KR20220154806A - 고침투성 약물을 포함하는 약학 조성물의 안정성을 개선하는 방법 및 이로부터 수득된 약학 조성물 - Google Patents

고침투성 약물을 포함하는 약학 조성물의 안정성을 개선하는 방법 및 이로부터 수득된 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

분자 내에 적어도 하나의 양성자화된 아미노 기를 가지며 하나 이상의 생물학적 장벽을 고속으로 침투할 수 있는 적어도 하나의 고침투성 약물(HPD)을 포함하는 약학 조성물, 상기 약학 조성물의 안정성을 개선하는 방법, 및 인간, 동물 및 식물에서 병태 또는 질병을 예방, 진단 및/또는 치료하기 위한 상기 약학 조성물의 사용 방법이 제공된다.

Description

고침투성 약물을 포함하는 약학 조성물의 안정성을 개선하는 방법 및 이로부터 수득된 약학 조성물
본 발명은 분자 내에 적어도 하나의 양성자화된 아미노 기를 가지며 하나 이상의 생물학적 장벽을 고속으로 침투할 수 있는 적어도 하나의 고침투성 약물(high penetration drug, HPD)을 포함하는 약학 조성물, 상기 약학 조성물의 안정성을 개선하는 방법, 및 인간, 동물 및 식물에서 병태 또는 질병을 예방, 진단 및/또는 치료하기 위한 상기 약학 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
시험관 내에서 효과적인 활성 제제 또는 약물은 생체 내 전달 어려움으로 인해, 특히 생체 내 질병이 발생한 작용 부위에 도달하기 전에 하나 이상의 생물학적 장벽을 가로지르는 침투 능력이 제한되어, 제제 또는 약물이 오랫동안 일반 순환 상태를 유지하고, 간, 신장, 및 기타 장기는 제제 또는 약물이 질병이 발생하는 작용 부위에 도달하기 전에 이를 대사함으로 인해, 생체 내에서는 효과적이지 않을 수 있다.
현재 많은 약물이 병태 또는 질병의 작용 부위에 도달하기 위해 경구 또는 비경구 투여와 같은 전신 경로를 통해 투여된다. 전신 투여에서 말단 부위에 도달하기 위해서는 더 많은 용량의 약물이 필요하기 때문에 이러한 경로로 전달되는 약물은 부작용을 유발할 수 있다.
예를 들어, 비스테로이드성 항염증제(NSAID)는 통증과 염증이 있는 급성 또는 만성 병태의 치료에 널리 사용된다. NSAID는 위와 장 점막에 흡수되지만, 경구 투여는 일반적으로 위장(GI) 효과 및 신장 효과와 같은 약물 부작용을 동반한다. 예를 들어, 아스피린은 위 점막 세포 손상을 일으키는 것으로 알려져 있다. NSAID의 부작용은 용량 의존적이며, 많은 경우에 소화불량, 위십이지장 출혈, 위궤양, 위염, 궤양 천공, 심지어 사망의 위험을 초래할 만큼 심각하다.
위장, 피부 및 기타 생체 막은 친유성 장벽을 갖는다. 상당한 속도로 생체 막을 침투할 수 있는 약물의 대부분은 친유성이이지만; 위장관액, 혈액계, 피부의 수분은 대부분이 물이며, 친유성 제제 또는 약물이 이러한 시스템에 용해되기는 매우 어렵다.
이전 특허 출원(PCT/IB2006/052732, PCT/IB2006/052318, PCT/IB2006/052732, PCT/IB2006/052318, PCT/IB2006/052461, PCT/IB2006/052815, PCT/IB2006/052563, PCT/IB2006/052575, PCT/IB2006/053091, PCT/IB2006/053090, PCT/IB2006/053594, PCT/IB2006/052549, PCT/IB2006/053619 PCT/IB2006/054170, PCT/IB2006/054724, PCT/IB2006/053741, PCT/IB2007/050122, PCT/IB2007/050322, PCT/IB2007/052090, PCT/US2009/066884, PCT/CN2010/072561, PCT/CN2010/073743, PCT/CN2013/072693, PCT/CN2013/072728)에서, 본 출원인은 친유성 및 친수성이며 지질 및 물 모두에 용해할 수 있고 지질 또는 수성 장벽을 침투할 수 있는 다수의 신규 HPD 조성물을 개시하였다.
그러나, 이러한 다수의 신규 HPD가 수성 조건에서 매우 안정한 것은 아니며, 의약품의 합리적인 저장 수명에 요구되는 장기간 동안 저장될 수 없다. 따라서, 생물학적 대상의 병태를 예방, 감소 또는 치료하기 위해 HPD 또는 조성물이 병태(예를 들어, 질병)의 작용 부위에 효율적이고 효과적으로 전달될 수 있도록 HPD 또는 조성물의 안정성을 개선할 필요가 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 HPD 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물의 안정성을 개선하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 HPD 및 약학적으로 허용가능한 담체를 별도로 포장하는 단계; 및 환자가 사용하고자 하는 경우 HPD를 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 약학 조성물의 용액을 재구성하는 단계를 포함하고; 상기 약학 조성물의 재구성 용액의 pH가 약 2 내지 약 6의 범위로 유지되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 맥락에서, HPD는 분자 내에 적어도 하나의 양성자화된 아민 기를 가지며, 하나 이상의 생물학적 장벽을 고속으로, 예를 들어, 해당 모 약물의 침투 속도보다 10배, 50배, 100배, 200배, 300배, 500배, 또는 심지어 1,000배 더 빠르게 침투할 수 있는 전구약물을 지칭한다.
유리하게는, HPD는 환자에게 투여되는 경우 분자 내에 1 또는 2개의 양성자화된 아민 기를 포함한다.
유리한 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 수성 담체이다. 약학적으로 허용가능한 담체는 물, 알코올, 아세톤, 또는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 바람직하게, 약학적으로 허용가능한 담체는 0-70 부피%의 에탄올을 함유하는 수용액이다. 더욱 바람직하게, 약학적으로 허용가능한 담체는 10-35 부피%의 에탄올을 함유하는 수용액이다.
유리하게는, 약학 조성물은 스프레이 용액으로서 경피적으로 적용된다.
유리한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 2-8℃ 온도의 냉장고에서 재구성 용액을 저장하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명에 따른 방법에서, 약학 조성물은 또한 pH 조절제 및 완충제를 포함할 수 있다. 유리한 실시양태에서, HPD는 고침투성 펩타이드이고, pH 조절제 및 완충제는 유기 산의 소듐, 포타슘, 칼슘, 리튬, 또는 마그네슘 염이다. 바람직하게, pH 조절제 및 완충제는 아세트산, 프로피온산, 뷰티르산, 발레르산, 벤조산, 락트산, 살리실산, 시트르산, 아스코르브산, 석신산, 또는 말레산의 소듐, 포타슘 또는 리튬 염이다.
유리하게는, 약학 조성물의 재구성 용액의 pH는 3-6, 바람직하게 3-5, 더욱 바람직하게 3.5-4.5이다.
유리하게는, 재구성 용액 중 HPD의 농도는 1-30 중량%, 바람직하게 1-20 중량%, 더욱 바람직하게 3-10 중량%이다.
유리한 실시양태에서, HPD는 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 (R,S)-2-(2-플루오로-4-바이페닐)프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 5-플루오로-2-메틸-1-[[4-(메틸설피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 1-메틸-5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 5-(4-클로로벤조일)-1,4-다이메틸-1H-피롤-2-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 3-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-(4-클로로페닐)-2-페닐-5-싸이아졸아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트옥시아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 [(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시]아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 2-[(4-클로로페닐)-5-벤즈옥사졸]프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4,5-다이페닐-2-옥사졸프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠뷰티레이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-[비스(2-메틸설포닐에틸)아미노]벤젠뷰티레이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.HCl, 및 2-(다이에틸아미노)에틸 5-(2,4-다이플루오로페닐)-2-아세트옥시벤조에이트.HCl으로 구성된 군으로부터 선택된다. 유리하게는, 재구성 용액 중 HPD의 농도는 3-8 중량%이고, 재구성 용액의 pH는 3-5이고, 약학적으로 허용가능한 담체는 15-35 부피% 에탄올을 함유하는 수용액이다.
또 다른 유리한 실시양태에서, HPD는 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl, H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH3.HCl, H-Val-Pro-Asp[OCH(CH3)2]-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl, H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OCH(CH3)2.HCl, 및 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OCH(CH3)2.HCl으로 구성된 군으로부터 선택된다. 유리하게는, 재구성 용액 중 HPD의 농도는 3-8 중량%이고, 재구성 용액의 pH는 3-5이고, pH 조절제 및 완충제는 소듐 아세테이트이고, 약학적으로 허용가능한 담체는 15-35 부피% 에탄올을 함유하는 수용액이다.
본 발명에 따른 HPD는 실온에서 안정하며, 건조한 상태로 보관 시 2년 초과 동안 저장될 수 있다. 본 발명에 따른 방법에 의해, HPD 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물은 용액으로서 재구성되는 경우 합리적인 저장 수명 동안, 예를 들어, 1 개월 초과, 또는 2 개월 초과 동안 저장될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 방법의 임의의 실시양태로부터 수득된 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간, 동물 및 식물에서 병태 또는 질병을 예방, 진단 및/또는 치료하기 위해 개시된 약학 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 수득된 약학 조성물의 투여의 편의성 및 안정성을 보장하기 위해 개선된 방법 및 HPD 조성물에 기초한 치료 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 측면 및 이점은 다음의 상세한 설명, 실시예 및 청구범위의 관점에서 더 잘 이해될 것이다.
약물이 고체, 반고체 또는 현탁액 형태로 투여되는 경우, 흡수 속도는 종종 약물 입자가 투여 부위의 유체 또는 수분에 용해되는 방식에 의해 제어된다(문헌[PDR Generics, 1996, second edition, Medical Economics, Montvale, New Jersey, pg 21]). 이전 특허 출원에 개시된 HPD는 친유성 부분, 및 양성자화된 형태의 1차, 2차 또는 3차 아민 기를 포함하는 친수성 부분의 두 가지의 공통적인 구조적 특징을 갖는다. 이들은 위액, 혈액계 또는 피부의 수분에 대한 용해도가 매우 높고, 오일에 대한 용해도가 높아 생체 막을 쉽게 침투할 수 있다. 이러한 특징은 HPD의 제형화를 훨씬 간단하게 한다.
경피 전달 시스템은, 위장관을 직접적으로 손상시키고 위장관 및 간에서 "초회 통과 대사"로 인한 약물의 비활성화를 방지하는 데 도움이 된다. 전신 노출 없이 의도된 작용 부위에 적절한 농도의 약물을 국소적으로 전달할 수 있다. 피쉬맨 등(Fishman et al., 미국 특허 제7,052,715호)은 통증 또는 염증의 원위 부위를 효과적으로 치료하기 위해서는 혈류에서 달성된 농도 수준이 상당해야 한다는 것이 경구 약물과 관련된 추가적인 문제라고 지적하였다. 이러한 수준은 종종 통증이나 부상의 특정 부위를 정확하게 표적화하는 것이 가능한 경우 필요한 수준보다 훨씬 더 높다. 방출 속도를 제어함으로써, 경피 전달 시스템은 약물이 지속적으로 최적의 치료 혈액 수준에 도달하여 효과를 높이고 약물의 부작용을 줄일 수 있도록 한다.
HPD는 전구약물의 형태를 채택할 수 있다. 좋은 전구약물은 혈장 및/또는 다른 장기/조직에서 모 약물을 쉽게 방출할 수 있어야 한다. 기능 단위(모 약물)와 수송하는(또는 수송) 단위(적어도 하나의 아미노 기 포함) 사이의 매우 우수한 링커는 대부분의 조직에서 짧은 시간에 절단될 수 있는 에스터 결합이다. 약물이 피부, GI 시스템 또는 기타 생물학적 장벽에 침투하기 전에 일부 용매에 약물을 용해해야 하며, 이는 피부, GI 시스템 또는 기타 생물학적 장벽을 손상시키지 않아야 한다. GI 시스템이 내부에 약물을 보유할 수 있으며 상당량의 소화액(GI juice)이 약물을 용해시킬 수 있음에 따라 경구 투여의 경우에는 고체 제형이 적합하지만, 경구 투여는 "초회 통과 대사(first pass metabolism)"의 단점이 있으며 약물/전구 약물의 100%가 GI 시스템을 통과할 것이고 GI 시스템을 심각하게 손상시킬 수도 있다. 경피 투여의 경우 약물을 일부 매질에 용해하거나 또는 현탁해야 한다. 대부분의 유기 용매는 피부를 손상시킬 것이며, 물이 국소 및 경피 투여에 가장 적합한 용매이다. 물에서 에스터의 가수분해는 산과 염기 모두에 의해 가속화될 수 있으며 강한 산성 및 염기성 조건은 피부 또는 기타 생물학적 장벽을 손상시킬 수 있다. 수송 단위의 아미노 기는 염기이고 에스터 결합을 가수분해하는 데 도움이 되기 때문에, 대부분의 아미노기는 양성자화된 형태로 유지되어야 한다.
하나의 측면에서, 본 개시내용은 고침투성 약물 물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물의 안정성을 개선하는 방법을 제공하며, 상기 방법은,
고침투성 약물 물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 별도의 용기에 포장하는 단계; 및
고침투성 약물 물질을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하기 전에 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 혼합함으로써 약학 조성물의 용액을 재구성하는 단계를 포함하고,
약학 조성물의 재구성 용액의 pH가 2 내지 6의 범위 내로 유지되는 것을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 때때로 바람직하게, 고침투성 약물 물질은 환자에게 투여되는 경우 분자 내에 1 또는 2개의 양성자화된 아민 기를 포함한다.
일부 실시양태에서, 때때로 바람직하게, 약학적으로 허용가능한 담체는 수성 담체이다.
일부 실시양태에서, 때때로 바람직하게, 약학적으로 허용가능한 담체는 물, 알코올, 아세톤, DMSO, 또는 이들의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 때때로 바람직하게, 약학적으로 허용가능한 담체는 0-70 부피% 에탄올을 함유하는 수용액이다.
일부 실시양태에서, 때때로 바람직하게, 약학적으로 허용가능한 담체는 10-35 부피% 에탄올을 함유하는 수용액이다.
일부 실시양태에서, 때때로 바람직하게, 재구성 용액은 스프레이 용액으로서 경피적으로 적용된다.
일부 실시양태에서, 때때로 바람직하게, 방법은 2-8℃ 온도의 냉장고에서 재구성 용액을 저장하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 때때로 바람직하게, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 내에 pH 조절제 및 완충제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 때때로 바람직하게, 고침투성 약물은 고침투성 펩타이드이고; pH 조절제 및 완충제가 유기 산의 소듐, 포타슘, 칼슘, 리튬, 또는 마그네슘 염이다.
일부 실시양태에서, 때때로 바람직하게, pH 조절제 및 완충제는 아세트산, 프로피온산, 뷰티르산, 발레르산, 벤조산, 락트산, 살리실산, 시트르산, 아스코르브산, 석신산, 및 말레산으로 구성된 군으로부터 선택된 유기 산의 소듐, 포타슘, 또는 리튬 염이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물의 재구성 용액의 pH는 3 내지 6의 범위이다.
일부 실시양태에서, 때때로 바람직하게, 약학 조성물의 재구성 용액의 pH는 3 내지 5의 범위이다.
일부 실시양태에서, 때때로 더욱 바람직하게, 약학 조성물의 재구성 용액의 pH는 3.5-4.5이다.
일부 실시양태에서, 재구성 용액 중 고침투성 약물의 농도는 1-30 중량%의 범위이다.
일부 실시양태에서, 때때로 바람직하게, 재구성 용액 중 고침투성 약물의 농도는 1-20 중량%의 범위이다.
일부 실시양태에서, 때때로 더욱 바람직하게, 재구성 용액 중 고침투성 약물의 농도는 3-10 중량%의 범위이다.
일부 실시양태에서, 고침투성 약물 물질은 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 (R,S)-2-(2-플루오로-4-바이페닐)프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 5-플루오로-2-메틸-1-[[4-(메틸설피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 1-메틸-5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 5-(4-클로로벤조일)-1,4-다이메틸-1H-피롤-2-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 3-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-(4-클로로페닐)-2-페닐-5-싸이아졸아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트옥시아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 [(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시]아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 2-[(4-클로로페닐)-5-벤즈옥사졸]프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4,5-다이페닐-2-옥사졸프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠뷰티레이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-[비스(2-메틸설포닐에틸)아미노]벤젠뷰티레이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.HCl, 및 2-(다이에틸아미노)에틸 5-(2,4-다이플루오로페닐)-2-아세트옥시벤조에이트.HCl으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 때때로 바람직하게, 재구성 용액 중 고침투성 약물의 농도는 3-8 중량%이고, 재구성 용액의 pH는 3-5이고, 약학적으로 허용가능한 담체는 물 중 15-35 부피%의 에탄올이다.
일부 실시양태에서, 고침투성 약물은 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl, H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH3.HCl, H-Val-Pro-Asp[OCH(CH3)2]-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl, H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OCH(CH3)2.HCl, 및 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OCH(CH3)2.HCl으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 때때로 바람직하게, 재구성 용액 중 HPD의 농도는 3-8 중량%이고, 재구성 용액의 pH는 3-5이고, pH 조절제 및 완충제는 소듐 아세테이트이고, 약학적으로 허용가능한 담체는 물 중 15-35 부피%의 에탄올이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 개시된 방법의 임의의 실시양태로부터 수득된 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 개시된 방법의 임의의 실시양태에 따라 제조된 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 때때로 바람직하게, 약학 조성물은, 개시된 방법의 임의의 실시양태에 따라, 별도의 용기로부터 고침투성 약물 물질을 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합함으로써 새롭게 제조된 재구성 용액이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 제1 용기 중의 고침투성 약물 물질, 제2 용기 중의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 제1 용기, 제2 용기, 또는 별도의 제3 용기 중의 pH 조절제 및 완충제를 포함하는 치료 키트를 제공하며, 이 때 고침투성 약물 물질은 1 또는 2개의 양성자화된 아민 기를 포함하고, 고침투성 약물 물질, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 pH 조절제 및 완충제는 함께 혼합되어 이를 필요로 하는 대상체에 투여할 준비가 된 재구성 용액을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 때때로 바람직하게, 재구성 용액은 재구성 용액은 2 내지 범위의 pH를 갖고, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 전 일정 기간 동안 2-20℃ 범위 온도에서의 저장에 안정하다.
일부 실시양태에서, 때때로 바람직하게, 고침투성 약물 물질은 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 (R,S)-2-(2-플루오로-4-바이페닐)프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 5-플루오로-2-메틸-1-[[4-(메틸설피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 1-메틸-5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 5-(4-클로로벤조일)-1,4-다이메틸-1H-피롤-2-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 3-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-(4-클로로페닐)-2-페닐-5-싸이아졸아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트옥시아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 [(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시]아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 2-[(4-클로로페닐)-5-벤즈옥사졸]프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4,5-다이페닐-2-옥사졸프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠뷰티레이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-[비스(2-메틸설포닐에틸)아미노]벤젠뷰티레이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 5-(2,4-다이플루오로페닐)-2-아세트옥시벤조에이트.HCl, H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl, H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH3.HCl, H-Val-Pro-Asp[OCH(CH3)2]-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl, H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OCH(CH3)2.HCl, 및 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OCH(CH3)2.HCl으로 구성된 군으로부터 선택되고; 약학적으로 허용가능한 담체는 지방족 C1-C6 알코올 및 물의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 때때로 바람직하게, 재구성 용액 중 HPD의 농도는 3-8 중량%이고, 재구성 용액의 pH는 3-5이고, pH 조절제 및 완충제는 소듐 아세테이트이고, 약학적으로 허용가능한 담체는 물 중 15-35 부피%의 에탄올이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 개시된 방법의 임의의 실시양태에 따라 제조된 치료 키트를 사용하여 대상체에서 질병 또는 장애의 치료를 제공한다. 이러한 치료 키트는 경우에 따라 의료 전문가에 의한 대상체에 대한 약학 조성물의 투여 또는 대상체에 의한 편리한 자가-투여를 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약학 조성물에 의해 치료될 수 있는 질병 또는 장애는 고침투성 약물 물질이 특정 생물학적 장벽을 통한 높은 침투율의 이점과 함께 원하는 치료 효과를 제공할 수 있는 임의의 질병 또는 장애일 수 있다. 질병 또는 장애의 일부 비제한적 예시가 본 개시내용에 언급되어 있으며, 이는 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 대상에서 병태를 치료하는데 있어서 본 발명의 조성물 또는 이의 약학 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 생물학적 대상체에게 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
상기 방법으로 치료할 수 있는 병태의 일부 예에는 HPD의 모 약물로 치료할 수 있는 병태를 포함한다. 예를 들어, 비제한적으로, 뇌졸중, 관절염, 우울증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 편두통, 성기능장애, 패혈증, 약제내성 세균감염, 간질, 당뇨병, 건선, 홍반루푸스, 궤양성 장염, 천식, 하부 및 상부 기도 감염, 알레르기성 비염, 알레르기 결막염, 가려움증, 및 콧물을 포함한다.
하나 이상의 HPD 또는 이의 약학 조성물은 기술 분야에 공지된 임의의 투여 경로, 예를 들어 비제한적으로, 경구, 경장, 협측, 비강, 국소, 직장, 질, 에어로졸, 경점막, 표피, 경피, 피부, 안과, 폐, 피하 및/또는 비경구 투여에 의해 생물학적 대상체에게 투여될 수 있다. 약학 조성물은 투여 방법에 따라 다양한 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
비경구 투여는 일반적으로 주사와 관련된 투여 경로를 지칭하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및/또는 흉골내 주사 및/또는 주입을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 HPD 또는 이의 약학 조성물은 각 투여 경로에 적합한 제형 또는 제제의 형태로 대상체에게 제공될 수 있다. 본 발명의 방법에 유용한 제형은 하나 이상의 HPD, 이에 대한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의적으로 다른 치료 성분을 포함한다. 제형은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 대상체 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 약학적 유효량을 제조하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 HPD의 양이 될 것이다.
이러한 제제 또는 조성물을 제조하는 방법으로는, HPD를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및, 임의적으로, 하나 이상의 보조 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 HPD를 액체 담체와 균일하고 긴밀하게 결합하여 제조된다.
경구, 경피 또는 국소 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. HPD 이외에, 액체 투여 형태는 기술 분야에서 흔히 사용되는 불활성 희석제 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀전화제 예컨대 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-뷰틸렌 글리콜, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드퍼퍼퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스터, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 방부제를 포함할 수 있다.
HPD 이외에, 현탁액은 현탁제, 예를 들어 에톡실화 아이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스터, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가, 및 트래거캔스, 또는 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
HPD 조성물의 국소 또는 경피 또는 표피 또는 진피 투여를 위한 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약학적으로 허용가능한 담체, 및 필요할 수도 있는 임의의 방부제, 완충제, 또는 추진제와 혼합될 수 있다. HPD 조성물 이외에도, 연고, 페이스트, 크림, 및 겔은, 부형제, 예컨대, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 아연 산화물, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 분말 및 스프레이는 HPD 조성물 이외에도, 부형제 예컨대, 락토스, 활석, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트, 및 폴리아마이드 분말, 또는 상기 물질들의 혼합물을 포함할 수 있다. 스프레이는 통상적인 추진제, 예컨대, 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대, 뷰탄 및 프로판을 추가로 포함할 수 있다. 국소 또는 경피 투여에 가장 적합한 제형은 순수, 용액, 수용액, 에탄올과 물 용액, 및 아이소프로판올과 물 용액이다.
경피 패치는 또한 HPD 조성물을 표적 부위에 전달하는 데 사용될 수 있다. 이러한 제형은 적절한 매질에 제형을 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 통한 HPD 조성물의 흐름을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 플럭스의 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 HPD 조성물 을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 멸균 분말(사용 직전에 멸균 주사가능 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있음)과 조합된 HPD를 포함하고, 항산화제, 완충제, 정균제, 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 포함한다.
적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 올리브 오일과 같은 주사 가능한 유기 에스터, 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스터를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀 소르브산 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 약학적 형태의 장기간 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 포함에 의해 야기될 수 있다.
주사 가능한 데포(depot) 형태는 HPD의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하거나, 또는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체로 제조된다. HPD 대 중합체의 비율과 사용된 특정 중합체의 특성에 따라 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오쏘에스터) 및 폴리(무수물)이 있다. 데포 주사가능한 제형은 또한 신체 조직과 호환되는 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 HPD를 포획하여 제조된다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 HPD 또는 이의 약학 조성물은 치료적 유효 용량으로 작용 부위에 전달된다. 약학 분야에 공지된 바와 같이, 주어진 환자에서 치료의 효능 측면에서 가장 효과적인 결과를 산출할 HPD의 약학적 유효 용량의 정확한 양은, 예를 들어, 특정 HPD의 활성, 특정 특성, 약동학, 약력학 및 생체이용률, 대상의 생리학적 상태(인종, 연령, 성별, 체중, 식단, 질병 유형 및 단계, 일반적인 신체 상태, 주어진 투여량 및 약물 유형 포함), 제형 내 약학적으로 허용가능한 담체의 특성, 사용되는 투여 경로 및 빈도, 치료될 병태의 중증도 또는 성향에 따라 달라질 것이다. 그러나, 상기 가이드라인은 치료를 미세 조정하기 위한, 예를 들어 최적의 투여 용량을 결정하기 위한 기초로 사용될 수 있으며, 이는 대상체를 모니터링하고 용량을 조정하는 것으로 구성된 일상적인 실험 이상을 필요로 하지 않는다(문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20.sup.th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000)]).
특정 실시양태에서, 하나 이상의 HPD 및/또는 다른 약물(들)의 조합이 원하는 용도(예를 들어, 치료, 스크리닝 등)를 위해 대상체에 적용된다.
복수의 약물(예를 들어, 하나 이상의 HPD 및/또는 다른 약물(들))의 조합을 대상체에게 적용할 때, 각 약물은 개별적으로 적용될 수 있거나, 하나 이상의 약물이 별도의 약물로서 동시에 적용될 수 있거나(예를 들어, 분무 전에 약물을 혼합하지 않고 실질적으로 동시에 2개 이상의 약물을 분무함), 또는 하나 이상의 약물이 대상체에 적용하기 전에 함께, 또는 상기 적용 방법의 임의의 조합으로 혼합할 수 있다. 약물은 임의의 가능한 순서로 적용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 HPD는 하나 이상의 생물학적 장벽을 통과할 수 있기 때문에, HPD는 전신 투여(예를 들어, 경구 또는 비경구 투여)의 필요성 없이 병태가 발생하는 위치에 도달하기 위해 국부적으로(예를 들어, 국소적으로 또는 경피적으로) 투여될 수 있다. HPD의 국소 투여 및 침투는 HPD가 모 제제 또는 약물의 전신 투여와 비교하여 HPD의 훨씬 적은 양 또는 투여량으로 제제 또는 약물의 동일한 수준의 국소 농도에 도달하도록 허용하고; 대안적으로, 전신 투여에서 제공되지 않을 수 있는 더 높은 수준의 국소 농도는, 또는 가능한 경우, 전신 투여에서 유의하게 더 높은 투여량의 제제를 필요로 한다. HPD 또는 이의 모 제제의 높은 국소 농도는 절단되는 경우 체계적으로 전달되는 모 제제보다 더 효과적으로 또는 훨씬 더 빠른 상태의 치료 및 이전에 가능하거나 관찰되지 않았을 수 있는 새로운 병태의 치료를 가능하게 한다. HPD의 국소 투여는 생물학적 대상체가 전신 투여, 예를 들어, 제제에 대한 전신 노출과 관련된 부작용, 위장/신장 효과로 인한 잠재적 고통을 줄이는 것을 허용할 수 있다. 추가적으로, 국소 투여는 HPD가 다수의 생물학적 장벽을 가로질러 예를 들어, 일반 순환을 통해 전신으로 도달하도록 하여, 전신 투여(예를 들어, 주사)의 필요성을 피하고 비경구 주사와 관련된 통증을 제거할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 HPD 또는 약학 조성물은 전신적으로(예를 들어, 경구로, 경피적으로, 또는 비경구적으로) 투여될 수 있다. HPD 또는 HPD의 활성 제제(예를 들어, 약물 또는 대사산물)은 모 제제보다 빠른 속도로 일반 순환에 들어갈 수 있고 병태의 작용 부위에 더 빨리 접근할 수 있다. 추가적으로, HPD는 모 제제가 단독으로 투여되는 경우 침투되지 않은 생물학적 장벽(예를 들어, 혈액 뇌 장벽 및 혈액 유관 장벽)을 통과할 수 있으므로, 이전에 불가능하거나 관찰되지 않은 상태의 새로운 치료를 제공한다.
본 측면의 또 다른 실시양태에서, 수득된 액체 제형은 본 명세서에 기재된 임의의 실시양태, 또는 임의의 이들의 조합에 따른 제형이다.
"약"이라는 용어가 pH, 농도 등과 같은 매개변수에 적용될 때, 이는 매개변수가 ±10%만큼, 때로는 바람직하게는 ±5% 이내, 때로는 더 바람직하게는 ±2% 이내로 변할 수 있음을 나타낸다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 파라미터가 중요하지 않은 경우, 숫자는 종종 제한이 아니라 예시 목적으로만 주어진다.
본 명세서에 사용된 단수형 용어는 단수 및 복수 형태 모두를 나타낸다. 일반적으로, 명사의 단수형 또는 복수형이 사용되는 경우, 명사의 단수형과 복수형을 모두 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하는"은 치유하는, 완화하는, 억제하는 또는 예방하는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 "치료하다"는 치유, 완화, 억제 또는 예방을 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 "치료"는 치유, 완화, 억제 또는 예방을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "생물학적 대상체" 또는 "대상체"은 장기, 특정 작업을 수행하기 위해 함께 작동하는 장기의 그룹, 유기체 또는 유기체의 그룹을 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 "유기체"는 동물, 식물, 곰팡이 또는 미생물과 같이 다소 안정한 총체(whole)로서 기능하고 생명의 특성을 갖는 분자의 집합체를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "동물"은 자발적인 움직임을 특징으로 하는 진핵 유기체를 의미한다. 동물의 예는 척추동물(예를 들어, 인간, 포유동물, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 유대류(marsipobranchiata) 및 척삭동물(leptocardia)), 피낭류(예를 들어, 탈리아류(thaliacea), 아펜디큘라리아(appendicularia), 소르베라세아(sorberacea) 및 아스시디오이데아(ascidioidea)), 체절동물 (예를 들어, 곤충류, 다지류다족강, 말라카포다(malacapoda), 거미아강, 바다거미강, 퇴구강, 갑각류 및 환형동물), 게히레아(gehyrea)(아나르트로포다(anarthropoda)), 및 장내기생충(예를 들어, 윤형동물))을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 대상체는 고양이, 개, 말, 원숭이 등과 같은 인간 또는 포유동물 동물이다.
본 명세서에 사용된 용어 "식물"은 식물계에 속하는 유기체를 의미한다. 식물의 예는 종자식물, 선태식물, 양치식물(fern), 페른 알리(fern ally)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 종자식물의 예는 소철, 은행나무, 침엽수, 그네토피테(gnetophyte), 속씨식물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 선태식물의 예는 우산이끼, 붕어마름 및 이끼를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 양치식물의 예는 오피오글로살레스(ophioglossales) (예를 들어, 아더스-통그스(adders-tongues), 고사리삼, 및 그레이프-페른(grape-ferns))을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 페른 알리의 예는 리콥시다(lycopsida)(예를 들어, 클럽모세스(clubmosses), 스파이크모세스(spikemosses) 및 퀼워트스(quillworts)), 솔잎란과 (예를 들어, 라이코포디오피타(lycopodiophyta) 및 휘스크 페른(whisk ferns)) 및 이퀴세타케아에(equisetaceae)(예를 들어, 호르세타일스(horsetails))를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "진균"은 진균계의 구성원인 진핵 유기체를 의미한다. 진균의 예는 호산균, 블라스토클라디오마이코타(blastocladiomycota), 네오칼리마스티고마이코타(neocallimastigomycota), 자이고마이코타(zygomycota), 글로머로마이코타(glomeromycota), 아스코마이코타(ascomycota) 및 바시디오마이코타(basidiomycota)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "미생물"은 미세한(예를 들어, 마이크로미터의 길이 규모) 유기체를 의미한다. 미생물의 예는 세균, 진균, 고세균류, 원생생물 및 미세 식물(예를 들어, 녹색 조류) 및 미세 동물(예를 들어, 플랑크톤, 플라나리아 및 아메바)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
I. HPD의 예
높은 생물학적 장벽(피부, 혈액-뇌 장벽, 혈액-유관 장벽 및 기타 생물학적 장벽) 침투 약물의 일부 구조 예는 하기와 같다:
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상기 식에서,
X는 존재하지 않거나, O, C=O, OC(=O), C(=O)O, OC(=O)OCHR1O, OC(=O)OCHR1S, S, SC(=O), C(=O)S, OC(=O)SCHR1O, SC(=O)OCHR1O, NH, NR6, 및 NR6-C(=O)O으로 구성된 군으로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14 및 X15는, 독립적으로, 존재하지 않거나, O, C=O, OC(=O), C(=O)O, OC(=O)OCHR1O, OC(=O)OCHR1S, S, SC(=O), C(=O)S, OC(=O)SCHR1O, SC(=O)OCHR1O, NH, NR6, NR6-C(=O)O, H, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3CH2CH2CH2, CH3CH2CH(CH3), CH3CO, R5CO, CH3CS, R5CS, CH3OCO, R5OCO, CH3OCS, CH3O, CH3S, CH3NH, R5OCS, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 알킬 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 사이클로알킬 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 헤테로사이클로알킬 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 알케닐 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 알키닐 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 알킬옥실 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 사이클로알킬옥실 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 아릴 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 헤테로아릴 잔기로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y1은 H, F, Br, Cl, I, CH3, CH3O, CF3, OR7, CF3O, 및 R5O로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y2는 H, 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 및 4-아이오도페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y3는 H, 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 및 4-아이오도페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y4는 H, F, Br, Cl, I, CH3, CF3, OR7, 및 CH3O로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y5는 H, CH3CO, C2H5CO, 및 C3H7CO로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y6는 H, F, Br, Cl, I, CH3, CF3, OR7, 및 CH3O로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y7은 H, F, Br, Cl, I, CH3, CF3, OR7, 및 CH3O로 구성된 군으로부터 선택되고;
HA는 약학적으로 허용가능한 산이며, 불화수소산, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 중황산, 인산, 아인산, 포스폰산, 아이소니코틴산, 아세트산, 프로피온산, 뷰티르산, 발레르산, 카프로산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산, 데칸산, 도데칸산, 팔미트산, 스테아르산, 락트산, 살리실산, 시트르산, 아스코르브산, 타르타르산, 요산, 판토텐산, 바이타르타르산, 석신산, 말레산, 겐티신산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루카론산, 사카린산, 폼산, 벤조산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 파모산으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고;
R은 존재하지 않거나, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 알킬 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 알케닐 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 알키닐 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 알콕실 또는 알케닐옥실 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 할로알킬 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 아릴 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 및 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 헤테로아릴 잔기로 구성된 군으로부터 선택되며, R 중 임의의 CH2는 추가로 O, S, P, NR6, 또는 임의의 다른 약학적으로 허용가능한 기, 및 임의의 이들의 조합으로 대체될 수 있고; R의 예는 CH2, CHR5, CHR5CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2CH2이고;
R1, R2, R3, R4, R6, R6', R7, R7', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R12, R13, R14, 및 R15은 독립적으로 H, CH3CO, R5CO, CH3CS, R5CS, CH3OCO, R5OCO, CH3OCS, CH3O, CH3S, CH3NH, R5OCS, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 알킬, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 알케닐, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 알키닐, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 알콕실 또는 알케노옥실, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 사이클로알킬옥실 또는 사이클로알케닐옥실, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 아릴, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, 및 임의의 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 알킬, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 알케닐, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 알키닐, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 사이클로알킬, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 헤테로사이클로알킬, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 알콕실, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 사이클로알킬옥실, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 아릴, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, 및 이들의 잔기로 구성된 군으로부터 선택되고;
Z는 CH2=C, CH=CH, C≡CONH, CSNH, COO, OCO, COS, COCH2, 또는 CH2CO를 나타내고;
모 약물 또는 수송 단위의 모든 수소는 약학적 특성, 화학적 특성 및 물리적 특성에 큰 변화 없이 중수소로 대체될 수 있고;
T는, 예를 들어, 양성자화된 아민 기, 특히 양성자화된 형태의 약학적으로 허용가능한 치환된 및 비치환된 1차 아민 기, 약학적으로 허용가능한 치환된 및 비치환된 2차 아민 기, 및 약학적으로 허용가능한 치환된 및 비치환된 3차 아민 기 구성된 군으로부터 선택되는 수송 단위이다. T의 예로는 하기 구조 T-1, 구조 T-2, 구조 T-3, 구조 T-4, 구조 T-5, 구조 T-6, 구조 T-7, 구조 T-8, 구조 T-9, 구조 T-10, 구조 T-11, 및 구조 T-12가 있다:
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상기 식에서, R1 및 R2 는 상기 정의된 바와 같고; R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 존재하지 않거나, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 알킬 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 알케닐 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 알키닐 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 알콕실 또는 알케노옥실 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 할로알킬 잔기, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 아릴 잔기, 및 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환된 및 비치환된 헤테로아릴 잔기로 구성된 군으로부터 선택되며, R 중 임의의 CH2는 추가로 O, S, P, NR6, 또는 임의의 다른 약학적으로 허용가능한 기, 및 임의의 이들의 조합으로 대체될 수 있고; 모 약물 또는 수송 단위의 모든 수소는 약학적 특성, 화학적 특성 및 물리적 특성에 큰 변화 없이 중수소로 대체될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 대상체 적용하기에 안전한 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물의 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 나이트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코이네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말리에이트, 젠티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,11-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 특정 화합물은 다양한 아미노산과 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐, 아연, 및 다이에탄올아민 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 염에 대한 검토는 문헌[BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1 - 19 (1977)]을 참조한다(본원에 참조로 인용).
당업자가 이해하는 바와 같이, 상기 정의된 구조는 공유 결합 형성 원리를 위반하지 않는 안정한 화합물만을 포함한다.
II. 약학 조성물의 재구성 용액의 안정성을 개선하는 방법
예상외로, 일반적인 에스터 또는 암모늄 화합물과 달리, 용액에서 HPD의 안정성은 용액의 pH 값, 농도 및 온도에 따라 크게 달라지는 반면, 아민 기와 염을 형성하는 산 및 아민 기의 치환기는 안정성에 약간의 영향만 미친다. 결과는 하기에 도시된다.
1. 농도가 안정성에 미치는 영향
표 1: 25℃에서 50% 에탄올 중 1 당량 소듐 아세테이트를 함유하는 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH3.HCl 염의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 7% 8% 10% 15% 20% 30% 50%
제0일
순도(%)		 98.1 98.2 98.5 98.6 98.7 98.7 98.6 98.6 98.8 98.6 98.7 98.7
제30일
순도(%)		 55.5 65.7 91.1 96.8 97.3 97.6 97.7 97.5 97.7 97.5 97.5 97.7
제90일
순도(%)		 22.2 31.3 77.3 4.5 94.9 95.2 95.2 95.3 95.3 95.1 95.1 95.3
제180일
순도(%)		 0 9.6 58.6 87.8 90.5 91.7 91.6 91.7 91.8 91.5 91.6 91.8
H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH3.HCl 염의 농도는 안정성에 영향을 미치며, 농도가 0.1% 이하인 경우 안정하지 않다.
표 2: 25℃에서 50% 에탄올 중 1 당량 소듐 아세테이트를 함유하는 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl 염의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 7% 8% 10% 15% 20% 30% 50%
제0일
순도(%)		 98.1 98.2 98.5 98.6 98.7 98.7 98.6 98.6 98.8 98.6 98.7 98.7
제30일
순도(%)		 63.6 78.7 93.3 97.5 98.2 98.3 98.3 98.3 98.3 98.4 98.3 98.3
제90일
순도(%)		 31.2 49.3 81.9 95.4 97.6 97.7 97.6 97.7 97.6 97.8 97.7 97.6
제180일
순도(%)		 10.3 25.6 68.6 92.2 95.2 95.5 95.4 95.6 95.3 95.7 95.5 95.5
제360일
순도(%)		 0 5.1 47.9 84.5 91.9 92.3 92.1 92.3 92.0 92.4 92.3 92.2
H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl 염의 농도는 안정성에 영향을 미치며, 농도가 0.1% 이하인 경우 안정하지 않다.
표 3: 25℃에서 50% 에탄올 중 1 당량 소듐 아세테이트를 함유하는 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HBr 염의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 7% 8% 10% 15% 20% 30% 50%
제0일
순도(%)		 98.0 98.1 98.3 98.4 98.5 98.5 98.5 98.5 98.4 98.5 98.5 98.5
제30일
순도(%)		 63.9 78.9 93.4 97.5 98.2 98.3 98.2 98.3 98.3 98.2 98.2 98.2
제90일
순도(%)		 33.9 50.3 82.8 95.6 97.9 98.0 97.9 98.0 97.8 97.8 97.8 98.0
제180일
순도(%)		 12.3 28.6 69.6 93.5 95.8 95.9 95.7 95.9 95.6 95.8 95.8 95.9
제360일
순도(%)		 0 8.1 49.5 86.3 92.5 93.1 92.3 92.7 92.8 92.6 92.5 92.6
H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HBr 염의 농도는 안정성에 영향을 미치며, 농도가 0.1% 이하인 경우 안정하지 않다.
표 4: 25℃에서 50% 에탄올 중 1 당량 소듐 아세테이트를 함유하는 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.시트르산 염의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 7% 8% 10% 15% 20% 30% 50%
제0일
순도(%)		 98.1 98.2 98.3 98.4 98.5 98.6 98.5 98.6 98.6 98.5 98.5 98.6
제30일
순도(%)		 63.1 78.5 93.3 97.6 98.1 98.3 98.2 98.3 98.4 98.3 98.3 98.4
제90일
순도(%)		 31.2 49.9 81.1 95.3 97.7 97.9 97.8 98.0 98.0 98.1 98.0 98.0
제180일
순도(%)		 11.0 28.2 67.8 4.5 95.3 95.7 95.6 95.9 95.7 95.6 95.5 95.9
제360일
순도(%)		 0 7.8 47.9 85.6 92.2 92.8 92.7 92.9 92.8 92.7 92.6 92.8
H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.시트르산 염의 농도는 안정성에 영향을 미치며, 농도가 0.1% 이하인 경우 안정하지 않다.
표 5: 25℃에서 50% 에탄올 중 1 당량 소듐 아세테이트를 함유하는 H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH3.HCl 염의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 7% 8% 10% 15% 20% 30% 50%
제0일
순도(%)		 98.3 98.4 98.5 98.8 98.9 98.9 98.8 98.9 98.8 98.9 98.9 98.8
제30일
순도(%)		 55.6 65.7 91.3 96.8 97.1 97.5 97.6 97.6 97.6 97.5 97.6 97.5
제90일
순도(%)		 21.3 30.2 75.9 92.1 94.4 95.0 95.1 95.2 95.0 95.1 95.1 95.2
제180일
순도(%)		 0 8.6 56.6 85.8 89.7 91.3 91.4 91.5 91.4 91.5 91.7 91.6
H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH3.HCl 염의 농도는 안정성에 영향을 미치며, 농도가 0.1% 이하인 경우 안정하지 않다.
표 6: 25℃에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 (R,S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트.HCl 염의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 8% 10% 15% 20%
0시간 순도(%) 98.3 98.6 98.6 98.8 98.9 98.9 98.8 98.8 98.8
24시간 순도(%) 91.7 98.4 98.7 98.7 98.8 98.8 98.8 98.8 98.8
제3일 순도(%) 79.6 97.9 98.2 98.5 98.7 98.8 98.8 98.8 98.8
제7일 순도(%) 73.4 97.2 97.8 98.3 98.5 98.6 98.6 98.7 98.7
제14일 순도(%) 68.7 96.1 97.4 97.9 98.2 98.2 98.3 98.3 98.3
제21일 순도(%) 64.5 95.4 96.9 97.6 97.7 97.5 97.4 97.5 97.4
제28일 순도(%) 61.4 94.1 96.4 97.1 97.5 97.6 97.6 97.6 97.6
주: 많은 경우에, (R,S)-는 라세미 화학명 앞에 생략되고; 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트는 2-(다이에틸아미노)에틸 (R,S)-2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트와 동일하다.
2-(다이에틸아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HCl 염의 농도는 안정성에 영향을 미치며, 농도가 0.1% 이하인 경우 안정하지 않다.
표 7: 25℃에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세테이트.HCl 염의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 7% 8% 10% 15% 20% 30% 50%
0시간
순도(%)		 98.0 98.2 98.3 98.4 98.5 98.5 98.6 98.5 98.5 98.6 98.5 98.6
제3일
순도(%)		 84.2 96.3 97.2 97.8 98.3 98.4 98.4 98.4 98.4 98.4 98.5 98.5
제7일
순도(%)		 72.9 93.6 96.1 97.2 98.0 98.2 98.3 98.3 98.2 98.5 98.3 98.4
제14일
순도(%)		 61.3 88.9 94.0 96.0 97.7 98.0 98.0 98.2 98.1 98.2 98.0 98.1
제21일
순도(%)		 53.4 84.7 92.4 95.0 97.1 97.7 97.8 98.0 98.0 98.1 98.1 97.9
제28일
순도(%)		 45.5 78.7 91.2 94.1 96.5 97.4 97.4 97.6 97.5 97.7 97.5 97.6
2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세테이트.HCl 염의 농도는 안정성에 영향을 미치며, 농도가 0.1% 이하인 경우 안정하지 않다.
표 8: 5℃에서 15% 에탄올 중 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.HCl 염의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 7% 8% 10% 15% 20% 30% 50%
제0일
순도(%)		 99.1 99.2 99.3 99.5 99.5 99.6 99.7 99.6 99.5 99.5 99.5 99.7
제3일
순도(%)		 93.1 95.8 97.6 98.6 99.3 99.4 99.5 99.7 99.5 99.6 99.5 99.6
제7일
순도(%)		 88.2 93.1 96.9 97.7 99.1 99.3 99.3 99.4 99.3 99.3 99.4 99.5
제14일
순도(%)		 81.4 89.5 95.2 96.4 98.9 99.1 99.3 99.1 99.2 99.2 99.4 99.3
제21일
순도(%)		 74.9 86.6 93.7 94.5 98.5 98.9 98.8 98.7 98.9 99.0 99.0 99.2
제28일
순도(%)		 68.3 83.7 91.5 92.7 98.0 98.7 98.6 98.7 98.7 98.8 98.9 99.0
제60일
순도(%)		 47.1 71.8 82.7 86.1 96.7 98.0 98.0 98.3 98.1 98.1 98.2 98.2
제90일
순도(%)		 30.1 59.9 74.1 80.2 96.1 97.2 97.4 97.2 97.3 97.3 97.4 97.4
2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.HCl 염의 농도는 안정성에 영향을 미치며, 농도가 0.1% 이하인 경우 안정하지 않다.
표 9: 5℃에서 15% 에탄올 중 2-(다이에틸아미노)에틸 5-(2,4-다이플루오로페닐)-2-아세트옥시벤조에이트.HCl 염의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 7% 8% 10% 15% 20% 30% 50%
제0일
순도(%)		 98.2 98.3 98.4 98.5 98.6 98.7 98.6 98.7 98.6 98.7 98.5 98.7
제3일
순도(%)		 93.9 95.1 97.0 97.7 98.2 98.4 98.5 98.5 98.4 98.5 98.5 98.7
제7일
순도(%)		 88.1 93.1 95.9 96.6 97.8 98.4 98.3 98.5 98.4 98.5 98.4 98.5
제15일
순도(%)		 80.3 89.0 94.0 94.9 97.3 98.0 98.1 98.2 98.3 98.3 98.1 98.3
제22일
순도(%)		 73.7 85.3 92.2 92.1 96.1 97.5 97.4 97.7 97.5 98.0 97.9 97.8
제28일
순도(%)		 67.9 82.3 89.7 91.2 95.5 97.2 97.1 97.3 97.2 97.1 97.3 97.2
제60일
순도(%)		 48.1 70.5 79.4 84.4 94.5 96.2 96.0 96.7 96.5 96.6 96.7 96.9
제90일
순도(%)		 30.0 61.2 71.9 79.2 93.9 95.8 95.9 96.1 96.2 96.0 96.2 96.3
2-(다이에틸아미노)에틸 5-(2,4-다이플루오로페닐)-2-아세트옥시벤조에이트.HCl 염의 농도는 안정성에 영향을 미치며, 농도가 0.1% 이하인 경우 안정하지 않다.
표 10: 25℃에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세테이트.HCl 염의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 7% 8% 10% 15% 20% 30% 50%
0시간
순도(%)		 98.0 98.2 98.3 98.4 98.5 98.5 98.6 98.5 98.5 98.6 98.5 98.6
제3일
순도(%)		 84.2 96.3 97.2 97.8 98.3 98.4 98.4 98.4 98.4 98.4 98.5 98.5
제7일
순도(%)		 72.9 93.6 96.1 97.2 98.0 98.2 98.3 98.3 98.2 98.5 98.3 98.4
제14일
순도(%)		 61.3 88.9 94.0 96.0 97.7 98.0 98.0 98.2 98.1 98.2 98.0 98.1
제21일
순도(%)		 53.4 84.7 92.4 95.0 97.1 97.7 97.8 98.0 98.0 98.1 98.1 97.9
제28일
순도(%)		 45.5 78.7 91.2 94.1 96.5 97.4 97.4 97.6 97.5 97.7 97.5 97.6
2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세테이트.HCl 염의 농도는 안정성에 영향을 미치며, 농도가 0.1% 이하인 경우 안정하지 않다.
표 11: 25℃에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 5-플루오로-2-메틸-1-[[4-(메틸설피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세테이트.HCl 염의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 7% 8% 10% 15% 20% 30% 50%
0시간
순도(%)		 97.1 97.2 97.3 97.3 97.5 97.6 97.5 97.5 97.6 97.6 97.7 97.7
제3일
순도(%)		 82.3 95.7 96.2 96.7 97.3 97.4 97.4 97.5 97.4 97.4 97.5 97.5
제7일
순도(%)		 71.2 93.6 95.2 96.3 97.1 97.3 97.2 97.3 97.4 97.6 97.5 97.5
제14일
순도(%)		 59.4 89.8 93.1 95.0 96.7 97.1 96.9 97.0 97.1 97.2 97.3 97.2
제21일
순도(%)		 50.4 84.4 91.5 94.1 96.2 96.6 96.8 97.0 97.1 97.1 97.0 96.8
제28일
순도(%)		 43.7 78.9 90.1 93.1 95.4 96.4 96.5 96.7 96.8 96.8 96.7 96.8
2-(다이에틸아미노)에틸 5-플루오로-2-메틸-1-[[4-(메틸설피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세테이트.HCl 염의 농도는 안정성에 영향을 미치며, 농도가 0.1% 이하인 경우 안정하지 않다.
표 12: 25℃에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 1-메틸-5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-아세테이트.HCl 염의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 7% 8% 10% 15% 20% 30% 50%
0시간
순도(%)		 97.4 97.5 97.7 97.9 97.9 98.1 98.1 98.2 98.1 98.0 98.1 98.2
제3일
순도(%)		 82.3 95.6 95.7 96.5 97.2 97.5 97.7 97.9 97.7 97.6 97.7 97.8
제7일
순도(%)		 72.2 93.3 94.6 96.2 97.0 97.2 97.3 97.5 97.6 97.5 97.5 97.5
제14일
순도(%)		 57.4 88.3 92.3 4.5 96.8 97.2 96.9 97.3 97.4 97.2 97.3 97.2
제21일
순도(%)		 45.4 83.5 90.1 94.0 95.6 96.7 96.9 97.1 97.1 97.1 97.0 96.9
제28일
순도(%)		 35.7 78.1 88.6 92.7 94.4 96.5 96.6 96.5 96.8 96.8 96.7 96.8
2-(다이에틸아미노)에틸 1-메틸-5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-아세테이트.HCl 염의 농도는 안정성에 영향을 미치며, 농도가 0.1% 이하인 경우 안정하지 않다.
표 13: 25℃에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 5-(4-클로로벤조일)-1,4-다이메틸-1H-피롤-2-아세테이트.HCl 염의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 7% 8% 10% 15% 20% 30% 50%
0시간
순도(%)		 97.5 97.5 97.7 97.9 98.0 98.2 98.1 98.2 98.1 98.0 98.1 98.1
제3일
순도(%)		 85.3 95.3 95.6 96.5 97.2 97.7 97.7 97.8 97.7 97.6 97.8 97.7
제7일
순도(%)		 72.9 93.3 94.2 96.3 97.0 97.2 97.3 97.4 97.7 97.5 97.5 97.5
제14일
순도(%)		 60.1 88.5 92.5 94.7 96.5 97.2 97.0 97.3 97.6 97.2 97.3 97.2
제21일
순도(%)		 47.4 83.2 90.7 93.8 95.2 96.8 96.9 97.2 97.3 97.3 97.1 97.2
제28일
순도(%)		 37.7 77.6 88.1 92.5 94.7 96.6 96.5 96.7 96.6 96.8 96.9 96.8
2-(다이에틸아미노)에틸 5-(4-클로로벤조일)-1,4-다이메틸-1H-피롤-2-아세테이트.HCl 염의 농도는 안정성에 영향을 미치며, 농도가 0.1% 이하인 경우 안정하지 않다.
표 14: 25℃에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 3-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트.HCl 염의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 7% 8% 10% 15% 20% 30% 50%
0시간
순도(%)		 97.7 97.9 98.1 98.3 98.4 98.5 98.4 98.5 98.5 98.4 98.5 98.5
제3일
순도(%)		 84.7 96.7 97.0 97.7 98.2 98.4 98.4 98.4 98.4 98.4 98.4 98.5
제7일
순도(%)		 73.9 95.5 96.0 97.0 98.0 98.2 98.3 98.3 98.2 98.2 98.3 98.3
제14일
순도(%)		 62.3 91.1 94.0 96.0 97.6 98.0 98.0 98.2 98.1 98.2 98.1 98.1
제21일
순도(%)		 53.9 87.2 92.3 4.5 97.0 97.8 97.9 98.0 98.0 98.1 98.1 97.8
제28일
순도(%)		 45.9 83.8 90.9 93.8 96.3 97.4 97.5 97.5 97.6 97.5 97.5 97.6
2-(다이에틸아미노)에틸 3-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트.HCl 염의 농도는 안정성에 영향을 미치며, 농도가 0.1% 이하인 경우 안정하지 않다.
표 15: 25℃에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 4-(4-클로로페닐)-2-페닐-5-싸이아졸아세테이트.HCl 염의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 7% 8% 10% 15% 20% 30% 50%
0시간
순도(%)		 98.4 98.5 98.7 98.9 98.9 99.1 99.1 99.2 99.1 99.0 99.1 99.1
제3일
순도(%)		 83.4 96.7 96.6 96.5 98.4 98.6 98.7 98.8 98.7 98.8 98.7 98.8
제7일
순도(%)		 74.2 95.6 95.5 96.2 98.0 98.2 98.3 98.5 98.6 98.5 98.5 98.5
제14일
순도(%)		 58.4 91.5 92.9 4.5 97.8 98.2 97.9 98.3 98.4 98.2 98.3 98.2
제21일
순도(%)		 46.5 84.7 90.9 94.0 96.6 97.7 97.9 98.1 98.1 98.1 98.0 98.9
제28일
순도(%)		 37.5 80.5 89.1 92.7 95.4 97.5 97.6 97.5 97.8 97.7 97.8 97.8
2-(다이에틸아미노)에틸 4-(4-클로로페닐)-2-페닐-5-싸이아졸아세테이트.HCl 염의 농도는 안정성에 영향을 미치며, 농도가 0.1% 이하인 경우 안정하지 않다.
표 16: 25℃에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 [(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시]아세테이트.HCl 염의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 7% 8% 10% 15% 20% 30% 50%
0시간
순도(%)		 97.4 97.5 97.7 97.9 97.9 98.1 98.1 98.2 98.1 98.0 98.1 98.2
제3일
순도(%)		 83.8 95.7 95.6 95.5 97.4 97.6 97.7 97.8 97.7 97.8 97.7 97.8
제7일
순도(%)		 73.2 94.6 94.5 95.2 97.0 97.2 97.3 97.5 97.6 97.5 97.5 97.5
제14일
순도(%)		 58.4 88.5 91.9 93.8 96.8 97.2 96.9 97.3 97.4 97.2 97.3 97.2
제21일
순도(%)		 45.5 82.7 90.1 93.0 95.6 96.7 96.9 97.1 97.1 97.1 97.0 96.9
제28일
순도(%)		 36.7 79.5 88.1 91.7 94.4 96.5 96.6 96.5 96.8 96.7 96.8 96.7
2-(다이에틸아미노)에틸 [(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시]아세테이트.HCl 염의 농도는 안정성에 영향을 미치며, 농도가 0.1% 이하인 경우 안정하지 않다.
표 17: 25℃에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 2-[(4-클로로페닐)-5-벤즈옥사졸]프로피오네이트.HCl 염의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 7% 8% 10% 15% 20% 30% 50%
0시간
순도(%)		 97.8 97.9 98.1 98.3 98.5 98.6 98.6 98.5 98.6 98.5 98.6 98.5
제3일
순도(%)		 84.7 96.7 97.0 97.5 98.0 98.4 98.5 98.4 98.5 98.4 98.5 98.5
제7일
순도(%)		 73.9 95.5 96.0 97.0 97.9 98.2 98.3 98.3 98.3 98.3 98.3 98.3
제14일
순도(%)		 62.3 91.1 94.0 95.7 97.6 98.0 98.1 98.2 98.1 98.2 98.0 98.0
제21일
순도(%)		 52.9 87.2 92.3 94.3 97.0 97.8 97.8 97.7 97.7 97.8 97.7 97.9
제28일
순도(%)		 42.9 83.0 89.9 92.8 96.3 97.4 97.4 97.3 97.5 97.4 97.3 97.5
2-(다이에틸아미노)에틸 2-(다이에틸아미노)에틸 2-[(4-클로로페닐)-5-벤즈옥사졸]프로피오네이트.HCl 염의 농도는 안정성에 영향을 미치며, 농도가 0.1% 이하인 경우 안정하지 않다.
표 18: 25℃에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 4,5-다이페닐-2-옥사졸프로피오네이트.HCl 염의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 7% 8% 10% 15% 20% 30% 50%
0시간
순도(%)		 97.8 97.9 98.0 98.4 98.5 98.8 98.7 98.8 98.8 98.7 98.8 98.8
제3일
순도(%)		 83.8 94.7 95.3 96.3 98.2 98.6 98.7 98.6 98.7 98.7 98.7 98.7
제7일
순도(%)		 73.9 90.6 92.9 95.1 97.8 98.2 98.3 98.5 98.4 98.5 98.5 98.5
제14일
순도(%)		 58.9 83.5 88.9 92.5 97.0 98.0 97.9 98.2 98.1 98.2 98.3 98.2
제21일
순도(%)		 47.6 75.7 84.6 89.0 96.3 97.7 97.7 97.8 97.9 97.8 97.9 97.8
제28일
순도(%)		 38.9 65.5 79.2 85.7 95.0 97.4 97.5 97.4 97.5 97.5 97.6 97.5
2-(다이에틸아미노)에틸 4,5-다이페닐-2-옥사졸프로피오네이트.HCl 염의 농도는 안정성에 영향을 미치며, 농도가 0.1% 이하인 경우 안정하지 않다.
표 19: 25℃에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠뷰티레이트.HCl 염의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 7% 8% 10% 15% 20% 30% 50%
0시간
순도(%)		 97.8 97.9 98.2 98.4 98.5 98.5 98.5 98.6 98.6 98.6 98.5 98.6
제3일
순도(%)		 83.1 94.1 95.1 96.2 98.2 98.4 98. 98.5 98.5 98.4 98.4 98.4
제7일
순도(%)		 72.9 89.6 91.9 95.0 97.8 98.2 98.3 98.3 98.4 98.3 98.4 98.3
제14일
순도(%)		 56.9 81.5 85.9 91.0 97.0 98.0 97.9 98.2 98.1 98.2 98.3 98.2
제21일
순도(%)		 43.2 73.7 81.9 87.3 96.3 97.6 97.7 97.7 97.7 97.8 97.7 97.8
제28일
순도(%)		 34.3 62.5 76.9 83.7 95.0 97.4 97.3 97.4 97.3 97.3 97.4 97.4
2-(다이에틸아미노)에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠뷰티레이트.HCl 염의 농도는 안정성에 영향을 미치며, 농도가 0.1% 이하인 경우 안정하지 않다.
표 20: 25℃에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 4-[비스(2-메틸설포닐에틸)아미노]벤젠뷰티레이트.HCl 염의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 7% 8% 10% 15% 20% 30% 50%
0시간
순도(%)		 97.6 97.7 98.0 98.1 98.2 98.4 98.3 98.4 98.4 98.4 98.5 98.4
제3일
순도(%)		 83.4 93.7 95.1 96.0 97.8 98.3 98.2 98.3 98.4 98.4 98.4 98.3
제7일
순도(%)		 73.2 88.3 90.8 94.3 97.2 98.1 98.2 98.3 98.2 98.3 98.2 98.2
제14일
순도(%)		 55.2 80.6 85.1 89.7 95.3 98.0 98.1 98.0 98.1 98.2 98.1 98.2
제21일순도(%) 43.1 71.5 80.3 84.8 93.0 97.5 97.6 97.5 97.7 97.6 97.8 97.7
제28일순도(%) 32.0 60.7 73.8 80.6 90.3 97.0 97.0 97.1 97.2 97.2 97.3 97.3
2-(다이에틸아미노)에틸 4-[비스(2-메틸설포닐에틸)아미노]벤젠뷰티레이트.HCl 염의 농도는 안정성에 영향을 미치며, 농도가 0.1% 이하인 경우 안정하지 않다.
HPD의 농도가 약학 조성물의 안정성에 상당한 영향을 미치는 것을 알 수 있다. 수용액에서 1 중량% 미만의 HPD는 안정하지 않은 반면, 1 중량% 이상 농도의 HPD가 바람직하다. 유리하게는, 조성물 중 HPD 농도는 1-30 중량%, 바람직하게 1-20 중량%, 더욱 바람직하게 3-15 중량%, 및 가장 바람직하게 5-10 중량%일 수 있다. 치환기 및 염의 유형은 안정성에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
대조적으로, 일반적인 에스터의 농도는 안정성에 상당한 영향을 미치지 않는다.
표 21: 25℃에서 50% 에탄올 중 에틸 벤조에이트의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 10%
0시간 순도(%) 97.8 97.9 98.0 97.9 98.0 97.9
24시간 순도(%) 97.6 97.7 97.8 97.8 97.8 97.8
제3일 순도(%) 97.4 97.6 97.7 97.8 97.8 97.8
제7일 순도(%) 96.9 97.5 97.6 97.7 97.7 97.8
제14일 순도(%) 96.1 97.2 97.5 97.6 97.6 97.7
제28일 순도(%) 95.3 95.9 97.3 97.5 97.6 97.6
에틸 벤조에이트는 0.01% 내지 10% 또는 더 높은 농도에서 매우 안정하다. 농도는 안정성에 약간 영향을 미친다.
표 22: 25℃에서 50% 에탄올 중 아이소프로필 벤조에이트의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 10%
0시간 순도(%) 98.4 98.4 98.5 98.4 98.5 98.5
24시간 순도(%) 98.3 98.5 98.4 98.6 98.4 98.8
제3일 순도(%) 98.1 98.4 98.5 98.4 98.7 98.4
제7일 순도(%) 98.3 98.4 98.4 98.4 98.4 98.4
제14일 순도(%) 98.2 98.3 98.3 98.4 98.4 98.4
제28일 순도(%) 98.2 98.3 98.3 98.4 98.4 98.4
아이소프로필 벤조에이트는 0.01% 내지 10% 또는 더 높은 농도에서 매우 안정하며, 에틸 벤조에이트보다 더욱 안정하다. 농도는 안정성에 영향을 미치지 않는다.
표 23: 25℃에서 50% 에탄올 중 t-뷰틸 벤조에이트 (일반 에스터)의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 10%
0시간 순도(%) 97.5 97.4 97.5 97.4 97.4 97.8
2시간 순도(%) 25.2 31.2 41.3 52.3 56.3 65.5
24시간 순도(%) 0.0 0.0 1.6 15.4 20.3 25.1
제3일 순도(%) 0.0 0.0 0.0 1.1 3.6 5.1
제7일 순도(%) 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
제14일순도(%) 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
t-뷰틸 벤조에이트는 어떤 농도에서도 매우 불안정하며, 에틸 벤조에이트 및 아이소프로필 벤조에이트보다 훨씬 덜 안정하다.
표 24: 25℃에서 50% 에탄올 중 아이소프로필 2-아미노-3-페닐프로파노에이트의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 10%
0시간 순도(%) 98.4 98.5 98.7 98.7 98.7 98.8
24시간 순도(%) 98.3 98.4 98.5 98.6 98.6 98.7
제3일 순도(%) 97.4 97.6 97.9 98.2 98.5 98.6
제7일 순도(%) 97.1 97.3 97.6 97.8 98.4 98.5
제14일 순도(%) 96.5 96.8 97.2 97.4 98.2 98.3
제21일 순도(%) 95.9 96.5 96.8 97.0 97.8 97.9
제28일 순도(%) 95.1 95.7 96.1 96.5 97.1 97.3
아이소프로필 2-아미노-3-페닐프로파노에이트는 0.01% 내지 10%에서 꽤안정하며, 에틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트보다 훨씬 더 안정한데, 이것은 아마도 아이소프로필 기가 에틸 기보다 더욱 입체 장애를 받기 때문일 수 있다.
표 25: 25℃에서 50% 에탄올 중 t-뷰틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트의 농도가 안정성에 미치는 영향.
농도(중량%) 0.01% 0.1% 1% 3% 5% 10%
0시간 순도(%) 98.0 98.0 98.1 98.2 98.1 98.2
24시간 순도(%) 96.1 96.4 96.7 96.9 97.0 97.6
제3일 순도(%) 92.1 93.1 93.9 94.6 4.5 95.9
제7일 순도(%) 89.4 91.4 92.2 92.4 93.1 93.9
제14일 순도(%) 83.0 86.1 88.9 89.5 90.0 91.0
제21일 순도(%) 60.2 64.1 70.9 72.4 73.0 74.9
제28일 순도(%) 35.2 41.0 48.9 50.4 56.9 59.2
t-뷰틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트는 0.01% 내지 10%에서 안정하지 않다.
2. pH 값이 안정성에 미치는 영향
표 26: 25℃에서 30일 동안 상이한 pH에서 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl 염의 5% 용액의 안정성.
HCl 함유 25% 에탄올
pH 1.0		 HCl 함유 25% 에탄올
pH 2.0		 25% 에탄올 (수 회 재결정화 이후)
pH 3.7		 25% 에탄올
pH 3.0		 0.5 당량 소듐 아세테이트 함유 25% 에탄올
pH 3.7		 1 당량 소듐 아세테이트 함유 25% 에탄올
pH 4.6		 1.5 당량 소듐 아세테이트 함유 25% 에탄올
pH 5.6		 NaOH 함유 25% 에탄올
pH 7		 NaOH 함유 25% 에탄올
pH 8
제1일
순도(%)		 98.3±0.2 98.4±0.2 98.6±0.2 98.5±0.1 98.6±0.2 98.6±0.2 98.5±0.2 98.3±0.3 98.0±0.3
제30일순도(%) 85.0±0.2 91.7±0.2 98.1±0.2 97.4±0.2 98.2±0.1 98.2±0.2 97.0±0.2 78.1±0.4 56.3±0.3
제90일순도(%) 59.5±0.2 84.7±0.3 97.2±0.1 94.7±0.1 97.1±0.2 97.0±0.1 93.8±0.1 44.1±0.4 32.3±0.4
제180일
순도(%)		 43.5±0.3 71.7±0.3 95.4±0.1 90.7±0.2 95.6±0.2 95.6±0.2 88.1±0.2 25.1±0.4 3.9±0.4
제360일순도(%) 17.6±0.3 52.7±0.3 92.1±0.2 82.7±0.3 92.0±0.2 92.1±0.2 80.1±0.3 0 0
H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl 염의 용액은 pH 3-6에서만 안정하며 실온에서 약 1년 동안 저장될 수 있다.
표 27: 25℃에서 30일 동안 상이한 pH에서 25% 에탄올 중 H-Val-Pro-Asp[OCH(CH3)2]-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl 염의 5% 용액의 안정성.
HCl 함유 25% 에탄올
pH 2.0		 25% 에탄올 (수 회 재결정화 이후)
pH 3.7		 25% 에탄올
pH 3.0		 0.5 당량 소듐 아세테이트 함유 25% 에탄올
pH 3.7		 1 당량 소듐 아세테이트 함유 25% 에탄올
pH 4.6		 1.5 당량 소듐 아세테이트 함유 25% 에탄올
pH 5.6		 NaOH 함유 25% 에탄올
pH 7		 NaOH 함유 25% 에탄올
pH 8
제1일
순도(%)		 98.7±0.1 98.9±0.2 98.8±0.2 98.9±0.1 98.9±0.2 98.8±0.2 98.6±0.3 98.4±0.3
제30일순도(%) 91.2±0.2 97.6±0.2 97.1±0.2 97.9±0.1 97.8±0.2 97.0±0.2 77.0±0.2 52.3±0.2
제90일순도(%) 83.9±0.2 96.9±0.1 94.1±0.1 96.9±0.2 97.0±0.1 93.4±0.1 41.1±0.3 29.3±0.3
제180일순도(%) 69.8±0.2 95.0±0.1 89.3±0.2 95.0±0.2 95.0±0.2 86.9±0.2 21.1±0.3 2.9±0.3
제360일순도(%) 48.7±0.3 91.9±0.2 81.3±0.3 92.2±0.2 92.0±0.2 79.8±0.3 0 0
H-Val-Pro-Asp[OCH(CH3)2]-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl 염의 용액은 pH 3-6에서 안정하며 실온에서 약 3년 동안 저장될 수 있다.
표 28: 25℃에서 30일 동안 상이한 pH에서 25% 에탄올 중 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OCH2CH3.HCl 염의 5% 용액의 안정성.
HCl 함유 25% 에탄올
pH 1.0		 HCl 함유 25% 에탄올
pH 2.0		 25% 에탄올 (수 회 재결정화 이후)
pH 3.7		 25% 에탄올
pH 3.0		 0.5 당량 소듐 아세테이트 함유 25% 에탄올
pH 3.7		 1 당량 소듐 아세테이트 함유 25% 에탄올
pH 4.6		 1.5 당량 소듐 아세테이트 함유 25% 에탄올
pH 5.6		 NaOH 함유 25% 에탄올
pH 7		 NaOH 함유 25% 에탄올
pH 8
제1일
순도(%)		 98.3±0.2 98.4±0.2 98.5±0.1 98.4±0.1 98.5±0.1 98.5±0.1 98.5±0.2 98.2±0.3 98.2±0.2
제30일순도(%) 68.3±0.1 85.6±0.2 97.8±0.2 96.1±0.2 97.7±0.2 97.7±0.2 95.2±0.2 57.3±0.3 25.1±0.3
제90일순도(%) 37.3±0.2 71.9±0.2 95.4±0.3 93.3±0.3 95.3±0.2 95.3±0.3 92.3±0.3 33.9±0.4 0
제180일
순도(%)		 14.5±0.2 44.5±0.3 91.9±0.2 86.9±0.2 91.8±0.3 91.7±0.3 85.1±0.3 0 0
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OCH2CH3.HCl 염의 용액은 pH 3-6에서만 안정하며 실온에서 약 3개월 동안 저장될 수 있다.
표 29: 25℃에서 30일 동안 상이한 pH에서 25% 에탄올 중 H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH3.HCl 염의 5% 용액의 안정성.
HCl 함유 25% 에탄올
pH 2.0		 25% 에탄올 (수 회 재결정화 이후)
pH 3.7		 25% 에탄올
pH 3.0		 0.5 당량 소듐 아세테이트 함유 25% 에탄올
pH 3.7		 1 당량 소듐 아세테이트 함유 25% 에탄올
pH 4.6		 1.5 당량 소듐 아세테이트 함유 25% 에탄올
pH 5.6		 NaOH 함유 25% 에탄올
pH 7		 NaOH 함유 25% 에탄올
pH 8
제1일
순도(%)		 97.8±0.1 98.1±0.2 98.1±0.2 98.2±0.1 98.2±0.2 98.1±0.2 97.9±0.2 97.5±0.1
제30일
순도(%)		 84.2±0.2 97.3±0.2 95.7±0.3 97.4±0.2 97.3±0.2 94.7±0.2 55.2±0.3 22.6±0.2
제90일
순도(%)		 69.6±0.2 95.0±0.1 92.8±0.3 95.1±0.3 95.0±0.3 91.5±0.3 31.3±0.3 0
제180일순도(%) 39.9±0.3 91.2±0.3 86.0±0.3 91.2±0.3 91.1±0.3 83.7±0.3 0 0
H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH3.HCl 염의 용액은 pH 3-6에서만 안정하며 실온에서 약 3개월 동안 저장될 수 있다.
표 30: 25℃에서 30일 동안 상이한 pH에서 25% 에탄올 중 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OCH(CH3)2.HCl 염의 5% 용액의 안정성.
HCl 함유 25% 에탄올
pH 2.0		 25% 에탄올 (수 회 재결정화 이후)
pH 3.7		 25% 에탄올
pH 3.0		 0.5 당량 소듐 아세테이트 함유 25% 에탄올
pH 3.7		 1 당량 소듐 아세테이트 함유 25% 에탄올
pH 4.6		 1.5 당량 소듐 아세테이트 함유 25% 에탄올
pH 5.6		 NaOH 함유 25% 에탄올
pH 7		 NaOH 함유 25% 에탄올
pH 8
제1일
순도(%)		 98.5±0.1 98.9±0.2 98.7±0.2 98.9±0.1 98.9±0.2 98.8±0.2 98.5±0.3 98.2±0.2
제30일
순도(%)		 92.1±0.2 98.3±0.2 97.9±0.2 98.4±0.1 98.4±0.2 97.2±0.2 77.9±0.2 56.2±0.2
제90일
순도(%)		 85.1±0.2 97.2±0.1 95.1±0.1 97.3±0.2 97.4±0.2 94.1±0.1 43.6±0.2 33.3±0.3
제180일순도(%) 71.9±0.2 95.4±0.1 90.9±0.2 95.5±0.2 95.5±0.2 88.7±0.2 24.3±0.3 5.8±0.3
제360일순도(%) 51.8±0.2 92.3±0.2 82.8±0.3 92.5±0.2 92.4±0.2 81.1±0.3 0 0
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OCH(CH3)2.HCl 염의 용액은 pH 3-6에서만 안정하며 실온에서 약 1년 동안 저장될 수 있다.
결과는 재구성 용액이 오직 pH 3-6에서, 바람직하게 pH 3-5에서, 더욱 바람직하게 pH 3.5-4.5에서 안정한 것을 보여준다. 용액의 pH는 HCl 또는 NaOH와 같은 임의의 산 또는 염기, 바람직하게는 약염기로 조정할 수 있다. pH 조절제 및 완충제는 유기 산의 소듐, 포타슘, 칼슘, 리튬, 또는 마그네슘 염, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 뷰티르산, 발레르산, 벤조산, 락트산, 살리실산, 시트르산, 아스코르브산, 석신산, 또는 말레산의 소듐, 포타슘 또는 리튬 염일 수 있다.
표 31: 25℃에서 28일 동안 다양한 pH 값에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 (R,S)-2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HCl 염(C-1), 2-(다이에틸아미노)에틸 (R,S)-2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HBr 염(C-2), 및 2-(다이에틸아미노)에틸 (R,S)-2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.시트르산 염(C-3)의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일 내지 제28일
순도(%)
(C-1)		 제0일 내지 제28일
순도(%)
(C-2)		 제0일 내지 제28일
순도(%)
(C-3)
1.0 물 98.5±0.3→68.9±0.3 98.3±0.3→69.7±0.3 98.0±0.3→68.2±0.4
2.0 물 98.6±0.2→80.9±0.4 98.5±0.3→80.1±0.3 98.2±0.4→80.1±0.3
3.0 물 98.6±0.2→90.3±0.3 98.6±0.4→90.7±0.3 98.2±0.2→90.3±0.3
3.7 물 98.8±0.3→97.2±0.2 98.6±0.3→97.1±0.3 98.3±0.4→96.8±0.2
4.0 물 98.8±0.2→97.8±0.2 98.7±0.4→97.7±0.2 98.4±0.3→97.1±0.2
4.3 물 98.8±0.3→97.9±0.2 98.8±0.2→97.8±0.2 98.3±0.4→97.1±0.3
4.6 물 98.8 ±0.2→97.9±0.1 98.7±0.3→97.8±0.2 98.3±0.2→97.0±0.3
5.0 물 98.7±0.3→96.3±0.2 98.7±0.2→96.5±0.3 98.1±0.3→96.0±0.3
6.0 물 98.6±0.2→89.9±0.3 98.7±0.3→89.0±0.4 98.1±0.3→88.4±0.3
7.0 물 98.5±0.3→65.8±0.3 98.6±0.3→65.5±0.3 98.0±0.3→55.8±0.4
8.0 물 98.3±0.3→45.8±0.4 98.5±0.3→45.5±0.5 98.0±0.2→35.8±0.5
결과는 HCl, HBr 또는 시트르산과 같은 산(이는 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트와 함께 염을 형성함)이 아닌 pH 값만이 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트 염의 안정성에 상당한 영향을 미친다는 것을 보여준다.
표 32: 25℃에서 28일 동안 다양한 pH 값에서 25% 에탄올 중 2-(다이에틸아미노)에틸 (R,S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl 염(C-4), 2-(다이메틸아미노)에틸 (R,S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl 염(C-5), 및 2-(다이뷰틸아미노)에틸 (R,S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl 염(C-6)의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일 내지 제28일
순도(%)
(C-4)		 제0일 내지 제28일
순도(%)
(C-5)		 제0일 내지 제28일
순도(%)
(C-6)
1.0 25% 에탄올 98.2±0.3→69.1±0.2 98.0±0.3→65.3±0.3 97.9±0.3→68.4±0.3
2.0 25% 에탄올 98.3±0.3→80.8±0.4 98.2±0.4→77.4±0.3 98.0±0.3→79.2±0.4
3.0 25% 에탄올 98.5±0.2→92.5±0.3 98.3±0.3→88.4±0.2 98.2±0.4→91.2±0.3
3.7 25% 에탄올 98.6±0.3→97.2±0.4 98.5±0.4→95.7±0.3 98.3±0.3→96.9±0.2
4.0 25% 에탄올 98.6±0.2→97.8±0.3 98.5±0.3→96.6±0.4 98.4±0.3→97.3±0.2
4.3 25% 에탄올 98.7±0.3→97.7±0.2 98.6±0.3→96.8±0.3 98.4±0.3→97.3±0.3
4.6 25% 에탄올 98.6±0.2→97.3±0.3 98.5±0.2→96.8±0.2 98.3±0.3→97.1±0.3
5.0 25% 에탄올 98.5±0.3→94.3±0.2 98.5±0.3→93.1±0.4 98.3±0.3→94.5±0.3
6.0 25% 에탄올 98.4±0.3→89.9±0.3 98.4±0.3→85.3±0.2 98.2±0.4→89.2±0.4
7.0 25% 에탄올 98.2±0.3→52.8±0.4 98.2±0.3→47.1±0.3 98.0±0.3→51.5±0.3
8.0 25% 에탄올 98.0±0.4→35.3±0.3 98.0±0.3→34.9±0.5 97.8±0.4→35.1±0.3
결과는 아미노 기 상의 R1, R2 및 R의 크기가 아미노알킬 (R,S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트의 안정성에 상당한 영향을 미치지 않는 것을 보여준다.
표 33: 25℃에서 28일 동안 다양한 pH 값 및 온도에서 25% 에탄올 중 25% 에탄올 중 2-피롤리딘메틸 (R,S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl 염(C-7), 4-피페리딘에틸 (R,S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl 염(C-8), 1-피롤리딘에틸 (R,S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl 염(C-9), 및 1-피페리딘에틸 (R,S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl 염(C-10)의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일 내지 제28일
순도(%)
(C-7)		 제0일 내지 제28일
순도(%)
(C-8)		 제0일 내지 제28일
순도(%)
(C-9)		 제0일 내지 제28일
순도(%)
(C-10)
1.0 25% 에탄올 97.8±0.4→66.8±0.3 97.6±0.4→68.4±0.4 98.0±0.3→68.3±0.2 97.6±0.3→68.1±0.3
2.0 25% 에탄올 98.1±0.3→86.0±0.4 98.0±0.3→87.3±0.3 98.2±0.4→87.7±0.3 97.9±0.4→87.0±0.3
3.0 25% 에탄올 98.3±0.3→86.0±0.3 98.1±0.2→87.3±0.3 98.5±0.3→87.7±0.2 98.0±0.3→87.0±0.2
3.7 25% 에탄올 98.5±0.2→94.3±0.3 98.3±0.3→95.0±0.2 98.6±0.4→95.5±0.3 98.2±0.3→95.1±0.3
4.0 25% 에탄올 98.6±0.3→95.8±0.3 98.4±0.3→96.1±0.3 98.6±0.3→96.3±0.3 98.2±0.2→95.8±0.3
4.3 25% 에탄올 98.5±0.3→96.5±0.4 98.4±0.2→96.3±0.3 98.7±0.2→96.4±0.2 98.3±0.3→95.9±0.2
4.6 25% 에탄올 98.5±0.2→96.2±0.3 98.3±0.2→96.3±0.2 98.6±0.3→96.4±0.3 98.2±0.4→95.8±0.3
5.0 25% 에탄올 98.4±0.3→89.3±0.2 98.3±0.4→89.7±0.3 98.5±0.4→88.6±0.3 98.2±0.3→88.5±0.4
6.0 25% 에탄올 98.4±0.4→86.2±0.3 98.2±0.3→87.3±0.3 98.4±0.5→89.0±0.4 98.1±0.3→87.9±0.3
7.0 25% 에탄올 98.2±0.3→48.0±0.3 97.9±0.3→48.3±0.4 98.1±0.5→48.1±0.3 97.8±0.3→47.8±0.3
8.0 25% 에탄올 97.7±0.3→34.3±0.4 97.6±0.5→34.2±0.3 97.9±0.5→34.4±0.4 97.5±0.5→34.1±0.4
결과는 아미노 기 상의 R1, R2 및 R의 크기가 아미노알킬 (R,S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트의 안정성에 상당한 영향을 미치지 않는 것을 보여준다.
표 34: 25℃에서 14일 동안 다양한 pH 값에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.말레산 염(A-1), 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.벤조산 염(A-2), 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.락트산 염(A-3), 및 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.발레르산 (A-4) 염의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일 내지 제14일
순도(%)
(A-1)		 제0일 내지 제14일
순도(%)
(A-2)		 제0일 내지 제14일
순도(%)
(A-3)		 제0일 내지 제14일
순도(%)
(A-4)
1.0 물 98.1±0.3→59.1±0.4 98.2±0.2→60.5±0.3 97.8±0.3→57.9±0.4 97.8±0.2→58.1±0.3
2.0 물 98.2±0.3→78.8±0.3 98.4±0.2→79.7±0.4 98.0±0.2→77.0±0.4 98.1±0.2→77.3±0.2
3.0 물 98.4±0.1→90.9±0.2 98.5±0.1→91.0±0.2 98.2±0.1→88.7±0.2 98.3±0.1→87.5±0.3
3.7 물 98.5±0.1→94.0±0.3 98.6±0.1→94.1±0.2 98.2±0.2→93.1±0.3 98.4±0.1→93.2±0.3
4.0 물 98.6±0.1→94.5±0.2 98.6±0.2→95.0±0.3 98.3±0.1→94.1±0.4 98.4±0.2→94.2±0.4
4.3 물 98.5±0.2→94.6±0.3 98.7±0.2→95.0±0.4 98.2±0.1→94.4±0.2 98.5±0.1→94.7±0.2
4.6 물 98.5±0.3→94.3±0.2 98.6±0.3→94.4±0.3 98.2±0.3→94.1±0.2 98.4±0.3→94.0±0.2
5.0 물 98.4±0.1→86.9±0.3 98.5±0.2→87.3±0.2 98.2±0.2→85.6±0.4 98.3±0.2→85.5±0.4
6.0 물 98.3±0.2→78.9±0.3 98.4±0.3→78.3±0.3 98.0±0.1→78.3±0.3 98.2±0.2→77.3±0.3
7.0 물 98.2±0.2→57.8±0.4 98.2±0.2→56.0±0.4 98.0±0.2→55.1±0.3 98.0±0.3→52.5±0.4
8.0 물 98.0±0.3→16.1±0.4 98.0±0.3→17.7±0.4 97.8±0.2→15.0±0.4 97.9±0.2→15.2±0.4
결과는 말레산, 벤조산, 락트산, 또는 발레르산과 같은 산(이는 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트와 함께 염을 형성함)이 아닌 pH 값만이, 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트 염의 안정성에 상당한 영향을 미친다는 것을 보여준다.
결과는 추가로 HCl, HBr, 시트르산, 말레산, 벤조산, 또는 락트산과 같은 산(이는 양성자화된 아민 기를 형성)이 아닌 pH 값만이, 용액의 안정성에 상당한 영향을 미치는 것을 보여준다. 또한, 아미노 기 상의 기, 예컨대 R1, R2 및 R의 크기는 안정성에 상당한 영향을 미치지 않는다.
3. 온도가 안정성에 미치는 영향
표 35: 25% 에탄올 중 다양한 온도에서, 1 당량 소듐 아세테이트를 함유하는 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl 염(T-1), 1 당량 소듐 아세테이트를 함유하는 H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl 염(T-2), 및 1 당량 소듐 아세테이트를 함유하는 H-Val-Pro-Asp[OCH(CH3)2]-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl 염(T-3)의 안정성.
pH 용매 제0일
순도(%)		 제30일
순도(%)
(5℃)		 제30일
순도(%)
(25℃)		 제30일
순도(%)
(40℃)		 제30일
순도(%)
(60℃)
T-1 4.50 25% 에탄올 98.7±0.2 98.5±0.3 97.7±0.2 71.6±0.2 32.4±0.4
T-2 4.51 25% 에탄올 98.9±0.2 98.8±0.2 97.8±0.3 71.3±0.2 32.8±0.2
T-3 4.49 25% 에탄올 99.1±0.1 98.9±0.2 97.9±0.3 71.9±0.2 33.2±0.3
pH 용매 제0일순도(%) 제90일
순도(%)
(5℃)		 제90일
순도(%)
(25℃)		 제90일
순도(%)
(40℃)		 제90일
순도(%)
(60℃)
T-1 4.50 25% 에탄올 98.7±0.2 98.4±0.3 97.0±0.3 32.7±0.3 0
T-2 4.51 25% 에탄올 98.9±0.2 98.5±0.3 97.0±0.2 33.6±0.2 0
T-3 4.49 25% 에탄올 99.1±0.1 98.6±0.3 97.2±0.3 34.2±0.3 0
pH 용매 제0일순도(%) 제180일
순도(%)
(5℃)		 제180일
순도(%)
(25℃)		 제180일
순도(%)
(40℃)		 제180일
순도(%)
(60℃)
T-1 4.50 25% 에탄올 98.7±0.2 97.8±0.3 95.1±0.3 12.2±0.3 0
T-2 4.51 25% 에탄올 98.9±0.2 97.8±0.2 95.2±0.3 13.6±0.2 0
T-3 4.49 25% 에탄올 99.1±0.1 97.9±0.2 95.2±0.3 13.5±0.3 0
pH 용매 제0일순도(%) 제360일
순도(%)
(5℃)		 제360일
순도(%)
(25℃)		 제360일
순도(%)
(40℃)		 제360일
순도(%)
(60℃)
T-1 4.50 25% 에탄올 98.7±0.2 97.3±0.3 92.2±0.2 0 0
T-2 4.51 25% 에탄올 98.9±0.2 97.4±0.3 92.3±0.3 0 0
T-3 4.49 25% 에탄올 99.1±0.1 97.4±0.3 92.5±0.4 0 0
H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl 염(T-1), H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl 염(T-2), 및 H-Val-Pro-Asp[OCH(CH3)2]-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl 염(T-3)의 용액은 더 낮은 온도에서 더욱 안정하며, 25℃ 및 5℃에서 약 1년 초과 동안 저장될 수 있다.
표 36: 다양한 pH 값 및 온도에서 물 중 (R,S)-2-(다이에틸아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HCl 염의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일
순도(%)		 제21일
순도(%)
(5℃)		 제21일
순도(%)
(25℃)		 제21일
순도(%)
(40℃)		 제21일
순도(%)
(60℃)
1.02 물 98.6±0.2 93.8±0.2 72.2±0.2 18.1±0.3 0
2.09 물 98.6±0.3 98.1±0.2 86.3±0.2 30.2±0.4 0
3.00 물 98.7±0.2 98.4±0.2 96.3±0.2 56.7±0.2 7.9±0.2
3.68 물 98.8±0.3 98.6±0.1 98.0±0.1 63.7±0.2 15.3±0.4
4.07 물 98.7±0.4 98.7±0.1 98.3±0.2 72.5±0.3 21.5±0.3
4.35 물 98.8±0.3 98.7±0.1 98.2±0.1 72.3±0.2 18.7±0.2
4.67 물 98.8±0.3 98.7±0.1 98.2±0.2 58.5±0.2 10.6±0.2
4.95 물 98.7±0.2 97.9±0.2 95.5±0.3 50.6±0.2 3.1±0.3
5.98 물 98.8±0.3 96.1±0.2 90.7±0.3 30.3±0.3 0
6.98 물 98.±50.2 90.9±0.2 70.8±0.2 19.9±0.3 0
8.01 물 98.3±0.3 81.9±0.2 58.8±0.2 0 0
결과는 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HCl 염의 용액이 40℃ 초과의 온도 및 pH 3 미만 또는 pH 6 초과에서 안정하지 않다는 것을 보여준다.
표 37: 다양한 pH 값 및 온도에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 (R,S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl 염의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일
순도(%)		 제21일
순도(%)
(5℃)		 제21일
순도(%)
(25℃)		 제21일
순도(%)
(40℃)		 제21일
순도(%)
(60℃)
1.02 물 98.0±0.4 93.7±0.3 73.0±0.4 18.6±0.4 0
2.09 물 98.2±0.4 97.6±0.4 86.1±0.3 30.4±0.3 0
3.00 물 98.5±0.3 98.0±0.4 96.5±0.4 56.3±0.4 8.8±0.3
3.68 물 98.5±0.2 98.4±0.3 98.1±0.4 64.3±0.4 16.4±0.4
4.07 물 98.6±0.3 98.5±0.3 98.2±0.2 72.7±0.3 22.6±0.4
4.35 물 98.6±0.2 98.6±0.4 98.2±0.3 72.6±0.3 18.8±0.2
4.67 물 98.5±0.1 98.5±0.4 98.1±0.4 58.2±0.4 10.3±0.3
4.95 물 98.5±0.3 97.5±0.4 95.4±0.4 50.2±0.4 3.9±0.3
5.98 물 98.4±0.3 96.1±0.3 90.7±0.3 29.9±0.2 0
6.98 물 98.3±0.4 90.7±0.4 78.6±0.4 19.7±0.4 0
8.01 물 98.0±0.4 81.6±0.5 52.5±0.5 0 0
결과는 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 (R,S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl 염의 용액이 40℃ 초과의 온도 및 pH 3 미만 또는 pH 6 초과에서 안정하지 않다는 것을 보여준다.
표 38: 다양한 pH 값 및 온도에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 (R)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl 염의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일
순도(%)		 제21일
순도(%)
(5℃)		 제21일
순도(%)
(25℃)		 제21일
순도(%)
(40℃)		 제21일
순도(%)
(60℃)
1.02 물 97.8±0.4 93.1±0.3 70.7±0.4 18.5±0.3 0
2.09 물 98.0±0.4 97.0±0.4 86.0±0.4 30.6±0.4 0
3.01 물 98.1±0.3 97.8±0.4 96.1±0.3 56.1±0.4 8.4±0.3
3.68 물 98.2±0.2 98.1±0.3 97.7±0.3 64.1±0.5 16.0±0.4
4.07 물 98.2±0.3 98.0±0.4 97.8±0.4 72.6±0.4 22.7±0.4
4.35 물 98.3±0.2 98.1±0.4 97.8±0.3 72.6±0.5 18.3±0.3
4.67 물 98.2±0.3 98.1±0.2 97.5±0.4 58.3±0.4 10.4±0.5
4.96 물 98.1±0.3 97.0±0.4 95.1±0.4 50.5±0.5 4.0±0.3
5.98 물 98.0±0.4 95.8±0.4 90.2±0.4 29.9±0.4 0
6.99 물 97.9±0.4 90.0±0.5 77.1±0.4 19.9±0.4 0
8.01 물 97.6±0.5 81.1±0.5 52.3±0.4 0 0
결과는 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 (R)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl 염의 용액이 40℃ 초과의 온도 및 pH 3 미만 또는 pH 6 초과에서 안정하지 않으며, (R,S)- 및 (R)-이성질체 사이에 유의한 차이는 없다는 것을 보여준다.
표 39: 다양한 pH 값 및 온도에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(2,4-다이클로로페녹시)벤젠아세테이트.HCl 염의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일
순도(%)		 제21일
순도(%)
(5℃)		 제21일
순도(%)
(25℃)		 제21일
순도(%)
(40℃)		 제21일
순도(%)
(60℃)
1.0 물 97.9±0.3 91.3±0.3 67.3±0.3 15.1±0.3 0
2.0 물 98.0±0.2 95.1±0.3 82.1±0.3 27.0±0.3 0
3.0 물 98.3±0.2 97.0±0.2 93.5±0.2 48.3±0.3 0
3.7 물 98.4±0.1 97.6±0.2 96.9±0.3 57.2±0.2 13.3±0.5
4.0 물 98.5±0.1 98.0±0.1 97.0±0.2 68.1±0.3 18.2±0.3
4.3 물 98.5±0.2 98.0±0.1 97.0±0.3 68.1±0.3 17.2±0.2
4.6 물 98.6±0.1 98.1±0.2 96.1±0.2 54.5±0.2 14.3±0.3
5.0 물 98.4±0.2 96.9±0.2 93.1±0.3 40.8±0.3 1.2±0.2
6.0 물 98.2±0.2 95.0±0.2 86.7±0.2 27.8±0.2 0
7.0 물 98.0±0.3 90.0±0.3 59.3±0.3 11.0±0.4 0
8.0 물 97.8±0.3 78.3±0.3 47.1±0.3 0 0
결과는 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(2,4-다이클로로페녹시)벤진아세테이트.HCl 염은 40℃ 초과의 온도 및 pH 3 미만 또는 pH 6 초과에서 안정하지 않다는 것을 보여준다.
표 40: 다양한 pH 값 및 온도에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 (R,S)-2-(2-플루오로-4-바이페닐)프로피오네이트.HCl 염의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일
순도(%)		 제21일
순도(%)
(5℃)		 제21일
순도(%)
(25℃)		 제21일
순도(%)
(40℃)		 제21일
순도(%)
(60℃)
1.0 물 98.2±0.3 94.0±0.3 72.0±0.3 18.5±0.3 0
2.0 물 98.3±0.3 97.8±0.2 86.1±0.3 30.1±0.4 0
3.0 물 98.4±0.2 98.0±0.2 96.0±0.2 56.5±0.3 8.7±0.3
3.7 물 98.5±0.3 98.2±0.1 97.5±0.1 64.5±0.3 16.2±0.3
4.0 물 98.5±0.2 98.3±0.1 97.7±0.2 72.3±0.3 22.4±0.3
4.3 물 98.5±0.3 98.3±0.1 97.8±0.1 72.2±0.3 18.3±0.2
4.6 물 98.4±0.2 98.3±0.1 97.7±0.1 58.1±0.4 10.4±0.3
5.0 물 98.5±0.3 97.6±0.2 96.7±0.2 50.1±0.3 3.0±0.3
6.0 물 98.3±0.3 95.4±0.2 90.5±0.3 29.7±0.4 0
7.0 물 98.2±0.3 94.0±0.3 72.0±0.3 18.5±0.3 0
8.0 물 98.3±0.3 97.8±0.2 86.1±0.3 30.1±0.4 0
결과는 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 (R,S)-2-(2-플루오로-4-바이페닐)프로피오네이트.HCl 염의 용액이 40℃ 초과의 온도 및 pH 3 미만 또는 pH 6 초과에서 안정하지 않다는 것을 보여준다.
표 41: 다양한 pH 값 및 온도에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세테이트.HCl 염의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일
순도(%)		 제21일
순도(%)
(5℃)		 제21일
순도(%)
(25℃)		 제21일
순도(%)
(40℃)		 제21일
순도(%)
(60℃)
1.0 물 98.1±0.3 92.3±0.3 69.0±0.3 15.3±0.3 0
2.0 물 98.3±0.4 95.9±0.3 83.1±0.3 27.5±0.3 0
3.0 물 98.5±0.2 97.3±0.3 94.5±0.2 49.3±0.3 0
3.7 물 98.5±0.2 97.7±0.2 97.3±0.3 57.9±0.2 16.3±0.5
4.0 물 98.7±0.1 98.1±0.3 97.5±0.2 68.7±0.3 19.6±0.3
4.3 물 98.8±0.2 98.3±0.3 97.3±0.3 70.1±0.3 17.7±0.2
4.6 물 98.7±0.1 98.2±0.2 96.4±0.2 56.3±0.2 15.3±0.3
5.0 물 98.6±0.3 97.0±0.2 94.1±0.3 42.8±0.3 1.9±0.2
6.0 물 98.5±0.4 95.3±0.3 87.8±0.2 27.6±0.2 0
7.0 물 98.4±0.3 90.2±0.3 59.9±0.3 11.4±0.4 0
8.0 물 98.0±0.5 79.3±0.4 47.6±0.3 0 0
결과는 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세테이트.HCl 염의 용액이 40℃ 초과의 온도 및 pH 3 미만 또는 pH 6 초과에서 안정하지 않다는 것을 보여준다.
표 42: 다양한 pH 값 및 온도에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 5-플루오로-2-메틸-1-[[4-(메틸설피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세테이트.HCl 염의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일
순도(%)		 제21일
순도(%)
(5℃)		 제21일
순도(%)
(25℃)		 제21일
순도(%)
(40℃)		 제21일
순도(%)
(60℃)
1.0 물 97.2±0.3 91.1±0.4 67.5±0.4 10.4±0.4 0
2.0 물 97.3±0.3 94.7±0.3 81.1±0.3 23.6±0.3 0
3.0 물 97.6±0.2 96.3±0.2 92.2±0.2 45.7±0.3 0
3.7 물 97.6±0.2 97.3±0.2 96.8±0.2 55.5±0.2 13.5±0.3
4.0 물 97.9±0.1 97.4±0.1 96.9±0.1 60.3±0.2 19.7±0.3
4.3 물 97.7±0.2 97.3±0.1 96.7±0.1 63.1±0.1 16.8±0.2
4.6 물 97.8±0.1 97.3±0.2 95.9±0.2 57.3±0.2 15.5±0.3
5.0 물 97.7±0.3 96.1±0.2 93.9±0.3 38.9±0.3 1.5±0.3
6.0 물 97.5±0.3 94.4±0.3 88.9±0.2 21.6±0.2 0
7.0 물 97.3±0.3 89.0±0.3 59.8±0.3 5.4±0.3 0
8.0 물 96.9±0.4 77.1±0.3 44.5±0.4 0 0
결과는 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 5-플루오로-2-메틸-1-[[4-(메틸설피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세테이트.HCl 염의 용액이 40℃ 초과의 온도 및 pH 3 미만 또는 pH 6 초과에서 안정하지 않다는 것을 보여준다.
표 43: 다양한 pH 값 및 온도에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 1-메틸-5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-아세테이트.HCl 염의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일
순도(%)		 제21일
순도(%)
(5℃)		 제21일
순도(%)
(25℃)		 제21일
순도(%)
(40℃)		 제21일
순도(%)
(60℃)
1.0 물 97.4±0.4 90.3±0.3 65.5±0.3 9.4±0.3 0
2.0 물 97.6±0.3 93.5±0.3 78.1±0.3 20.6±0.3 0
3.0 물 97.8±0.2 95.3±0.3 91.2±0.2 41.7±0.2 0
3.7 물 97.9±0.2 96.4±0.2 95.6±0.2 56.6±0.2 11.5±0.3
4.0 물 98.1±0.1 96.8±0.1 95.7±0.2 58.3±0.2 23.0±0.3
4.3 물 98.1±0.2 96.9±0.1 95.4±0.1 60.1±0.1 25.8±0.2
4.6 물 97.9±0.1 96.3±0.2 94.9±0.2 55.3±0.2 13.5±0.3
5.0 물 97.8±0.2 96.1±0.2 92.1±0.3 37.8±0.3 1.7±0.3
6.0 물 97.6±0.3 94.4±0.2 79.5±0.3 19.5±0.2 0
7.0 물 97.4±0.3 90.0±0.3 59.7±0.3 5.7±0.3 0
8.0 물 97.1±0.3 78.1±0.3 43.6±0.4 0 0
결과는 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 1-메틸-5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-아세테이트.HCl 염의 용액이 40℃ 초과의 온도 및 pH 3 미만 또는 pH 6 초과에서 안정하지 않다는 것을 보여준다.
표 44: 다양한 pH 값 및 온도에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 3-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트.HCl 염의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일
순도(%)		 제21일
순도(%)
(5℃)		 제21일
순도(%)
(25℃)		 제21일
순도(%)
(40℃)		 제21일
순도(%)
(60℃)
1.0 물 98.0±0.3 92.7±0.3 69.1±0.3 16.3±0.3 0
2.0 물 98.1±0.3 95.9±0.3 83.5±0.3 27.5±0.3 0
3.0 물 98.3±0.2 97.4±0.3 94.6±0.2 49.3±0.2 0
3.7 물 98.4±0.2 97.7±0.2 97.3±0.2 59.9±0.2 19.3±0.3
4.0 물 98.5±0.1 98.2±0.2 97.5±0.2 70.7±0.2 23.6±0.3
4.3 물 98.5±0.2 98.2±0.2 97.6±0.1 70.1±0.2 27.7±0.2
4.6 물 98.5±0.1 98.2±0.2 97.5±0.2 59.3±0.2 22.3±0.2
5.0 물 98.4±0.2 97.5±0.2 94.9±0.2 45.8±0.3 5.9±0.2
6.0 물 98.2±0.2 95.3±0.2 88.8±0.2 28.6±0.2 0
7.0 물 98.0±0.3 90.2±0.3 60.9±0.2 17.4±0.3 0
8.0 물 97.7±0.3 79.7±0.3 49.9±0.3 0 0
결과는 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 3-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트.HCl 염의 용액이 40℃ 초과의 온도 및 pH 3 미만 또는 pH 6 초과에서 안정하지 않다는 것을 보여준다.
표 45: 다양한 pH 값 및 온도에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 4-(4-클로로페닐)-2-페닐-5-싸이아졸아세테이트.HCl 염의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일
순도(%)		 제21일
순도(%)
(5℃)		 제21일
순도(%)
(25℃)		 제21일
순도(%)
(40℃)		 제21일
순도(%)
(60℃)
1.0 물 98.5±0.3 90.9±0.3 66.5±0.3 9.9±0.3 0
2.0 물 98.7±0.2 93.9±0.2 78.9±0.3 21.6±0.3 0
3.0 물 98.8±0.2 96.8±0.2 92.3±0.2 42.3±0.2 0
3.7 물 98.9±0.2 98.5±0.2 96.6±0.2 57.6±0.2 10.5±0.3
4.0 물 99.1±0.1 98.6±0.1 96.7±0.2 60.2±0.2 25.2±0.2
4.3 물 99.1±0.1 98.7±0.2 95.4±0.1 60.8±0.1 26.8±0.2
4.6 물 98.9±0.1 98.5±0.1 95.8±0.1 55.9±0.1 15.5±0.1
5.0 물 98.8±0.2 96.9±0.2 92.8±0.2 37.3±0.2 4.6±0.3
6.0 물 98.6±0.2 94.7±0.2 79.9±0.3 21.5±0.2 0
7.0 물 98.5±0.3 90.3±0.3 60.7±0.3 7.7±0.2 0
8.0 물 98.3±0.3 78.4±0.3 44.8±0.3 0 0
결과는 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 4-(4-클로로페닐)-2-페닐-5-싸이아졸아세테이트.HCl 염의 용액이 40℃ 초과의 온도 및 pH 3 미만 또는 pH 6 초과에서 안정하지 않다는 것을 보여준다.
표 46: 다양한 pH 값 및 온도에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트옥시아세테이트.HCl 염의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정)
pH 용매 제0일
순도(%)		 제21일
순도(%)
(5℃)		 제21일
순도(%)
(25℃)		 제21일
순도(%)
(40℃)		 제21일
순도(%)
(60℃)
1.0 물 98.1±0.3 91.9±0.3 67.3±0.3 15.6±0.3 0
2.0 물 98.3±0.3 95.7±0.2 82.2±0.2 26.7±0.3 0
3.0 물 98.5±0.2 98.0±0.2 93.0±0.2 47.7±0.3 0
3.7 물 98.7±0.1 98.2±0.1 97.1±0.1 57.6±0.2 13.9±0.3
4.0 물 98.7±0.1 98.4±0.1 97.4±0.2 68.7±0.3 19.2±0.3
4.3 물 98.8±0.2 98.5±0.1 97.5±0.1 68.6±0.3 17.9±0.2
4.6 물 98.8±0.2 98.4±0.2 96.5±0.2 53.7±0.2 14.8±0.3
5.0 물 98.6±0.2 97.1±0.2 93.8±0.2 39.8±0.3 3.2±0.2
6.0 물 98.4±0.2 95.8±0.2 86.9±0.2 28.8±0.2 0
7.0 물 98.1±0.2 90.2±0.3 59.7±0.3 11.2±0.4 0
8.0 물 97.7±0.3 78.5±0.2 47.9±0.3 0 0
결과는 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트옥시아세테이트.HCl 염의 용액이 40℃ 초과의 온도 및 pH 3 미만 또는 pH 6 초과에서 안정하지 않다는 것을 보여준다.
표 47: 다양한 pH 값 및 온도에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 [(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시]아세테이트.HCl 염의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일
순도(%)		 제21일
순도(%)
(5℃)		 제21일
순도(%)
(25℃)		 제21일
순도(%)
(40℃)		 제21일
순도(%)
(60℃)
1.0 물 97.5±0.3 89.9±0.3 63.5±0.3 9.1±0.3 0
2.0 물 97.7±0.2 93.0±0.2 77.8±0.3 19.6±0.3 0
3.0 물 97.8±0.2 96.8±0.2 91.3±0.2 40.4±0.2 0
3.7 물 97.9±0.1 97.5±0.1 95.6±0.2 55.6±0.2 8.5±0.2
4.0 물 98.1±0.1 97.6±0.1 95.7±0.1 57.2±0.2 23.2±0.2
4.3 물 98.1±0.1 97.7±0.2 95.5±0.1 58.8±0.3 25.8±0.2
4.6 물 97.9±0.1 97.6±0.1 95.1±0.1 54.7±0.2 16.5±0.2
5.0 물 97.8±0.2 95.9±0.2 91.8±0.2 36.1±0.2 4.2±0.2
6.0 물 97.6±0.3 93.7±0.2 78.9±0.2 18.5±0.2 0
7.0 물 97.5±0.3 89.3±0.2 59.7±0.3 7.1±0.3 0
8.0 물 97.4±0.4 77.5±0.3 39.8±0.3 0 0
결과는 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 [(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시]아세테이트.HCl 염의 용액이 40℃ 초과의 온도 및 pH 3 미만 또는 pH 6 초과에서 안정하지 않다는 것을 보여준다.
표 48: 다양한 pH 값 및 온도에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 2-[(4-클로로페닐)-5-벤즈옥사졸]프로피오네이트.HCl 염의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일
순도(%)		 제21일
순도(%)
(5℃)		 제21일
순도(%)
(25℃)		 제21일
순도(%)
(40℃)		 제21일
순도(%)
(60℃)
1.0 물 98.1±0.3 92.9±0.3 69.2±0.3 11.3±0.3 0
2.0 물 98.2±0.3 96.1±0.3 83.0±0.3 20.5±0.3 0
3.0 물 98.3±0.2 97.5±0.2 94.0±0.3 45.3±0.2 0
3.7 물 98.5±0.1 97.6±0.2 96.6±0.2 51.9±0.2 11.3±0.3
4.0 물 98.6±0.1 98.0±0.1 96.7±0.2 62.7±0.2 18.6±0.2
4.3 물 98.6±0.1 98.0±0.1 96.7±0.1 63.1±0.2 17.7±0.2
4.6 물 98.6±0.1 98.0±0.1 96.6±0.1 50.3±0.2 12.3±0.2
5.0 물 98.4±0.2 97.1±0.2 92.9±0.2 39.8±0.2 2.9±0.2
6.0 물 98.2±0.2 94.8±0.2 86.8±0.2 20.6±0.3 0
7.0 물 98.0±0.2 89.1±0.3 60.9±0.2 7.4±0.3 0
8.0 물 97.7±0.3 78.7±0.3 47.9±0.3 0 0
결과는 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 2-[(4-클로로페닐)-5-벤즈옥사졸]프로피오네이트.HCl 염의 용액이 40℃ 초과의 온도 및 pH 3 미만 또는 pH 6 초과에서 안정하지 않다는 것을 보여준다.
표 49: 다양한 pH 값 및 온도에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 4,5-다이페닐-2-옥사졸프로피오네이트.HCl 염의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일
순도(%)		 제21일
순도(%)
(5℃)		 제21일
순도(%)
(25℃)		 제21일
순도(%)
(40℃)		 제21일
순도(%)
(60℃)
1.0 물 98.2±0.3 90.1±0.3 59.9±0.3 7.9±0.3 0
2.0 물 98.4±0.3 93.0±0.2 74.8±0.2 17.6±0.2 0
3.0 물 98.6±0.1 96.9±0.2 88.9±0.2 36.4±0.2 0
3.7 물 98.7±0.2 97.8±0.1 94.5±0.2 50.6±0.2 7.3±0.3
4.0 물 98.8±0.1 97.9±0.1 95.1±0.1 53.2±0.2 20.2±0.2
4.3 물 98.8±0.2 97.9±0.2 95.2±0.2 54.8±0.1 21.8±0.3
4.6 물 98.7±0.1 97.8±0.2 95.0±0.1 54.7±0.2 15.5±0.3
5.0 물 98.6±0.3 96.3±0.2 89.8±0.1 30.1±0.2 3.2±0.2
6.0 물 98.4±0.2 93.4±0.2 73.9±0.2 16.5±0.2 0
7.0 물 98.2±0.3 89.2±0.3 59.7±0.2 7.1±0.3 0
8.0 물 98.0±0.3 77.1±0.3 40.8±0.3 0 0
결과는 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 4,5-다이페닐-2-옥사졸프로피오네이트.HCl 염의 용액이 40℃ 초과의 온도 및 pH 3 미만 또는 pH 6 초과에서 안정하지 않다는 것을 보여준다.
표 50: 다양한 pH 값 및 온도에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 5-(2,4-다이플루오로페닐)-2-아세트옥시벤조에이트.HCl 염의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일
순도(%)		 제14일
순도(%)
(5℃)		 제14일
순도(%)
(25℃)		 제14일
순도(%)
(40℃)		 제14일
순도(%)
(60℃)
1.0 물 99.1 90.2 61.2 0 0
2.0 물 99.1 95.8 82.7 0 0
3.0 물 99.1 97.5 87.7 2.3 0
3.7 물 99.1 98.2 95.5 14.1 0
4.0 물 99.1 98.4 95.9 14.3 0
4.3 물 99.1 98.4 95.8 12.8 0
4.6 물 99.1 98.3 95.6 3.4 0
5.0 물 99.1 97.0 91.0 0.9 0
6.0 물 99.1 91.6 84.1 0 0
7.0 물 99.1 87.3 60.3 0 0
8.0 물 99.1 57.3 21.2 0 0
결과는 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 5-(2,4-다이플루오로페닐)-2-아세트옥시벤조에이트.HCl 염의 용액이 40℃ 초과의 온도 및 pH 3 미만 또는 pH 6 초과에서 안정하지 않다는 것을 보여준다.
결과는 용액이 더욱 낮은 온도에서 더욱 안정하며, 25℃ 미만, 바람직하게 2-8℃에서 저장되어야 함을 보여준다.
4. 용매가 안정성에 미치는 영향
표 51: 다양한 pH 값 및 온도에서 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.HCl 염의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일
순도(%)		 제14일
순도(%)
(5℃)		 제14일
순도(%)
(25℃)		 제14일
순도(%)
(40℃)		 제14일
순도(%)
(60℃)
1.0 물 99.1±0.3 90.8±0.3 62.2±0.4 0 0
2.0 물 99.3±0.2 96.3±0.2 83.3±0.3 0 0
3.0 물 99.5±0.2 98.1±0.1 88.5±0.2 2.5±0.2 0
3.7 물 99.5±0.1 98.7±0.1 96.1±0.1 14.5±0.3 0
4.0 물 99.6±0.1 98.8±0.1 96.6±0.2 14.5±0.3 0
4.3 물 99.7±0.1 98.9±0.1 96.6±0.1 12.9±0.2 0
4.6 물 99.5±0.2 98.5±0.2 96.5±0.2 3.6±0.2 0
5.0 물 99.5±0.1 97.3±0.1 92.5±0.2 1.0 0
6.0 물 99.4±0.3 92.1±0.2 84.7±0.3 0 0
7.0 물 99.2±0.3 87.9±0.3 59.8±0.3 0 0
8.0 물 99.0±0.3 57.9±0.3 21.7±0.4 0 0
결과는 물 중 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.HCl 염의 용액이 40℃ 초과의 온도 및 pH 3 미만 또는 pH 6 초과에서 안정하지 않다는 것을 보여준다.
표 52: 다양한 pH 값 및 온도에서 15% 에탄올 중 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.HCl 염의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일
순도(%)		 제14일
순도(%)
(5℃)		 제14일
순도(%)
(25℃)		 제14일
순도(%)
(40℃)		 제14일
순도(%)
(60℃)
1.0 15% 에탄올 99.1±0.2 92.1±0.3 62.7±0.3 0 0
2.0 15% 에탄올 99.4±0.2 96.5±0.2 83.8±0.3 0 0
3.0 15% 에탄올 99.5±0.1 98.3±0.3 88.8±0.2 2.9±0.3 0
3.7 15% 에탄올 99.6±0.1 98.9±0.2 96.2±0.3 15.2±0.3 0
4.0 15% 에탄올 99.7±0.2 98.9±0.1 96.7±0.2 15.7±0.3 0
4.3 15% 에탄올 99.7±0.1 98.9±0.1 96.7±0.1 13.6±0.3 0
4.6 15% 에탄올 99.6±0.2 98.6±0.2 96.5±0.2 4.1±0.3 0
5.0 15% 에탄올 99.5±0.2 97.4±0.2 92.9±0.2 1.3±0.3 0
6.0 15% 에탄올 99.4±0.2 92.3±0.3 84.9±0.3 0 0
7.0 15% 에탄올 99.2±0.1 87.9±0.3 60.2±0.3 0 0
8.0 15% 에탄올 99.1±0.2 58.7±0.4 22.7±0.3 0 0
결과는 용매(15% 에탄올)가 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.HCl 염의 용액의 안정성에 상당한 영향을 미치지 않았지만, 안정성을 다소 개선한 것으로 나타났다. 15% 에탄올이 박테리아 성장을 억제할 수 있기 때문에, 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.HCl의 의료용으로 좋은 선택임을 보여준다.
표 53: 다양한 pH 값 및 온도에서 25% 에탄올 중 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.HCl 염의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일
순도(%)		 제14일
순도(%)
(5℃)		 제14일
순도(%)
(25℃)		 제14일
순도(%)
(40℃)		 제14일
순도(%)
(60℃)
1.0 25% 에탄올 99.1±0.3 92.3±0.3 63.5±0.3 0 0
2.0 25% 에탄올 99.4±0.3 96.9±0.3 84.2±0.3 0 0
3.0 25% 에탄올 99.5±0.2 98.5±0.2 88.9±0.2 2.9±0.2 0
3.7 25% 에탄올 99.6±0.1 99.1±0.2 96.3±0.2 15.1±0.3 0
4.0 25% 에탄올 99.8±0.1 99.1±0.1 96.9±0.1 15.2±0.3 0
4.3 25% 에탄올 99.7±0.2 99.1±0.2 96.8±0.2 13.8±0.3 0
4.6 25% 에탄올 99.7±0.2 98.8±0.1 96.5±0.2 4.2±0.1 0
5.0 25% 에탄올 99.6±0.2 98.0±0.2 92.8±0.2 1.6±0.1 0
6.0 25% 에탄올 99.5±0.3 92.7±0.2 85.0±0.3 0 0
7.0 25% 에탄올 99.4±0.3 88.0±0.3 61.2±0.3 0 0
8.0 25% 에탄올 99.1±0.3 59.8±0.3 23.1±0.3 0 0
결과는 용매(25% 에탄올)가 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.HCl 염의 용액에 상당한 영향을 미치지 않았음을 보여준다.
표 54: 다양한 pH 값 및 온도에서 50% 에탄올 중 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.HCl 염의 7% 용액의 안정성(3N HCl 또는 3N NaOH으로 pH 조정).
pH 용매 제0일
순도(%)		 제14일
순도(%)
(5℃)		 제14일
순도(%)
(25℃)		 제14일
순도(%)
(40℃)		 제14일
순도(%)
(60℃)
1.0 50% 에탄올 99.2±0.3 92.4±0.3 63.8±0.4 0 0
2.0 50% 에탄올 99.5±0.2 96.9±0.3 84.7±0.3 0 0
3.0 50% 에탄올 99.6±0.3 98.6±0.3 89.5±0.3 3.2±0.3 0
3.7 50% 에탄올 99.7±0.2 99.1±0.3 96.6±0.2 16.9±0.3 0
4.0 50% 에탄올 99.8±0.2 99.2±0.3 97.2±0.3 16.8±0.4 0
4.3 50% 에탄올 99.7±0.2 99.1±0.2 97.2±0.2 14.9±0.3 0
4.6 50% 에탄올 99.7±0.3 99.0±0.3 96.9±0.3 4.9±0.3 0
5.0 50% 에탄올 99.6±0.2 98.2±0.3 93.1±0.3 2.3±0.2 0
6.0 50% 에탄올 99.5±0.3 92.9±0.4 85.5±0.3 0 0
7.0 50% 에탄올 99.4±0.3 88.2±0.3 61.9±0.4 0 0
8.0 50% 에탄올 99.2±0.3 60.3±0.4 23.9±0.4 0 0
결과는 용매(50% 에탄올)는 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.HCl 염의 안정성에 상당한 영향을 미치지 않았음을 보여준다.
표 51-54로부터, 에탄올의 양은 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.HCl 염 7% 용액의 안정성에 상당한 영향을 미치지 않았다는 것을 확인할 수 있다.용매로서 순수와 비교하여, 상이한 농도의 에탄올을 함유하는 용매는 용액을 다소 안정하게 한다. 에탄올의 농도는 0-70% v/v, 바람직하게 10-35% v/v, 더욱 바람직하게 15-25% v/v. 예를 들어, 박테리아 성장을 억제할 수 있는 15% 에탄올을 함유하는 수용액(이는 의료용으로 좋은 선택임)일 수 있다.
다른 용매, 예컨대 상이한 농도의 아세톤 또는 DMSO를 함유하는 수용액을 사용한 실험도 또한 유사한 결과를 제공하였으며, 즉, 용매는 용액의 안정성에 상당한 영향을 미치지 않았다.
다른 HPD도 또한 매우 유사한 거동을 갖는다. 다른 HPD는, 예를 들어,
펩타이드의 HPD, 예컨대 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl, H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH3.HCl, H-Val-Pro-Asp[OCH(CH3)2]-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl, H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OCH(CH3)2.HCl, 및 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OCH(CH3)2.HCl; 및
다른 HPD, 예컨대 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 (R,S)-2-(2-플루오로-4-바이페닐)프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 5-플루오로-2-메틸-1-[[4-(메틸설피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 1-메틸-5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 5-(4-클로로벤조일)-1,4-다이메틸-1H-피롤-2-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 3-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-(4-클로로페닐)-2-페닐-5-싸이아졸아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트옥시아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 [(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시]아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 2-[(4-클로로페닐)-5-벤즈옥사졸]프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4,5-다이페닐-2-옥사졸프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠뷰티레이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-[비스(2-메틸설포닐에틸)아미노]벤젠뷰티레이트.HCl, 및 2-(다이에틸아미노)에틸 5-(2,4-다이플루오로페닐)-2-아세트옥시벤조에이트.HCl이다.
본 발명의 한 측면에서 상기 언급된 일반적, 바람직하거나 또는 보다 바람직한 특징(들)은 본 발명의 다른 측면에서 다른 일반적, 바람직하거나 또는 보다 바람직한 특징(들)과 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 재구성 용액 중 HPD의 농도는 3-10%이고, pH는 3-5이고 약학적으로 허용가능한 담체는 순수 중 15-35% 에탄올이다.
5. 순수한 HPD의 안정성
표 55: 25℃/RH 60%에서 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl 염(T-1), H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl 염(T-2), 및 H-Val-Pro-Asp[OCH(CH3)2]-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl 염(T-3)의 안정성.
시간 0일 3개월 6개월 9개월 12개월 18개월 24개월
순도(T-1) 98.7±0.2 98.8±0.2 98.6±0.2 98.5±0.2 98.4±0.3 98.2±0.3 98.2±0.2
순도(T-2) 98.9±0.1 98.9±0.3 98.6±0.2 98.6±0.3 98.5±0.2 98.5±0.2 98.4±0.2
순도(T-3) 99.1±0.2 99.0±0.2 99.0±0.2 98.8±0.2 98.7±0.0 98.6±0.0 98.5±0.2
결과는 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl 염(T-1), H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl 염(T-2), 및 H-Val-Pro-Asp[OCH(CH3)2]-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl 염(T-3)의 순수한 분말이 매우 안정하며 실온에서 수 년간 저장될 수 있다는 것을 보여준다.
표 56: 25℃/RH 60%에서 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OCH(CH3)2.HCl (U-1) 및 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OCH(CH3)2.HCl 염(U-2)의 안정성.
시간 0일 3개월 6개월 9개월 12개월 18개월 24개월
순도(T-1) 98.5±0.2 98.5±0.2 98.4±0.2 98.3±0.2 98.2±0.3 98.2±0.3 98.0±0.2
순도(T-2) 98.9±0.1 98.9±0.3 98.6±0.2 98.6±0.3 98.5±0.2 98.5±0.2 98.4±0.2
결과는 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OCH(CH3)2.HCl (U-1) 및 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OCH(CH3)2.HCl 염(U-2)의 순수한 분말이 매우 안정하며 실온에서 수 년간 저장될 수 있다는 것을 보여준다.
표 57: 25℃/RH 60%에서 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HCl 염(A-1-1), 2-(다이에틸아미노)에틸 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HCl 염(A-1-2), 2-(다이에틸아미노)에틸 (R)-2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HCl 염(A-1-3), 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HBr 염(A-1-4), 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.시트르산 염(A-1-5), 2-(다이메틸아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HCl 염(A-2), 2-(다이뷰틸아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HCl 염(A-3), 2-(다이헥실아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HCl 염(A-4), 2-(다이-3-헥세닐아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HCl 염(A-5), 2-(다이-3-헥시닐아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HCl 염(A-6), 및 2-(다이-2-(2-메톡시에톡시)에틸아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HCl 염(A-7)의 안정성.
시간 0일 3개월 6개월 12개월 18개월 24개월
순도(A-1-1) 98.8±0.2 98.6±0.1 98.8±0.1 98.5±0.2 98.3±0.2 98.2±0.2
순도(A-1-2) 98.6±0.3 98.5±0.3 98.4±0.2 98.3±0.2 98.2±0.2 98.0±0.1
순도(A-1-3) 98.5±0.2 98.4±0.2 98.5±0.2 98.2±0.1 98.1±0.2 97.9±0.2
순도(A-1-4) 98.6±0.3 98.9±0.1 98.6±0.4 98.4±0.2 98.2±0.1 98.0±0.4
순도(A-1-5) 99.0±0.2 99.0±0.4 98.9±0.1 98.7±0.2 98.4±0.2 98.2±0.2
순도(A-2) 98.5±0.2 98.4±0.1 98.2±0.2 97.9±0.1 97.6±0.2 97.1±0.2
순도(A-3) 98.3±0.1 98.4±0.2 98.2±0.2 97.9±0.2 97.3±0.1 96.8±0.2
순도(A-4) 98.6±0.2 98.5±0.1 98.6±0.1 98.0±0.2 97.9±0.2 97.2±0.1
순도(A-5) 98.5±0.3 98.3±0.3 98.4±0.2 97.9±0.1 97.6±0.2 97.1±0.2
순도(A-6) 98.3±0.2 98.5±0.2 98.0±0.1 97.8±0.2 97.4±0.2 97.1±0.2
순도(A-7) 98.1±0.2 98.0±0.1 98.2±0.2 97.4±0.2 97.1±0.2 96.7±0.1
2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HA 염의 고체는 매우 안정하며 실온에서 2년 초과 동안 저장될 수 있다. 아미노 기 및 A-의 알킬 기의 크기 및 형상은 안정성에 상당한 영향을 미치지 않았다. 건조 약품 물질은 큰 변화 없이 25℃에서 2년 초과 동안 저장될 수 있다.
표 58: 25℃/RH 60%에서 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(2-플루오로-4-바이페닐)프로피오네이트.HCl 염(B-1-1), 2-(다이에틸아미노)에틸 (S)-2-(2-플루오로-4-바이페닐)프로피오네이트.HCl 염(B-1-2), 2-(다이에틸아미노)에틸 (R)-2-(2-플루오로-4-바이페닐)프로피오네이트.HCl 염(B-1-3), 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(2-플루오로-4-바이페닐)프로피오네이트.HBr 염(B-1-4), 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(2-플루오로-4-바이페닐)프로피오네이트.시트르산 염(B-1-5), 2-(다이메틸아미노)에틸 2-(2-플루오로-4-바이페닐)프로피오네이트.HCl 염(B-2), 2-(다이뷰틸아미노)에틸 2-(2-플루오로-4-바이페닐)프로피오네이트.HCl 염(B-3), 2-(다이헥실아미노)에틸 2-(2-플루오로-4-바이페닐)프로피오네이트.HCl 염(B-4), 2-(다이-3-헥세닐아미노)에틸 2-(2-플루오로-4-바이페닐)프로피오네이트.HCl 염(B-5), 2-(다이-3-헥시닐아미노)에틸 2-(2-플루오로-4-바이페닐)프로피오네이트.HCl 염(B-6), 및 2-(다이-2-(2-메톡시에톡시)에틸아미노)에틸 2-(2-플루오로-4-바이페닐)프로피오네이트.HCl 염(B-7)의 안정성.
시간 0일 3개월 6개월 12개월 18개월 24개월
순도(B-1-1) 98.5±0.2 98.4±0.1 98.1±0.1 98.2±0.1 98.1±0.1 98.0±0.1
순도(B-1-2) 98.7±0.2 98.6±0.1 98.5±0.2 98.4±0.2 98.3±0.1 98.2±0.1
순도(B-1-3) 98.4±0.1 98.3±0.1 98.3±0.1 98.2±0.1 98.1±0.2 98.0±0.1
순도(B-1-4) 98.6±0.2 98.5±0.1 98.4±0.1 98.3±0.1 98.1±0.1 97.9±0.1
순도(B-1-5) 98.3±0.2 98.2±0.1 98.2±0.1 98.1±0.1 98.0±0.1 97.9±0.1
순도(B-2) 98.1±0.3 98.0±0.1 97.9±0.1 98.0±0.1 97.6±0.1 97.4±0.2
순도(B-3) 98.3±0.2 98.3±0.1 98.1±0.1 98.2±0.1 97.6±0.1 97.5±0.1
순도(B-4) 98.0±0.2 98.0±0.1 97.9±0.1 97.8±0.1 97.5±0.3 97.2±0.1
순도(B-5) 98.2±0.3 98.1±0.1 98.1±0.1 98.1±0.1 97.8±0.1 97.7±0.2
순도(B-6) 98.1±0.2 98.1±0.1 98.0±0.1 97.9±0.2 97.8±0.2 97.6±0.1
순도(B-7) 98.3±0.3 98.2±0.1 98.2±0.1 98.1±0.1 98.0±0.1 97.9±0.1
2-(2-플루오로-4-바이페닐)프로피오네이트.HCl 염의 고체는 매우 안정하며 실온에서 2년 초과 동안 저장될 수 있다. 아미노 기 및 A-의 알킬 기의 크기는 안정성에 상당한 영향을 미치지 않았다. 건조 약품 물질은 큰 변화 없이 25℃에서 2년 초과 동안 저장될 수 있다.
표 59: 25℃/RH60%에서 2-(다이에틸아미노)에틸 (R,S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl 염(C-1-1), 2-(다이에틸아미노)에틸 (S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl 염(C-1-2), 2-(다이에틸아미노)에틸 (R)- 2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl 염(C-1-3), 2-(다이에틸아미노)에틸 (R,S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HBr 염(C-1-4), 2-(다이에틸아미노)에틸 (R,S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.시트르산 염(C-1-5), 2-(다이메틸아미노)에틸 (R,S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl 염(C-2), 2-(다이뷰틸아미노)에틸 (R,S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl 염(C-3), 2-(다이헥실아미노)에틸 (R,S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl 염(C-4), 2-(다이-3-헥세닐아미노)에틸 (R,S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl 염(C-5), 2-(다이-3-헥시닐아미노)에틸 (R,S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl 염(C-6), 및 2-(다이-2-(2-메톡시에톡시)에틸아미노)에틸 (R,S)-2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl 염(C-7)의 안정성.
시간 0일 3개월 6개월 9개월 12개월 18개월 24개월
순도
(C-1-1)		 99.8±0.1 99.9±0.2 99.8±0.2 99.8±0.3 99.5±0.3 99.8±0.3 99.7±0.4
순도
(C-1-2)		 98.5±0.1 98.5±0.3 98.4±0.4 98.5±0.3 98.3±0.4 98.2±0.1 98.0±0.5
순도
(C-1-3)		 98.2±0.1 98.2±0.2 98.1±0.3 98.0±0.1 98.0±0.3 97.9±0.3 97.8±0.2
순도
(C-1-4)		 98.5±0.2 98.4±0.1 98.5±0.3 98.3±0.1 98.3±0.3 98.2±0.4 98.0±0.5
순도
(C-1-5)		 98.8±0.1 98.7±0.2 98.8±0.3 98.5±0.1 98.7±0.1 98.4±0.4 98.3±0.3
순도
(C-2)		 98.5±0.1 98.4±0.2 98.4±0.1 98.1±0.1 98.2±0.3 97.9±0.3 97.7±0.4
순도
(C-3)		 98.4±0.2 98.3±0.1 98.2±0.3 98.4±0.3 98.1±0.3 97.9±0.4 97.8±0.3
순도
(C-4)		 98.3±0.1 98.4±0.2 98.2±0.3 98.2±0.1 98.1±0.3 98.0±0.1 97.9±0.3
순도
(C-5)		 98.2±0.1 98.1±0.2 98.1±0.3 98.2±0.1 98.0±0.4 97.9±0.1 97.7±0.4
순도
(C-6)		 98.5±0.1 98.5±0.3 98.4±0.4 98.4±0.1 98.3±0.2 98.3±0.3 98.1±0.2
순도
(C-7)		 98.3±0.2 98.2±0.1 98.2±0.2 98.1±0.1 98.2±0.3 98.0±0.3 97.9±0.1
2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HA 염의 고체는 매우 안정하며 실온에서 2년 초과 동안 저장될 수 있다. 아미노 기 및 A-의 알킬 기의 크기 및 형상은 안정성에 상당한 영향을 미치지 않았다.다른 HPD는 매우 유사한 거동을 갖는다. 다른 HPD는, 예를 들어,
2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 5-플루오로-2-메틸-1-[[4-(메틸설피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 1-메틸-5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 5-(4-클로로벤조일)-1,4-다이메틸-1H-피롤-2-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 3-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-(4-클로로페닐)-2-페닐-5-싸이아졸아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트옥시아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 [(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시]아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 2-[(4-클로로페닐)-5-벤즈옥사졸]프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4,5-다이페닐-2-옥사졸프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠뷰티레이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-[비스(2-메틸설포닐에틸)아미노]벤젠뷰티레이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.HCl, 및 2-(다이에틸아미노)에틸 5-(2,4-다이플루오로페닐)-2-아세트옥시벤조에이트.HCl이다.
III. 생물학적 장벽 침투를 통한 HPD의 투여
본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 대상체에서 하나 이상의 생물학적 장벽을 침투하는데 있어서 약학 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 생물학적 대상체에게 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "생물학적 장벽"은 환경을 상이한 공간적 영역 또는 구획으로 분리하는 생물학적 층을 지칭하며, 이러한 분리는 하나의 구획/영역에서 또 다른 구획/영역으로의 물질 또는 성분(matter)의 통과, 침투 또는 전위를 조절(예를 들어, 제한, 한정, 강화 또는 무조치) 할 수 있다. 본 명세서에 언급된 상이한 공간적 영역 또는 구획은 동일한 또는 상이한 화학적 또는 생물학적 환경(들)을 가질 수 있다. 본 명세서에 언급된 생물학적 층은 생물학적 막, 세포층, 생물학적 구조, 대상체, 유기체, 장기 또는 체강의 내부 표면, 대상체, 유기체, 장기 또는 체강의 외부 표면, 또는 임의의 이들의 조합 또는 복수를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
생물학적 막의 예로는 지질 이중층 구조, 진핵 세포막, 원핵 세포막 및 세포내 막(예를 들어, 핵 또는 소기관 막, 예컨대 골지체의 막 또는 외피, 거칠고 매끄러운 소포체(endoplasmic reticulum, ER), 리보솜, 액포, 소포, 리포솜, 미토콘드리아, 리소좀, 핵, 엽록체, 색소체, 과산화소체 또는 미세소체)을 포함한다.
본 명세서에서 언급된 지질 이중층은 인지질 및 콜레스테롤을 포함하나 이에 제한되지 않는 지질 부류 분자의 이중층이다. 특정 실시양태에서, 이중층에 대한 지질은 극성 머리 그룹 및 비극성 지방산 꼬리로 구성된 양친매성 분자이다. 이중층은 탄화수소 꼬리가 서로 마주하여 소수성 효과에 의해 함께 유지되는 기름진 코어를 형성하도록 배열된 두 개의 지질 층으로 구성되며, 전하를 띤 머리는 막의 양쪽에서 수용액을 향한다. 또 다른 특정 실시양태에서, 지질 이중층은 하나 이상의 매립된 단백질 및/또는 당 분자(들)를 포함할 수 있다.
세포층의 예로는 진핵 세포의 내벽(예를 들어, 상피, 고유판 및 평활근 또는 점막근층(위장관 내)), 원핵 세포의 내벽(예를 들어, 동일한 단백질 또는 당단백질로 구성된 2차원 구조의 단분자층을 나타내는 표면층 또는 S-층을 지칭, 구체적으로 S-층은 박테리아 및 고세균에서 일반적으로 발견되는 세포 외피의 일부를 지칭), 생물막(자체 개발한 중합체 매트릭스 내에 캡슐화되고 살아있는 또는 불활성에 부착된 구조화된 미생물 군집 표면) 및 식물 세포층(예를 들어, 표피)를 포함한다. 세포는 정상 세포 또는 병리 세포(예를 들어, 질병 세포, 암 세포)일 수 있다.
생물학적 구조체의 예는 독소, 박테리아 및 바이러스의 진입에 대한 장벽을 제공하는 긴밀하거나 폐쇄적인 접합부에 의해 밀봉된 구조, 예를 들어 혈액 유관 장벽, 혈액 뇌척수액(blood-cerebrospinal fluid, CSF) 장벽, 혈액 활액(blood-synovial fluid, SF) 장벽 및 혈액 뇌 장벽(blood brain barrier, BBB)을 포함한다. 특히, BBB는 불침투성 부류의 내피로 구성되며, 이는 인접 내피 세포에 인접한 단단한 접합을 통한 물리적 장벽과 유출 수송체로 구성된 수송 장벽을 모두 나타낸다. 생물학적 구조체는 또한 세포, 단백질 및 당의 혼합물(예를 들어, 혈전), 예를 들어 유전 물질인 수초에 의해 형성된 뉴런의 축삭 주위의 층인 수초(myelin sheath)를 포함할 수 있다.
대상체, 유기체, 장기 또는 체강의 내부 표면의 예로는 볼 점막, 식도 점막, 위 점막, 장 점막, 후각 점막, 구강 점막, 기관지 점막, 자궁 점막 및 자궁 내막(자궁의 점막, 꽃가루 알갱이의 벽 또는 포자의 내벽층), 또는 이들의 조합 또는 복수를 포함한다.
대상체, 유기체, 장기 또는 체강의 외부 표면의 예로는 모세혈관(예를 들어, 심장 조직의 모세혈관), 피부와 연결되어 있는 점막(예를 들어, 콧구멍, 입술, 귀, 생식기 부위 및 항문), 장기의 외부 표면(예를 들어, 간, 폐, 위, 뇌, 신장, 심장, 귀, 눈, 코, 입, 혀, 결장, 췌장, 담낭, 십이지장, 직장 위, 결장직장, 장, 정맥, 호흡기, 혈관, 항문 직장 및 소양증), 피부, 표피(예를 들어, 표피 세포 또는 각질 세포의 죽은 층 또는 동물의 모간을 덮는 중첩 세포의 표층, 많은 무척추 동물의 표피 외부에 있는 다층 구조, 식물 표피 또는 중합체 큐틴(polymers cutin) 및/또는 큐탄(cutan)), 외부 층 꽃가루 알갱이의 벽 또는 포자의 외벽층), 및 이들의 조합 또는 복수를 포함한다.
또한, 생물학적 장벽은 당 층, 단백질 층 또는 임의의 다른 생물학적 층, 또는 이들의 조합 또는 복수를 추가로 포함한다. 예를 들어, 피부는 다수의 생물학적 층을 갖는 생물학적 장벽이다. 피부는 표피층(외부 표면), 진피층 및 피하층을 포함한다. 표피층은 기저 세포층, 극상 세포층, 과립 세포층 및 각질층을 포함하는 여러 층을 포함한다. 표피에 있는 세포를 각질세포라고 한다. 각질층(stratum corneum, 또한 "horny layer")은 표피의 가장 바깥쪽 층으로, 여기서 세포는 평평하고 비늘 모양("편평(squamous)") 형상이다. 이러한 세포는 많은 케라틴을 함유하며, 피부 표면에 견고하고 오일프루프 및 방수 특성을 부여하는 중첩된 층으로 배열된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 HPD는 하나 이상의 생물학적 장벽을 가로지를 수 있는 능력이 향상되었기 때문에 전신 투여(예를 들어, 경구 또는 비경구 투여)의 필요성 없이 병태가 발생하는 위치에 도달하기 위해 국부적으로(예를 들어, 국소적으로 또는 경피적으로) 투여될 수 있다.
HPD의 국소 투여 및 침투는 모 약물의 전신 투여와 비교하여 훨씬 적은 양 또는 투여량으로 제제 또는 약물의 동일한 수준의 국소 농도에 도달하도록 허용하고; 대안적으로, 전신 투여에서 제공되지 않을 수 있는 더 높은 수준의 국소 농도는, 또는 가능한 경우, 전신 투여에서 유의하게 더 높은 투여량의 제제를 필요로 한다.
HPD의 국소 투여는 생물학적 대상체가 전신 투여, 예를 들어, 제제에 대한 전신 노출과 관련된 부작용, 위장/신장 효과로 인한 잠재적 고통을 줄이는 것을 허용할 수 있다. 추가적으로, 국소 투여는 HPD가 다수의 생물학적 장벽을 가로질러 예를 들어, 일반 순환을 통해 전신으로 도달하도록 하여, 전신 투여(예를 들어, 주사)의 필요성을 피하고 비경구 주사와 관련된 통증을 제거할 수 있다.
본 개시내용의 HPD는 생물학적 장벽을 통한 높은 침투 속도를 나타낸다(예를 들어, 단독으로 투여되는 경우 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체의 침투율보다 약 >10배, 약 >50배, 약 >100배, 약 >200배, 약 >300배, 약 >500배, 약 >1,000배, 약 >10,000배 또는 그 이상 높음). HPD를 투여한 대상체에서는 부작용이 관찰되지 않은 반면, 모 약물 또는 이의 유사체를 유사한 투여량으로 투여한 대상체에서는 부작용이 관찰되었다.
당업자는 본 발명의 사상을 벗어나지 않으면서 본 발명의 화합물, 조성물 및/또는 방법에 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 명세서에 기재된 본 발명의 다양한 실시예는 단지 예시적인 것이며, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허 또는 비특허 참고 문헌은 그 전체가 참고로 인용된다.

Claims (28)

  1. 고침투성 약물 물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물의 안정성을 개선하는 방법으로서, 상기 방법이
    고침투성 약물 물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 별도의 용기에 포장하는 단계; 및
    상기 고침투성 약물 물질을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하기 전에 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 혼합함으로써 약학 조성물의 용액을 재구성하는 단계
    를 포함하고,
    상기 약학 조성물의 재구성 용액의 pH가 2 내지 6의 범위 내로 유지되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    고침투성 약물 물질이, 환자에게 투여되는 경우 분자 내에 1 또는 2개의 양성자화된 아민 기를 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담체가 수성 담체인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담체가 물, 알코올, 아세톤, DMSO 또는 이들의 혼합물인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담체가 물 중 0-70 부피% 에탄올을 함유하는 용액인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담체가 물 중 10-35 부피% 에탄올을 함유하는 용액인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    재구성 용액이 스프레이 용액으로서 경피적으로 적용되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-8℃ 온도의 냉장고에서 재구성 용액을 저장하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 조성물이 약학적으로 허용가능한 담체 내에 pH 조절제 및 완충제를 추가로 포함하는, 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    고침투성 약물이 고침투성 펩타이드이고; pH 조절제 및 완충제가 유기 산의 소듐, 포타슘, 칼슘, 리튬, 또는 마그네슘 염인, 방법.
  11. 제9항에 있어서,
    pH 조절제 및 완충제가 아세트산, 프로피온산, 뷰티르산, 발레르산, 벤조산, 락트산, 살리실산, 시트르산, 아스코르브산, 석신산, 및 말레산으로 구성된 군으로부터 선택된 유기 산의 소듐, 포타슘, 또는 리튬 염인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 조성물의 재구성 용액의 pH가 3 내지 6의 범위인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 조성물의 재구성 용액의 pH가 3 내지 5의 범위인, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 조성물의 재구성 용액의 pH가 3.5 내지 4.5의 범위인, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    재구성 용액 중 고침투성 약물의 농도가 1-30 중량%의 범위인, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    재구성 용액 중 고침투성 약물의 농도가 1-20 중량% 범위인, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    재구성 용액 중 고침투성 약물의 농도가 3-10 중량% 범위인, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    고침투성 약물 물질이 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 (R,S)-2-(2-플루오로-4-바이페닐)프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 5-플루오로-2-메틸-1-[[4-(메틸설피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 1-메틸-5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 5-(4-클로로벤조일)-1,4-다이메틸-1H-피롤-2-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 3-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-(4-클로로페닐)-2-페닐-5-싸이아졸아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트옥시아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 [(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시]아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 2-[(4-클로로페닐)-5-벤즈옥사졸]프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4,5-다이페닐-2-옥사졸프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠뷰티레이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-[비스(2-메틸설포닐에틸)아미노]벤젠뷰티레이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.HCl, 및 2-(다이에틸아미노)에틸 5-(2,4-다이플루오로페닐)-2-아세트옥시벤조에이트.HCl으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제13항 및 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    재구성 용액 중 고침투성 약물의 농도가 3-8 중량%이고, 재구성 용액의 pH가 3-5이고, 약학적으로 허용가능한 담체가 물 중 15-35 부피%의 에탄올 용액인, 방법.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    고침투성 약물이 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl, H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH3.HCl, H-Val-Pro-Asp[OCH(CH3)2]-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl, H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OCH(CH3)2.HCl, 및 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OCH(CH3)2.HCl으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    재구성 용액 중 HPD의 농도가 3-8 중량%이고, 재구성 용액의 pH가 3-5이고, pH 조절제 및 완충제가 소듐 아세테이트이고, 약학적으로 허용가능한 담체가 물 중 15-35 부피%의 에탄올 용액인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항으로부터 수득된 약학 조성물.
  23. 제22항에 따른 약학 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    약학 조성물이 별도의 용기로부터 고침투성 약물 물질을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 혼합함으로써 새롭게 제조된 재구성 용액인, 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서,
    질병 또는 장애가 뇌졸중, 관절염, 우울증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 편두통, 성기능장애, 패혈증, 약제내성 세균감염, 간질, 당뇨병, 건선, 홍반성 루푸스, 궤양성 장염, 천식, 하부 및 상부 기도 감염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 가려움증, 및 콧물로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  26. 제1 용기 중의 고침투성 약물 물질; 제2 용기 중의 약학적으로 허용가능한 담체; 및 제1 용기, 제2 용기, 또는 별도의 제3 용기 중의 pH 조절제 및 완충제를 포함하는 치료 키트로서,
    고침투성 약물 물질이 1 또는 2개의 양성자화된 아민 기를 포함하고,
    고침투성 약물 물질, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 pH 조절제 및 완충제가 함께 혼합되어 이를 필요로 하는 대상체에게 투여할 준비가 된 재구성 용액을 형성할 수 있고,
    재구성 용액이 2 내지 6 범위의 pH를 갖고, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 전 일정 기간 동안 2-20℃ 범위 온도에서의 저장에 안정한, 키트.
  27. 제26항에 있어서,
    고침투성 약물 물질이 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 (R,S)-2-(2-플루오로-4-바이페닐)프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(p-아이소뷰틸페닐)프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 5-플루오로-2-메틸-1-[[4-(메틸설피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 1-메틸-5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 5-(4-클로로벤조일)-1,4-다이메틸-1H-피롤-2-아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 3-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-(4-클로로페닐)-2-페닐-5-싸이아졸아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 1-(4-클로로벤조일-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트옥시아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 [(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시]아세테이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 2-[(4-클로로페닐)-5-벤즈옥사졸]프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4,5-다이페닐-2-옥사졸프로피오네이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠뷰티레이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 4-[비스(2-메틸설포닐에틸)아미노]벤젠뷰티레이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 아세틸살리실레이트.HCl, 2-(다이에틸아미노)에틸 5-(2,4-다이플루오로페닐)-2-아세트옥시벤조에이트.HCl, H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl, H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH3.HCl, H-Val-Pro-Asp[OCH(CH3)2]-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl, H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OCH(CH3)2.HCl, 및 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OCH(CH3)2.HCl으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    약학적으로 허용가능한 담체가 지방족 C1-C6 알코올 및 물의 혼합물인, 키트.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서,
    재구성 용액 중 HPD의 농도가 3-8 중량%이고, 재구성 용액의 pH가 3-5이고, pH 조절제 및 완충제가 소듐 아세테이트이고, 약학적으로 허용가능한 담체가 물 중 15-35 부피%의 에탄올 용액인, 키트.
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