JPH04297419A - 殺真菌組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】真菌症は表在性で、主に皮膚、毛髪及び粘
膜に影響を与えるか、又は深在性もしくは全身性で、肺
及び他の内部器官に影響を与える。皮膚糸状菌と称され
る生物によりおこる表在性真菌感染症は重篤というより
も通常不快と考えられる。異なる生物で通常おこる深在
性又は全身性真菌感染症は非常に重篤で、しばしば死に
至る。

【０００２】特にカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）　種、ク
リプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏ
ｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）　、ヒストプラズマ
・カプスラタム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ　ｃａｐｓｕ
ｌａｔｕｍ）等のような生物による深在性又は全身性真
菌感染症に特異的に関するものと考えられる抗真菌剤は
大部分静菌的であることがわかり、即ち殺効果なしに真
菌生物の増殖を単に阻害するだけである。数種の殺真菌
剤が知られている。アンホテリシンＢ及び他のポリエン
類はエルゴステロールを含む膜にダメージを与えること
が知られ、したがって有効な殺真菌性である。しかしな
がら、それらの使用はいくつかの重度な副作用のせいで
通常排除される。他に可能な殺真菌剤、例えば５−フル
オロシトシンは副作用を有するか又はそれらのスペクト
ル範囲により制限されてしまう。５−フルオロシトシン
は生物がそれに対する耐性を容易に獲得するため更に制
限される。 全身感染治療用の抗真菌剤に関する研究において、低濃
度レベルで有効なため副作用を最少に抑制しうる薬剤又
は薬剤の組合せを発見することが望まれる。特に得られ
る薬剤が殺真菌性である薬剤又は薬剤の組合せを発見す
ることが望ましい。

【０００３】本発明はある静真菌剤が組合せて用いられ
た場合に相乗的抗真菌組合せが得られるという発見によ
り可能となった深在性又は全身性真菌感染症の改善され
た治療方法に関する。その組合せは各成分の相加効果よ
りも著しく大きく真菌の増殖を阻害するのみならず、そ
のような量は真菌に不可逆的ダメージを与えて真菌に殺
効果を及ぼすことができる。本発明は全身性真菌感染症
の治療用に適した殺真菌組成物にも関する。

【０００４】本発明の殺真菌組成物はピラニルグリシン
エステル化合物及びβ−ラクトン化合物を含む。

【０００５】ピラニルグリシンエステル化合物は下記式
で示される：

【化７】 上記式中Ｒは−ＣＯＣＨ２　ＮＨ２　又は−ＣＯＣＨ２
Ｎ（ＣＨ３　）２　である。Ｒが−ＣＯＣＨ２　ＮＨ２
　である化合物は２，３，４，５−テトラヒドロ−４−
メトキシ−５−メチル−２−（１−メチル−１，３，５
−ノナトリエニル）−２−ピラン−３−イルグリシンと
命名される。Ｒが−ＣＯＣＨ２　Ｎ（ＣＨ３）２　であ
る化合物は２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メトキ
シ−５−メチル−２−（１−メチル−１，３，５−ノナ
トリエニル）−２−ピラン−３−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルグリシンと命名される。

【０００６】本化合物は土壌から単離されたペニシリウ
ム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）　の未同定株の発酵によ
り産生され、ブダペスト条約下でアメリカン・タイプ・
カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐ
ｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）の培養機
関に寄託され、受理Ｎｏ．　ＡＴＣＣ２０９２７が付さ
れた。Ｒが−ＣＯＣＨ２　ＮＨ２　である化合物は発酵
の主要産物で、好ましい化合物であるが、２種の混合物
も有利に用いられる。培養、単離及び抗真菌性質はＯ．
ヘンセンズ（Ｏ．Ｈｅｎｓｅｎｓ）　らの名前で１９８
９年５月に出願された出願第３４６，７６８号、現在１
９９０年８月２８日付で発行された米国特許第４，９５
２，６０４号の主題であり、そこでの開示は参考のため
組込まれる。

【０００７】β−ラクトン成分は（ａ）下記式を有する
化合物：

【化８】 （上記式中Ｒは水素又はＣ１−３　アルキルである）、
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物のテトラヒドロ類縁体又は（
ｃ）（ａ）もしくは（ｂ）の薬学上許容される塩として
定義される化合物から選択される。

【０００８】Ｒが水素である場合、その化合物は１１−
（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニ
ル）−７−メチル−２，４−ウンデカジエン酸と命名さ
れ、真菌により産生されるが、アルドリッジら、ケミ・
コミュ、１９７０年、第６３９頁（Ａｌｄｒｉｄｇｅ　
ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，　１９７０，
ｐ．６３９）及びジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエ
ティ（ｃ），１９７１巻、第３８８８−３８９０頁、１
９７２年［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，　（ｃ），１９７１
，ｐｐ．３８８８−３８９０（１９７２）］で報告され
た抗生物質１２３３Ａとしても知られる。他の前記化合
物及びそれらの製造プロセスは１９８８年６月１４日付
の米国特許第４，７５１，２３７号明細書で開示されて
いる。その化合物の抗真菌特性は１９８７年９月２日付
のＥＰＯ公開公報第２３４，７５２号明細書で開示され
ている。

【０００９】β−ラクトン成分の薬学上許容される塩と
しては、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシ
ウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛のような陽イオン
から及びアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグ
ルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカ
イン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジル
フェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリ
ス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、テトラメチルア
ンモニウムヒドロキシドのような塩基から形成される塩
がある。

【００１０】β−ラクトン化合物の中で好ましい化合物
は１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オ
キセタニル）−７−メチル−２，４−ウンデカジエン酸
である。活性成分として２，３，４，５−テトラヒドロ
−４−メトキシ−５−メチル−２−（１−メチル−１，
３，５−ノナトリエニル）−２−ピラン−３−イルグリ
シン（以下”ピラニルグリシンエステル”）及び１１−
（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニ
ル）−７−メチル−２，４−ウンデカジエン酸（以下”
β−ラクトンジエン酸”）の組合せを含む組成物が本発
明の好ましい態様である。

【００１１】本発明の相乗性抗真菌及び殺真菌組合せは
Ｃ．アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）、Ｃ．パラ
プシロシス（Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、Ｃ．ト
ロピカリス（Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、Ｃ．シュー
ドトロピカリス（Ｃ．ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉ
ｓ）、Ｃ．クルセイ（Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ）、Ｃ．ルゴサ
（Ｃ．ｒｕｇｏｓａ）、Ｃ．クイリアモンジイ（Ｃ．ｑ
ｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、Ｃ．ステラトイデア（
Ｃ．ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ）のようなカンジダ種；
Ａ．フミガタス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）　のような
アスペルギラス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）　種；及び
クリプトコッカス・ネオフォルマンス、トルロプシス・
グラブラタ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ　ｇｌａｂｒａｔａ
）　、リゾプス・リゾポジフォルミス（Ｒｈｉｚｏｐｕ
ｓ　ｒｈｉｚｏｐｏｄｉｆｏｒｍｉｓ）、コクシジオイ
デス・イミティス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ　ｉｍｍ
ｉｔｉｓ）、スポロトリクス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏ
ｔｈｒｉｘｓｃｈｅｎｋｉｉ）、ヒストプラズマ・カプ
スラタム・ブラストミセス・ダーマチチディス（Ｂｌａ
ｓｔｏｍｙｃｅｓ　ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）のよう
な他の病原真菌の如き真菌生物により引きおこされる真
菌感染症の治療に有効である。合剤が用いられる更に他
の真菌はＡ．ニガー（Ａ．ｎｉｇｅｒ）　Ｃ．ミヤベン
ミス（Ｃ．ｍｉｙａｂｅｎｍｉｓ）、Ｆ．オキシスポリ
ウム（Ｆ．Ｏｘｙｓｐｏｒｉｕｍ）及びＵ．ゼアエ（Ｕ
．Ｚｅａｅ）である。

【００１２】相乗抗真菌及び殺真菌効果を生じる本発明
合剤の効力は活性測定及び生存細胞測定に関するインビ
トロ相互作用研究でみられる。本合剤の有効性はカンジ
ダ・アルビカンスのような真菌感染病原体であることが
知られた代表的真菌生物に対する試験で説明される。β
−ラクトン化合物及びピラニルグリシンエステル化合物
の組合せの代表的相乗抗真菌及び殺真菌特性は下記実施
例でみられるようにカンジダ・アルビカンスに対して示
される。

【００１３】β−ラクトン化合物の最少阻害濃度１１−
（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニ
ル）−７−メチル−２，４−ウンデカジエン酸（β−ラ
クトン化合物）を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）に可溶化した。ブロス希釈アッセイ管中０．６２
５〜１０ｍｇ／ｍｌ　範囲内の最終薬物濃度を得るため
ＤＭＳＯで２倍希釈を行った。酵母窒素塩基／グリコー
ス（１／２％）、ＹＮＢ／Ｇで維持されたカンジダ・ア
ルビカンスＭＹ１０５５酵母培養物を新鮮培地に移し、
２５０ｒｐｍ　で振盪しながら３７℃で７時間インキュ
ベートした。インキュベート後、各培養物を予め３００
０ｃｆｕ／ｍｌ（コロニー形成単位／ミリリットル　　
）に相当すると調べられたＡ６００　＝０．０００４Ｕ
／ｍｌまで希釈した。酵母培養物で接種されたＹＮＢ／
Ｇ１ｍｌを無菌試験管に加えた。管は２５０ｒｐｍ　、
３７℃で１７時間インキュベートした。最少阻害濃度（
ＭＩＣ）は生存増殖を示す最少薬物濃度として記録した
。カンジダ・アルビカンスＭＹ１０５５に対する最少阻
害濃度は３．１μｇ／ｍｌであると決定した。

【００１４】ピラニルグリシンエステル化合物の最少阻
害濃度 同様に、ピラニルエステルをジメチルスルホキシドに可
溶化し、０．６２５〜１０ｍｇ／ｍｌ　の希釈アッセイ
管を調製した。酵母培養物で接種されたＹＮＢ／Ｇ１ｍ
ｌをアッセイ管に加え、２５０ｒｐｍ　、３７℃で１７
時間インキュベートし、最少阻害濃度（ＭＩＣ）を記録
した。Ｃ．アルビカンスＭＹ１０５５に対するＭＩＣは
２μｇ／ｍｌであると決定した。

【００１５】β−ラクトン化合物及びピラニルグリシン
エステル化合物の相乗及び殺真菌効果　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
相乗及び殺真菌効果はβ−ラクトン及びピラニルグリシ
ンエステルにより各ＭＩＣレベル単独及び組合せで指数
期のＣ．アルビカンス培養物を処理することにより調べ
た。指数期培養物は一夜培養物をＹＮＢ／Ｇで１：５０
又は１：１０００希釈することにより調製した。希釈細
胞を３７℃で７又は１７時間インキュベートした後、指
数期細胞がＹＮＢ／ＧでＡ６００　＝０．０００４Ｕ／
ｍｌまで希釈され、３０００ｃｆｕ／ｍｌとした。ＤＭ
ＳＯ中で調製されたβ−ラクトン化合物又はピラニルグ
リシンエステル化合物１０μｌ　を希釈指数期細胞１ｍ
ｌに加えた。管を２５０ｒｐｍ　、３７℃で約２４時間
インキュベートした。定期的に一部を０．９％塩水で希
釈し、ｃｆｕ／ｍｌ数を調べるためサブロー（Ｓａｂｏ
ｕｒａｕｄ）　デキストロース寒天プレート上においた
。

【００１６】３．１μｇ／ｍｌのβ−ラクトン及び２μ
ｇ／ｍｌのピラニルグリシンエステル単独及び組合せに
対する結果は下記表及び数値で示されている。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　表　　１　　　　　　　　　　────
─────────────────────────
──　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　真菌増殖（ｃｆｕ／ｍｌ）　　
　　　　　　　　─────────────────
──────────────　　　　　　　　　　　
　時間　　　　薬剤　　　　　　　　β−ラクトン　　
　　　　　ヒ゜ラニル　　　　　　　　β−ラクトン　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　化合物　　　　　　　　ク゛リシンエステ
ル　　　　（３．１μｇ／ｍｌ）＋　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３−
１　μｇ／ｍｌ　　　　化合物　　　　　　　ヒ゜ラニ
ルク゛リシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２　μｇ／ｍｌ　　　　　（２μｇ／ｍｌ）　　　
　　　　　　　──────────────────
─────────────　　　　　　　　　　　　
　０　　　　　　２．７０ｘ１０３　　　　２．７０ｘ
１０３　　　　　　２．７０ｘ１０３　　　　　２．７
０ｘ１０３　　　　　　　　　　　　　　　　　　２　
　　　　　４．４５ｘ１０３　　　　５．９５ｘ１０３
　　　　　　６．０５ｘ１０３　　　　　２．９５ｘ１
０３　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．５　　
　　１．７５ｘ１０４　　　　４．１０ｘ１０３　　　
　　　９．６０ｘ１０３　　　　　６．９５ｘ１０３　
　　　　　　　　　　　　　　　　　７．５　　　　１
．１０ｘ１０５　　　　４．５５ｘ１０３　　　　　　
１．４０ｘ１０４　　　　　３．６５ｘ１０３　　　　
　　　　　　　　　　　　　１６．０　　　　５．３５
ｘ１０６　　　　１．７０ｘ１０３　　　　　　１．０
０ｘ１０５　　　　　　　５　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２０．５　　　　５．３０ｘ１０
７　　　　１．５０ｘ１０３　　　　　　１．０２ｘ１
０６　　　　　　　１　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２４．０　　　　７．６５ｘ１０７　　
　　１．５０ｘ１０３　　　　　　１．３７ｘ１０６　
　　　　　　１　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　───────────────────────
────────前記試験結果及びヒト適用予想投与量
範囲から、通常ピラニルグリシンエステル化合物約２．
８５〜約４．７５ｍｇ／Ｋｇ　体重及びβ−ラクトン化
合物約２．８５〜約４．７５ｍｇ／Ｋｇ　体重が用いら
れると決定されたが、但し患者の健康、体重、年令及び
薬剤応答に影響を与える他のファクター並びに用いられ
る具体的薬剤を考慮して使用されるべきである。ヒトに
適した用量として示した場合のこれらの量は経口又は非
経口によるＢＩＤで各活性成分約２００〜約４００ｍｇ
の範囲内である。

【００１７】本発明によれば、相乗抗真菌又は殺真菌組
成物は注射用に処方して、必要であれば添加保存剤と共
にアンプル又は多用量容器中単位剤形で存在させてもよ
い。組成物は油性又は水性ビヒクル中で懸濁液、溶液又
は乳濁液のような形をとって、懸濁、安定及び／又は分
散剤のような処方剤を含有してもよい。一方、活性成分
は非経口又は経口投与前に適切なビヒクルで再調製する
粉末形であってもよい。その化合物は経口投与用に錠剤
又はカプセル形及び液体形で製造してもよい。これらは
単位剤形でもよい。

【００１８】非経口適用の場合、薬剤は水中０．８５％
塩化ナトリウムもしくは５％デキストロースのような慣
用的非経口溶液又は他の薬学上許容される組成物で処方
される。ピラニルグリシンエステル化合物及びβ−ラク
トンジエン酸化合物が慣用的医薬配合技術に従い薬学上
許容されるキャリアと共に新規医薬組成物に処方された
場合、顕著な特性が最も有効に利用される。

【００１９】経口剤形で組成物を製造する場合、成分薬
剤は液体製剤のとき、水、グリコール、油、アルコール
等のような液体キャリア並びにカプセル及び錠剤のよう
な固体製剤のとき通常ステアリン酸カルシウムのような
滑沢剤、結合剤、崩壊剤等と共にデンプン、糖、カオリ
ン、エチルセルロースのような固体キャリアを含めたい
ずれかの常用製剤媒体と完全に混合される。それらの投
与容易性のため、錠剤及びカプセルが最も有利な経口剤
形である。投与容易性及び投薬量均一性のため単位剤形
で組成物を処方することが特に有利である。単位剤形の
組成物は本発明の一面を構成する。

【００２０】明細書及び特許請求の範囲で用いられる”
単位剤形”という用語は物理的に別個の単位に関し、各
単位は製剤キャリアと共に望ましい治療効果を生じるよ
うに計算された既定量の活性成分を含有している。この
ような単位剤形の例は錠剤、カプセル、ピル、粉末包、
カシェ剤、アンプル又は多用量容器中の計測単位等であ
る。本発明の単位剤形は通常２００〜４００ｍｇの各成
分薬剤を含有する。

【００２１】下記実施例は本発明の実施上有用な新規組
成物について示すが、但し制限として解釈されるべきで
ない。

【００２２】

【実施例】各々ピラニルグリシンエステル化合物２００
ｍｇ及びβ−ラクトンジエン酸化合物３００ｍｇを含有
した１０００個の圧縮錠剤は下記処方から製造される：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　グラムピラニルグリシン
エステル化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２００β−ラクトン
ジエン酸化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３００デン
プン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　７５０二塩基性リン酸カルシウム水和
物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　５０００ステアリン酸カルシウム　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２．５微粉末成分をよ
く混ぜ、１０％デンプンペーストで造粒する。顆粒を乾
燥し、錠剤に圧縮する。

【００２３】

【実施例２】各々ピラニルグリシンエステル化合物２１
０ｍｇ及びβ−ラクトン化合物２９０ｍｇを含有した１
０００個の硬ゼラチンカプセルは下記処方から製造され
る：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　グラムピラニルグリ
シンエステル化合物　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２１０β−ラク
トン化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２９０デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２５０ラクトース　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　７５０タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２５０ステアリン酸カ
ルシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
諸成分の均一混合物はブレンドにより調製され、ツーピ
ース硬ゼラチンカプセルを充填するために用いられる。

【００２４】

【実施例３】下記処方を有する注射溶液２５０ｍｌは慣
用的操作により製造される： 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　グラムデキストロース　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２．５ｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２５０ｍｌ２，３，４，５−テ
トラヒドロ−４−メトキシ−５−メチル−２−（１−メ
チル−１，３，５−ノナトリエニル）−２−ピラン−３
−イルグリシン　　　　　　　　　　　　　　　　１５
０ｍｇ１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２
−オキセタニル）−７−メチル−２，４−ウンデカジエ
ン酸　　　　　　　　　　２５０ｍｇ 　　諸成分を混ぜ、しかる後使用のため滅菌する。

【００２５】

【実施例４】各々下記を含有する１０００個の硬ゼラチ
ンカプセルは実施例２の場合のように製造してよい。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　真菌感染症をかかる感染症の患者にお
   いて治療するための方法であって、コントロールが望ま
   れる部位に殺真菌有効量の下記合剤： （１）下記式を有するピラニルグリシンエステル化合物
   ： 【化１】 （上記式中Ｒは−ＣＯＣＨ２　ＮＨ２　又は−ＣＯＣＨ
   ２　Ｎ（ＣＨ３　）２　である） （２）（ａ）下記式を有するβ−ラクトン化合物：【化
   ２】 （上記式中Ｒは水素又はＣ１−３　アルキルである）、
   （ｂ）式（ＩＩ）の化合物のテトラヒドロ類縁体又は（
   ｃ）（ａ）もしくは（ｂ）の薬学上許容される塩を投与
   することを特徴とする方法。
2. 【請求項２】　　（１）ピラニルグリシンエステル化合
   物が約２．８５〜４．７５ｍｇ／Ｋｇ　体重の量で用い
   られる；及び （２）β−ラクトン化合物が約２．８５〜４．７５ｍｇ
   ／Ｋｇ　体重の量で用いられる；請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】　　（１）ピラニルグリシンエステル化合
   物が２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メトキシ−５
   −メチル−２−（１−メチル−１，３，５−ノナトリエ
   ニル）−２−ピラン−３−イルグリシンである；及び（
   ２）β−ラクトン化合物が１１−（３−ヒドロキシメチ
   ル−４−オキソ−２−オキセタニル）−７−メチル−２
   ，４−ウンデカジエン酸である；請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】　　治療が該合剤の非経口投与により行わ
   れる、請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】　　治療が該合剤の経口投与による、請求
   項１記載の方法。
6. 【請求項６】　　真菌感染症の治療に適した経口医薬組
   成物であって、単位剤形で真菌感染コントロール量の下
   記合剤： （１）下記式を有するピラニルグリシンエステル化合物
   ： 【化３】 （上記式中Ｒは−ＣＯＣＨ２　ＮＨ２　又は−ＣＯＣＨ
   ２　Ｎ（ＣＨ３　）２　である） （２）（ａ）下記式を有するβ−ラクトン化合物：【化
   ４】 （上記式中Ｒは水素又はＣ１−３　アルキルである）、
   （ｂ）式（ＩＩ）の化合物のテトラヒドロ類縁体又は（
   ｃ）（ａ）もしくは（ｂ）の薬学上許容される塩からな
   り、上記化合物が薬学上許容されるキャリアと混合され
   ていることを特徴とする組成物。
7. 【請求項７】　　投薬単位当たり： （１）約２００〜４００ｍｇのピラニルグリシンエステ
   ル化合物及び （２）約２００〜４００ｍｇのβ−ラクトン化合物を含
   む、請求項６記載の組成物。
8. 【請求項８】　　ピラニルグリシンエステル化合物が２
   ，３，４，５−テトラヒドロ−４−メトキシ−５−メチ
   ル−２−（１−メチル−１，３，５−ノナトリエニル）
   −２−ピラン−３−イルグリシンであり、β−ラクトン
   化合物が１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−
   ２−オキセタニル）−７−メチル−２，４−ウンデカジ
   エン酸である、請求項６記載の組成物。
9. 【請求項９】　　単位剤形が錠剤である、請求項６記載
   の組成物。
10. 【請求項１０】　　単位剤形がカプセルである、請求項
    ６記載の組成物。
11. 【請求項１１】　　単位剤形で真菌感染コントロール量
    の下記合剤：（１）下記式を有するピラニルグリシンエ
    ステル化合物： 【化５】 （上記式中Ｒは−ＣＯＣＨ２　ＮＨ２　又は−ＣＯＣＨ
    ２　Ｎ（ＣＨ３　）２　である） （２）（ａ）下記式を有するβ−ラクトン化合物：【化
    ６】 （上記式中Ｒは水素又はＣ１−３　アルキルである）、
    （ｂ）式（ＩＩ）の化合物のテトラヒドロ類縁体又は（
    ｃ）（ａ）もしくは（ｂ）の薬学上許容される塩からな
    り、上記化合物が薬学上許容されるキャリアと混合され
    ていることを特徴とする非経口医薬組成物。
12. 【請求項１２】　　ピラニルグリシンエステル化合物が
    ２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メトキシ−５−メ
    チル−２−（１−メチル−１，３，５−ノナトリエニル
    ）−２−ピラン−３−イルグリシンであり、β−ラクト
    ン化合物が１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ
    −２−オキセタニル）−７−メチル−２，４−ウンデカ
    ジエン酸である、請求項１１記載の組成物。