存在を増加するための別の方法は、各化学保護性ポリアミン分子上に２以上のそのような官能基を表示することである。２つの−ＳＨ基が単一ポリアミン上に表示されている実施形態において、水素化ホウ素ナトリウム若しくは従来技術では既知である他の物質などの還元因子は、医薬品に添加され、−ＳＨ基が酸素含有培地中に存在する際に形成される全ての−Ｓ−Ｓジスルフィド結合を還元した。ジスルフィド結合の形成を避けるための代わりの戦略は、前記硫黄原子の求電子物質／酸素ラジカルを除去する能力を保持しながら、前記表示された硫黄原子をＣＨ３基で"キャップする（かぶせる）"前記硫黄原子の相互作用を妨げることである。
米国特許第５，４３４，１４５号及び第５，２１７，９６４号でＥｄｗａｒｄｓによって記載されたように、化学保護性ポリアミンの前記バックボーンでの保護性官能基の使用及び置換は、ポリアミンへの−ＣＨ２ＣＨ２ＳＰＯ３Ｈ２基、若しくは−ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ基の接着とも大きく異なる。米国特許第５，４３４，１４５号において、Ｅｄｗａｒｄｓは、前記短ポリアミン分子中に存在する３−４バックボーンアミンの１若しくはそれ以上へのアルキルチオリン酸基、若しくはアルキルチオール基の結合を示していた。前記ポリアミンバックボーン中の二級アミンをアルキルチオリン酸基で修飾することにより、前記アミンは三級アミンへ変換され、全体のポリアミン分子と同様に、それぞれ修飾されたアミンの塩基性度は著しく変わる。前記それぞれのアミン基の弱力化された塩基性度は、それらの部位の３次元構造中の変化を伴う。アルキル官能基を前記アミン窒素原子上に付加することで、立体的バルキネスは増加し、それらの部位で回転及び湾曲するための分子の能力若しくは自由度は著しく減少させられる。これらの短スペルミン様ポリアミン中の前記変化した塩基性度及び立体的制限は、それらの天然ポリアミン対応物と比較して、ポリアミンによるＤＮＡ結合を撹乱させる。ＤＮＡ結合／沈殿に対するスペルミンのすでに高いＩＣ５０濃度（ほとんどの化学保護性ポリアミンに対してよりほぼ１，０００倍高い；表２参照）を考えると、Ｅｄｗａｒｄｓによって記載されたバックボーンアミンの修飾が、細胞中で薬理学的に達成され得る薬剤の濃度において、ＤＮＡ結合全体を排除することは可能である。Ｅｄｗａｒｄｓの結果における前記アミン修飾ポリアミン分子の変化した塩基性度はそれらの薬理学的運搬特性にも影響を及ぼすことができた。皮膚や他の上皮表面への局所的な適用において、適用された薬剤の生理的なｐＨでのイオン化の程度と、細胞表面を浸透する若しくは横切る程度の間に許容された関係が存在する。Ｅｄｗａｒｄｓと対照的に、本発明の化学保護性ポリアミン中で用いられた官能基、−ＳＨであろうといくつかの他の基の１つであろうと（例えば、ＯＨ、Ｎ−エチル、Ｎ−メチル、Ｎ−ジメチル；図１参照）、は前記ポリアミンバックボーン内の炭素原子に結合される。これは、各バックボーンアミン基の前記ＤＮＡ結合特性の撹乱を避けるために、反応性官能基の表示を達成しながら行われた。
米国特許第５，２１７，９６４号において、Ｅｄｗａｒｄｓは、１若しくはそれ以上の末端ベンジル基を介した、若しくは１若しくはそれ以上の前記バックボーンアミン基を介した、前記ポリアミンバックボーンへのアルキルチオリン酸若しくはアルキルチオールの１若しくはそれ以上の連結を開示している。本領域内の研究（Ｈｕｂｅｒ，Ｍ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２７５５６〜２７５６３，１９９６）は、１若しくはそれ以上の芳香族基を有するポリアミンは、前記細胞膜ポリアミン取り込み輸送体の阻害剤として働くには適切であり、予想された通りそれら自身は細胞内に取り込まれない、ということを示した。上の観察と一致して、Ｅｄｗａｒｄｓは、米国特許第５，２１７，９６４号若しくは第５，４３４，１４５号で提案された前記構造の全てに対する生物学的活性に関しての情報は提供していない。
図６Ａ〜６Ｅは、ラットモデル（Ｈｕｓｓｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９０，ｉｎｆｒａ）におけるチトキサン誘発脱毛症に対する保護における、各指示された化学保護性ポリアミンの有効性を説明している。この検定法で（例２参照）、化学保護性ポリアミンは、アルコール：水運搬媒体中で１日１度、チトキサンの単一全身投与の５日前及び５日後、ラットの子供の背中へ局所的に適用される。観察されたように、局所的な化学保護性ポリアミンは、媒体処理ラットの子供に見られた全身性脱毛症に対して有意な保護作用を与えた。
３．医薬品の局所的若しくは局部的投与
上記のように、本発明の前記化学保護性ポリアミンは正常ヒト皮膚細胞の増殖を阻害し、正常Ｂ−ＤＮＡらせん構造を修飾し、負の細胞周期調節因子ｐ２１の発現を誘導し、Ｇ１−特異的細胞周期阻止を引き起こし、動物モデルにおける化学療法誘発性脱毛症及び皮膚炎に対して保護する（に効く）と観察された。従って、本発明の前記化合物は、癌化学療法及び放射線療法の局部副作用を予防するためのヒトの治療に特に適している。それらの増殖調節効果に基づいて、化学保護性ポリアミンは、乾癬及び経皮母斑などの皮膚の増殖状態を調節することを含む、細胞増殖の阻害が好都合である場所での他の適用における実用性も見出される。
そのような保護性療法の運搬に対する２つの重要な標的は、（１）毛嚢や表皮を含む皮膚の上皮細胞、（２）口腔、及び胃腸（ＧＩ）全体若しくは泌尿生殖器官の内側の上皮細胞である。化学保護性ポリアミンによるこれらの組織の保護方法は、上皮細胞集団に、化学保護性ポリアミン及び運搬媒体から成る組成を、癌化学療法若しくは放射線療法の間の損傷から非腫瘍性細胞を保護するために効果的な回数と量で投与する工程を有している。１実施形態において、前記方法は、前記組成を体の適切な領域に局所的に投与することによって化学療法若しくは放射線療法による粘膜炎を予防するために用いられる。さらに別の実施形態において、前記方法は、前記組成を皮膚に適用することにより、照射部位の放射線誘発皮膚炎、皮膚湿疹、及び潰瘍形成を予防するために用いられる。
ヒト若しくは非ヒト対象物への化学保護性ポリアミンの投与はいくつかの方法によって達成され得る。好ましい投与経路は、口咽頭及び胃腸粘膜表面と同様に、皮膚を含む組織部位へ、局所的に投与されることである。それは内部器官、組織若しくはそれらの領域へ局所的に運搬され得る。全ての医薬品と同様に、投与されるポリアミンの濃度及び総量は治療される組織、投与形態、治療する対象の大きさと条件、及び用いられる特定の化学保護性ポリアミンに依存して変えられることは注意されるべきである。
運搬媒体中に処方された化学保護性ポリアミンの組成は皮膚若しくは口の表面、ＧＩ若しくは泌尿生殖器官への局所的投与に適している。化学保護性ポリアミンの薬理学的濃度は、正常非腫瘍性細胞を癌療法に関連した細胞障害から保護できる。前記組織内の局部勾配効果を産生することにより、前記局所的に適用されたポリアミンは意図された領域で局部的な保護効果を生む。局所的薬剤のこの用量依存的勾配は、放射線若しくは化学療法に左右されない正常増殖性細胞を効果的に保護することができる。重要なことには、この局部的な効果は正常細胞を保護する一方、対照的に全てのより深部にある腫瘍細胞は前記局所的ポリアミン組成による影響をほとんど受けず、癌治療に対する感受性を残すだろう。さらに、生理的ｐＨでより高い正電荷を有する化学保護性ポリアミンの局所的運搬は、全ての全身性照射を減少すべきであり、全ての腫瘍細胞若しくは正常宿主器官細胞への前記効果を制限するべきである。ポリアミン類似体を全身に投与した際、以前観察された（Ｃｒｅａｖｅｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ １５：２２７〜２３４，１９９７；Ｓｔｒｅｉｆｆ，Ｒ ａｎｄ Ｂｅｎｄｅｒ，Ｊ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ １９：２９〜３９，２００１）宿主の毒性を考えると、これは前記化学保護性ポリアミン分子の全身性運搬を避ける別の重要な理由を提供する。正常組織の意図された保護は、前記投与部位（例えば経皮／皮内若しくは粘膜）に依存した適切な運搬媒体との組合わせ中の化学保護性ポリアミンの適切な処方により達成される。適切な運搬媒体と共に処方された化学保護性ポリアミンを有する医薬品組成は、局所的運搬で到達可能な、癌治療の副作用を受けやすいあらゆる正常細胞タイプにおいても実用性を有するだろう。
従って、本発明の前記化学保護性ポリアミンは癌治療の副作用から患者を保護するために局所的に（若しくは局部的に）投与される。"局所的に"という単語は、全身性よりはむしろ局部的に働くように意図された薬剤の投与を意味する。本発明において、"局所的"若しくは"局部的"な運搬は、口、唾液腺、咽頭、胃腸システム及び泌尿生殖器官の粘膜細胞と同様に、皮膚及び頭皮の上皮及び経皮細胞（毛嚢の内側の細胞を含む）を標的にしている。それらの後者の位置のいくつかに対して、組成は経口若しくは鼻運搬で、若しくは坐薬として処方される。そのような運搬システムの目標は、これら内部表面がポリアミンエフェクターと局所的に接触することである。
皮膚若しくは粘膜性膜内での非侵襲性運搬システムを用いた薬剤分子の前記局所的運搬は、治療の前記非侵襲性、胃腸消化及び妨害の回避、及び前記運搬された分子の初回通過代謝の結果である患者の許容性を含む多くの魅力を有している。局所的な運搬は全身性薬剤運搬に対しては効果的な手段ではない。最も局所的な処方中の薬剤の１％〜１５％の間のみが全身的に生物利用可能である。本発明の好ましい実施形態において、１０％以下、好ましくは５％以下、最も好ましくは１％以下のポリアミンエフェクターが、例えば経皮、皮内、粘膜若しくはＧＩ上皮運搬など局所的に提供され、真皮及び／若しくは組織の根底にある他に到達するように移動する。
局所的な運搬媒体は水溶性若しくは水溶性：アルコール溶液、乳剤、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、若しくはリポソームの形を取ることができる。
溶液は局所的な経皮薬剤の最も伝統的なタイプの処方であり、因子は溶媒中に可溶化されている。溶媒に基づいたシステムはいくつかの薬剤に対して局所的な運搬媒体の単純で効果的な構成物である。アルコールは局所的な水溶液に対して最も一般的に用いられている溶媒である。典型的には、前記薬剤は水及びアルコール混合物に混合される。アルコール含有量は１０〜１００％の間で変わる。用いられたアルコールはエタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、メタノール、若しくはブタンジオールを含む。各アルコールのタイプは本発明における使用に適している；記載されていない他のアルコールも適しており、それは当業者により理解される。水と７０％エタノールの水溶液、若しくは６０％エタノール、２０％プロピレングリコール及び２０％水を含む水溶液のような高アルコール含有水溶液は、特に前記表皮の緻密層角質に浸透することに優れている。毛髪再生治療に対する局所的なミノキシジルは運搬媒体として後者の処方で使用する。
溶媒に基づいた運搬システムは小さい有機分子の運搬に特に適している。本発明の好ましい実施形態において、特に表皮への化学保護性ポリアミンの投与に対して、上記アルコール溶媒が用いられる。水性アルコールに基づいた運搬媒体は局所的なより高い効果のために提供された。この運搬システムの利点は、製造が容易である、適用が容易である、急速乾燥、皮膚上の残留がない、及び処方後の薬剤化合物の活性の測定が容易であることを含む。溶媒タイプ処方は点滴瓶を用いて、若しくはエアロゾルとして局所的に投与される。
乳剤はクリーム及びローションタイプの処方に基づいて形成する。典型的には、これらの処方は以下の２つの不混和性層；油層及び乳化剤を有する水層で構成されたコロイド性分散である。乳剤中で用いられる典型的な油はステアリルアルコール、イソプロピルラノレート（ｌａｎｏｌａｔｅ）、ミリスチン酸イソプロピル、セチルアルコール、及びビタミンＥを含む。乳化剤は本質的には不混和性層の表面張力より低い界面活性物質である。ほとんどの乳化剤は脂肪酸エステル、若しくはグリセロール、ソルビタン若しくはポリオキシエチレン（ＰＯＥ）のステアリン酸である傾向がある。油及び水の位置に依存して、乳剤は水中油型、油中水型、若しくはそれらの組み合わせである。乳剤の準備は一般的に、内部及び外部層を混合するために熱と共にいくつかの機械的剪断力を必要とする。最も局所的な乳剤は、医薬品の粘性を高めるために１〜５％で天然ゴム（アルギン酸塩、カラギナン、トラガカント、ペクチン、キサンタン、若しくはコラーゲン）のような粘性材料を含む。粘性材料のより高いパーセンテージはクリームを製造し、より低いパーセンテージはローションを形成する。乳剤（クリーム及びローション）に対する完全な処方は一般的に水、アルコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及び白ろうを含む。代わりの処方において、それらは水、アルコール、グリセロール、ホスファチジルコリン、リソホスファチジルコリン、及びトリグリセリドを含む。表皮への化学保護性ポリアミンの投与に対して、乳剤は特に適している。投与の容易さ、優れた局所保持、及び薬剤の除放性は、局所的な運搬システムに対する乳剤の魅力ある特徴のいくつかである。
軟膏は高溶解性固体炭化水素のマトリックス中に調和された流動性炭化水素で構成される。前記炭化水素軟膏基質は典型的にペトロラタム（ワセリン）及び白軟膏である。軟膏は前記基質を溶解することにより準備され、次に例えば液体に対する抗酸化剤などの賦形剤を添加する。前記薬剤は次に粉末状にすることにより前記軟膏中に懸濁される。高い油含有量が原因で、軟膏は脂肪分が多くなる傾向がある。例えば微結晶性セルロースなどの皮膚上で軟膏が乾燥したような感じを与える成分を添加することは、べとつきを減少することができる。軟膏の準備のための上記の全ての成分は、当業者によってそのような目的で用いられた典型的で記載されていない成分と同様に、本発明中の使用に適している。
ゲルは液体溶媒で浸透されたゲル化因子から成る半流動性である。前記ゲル化因子の濃度及び分子量は媒体処方の堅さに影響を及ぼす。前記ゲル化因子は大有機分子若しくは小無機物質の懸濁である。天然若しくは合成ポリマーから成る前記大有機分子は、ゲル構造をもつれさせ形成する、無作為に巻かれた鎖として存在する。この種類のいくつかの共通のポリマーは天然ゴム、セルロース誘導体、及びアクリル酸ポリマーである。これらのゲルの別の分類は、熱感受性ゲルと呼ばれている、ポロクサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）から準備される。対照的に、前記小無機分子はいくらか組織化された３次元ネットワークを形成することによって前記ゲル構造を形成する共通の小無機ポリマーはケイ土及び粘度中で見出されるコロイド状固体を含む。前記溶媒の性質は、前記ゲルがヒドロゲル（水性）若しくはオルガノゲル（非水溶性）かどうかで決まる。ゲルは化学保護性ポリアミンに対して魅力的な局所的運搬媒体であり、なぜならそれらは比較的容易に準備でき、適用部位で長期滞留時間を有する傾向があり、目的部位での化合物の除放を可能にするからである。ゲルを準備するための上記の全ての成分は、当業者によってそのような目的で用いられた典型的で記載されていない成分と同様に、本発明における使用に適している。
リポソームは１若しくはそれ以上の同心性二重層中に配置された両親媒性脂質から成る小胞（ベシクル）である。脂質が水性溶媒中に置かれる時、水との脂質頭部基の前記親水性相互作用は多層状及び単層状システム、若しくは球状シェルの形成中の生体膜に似ている小胞の形成に起因する。リポソームは小さいもの（０．０２５〜０．０５μｍ）から大きい（０．０５〜１０μｍ）多層上小胞である。前記リポソームを準備するために用いられた脂質はリン脂質、スフィンゴ脂質、グリコスフィンゴ脂質、飽和グリセリド、ステロイド（例えばコレステロール）、及び合成リン脂質を含む。リポソームは水性溶媒中でＰＯＥのような乳化剤と共に前記脂質を溶解することによって典型的に準備される。前記薬剤は次に添加され、前記リポゾームは混合若しくはソニケーションを通じて生成される。前記薬剤は通常、前記小胞構造中に取り込まれる。これらの基礎リポソームは時々"従来型リポソーム"として言及される。いくつかの他の種類のリポソーム準備は、以下の種類のリポソーム、（１）立体的に安定化したリポソームであり、それらの表面はポリエチレングリコールのような不活性親水性ポリマーでコーティングされている；（２）標的リポソームであり、例えば抗体若しくはそこからの断片、レクチン、オリゴ糖、若しくはペプチド（例えばコレラ毒素Ｂ（ＣＴＢ）は胃腸上皮に対するリポソームの標的として用いられる）などの標的リガンドと接着される；及び（３）反応性若しくは"多型"リポソームであり、特定の相互作用に応じてそれらの層及び構造は変化する（このグループはイオン（ｐＨ、陽イオン）、熱及び光、他の刺激の間に感受性のあるリポソームを含む）、を含んで存在する。
リポソームは皮膚用適用に優れた媒体である。リポソーム運搬は以下の（１）望ましくない高い全身性吸収からの深刻な副作用及び不適合の減少；（２）角質層とのリポソームの高い適合性による投与部位での前記運搬された物質の蓄積の著しい増強；（３）皮膚内への幅広い種類の親水性及び疎水性分子の即時取り込み；（４）取り込まれた化合物の代謝分解からの保護；及び（５）天然膜構造、及びそれらに関連した生体適合性及び生物分解性の酷似、を含む従来の処方よりも多くの特定の利点を提供する。幅広い種類のリポソームを準備するための上記の全ての成分は、そのような目的で当業者によって典型的に用いられたあらゆる他のそのような成分と同様に、本発明における使用に適している。
化学保護性ポリアミンの皮膚への有効な運搬を達成するために、本発明の１実施形態はリポソームの様々な処方（リン脂質性小胞、陽イオン性リポソーム、非イオン性リポソーム、非イオン／陽イオン性リポソーム、ｐｅｇｙｌａｔｅｄリポソーム、ＰＩＮＣポリマー、及びプロピレングリコールとエタノール混合物（一般的にはミノキシジルの投与に対して媒体が用いられる）、及び非イオン性リポソーム／プロプレングリコール及びエタノール混合物）を含む。リポソームの微量化合物としての陽イオン性両親媒性物質の含有は負に帯電した溶質、リポソームの細胞表面への素早い結合、及びリポソームの細胞取り込み、との関連を容易にする。ｐＨ感受性リポソームは抗腫瘍薬剤、タンパク質、及び核酸の細胞質運搬の有効性を改良するために開発された。ほとんどのｐＨ感受性リポソームはホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）を用いて準備された。ＰＥ単独ではリポソームを形成せず、逆位六方相（ＨＩＩ）を形成する傾向がある。しかしながら、リポソームは別の二重層安定性、両親媒性脂質成分をＰＥに添加することによって準備され得る。カルボキシル基を有する滴定両親媒性物質はｐＨ感受性リポソームの準備のための成分として用いられた。なぜならこれら滴定両親媒性物質による二重層膜を安定化する能力は酸性条件下で減少し、不安定化は前記リポソームが融合する結果となる。ｐＨ感受性リポソームは生理的なｐＨで安定であり、前記リポソームを酸性ｐＨにさらす、エンドサイトーシス経路を介して細胞により内部移行される。エンドソーム内のリポソームは不安定であり、エンドソーム膜と恐らく融合し、リソソーム酵素による分解なしでそれらの内容物の細胞質への放出に終わる。
本発明の他の実施形態において、立体的に安定化した不活性リポソームは特に適している。さらに他の実施形態において、標的リポソームは利点をもたらすために用いられる。
多くの適用に対して、粘膜運搬は化学保護性ポリアミンの運搬のために用いられる。ここで定義された粘膜運搬は、口、ＧＩ、及び泌尿生殖器官の粘膜へのポリアミンエフェクターの前記局部運搬である。粘膜性活性薬剤は、上記の成分を用いて溶液、乳剤若しくはクリーム、軟膏、ゲル若しくはリポソームのどれかで処方され得る。加えて、粘膜運搬に対して具体的に設計された特別な賦形剤もある。これらの主要な種類の粘膜運搬形態の記述、組成、及び適用は以下に説明される。それぞれは本発明の様々な実施形態の実施に適していると考えられる。
一般的に、粘膜表面の構造は層状へん平上皮の最外側層で構成されており、それは最内側層のような粘膜下組織に続く基底膜、固有層の下に位置している。歯肉炎（ｇｉｎｇｉｖａｅ）若しくは硬口蓋のような機械的なストレスの影響を受けやすい粘膜の領域も、表皮と同様に角質化される。角質化に依存して、前記粘膜はいくらかは浸透できる。口腔粘膜の浸透性は皮膚の浸透性の４〜４０００倍高い。腸内粘膜の浸透性はさらに高い。前記上皮の細胞は細胞間基底物質、粘膜、タンパク質複合体の主要成分、炭水化物（糖質）、脂質及びセラミドによって取り囲まれている。主として特別な粘膜分泌細胞、杯細胞と呼ばれている、が粘膜を合成する。しかしながら口腔粘膜において、ほとんどの粘膜は大小の唾液腺によって産生される。粘膜は上皮細胞表面とゼラチン状層として結合する強い粘着性ゲル構造を形成する。その浸透性によるこの粘膜層の浸透及び化合物の局部保持は効果的な粘膜薬剤運搬のために達成されるべきである。しかしながら、この経路の投与は癌療法から粘膜表面を保護するために設計された化合物の運搬にとって非常に重要である。前記粘膜表面が多くの望んでいない副作用が生じる共通部位であるので、これらの作用を予防するために設計された処方粘膜性活性薬剤の使用は正当である。
粘膜運搬で考えられる問題は、（１）粘膜層を通じた低い流動性若しくは薬剤輸送、及び（２）粘膜部位での低い保持性及び生体接着性、である。粘膜浸透エンハンサーは粘膜表面での薬剤流動性若しくは浸透性を改良するために設計される。これらのエンハンサーの使用は薬剤浸透性を１００倍若しくはそれ以上増加できる。様々な浸透性／吸収性エンハンサーは分子量及び物理化学的性質によって変わる。粘膜運搬に対する好ましい実施形態において、浸透性エンハンサーは前記粘膜表面へ化学保護性ポリアミンの運搬のための処方に含まれる。ほとんどの種類のエンハンサーは、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル酸、及び様々なアルキルグリコシドを含む界面活性剤である。エンハンサーの他の例は、デキストリン（シクロデキストリン、硫酸デキストラン）、脂肪酸（ホスファチジルコリン、リソホスファチジルコリン）、複素環式化合物（ａｚｏｎｅ）、及び小分子（塩化ベンズアルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド）を含む。それぞれは、そのような目的で特に用いられている他の記載されていない成分であって、当業者によって評価されるように、本発明中の使用が考慮される。
前記処方への粘膜接着性物質の添加は粘膜性で運搬された化合物の局部保持を改良できる。粘膜運搬に対する別の好ましい実施形態において、粘膜接着性物質は本発明のポリアミンエフェクター処方中に含まれる。粘膜接着性化合物は主に合成若しくは天然ポリマーであり、それらは濡れた粘膜表面に接着することができる。これらは例えばモノマーアルファシアノアクリレート、ポリアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリメタクリル誘導体などの合成ポリマーを含む。グルー（接着剤）様ポリマーはエポキシ樹脂及びポリウレタンを含む。天然由来粘膜接着性物質はキトサン、ヒアルロン酸及びキサンタンガムを含む。それぞれは、そのような目的で特に用いられている他の記載されていない成分であって、当業者によって評価されるように、本発明中の使用が考慮される。
他の運搬媒体は本発明中の使用、特にＧＩ及び泌尿生殖器官の粘膜及び内腔へのポリアミンエフェクターの投与に対する使用にも適している。制限のない例は：（１）植物性油若しくは魚類性油（標準ゲルカプセルの中に封入され得る）のような油；及び（２）例えばポリオキシエチレンエーテル、例えば水溶液中の１０−ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ７６）、に分散することによって準備された乳剤、を含む。
ＧＩ若しくは泌尿生殖器粘膜に適している運搬媒体の他の例は、ポリ乳酸ポリグリコール酸の生体分解性微粒子（好ましくは直径０．１〜１０μＭの範囲内）を含み、それは経口ドラッグデリバリーを介した胃腸取り込みに対するｉｎ ｖｉｔｒｏモデルシステムでＣａｃｏ−２細胞へタンパク質を運搬するために用いられていた（Ｄｅｓａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１４：１５６８〜１５７３，１９９７）。ポリスチレン粒子によってラット小腸内側の細胞内へ運ばれたタンパク質の著しい取り込みが証明された（Ｈｉｌｌｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ２：１５１〜１５６，１９９４）。実は、タンパク質含有微粒子の運搬はＧＩ内腔から粘膜下脈管構造までで見られると報告されていた（Ａｐｈｒａｍａｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ ６１：６９〜７６，１９８７）。従って、そのような高分子微粒子は、前記ＧＩ内腔の表面で見られる胃腸上皮細胞へのポリアミンエフェクターの経口運搬に非常に適している。
従って、化学保護性ポリアミンは患者への局所的若しくは局部的な投与に対する医薬品として処方される。これらの医薬品の局部投与は以下の部位：口腔、鼻、眼、胃腸、泌尿生殖器、及び真皮（皮膚）、が考えられる。ここで用いられている"患者"若しくは"対象"という単語はヒト若しくは動物対象（特定の化合物の臨床効果に対するモデルとして特に有用である動物）を言及する。適切な医薬品の選択は選ばれた投与方法に依存しており、医学科学者にはよく知られている手順に従ってなされる。
本発明の化合物から成る前記医薬品は、上記の特別な運搬媒体に適合するように、生物学的に許容可能な溶媒、例えば水、緩衝整理食塩水、アルコール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール及びそのようなもの）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、油、界面活性剤、懸濁因子、若しくはそれらの適切な混合物など、を有する投与に都合よく処方される。前記選択された溶媒中の特定の化合物の濃度は、前記運搬媒体とそこに分散された活性化因子の前記特性と組合せて、前記溶媒の親水性若しくは疎水性特性に依存している。ここで用いられているように"生物学的に許容可能"若しくは"薬学的に許容可能"は、これら化合物、物質、組成、及び／若しくは剤形を言及し、それらは正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、若しくは他の問題合併症がなく、妥当な利益／リスク割合に比例した、ヒト及び動物の組織との接触に適している。
ここで用いられている"薬学的に許容可能な塩"は前記開示された化合物の誘導体を言及し、元の化合物はそこからの酸性、若しくは塩基性塩を作ることによって修飾される。薬学的に許容可能な塩の例としては、限定されるものではないが、ミネラル、例えばアミン；例えばカルボキシル基などの酸性残基のアルカリ若しくは有機縁などの塩基性残基の有機酸塩、及びそのようなもの、を含む。したがって、"酸添加塩"という単語は酸の添加により準備された親化合物に対応する塩誘導体を言及する。前記薬剤的に許容可能な塩は従来の塩若しくは、例えば無機若しくは有機酸から形成された親化合物の四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の塩は、限定されるものではないが、塩化水素、臭化水素、硫黄、リン、硝酸、及びそのようなものなど無機酸から誘導された塩であり；例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシルマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタルスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、及びそれらのようなものなどの有機酸から準備された塩である。本発明の特定の酸性若しくは塩基性化合物はｚｗｉｔｔｅｒｉｏｕｓとして存在する。前記化合物の全ての形態、遊離酸、遊離塩基、及びｚｗｉｔｔｅｒｉｏｕｓを含む、は本発明の範囲内であると考えられる。
前記局所的処方は前記薬剤処方を安定化若しくは可溶化する、浸透性を増加する、及び皮膚への適応で保護及び助ける働きをする様々な賦形剤を含むことができる。油性若しく水性賦形剤は薬剤の溶解度及び拡散度を改良するために前記処方に主に添加される。界面活性物質は界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、及び湿潤剤として局所的処方に添加される。
本発明の薬学的処方は１以上の化学保護性ポリアミンを含むことが当業者によって理解されるであろう。そのような因子の様々な組み合わせは特定の適用に有用であり、そのような組合わせの処方は上で説明された一般的なガイドラインに従って準備される。さらに、１若しくはそれ以上の化学保護性ポリアミンは他の因子、例えば他の抗増殖因子若しくは化学保護性薬剤などと結合され、２つの異なる作用様式によって効果的な薬学的処方を提供する。そのような使用に適している抗増殖因子はサイクリン依存性キナーゼＩＩ阻害剤（２０００年１２月２８日出願のＰＣＴ出願番号第ＵＳ００／０５１８６号であり、ＷＯ００／７８２８９号である、に記載されている）、若しくはチロシンタンパク質キナーゼの阻害剤であるゲニスチンである。そのような使用に適している化学保護性因子はリスベラトロール（トリヒドロキシ−トランス−スチルベン）である。本発明の前記化学保護性ポリアミンと結合される"化学保護性誘導因子"（細胞の内因性防御過程を誘導する因子）のいくつかの分類は、公有で共願である、２０００年５月５日に出願された米国特許番号第０９／５６５，７１４号、及び２００１年５月４日に出願された国際出願番号第ＰＣＴ ＵＳ０１／１４４６４号に詳細に記載されており、それぞれの全体で開示されている内容は参照によりここに組み込まれる。さらに、それら化学保護性誘導因子のいくつかは抗増殖作用も有している。
前記医薬品は投与及び用量の均一性を簡略化するための用量単位形態で処方される。ここで用いられた用量単位形態は、治療を受けている患者に適した医薬品の物理的に分離した単位を言及する。各用量は、選択された薬剤担体と関連して目的の保護作用を生じると計算された前記化学保護性ポリアミンの量を含むべきである。適切な用量単位を決定するために手順は当業者によく知られた方法である。ここで用いられたように、"治療的に効果的な量"は、特定の障害若しくは副作用の症状を阻害、若しくは治療するために効果的な、ここに記載された化合物の量を言及している。"予防的に効果的な量"という単語は、特定の障害若しくは副作用の症状の開始を予防、阻害、若しくは減少するために効果的な、ここに記載された化合物の量を言及する。
用量単位は患者の伸長及び体重に基づいて、比例して増加若しくは減少される。標的細胞集団若しくは組織を特定の化学療法剤の毒性作用から保護するための適切な濃度は、従来知られているような、用量濃度曲線計算によって決定される。
局所的な適用の１例として、前記化学保護性ポリアミンは適切な担体中（例えばアルコール溶媒）で１〜１００ｍＭ範囲の濃度で使用され、頭皮若しくは他の皮膚部位に適用された。この用量はげっ歯類モデルを用いた実験の結果から定められ、用量の範囲は用量有効性の範囲にあるいくつかの異なる分子を用いた実験から得られた結果の関数である。皮膚に適用された物質の量は覆われる表面領域の大きさ；例えば用事の頭皮治療には３〜５ｍｌ必要であり、成人は適用に対して１０〜２０ｍｌ内で増加された量、によって変動する。
胃腸投与に対する別の例として、適切な媒体（例えば溶媒、リポソーム乳剤）中の前記化学保護性ポリアミンの経口量は、胃及び十二指腸の内腔表面領域に対して標準化される。これは、患者が前記物質を空腹で朝、起床時に摂取することを仮定する。
本発明の組成から成る前記医薬品は適切な間隔、化学療法及び／若しくは放射線療法の前、間、後で投与される。特定の場合における前記適切な間隔は、前記化学療法若しくは放射線療法、及び保護対象である前記細胞集団の性質に通常依存する。
化学療法誘発性脱毛症の予防に対する例として、前記化学保護性ポリアミンを含む溶媒、リポソーム、若しくは他の運搬媒体は、化学療法の定期投与の前に患者の頭皮に運搬される（例えば局所的なクリーム若しくはゲルのような）ためにさらに処方され得る。化学療法剤に照射された毛嚢の表面の内側を覆う前記上皮細胞の保護によって、癌化学療法に共通して関連した脱毛は予防される。同様に、放射線誘発性皮膚炎に対して、前記化学保護性ポリアミンは、保湿剤を含むゲル、軟膏若しくはクリームとしてさらに処方され得る。これはさらに放射線傷害から表皮を保護する。前記局所的処方は、前記表皮及び粘膜細胞が十分に処置されることを確実にするために、好ましくは癌療法の数日前に開始される。前記処方は化学療法の過程の間適用され続ける。
胃腸上皮の保護に対して、前記化学保護性ポリアミンは癌治療の定期投与の前胃に口から患者へ運搬されるために処方される。放射線療法若しくは前記化学療法剤の注入の１〜５日前の保護性処方の投与は感受性粘膜上皮細胞を保護する。例えば、前記患者は経口的に許容可能な溶液若しくはリポソーム乳剤中に化学保護性ポリアミンを含む"シェイク"を、化学療法の１〜５日前、朝食前に摂取するように指示される。これは前記化学療法剤若しくは放射線療法が前記ＧＩ粘膜上皮に作用する時、前記化学保護性ポリアミンが存在することを可能にする。
以下に続く例は本発明の完全な理解を助けるために含まれる。これらの例は、あらゆる方法でここに開示され請求された本発明を限定するものではない。参照数は上記の反応スキームに対応している。全ての精製カラムはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を記載された溶出剤と共に用いて実行された。シリカゲルプレート（２５０ミクロン）は全ての薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に対して記載された適切な溶媒システムと共に用いられた。
例１．合成スキームで用いられる化合物の準備
スキーム１：
化合物２：テトラヒドロフラン中の２Ｍエチルアミン（化合物１）は<０℃で圧力瓶中で攪拌され、温度が１０℃を越えないように一部にメシチレン塩化スルホニル（エチルアミンに対して３モル等量）が添加された。ジクロロメタン及びトリエチルアミンが添加され、前記圧縮瓶は密閉された。この反応は３０℃の水槽で１時間、及び室温で３０分攪拌された。この反応の進行状況は、８：２のヘプタン：エチルアセテートを移動層として用いたＴＬＣによって観察された。水が添加され、有機層が分離され水層はジクロロメタンで一度に抽出され、結合した有機層は水で２回洗浄され真空下で濃縮された。この産物はさらなる精製をせず使用された。
化合物３：ＮａＨ（化合物Ａに対して１．２モル等量）はＮ２下、１０℃で攪拌され、ジメチルホルムアミドが添加された。テトラヒドロフラン中に溶解された化合物２が添加され、Ｈ２ガスの発生が終わるまで攪拌された。ブロモブチル（若しくはアミン間の目的の距離に依存したあらゆるＮ−アルキル）−フタルイミド（化合物２に対して１．１モル等量）が一部に添加され、ＮａＩが添加された。この反応は６０℃で加熱され、その進行状況は何時間後かに、７：３のヘプタン：エチルアセテートを移動層として用いたＴＬＣによって観察された。前記反応物は真空下で凝縮され、エチルアセテート及び水で溶解された。この有機層は分離されこの水層はエチルアセテートで抽出され、結合した有機層は希釈かん水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄され、真空下で凝縮された。この産物はさらなる精製をせずに用いられた。
化合物４：エタノールは７０℃で加熱され、加熱エタノール中に溶解された化合物Ｂが添加された。ヒドラジン水和物（化合物３に対して２．５モル等量）は一度に全て添加され、その反応は７０℃で一晩攪拌された。この反応の進行状況は６：４のヘプタン：エチルアセテートを移動層として用いたＴＬＣで観察された。完了した反応は氷上で冷却され、白い沈殿が形成した。前記沈殿は濾過により除去され、濾液は真空下で凝縮された。結果生じた半流動性物質はジクロロメタン及び水に溶解された。有機層は分離され水層はジクロロメタンで抽出され、結合した有機層は水で洗浄され真空下で凝縮された。この産物はシリカゲル、及び９０：９：１のジクロロメタン：メタノール：アンモニウム水酸化物を溶出剤として用いたカラムクロマトグラフィーで精製された。
化合物５：ジクロロメタン中に溶解されたメシチレンスルホニル塩化物（化合物４に対して１．１モル等量）はＮ２下、１０℃で攪拌された。ジクロロメタン中に溶解された化合物Ｃは温度が１５℃を越えないようにゆっくりと添加された。この反応は１０℃まで冷却され、トリエチルアミン（化合物４に対して１．２モル等量）が添加された。この反応は室温で何時間か攪拌された。この進行状況は１：１のヘプタン：エチルアセテートを移動層として用いたＴＬＣによって観察された。この反応は水を加え２０分間攪拌することにより急冷された。有機層は分離され水層はエチルアセテート、次にジクロロメタンで抽出され、結合した有機層は水で洗浄され真空下で凝縮された。この産物はシリカゲルと、６：４のヘプタン：エチルアセテートを溶出剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製された。
前記ポリアミン側鎖は目的の長さが達成されるまで、工程２〜４を繰り返すことによって伸長される。
スキーム２：
化合物１６：ジヒドロキシアセトン二量体である化合物１５は、ジメチルホルムアミド中で、Ｎ２下、２℃で攪拌された。イミダゾール（化合物１５に対して５．０２モル等量）、次に三級ブチルジメチルシリル塩化物（化合物１５に対して４．９９モル等量）が添加された。この反応は室温で２時間攪拌された。氷水が添加され前記反応は２０分間攪拌された。有機層は分離され水層はエチルアセテートで２回抽出され、結合した有機フラクションは希釈かん水で洗浄され、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過され、真空下で凝縮され、茶色の油が生じた。この油はシリカゲルと、９７：３のヘプタン：エチルアセテート、次に９５：５のヘプタン：エチルアセテートを溶出剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製された。
化合物１７：ＮａＨ（化合物１に対して１．１モル等量）はＮ２下、氷層で攪拌され、トルエンが添加された。トリエチルホスホノアセテート（化合物１６に対して１．０１モル等量）が温度が１０℃を越えないようにゆっくり添加された。この反応は室温で１．５時間攪拌され、エタノールが添加され、形成された沈殿を溶解した。この反応を急冷するために水が添加された。有機層は分離され水層はエチルアセテートで一度に抽出され、結合した有機層はかん水で洗浄、無水ＭｇＳＯ４で乾燥された。前記有機溶液は濾過、真空下で凝縮され、黄色の油が生じた。この油はシリカゲルと、９８：２のヘプタン：エチルアセテートを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製された。
化合物１８：化合物２はエーテル中で攪拌され、アセトン／乾性氷槽中でＮ２下で−８０℃まで冷却された。ジイソブチルアルミナム無水物（化合物１７に対して１．５モル等量）が添加され滴下された。この反応は前記アセトン／乾性氷槽から取り除かれ、室温まで暖められ、室温で５０分間攪拌された。この反応はアセトン／乾性氷槽中で冷却され、水をこの反応を急冷するために滴下添加された。前記アセトン／乾性氷槽が取り除かれ、２０％ＮａＯＨ（化合物１７に対してモル等量）、ジクロロメタン、及びロッシェル塩（ＫＮａ酒石酸テトラヒドレート）が添加された。有機層は分離され水層はジクロロメタンで２回抽出され、有機フラクションは結合され、水で洗浄し、最初はＫ２ＣＯ３で、次にＭｇＳＯ４で乾燥された。乾燥された有機物質は濾過、真空下で凝縮され、透明の油が生じた。この透明の油はシリカゲルと、９：１のヘプタン：エチルアセテートを開始溶出剤として用いて、次に８：２のヘプタン：エチルアセテートに変えて用いたカラムクロマトグラフィーによって精製された。
化合物１９：化合物１８はＮ２下でジクロロメタン中で攪拌され、アセトン／氷槽中で０℃以下まで冷却された。トリエチルアミン（化合物１８に対して１．２モル等量）は添加され、反応は０℃以下まで冷却した。温度が５℃を越えなかったことを保証するために温度を観察している間、メタンスルホニル塩化物（化合物１８に対して１．３モル等量）がゆっくり添加された。この反応は冷たい状態で１時間攪拌され、次にジクロロメタン及び水が添加された。有機層は分離され水層はジクロロメタンで抽出され、結合した有機層はＫ２ＣＯ３とＭｇＳＯ４で乾燥、濾過され、真空下で凝縮され、メシレート中間体が生じた。この産物はさらなる精製をせずに用いられた。
化合物２０：ＮａＨ（化合物１８に対して１．２５モル等量）はＮ２下でジメチルホルムアミドと共に攪拌され、テトラヒドロフラン中に溶解された、選択された長さのポリアミン側鎖（化合物１８に対して１．１５モル等量）がゆっくり添加された。この反応は室温でＨ２ガスの発生が終わるまで攪拌された。開始物質メシレートはゆっくり添加され（化合物４、工程１産物）、室温で何時間か攪拌された。ＴＬＣによる確認が完了次第、反応物は真空下で凝縮された。未精製半流動物質はエチルアセテートと水に溶解された。有機層は分離され水層はエチルアセテートで２回抽出され、結合した有機層は水で洗浄され、真空下で凝縮された。この産物はシリカゲルと、７５：２５のヘプタン：エチルアセテートを溶出剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製された。
化合物２１：化合物２０は室温でメタノール中で攪拌された。濃縮ＨＣｌ（化合物２０に対して２モル等量）はゆっくり添加された。この反応は室温で３０分、若しくは６０：４０のヘプタン：エチルアセテートを移動層として用いたＴＬＣによって確認されたように、反応が完了するまで攪拌された。この反応物は真空下で凝縮され、シリカゲルと９５：５のジクロロメタン：メタノールを溶出剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製された。
化合物２２：化合物２１ジオールはＮ２下、氷／ＭｅＯＨ槽でジクロロメタン中に攪拌された。塩化ベンゾイル（化合物２１に対して１．０３モル等量）が添加された。一度この反応は<１０℃に達し、ピリジン（化合物２１に対して１．０４モル等量）がゆっくりと添加された。この反応は氷／メタノール槽で１時間攪拌され、その完了は１：１のヘプタン：エチルアセテートを移動層として用いたＴＬＣによって決定された。一度反応が完了したら、水が添加されこの反応は氷／メタノール槽で１５分攪拌された。有機層は分離され；水層はジクロロメタンで抽出され、結合した有機層は水で１回洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過され、真空下で凝縮された。この産物はシリカゲルと、７：３のヘプタン：エチルアセテートを溶出剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製された。
化合物２３：化合物２２はＮ２下、<５℃でトルエン中に攪拌された。リントリブロマイド（化合物２２に対して１．１モル等量）がゆっくり添加された。この反応は氷槽から取り除かれ、室温で３０分、若しくは９５：５のジクロロメタン：メタノールを移動層として用いたＴＬＣによって決定されたように、反応が完了するまで攪拌された。反応が完了次第氷槽に戻され、水がゆっくり添加され、この反応は１５分間攪拌された。有機層は分離され水層はエチルアセテートで２回抽出され、結合した有機層は２％（ｗ：ｖ）ＮａＨＣＯ３、次にかん水で洗浄され、Ｋ２ＣＯ３及びＭｇＳＯ４で乾燥、濾過され、真空下で凝縮された。この産物はさらなる精製をせずに用いられた。
化合物２４：ＮａＨ（化合物２３に対して１．２モル等量）はＮ２下、室温でジメチルホルムアミド中に攪拌され、テトラヒドロフラン中に溶解された、選択された長さのポリアミン側鎖（化合物２３に対して１．２モル等量）がゆっくりと添加された。反応は室温でＨ２ガスの発生が終わるまで攪拌された。テトラヒドロフラン中に溶解された化合物２３はゆっくり添加され、この反応は室温で何時間か攪拌された。反応の完了は８０：２０のトルエン：エチルアセテートを移動層として用いたＴＬＣによって決定された。この反応は真空下で凝縮され；この未精製物はエチルアセテートと水に溶解された。有機層は分離され水層はエチルアセテートで抽出され、結合した有機層はかん水で洗浄され、真空下で凝縮された。この産物はさらなる精製をせずに用いられた。
化合物２５：化合物２４はＮ２下、室温でテトラヒドロフラン中に攪拌された。メタノールの次にナトリウムメトキシド（化合物２４に対して１．５モル等量）が添加され、この反応は室温で３０分攪拌された。反応の完了は８０：２０のトルエン：エチルアセテートを移動層として用いたＴＬＣによって決定された。濃縮ＨＣｌ（ナトリウムメトキシドに対してモル等量）が前記ナトリウムメトキシドを中和するために添加され、この反応物は真空下で凝縮された。エチルアセテートと水が未精製産物へ添加された。有機層は分離され水層はエチルアセテートで１回、ジクロロメタンで１回洗浄され、結合した有機層はＮａＳＯ４で乾燥し、濾過され、真空下で凝縮された。この産物はシリカゲルと、８：２のトルエン：エチルアセテートを溶出剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製された。
スキーム３：
化合物２８：化合物２６はＮ２下、−１０℃、氷／メタノール槽でジクロロメタン中に攪拌された。トリエチルアミン（化合物２６に対して２モル等量）が添加され、この反応は再び−１０℃に冷却された。塩化メチレン中に溶解されたメタンスルホニル塩化物（化合物２６に対して２．５モル等量）がゆっくりと添加され、反応は冷たい状態で１時間攪拌された。反応の完了は８：２のヘプタン：エチルアセテートを用いたＴＬＣによって観察される。この反応を急冷するために水がゆっくりと添加された。有機層は分離され水層はジクロロメタンで抽出され、結合した有機層はかん水で洗浄され、真空下で凝縮された。この反応中間体はさらなる精製をせずにすぐに用いられた。
化合物２９：ジメチルホルムアミド中のカリウムチオアセテート（化合物２６に対して２．５モル等量）がＮ２下、室温で攪拌された。ジメチルホルムアミド中の化合物２８メシレートはゆっくり添加され、この反応は一晩攪拌された。この反応は真空下で凝縮され、この固体はエチルアセテートと水に溶解された。有機層は分離され水層バックはエチルアセテートで抽出され、結合した有機層はかん水で洗浄され、真空下で凝縮された。この産物はシリカゲルと、８：２のトルエン：エチルアセテートを溶出剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製された。
化合物３１：ＮａＨ（化合物２６に対して１．２５モル等量）はＮ２下、室温で攪拌され、ジメチルホルムアミドが添加された。テトラヒドロフラン中に溶解されたメシチレンメチルスルホンアミドがゆっくり添加され、この反応はＨ２ガスの発生が終わるまで攪拌された。テトラヒドロフラン中に溶解された化合物２８メシレートはゆっくり添加され、この反応は一晩攪拌された。この反応は真空下で凝縮され、この固体はエチルアセテートと水に溶解された。有機層は分離され水層はエチルアセテートで抽出され、結合した有機層はかん水で洗浄され、真空下で凝縮された。この産物はシリカゲルと、８：２のトルエン：エチルアセテートを溶出剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製された。
化合物３３：ＮａＨ（化合物２６に対して１．２５モル等量）はＮ２下、室温で攪拌され、ジメチルホルムアミドが添加された。テトラヒドロフラン中に溶解されたメシチレンジメチルスルホンアミドがゆっくり添加され、この反応はＨ２ガスの発生が終わるまで攪拌された。テトラヒドロフラン中に溶解された化合物２８メシレートはゆっくり添加され、この反応は一晩攪拌された。この反応は真空下で凝縮され、この固体はエチルアセテートと水に溶解された。有機層は分離され水層はエチルアセテートで抽出され、結合した有機層はかん水で洗浄され、真空下で凝縮された。この産物はシリカゲルと、８：２のトルエン：エチルアセテートを溶出剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製された。
化合物３５：ＮａＨ（化合物２６に対して１．２５モル等量）はＮ２下、室温で攪拌され、ジメチルホルムアミドが添加された。テトラヒドロフラン中に溶解されたメシチレンエチルスルホンアミドがゆっくり添加され、この反応はＨ２ガスの発生が終わるまで攪拌された。テトラヒドロフラン中に溶解された化合物２８メシレートはゆっくり添加され、この反応は一晩攪拌された。この反応は真空下で凝縮され、この固体はエチルアセテートと水に溶解された。有機層は分離され水層はエチルアセテートで抽出され、結合した有機層はかん水で洗浄され、真空下で凝縮された。この産物はシリカゲルと、８：２のトルエン：エチルアセテートを溶出剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製された。
メシチレン保護基の除去：
化合物３０、３２、３４、及び３６：開始物質は室温でジクロロメタン中に攪拌され、フェノール（メシチレン基に対して１１モル等量）が添加された。酢酸中の３０％ＨＢｒはゆっくり添加され（メシチレン基に対して１３モル等量）、この反応はきっちりと密封され、２４〜７２時間、室温で攪拌された。水が添加され、この反応は室温で３０分攪拌された。有機層は分離され水層はジクロロメタンで５回洗浄され、前記水層は真空下で凝縮された。３０％ＮａＯＨは油へ添加され、遊離塩基を作るために数分攪拌された。ジクロロメタンは添加され数分以上攪拌された。有機層は分離され水層はジクロロメタンで５回抽出され、結合した有機層は真空下で凝縮された。ＨＣｌ塩は、エタノール中で前記遊離塩基を攪拌し、濃縮ＨＣｌ（遊離アミン基に対して４モル等量）をゆっくり添加することにより作られた。この反応は真空下で凝縮され、この固体は加熱エタノール／水混合液中で再結晶化された。
例２．脱毛症予防における有効性に対する生物学的検定法
ラットモデルにおける化学療法誘発性脱毛症の減少若しくは予防に対する化学保護性ポリアミンの有効性が検討された。この動物モデルはヒトの化学療法誘発性脱毛症で見られる多くの特徴を模倣しており、新規治療法を検定するために臨床的に関係があるモデルと考えられている。
チトキサン（ＣＴＸ）による脱毛症の誘発。授乳中ＳＤ系母ラット（Ｌａｃｔａｔｉｎｇ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ｍｏｔｈｅｒ ｒａｔｓ）と子供ラットはＨａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から購入した。前記母ラットはえさと水が自由に与えられた。前記子供ラットは化学療法誘発性脱毛症のモデル（Ｈｕｓｓｅｉｎ Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ：２４９，１５６４（１９９０）記載）として検定された。チトキサン（ＣＴＸ）、癌の治療において化学療法で広く用いられている、は前記ラットに脱毛症を誘発するために用いられた。患者におけるチトキサンの共通の副作用は脱毛症である。チトキサンはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で購入した。ＣＴＸ誘発性脱毛症を産生するために、７から１０日齢子供ラットは腹腔内（ｉ．ｐ．）にリン酸緩衝食塩水中に準備された３５ｍｇ／ｋｇのＣＴＸを注入された。３５μｇ／ｇｍのＣＴＸはキトサン検討の約７日後に１００％の脱毛を誘発するために十分であると観察された。
本発明の化学保護性ポリアミンは水中６０〜１００％エタノール、これは化合物の溶解度に依存している、から成る運搬媒体中に準備された。５０〜１５０μｌ量のエタノール／水溶液中の前記化合物は子供ラットの背中に、ＣＴＸ検定の前と後、１日一回局所的に投与された。マイクロピペットを用いて、前記処方は子供ラットの背中の皮膚の約２ｃｍ２セクションに適用された。特に、前記子供ラットはＣＴＸ検定の前に１日一回、４〜５日間、ＣＴＸ検定の日に一回、及び検定後５日間１日一回処置された。対照群は運搬媒体のみの子供ラットから成る。運搬媒体で処置された対照群は全ての治療研究の一部として検定された。２若しくはそれ以上の動物は対照群とテスト群の両方のグループ毎に検定された。
ＣＴＸ処置の約７から１０日後で、前記子供ラットは脱毛症が評価された。脱毛はＣｈｅｎ Ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ：７５，３０３（１９９８）に記載されている、改良脱毛−スコア指標を用いて評価した。０スコア＝脱毛なし、１スコア＝１０〜３０％脱毛、２スコア＝４０〜６０％脱毛、３スコア＝７０〜９０％脱毛、及びスコア４＝１００％脱毛を表している。
例３．皮膚炎の予防における有効性に対する生物学的検定法
放射線誘発性皮膚炎における化学保護性ポリアミンの有効性を決定するために、成体ラットは放射線治療の前後に前記化合物で局所的に処置された。ラットは臨床放射線皮膚炎を誘発できる放射線の医学的に関連するレベルで照射された。４〜６週齢ＳＤ系ラット（Ｈａｒｌｅｎ Ｓｐｒａｑｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）は、放射線照射前に４０ｍｇ／ｋｇ体重のペントバルビタールナトリウム（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で麻酔された。ラットの背中の規定され脱毛された領域はＭａｒｋ Ｉ、Ｍｏｄｅｌ３０、Ｃｓ１３７照射器（Ｊ．Ｌ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ & Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）を用いて照射された。簡潔には、前記背中は皮膚をさらすために１：１のロジン／蜜ろう混合物を用いて毛を抜かれた。体の残りの部分はリードシールドを用いて放射線照射から保護された。用量反応性研究は、臨床条件で放射線誘発性皮膚炎の重症度を記録するために用いられた段階（Ｉ〜ＩＶ）スケールに対応した、関連した皮膚炎を再生するためにまず行われた。５〜７グレイ（１グレイ（Ｇｙ）＝１００ｍｒｅｍ）の放射線量は８〜１０日以内に段階Ｉ皮膚炎を引き起こした。７〜１０Ｇｙの放射線量は８〜１０日以内に段階ＩＩ皮膚炎を引き起こした。８〜１０日後、２０〜２５Ｇｙ（段階ＩＩＩ皮膚炎）、若しくは３０〜３５Ｇｙ（段階ＩＶ）で重症な放射線皮膚炎が引き起こされた。段階ＩＩからＩＩＩの放射線皮膚炎は最も臨床的に関連があると考えられたので、１５Ｇｙの放射線検定量が前記ラットに用いられた。前記毛を抜かれたラットの背中の領域は化学保護性ポリアミンで１日一回、放射線検定の前及び５日後、局所的に処置された。
前記ポリアミンは、水中６０〜１００％エタノール、これは前記化合物の溶解度に依存している、から成る運搬媒体中に準備された。１００〜１５０μｌ量のエタノール／水溶液中の前記化合物は、毛を抜かれた領域へ局所的に投与された。運搬媒体のみで処置されたラットは対照として供給された。放射線検定の８から１０日後、前記ラットは、Ｍａｓｕｄａ Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ：１２，１６４５（１９８６）に記載された改良スコアスケールを用いて皮膚炎を評価された。皮膚炎スコア０＝正常、１＝わずかな発赤、局所性病変なしで鱗状の皮膚、２＝中程度の発赤、広領域の崩壊、いくつかの小さい局所性病変、３＝皮膚はとても赤い、ほとんどの照射領域の崩壊、大きな潰瘍（腐敗）、皮殻質病変、４＝皮膚はとても赤い、全照射領域の崩壊、重症な滲出、大きな皮殻質病変、を表している。
例４．ハムスターの放射線誘発性粘膜炎モデル
放射線誘発性口腔粘膜炎に対するモデルは治療に有用な、効果的なポリアミンのスクリーニング及び同定の目的で開発された。この例で用いられた前記モデルはＳｏｎｉｓ Ｓ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．（Ｏｒａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３６：３７３〜３８１，２０００)に記載された口腔粘膜炎モデル由来である。雄ゴールデンシリアンハムスター（７０〜９５グラム、３５〜４２日、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）が用いられた。動物は個々に番号化され、小さな群に分けられ、えさと水は自由に与えられた。ハムスターはペントバルビタールナトリウム（８０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で麻酔された。左頬側頬袋は裏返され固定された。保護性リードシールドは前記動物の残りの部位に掛けられた。その次に、前記頬袋は、１３７Ｃｓ照射器で標的粘膜へと運搬された１０から５０Ｇｙの放射線の１回照射線量が照射された。放射線照射をはじめて１０から１２日後、粘膜炎の重症度が２日毎に評価された。粘膜炎の前記重症度は、Ｓｏｎｉｓ Ｓ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．（Ｏｒａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３６：３７３〜３８１，２０００)に記載された改良粘膜炎スコアシステムを用いて評価された。前記スコアシステムは以下のようである：
０＝頬袋は完全に正常。紅斑若しくは血管拡張はない。
１＝紅斑のみ。
２＝重症な紅斑、血管拡張が見られる。
３＝重症な紅斑及び血管拡張。放射線照射された頬袋の表面領域の表層の腐食。
４＝１若しくはそれ以上の部位での潰瘍の形成。放射線照射された頬袋表面領域の約５０％までの累積性潰瘍形成。粘膜の柔軟性の減少。
５＝放射線照射された頬袋粘膜の事実上５０％以上若しくは完全な潰瘍形成。柔軟性の喪失。
放射線誘発性粘膜炎の徴候は１２日目に観察された。前記ハムスター頬側袋は粘膜炎の存在で評価され、１２日目から２０日目の２日毎に写真撮影された。粘膜炎の重症度は増加し、１６日にピークに達した。放射線の明らかな線量反応性が見られ、１６日目における粘膜炎の程度は以下のように記録された：
処置：粘膜炎程度＊
０Ｇｙ：０
１０Ｇｙ：１
２０Ｇｙ：２
３０Ｇｙ：２．５
４０Ｇｙ：４
５０Ｇｙ：５
＊０＝頬袋は完全に正常−紅斑若しくは血管拡張はない。１＝紅斑。２＝重症な紅斑、血管拡張。３＝重症な紅斑と血管拡張；放射線照射された頬袋の表面領域の表層の腐食。４＝１若しくはそれ以上の部位での潰瘍の形成。放射線照射された頬袋表面領域の約５０％までの累積性潰瘍形成；粘膜の柔軟性の減少。５＝放射線照射された頬袋粘膜の事実上５０％以上若しくは完全な潰瘍形成；柔軟性の喪失。
本発明は記載された及び上に例示された前記実施形態に限定されるものではなく、添付された請求項の範囲内で変更及び修正可能である。
図１Ａ〜図１Ｅは特定の化学保護性ポリアミン分子の構造を図示しており、それらの合成経路は反応図式（スキーム）に図示されている。図１Ａは化合物ＰｒＣ１１０、１１１、１１２、及び１１３であり、オレフィン酸コア表示―ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３官能基を示しており；図１Ｂは化合物ＰｒＣ１１４、１１５、１１６、１１７、及び１１８であり、オレフィン酸コア表示―ＳＨ若しくは−ＯＨ官能基を示しており；図１Ｃは化合物ＰｒＣ１１９、１２０、１２１、１２２、及び１２３であり、オレフィン酸コア表示―ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２若しくは−ＳＨ官能基を示しており；図１Ｄは化合物ＰｒＣ２１０、２１１、２１２、２１３、及び２１４であり、脂肪族コア表示―ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ３若しくは−ＮＨＣＨ２ＣＨ３官能基を示しており；図１Ｅは化合物ＰｒＣ２１５、２１６、２１７、及び２１８であり、脂肪族コア表示―ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、若しくは−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２官能基を示している。 図１Ａ〜図１Ｅは特定の化学保護性ポリアミン分子の構造を図示しており、それらの合成経路は反応図式（スキーム）に図示されている。図１Ａは化合物ＰｒＣ１１０、１１１、１１２、及び１１３であり、オレフィン酸コア表示―ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３官能基を示しており；図１Ｂは化合物ＰｒＣ１１４、１１５、１１６、１１７、及び１１８であり、オレフィン酸コア表示―ＳＨ若しくは−ＯＨ官能基を示しており；図１Ｃは化合物ＰｒＣ１１９、１２０、１２１、１２２、及び１２３であり、オレフィン酸コア表示―ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２若しくは−ＳＨ官能基を示しており；図１Ｄは化合物ＰｒＣ２１０、２１１、２１２、２１３、及び２１４であり、脂肪族コア表示―ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ３若しくは−ＮＨＣＨ２ＣＨ３官能基を示しており；図１Ｅは化合物ＰｒＣ２１５、２１６、２１７、及び２１８であり、脂肪族コア表示―ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、若しくは−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２官能基を示している。 図１Ａ〜図１Ｅは特定の化学保護性ポリアミン分子の構造を図示しており、それらの合成経路は反応図式（スキーム）に図示されている。図１Ａは化合物ＰｒＣ１１０、１１１、１１２、及び１１３であり、オレフィン酸コア表示―ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３官能基を示しており；図１Ｂは化合物ＰｒＣ１１４、１１５、１１６、１１７、及び１１８であり、オレフィン酸コア表示―ＳＨ若しくは−ＯＨ官能基を示しており；図１Ｃは化合物ＰｒＣ１１９、１２０、１２１、１２２、及び１２３であり、オレフィン酸コア表示―ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２若しくは−ＳＨ官能基を示しており；図１Ｄは化合物ＰｒＣ２１０、２１１、２１２、２１３、及び２１４であり、脂肪族コア表示―ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ３若しくは−ＮＨＣＨ２ＣＨ３官能基を示しており；図１Ｅは化合物ＰｒＣ２１５、２１６、２１７、及び２１８であり、脂肪族コア表示―ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、若しくは−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２官能基を示している。 図１Ａ〜図１Ｅは特定の化学保護性ポリアミン分子の構造を図示しており、それらの合成経路は反応図式（スキーム）に図示されている。図１Ａは化合物ＰｒＣ１１０、１１１、１１２、及び１１３であり、オレフィン酸コア表示―ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３官能基を示しており；図１Ｂは化合物ＰｒＣ１１４、１１５、１１６、１１７、及び１１８であり、オレフィン酸コア表示―ＳＨ若しくは−ＯＨ官能基を示しており；図１Ｃは化合物ＰｒＣ１１９、１２０、１２１、１２２、及び１２３であり、オレフィン酸コア表示―ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２若しくは−ＳＨ官能基を示しており；図１Ｄは化合物ＰｒＣ２１０、２１１、２１２、２１３、及び２１４であり、脂肪族コア表示―ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ３若しくは−ＮＨＣＨ２ＣＨ３官能基を示しており；図１Ｅは化合物ＰｒＣ２１５、２１６、２１７、及び２１８であり、脂肪族コア表示―ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、若しくは−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２官能基を示している。 図１Ａ〜図１Ｅは特定の化学保護性ポリアミン分子の構造を図示しており、それらの合成経路は反応図式（スキーム）に図示されている。図１Ａは化合物ＰｒＣ１１０、１１１、１１２、及び１１３であり、オレフィン酸コア表示―ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３官能基を示しており；図１Ｂは化合物ＰｒＣ１１４、１１５、１１６、１１７、及び１１８であり、オレフィン酸コア表示―ＳＨ若しくは−ＯＨ官能基を示しており；図１Ｃは化合物ＰｒＣ１１９、１２０、１２１、１２２、及び１２３であり、オレフィン酸コア表示―ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２若しくは−ＳＨ官能基を示しており；図１Ｄは化合物ＰｒＣ２１０、２１１、２１２、２１３、及び２１４であり、脂肪族コア表示―ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ３若しくは−ＮＨＣＨ２ＣＨ３官能基を示しており；図１Ｅは化合物ＰｒＣ２１５、２１６、２１７、及び２１８であり、脂肪族コア表示―ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、若しくは−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２官能基を示している。 図２は各化学保護性ポリアミン側鎖（‘ａｒｍ’）における脂肪族炭素原子の数と、ヒト繊維芽細胞増殖の阻害に対する各ＩＣ５０用量との間の関係を図示してある。 図３Ａ及び３Ｂは指示された化学保護ポリアミンのそれぞれに３０時間照射後の二倍体ヒト繊維芽細胞において見られる誘導されたｐ２１タンパク質のレベルを図示している。図３Ｂは前記誘導されたｐ２１レベルは薬剤に５０時間照射したものと比較して、３０時間照射後はより高い。これらの実験において、２３ＳＫヒト皮膚細胞は指示された化学保護性ポリアミンのそれぞれの"ＩＣ８０"用量で３０時間照射され、次に溶解された。細胞抽出物は次にウエスタン解析によってｐ２１レベルを測定するために準備された（図３Ａ）。 図３Ａ及び３Ｂは指示された化学保護ポリアミンのそれぞれに３０時間照射後の二倍体ヒト繊維芽細胞において見られる誘導されたｐ２１タンパク質のレベルを図示している。図３Ｂは前記誘導されたｐ２１レベルは薬剤に５０時間照射したものと比較して、３０時間照射後はより高い。これらの実験において、２３ＳＫヒト皮膚細胞は指示された化学保護性ポリアミンのそれぞれの"ＩＣ８０"用量で３０時間照射され、次に溶解された。細胞抽出物は次にウエスタン解析によってｐ２１レベルを測定するために準備された（図３Ａ）。 図４は各化学保護性ポリアミン‘ａｒｍ’中の脂肪族炭素原子の数と、３０時間照射後の二倍体ヒト繊維芽細胞中の各誘導されたｐ２１レベルとの間の関係を図示している。矢印はＰｒＣ−１１７に対する値を指し示しており、ｉｎ ｖｉｖｏ脱毛症試験において優れた有効性も示している。 図５Ａ〜５Ｄは化学保護性ポリアミン処理された２３ＳＫ皮膚細胞のフローサイトメトリー解析からの結果を示している細胞柱状グラフである。図５Ａは未処理の、指数関数的に増殖する２３ＳＫ細胞からの結果を示している。図５Ｂはコントロール処理として、無血清培地中の細胞の培養からの結果を示している。図５ＣはＰｒＣ−１１７で７２時間処理した細胞からの結果を示している。図５ＤはＰｒＣ−１１７で７２時間処理し、次にＰｒＣ−１１７分子の全くない培地に４８時間切り替えた細胞からの結果を示している。 図５Ａ〜５Ｄは化学保護性ポリアミン処理された２３ＳＫ皮膚細胞のフローサイトメトリー解析からの結果を示している細胞柱状グラフである。図５Ａは未処理の、指数関数的に増殖する２３ＳＫ細胞からの結果を示している。図５Ｂはコントロール処理として、無血清培地中の細胞の培養からの結果を示している。図５ＣはＰｒＣ−１１７で７２時間処理した細胞からの結果を示している。図５ＤはＰｒＣ−１１７で７２時間処理し、次にＰｒＣ−１１７分子の全くない培地に４８時間切り替えた細胞からの結果を示している。 図５Ａ〜５Ｄは化学保護性ポリアミン処理された２３ＳＫ皮膚細胞のフローサイトメトリー解析からの結果を示している細胞柱状グラフである。図５Ａは未処理の、指数関数的に増殖する２３ＳＫ細胞からの結果を示している。図５Ｂはコントロール処理として、無血清培地中の細胞の培養からの結果を示している。図５ＣはＰｒＣ−１１７で７２時間処理した細胞からの結果を示している。図５ＤはＰｒＣ−１１７で７２時間処理し、次にＰｒＣ−１１７分子の全くない培地に４８時間切り替えた細胞からの結果を示している。 図５Ａ〜５Ｄは化学保護性ポリアミン処理された２３ＳＫ皮膚細胞のフローサイトメトリー解析からの結果を示している細胞柱状グラフである。図５Ａは未処理の、指数関数的に増殖する２３ＳＫ細胞からの結果を示している。図５Ｂはコントロール処理として、無血清培地中の細胞の培養からの結果を示している。図５ＣはＰｒＣ−１１７で７２時間処理した細胞からの結果を示している。図５ＤはＰｒＣ−１１７で７２時間処理し、次にＰｒＣ−１１７分子の全くない培地に４８時間切り替えた細胞からの結果を示している。 図６Ａ〜６Ｅはげっ歯動物モデルにおける化学療法誘発性脱毛症（脱毛）に対する保護のために局所的に適用された化学保護性ポリアミンの有効性を図示している。 図６Ａ〜６Ｅはげっ歯動物モデルにおける化学療法誘発性脱毛症（脱毛）に対する保護のために局所的に適用された化学保護性ポリアミンの有効性を図示している。 図６Ａ〜６Ｅはげっ歯動物モデルにおける化学療法誘発性脱毛症（脱毛）に対する保護のために局所的に適用された化学保護性ポリアミンの有効性を図示している。 図６Ａ〜６Ｅはげっ歯動物モデルにおける化学療法誘発性脱毛症（脱毛）に対する保護のために局所的に適用された化学保護性ポリアミンの有効性を図示している。 図６Ａ〜６Ｅはげっ歯動物モデルにおける化学療法誘発性脱毛症（脱毛）に対する保護のために局所的に適用された化学保護性ポリアミンの有効性を図示している。

Claims (74)

  1. 式Ｉの化合物であって：
    Figure 2005517004
     ここで、
    各Ｚは独立してＡ若しくはＲ１であり、少なくとも１つのＺはＡであり；
    各Ａは独立して：
    Figure 2005517004
     であり、
    Ｊは単結合若しくは−ＣＨ（Ｙ）−であり；
    ＸはＤ若しくは−Ｒ２−Ｄであり；
    ＹはＨ、アルキル基、若しくはＲ３−Ｄであり；
    Ｄは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ４、若しくは−ＮＲ４Ｒ５であり；
    各Ｒ１は独立してＣ３〜８アルキレン基であり；
    各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７は独立してＣ１〜６アルキレン基であり；
    Ｒ４はＨ、若しくは低アルキル基であり；
    Ｒ５はＨ、低アルキル基、若しくは−Ｒ６−Ｄであり；
    各Ｑは独立してＨ、低アルキル基、若しくは−Ｒ７−ＳＲ４であり；
    ｋは２から約１６までの整数である；前記化合物、
    若しくはその立体異性体、プロドラッグ、薬剤的に許容される塩、若しくはそのモノ或いはポリプロトン化酸性塩である。
  2. 請求項１の化合物において、
    各Ａは独立して：
    Figure 2005517004
     である前記化合物。
  3. 請求項１の化合物において、
    各Ａは独立して：
    Figure 2005517004
     である前記化合物。
  4. 請求項２の化合物において、ＹはＨ若しくはＲ３−Ｄである。
  5. 請求項４の化合物において、ＹはＨである。
  6. 請求項４の化合物において、ＹはＲ３−Ｄである。
  7. 請求項５の化合物において、ＸはＤである。
  8. 請求項５の化合物において、ＸはＲ２−Ｄである。
  9. 請求項６の化合物において、ＸはＤである。
  10. 請求項６の化合物において、ＸはＲ２−Ｄである。
  11. 請求項２の化合物において、ｋは２から８の整数である。
  12. 請求項２の化合物において、ｋは９から約１６の整数である。
  13. 請求項２の化合物において、ｋは９から１２の整数である。
  14. 請求項２の化合物において、ｋは２である。
  15. 請求項２の化合物において、ｋは３である。
  16. 請求項２の化合物において、ｋは４である。
  17. 請求項２の化合物において、ｋは５である。
  18. 請求項２の化合物において、ｋは６である。
  19. 請求項２の化合物において、ｋは７である。
  20. 請求項２の化合物において、ｋは８である。
  21. 請求項２の化合物において、
    ｋは整数２であり；
    各Ｒ１はブチレンであり；
    ＸはＤであり、Ｄは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルであり；
    Ｑはエチルである。
  22. 請求項２の化合物において、
    ｋは整数８であり；
    各Ｒ１はブチレンであり；
    ＸはＤであり、Ｄは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルであり；
    Ｑはエチルである。
  23. 請求項２の化合物において、
    ｋは整数２であり；
    各Ｒ１はブチレンであり；
    ＸはＤであり、Ｄは−ＳＨであり；
    Ｑはエチルである。
  24. 請求項２の化合物において、
    ｋは整数４であり；
    各Ｒ１はブチレンであり；
    ＸはＤであり、Ｄは−ＳＨであり；
    Ｑはエチルである。
  25. 請求項２の化合物において、
    ｋは整数６であり；
    各Ｒ１はブチレンであり；
    ＸはＤであり、Ｄは−ＳＨであり；
    Ｑはエチルである。
  26. 請求項２の化合物において、
    ｋは整数８であり；
    各Ｒ１はブチレンであり；
    ＸはＤであり、Ｄは−ＳＨであり；
    Ｑはエチルである。
  27. 請求項２の化合物において、
    ｋは整数４であり；
    各Ｒ１はブチレンであり；
    ＸはＤであり、Ｄは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はメチルであり；
    Ｑはエチルである。
  28. 請求項４の化合物において、各Ｑは独立してＨ若しくは低アルキル基である。
  29. 請求項３の化合物において、ＹはＨ若しくはＲ３−Ｄである。
  30. 請求項２９の化合物において、ＹはＨである。
  31. 請求項２９の化合物において、ＹはＲ３−Ｄである。
  32. 請求項３０の化合物において、ＸはＤである。
  33. 請求項３０の化合物において、ＸはＲ２−Ｄである。
  34. 請求項３１の化合物において、ＸはＤである。
  35. 請求項３１の化合物において、ＸはＲ２−Ｄである。
  36. 請求項３の化合物において、ｋは２から８の整数である。
  37. 請求項３の化合物において、ｋは９から約１６の整数である。
  38. 請求項３の化合物において、ｋは９から１２の整数である。
  39. 請求項３の化合物において、ｋは２である。
  40. 請求項３の化合物において、ｋは３である。
  41. 請求項３の化合物において、ｋは４である。
  42. 請求項３の化合物において、ｋは５である。
  43. 請求項３の化合物において、ｋは６である。
  44. 請求項３の化合物において、ｋは７である。
  45. 請求項３の化合物において、ｋは８である。
  46. 請求項２９の化合物において、各Ｑは独立してＨ若しくは低アルキル基である。
  47. 請求項３の化合物において、Ｊは単結合である。
  48. 請求項３の化合物において、Ｊは−ＣＨ（Ｙ）−である。
  49. 化学療法剤若しくは放射線療法での治療によって引き起こされた脱毛、皮膚炎、粘膜炎、若しくは胃腸障害を減少若しくは予防するための医薬品であって、
    前記医薬品は、式Ｉに示す少なくとも１つの化合物と、皮膚、頭皮、口腔、経鼻食道、胃腸若しくは泌尿生殖器システムの経皮若しくは粘膜細胞へ前記化合物とを局所的に運搬するための局所的運搬媒体を有するものであり、
    前記式Ｉは、
    Figure 2005517004
     であり、
    ここで、
    各Ｚは独立してＡ若しくはＲ１であり、少なくとも１つのＺはＡであり；
    各Ａは独立して：
    Figure 2005517004
     Ｊは単結合若しくは−ＣＨ（Ｙ）−であり；
    ＸはＤ若しくは−Ｒ２−Ｄであり；
    ＹはＨ、アルキル基、若しくはＲ３−Ｄであり；
    Ｄは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ４、若しくは−ＮＲ４Ｒ５であり；
    各Ｒ１は独立してＣ３〜８アルキレン基であり；
    各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７は独立してＣ１〜６アルキレン基であり；
    Ｒ４はＨ、若しくは低アルキル基であり；
    Ｒ５はＨ、低アルキル基、若しくは−Ｒ６−Ｄであり；
    各Ｑは独立してＨ、低アルキル基、若しくは−Ｒ７−ＳＲ４であり；
    ｋは２から約１６までの整数であり；
    若しくはその立体異性体、プロドラッグ、薬剤的に許容される塩、若しくはそのモノ或いはポリプロトン化酸性塩である。
  50. 請求項４９の医薬品であって、
    化学療法剤若しくは放射線療法での治療によって引き起こされた脱毛、皮膚炎、粘膜炎、若しくは胃腸障害を減少若しくは予防するための少なくとも１つの他の因子をさらに有するものである。
  51. 請求項５０の医薬品において、前記他の因子は抗増殖因子である。
  52. 請求項５０の医薬品において、前記他の因子は化学保護性誘導因子である。
  53. 請求項５０の医薬品において、前記他の因子はフリーラジカルスカベンジャーである。
  54. 請求項４９の医薬品において、
    前記局所的運搬媒体は、リポソーム、脂質滴乳剤、油、ポリオキシエチレンエーテルの水性乳剤、水性アルコール混合剤、プロピレングリコールを含む水性エタノール混合剤、ホスファチジルコリンとリゾホスファチジルコリン及びトリグリセリドを含む水性エタノール混合剤、水性緩衝液中のキサンタンガム、水性緩衝液若しくは水性アルコール混合剤中のヒドロキシプロピルメチルセルロース、水性緩衝液中のジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び生分解性微粒子の１若しくはそれ以上を有するものである。
  55. 請求項５４の医薬品であって、前記医薬品は皮膚若しくは毛嚢への局所的な運搬のために処方され、
    前記運搬媒体は水性アルコール混合剤を有するものである。
  56. 請求項５５の医薬品において、前記運搬媒体はプロピレングリコールをさらに有するものである。
  57. 請求項５６の医薬品であって、
    クリーム、ローション、軟膏、若しくはゲルで処方されたものである。
  58. 請求項５４の医薬品であって、
    口腔若しくは鼻腔−食道経路への局所的な運搬のために処方され、
    前記運搬媒体は粘膜接着性物質を有するものである。
  59. 請求項５８の医薬品であって、
    エアロゾル、口腔リンス、軟膏、若しくはゲルで処方されたものである。
  60. 請求項５４の医薬品であって、
    膣若しくは直腸運搬に対して処方され、
    前記運搬媒体は粘膜接着性物質を有するものである。
  61. 請求項６０の医薬品であって、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、泡、若しくは坐薬として処方されたものである。
  62. 請求項５４の医薬品であって、胃腸管へ局所的に運搬するために処方され、
    前記運搬媒体は非イオン性リポソーム及び粘膜接着性物質を有するものである。
  63. 請求項６２の医薬品であって、前記胃腸管の表面をコーティングするために液体で処方されたものである。
  64. 化学療法剤若しくは放射線療法で治療を受けている患者における脱毛、皮膚炎、粘膜炎、若しくは胃腸窮迫を減少若しくは予防するための方法であって、
    前記方法は予防的に若しくは治療的に有効な量の医薬品を前記患者に投与する工程を有しており、
    前記医薬品は式Ｉに示す少なくとも１つの化合物と、皮膚、頭皮、口腔、経鼻食道、胃腸或いは泌尿生殖器システムの経皮若しくは粘膜細胞への前記化合物の局所的な運搬のための局所運搬媒体とを有しており、
    前記式Ｉは、
    Figure 2005517004
     であり、
    ここで、
    各Ｚは独立してＡ若しくはＲ１であり、少なくとも１つのＺはＡであり；
    各Ａは独立して：
    Figure 2005517004
     Ｊは単結合若しくは−ＣＨ（Ｙ）−であり；
    ＸはＤ若しくは−Ｒ２−Ｄであり；
    ＹはＨ、アルキル基、若しくはＲ３−Ｄであり；
    Ｄは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ４、若しくは−ＮＲ４Ｒ５であり；
    各Ｒ１は独立してＣ３〜８アルキレン基であり；
    各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７は独立してＣ１〜６アルキレン基であり；
    Ｒ４はＨ、若しくは低アルキル基であり；
    Ｒ５はＨ、低アルキル基、若しくは−Ｒ６−Ｄであり；
    各Ｑは独立してＨ、低アルキル基、若しくは−Ｒ７−ＳＲ４であり；
    ｋは２から約１６までの整数であり；
    若しくはその立体異性体、プロドラッグ、薬剤的に許容される塩、若しくはそのモノ或いはポリプロトン化酸性塩である。
  65. 請求項６４の方法において、
    前記医薬品は化学療法若しくは放射線療法の少なくとも１日前に投与が開始されるものである。
  66. 請求項６５の方法において、
    前記医薬品は化学療法若しくは放射線療法の少なくとも５日前に投与が開始されるものである。
  67. 請求項６４の方法において、
    前記医薬品は化学療法若しくは放射線療法の開始後に投与されるものである。
  68. 請求項６４の方法において、
    前記医薬品は化学療法若しくは放射線療法の施行中に投与されるものである。
  69. 請求項６４の方法において、
    前記医薬品は化学療法若しくは放射線療法の施行後に続けて投与されるものである。
  70. 請求項６４の方法であって、
    化学療法剤若しくは放射線療法での治療によって引き起こされた脱毛、皮膚炎、粘膜炎、若しくは胃腸障害を減少若しくは予防する少なくとも１つの他の因子を患者へ投与する工程をさらに有するものである。
  71. 請求項７０の医薬品において、前記他の因子は抗増殖因子である。
  72. 請求項７０の医薬品において、前記他の因子は化学保護性誘導因子である。
  73. 請求項７０の医薬品において、前記他の因子はフリーラジカルスカベンジャーである。
  74. 化学療法剤若しくは放射線療法の高用量に対する患者の耐性を増加する癌を治療する方法であって、
    前記方法は、
    (ａ)患者に対して化学療法剤若しくは放射線療法の高用量を投与する工程と、
    (ｂ)化学療法若しくは放射線療法によって誘発された脱毛、皮膚炎、粘膜若しくは胃腸障害の１若しくはそれ以上を軽減若しくは予防するための上記の医薬品の１若しくはそれ以上を、化学療法若しくは放射線療法によって誘発された脱毛、皮膚炎、粘膜若しくは胃腸障害の１若しくはそれ以上を軽減若しくは予防するための量で、及び回数で投与する工程であって、
    それにより前記化学療法剤若しくは放射線療法の高用量に対する患者の耐性を増加する前記投与する工程とを有し、
    前記医薬品は式Ｉに示す化合物と、皮膚、頭皮、口腔、経鼻食道、胃腸或いは泌尿生殖器システムの経皮若しくは粘膜細胞への前記化合物の局所的な運搬のための局所的運搬媒体とを有し、
    前記式Ｉは、
    Figure 2005517004
     であって、
    ここで、
    各Ｚは独立してＡ若しくはＲ１であり、少なくとも１つのＺはＡであり；
    各Ａは独立して：
    Figure 2005517004
     Ｊは単結合若しくは−ＣＨ（Ｙ）−であり；
    ＸはＤ若しくは−Ｒ２−Ｄであり；
    ＹはＨ、アルキル基、若しくはＲ３−Ｄであり；
    Ｄは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ４、若しくは−ＮＲ４Ｒ５であり；
    各Ｒ１は独立してＣ３〜８アルキレン基であり；
    各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７は独立してＣ１〜６アルキレン基であり；
    Ｒ４はＨ、若しくは低アルキル基であり；
    Ｒ５はＨ、低アルキル基、若しくは−Ｒ６−Ｄであり；
    各Ｑは独立してＨ、低アルキル基、若しくは−Ｒ７−ＳＲ４であり；
    ｋは２から約１６までの整数であり；
    若しくはその立体異性体、プロドラッグ、薬剤的に許容される塩、若しくはそのモノ或いはポリプロトン化酸性塩である。
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