JP2023518084A - 高透過性薬物を含む医薬組成物の安定性を改善する方法、及びそれにより得られる医薬組成物 - Google Patents

高透過性薬物を含む医薬組成物の安定性を改善する方法、及びそれにより得られる医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、分子内に少なくとも１つのプロトン化アミノ基を有し、かつ１つ以上の生物学的障壁を高速で通り抜けることができる少なくとも１つの高透過性薬物（ＨＰＤ）を含む医薬組成物、医薬組成物の安定性を改善する方法、並びにヒト、動物、及び植物における疾病又は疾患を予防、診断、及び／又は治療するための医薬組成物の使用方法に関する。

Description

本発明は、分子内に少なくとも１つのプロトン化アミノ基を有し、かつ１つ以上の生物学的障壁を高速で通り抜けることができる少なくとも１つの高透過性薬物（ＨＰＤ）を含む医薬組成物、医薬組成物の安定性を改善する方法、並びにヒト、動物、及び植物における疾病又は疾患を予防、診断及び／又は治療するための医薬組成物の使用方法に関する。
ｉｎ ｖｉｔｒｏで有効な活性作用物質又は薬物は、ｉｎ ｖｉｖｏでの送達が困難であり、特に疾患が生ずる作用部位にｉｎ ｖｉｖｏで到達する前に１つ以上の生物学的障壁を通り抜ける能力が制限されて、作用物質又は薬物が全身循環に長期間とどまり、疾患が生ずる作用部位に到達する前に肝臓、腎臓、及び他の器官により作用物質又は薬物が代謝されることになるため、ｉｎ ｖｉｖｏではそれほど効果的ではない場合がある。
現在、多くの薬物は、疾病又は疾患の作用部位に到達するように、例えば、経口投与又は非経口投与等の全身経路を通じて投与されている。全身投与においては、遠位の位置に到達するのにより高い投与量の薬物が必要とされるため、このような経路によって送達される薬物が不良な反応を引き起こす可能性がある。
例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、痛み及び炎症が見られる急性又は慢性の疾病の治療に広く使用されている。ＮＳＡＩＤは胃及び腸の粘膜において吸収されるが、経口投与は通常、消化管（ＧＩ）への影響及び腎臓への影響等の薬物不良な反応を伴う。例えば、アスピリンは、胃粘膜細胞への損傷を引き起こすことが知られている。ＮＳＡＩＤの副作用は用量依存的であると見られ、消化不良、胃十二指腸出血、胃潰瘍、胃炎、潰瘍穿孔、更には死亡の危険を及ぼすほど重篤であることも多い。
消化管、皮膚、及びその他の生体膜は親油性の障壁を有する。生体膜を透過することができる薬物の殆どはかなりの割合で親油性であるが、消化液、血液系、及び皮膚上の水分は殆どが水であり、親油性作用物質又は薬物がこれらの系に溶解するのは非常に困難である。
以前の特許出願（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４）において、出願人は、親油性かつ親水性であり、脂質又は水の両方に溶解し、脂質障壁又は水性障壁を透過し得る新規のＨＰＤの多くの組成物を開示した。
しかしながら、これらの新規のＨＰＤの多くは、水性条件においてはあまり安定ではなく、医薬製品の合理的な貯蔵寿命に必要とされる長時間にわたって貯蔵することができない。したがって、ＨＰＤ又は組成物を疾病（例えば、疾患）の作用部位に効率的かつ効果的に送達して、生体被験体（biological subject）における疾病を予防し、軽減し、又は治療することが可能であるように、ＨＰＤ又は組成物の安定性を改善する必要がある。
国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２７３２号 国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２３１８号 国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２７３２号 国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２３１８号 国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２４６１号 国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２８１５号 国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２５６３号 国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２５７５号 国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３０９１号 国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３０９０号 国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３５９４号 国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２５４９号 国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３６１９号 国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５４１７０号 国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５４７２４号 国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３７４１号 国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００７／０５０１２２号 国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００７／０５０３２２号 国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００７／０５２０９０号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６６８８４号 国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０７２５６１号 国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０７３７４３号 国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１３／０７２６９３号 国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１３／０７２７２８号
一態様において、本発明は、ＨＰＤ及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物の安定性を改善する方法であって、ＨＰＤ及び薬学的に許容可能な担体を別々に包装することと、患者がその使用を意図するときに、ＨＰＤと薬学的に許容可能な担体とを混合することによって医薬組成物の溶液を再構成することとを含み、医薬組成物の再構成溶液のｐＨを約２～約６の範囲内に維持することを特徴とする方法を提供する。
本発明の文脈において、ＨＰＤは、その分子内に少なくとも１つのプロトン化アミン基を有し、かつ１つ以上の生物学的障壁を高速で、例えば、対応する親薬物の透過速度よりも１０倍、５０倍、１００倍、２００倍、３００倍、５００倍、又は更には１０００倍速く通り抜けることができるプロドラッグを指す。
好ましくは、ＨＰＤは、患者に投与される際に、その分子内に１つ又は２つのプロトン化アミン基を含む。
好適な実施の形態として、薬学的に許容可能な担体は水溶性担体である。薬学的に許容可能な担体は、水、アルコール、アセトン、若しくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、又はそれらの混合物であってもよい。好ましくは、薬学的に許容可能な担体は０容量％～７０容量％のエタノールを含む水溶液である。より好ましくは、薬学的に許容可能な担体は１０容量％～３５容量％のエタノールを含む水溶液である。
好ましくは、医薬組成物は噴霧溶液として経皮適用される。
好適な実施の形態において、本発明による方法は、再構成溶液を冷蔵庫に２℃～８℃の温度で貯蔵する工程を更に含む。
本発明による方法において、医薬組成物はまたｐＨ調整・緩衝剤を含んでもよい。好適な実施の形態においてＨＰＤは高透過性ペプチドであり、ｐＨ調整・緩衝剤は有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、又はマグネシウム塩である。好ましくは、ｐＨ調整・緩衝剤は酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、安息香酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、又はマレイン酸のナトリウム塩、カリウム塩、又はリチウム塩である。
好ましくは、医薬組成物の再構成溶液のｐＨは３～６で、好ましくは３～５で、より好ましくは３．５～４．５である。
好ましくは、再構成溶液中のＨＰＤの濃度は１重量％～３０重量％、好ましくは１重量％～２０重量％、より好ましくは３重量％～１０重量％である。
好適な実施の形態において、ＨＰＤは、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル５－フルオロ－２－メチル－１－［［４－（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］－１Ｈ－インデン－３－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル１－メチル－５－（４－メチルベンゾイル）－１Ｈ－ピロール－２－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル５－（４－クロロベンゾイル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル３－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－（４－クロロフェニル）－２－フェニル－５－チアゾールアセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセトキシアセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル［（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）オキシ］アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル２－［（４－クロロフェニル）－５－ベンゾオキサゾール］プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４，５－ジフェニル－２－オキサゾールプロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－［ビス（２－メチルスルホニルエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ、及び２－（ジエチルアミノ）エチル５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－アセトキシベンゾエート・ＨＣｌからなる群から選択される。好ましくは、再構成溶液中のＨＰＤの濃度は３重量％～８重量％であり、再構成溶液のｐＨは３～５であり、薬学的に許容可能な担体は、１５容量％～３５容量％のエタノールを含む水溶液である。
別の好適な実施の形態において、ＨＰＤは、Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ、Ｈ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ２ＣＨ３・ＨＣｌ、Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｐ［ＯＣＨ（ＣＨ３）２］－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ、Ｈ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ、及びＨ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｍｅｔ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌからなる群から選択される。好ましくは、再構成溶液中のＨＰＤの濃度は３重量％～８重量％であり、再構成溶液のｐＨは３～５であり、ｐＨ調整・緩衝剤は酢酸ナトリウムであり、薬学的に許容可能な担体は１５容量％～３５容量％のエタノールを含む水溶液である。
本発明に係るＨＰＤは室温で安定であり、乾燥条件の下２年超にわたって貯蔵することができる。本発明に係る方法によると、溶液として再構成された場合のＨＰＤ及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物は、合理的な貯蔵期間にわたって、例えば、１ヶ月超、又は更には２ヶ月超にわたって貯蔵することができる。
別の態様において、本発明は上記方法の任意の実施の形態から得られた医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、ヒト、動物、及び植物における疾病又は疾患を予防、診断、及び／又は治療するための、開示された医薬組成物の使用方法を提供する。
別の態様において、本発明は、投与の利便性及び得られる医薬組成物の安定性を確保する改善された方法及びＨＰＤ組成物に基づく治療キットを提供する。
本発明の他の態様及び利点は、以下の詳細な説明、実施例、及び特許請求の範囲に照らしてよりよく理解されるであろう。
薬物が固体、半固体、又は懸濁液の形で投与される場合に、吸収速度は、薬物顆粒が投与部位にある液体又は水分にどのように溶解するかによって制御されることが多い（PDR Generics, 1996, second edition, Medical Economics, Montvale, New Jersey, 第21頁）。以前の特許出願において開示されたＨＰＤは、親油性部分と、プロトン化形の第一級アミン基、第二級アミン基、又は第三級アミン基を含む親水性部分との２つの共通の構造的特徴を有する。これらは、胃液、血液系、又は皮膚上の水分に非常に高い溶解性を有し、かつ油に高い溶解性を有することにより、これらが生体膜を容易に透過することが可能となる。これらの特徴により、ＨＰＤの製剤化がはるかに単純になる。
経皮送達システムは、消化管及び肝臓における「初回通過代謝」によって引き起こされる消化管への直接的な損傷及び薬物の不活性化を避けるのに役立つ。これにより、全身曝露することなく、意図された作用部位に適切な濃度の薬物の局部送達が可能になる。Fishmanら（米国特許第７，０５２，７１５号）により、経口薬剤に関連する更なる問題は、痛み又は炎症の遠位領域を効果的に治療するのに、血流中で達成される濃度レベルが大きくなければならないことであることが示された。これらのレベルは、痛み又は損傷の特定の部位を正確に狙うことを可能にする際に必要とされるレベルよりもはるかに高いことが多い。放出速度を制御することにより、経皮送達システムは、薬物を常に最適な治療の血中レベルに到達させて、薬物の有効性を高め、副作用を軽減することを可能にする。
ＨＰＤはプロドラッグの形をとることも可能である。優れたプロドラッグは、血漿及び／又は他の器官／組織において親薬物を容易に放出し得るべきである。機能単位（親薬物）と輸送用（又は輸送）単位（少なくとも１つのアミノ基を有する）との間の非常に優れたリンカーは、殆どの組織において短時間で切断され得るエステル結合である。薬物が皮膚、消化器系、又は他の生物学的障壁を透過し得る前に、薬物は何らかの溶媒に溶解されるべきであり、この溶媒は、皮膚、消化器系、又は他の生物学的障壁を傷つけるべきではない。
経口投与の場合に、消化器系の内側に薬物が残され、豊富な消化液が薬物を溶解できるため、固形製剤が適しているが、経口投与は「初回通過代謝」の欠点があり、薬物／プロドラッグの１００％が消化器系を通過することになり、消化器系をひどく傷つける可能性がある。経皮投与の場合に、薬物は何らかの媒体に溶解又は懸濁されるべきである。殆どの有機溶媒は皮膚を傷つけることになり、局所投与及び経皮投与には水が最良の溶媒である。水中でのエステルの加水分解は、酸及び塩基の両方によって促進され得るが、強い酸性条件及び塩基性条件は、皮膚又は他の生物学的障壁を傷つけることになる。輸送単位におけるアミノ基は塩基であり、エステル結合の加水分解を促すこととなるため、殆どのアミノ基はプロトン化形で保持されるべきである。
一態様において、本開示は、高透過性薬物物質及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物の安定性を改善する方法であって、
高透過性薬物物質及び薬学的に許容可能な担体を別々の容器において包装することと、
投与を必要とする患者に投与する前に高透過性薬物物質と薬学的に許容可能な担体とを混合することによって医薬組成物の溶液を再構成することと、を含み、
医薬組成物の再構成溶液のｐＨは２～６の範囲内に保持されていることを特徴とする方法を提供する。
幾つかの実施形態において、高透過性薬物物質は、患者に投与される際に、その分子内に１つ又は２つのプロトン化アミン基を含むことが好ましい場合がある。
幾つかの実施形態においては、薬学的に許容可能な担体は水溶性担体であることが好ましい場合がある。
幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体は水、アルコール、アセトン、ＤＭＳＯ、又はそれらの混合物であることが好ましい場合がある。
幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体は０容量％～７０容量％のエタノールを含む水溶液であることが好ましい場合がある。
幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体は１０容量％～３５容量％のエタノールを含む水溶液であることが好ましい場合がある。
幾つかの実施形態において、再構成溶液は噴霧溶液として経皮適用されることが好ましい場合がある。
幾つかの実施形態において、該方法には再構成溶液を冷蔵庫に２℃～８℃の温度で貯蔵することを更に含むことが好ましい場合がある。
幾つかの実施形態においては、医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体中にｐＨ調整・緩衝剤を更に含むことが好ましい場合がある。
幾つかの実施形態において、高透過性薬物は高透過性ペプチドであり、かつｐＨ調整・緩衝剤は、有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、又はマグネシウム塩であることが好ましい場合がある。
幾つかの実施形態において、ｐＨ調整・緩衝剤は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、安息香酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、及びマレイン酸からなる群から選択される有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、又はリチウム塩であることが好ましい場合がある。
幾つかの実施形態において、医薬組成物の再構成溶液のｐＨは３～６の範囲内である。
幾つかの実施形態において、医薬組成物の再構成溶液のｐＨは３～５の範囲内であることが好ましい場合がある。
幾つかの実施形態において、医薬組成物の再構成溶液のｐＨは３．５～４．５であることが更に好ましい場合がある。
幾つかの実施形態において、再構成溶液中の高透過性薬物の濃度は１重量％～３０重量％の範囲内である。
幾つかの実施形態において、再構成溶液中の高透過性薬物の濃度は１重量％～２０重量％の範囲内であることが好ましい場合がある。
幾つかの実施形態において、再構成溶液中の高透過性薬物の濃度は３重量％～１０重量％の範囲内であることが更に好ましい場合がある。
幾つかの実施形態において、高透過性薬物物質は、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル５－フルオロ－２－メチル－１－［［４－（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］－１Ｈ－インデン－３－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル１－メチル－５－（４－メチルベンゾイル）－１Ｈ－ピロール－２－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル５－（４－クロロベンゾイル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル３－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－（４－クロロフェニル）－２－フェニル－５－チアゾールアセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセトキシアセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル［（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）オキシ］アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル２－［（４－クロロフェニル）－５－ベンゾオキサゾール］プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４，５－ジフェニル－２－オキサゾールプロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－［ビス（２－メチルスルホニルエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ、及び２－（ジエチルアミノ）エチル５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－アセトキシベンゾエート・ＨＣｌからなる群から選択される。
幾つかの実施形態においは、再構成溶液中の高透過性薬物の濃度は３重量％～８重量％であり、再構成溶液のｐＨは３～５であり、かつ薬学的に許容可能な担体は１５容量％～３５容量％のアルコール水溶液であることが好ましい場合がある。
幾つかの実施形態において、高透過性薬物は、Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ、Ｈ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ２ＣＨ３・ＨＣｌ、Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｐ［ＯＣＨ（ＣＨ３）２］－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ、Ｈ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ、及びＨ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｍｅｔ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌからなる群から選択される。
幾つかの実施形態において、再構成溶液中の高透過性薬物の濃度は３重量％～８重量％であり、再構成溶液のｐＨは３～５であり、ｐＨ調整・緩衝剤は酢酸ナトリウムであり、かつ薬学的に許容可能な担体は１５容量％～３５容量％のアルコール水溶液であることが好ましい場合がある。
別の態様において、本開示は、開示された方法のいずれの実施形態から得られた医薬組成物を提供する。
別の態様において、本開示は、治療を必要とする被験体における疾患又は病症(disorder）を治療する方法であって、開示された方法のいずれの実施形態に従って調製された治療的有効量の医薬組成物を被験体に投与することを含む、方法を提供する。
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、開示された方法のいずれの実施形態に従ってセパレート付容器からの高透過性薬物物質と薬学的に許容可能な担体とを混合することによって調製された新鮮な（freshly）再構成溶液であることが好ましい場合がある。
別の態様において、本開示は、第１の容器内の高透過性薬物物質と、第２の容器内の薬学的に許容可能な担体と、第１の容器、第２の容器、又は別の第３の容器内のｐＨ調整・緩衝剤とを含む治療キットであって、高透過性薬物物質は、１つ又は２つのプロトン化アミン基を含み、かつ高透過性薬物物質と、薬学的に許容可能な担体と、ｐＨ調整・緩衝剤とを混ぜ合わせ、投与を必要とする被験体に投与することができる再構成溶液を形成することができる治療キットを提供する。
幾つかの実施形態において、再構成溶液が２～６の範囲内のｐＨを有し、かつ投与を必要とする被験体に投与する前の期間にわたって２℃～２０℃の範囲内の温度での貯蔵に関して安定であることが好ましい場合がある。
幾つかの実施形態においては、高透過性薬物物質は、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル５－フルオロ－２－メチル－１－［［４－（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］－１Ｈ－インデン－３－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル１－メチル－５－（４－メチルベンゾイル）－１Ｈ－ピロール－２－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル５－（４－クロロベンゾイル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル３－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－（４－クロロフェニル）－２－フェニル－５－チアゾールアセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセトキシアセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル［（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）オキシ］アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル２－［（４－クロロフェニル）－５－ベンゾオキサゾール］プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４，５－ジフェニル－２－オキサゾールプロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－［ビス（２－メチルスルホニルエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－アセトキシベンゾエート・ＨＣｌ、Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ、Ｈ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ２ＣＨ３・ＨＣｌ、Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｐ［ＯＣＨ（ＣＨ３）２］－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ、Ｈ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ、及びＨ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｍｅｔ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌからなる群から選択され、かつ薬学的に許容可能な担体は、脂肪族Ｃ１～Ｃ６アルコール及び水の混合物であることが好ましい場合がある。
幾つかの実施形態において、再構成溶液中の高透過性薬物の濃度が３％～８％であり、再構成溶液のｐＨが３～５であり、ｐＨ調整・緩衝剤が酢酸ナトリウムであり、かつ薬学的に許容可能な担体が１５容量％～３５容量％のアルコール水溶液であることが好ましい場合がある。
別の態様において、本開示は、開示された方法の任意の実施形態に従って調製された治療キットを使用した被験体における疾患又は病症の治療を提供する。このような治療キットは、場合によって、ヘルスケア専門家による被験体への医薬組成物の投与、又は被験体による便利な自己投与のために使用されてもよい。
本開示によって提供される医薬組成物によって治療され得る疾患又は病症は、高透過性薬物物質が、或る特定の生物学的障壁を通じた高い透過速度という利点を伴って所望の治療効果をもたらし得るあらゆる疾患又は病症であってもよい。疾患又は病症の幾つかの非限定的な例は本開示において挙げられており、これらは全て本発明に包含される。
本発明の別の態様は、生体被験体における疾病を治療する際の、本発明の組成物又はその医薬組成物の使用方法に関する。この方法は、医薬組成物を生体被験体に投与することを含む。
この方法により治療され得る疾病の幾つかの例として、ＨＰＤの親薬物により治療され得る疾病が挙げられる。例えば、限定されるものではないが、脳卒中、関節炎、鬱病、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、性機能障害、敗血症、薬剤耐性細菌感染症、癲癇、糖尿病、乾癬、エリテマトーデス、潰瘍性腸炎、喘息、下気道感染症及び上気道感染症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、痒み、及び鼻水である。
１つ以上のＨＰＤ又はその医薬組成物は、限定されるものではないが、経口投与、腸内投与、頬側(buccal)投与、鼻腔投与、局所投与、直腸投与、膣内投与、エアロゾル投与、経粘膜投与、表皮投与、経皮投与、皮膚投与、眼科投与、肺投与、皮下投与、及び／又は非経口投与を含む、当該技術分野において知られるあらゆる投与経路によって生体被験体に投与されてもよい。医薬組成物は、投与方法に応じて、様々な単位剤形において投与されてもよい。
非経口投与とは、典型的には、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内、及び／又は胸骨内の注射及び／又は注入を含む注射に関連する投与経路を指す。
１つ以上のＨＰＤ又はその医薬組成物は、各投与経路に適した製剤又は調剤の形で被験体に与えられてもよい。本発明の方法において有用な製剤は、１つ以上のＨＰＤと、１つ以上の薬学的に許容可能なそのための担体と、任意に他の治療成分とを含んでもよい。製剤は、便宜的には単位剤形において提供されてもよく、薬学の分野においてよく知られているあらゆる方法によって調製されてもよい。担体材料と組み合わせて単一の剤形を製造することができる有効成分の量は、治療される被験体及び特定の投与様式に応じて様々となる。担体材料と組み合わせて薬学的に有効な用量を生ずることができるＨＰＤの量は、一般的に治療効果をもたらすＨＰＤの量である。
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、ＨＰＤを１つ以上の薬学的に許容可能な担体及び任意に１つ以上の補助成分と混合する工程を含んでもよい。概して、製剤は、ＨＰＤを液体担体と均一かつ緊密に混合することによって調製される。
経口投与用、経皮投与用、又は局所投与用の液体剤形としては、薬学的に許容可能なエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。ＨＰＤに加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、及び防腐剤も含んでもよい。
懸濁液剤は、ＨＰＤに加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガント、並びにそれらの混合物のような懸濁剤を含んでもよい。
ＨＰＤ組成物の局所投与又は経皮投与又は表皮投与又は皮膚投与用の製剤としては、粉剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤、及び吸入剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、又は噴射剤と混合されてもよい。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、及びゲル剤は、ＨＰＤ組成物に加えて、動物性脂肪及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛等の添加剤、又はそれらの混合物を含んでもよい。粉剤及びスプレー剤は、ＨＰＤ組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末等の添加剤、又はこれらの物質の混合物を含んでもよい。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素並びにブタン及びプロパン等の揮発性の非置換炭化水素等の慣用の噴射剤を更に含んでもよい。局所投与又は経皮投与に最良な製剤は、純水、溶液、水溶液、アルコール水溶液、並びにイソプロパノール及び水の溶液である。
経皮パッチ剤を使用して、ＨＰＤ組成物を標的部位に送達するようにしてもよい。作用物質を適切な媒体中に溶解又は分散させることによって、そのような製剤を作ってもよい。吸収促進剤を使用して、皮膚を通り抜けるＨＰＤ組成物の流れを増やすようにしてもよい。このような流れの速度は、速度制御膜を設けるか、又はポリマーマトリックス若しくはゲルにＨＰＤ組成物を分散させるかのいずれかによって制御されてもよい。
非経口投与に適した製剤は、ＨＰＤと、１つ以上の薬学的に許容可能な滅菌の等張性の水溶液若しくは非水性の溶液、分散液、懸濁液、若しくはエマルジョン、又は使用直前に滅菌の注射用の溶液若しくは分散液へと再構成され得る滅菌粉末とを組み合わせて含み、この製剤は、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質、又は懸濁剤若しくは増粘剤を含んでもよい。
非経口投与に適した製剤において使用され得る好適な水性担体及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油、並びにオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルが挙げられる。好適な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。
非経口投与に適した製剤はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤等のアジュバントを含んでもよい。様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含めることによって、微生物の作用の防止を確実にすることができる。糖類、塩化ナトリウム等のような等張剤を組成物に含めることが望ましい場合もある。さらに、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅延させる作用物質を含めることによって、注射可能な医薬形の長期吸収をもたらすことができる。
注射可能なデポー形は、ＨＰＤのマイクロカプセルマトリックスを形成することによって、又はポリラクチド－ポリグリコリド等のような生分解性ポリマー中で調製することができる。ＨＰＤ対ポリマーの比率、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。身体組織と適合性のリポソーム又はマイクロエマルジョン内にＨＰＤを閉じ込めることによってもデポー注射可能な製剤が調製される。
いくつかの実施形態においては、１つ以上のＨＰＤ又はその医薬組成物は、治療的有効用量で作用部位に送達される。薬理学の分野において知られているように、所与の患者における治療の効力に関して最も有効な結果をもたらすＨＰＤの薬学的に有効な用量の正確な量は、例えば、特定のＨＰＤの活性、特定の性質、薬物動態、薬力学、及びバイオアベイラビリティ、被験体の（人種、年齢、性別、体重、食事、疾患の種類及び段階、一般的な身体状態、所与の投与量及び薬剤の種類に対する応答性を含む）生理的条件、製剤中の薬学的に許容可能な担体の性質、使用される投与の経路及び頻度、並びに治療される疾病の重症度又は性向に依存することになる。しかしながら、治療を微調整するための、例えば、投与の最適用量を決定するための基礎として上記のガイドラインを使用することができ、これは、被験体を監視し、投与量を調整することからなるルーチン的な実験を必要とするにすぎない（Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro編 第20版, Williams & Wilkins PA, USA) (2000)）。
いくつかの実施形態において、所望の用途（例えば、治療、スクリーニング等）のために、１つ以上のＨＰＤ及び／又は他の薬物の組合せが被験体に適用される。
複数の薬物（例えば、１つ以上のＨＰＤ及び／又は他の薬物）の組合せを被験体に適用する場合に、各薬物を別々に適用することができ、又は１つ以上の薬物を同時に個別の薬物として適用する（例えば、噴霧前に薬物を混合せずに実質的に同時に２つ以上の薬物を噴霧する）ことができ、又は１つ以上の薬物を被験体に適用する前に混ぜ合わせることができ、又は上記の適用方法のあらゆる組合せであり得る。薬物はあらゆる可能な順序において適用され得る。
いくつかの実施形態において、本発明のＨＰＤは、１つ以上の生物学的障壁を横断することができるので、ＨＰＤを局部的に（例えば、局所的に又は経皮的に）投与して、全身投与（例えば、経口投与又は非経口投与）を必要とせずに、疾病が生ずる位置に到達させることができる。ＨＰＤの局部的な投与及び透過により、ＨＰＤは、親作用物質又は親薬物の全身投与と比較して、はるかに少ない量又は投与量で、作用物質又は薬物の同じレベルの局部的濃度に到達することができ、或いは、全身投与においては得ることができない、又は可能であれば全身投与において大幅に高い投与量の作用物質を必要とする、より高いレベルの局部的濃度に到達することができる。
ＨＰＤ又は切断された場合のその親作用物質の高い局部的濃度は、全身に送達された親作用物質よりも効果的に又ははるかに迅速に疾病を治療することができ、以前は不可能であった又は観察され得なかった新しい疾病を治療することができる。ＨＰＤの局部的な投与により、生体被験体は、全身投与による潜在的苦痛、例えば、作用物質に対する全身曝露、消化管／腎臓への影響に関連する不良反応を軽減することが可能となる。さらに、局部的な投与は、ＨＰＤが複数の生物学的障壁を横断し、例えば、全身循環を通じて全身に到達するため、全身投与（例えば、注射）の必要性を避け、非経口注射に伴う痛みを不要にすることができる。
いくつかの実施形態において、本発明に係るＨＰＤ又は医薬組成物は全身（例えば、経口、経皮、又は非経口）投与されてもよい。ＨＰＤ又はＨＰＤの活性作用物質（例えば、薬物又は代謝産物）は、親作用物質よりも速い速度で全身循環に入り、より迅速に疾病の作用部位に到達することができる。さらに、ＨＰＤは、親作用物質が単独で投与された場合に透過しなかった生物学的障壁（例えば、血液脳関門及び血液乳関門）を横断することができるため、以前には不可能であった又は観察されなかった疾病の新規の治療を提供する。
この態様の別の実施形態において、得られた液体製剤は、本明細書において記載される実施形態のいずれか１つ、又はそれらのあらゆる組合せによる製剤である。
「約」という用語が、ｐＨ、濃度等のようなパラメーターに適用される場合に、このパラメーターが±１０％、好ましくは±５％以内、より好ましくは±２％以内だけ変動し得ることを示す。当業者によって理解されるように、パラメーターが重要でない場合に、数値はしばしば、限定的ではなく説明を目的としてのみ示される。
本明細書において使用される「a」、「an」、又は「the」との用語は、単数形及び複数形の両方を表す。概して、名詞の単数形又は複数形のいずれかが使用される場合には、名詞の単数形及び複数形の両方を意味する。
本明細書において使用される「治療する（treating）」という用語は、治癒させる、緩和する、抑止する、又は予防することを意味する。本明細書において使用される「治療する（treat）」という用語は、治癒させる、緩和する、抑止する、又は予防することを意味する。本明細書において使用される「治療（treatment）」という用語は、治癒、緩和、抑止、又は予防を意味する。
本明細書において使用される「生体被験体」又は「被験体」という用語は、器官、協働して或る特定の作業を遂行する器官の群、生物、又は生物の群を意味する。本明細書において使用される「生物」という用語は、多かれ少なかれ安定した統一体として機能し、動物、植物、真菌、又は微生物等の生命の特性を有する分子の集合体を意味する。
本明細書において使用される「動物」という用語は、随意運動を特徴とする真核生物を意味する。動物の例としては、限定されるものではないが、脊椎動物（例えば、ヒト、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、嚢鰓類、及びナメクジウオ綱）、被嚢類（例えば、タリア綱、オタマボヤ綱、ソルベラ綱、及びホヤ綱）、有関節網（例えば、昆虫類、多足類、軟脚類、クモ類、ウミグモ類、腿口類、甲殻類、及び環虫類）、ヤモリ類（gehyrea）（無節足動物（anarthropoda））、及び蠕虫（例えば、輪虫類（rotifera））が挙げられる。好ましくは、被験体は、ヒト又は哺乳動物、例えば、ネコ、イヌ、ウマ、サル等である。
本明細書において使用される「植物」という用語は植物界に属する生物を意味する。植物の例としては、限定的ではないが、種子植物、蘚苔類、シダ類、及びシダ網以外のシダが挙げられる。種子植物の例としては、限定されるものではないが、ソテツ、イチョウ、針葉樹、グネツム類（gnetophytes）、被子植物が挙げられる。蘚苔類の例としては、限定的ではないが、ゼニゴケ類、ツノゴケ類、及び蘚類が挙げられる。シダ類の例としては、限定されるものではないが、ハナヤスリ目の植物（例えば、ハナヤスリ、ハナワラビ、及びブドウシダ）、リュウビンタイ科、及び薄嚢シダ類が挙げられる。シダ網以外のシダの例としては、限定的ではないが、ヒゲノカズラ網（例えば、ヒゲノカズラ類、イワヒバ類、及びミズニラ類）、マツバラン科（例えば、ヒゲノカズラ門及びマツバラン類）、及びトクサ科（例えば、トクサ類）が挙げられる。
本明細書において使用される「真菌」という用語は、菌界の一員である真核生物を意味する。真菌の例としては、限定的ではないが、ツボカビ類、コウマクノウキン門、ネオカリマスティクス門、接合菌門、グロムス門、子嚢菌門、及び担子菌門が挙げられる。
本明細書において使用される「微生物」という用語は、微小な（例えば、マイクロメートルの長さ規模を有する）生物を意味する。微生物の例としては、限定的ではないが、細菌、真菌、古細菌、原生生物、並びに微小植物（例えば、緑藻類）及び微小動物（例えば、プランクトン、プラナリア、及びアメーバ）が挙げられる。
Ｉ．ＨＰＤの例
高い生物学的障壁（皮膚、血液脳関門、血液乳関門、及び他の生物学的障壁）透過性薬物の幾つかの構造例を以下に列記する：
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式中、
Ｘは、なし、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨＲ１Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨＲ１Ｓ、Ｓ、ＳＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ、ＯＣ（＝Ｏ）ＳＣＨＲ１Ｏ、ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣＨＲ１Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６、及びＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）Ｏからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、及びＸ１５は、独立して、なし、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨＲ１Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨＲ１Ｓ、Ｓ、ＳＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ、ＯＣ（＝Ｏ）ＳＣＨＲ１Ｏ、ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣＨＲ１Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６、ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ３）２ＣＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ３ＣＯ、Ｒ５ＣＯ、ＣＨ３ＣＳ、Ｒ５ＣＳ、ＣＨ３ＯＣＯ、Ｒ５ＯＣＯ、ＣＨ３ＯＣＳ、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３ＮＨ、Ｒ５ＯＣＳ、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアルキル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のシクロアルキル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のヘテロシクロアルキル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアルケニル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアルキニル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアルキルオキシル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のシクロアルキルオキシル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアリール残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のヘテロアリール残基からなる群から選択され、
Ｙ１は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３、ＯＲ７、ＣＦ３Ｏ、及びＲ５Ｏからなる群から選択され、
Ｙ２は、Ｈ、フェニル、４－クロロフェニル、４－フルオロフェニル、４－ブロモフェニル、及び４－ヨードフェニルからなる群から選択され、
Ｙ３は、Ｈ、フェニル、４－クロロフェニル、４－フルオロフェニル、４－ブロモフェニル、及び４－ヨードフェニルからなる群から選択され、
Ｙ４は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＲ７、及びＣＨ３Ｏからなる群から選択され、
Ｙ５は、Ｈ、ＣＨ３ＣＯ、Ｃ２Ｈ５ＣＯ、及びＣ３Ｈ７ＣＯからなる群から選択され、
Ｙ６は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＲ７、及びＣＨ３Ｏからなる群から選択され、
Ｙ７は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＲ７、及びＣＨ３Ｏからなる群から選択され、
ＨＡは、薬学的に許容可能な酸であり、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸、重亜硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、尿酸、パントテン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸（glucaronic acid）、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びパモ酸からなる群から選択されてもよく、
Ｒは、なし、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアルキル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアルケニル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアルキニル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のシクロアルキル残基、シクロアルケニル残基、又はシクロアルキニル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のヘテロシクロアルキル残基又はヘテロシクロアルケニル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアルコキシル残基又はアルケニルオキシル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のペルフルオロアルキル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のハロアルキル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアリール残基、並びに１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のヘテロアリール残基からなる群から選択され、ここで、Ｒ中の任意のＣＨ２は、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ６、又はあらゆる他の薬学的に許容可能な基、及びそれらのあらゆる組合せで更に置き換えられてもよく、Ｒの例として、ＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＨＲ５ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、独立して、Ｈ、ＣＨ３ＣＯ、Ｒ５ＣＯ、ＣＨ３ＣＳ、Ｒ５ＣＳ、ＣＨ３ＯＣＯ、Ｒ５ＯＣＯ、ＣＨ３ＯＣＳ、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３ＮＨ、Ｒ５ＯＣＳ、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアルキル、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアルケニル、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアルキニル、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、又はシクロアルキニル、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアルコキシル又はアルケンオキシル、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のシクロアルキルオキシル又はシクロアルケニルオキシル、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアリール、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のヘテロアリール、並びにそれらのあらゆる組合せからなる群から選択され、
Ｒ５は、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアルキル、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアルケニル、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアルキニル、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のシクロアルキル、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のヘテロシクロアルキル、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアルコキシル、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のシクロアルキルオキシル、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアリール、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のヘテロアリール、並びにそれらの残基からなる群から選択され、
Ｚは、ＣＨ２＝Ｃ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＯＮＨ、ＣＳＮＨ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＳ、ＣＯＣＨ２、又はＣＨ２ＣＯを表し、
親薬物又は輸送用単位における全ての水素を、薬学的特性、化学的特性、及び物理的特性を大幅に変化させずに、重水素と置き換えることができ、
Ｔは、例えば、プロトン化アミン基、特に薬学的に許容可能な置換及び非置換の第一級アミン基、薬学的に許容可能な置換及び非置換の第二級アミン基、並びにプロトン化形の薬学的に許容可能な置換及び非置換の第三級アミン基からなる群から選択される輸送用単位である。Ｔの例は、構造Ｔ－１、構造Ｔ－２、構造Ｔ－３、構造Ｔ－４、構造Ｔ－５、構造Ｔ－６、構造Ｔ－７、構造Ｔ－８、構造Ｔ－９、構造Ｔ－１０、構造Ｔ－１１、及び構造Ｔ－１２である：
Figure 2023518084000180
Figure 2023518084000181
式中、Ｒ１及びＲ２は、上記定義の通りであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、なし、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアルキル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアルケニル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアルキニル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のシクロアルキル残基、シクロアルケニル残基、又はシクロアルキニル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のヘテロシクロアルキル残基又はヘテロシクロアルケニル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアルコキシル残基又はアルケンオキシル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のペルフルオロアルキル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のハロアルキル残基、１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のアリール残基、並びに１個～１２個の炭素原子を有する置換及び非置換のヘテロアリール残基からなる群から選択され、ここで、Ｒ中の任意のＣＨ２は、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ６、又はあらゆる他の薬学的に許容可能な基、及びそれらのあらゆる組合せで更に置き換えることができ、親薬物又は輸送用単位における全ての水素を、薬学的特性、化学的特性、及び物理的特性を大幅に変化させずに、重水素と置き換えることができる。
本明細書において使用される場合に、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、被験体における適用に安全である本発明の化合物の塩を意味する。薬学的に許容可能な塩としては、本発明の化合物中に存在する酸性基又は塩基性基の塩が挙げられる。薬学的に許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩（acid phosphate）、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（glucaronate）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１１－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩））が挙げられる。本発明の或る特定の化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容可能な塩を形成することができる。好適な塩基塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、及びジエタノールアミン塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩に関する概要については、BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1 - 19 (1977)（引用することにより本明細書の一部をなす）を参照してください。
当業者により理解されるように、上記で定義された構造は、共有結合形成の原理に反することなく安定した化合物のみを包含する。
ＩＩ．医薬組成物の再構成溶液の安定性を改善する方法
予想外にも、一般的なエステル化合物又はアンモニウム化合物とは異なり、溶液中でのＨＰＤの安定性は、溶液のｐＨ値、濃度、及び温度によって大きく変動する一方で、アミン基と塩を形成する酸、及びアミン基上の置換基は、安定性に対して僅かな影響しか及ぼさないことを見出した。結果を以下に示す。
１．安定性に対する濃度の影響
表１：１当量の酢酸ナトリウムを含むＨ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ２ＣＨ３・ＨＣｌ塩の濃度が５０％のエタノール中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000182
 Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ２ＣＨ３・ＨＣｌ塩の濃度は安定性に影響し、濃度が０．１％以下である場合には不安定であった。
表２：１当量の酢酸ナトリウムを含むＨ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩の濃度が５０％のエタノール中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000183
 Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩の濃度は安定性に影響し、濃度が０．１％以下である場合には不安定であった。
表３：１当量の酢酸ナトリウムを含むＨ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＢｒ塩の濃度が５０％のエタノール中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000184
 Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＢｒ塩の濃度は安定性に影響し、濃度が０．１％以下である場合には不安定であった。
表４：１当量の酢酸ナトリウムを含むＨ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・クエン酸塩の濃度が５０％のエタノール中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000185
 Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・クエン酸塩の濃度は安定性に影響し、濃度が０．１％以下である場合には不安定であった。
表５：１当量の酢酸ナトリウムを含むＨ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ２ＣＨ３・ＨＣｌ塩の濃度が５０％のエタノール中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000186
 Ｈ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ２ＣＨ３・ＨＣｌ塩の濃度は安定性に影響し、濃度が０．１％以下である場合には不安定であった。
表６：２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ塩の濃度が水中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000187
 注：多くの場合に、ラセミ体の化学名の前で（Ｒ，Ｓ）－が省略される；２－（ジエチルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネートは、２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネートと同じである。
２－（ジエチルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ塩の濃度は安定性に影響し、濃度が０．１％以下である場合には不安定であった。
表７：２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセテート・ＨＣｌ塩の濃度が水中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000188
 ２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセテート・ＨＣｌ塩の濃度は安定性に影響し、濃度が０．１％以下である場合には不安定であった。
表８：２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩の濃度が１５％のエタノール中で５℃にてその安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000189
 ２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩の濃度は安定性に影響し、濃度が０．１％以下である場合には不安定であった。
表９：２－（ジエチルアミノ）エチル５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－アセトキシベンゾエート・ＨＣｌ塩の濃度が１５％アセトン中で５℃にてその安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000190
 ２－（ジエチルアミノ）エチル５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－アセトキシベンゾエート・ＨＣｌ塩の濃度は安定性に影響し、濃度が０．１％以下である場合には不安定であった。
表１０：２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセテート・ＨＣｌ塩の濃度が水中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000191
 ２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセテート・ＨＣｌ塩の濃度は安定性に影響し、濃度が０．１％以下である場合には不安定であった。
表１１：２－（ジエチルアミノ）エチル５－フルオロ－２－メチル－１－［［４－（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］－１Ｈ－インデン－３－アセテート・ＨＣｌ塩の濃度が水中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000192
２－（ジエチルアミノ）エチル５－フルオロ－２－メチル－１－［［４－（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］－１Ｈ－インデン－３－アセテート・ＨＣｌ塩の濃度は安定性に影響し、濃度が０．１％以下である場合には不安定であった。
表１２：２－（ジエチルアミノ）エチル１－メチル－５－（４－メチルベンゾイル）－１Ｈ－ピロール－２－アセテート・ＨＣｌ塩の濃度が水中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000193
 ２－（ジエチルアミノ）エチル１－メチル－５－（４－メチルベンゾイル）－１Ｈ－ピロール－２－アセテート・ＨＣｌ塩の濃度は安定性に影響し、濃度が０．１％以下である場合には不安定であった。
表１３：２－（ジエチルアミノ）エチル５－（４－クロロベンゾイル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－アセテート・ＨＣｌ塩の濃度が水中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000194
 ２－（ジエチルアミノ）エチル５－（４－クロロベンゾイル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－アセテート・ＨＣｌ塩の濃度は安定性に影響し、濃度が０．１％以下である場合には不安定であった。
表１４：２－（ジエチルアミノ）エチル３－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ塩の濃度が水中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000195
 ２－（ジエチルアミノ）エチル３－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ塩の濃度は安定性に影響し、濃度が０．１％以下である場合には不安定であった。
表１５：２－（ジエチルアミノ）エチル４－（４－クロロフェニル）－２－フェニル－５－チアゾールアセテート・ＨＣｌ塩の濃度が水中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000196
 ２－（ジエチルアミノ）エチル４－（４－クロロフェニル）－２－フェニル－５－チアゾールアセテート・ＨＣｌ塩の濃度は安定性に影響し、濃度が０．１％以下である場合には不安定であった。
表１６：２－（ジエチルアミノ）エチル［（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）オキシ］アセテート・ＨＣｌ塩の濃度が水中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000197
 ２－（ジエチルアミノ）エチル［（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）オキシ］アセテート・ＨＣｌ塩の濃度は安定性に影響し、濃度が０．１％以下である場合には不安定であった。
表１７：２－（ジエチルアミノ）エチル２－［（４－クロロフェニル）－５－ベンゾオキサゾール］プロピオネート・ＨＣｌ塩の濃度が水中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000198
 ２－（ジエチルアミノ）エチル２－［（４－クロロフェニル）－５－ベンゾオキサゾール］プロピオネート・ＨＣｌ塩の濃度は安定性に影響し、濃度が０．１％以下である場合には不安定であった。
表１８：２－（ジエチルアミノ）エチル４，５－ジフェニル－２－オキサゾールプロピオネート・ＨＣｌ塩の濃度が水中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000199
 ２－（ジエチルアミノ）エチル４，５－ジフェニル－２－オキサゾールプロピオネート・ＨＣｌ塩の濃度は安定性に影響し、濃度が０．１％以下である場合には不安定であった。
表１９：２－（ジエチルアミノ）エチル４－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ塩の濃度が水中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000200
 ２－（ジエチルアミノ）エチル４－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ塩の濃度は安定性に影響し、濃度が０．１％以下である場合には不安定であった。
表２０：２－（ジエチルアミノ）エチル４－［ビス（２－メチルスルホニルエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ塩の濃度が水中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000201
 ２－（ジエチルアミノ）エチル４－［ビス（２－メチルスルホニルエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ塩の濃度は安定性に影響し、濃度が０．１％以下である場合には不安定であった。
ＨＰＤの濃度が医薬組成物の安定性に大きく影響することがわかる。水溶液中の１重量％未満のＨＰＤは不安定であったが、１重量％以上の濃度のＨＰＤが望ましい。有利には、組成物中のＨＰＤの濃度は、１重量％～３０重量％、好ましくは１重量％～２０重量％、より好ましくは３重量％～１５重量％、より好ましくは５重量％～１０重量％であってもよい。置換基及び塩の種類は、安定性に対して殆ど影響を示さなかった。
対照的に、一般的なエステルの濃度は安定性に大きく影響することはない。
表２１：安息香酸エチルの濃度が５０％のエタノール中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000202
 安息香酸エチルは、０．０１％～１０％又はそれより高い濃度で非常に安定であった。濃度は安定性に対する影響はわずかであった。
表２２：安息香酸イソプロピルの濃度が５０％のエタノール中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000203
 安息香酸イソプロピルは、０．０１％～１０％又はそれより高い濃度で非常に安定であり、安息香酸エチルよりも安定であった。濃度は安定性に影響しない。
表２３：安息香酸ｔ－ブチル（通常のエステル）の濃度が５０％のエタノール中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000204
 安息香酸ｔ－ブチルは、あらゆる濃度で非常に不安定であり、安息香酸エチル及び安息香酸イソプロピルよりもはるかに安定性が低かった。
表２４：イソプロピル２－アミノ－３－フェニルプロパノエートの濃度が５０％のエタノール中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000205
 イソプロピル２－アミノ－３－フェニルプロパノエートは０．０１％～１０％で非常に安定であり、エチル２－アミノ－３－フェニルプロパノエートよりもはるかに安定であった。恐らくその理由は、イソプロピル基がエチル基よりも立体障害性が高いからである。
表２５：ｔ－ブチル２－アミノ－３－フェニルプロパノエートの濃度が５０％のエタノール中で２５℃にて安定性に対して及ぼす影響
Figure 2023518084000206
 ｔ－ブチル２－アミノ－３－フェニルプロパノエートは０．０１％～１０％では不安定であった。
２．安定性に対するｐＨ値の影響
表２６：２５℃での３０日間の２５％のエタノール中の様々なｐＨにおけるＨ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩の５％の溶液の安定性
Figure 2023518084000207
 Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩の溶液はｐＨ３～６でのみ安定であり、室温で約１年間貯蔵することができた。
表２７：２５℃での３０日間の２５％のエタノール中の様々なｐＨにおけるＨ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｐ［ＯＣＨ（ＣＨ３）２］－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩の５％の溶液の安定性
Figure 2023518084000208
 Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｐ［ＯＣＨ（ＣＨ３）２］－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩の溶液はｐＨ３～６で安定であり、室温で約１年間貯蔵することができた。
表２８：２５℃での３０日間の２５％のエタノール中の様々なｐＨにおけるＨ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＯＣＨ２ＣＨ３・ＨＣｌ塩の５％の溶液の安定性
Figure 2023518084000209
 Ｈ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＯＣＨ２ＣＨ３・ＨＣｌ塩の溶液はｐＨ３～６でのみ安定であり、室温で約３ヶ月間しか貯蔵することができなかった。
表２９：２５℃での３０日間の２５％のエタノール中の様々なｐＨにおけるＨ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ２ＣＨ３・ＨＣｌ塩の５％の溶液の安定性
Figure 2023518084000210
 Ｈ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ２ＣＨ３・ＨＣｌ塩の溶液はｐＨ３～６でのみ安定であり、室温で約３ヶ月間しか貯蔵することができなかった。
表３０：２５℃での３０日間の２５％のエタノール中の様々なｐＨにおけるＨ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｍｅｔ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩の５％の溶液の安定性
Figure 2023518084000211
 Ｈ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｍｅｔ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩の溶液はｐＨ３～６でのみ安定であり、室温で約１年間貯蔵することができた。
これらの結果は、再構成溶液がｐＨ３～６のみ、好ましくはｐＨ３～５、より好ましくはｐＨ３．５～４．５で安定であることを示している。溶液のｐＨは、ＨＣｌ又はＮａＯＨ等のあらゆる酸又は塩基、好ましくは弱塩基で調整することができる。ｐＨ調整・緩衝剤は、有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、又はマグネシウム塩、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、安息香酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、又はマレイン酸のナトリウム塩、カリウム塩、又はリチウム塩であってもよい。
表３１：２５℃での２８日間の水中の様々なｐＨ値（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｃ－１）、２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＢｒ塩（Ｃ－２）、及び２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・クエン酸塩（Ｃ－３）の７％の溶液の安定性
Figure 2023518084000212
これらの結果は、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネートと塩を形成したＨＣｌ、ＨＢｒ、又はクエン酸等の酸ではなく、ｐＨ値のみが２－（ジエチルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート塩の安定性に大きく影響したことを示している。
表３２：２５℃での２８日間の２５％のエタノール中の様々なｐＨ値（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における７％の２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｃ－４）、２－（ジメチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｃ－５）、及び２－（ジブチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｃ－６）の安定性
Figure 2023518084000213
これらの結果は、アミノ基上のＲ１、Ｒ２、及びＲのサイズがアミノアルキル（Ｒ，Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネートの安定性に大きく影響しなかったことを示している。
表３３：２５℃での２８日間の２５％のエタノール中の様々なｐＨ値及び温度（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における７％の２－ピロリジンメチル（Ｒ，Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｃ－７）、４－ピペリジンエチル（Ｒ，Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｃ－８）、１－ピロリジンエチル（Ｒ，Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｃ－９）、及び１－ピペリジンエチル（Ｒ，Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｃ－１０）の安定性
Figure 2023518084000214
これらの結果は、アミノ基上のＲ１、Ｒ２、及びＲのサイズがアミノアルキル（Ｒ，Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネートの安定性に大きく影響しなったことを示している。
表３４：２５℃での１４日間の水中の様々なｐＨ値（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における７％の２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・マレイン酸塩（Ａ－１）、２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・安息香酸塩（Ａ－２）、２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・乳酸塩（Ａ－３）、及び２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・吉草酸塩（Ａ－４）の安定性
Figure 2023518084000215
これらの結果は、２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレートと塩を形成したマレイン酸、安息香酸、乳酸、又は吉草酸等の酸ではなく、ｐＨ値のみが２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート塩の安定性に大きく影響したことを示している。
これらの結果は更に、プロトン化アミン基を形成するＨＣｌ、ＨＢｒ、クエン酸、マレイン酸、安息香酸、又は乳酸等の酸ではなく、ｐＨ値のみが溶液の安定性に大きく影響したことを示している。さらに、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ等のアミノ基上の基のサイズは安定性に大きく影響しなかった。
３．安定性に対する温度の影響
表３５：２５％のエタノール中の様々な温度における１当量の酢酸ナトリウムを含むＨ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩（Ｔ－１）、１当量の酢酸ナトリウムを含むＨ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩（Ｔ－２）、及び１当量の酢酸ナトリウムを含むＨ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｐ［ＯＣＨ（ＣＨ３）２］－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩（Ｔ－３）の５％の溶液の安定性
Figure 2023518084000216
Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩（Ｔ－１）、Ｈ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩（Ｔ－２）、及びＨ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｐ［ＯＣＨ（ＣＨ３）２］－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩（Ｔ－３）の溶液は、温度が低いほど安定であり、２５℃及び５℃で１年超にわたって貯蔵することができた。
表３６：水中の様々なｐＨ値及び温度（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における（Ｒ，Ｓ）－２－（ジエチルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ塩の７％の溶液の安定性
Figure 2023518084000217
これらの結果は、水中の２－（ジエチルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ塩の溶液が、４０℃より高い温度及び３より低いｐＨ又は６より高いｐＨでは不安定であったことを示している。
表３７：水中の様々なｐＨ値及び温度（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩の７％の溶液の安定性
Figure 2023518084000218
これらの結果は、水中の２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩の溶液が、４０℃より高い温度及び３より低いｐＨ又は６より高いｐＨでは不安定であったことを示している。
表３８：水中の様々なｐＨ値及び温度（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩の７％の溶液の安定性
Figure 2023518084000219
これらの結果は、水中の２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩の溶液が、４０℃より高い温度及び３より低いｐＨ又は６より高いｐＨでは不安定で、（Ｒ，Ｓ）異性体と（Ｒ）異性体との間では大きな差がなかったことを示している。
表３９：水中の様々なｐＨ値及び温度（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における２－（ジエチルアミノ）エチル２－（２，４－ジクロロフェノキシ）ベンゼンアセテート・ＨＣｌ塩の７％の溶液の安定性
Figure 2023518084000220
これらの結果は、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（２，４－ジクロロフェノキシ）ベンゼンアセテート・ＨＣｌ塩が、４０℃より高い温度及び３より低いｐＨ又は６より高いｐＨでは不安定であったことを示している。
表４０：水中の様々なｐＨ値及び温度（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩の７％の溶液の安定性
Figure 2023518084000221
これらの結果は、水中の２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩の溶液が、４０℃より高い温度及び３より低いｐＨ又は６より高いｐＨでは不安定であったことを示している。
表４１：水中の様々なｐＨ値及び温度（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセテート・ＨＣｌ塩の７％の溶液の安定性
Figure 2023518084000222
これらの結果は、水中の２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセテート・ＨＣｌ塩の溶液が、４０℃より高い温度及び３より低いｐＨ又は６より高いｐＨでは不安定であったことを示している。
表４２：水中の様々なｐＨ値及び温度（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における２－（ジエチルアミノ）エチル５－フルオロ－２－メチル－１－［［４－（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］－１Ｈ－インデン－３－アセテート・ＨＣｌ塩の７％の溶液の安定性
Figure 2023518084000223
これらの結果は、水中の２－（ジエチルアミノ）エチル５－フルオロ－２－メチル－１－［［４－（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］－１Ｈ－インデン－３－アセテート・ＨＣｌ塩の溶液が、４０℃より高い温度及び３より低いｐＨ又は６より高いｐＨでは不安定であったことを示している。
表４３：水中の様々なｐＨ値及び温度（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における２－（ジエチルアミノ）エチル１－メチル－５－（４－メチルベンゾイル）－１Ｈ－ピロール－２－アセテート・ＨＣｌ塩の７％の溶液の安定性
Figure 2023518084000224
これらの結果は、水中の２－（ジエチルアミノ）エチル１－メチル－５－（４－メチルベンゾイル）－１Ｈ－ピロール－２－アセテート・ＨＣｌ塩の溶液が、４０℃より高い温度及び３より低いｐＨ又は６より高いｐＨでは不安定であったことを示している。
表４４：水中の様々なｐＨ値及び温度（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における２－（ジエチルアミノ）エチル３－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ塩の７％の溶液の安定性
Figure 2023518084000225
これらの結果は、水中の２－（ジエチルアミノ）エチル３－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ塩の溶液が、４０℃より高い温度及び３より低いｐＨ又は６より高いｐＨでは不安定であったことを示している。
表４５：水中の様々なｐＨ値及び温度（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における２－（ジエチルアミノ）エチル４－（４－クロロフェニル）－２－フェニル－５－トリアゾールアセテート・ＨＣｌ塩の７％の溶液の安定性
Figure 2023518084000226
これらの結果は、水中の２－（ジエチルアミノ）エチル４－（４－クロロフェニル）－２－フェニル－５－トリアゾールアセテート・ＨＣｌ塩の溶液が、４０℃より高い温度及び３より低いｐＨ又は６より高いｐＨでは不安定であったことを示している。
表４６：水中の様々なｐＨ値及び温度（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセトキシアセテート・ＨＣｌ塩の７％の溶液の安定性
Figure 2023518084000227
これらの結果は、水中の２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセトキシアセテート・ＨＣｌ塩の溶液が、４０℃より高い温度及び３より低いｐＨ又は６より高いｐＨでは不安定であったことを示している。
表４７：水中の様々なｐＨ値及び温度（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における２－（ジエチルアミノ）エチル［（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）オキシ］アセテート・ＨＣｌ塩の７％の溶液の安定性
Figure 2023518084000228
これらの結果は、水中の２－（ジエチルアミノ）エチル［（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）オキシ］アセテート・ＨＣｌ塩の溶液が、４０℃より高い温度及び３より低いｐＨ又は６より高いｐＨでは不安定であったことを示している。
表４８：水中の様々なｐＨ値及び温度（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における２－（ジエチルアミノ）エチル２－［（４－クロロフェニル）－５－ベンゾオキサゾール］プロピオネート・ＨＣｌ塩の７％の溶液の安定性
Figure 2023518084000229
これらの結果は、水中の２－（ジエチルアミノ）エチル２－［（４－クロロフェニル）－５－ベンゾオキサゾール］プロピオネート・ＨＣｌ塩の溶液が、４０℃より高い温度及び３より低いｐＨ又は６より高いｐＨでは不安定であったことを示している。
表４９：水中の様々なｐＨ値及び温度（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における２－（ジエチルアミノ）エチル４，５－ジフェニル－２－オキサゾールプロピオネート・ＨＣｌ塩の７％の溶液の安定性
Figure 2023518084000230
これらの結果は、水中の２－（ジエチルアミノ）エチル４，５－ジフェニル－２－オキサゾールプロピオネート・ＨＣｌ塩の溶液が、４０℃より高い温度及び３より低いｐＨ又は６より高いｐＨでは不安定であったことを示している。
表５０：水中の様々なｐＨ値及び温度（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における２－（ジエチルアミノ）エチル５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－アセトキシベンゾエート・ＨＣｌ塩の７％の溶液の安定性
Figure 2023518084000231
これらの結果は、水中の２－（ジエチルアミノ）エチル５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－アセトキシベンゾエート・ＨＣｌ塩の溶液が、４０℃より高い温度及び３より低いｐＨ又は６より高いｐＨでは不安定であったことを示している。
これらの結果は、温度が低いほど溶液が安定であり、２５℃以下、好ましくは２℃～８℃の温度で貯蔵されるべきであることを示している。
４．安定性に対する溶媒の影響
表５１：水中の様々なｐＨ値及び温度（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩の７％の溶液の安定性
Figure 2023518084000232
これらの結果は、水中の２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩の溶液が、４０℃より高い温度及び３より低いｐＨ又は６より高いｐＨでは不安定であったことを示している。
表５２：１５％のエタノール中の様々なｐＨ値及び温度（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩の７％の溶液の安定性
Figure 2023518084000233
これらの結果は、溶媒（１５％のエタノール）が２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩の溶液の安定性に大きくは影響しなかったが、安定性を幾らか改善したことを示している。１５％のエタノールは細菌の成長を抑止することができるため、２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩の医療用途にとって良い選択である。
表５３：２５％のエタノール中の様々なｐＨ値及び温度（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩の７％の溶液の安定性
Figure 2023518084000234
これらの結果は、溶媒（２５％のエタノール）が２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩の溶液の安定性に大きく影響しなかったことを示している。
表５４：５０％のエタノール中の様々なｐＨ値及び温度（ｐＨを３ＮのＨＣｌ又は３ＮのＮａＯＨで調整した）における２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩の７％の溶液の安定性
Figure 2023518084000235
これらの結果は、溶媒（５０％のエタノール）が２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩の安定性に大きく影響しなかったことを示している。
表５１～表５４から、エタノールの量が２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩の７％の溶液の安定性に大きく影響しなかったことがわかる。溶媒としての純水と比較して、様々な濃度のエタノールを含む溶媒は、溶液を幾らか安定にしている。エタノールの濃度は、０％（容量／容量）～７０％（容量／容量）であってもよく、好ましくは１０％（容量／容量）～３５％（容量／容量）で、より好ましくは１５％（容量／容量）～２５％（容量／容量）である。例えば、細菌の成長を阻止できる１５％のエタノールを含む水溶液は、医療用途にとって良い選択である。
様々な濃度のアセトン又はＤＭＳＯを含む水溶液等の他の溶媒を用いた実験でも同様の結果が得られた。つまり、溶媒は溶液の安定性に大きく影響しなかった。
他のＨＰＤも非常に類似した挙動を示す。他のＨＰＤは、例えば、
ペプチドのＨＰＤ、例えば、Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ、Ｈ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ２ＣＨ３・ＨＣｌ、Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｐ［ＯＣＨ（ＣＨ３）２］－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ、Ｈ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ、及びＨ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｍｅｔ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ、
並びに他のＨＰＤ、例えば、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル５－フルオロ－２－メチル－１－［［４－（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］－１Ｈ－インデン－３－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル１－メチル－５－（４－メチルベンゾイル）－１Ｈ－ピロール－２－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル５－（４－クロロベンゾイル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル３－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－（４－クロロフェニル）－２－フェニル－５－チアゾールアセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセトキシアセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル［（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）オキシ］アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル２－［（４－クロロフェニル）－５－ベンゾオキサゾール］プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４，５－ジフェニル－２－オキサゾールプロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－［ビス（２－メチルスルホニルエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ、及び２－（ジエチルアミノ）エチル５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－アセトキシベンゾエート・ＨＣｌ、
である。
本発明の一態様における上述の一般的な、好ましい、又はより好ましい特徴（複数の場合もある）を、本発明の別の態様における他の一般的な、好ましい、又はより好ましい特徴（複数の場合もある）と組み合わせることができることを理解されるべきである。例えば、再構成溶液中のＨＰＤの濃度は３％～１０％であり、ｐＨは３～５であり、薬学的に許容可能な担体は純水中１５％～３５％のエタノールである。
５．純粋なＨＰＤの安定性
表５５：２５℃／ＲＨ６０％でのＨ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩（Ｔ－１）、Ｈ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩（Ｔ－２）、及びＨ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｐ［ＯＣＨ（ＣＨ３）２］－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩（Ｔ－３）の安定性
Figure 2023518084000236
これらの結果は、Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩（Ｔ－１）、Ｈ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩（Ｔ－２）、及びＨ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｐ［ＯＣＨ（ＣＨ３）２］－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩（Ｔ－３）の純粋な粉末が非常に安定であり、室温で数年にわたって貯蔵することができることを示している。
表５６：２５℃／ＲＨ６０％でのＨ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ（Ｕ－１）及びＨ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｍｅｔ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩（Ｕ－２）の安定性
Figure 2023518084000237
これらの結果は、Ｈ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ（Ｕ－１）及びＨ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｍｅｔ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ塩（Ｕ－２）の純粋な粉末が非常に安定であり、室温で数年にわたって貯蔵することができることを示している。
表５７：２５℃／ＲＨ６０％での２－（ジエチルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ａ－１－１）、２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｓ）－２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ａ－１－２）、２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ）－２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ａ－１－３）、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＢｒ塩（Ａ－１－４）、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・クエン酸塩（Ａ－１－５）、２－（ジメチルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ａ－２）、２－（ジブチルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ａ－３）、２－（ジヘキシルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ａ－４）、２－（ジ－３－ヘキセニルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ａ－５）、２－（ジ－３－ヘキシニルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ａ－６）、及び２－（ジ－２－（２－メトキシエトキシ）エチルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ａ－７）の安定性
Figure 2023518084000238
２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＡ塩の固体は非常に安定であり、室温で２年超にわたって貯蔵することができた。アミノ基上のアルキル基のサイズ及び形状並びにＡ－は、安定性に大きく影響しなかった。乾燥薬物物質は、大きく変化せずに２５℃で２年間以上貯蔵することができた。
表５８：２５℃／ＲＨ６０％での２－（ジエチルアミノ）エチル２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｂ－１－１）、２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｓ）－２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｂ－１－２）、２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ）－２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｂ－１－３）、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオネート・ＨＢｒ塩（Ｂ－１－４）、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオネート・クエン酸塩（Ｂ－１－５）、２－（ジメチルアミノ）エチル２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｂ－２）、２－（ジブチルアミノ）エチル２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｂ－３）、２－（ジヘキシルアミノ）エチル２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｂ－４）、２－（ジ－３－ヘキセニルアミノ）エチル２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｂ－５）、２－（ジ－３－ヘキシニルアミノ）エチル２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｂ－６）、及び２－（ジ－２－（２－メトキシエトキシ）エチルアミノ）エチル２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｂ－７）の安定性
Figure 2023518084000239
２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩の固体は非常に安定であり、室温で２年超にわたって貯蔵することができた。アミノ基上のアルキル基のサイズ及びＡ－は、安定性に大きく影響しなかった。乾燥薬物物質は、大きく変化せずに２５℃で２年間以上貯蔵することができた。
表５９：２５℃／ＲＨ６０％での２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｃ－１－１）、２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｃ－１－２）、２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｃ－１－３）、２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＢｒ塩（Ｃ－１－４）、２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・クエン酸塩（Ｃ－１－５）、２－（ジメチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｃ－２）、２－（ジブチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｃ－３）、２－（ジヘキシルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｃ－４）、２－（ジ－３－ヘキセニルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｃ－５）、２－（ジ－３－ヘキシニルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｃ－６）、及び２－（ジ－２－（２－メトキシエトキシ）エチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｃ－７）
Figure 2023518084000240
２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＡ塩の固体は非常に安定であり、室温で２年超にわたって貯蔵することができた。アミノ基上のアルキル基のサイズ及び形状並びにＡ－は安定性に大きく影響しなかった。
他のＨＰＤも非常に類似した挙動を示す。他のＨＰＤは、例えば、２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル５－フルオロ－２－メチル－１－［［４－（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］－１Ｈ－インデン－３－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル１－メチル－５－（４－メチルベンゾイル）－１Ｈ－ピロール－２－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル５－（４－クロロベンゾイル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル３－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－（４－クロロフェニル）－２－フェニル－５－チアゾールアセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセトキシアセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル［（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）オキシ］アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル２－［（４－クロロフェニル）－５－ベンゾオキサゾール］プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４，５－ジフェニル－２－オキサゾールプロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－［ビス（２－メチルスルホニルエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ、及び２－（ジエチルアミノ）エチル５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－アセトキシベンゾエート・ＨＣｌ、である。
ＩＩＩ．生物学的障壁の透過を介したＨＰＤの投与
本発明の別の態様は、生体被験体における１つ以上の生物学的障壁を透過させる際の、医薬組成物の使用方法に関する。この方法は、医薬組成物を生体被験体に投与する工程を含む。
本明細書において使用される「生物学的障壁」という用語は、環境を様々な空間領域又は区画に分割した生体層を指し、その分割は、一方の区画／領域からもう一方への物質又は物体の通過、透過、又は移動を調節する（例えば、制限する、限定する、増強する、又は何もしない）ことができる。本明細書において言及される様々な空間領域又は区画は、同じ又は異なる化学的環境又は生物学的環境（複数の場合もある）を有してもよい。本明細書において言及される生体層としては、限定されるものではないが、生体膜、細胞層、生体構造物、被験体の内表面、生物の内表面、器官の内表面、若しくは体腔の内表面、被験体の外表面、生物の外表面、器官の外表面、若しくは体腔の外表面、又はそれらのあらゆる組合せ若しくは複数個が挙げられる。
生体膜の例としては、脂質二重層構造物、真核細胞膜、原核細胞膜、及び細胞内膜（例えば、核膜又はオルガネラ膜、例えば、ゴルジ装置、粗面小胞体及び滑面小胞体（ＥＲ）、リボソーム、液胞、小胞、リポソーム、ミトコンドリア、リソソーム、細胞核、葉緑体、色素体、ペルオキシソーム又は微小体の膜又は外皮）が挙げられる。
本明細書において言及される脂質二重層は、限定されるものではないが、リン脂質及びコレステロールを含む脂質クラス分子の二重層である。具体的な実施形態においては、二重層のための脂質は、極性頭部基及び非極性脂肪酸尾部からなる両親媒性分子である。二重層は、炭化水素の尾部が互いに向き合って、疎水性効果によって結びついた油性コアを形成し、一方で、荷電した頭部が膜の両側で水溶液に面するように配置された脂質の２つの層から構成されている。別の具体的な実施形態においては、脂質二重層は１つ以上の埋め込まれたタンパク質及び／又は糖分子を含んでもよい。
細胞層の例としては、真核細胞の内層（例えば、上皮、粘膜固有層、及び平滑筋又は粘膜筋板（消化管内））、原核細胞の内層（例えば、同一のタンパク質又は糖タンパク質から構成される二次元構造の単分子層を指す表面層、すなわちＳ層、具体的には、Ｓ層は細菌及び古細菌において一般的に見られる細胞外被の一部を指す）、バイオフィルム（自己発達した高分子マトリックス内に取り囲まれ、生命表面又は不活性表面に付着する微生物の群衆構造体（structured community））、及び植物細胞層（例えば、表皮)が挙げられる。細胞は正常細胞又は病的細胞（例えば、疾患細胞、癌細胞）であってもよい。
生体構造物の例としては、毒素、細菌、及びウイルスの侵入に対する障壁を提供する密着結合又は閉鎖結合によって密閉された構造物、例えば、血液乳関門、血液脳脊髄液（ＣＳＦ）関門、血液滑液（ＳＦ）関門、及び血液脳関門（ＢＢＢ）が挙げられる。特に、ＢＢＢは、不透過性の部類の内皮から構成され、隣接する内皮細胞を結び付ける密着結合を介した物理的障壁及び排出輸送体から構成される輸送障壁の両方を表す。生体構造物としては、細胞、タンパク質、及び糖類の混合物（例えば、凝血塊）、例えば、誘電性物質であるミエリンによって形成されるニューロンの軸索の周りの層であるミエリン鞘を挙げることもできる。
被験体、生物体、器官、又は体腔の内表面の例としては、頬粘膜、食道粘膜、胃粘膜、腸粘膜、嗅粘膜、口腔粘膜、気管支粘膜、子宮粘膜、及び子宮内膜（子宮の粘膜、花粉粒の壁の内側層、又は胞子の内壁層）、又はそれらの組合せ若しくは複数個が挙げられる。
被験体、生物、器官、又は体腔の外表面の例としては、毛細血管（例えば、心臓組織における毛細血管）、皮膚と連続する（例えば、鼻孔、口唇、耳、生殖器領域、及び肛門等の）粘膜、器官（例えば、肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、目、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸と胃（rectum stomach）、結腸直腸、腸、静脈、呼吸器系、血管、肛門直腸、及び肛門）の外表面、皮膚、クチクラ（例えば、表皮細胞若しくは角化細胞の死層、又は動物の毛幹を覆う重なり合う細胞の表層、多くの無脊椎動物の表皮の外側の多層構造物、植物クチクラ、又は高分子のクチン及び／又はクタン）、花粉粒の壁の外層又は胞子の外壁層、及びそれらの組合せ又は複数個が挙げられる。
さらに、生物学的障壁としては、糖層、タンパク質層、若しくはあらゆる他の生体層、又はそれらの組合せ若しくは複数個が更に挙げられる。例えば、皮膚は、複数の生体層を有する生物学的障壁である。皮膚は、表皮層（外表面）、真皮層、及び皮下層を含む。表皮層は、基底細胞層、有棘細胞層、顆粒細胞層、及び角質層を含む幾つかの層を含む。表皮中の細胞は角化細胞と呼ばれる。角質層（「角層」）は表皮の最外層であり、ここにある細胞は平坦で鱗状（「扁平」）の形状をしている。これらの細胞は多くのケラチンを含み、重なり合った層で配置され、これにより、皮膚の表面に強靭で耐油性及び防水性の性質が与えられる。
いくつかの実施形態において、本開示のＨＰＤは、１つ以上の生物学的障壁を横断する高められた能力を有するので、ＨＰＤを局部的に（例えば、局所的に又は経皮的に）投与して、全身投与（例えば、経口投与又は非経口投与）を必要とせずに、疾病が生ずる位置に到達させることができる。
ＨＰＤの局部的な投与及び透過により、ＨＰＤは、親薬物の全身投与と比較してはるかに少ない量又は投与量で、作用物質又は薬物の同じレベルの局部的濃度に到達することができ、或いは、全身投与においては得ることができない又は可能であれば全身投与において大幅に高い投与量の作用物質を必要とする、より高いレベルの局部的濃度に到達することができる。
ＨＰＤの局部的な投与により、生体被験体は、全身投与による潜在的苦痛、例えば、作用物質に対する全身曝露、消化管／腎臓への影響に関連する有害反応を軽減することが可能である。さらに、局部的な投与は、ＨＰＤが多数の生物学的障壁を横断し、例えば、全身循環を通じて全身に達するため、全身投与（例えば、注射）の必要性を避け、非経口注射に伴う痛みを不要にすることができる。
本開示のＨＰＤは、生物学的障壁を通じた高い透過速度（例えば、プロスタグランジン又はプロスタグランジン類似体を単独で投与した場合の透過速度より約１０倍超、約５０倍超、約１００倍超、約２００倍超、約３００倍超、約５００倍超、約１０００倍超、約１００００倍超、又はそれ以上）を示した。ＨＰＤが投与された被験体から副作用は観察されなかったのに対して、親薬物又はその類似体が同様の投与量で投与された被験体からは副作用が観察された。
当業者は、本発明の趣旨から逸脱せずに、本発明の化合物、組成物、及び／又は方法に対して多くの様々な変更を加えることができることを理解すべきである。したがって、本明細書において記載される本発明の様々な実施形態は、例示的なものであるにすぎず、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。本明細書において引用される全ての特許文献又は非特許文献は、引用することによりその全体が本明細書の一部をなす。

Claims (28)

  1. 高透過性薬物物質及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物の安定性を改善する方法であって、
    前記高透過性薬物物質及び前記薬学的に許容可能な担体を別々の容器において包装することと、
    投与を必要とする患者に投与する前に前記高透過性薬物物質と前記薬学的に許容可能な担体とを混合することによって前記医薬組成物の溶液を再構成することと、を含み、
    前記医薬組成物の再構成溶液のｐＨが２～６の範囲内に保持することを特徴とする方法。
  2. 前記高透過性薬物物質は、前記患者に投与される際に、その分子内に１つ又は２つのプロトン化アミン基を含む請求項１に記載の方法。
  3. 前記薬学的に許容可能な担体は水溶性担体である請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記薬学的に許容可能な担体は、水、アルコール、アセトン、ＤＭＳＯ、又はそれらの混合物である請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記薬学的に許容可能な担体は０容量％～７０容量％のエタノールを含む水溶液である請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記薬学的に許容可能な担体は１０容量％～３５容量％のエタノールを含む水溶液である請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記再構成溶液は噴霧溶液として経皮適用される請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記再構成溶液を冷蔵庫に２℃～８℃の温度で貯蔵することを更に含む請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記医薬組成物は、前記薬学的に許容可能な担体中にｐＨ調整・緩衝剤を更に含む請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記高透過性薬物は、高透過性ペプチドであり、かつ前記ｐＨ調整・緩衝剤は、有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、又はマグネシウム塩である請求項９に記載の方法。
  11. 前記ｐＨ調整・緩衝剤は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、安息香酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、及びマレイン酸からなる群から選択される有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、又はリチウム塩である請求項９に記載の方法。
  12. 前記医薬組成物の前記再構成溶液のｐＨは３～６の範囲内である請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記医薬組成物の前記再構成溶液のｐＨは３～５の範囲内である請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記医薬組成物の前記再構成溶液のｐＨは３．５～４．５である請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記再構成溶液中の前記高透過性薬物の濃度は１重量％～３０重量％の範囲内である請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記再構成溶液中の前記高透過性薬物の濃度は１重量％～２０重量％の範囲内である請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記再構成溶液中の前記高透過性薬物の濃度は３重量％～１０重量％の範囲内である請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記高透過性薬物物質は、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル５－フルオロ－２－メチル－１－［［４－（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］－１Ｈ－インデン－３－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル１－メチル－５－（４－メチルベンゾイル）－１Ｈ－ピロール－２－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル５－（４－クロロベンゾイル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル３－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－（４－クロロフェニル）－２－フェニル－５－チアゾールアセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセトキシアセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル［（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）オキシ］アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル２－［（４－クロロフェニル）－５－ベンゾオキサゾール］プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４，５－ジフェニル－２－オキサゾールプロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－［ビス（２－メチルスルホニルエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ、及び２－（ジエチルアミノ）エチル５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－アセトキシベンゾエート・ＨＣｌからなる群から選択される請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記再構成溶液中の前記高透過性薬物の濃度は３重量％～８重量％であり、前記再構成溶液のｐＨは３～５であり、かつ前記薬学的に許容可能な担体は１５容量％～３５容量％のアルコール水溶液である請求項１～１３及び請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記高透過性薬物は、Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ、Ｈ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ２ＣＨ３・ＨＣｌ、Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｐ［ＯＣＨ（ＣＨ３）２］－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ、Ｈ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ、及びＨ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｍｅｔ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌからなる群から選択される請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記再構成溶液中の前記高透過性薬物の濃度は３重量％～８重量％であり、前記再構成溶液のｐＨは３～５であり、前記ｐＨ調整・緩衝剤は酢酸ナトリウムであり、前記薬学的に許容可能な担体は１５容量％～３５容量％のアルコール水溶液である請求項２０に記載の方法。
  22. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法によって得られた医薬組成物。
  23. 治療を必要とする被験体における疾患又は病症を治療する方法であって、治療的有効量の請求項２２に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
  24. 前記医薬組成物は、別々の容器からの前記高透過性薬物物質と前記薬学的に許容可能な担体とを混合することによって調製された新鮮な再構成溶液である請求項２３に記載の方法。
  25. 前記疾患又は病症は、脳卒中、関節炎、鬱病、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、性機能障害、敗血症、薬剤耐性細菌感染症、癲癇、糖尿病、乾癬、エリテマトーデス、潰瘍性腸炎、喘息、下気道感染症及び上気道感染症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、痒み、及び鼻水からなる群から選択される請求項２３又は２４に記載の方法。
  26. 第１の容器内の高透過性薬物物質と、第２の容器内の薬学的に許容可能な担体と、前記第１の容器、前記第２の容器、又は別の第３の容器内のｐＨ調整・緩衝剤とを含む治療キットであって、前記高透過性薬物物質は１つ又は２つのプロトン化アミン基を含み、前記高透過性薬物物質、前記薬学的に許容可能な担体、及び前記ｐＨ調整・緩衝剤を混ぜ合わせて、投与を必要とする被験体にすぐに投与することができる再構成溶液を形成することができ、前記再構成溶液は、２～６の範囲内のｐＨを有し、かつ投与を必要とする前記被験体に投与する前の期間にわたって２℃～２０℃の範囲内の温度での貯蔵に関して安定である治療キット。
  27. 前記高透過性薬物物質は、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル（Ｒ，Ｓ）－２－（２－フルオロ－４－ビフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル２－（ｐ－イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル５－フルオロ－２－メチル－１－［［４－（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］－１Ｈ－インデン－３－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル１－メチル－５－（４－メチルベンゾイル）－１Ｈ－ピロール－２－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル５－（４－クロロベンゾイル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル３－（６－メトキシ－２－ナフチル）プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－（４－クロロフェニル）－２－フェニル－５－チアゾールアセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル１－（４－クロロベンゾイル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－アセトキシアセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル［（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）オキシ］アセテート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル２－［（４－クロロフェニル）－５－ベンゾオキサゾール］プロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４，５－ジフェニル－２－オキサゾールプロピオネート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル４－［ビス（２－メチルスルホニルエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ、２－（ジエチルアミノ）エチル５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－アセトキシベンゾエート・ＨＣｌ、Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ、Ｈ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ２ＣＨ３・ＨＣｌ、Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｐ［ＯＣＨ（ＣＨ３）２］－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ、Ｈ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ、及びＨ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｍｅｔ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌからなる群から選択され、かつ前記薬学的に許容可能な担体は脂肪族Ｃ１～Ｃ６アルコール及び水の混合物である請求項２６に記載のキット。
  28. 前記再構成溶液中の前記高透過性薬物の濃度は３重量％～８重量％であり、前記再構成溶液のｐＨは３～５であり、前記ｐＨ調整・緩衝剤は酢酸ナトリウムであり、前記薬学的に許容可能な担体は１５容量％～３５容量％のアルコール水溶液である請求項２６又は２７に記載のキット。
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