ES2275362T3 - Actividad antifungica de moleculas dicationicas. - Google Patents
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Abstract
Uso, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones fúngicas, de un compuesto [(I)-(II)] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo constituido por: en la que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por H, alquilo C1 a C4 lineal o ramificado, arilo, alquilarilo, aminoalquilo, aminoarilo, halógeno, oxialquilo, oxiarilo y oxiarilalquilo; y en la que Y5 e Y6 están presentes en las posiciones meta o para y pueden ser iguales o diferentes y están representados por la fórmula (a): en la que Y3 se selecciona del grupo constituido por NR''" y O; en la que R"'' se selecciona del grupo constituido por H y alquilo C1 a C4 lineal o ramificado; y en la que Y4 está representado por la fórmula: en la que R20 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C1 a C4 lineal o ramificado, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo o alquilarilo; en la que R21 se selecciona del grupo constituido por hidroxi, alquilo C1 a C4 lineal o ramificado, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, arilo y alquilarilo; y en la que Y15 e Y16 pueden ser iguales o diferentes y están representados la fórmula: en la que: cada R22 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo C1 a C4 lineal o ramificado, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilamino, cicloalquilo, arilo o alquilarilo o dos grupos R22 juntos representan alquilo C2-C10, hidroxialquilo o alquileno; y R23 es H, hidroxi, alquilo C1 a C4 lineal o ramificado, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, arilo o alquilarilo.
Description
Actividad antifúngica de moléculas
dicatiónicas.
La invención se refiere generalmente a
procedimientos para tratar infecciones fúngicas.
La incidencia de infecciones fúngicas en la
población inmunodeprimida ha aumentado significativamente durante
los últimos años. En particular, las especies de Candida,
especialmente Candida albicans, son patógenos frecuentemente
significativos en pacientes infectados con el virus de
inmunodeficiencia humana (VIH). Como ejemplo, las infecciones
pueden variar desde candidiasis orofaríngea o vulvovaginal más o
menos leve hasta candidiasis mucocutánea gravemente debilitante.
Además, los pacientes con SIDA que padecen candidiasis oral también
pueden experimentar candidiasis esofágica, que se conoce por
conducir a sangrado gastrointestinal y perforación. Candida
albicans es una especie que comúnmente se aísla a partir de
pacientes con las infecciones anteriormente mencionadas.
El tratamiento de candidiasis ha implicado
normalmente dos clases de fármacos: (1) polienos tales como
anfotericina B y nistatina; y (2) azoles tales como clotrimazol,
ketoconazol, fluconazol e itraconazol. La reinfección fúngica puede
ser común en pacientes infectados con SIDA debido a que la
inmunosupresión se produce frecuentemente durante un largo periodo
de tiempo. Por consiguiente, estos pacientes reciben comúnmente
tratamiento antifúngico prolongado. Sin embargo, el tratamiento
antifúngico generalizado ha planteado cuestiones respecto al aumento
del nivel de resistencia entre aislados de las especies de
Candida, especialmente respecto a fluconazol. Véase Pfaller,
M.A. y col., Journal of Clinical Microbiology, enero de 1994,
páginas 59-64; y Cameron, M.L. y col.,
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, noviembre de 1993,
páginas 2449-2453.
En vista de lo anterior, continúa la necesidad
en la técnica de desarrollar nuevos procedimientos de tratamiento
antifúngico que utilicen compuestos que traten los problemas
anteriormente observados. Sería especialmente deseable si el uso de
tales compuestos demostrara un aumento de la actividad fúngica a
niveles aceptables de dosificación. Por consiguiente, un objeto de
la presente invención es proporcionar nuevos procedimientos de
tratamiento antifúngico que presenten un aumento de la actividad
fúngica a niveles aceptables de dosificación.
La presente invención proporciona el objetivo
anterior, además de otros. En un aspecto, la invención proporciona
el uso, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
infecciones fúngicas, de una composición [(I)-(II)] o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma seleccionada del grupo
constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2} pueden
ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por
H, alquilo C_{1} a C_{4} lineal o ramificado, arilo,
alquilarilo, aminoalquilo, aminoarilo, halógeno, oxialquilo,
oxiarilo y oxiarilalquilo;
y
en la que Y_{5} e Y_{6} están presentes en
las posiciones meta o para y pueden ser iguales o diferentes y
están representados por la fórmula (a):
en la que Y_{3} se selecciona del
grupo constituido por NR''' y
O;
en la que R''' se selecciona del grupo
constituido por H y alquilo C_{1} a C_{4} lineal o
ramificado;
y en la que Y_{4} está representado por la
fórmula:
en la que R_{20} se selecciona
del grupo constituido por H, alquilo C_{1} a C_{4} lineal o
ramificado, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo,
alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo o
alquilarilo;
en la que R_{21} se selecciona del grupo
constituido por hidroxi, alquilo C_{1} a C_{4} lineal o
ramificado, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo,
alquilamino, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, hidroxicicloalquilo,
alcoxicicloalquilo, arilo y alquilarilo; y
en la que Y_{15} e Y_{16}
pueden ser iguales o diferentes y están representados por la
fórmula:
en la
que:
cada R_{22} se selecciona independientemente
del grupo constituido por H, alquilo C_{1} a C_{4} lineal o
ramificado, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo,
alquilaminoalquilo, alquilamino, cicloalquilo, arilo o alquilarilo
o dos grupos R_{22} juntos representan alquilo
C_{2}-C_{10}, hidroxialquilo o alquileno; y
R_{23} es H, hidroxi, alquilo C_{1} a
C_{4} lineal o ramificado, alcoxialquilo, aminoalquilo,
alquilamino, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, hidroxicicloalquilo,
alcoxicicloalquilo, arilo o alquilarilo.
Una realización de la invención proporciona el
uso como se define anteriormente, en el que la infección fúngica se
selecciona del grupo que comprende Candida albicans, Cryptococcus
neoformans, Aspergillus fumigatus, Fusarium solani y
combinaciones de los mismos.
Las infecciones fúngicas que se tratan mediante
los procedimientos de la invención se seleccionan generalmente del
grupo constituido por Candida albicans, Cryptococcus neoformans,
Aspergillus fumigatus, Fusarium solani y combinaciones de los
mismos. Además, los procedimientos de la invención pueden usarse
para combatir especies de Candida distintas de C.
albicans, además de cepas de Candida albicans y
Cryptococcus neoformans resistentes a fluconazol.
Lo precedente y otros objetivos y aspectos de la
presente invención se describen en más detalle en la memoria
descriptiva expuesta a continuación en este documento.
Ahora, la presente invención se describirá a
continuación en más detalle con referencia a la memoria descriptiva
y ejemplos adjuntos en los que se muestran realizaciones preferidas
de la invención. Sin embargo, esta invención puede realizarse de
muchas maneras diferentes y no debe interpretarse como limitada a
las realizaciones expuestas en este documento. Estas realizaciones
se proporcionan más bien de manera que esta descripción sea
minuciosa y completa y exprese completamente el alcance de la
invención a aquellos expertos en la materia.
Como se usa en este documento, el término
"alquilo inferior" se refiere a alquilo C_{1} a C_{4}
lineal o ramificado tal como metilo, etilo, propilo, butilo,
isopropilo, sec-butilo y terc-butilo. El término
"cicloalquilo" como se usa en este documento se refiere a
alquilo C_{3} a C_{6} cíclico tal como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "arilo"
como se usa en este documento se refiere a grupos aromáticos
C_{3} a C_{10} cíclicos tales como fenilo, naftilo y similares e
incluye grupos arilo sustituidos tales como tolilo. El término
"hidroxialquilo" como se usa en este documento se refiere a
alquilo C_{1} a C_{4} lineal o ramificado hidroxi sustituido,
es decir, -CH_{2}OH, -(CH_{2})_{2}OH, etc. El término
"aminoalquilo" como se usa en este documento se refiere a
alquilo C_{1} a C_{4} lineal o ramificado amino sustituido en
el que el término "amino" se refiere al grupo NR'R'', en el que
R' y R'' se seleccionan independientemente de H o alquilo inferior
como se define anteriormente, es decir, -NH_{2}, - seleccionado
independientemente de H o alquilo inferior como se define
anteriormente, es decir, -NH_{2}, -NHCH_{3},
-N(CH_{3})_{2}, etc. El término "oxialquilo"
como se usa en este documento se refiere a alquilo C_{1} a C_{4}
sustituido con oxígeno, es decir, -OCH_{3}, y el término
"oxiarilo" como se usa en este documento se refiere a grupos
aromáticos C_{3} a C_{10} cíclicos sustituidos con oxígeno. El
término "alcoxi inferior" como se usa en este documento se
refiere a alcoxi C_{1} a C_{4} lineal o ramificado tal como
metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, isopropiloxi y
t-butiloxi. Debe apreciarse que los diversos grupos
referidos anteriormente pueden estar sustituidos o no sustituidos
con diversos grupos funcionales conocidos para un experto en la
materia.
Como se observa anteriormente, los
procedimientos de la presente invención son útiles para tratar
infecciones fúngicas atribuibles a, por ejemplo, Candida
albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Fusarium
solani y combinaciones de los mismos. Los procedimientos de la
invención son útiles para tratar estas dolencias en el sentido de
que inhiben la aparición, progresión o propagación de la dolencia,
producen un retroceso de la dolencia, curan la dolencia o, por lo
demás, mejoran el bienestar general de un sujeto que sufre o
presenta riesgo de contraer la dolencia.
Los sujetos que van a tratarse mediante los
procedimientos de la presente invención son normalmente sujetos
humanos, aunque los procedimientos de la presente invención pueden
ser útiles con cualquier sujeto adecuado conocido para aquellos
expertos en la materia.
Como se observa anteriormente, la presente
invención usa formulaciones farmacéuticas que comprenden los
compuestos activos antes mencionados o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos en vehículos farmacéuticamente aceptables
para administración por vía oral, por vía intravenosa o de aerosoles
como se trata en más detalle a continuación. Además, la presente
invención usa tales compuestos o sales de los mismos que han sido
liofilizados y que pueden reconstituirse para formar formulaciones
farmacéuticamente aceptables para su administración, como mediante
inyección intravenosa o intramuscular.
La dosificación terapéuticamente eficaz de
cualquier compuesto específico, el uso del cual está en el alcance
de la presente invención, variará algo de compuesto a compuesto,
paciente a paciente y dependerá de la dolencia del paciente y la
vía de administración. Como propuesta general, una dosificación de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg tendrá eficacia
terapéutica, estando calculados todos los pesos sobre la base del
peso de la base activa, incluyendo los casos en los que se emplee
una sal. Las preocupaciones por la toxicidad al nivel más alto
pueden limitar las dosificaciones intravenosas a un nivel más bajo
tal como hasta aproximadamente 10 mg/kg, estando calculados todos
los pesos sobre la base del peso de la base activa, incluyendo los
casos en los que se emplee una sal. Para administración por vía
oral puede emplearse una dosificación de aproximadamente 10 mg/kg a
aproximadamente 50 mg/kg. Normalmente, una dosificación de
aproximadamente 0,5 mg/kg a 5 mg/kg puede emplearse para inyección
intravenosa o intramuscular. La duración del tratamiento es
normalmente una vez al día durante un periodo de dos a tres semanas
o hasta que la infección fúngica se haya controlado esencialmente.
Pueden usarse dosis más bajas administradas menos frecuentemente
para evitar o reducir la incidencia de reaparición de la
infección.
Según el presente procedimiento, los compuestos
farmacéuticamente activos como se describen en este documento o las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden
administrarse por vía oral como un sólido o como un líquido, o
pueden administrarse por vía intramuscular o por vía intravenosa
como una disolución, suspensión o emulsión. Alternativamente, los
compuestos o sales también pueden administrarse mediante inhalación,
por vía intravenosa o por vía intramuscular como una suspensión
liposomal. Si se administra por inhalación, el compuesto activo o
sal debe estar en forma de una pluralidad de partículas sólidas o
gotitas que tengan un tamaño de partícula de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 5 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 1
a aproximadamente 2 micrómetros.
La presente invención también usa una
composición farmacéutica adecuada para inyección intravenosa o
intramuscular. La composición farmacéutica comprende un compuesto
de fórmulas (I) o (II) descritas en este documento o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en cualquier vehículo
farmacéuticamente aceptable. Si se desea una disolución, el agua es
el vehículo de elección con respecto a los compuestos o sales
solubles en agua. Con respecto a los compuestos o sales insolubles
en agua puede ser adecuado un vehículo orgánico tal como glicerol,
propilenglicol, polietilenglicol o mezclas de los mismos. En el
último caso el vehículo orgánico puede contener una cantidad
sustancial de agua. Entonces, en cualquier caso, la disolución puede
esterilizarse de cualquier manera adecuada, normalmente mediante
filtración a través de un filtro de 0,22 micrómetros. Después de la
esterilización, la disolución puede llenarse en recipientes
apropiados, tales como viales de vidrio despirogenado.
Naturalmente, el llenado debe realizarse mediante un procedimiento
aséptico. Entonces, los cierres esterilizados se colocan sobre los
viales y, si se desea, se liofilizan los contenidos de los
viales.
Además de los compuestos de fórmula (I) o (II) o
sus sales, las composiciones farmacéuticas pueden contener otros
aditivos tales como aditivos de ajuste del pH. En particular,
agentes de ajuste del pH útiles incluyen ácidos tales como ácido
clorhídrico, bases o tampones tales como lactato de sodio, acetato
de sodio, fosfato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o
gluconato de sodio. Además, las composiciones pueden contener
conservantes microbianos. Conservantes microbianos útiles incluyen
metilparabeno, propilparabeno y alcohol bencílico. El conservante
microbiano se emplea normalmente cuando la formulación se coloca en
un vial diseñado para el uso de multidosis. Naturalmente, como se
indica, las composiciones farmacéuticas de la presente invención
pueden liofilizarse usando técnicas bien conocidas en la
técnica.
Además, se proporciona una composición estéril
estable inyectable que comprende un compuesto de fórmula (I) o (II)
o una sal del mismo en una forma farmacéutica unitaria en un
recipiente sellado. El compuesto o sal se proporciona en forma de
un liofilizado que puede reconstituirse con un vehículo
farmacéuticamente aceptable adecuado para formar una composición
líquida adecuada para inyección de la misma en un sujeto. La forma
farmacéutica unitaria comprende normalmente de aproximadamente 10
mg a aproximadamente 10 gramos del compuesto o sal. Si el compuesto
o sal es sustancialmente insoluble en agua puede emplearse una
cantidad suficiente de agente emulsionante que sea fisiológicamente
aceptable en cantidad suficiente para emulsionar el compuesto o sal
en un vehículo acuoso. Un agente emulsionante útil de este tipo es
fosfatidilcolina.
Otras composiciones farmacéuticas pueden
prepararse a partir de los compuestos insolubles en agua descritos
en este documento, o sales de los mismos, tales como emulsiones de
bases acuosas. En un caso tal, la composición contendrá una
cantidad suficiente de agente emulsionante farmacéuticamente
aceptable para emulsionar la cantidad deseada del compuesto o sal
del mismo. Agentes emulsionantes particularmente útiles incluyen
fosfatidilcolinas y lecitina.
Además, la presente invención proporciona
formulaciones liposomales de los compuestos descritos en este
documento y sales de los mismos. La tecnología para formar
suspensiones liposomales es muy conocida en la técnica. Si el
compuesto o sal del mismo es una sal soluble en agua, el mismo puede
incorporarse en vesículas lipídicas usando tecnología convencional
de liposomas. En un caso tal, debido a la solubilidad en agua del
compuesto o sal, el compuesto o sal será sustancialmente arrastrado
dentro del centro o núcleo hidrófilo de los liposomas. La capa
lipídica empleada puede ser de cualquier composición convencional y
puede o contener colesterol o ser sin colesterol. Si el compuesto o
sal de interés es insoluble en agua, empleando de nuevo tecnología
convencional de formación de liposomas, la sal puede ser
sustancialmente arrastrada dentro de la bicapa lipídica hidrófoba
que forma la estructura del liposoma. En cualquier caso, los
liposomas que se producen pueden reducirse en tamaño, como mediante
el uso de técnicas habituales de sonicación y homogeneización.
Naturalmente, las formulaciones liposomales que
contienen los compuestos descritos en este documento o sales de los
mismos pueden liofilizarse para producir un liofilizado que puede
reconstituirse con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal
como agua, para regenerar una suspensión liposomal.
También se proporcionan formulaciones
farmacéuticas que son adecuadas para la administración como un
aerosol, mediante inhalación. Estas formulaciones comprenden una
disolución o suspensión de un compuesto deseado descrito en este
documento o una sal del mismo, o una pluralidad de partículas
sólidas del compuesto o sal. La formulación deseada puede colocarse
en una pequeña cámara y nebulizarse. La nebulización puede
realizarse mediante aire comprimido o mediante energía ultrasónica
para formar una pluralidad de gotitas líquidas o partículas sólidas
que comprenden los compuestos o sales. Las gotitas líquidas o
partículas sólidas deben tener un tamaño de partícula en el
intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 micrómetros,
más preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5
micrómetros. Las partículas sólidas pueden obtenerse tratando el
compuesto sólido o una sal del mismo de cualquier manera apropiada
conocida en la técnica, tal como mediante micronización. Más
preferentemente, el tamaño de las partículas sólidas o gotitas será
de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 micrómetros. En este
sentido están disponibles nebulizadores comerciales para lograr este
fin. Los compuestos pueden administrarse mediante una suspensión en
aerosol de partículas respirables en un modo expuesto en la patente
de EE.UU. número 5.628.984, cuya descripción se incorpora en su
totalidad en este documento mediante referencia.
Preferentemente, cuando la formulación
farmacéutica adecuada para comprender un compuesto soluble en agua
o una sal del mismo en un vehículo que comprende agua. Puede estar
presente un tensioactivo que disminuya suficientemente la tensión
superficial de la formulación para dar como resultado la formación
de gotitas dentro del intervalo de tamaño deseado cuando se someta
a nebulización.
Como se indica, la presente invención
proporciona tanto compuestos solubles en agua como insolubles en
agua y sales de los mismos. Como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término "soluble en agua" pretende definir
cualquier composición que sea soluble en agua en una cantidad de
aproximadamente 50 mg/ml, o mayor. Además, como se usa en la
presente memoria descriptiva, el término "insoluble en agua"
pretende definir cualquier composición que tenga una solubilidad en
agua inferior a aproximadamente 20 mg/ml. Para ciertas aplicaciones
pueden ser deseables compuestos o sales solubles en agua, mientras
que, de la misma manera, para otras aplicaciones pueden ser
deseables compuestos o sales insolubles en agua.
Ejemplos de compuestos para uso en los
procedimientos de la invención incluyen, pero no se limitan a:
Diclorhidrato de
2,5-bis-[4-(3-(N-morfolinopropil)carbamoil)fenil]furano
Diclorhidrato de
2,5-bis[4-(2-N,N-dimetilaminoetilcarbamoil)fenil]furano
Diclorhidrato de
2,5-bis[4-(3-N,N-dimetilaminopropilcarbamoil)fenil]furano
Diclorhidrato de
2,5-bis[4-(3-N-metil-3-N-fenilaminopropilcarbamoil)fenil]furano
Diclorhidrato de
2,5-bis[4-(3-N,N,N-trimetilaminopropilcarbamoil)fenil]furano
Diclorhidrato de
2,5-bis-[3-(N-isopropilamidino)fenil]furano
Diclorhidrato de
2,5-bis[3-(N-(2-dimetilaminoetil)amidinofenil]furano
Como se indica, los compuestos usados en la
presente invención pueden estar presentes como sales
farmacéuticamente aceptables. Tales sales incluyen las sales de
gluconato, lactato, acetato, tartarato, citrato, fosfato, borato,
nitrato, sulfato y clorhidrato.
Las sales de la presente invención pueden
prepararse, en general, haciendo reaccionar en disolución la base
amidina con el ácido deseado. Después de que se complete la
reacción, las sales se cristalizan en la disolución mediante la
adición de una cantidad apropiada de disolvente en la que es
insoluble la sal.
Los compuestos empleados para llevar a cabo el
uso de la presente invención pueden prepararse según técnicas
conocidas para aquellos expertos en la materia, particularmente en
vista de la descripción y los ejemplos expuestos a continuación.
Técnicas a modo de ejemplo para preparar los compuestos se exponen
en las patentes de EE.UU. números 5.602.172; 4.933.347; 5.723.495;
5.428.051; 5.643.935; 5.639.755; 4.963.589; y 5.578.631, cuyas
descripciones se incorporan en su totalidad en este documento como
referencia. Por ejemplo, los compuestos descritos en la fórmula (I)
pueden prepararse mediante: (a) furanización ciclodeshidratante de
1,4-dicetonas según el procedimiento enseñado por
R.E. Lutz y col., J. Am. Chem. Soc. 56:2698 (1934)
para formar
2,5-bis-(4-bromofenil)furano;
(b) nitrilación de
2,5-bis(4-bromofenil)furano
usando de cianuro de cobre (I) para producir el correspondiente
bis-nitrilo
2,5-bis-(4-cianofenil)furano;
y (c) conversión del bis-nitrilo en el arilfurano
bis-dicatiónico deseado usado en la invención.
Según un segundo procedimiento, los compuestos
de fórmula (I) pueden prepararse (a) convirtiendo la
bromoacetofenona apropiada en el
bromofenil-oxopropionato de etilo usando hidruro de
sodio y carbonato de dietilo en tetrahidrofurano, (b) convirtiendo
el bromofenil-oxopropionato de etilo en el
bis-bromobenzoil-propionato de etilo
usando bromuro de bromofenacilo, (c) convirtiendo el
bis-bromobenzoil-propionato en el
bis-bromofenilfurano de etilo usando etanol y ácido
clorhídrico, (d) hidrólisis del bis-bromofenilfurano
de etilo para dar el ácido
bis-bromofenilfuranocarboxílico usando hidróxido de
potasio seguido por ácido clorhídrico, (e) convirtiendo el ácido
carboxílico en el bis-nitrilo correspondiente con
cianuro de cobre (I) y calor, y convirtiendo el
bis-nitrilo en el arilfurano
bis-dicatiónico apropiado.
La conversión del bis-nitrilo en
el arilfurano bis-dicatiónico de fórmula (I) puede
realizarse según varios procedimientos conocidos para aquellos
expertos en la materia. Según un procedimiento, la conversión del
bis-nitrilo en el arilfurano
bis-dicatiónico se lleva a cabo mediante la
conversión en ésteres de imidato intermedios usando metodología
clásica de Pinner, seguido por reacción de estos ésteres usando
metodología clásica de Pinner, seguido por reacción de estos
productos intermedios con amoniaco o la diamina apropiada, por
ejemplo etilendiamina, 1,3-propanodiamina, etc.
Según otro procedimiento, el bis-nitrilo se
convierte en el arilfurano bis-dicatiónico mediante
fusión del bis-nitrilo directamente con la sal de
clorhidrato de la diamina apropiada mediante termólisis. Esta
técnica es particularmente útil para la preparación de compuestos en
los que dos grupos R juntos forman un alquilo cíclico.
La invención se describe ahora en mayor detalle
con referencia a los siguientes ejemplos. Debe tenerse en cuenta
que estos ejemplos sólo son para fines ilustrativos y que no
pretenden limitar la invención.
Ejemplos
1-7
Los compuestos descritos en estos ejemplos se
sintetizaron en los laboratorios de los inventores. Las disoluciones
madre de 10.000 \mug se prepararon en agua destilada estéril o
sulfóxido de dimetilo (DMSO). Las disoluciones se esterilizaron con
filtros haciéndolas pasar a través de un filtro de membrana Millex
Durapore de 0,22 \mum y se almacenaron a -70ºC hasta su uso. En
la siguiente bibliografía se expone la síntesis y las propiedades
físicas de los compuestos representativos de fórmulas (I) y (II):
Patrick, D.A. y col., Eur. J. Med. Chem., 32: páginas
781-793 (1997); Das, B.P. y col., J. Med.
Chem. 20: páginas 531-536 (1977); Boykin,
D.W. y col., Biorg. and Med. Chem. Letters 6: páginas
3017-3020 (1996); Trent, J.O. y col., J. Med.
Chem. 39: páginas 4554-4562 (1996);
Boykin, D.W. y col., J. Med. Chem., 41: páginas
124-129 (1998); Czarny, A.W. y col., J.
Heterocyclic Chemistry, 33: páginas
1393-1397 (1996), y Tidwell, R.R. y col., J. Med.
Chem., 21: páginas 613-623 (1978). Una
breve descripción de la síntesis y propiedades físicas de los otros
compuestos (33-37 y 40-41) es del
siguiente modo.
Los puntos de fusión se registraron usando un
aparato de punto de fusión capilar Thomas Hoover
(Uni-Melt) o un aparato de
Fischer-Johns y no están corregidos. Los espectros
de RMN ^{1}H y RMN ^{13}C se registraron empleando un
espectrómetro Varian GX400 y los desplazamientos químicos (d) son en
ppm respecto a TMS y las constantes de acoplamiento (J) se
presentan en hertzios. Los espectros de masas se registraron en un
espectrómetro VG Instrument 70-SE (Georgia
Institute of Technology, Atlanta, GA). Los espectros de IR se
registraron usando un instrumento Michelson 100 (Bomem, Inc.). Los
análisis elementales se obtuvieron de Atlanta Microlab Inc.
(Norcross, GA) y están dentro de una tolerancia de 0,4 de los
valores teóricos. Todos los productos químicos y disolventes eran
de Aldrich Chemical Co. o Fisher Scientific.
En los ejemplos 1-7, a una
suspensión de cloruro de diácido de
2,5-bis[4-carboxifenil]furano
(0,69 g, 0,002 mol) en 75 ml de CH_{2}Cl_{2} seco se añadió una
diamina sustituida (0,002 mol), la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 6 h. El disolvente se eliminó mediante destilación,
el residuo se trató con agua con hielo, el pH de la mezcla se
ajustó a 10 con NaOH 2 M y el sólido separado se filtró, se lavó con
agua fría y cristalizó en éter:CHCl_{3} o éter:metanol para dar
sólidos amarillo pálido en rendimientos del 75-85%.
La base libre se convirtió en su sal de HCl mediante tratamiento con
HCl etanólico saturado en rendimientos del
75-90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Usando un procedimiento descrito anteriormente
se obtuvo un rendimiento del 83% de sólido cristalino amarillo del
p.f. 140-142ºC dec. Se obtuvieron los siguientes
datos: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O) 7,93 (d,
4H, J = 8,4), 7,86 (d, 4H, J = 8,4), 7,15 (s, 2H), 3,86 (m a, 8H),
3,38 (m a, 12H), 3,16 (t, 4H, J = 7,6), 2,0 (quintuplete, 4H, J =
7,6). RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}/D_{2}O) 166,5,
152,7, 133,1, 132,4, 128,0, 123,4, 110,0, 63,3, 54,3, 51,3, 36,6,
23,4. EM m/e 560 (M^{+}). Análisis calculado para
C_{32}H_{40}N_{4}O_{5}\cdot2HCl C, 60,65; H, 6,68; N,
8,84. Hallado: C, 60,59; H, 6,77; N, 8,87.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se siguió el procedimiento usado para el ejemplo
1 y se obtuvo un rendimiento del 80% de sólido cristalino amarillo
pálido de p.f. 189-191ºC dec. Se obtuvieron los
siguientes datos: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}/D_{2}O) 7,94 (d, 4H, J = 8,4), 7,84
(d, 4H, J = 8,4), 7,12 (s, 2H), 3,66 (t, 4H, J = 6,0), 3,30 (t, 4H,
J = 6,0), 2,84 (s, 12H). RMN ^{13}C
(DMSO-d_{6}/D_{2}O) 167,4, 152,9, 132,9, 132,7,
128,4, 123,7, 110,4, 56,6, 43,1, 34,9. EM m/e 448 (M^{+}).
Análisis calculado para C_{26}H_{32}N_{4}O_{3}\cdot2HCl C,
59,88; H, 6,57; N, 10,74. Hallado: C, 59,78; H, 6,66; N, 10,64.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se siguió el procedimiento usado en el ejemplo 1
y se obtuvo un rendimiento del 75% de sólido higroscópico amarillo
de p.f. 205-208ºC dec. También se obtuvieron los
siguientes datos: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 10,91
(a, 2H), 8,80 (s a, 2H), 8,03 (d, 4H, J = 8,4), 7,92 (d, 4H, J =
8,4), 7,23 (s, 2H), 3,40 (q, 4H, J = 6), 3,15 (quintuplete, 4H, J =
5,2), 2,76 (s, 6H), 2,75 (s, 6H), 2,02 (quintuplete, 4H, J = 6,8).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}/D_{2}O) 165,6, 152,4,
132,8, 131,9, 127,7, 122,9, 109,6, 54,3, 41,7, 36,2, 23,8. EM m/e
476 (M^{+}). Análisis calculado para
C_{28}H_{36}N_{4}O_{3}\cdot2HCl\cdot0,5 H_{2}O C,
60,21; H, 7,03; N, 10,03. Hallado: C, 60,51; H, 7,13; N, 9,95.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se empleó el procedimiento usado en el ejemplo 1
y se obtuvo un rendimiento del 78% de sólido amarillo,
85-88ºC dec. También se obtuvieron los siguientes
datos: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O) 7,93 (d,
4H, J = 8,4), 7,89 (d, 4H, J = 8,4), 7,58 (d, 2H, J = 8,8),
7,55-7,48 (m, 6H), 7,37 (s, 2H), 7,18 (s, 2H), 3,59
(m, 4H), 3,35 (t, 4H, J = 7,2), 3,16 (s, 6H), 1,83 (quintuplete,
4H, J = 7,2). RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}/D_{2}O)
166,4, 152,7, 133,1, 132,4, 130,1, 130,0, 128,0, 123,4, 119,7,
109,9, 55,3, 43,6, 36,5, 25,3. EM m/e. Análisis calculado para:
C_{38}H_{40}N_{4}O_{3}\cdot2HCl\cdot0,75H_{2}O C,
66,37; H, 6,34; N, 8,15. Hallado: C, 66,43; H, 6,34; N, 8,21.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se empleó el procedimiento usado en el ejemplo 1
y se obtuvo un rendimiento del 85% de sólido amarillo de p.f.
245-247ºC dec. También se obtuvieron los siguientes
datos: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O) 7,82 (d,
4H, J = 8), 7,56 (d, 4H, J = 8), 7,07 (s, 2H),
3,5-3,48 (m, 4H), 3,03 (m a, 4H), 2,94 (s, 6H), 2,76
(s, 12H), 1,98 (quintuplete, 4H, J = 7,6). RMN ^{13}C
(DMSO-d_{6}/D_{2}O) 171,2, 152,8, 135,4, 131,2,
127,9, 123,8, 109,7, 54,9, 42,7, 38,7, 22,4. EM m/e 504 (M^{+}).
Análisis calculado para:
C_{30}H_{40}N_{4}O_{3}\cdot2HCl\cdot0,5H_{2}O C,
61,42; H, 7,38; N, 9,45. Hallado: C, 61,11; H, 7,27; N, 9,61.
Ejemplo
6
El clorhidrato del éster de imidato (0,435 g,
0,001 mol), preparado a partir de
2,5-bis[3-cianofenil]furano
e isopropilamina (0,124 g, 0,0022 mol) en 10 ml de etanol, se agitó
durante 12 h y dio, después del tratamiento final habitual, 0,13 g
(80%) de base libre beige que tenía un p.f. de
180-181ºC (cristalizó en hexano:éter 3:1). La base
libre en el tratamiento con HCl etanólico saturado dio 0,29 g (75%)
de sólido cristalino, p.f. 225-227ºC dec. También
se obtuvieron los siguientes datos adicionales: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) 8,18-8,12 (m, 4H),
7,71-7,62 (m, 4H), 7,27 (s, 2H), 4,09 (quintuplete,
2H, J = 6,4), 1,30 (d, 12H, J = 6,4). RMN ^{13}C
(DMSO-d_{6}) 161,6, 152,1, 130,4, 129,9, 129,7,
127,9, 127,3, 123,3, 110,1, 45,2, 21,2. EM (FAB) m/e 339
(M^{+}+1). Análisis calculado para:
C_{24}H_{28}N_{4}O\cdot2HCl\cdot0,25H_{2}O (465,92) C,
61,86; H, 6,59; N, 12,02. Hallado: C, 61,82; H, 6,27; N, 11,76.
Ejemplo
7
Se agitó una mezcla de clorhidrato del éster de
imidato (0,435 g, 0,001 mol), preparado a partir de
2,5-bis[3-cianofenil]furano
y 2-dimetilaminoetilamina (0,185 g, 0,0021 mol) en
10 ml etanol, a temperatura ambiente durante 12 h. Después del
tratamiento final habitual se obtuvieron 0,33 g (74%) de sólido
cristalino de p.f. 75-77ºC. La base libre (0,30 g,
0,00072 mol) en el tratamiento con HCl etanólico saturado dio 0,35 g
(82%) de sal de clorhidrato (muy higroscópica) que se secó a 75ºC
durante 24 h; p.f. 260-263ºC dec. También se
obtuvieron los siguientes datos adicionales: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) 8,28 (s a, 2H), 8,12 (d, 2H, J = 8),
7,72 (d, 2H, J = 8), 7,65 (t, 2H, J = 8), 7,21 (s, 2H), 3,9 (t, 4H,
J = 4,2), 3,50 (t, 3H, J = 4,2), 2,89 (s, 12H). RMN ^{13}C
(DMSO-d_{6}) 164,1, 152,4, 130,9, 130,3, 129,6,
128,8, 127,6, 123,7, 110,5, 54,5, 43,2, 38,4. EM (FAB) m/e 447
(M^{+}+1). Análisis calculado para:
C_{26}H_{34}N_{6}O\cdot4HCl (592,44) C, 52,70; H, 6,46; N,
14,19. Hallado: C, 52,43; H, 6,42; N, 13,99.
Ejemplos
1-7
A continuación en este documento se detalla la
prueba de sensibilidad antifúngica para los compuestos expuestos en
los ejemplos 1-7. Los hongos que se emplearon
incluían dos cepas de referencia de control de calidad, C.
neoformans var. neoformans H99 y C. albicans A39 y
los siguientes aislados clínicos: (1) cuatro cepas de C.
neoformans var. neoformans (167.95; 135.95; 114.96 y
133.95) de las que tres eran resistentes a > 64 \mug/ml de
fluconazol (135.95; 114.96 y 133.95); (2) dos cepas de C.
neoformans var. gattii (119.95 y 114.95); (3) dos cepas
de C. albicans resistentes a > 64 \mug/ml de fluconazol
(102.96 y 103.96); y (4) una cepa de cada uno de C. glabrata
(142.91), Candida parapsilosis (111.96), Candida
krusei (132.91), C. tropicalis (110.96), Candida
lusitaniae (111.92), Fusarium solani (152.89),
Aspergillus fumigatus (168.95), Rhizopus arrhizus
(117.89), Paecilomyces lilacinus (137.90) y Aspergillus
flavus (112.96). La prueba de sensibilidad antifúngica se
realizó usando un medio RPMI-1640 (Sigma Chemical
Co., St. Louis, MO) con glutamina, sin bicarbonato de sodio y
tamponado a pH 7,0 con ácido morfolinopropanosulfónico (MOPS) 0,165
M.
Las pruebas de sensibilidad in vitro en
forma de experimentos de concentración inhibitoria mínima (CIM) se
realizaron usando el procedimiento de macrodilución de caldo según
las recomendaciones del Comité nacional de patrones de laboratorio
clínico (véase el manual de 1995). La única diferencia en
comparación con el procedimiento normalizado era la elección de
diluciones de fármaco que oscilaban de 100 a 0,09 \mug/ml.
Brevemente, este procedimiento especifica un crecimiento de inóculo
a 35ºC y ajustado a una concentración de 0,5-2,5 x
10^{3} UFC/ml con una incubación del compuesto de prueba
realizada a 35ºC y lectura a las 48 horas para todas las levaduras
excepto para C. neoformans, que se interpreta a 72 h. La CIM
se definió como la concentración más baja de fármaco que mostró una
turbidez visual inferior a o igual al 80 por ciento de inhibición en
comparación con la producida por el tubo de control del
crecimiento.
Los experimentos de concentración mínima
fungicida (CMF) se adaptaron de un procedimiento de McGinnis
(McGinnis, M.R., (1980) "Susceptibility testing and bioassay
procedure", página 431, Academic Press, Inc., Nueva York).
Brevemente, alícuotas de 10 \mul de tubos con inhibición del
crecimiento se cultivaron en placas de agar Sabouraud. La CMF se
registró como la concentración más baja de fármaco que dio 3 o menos
colonias de levaduras. También se volvieron a examinar varios
fármacos con un subcultivo de alícuotas de 100 \mul de tubos sin
crecimiento y no hubo cambio en la CMF.
Los mohos se probaron mediante el procedimiento
del Comité Nacional para patrones de laboratorio clínico citado
anteriormente usando las modificaciones referidas a continuación.
Los aislados se hicieron crecer en agar dextrosa Sabouraud a 30ºC y
se subcultivaron dos veces para asegurar la viabilidad. Después de
que se produjera una esporulación adecuada (4-12
días), los conidios se recogieron mediante inundación de las
colonias con una disolución estéril de NaCl al 0,85 por ciento y
Tween 80 al 0,05 por ciento en agua destilada estéril. Se
prepararon suspensiones de inóculo usando un hemocitómetro para el
recuento, luego se diluyeron con medio RPMI 1640 para obtener un
tamaño final de inóculo de aproximadamente 0,5-2,5 x
10^{3} UFC/ml. El tamaño de inóculo se verificó cultivando en
placa una alícuota de la concentración final. Las pruebas se
incubaron a 30ºC durante 48-72 h o hasta que el
crecimiento fue visible en el tubo de control. La reproducibilidad
del procedimiento se controló cualitativamente en cada experimento
probando fluconazol y anfotericina B contra C. albicans A39
y C. neoformans H99. Las CIM para fluconazol contra C.
albicans A39 y C. neoformans H99 eran 0,25 \mug/ml y 2
\mug/ml, respectivamente. Las CIM para anfotericina B eran 1
\mug/ml frente a ambos aislados.
En la memoria descriptiva y los ejemplos se han
descrito realizaciones típicas preferidas de la invención y, aunque
se emplean términos específicos, se usan en un sentido genérico y
descriptivo y no con fines de limitación, exponiéndose el alcance
de la invención en las siguientes reivindicaciones.
Claims (2)
1. Uso, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de infecciones fúngicas, de un compuesto
[(I)-(II)] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
seleccionado del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2} pueden
ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por
H, alquilo C_{1} a C_{4} lineal o ramificado, arilo,
alquilarilo, aminoalquilo, aminoarilo, halógeno, oxialquilo,
oxiarilo y oxiarilalquilo;
y
en la que Y_{5} e Y_{6} están presentes en
las posiciones meta o para y pueden ser iguales o diferentes y
están representados por la fórmula (a):
en la que Y_{3} se selecciona del
grupo constituido por NR''' y
O;
en la que R''' se selecciona del grupo
constituido por H y alquilo C_{1} a C_{4} lineal o
ramificado;
y en la que Y_{4} está representado por la
fórmula:
en la que R_{20} se selecciona
del grupo constituido por H, alquilo C_{1} a C_{4} lineal o
ramificado, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo,
alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo o
alquilarilo;
en la que R_{21} se selecciona del grupo
constituido por hidroxi, alquilo C_{1} a C_{4} lineal o
ramificado, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo,
alquilamino, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, hidroxicicloalquilo,
alcoxicicloalquilo, arilo y alquilarilo; y
en la que Y_{15} e Y_{16}
pueden ser iguales o diferentes y están representados la
fórmula:
en la
que:
cada R_{22} se selecciona independientemente
del grupo constituido por H, alquilo C_{1} a C_{4} lineal o
ramificado, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo,
alquilaminoalquilo, alquilamino, cicloalquilo, arilo o alquilarilo
o dos grupos R_{22} juntos representan alquilo
C_{2}-C_{10}, hidroxialquilo o alquileno; y
R_{23} es H, hidroxi, alquilo C_{1} a
C_{4} lineal o ramificado, alcoxialquilo, aminoalquilo,
alquilamino, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, hidroxicicloalquilo,
alcoxicicloalquilo, arilo o alquilarilo.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la
infección fúngica se selecciona de Candida albicans, Cryptococcus
neoformans, Aspergillus fumigatus, Fusarium solani y
combinaciones de los mismos.
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