JP2002524503A - 二陽イオン分子の抗真菌活性 - Google Patents

二陽イオン分子の抗真菌活性

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JP2002524503A JP2000569796A JP2000569796A JP2002524503A JP 2002524503 A JP2002524503 A JP 2002524503A JP 2000569796 A JP2000569796 A JP 2000569796A JP 2000569796 A JP2000569796 A JP 2000569796A JP 2002524503 A JP2002524503 A JP 2002524503A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 許容できる投薬レベルで高い真菌活性を示す新規な抗真菌治療法を提供する。 【解決手段】 式（I− ＶＩ）で表される化合物の治療有効量を投与する工程を含む真菌感染症の治療方法、真菌の治療を必要とする対象者に投与するための化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩類、並びに、該化合物の治療有効量を、薬学的に許容できる担体中に含む医用組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ
Ｈｅａｌｔｈ）から５−Ｕ１９−Ａ１３３３６３の交付番号で政府援助を受け
て行われた。アメリカ合衆国政府は、本発明に対してある一定の権利を有する。
【０００２】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般に、真菌感染症を治療する方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】
免疫システムが損なわれた人々における真菌感染症の発生率は、過去数年間に
わたって有意に上昇した。特に、Ｃａｎｄｉｄａ種、特にＣａｎｄｉｄａ ａｌ
ｂｉｃａｎｓは、多くの場合、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染患者におけ
る重大な病原体である。一例として、感染症は、幾らか軽度の口腔咽頭カンジダ
症または外陰膣カンジダ症から重度の衰弱性皮膚および粘膜カンジダ症まで多様
である。
【０００４】 さらに、口腔カンジダ症に罹患したＡＩＤＳ患者は、胃腸の出血および穿孔に
つながることが判明している食道カンジダ症も経験する可能性がある。Ｃａｎｄ
ｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓは、上述の感染症患者からよく単離される種である。
【０００５】 カンジダ症の治療は、一般に、２クラスの薬物が関与する：（１）アンホテリ
シンＢおよびニスタチン等のポリエン類、および（２）クロトリマゾール、ケト
コナゾール、フルコナゾール、およびイトラコナゾールアゾール類。ＡＩＤＳ感
染患者における免疫抑制は多くの場合、長期間にわたって起こるため、真菌再感
染がよく起こると考えられる。従って、これらの患者は通例、長期抗真菌治療を
受ける。しかし、抗真菌療法が普及したため、Ｃａｎｄｉｄａ種の単離菌の間で
、特にフルコナゾールに関して、高レベルの耐性に関する問題が起きた。Ｐｆａ
ｌｌｅｒ， Ｍ．Ａ．， ｅｔ ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃ
ａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ， Ｊａｎ １９９４， ｐｐ．５９−６４お
よびＣａｍｅｒｏｎ， Ｍ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａ
ｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， Ｎｏｖ． １９９３
， ｐｐ．２４４９−２４５３を参照されたい。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
上述に照らして、上述の問題を解決すべく検討した化合物を使用した新しい抗
真菌治療法を開発することが、当技術分野で依然として必要である。許容できる
投薬レベルでこのような化合物を使用することにより高い真菌活性を示すのであ
れば、特に望ましいであろう。
【０００７】 従って、本発明の目的は、許容できる投薬レベルで高い真菌活性を示す新規な
抗真菌治療法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明により、上述の目的ならびに他の目的が実現する。
【０００９】 １つの態様では、本発明は、このような治療を必要としている対象者における
真菌感染と闘う方法を提供する。本方法は、化合物［（Ｉ）〜（ＶＩ）］からな
る群から選択される化合物の、真菌感染と闘うのに有効な量を対象者に投与する
ことを含む:
【化６７】 式中、Ｒ1およびＲ2は同じであっても異なってもよく、且つＨ、低級アルキル
、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、アミノアリール、ハロゲン、
オキシアルキル、オキシアリール、およびオキシアリールアルキルからなる群か
ら選択され、 式中、Ｙ5およびＹ6はメタ位またはパラ位で存在し、且つ同じであっても異な
ってもよく、（ａ）および（ｂ）:
【化６８】 （式中、 各Ｒ22は、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミ
ノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアル
キルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、あるいは、２つのＲ22 基は一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレン
を表し、 Ｒ23はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであ
る）および
【化６９】 （式中、Ｙ3はＮＲ'''およびＯからなる群から選択され、Ｒ'''はＨおよび低級
アルキルからなる群から選択され、 Ｙ4は、式
【化７０】 で表され、 式中、Ｒ20はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、
アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、または
アルキルアリールからなる群から選択され、 式中、Ｒ21はヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシア
ルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロア
ルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリールおよ
びアルキルアリールからなる群から選択される） からなる群から選択される式（ａ）または（ｂ）で表される）、
【化７１】 式中、Ｙ15およびＹ16は同じであっても異なってもよく、且つ式:
【化７２】 で表され、 式中、各Ｒ22はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、
アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、
アリール、またはアルキルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、
または２つのＲ22基は一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、
またはアルキレンを表し、 Ｒ23はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであ
り、
【化７３】 式中、各Ｒ25はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、
アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、または
アルキルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、あるいは、２つの
Ｒ25基は一緒になって、置換されたまたは未置換のＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロ
キシアルキル、またはアルキレンを表し、 Ｒ26はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであ
り、 Ｒ''はヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアリ
ール、アリール、または式（ｉ）：
【化７４】 および式（ii）：
【化７５】 からなる置換基から選択され、 （式中、ｎおよびｍは互いに独立に選択されてもよく、且つそれぞれ０〜６の範
囲であり、 各Ｒ22はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ
アルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキ
ルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、または２つのＲ22基は一
緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを表し
、およびＲ23はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノア
ルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキ
シシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリ
ールである））、
【化７６】 式中、ｎは２〜６であり、 ＸはＯ、ＮＨ、およびＳからなる群から選択され、 Ｙ9およびＹ10はメタ位であってもパラ位であってもよく、且つ互いに独立に選
択され、それぞれ式:
【化７７】 で表され、 式中、各Ｒ30はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、オキシアルキル、アルコキシア
ルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、お
よびアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、且つ２つのＲ30基はそれ
ぞれ一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレン
を表すことができ 式中、Ｒ31はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアル
キル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ
シクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリー
ルからなる群から選択され、 式中Ｒ3およびＲ4は、同じであっても異なってもよく且つＨ、アミノニトロ、低
級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アル
キルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールから
なる群から選択され、
【化７８】 式中、ＸはＯであっても、ＮＨであっても、またはＳであってもよく、ｎおよび
ｍは同じであっても異なってもよく且つ２〜６の範囲であり、 式中、Ｙ11およびＹ12は同じであっても異なってもよく、且つ式:
【化７９】 で表され、 ここで、各Ｒ30はＨ、低級アルキル、オキシアルキル、アルコキシアルキル、シ
クロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、およびアルキ
ルアミノアルキルからなる群から選択され、２つのＲ30基はそれぞれ一緒になっ
てＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを表してもよく
、 Ｒ31はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールから
なる群から選択され、 式中、Ｒ5はＨ、ヒドロキシ、および
【化８０】 （式中、ｎは０〜３の範囲である） からなる群から選択され、
【化８１】 式中、Ｘは、Ｃ1〜Ｃ12線状または分枝状の、飽和または４個までの二重結合を
含む不飽和の、アルキルであるか、または置換されたまたは未置換のアリールで
あり、 式中Ｙ13およびＹ14は、同じであっても異なってもよく、且つ式：
【化８２】 で表され、 式中、Ｒ40およびＲ42は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、置換アリール、
および未置換のアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、あるいは、
Ｒ40とＲ42は一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキレ
ン、置換アリール、または未置換のアリールを表してもよく、 式中、Ｒ41はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアル
キル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ
シクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリー
ルであってもよい。
【００１０】 また別の態様において、本発明は、真菌治療を必要としている対象者に投与す
るための化合物を提供する。本化合物は式:
【化８３】 （式中、Ｙ15およびＹ16は同じであっても異なってもよく且つ式:
【化８４】 で表され、 式中、各Ｒ22は、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキ
ル、アリール、またはアルキルアリールからなる群から互いに独立に選択される
か、あるいは、２つのＲ22基は一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシア
ルキル、またはアルキレンを表し、 Ｒ23はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル
、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシク
ロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールで
あり）で表される化合物、 およびそれらの薬学的に許容される塩類である。
【００１１】 さらに、本発明は、上述の化合物およびそれらの塩類を、本明細書に詳細に記
載されている医用配合物として提供する。
【００１２】 本発明の方法で処置される真菌感染症は、一般に、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉ
ｃａｎｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉ
ｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ、およびそれ
らの組み合せからなる群から選択される。また、本発明の方法は、Ｃａｎｄｉｄ
ａ ａｌｂｉｃａｎｓ以外のＣａｎｄｉｄａ種ならびにＣ． ａｌｂｉｃａｎｓ
およびＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓのフルコナゾール耐性
菌株と闘うのにも使用することができる。
【００１３】 以下に記載の明細事項に、本発明の前述および他の目的および態様をさらに詳
細に説明する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
次に、添付の明細事項および本発明の好ましい実施形態を示す実施例を参照し
ながら、以下に、本発明をさらに十分に説明する。しかし、本発明は、多くの異
なる形態で具体化することが可能であり、本明細書に記載の実施形態に限定され
ると解釈してはならない。むしろ、これらの実施形態は、この開示内容が申し分
なく且つ完全になるように、また本発明の範囲を当業者に十分に伝えるために提
供されるものである。
【００１５】 本発明で使用される用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル等の、Ｃ1〜Ｃ4 線状アルキルまたは分枝アルキルを指す。本明細書で使用される用語「シクロア
ルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘ
キシル等のＣ3〜Ｃ6環状アルキルを指す。本明細書で使用される用語「アリール
」は、フェニル、ナフチル等々のＣ3〜Ｃ10環状芳香族基を指し、トリル等の置
換アリール基を含む。本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、Ｃ1 〜Ｃ4線状または分枝状のヒドロキシ置換アルキル、すなわち、−ＣＨ2ＯＨ、
−（ＣＨ2）2ＯＨ等を指す。本明細書で使用される用語「アミノアルキル」は、
Ｃ1〜Ｃ4の線状または分枝状のアミノ置換アルキルを指し、用語「アミノ」は、
基ＮＲ'Ｒ''（式中、Ｒ'およびＲ''はＨまたは上述の低級アルキルから互いに独
立に選択される）、すなわち、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2等を指す
。本明細書で使用される用語「オキシアルキル」は、Ｃ1〜Ｃ4の酸素置換アルキ
ル、すなわち、−ＯＣＨ3を指し、本明細書で使用される用語「オキシアリール
」は、Ｃ3〜Ｃ10の酸素置換環状芳香族基を指す。本明細書で使用される用語「
低級アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イ
ソプロピルオキシ、およびt−ブチルオキシ等のＣ1〜Ｃ4の線状アルコキシまた
は分枝アルコキシを指す。上述の様々な基は、当業者に周知の様々な官能基で置
換されていてもよく、置換されていなくてもよいことを理解すべきである。
【００１６】 上述の通り、本発明の方法は、たとえば、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ
、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ、およびそれらの組み
合せに起因する抗真菌感染症の治療に有用である。本発明の方法は、病気の発症
、増大または広がりを阻止し、病気を軽減させ、病気を治癒し、そうでなければ
、病気に悩まされているまたは病気に罹る恐れのある対象者の全般的健康状態を
改善するという点で、これらの病気を治療するのに有用である。
【００１７】 本発明の方法で治療すべき対象者は、一般にヒト対象者であるが、本発明の方
法は、当業者に周知の適当な対象者であれば、どのような対象者でも有用と考え
られる。
【００１８】 上述の通り、本発明は、以下に詳細に論ずる口腔投与、静脈内投与、またはエ
アゾール投与に適した薬学的に許容できる担体中に、上述の有効化合物、または
それらの薬学的に許容できる塩類を含む医用配合物を提供する。また、本発明は
、凍結乾燥しておき、再構成して、静脈内注射投与向けまたは筋内注射投与向け
の薬学的に許容できる配合物にすることができる、このような化合物またはそれ
らの塩類を提供する。
【００１９】 具体的な化合物（その使用は、本発明の範囲内である）の治療有効量は、化合
物ごとに、患者ごとに幾分か異なり、患者の状態および配送経路によって左右さ
れる。一般的に、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの投薬量で治療効果がある（塩を
使用する場合を含め、全ての重量は、有効化合物の重量に基づいて算出されてい
る）。高レベルでは有毒であるため、静脈内投与は、最高約１０ｍｇ／ｋｇ等の
、より低いレベルに制限されることがある（塩を使用する場合を含め、全ての重
量は、有効化合物の重量に基づいて算出されている）。約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５
０ｍｇ／ｋｇの投薬量を経口投与に使用することが可能である。一般に、約０．
５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの投薬量を静脈内注射または筋内注射に使用するこ
とが可能である。治療継続期間は通常、１日１回、２〜３週間、または真菌感染
が本質的に抑制されるまでである。低頻度で低用量を投与して、感染再発の発生
を防止または減少させることができる。
【００２０】 本方法に従って、本明細書に記載の薬学的に有効な化合物、またはそれらの薬
学的に許容できる塩類を固体または液体として経口投与してもよく、あるいは、
溶液、懸濁液、またはエマルジョンとして、筋肉内投与または静脈内投与しても
よい。あるいは、本化合物または塩類を、リポソーム懸濁液として、吸入で投与
してもよく、静脈内投与または筋肉内投与してもよい。吸入により投与するとき
、有効化合物または塩は、約０．５〜約５μｍ、好ましくは約１〜約２μｍの粒
子サイズを有する複数の固体粒子または小滴の形状でなければならない。
【００２１】 本発明は、静脈内注射または筋内注射に適した医用組成物も提供する。本医用
組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に
許容できる塩を、薬学的に許容できる担体中に含む。溶液が望ましい場合、水溶
性の化合物または塩類に関しては、水が好ましい担体である。水に不溶性の化合
物または塩類に関しては、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、またはそれらの混合物等の有機媒体が適当であろう。後者の場合、
有機媒体はかなりの量の水を含んでもよい。いずれの場合にも、適当な方式で、
一般には０．２２μｍのフィルターを通過させる濾過によって、溶液を滅菌する
ことが可能である。滅菌後、発熱物質除去処理したガラスバイアル等の適切な容
器に、この溶液を入れてもよい。もちろん、無菌方法で入れるべきである。次い
で、滅菌したクロージャーをバイアル上に据え付け、必要に応じて、バイアル内
容物を凍結乾燥することが可能である。
【００２２】 式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物またはそれらの塩類に加えて、本医用組成物は、
ｐＨ調節用添加物等の他の添加物を含んでもよい。特に、有用なｐＨ調節剤とし
ては、塩酸等の酸、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエ
ン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはグルコン酸ナトリウム等の塩基また
は緩衝剤等が挙げられる。さらに、本組成物は、防腐剤を含んでもよい。有用な
防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびベンジルアルコー
ルなどが挙げられる。防腐剤は、一般に、配合物が多回投与向けにデザインされ
たバイアルに入っている時に使用される。もちろん、記載した通り、当技術分野
で周知の技術を使用して、本発明の医用組成物を凍結乾燥することも可能である
。
【００２３】 本発明のまた別の態様において、密閉容器内の単位剤形中に、式（Ｉ）〜（Ｖ
Ｉ）の化合物、またはその塩を含む注射可能な、安定した、滅菌組成物が提供さ
れる。化合物または塩は、適当な薬学的に許容できる担体で再構成して、対象者
に注射するのに適した液体組成物にすることができる凍結乾燥物の形で提供され
る。単位剤形は、一般に、約１０mg〜約１０ｇの化合物または塩を含む。化合物
または塩が実質的に水に溶解しないとき、生理学的に許容できる十分量の乳化剤
を、化合物または塩を水性担体に乳化するのに十分な量で使用してもよい。１つ
のこのような有用な乳化剤は、ホスファチジルコリンである。
【００２４】 本明細書に開示されている水に不溶性の化合物、またはそれらの塩類から、そ
の他の医用組成物、たとえば、水性塩基エマルジョンを調製することが可能であ
る。このような場合、本組成物は、所望の量の化合物またはその塩を乳化するの
に十分な量の、薬学的に許容できる乳化剤を含む。特に有用な乳化剤としては、
ホスファチジルコリン類、およびレシチンなどがある。
【００２５】 さらに、本発明は、本明細書に開示されている化合物およびその塩類の、リポ
ソーム製剤を提供する。リポソーム懸濁液を作る科学技術は、当技術分野で周知
である。化合物またはその塩が水溶性の塩であるとき、従来のリポソーム科学技
術を使用して、化合物またはその塩を脂質小胞内に組み入れることが可能である
。このような場合、化合物または塩が水に溶解するため、化合物または塩は、実
質的に親水中心またはリポソームのコア内に連行される。使用される脂質層は、
従来の組成物であってもよく、またコレステロールを含んでもよく、コレステロ
ールを含まなくてもよい。化合物または関心のある塩が水に不溶性であるとき、
また従来のリポソー形成科学技術を使用して、塩を、リポソームの構造を形成す
る疎水性脂質二重膜内に、実質的に連行することが可能である。いずれの場合に
も、標準超音波処理技術およびホモジナイズ技術を使用したかのように、作製さ
れるリポソームのサイズを減少させることが可能である。
【００２６】 もちろん、本明細書に開示されている化合物またはそれらの塩類を含むリポソ
ーム製剤を凍結乾燥させて、薬学的に許容できる担体、たとえば水で再構成して
リポソーム懸濁液を再生することが可能な、凍結乾燥物を製造することができる
。
【００２７】 エアゾールとして、吸入によって投与するのに適した医用配合物も提供される
。これらの配合物は、本明細書に記載の所望の化合物またはその塩の溶液または
懸濁液、あるいは化合物または塩の複数の固体粒子を含む。所望の製剤を小さい
チャンバに入れて、霧状にしてもよい。霧状化は、化合物または塩を含む複数の
液体小滴または固体粒子を形成するための圧縮空気または超音波エネルギーによ
って行うことができる。この液体小滴または固体粒子は、約０．５〜約１０μｍ
の範囲、さらに好ましくは約０．５〜約５μｍの範囲の粒子サイズを持たなけれ
ばならない。当技術分野で周知の適切な方式、たとえば微粉化によって、固体化
合物またはその塩を処理することにより、固体粒子を得ることができる。固体粒
子または小滴のサイズは約１〜約２μの範囲であることが最も好ましい。この点
に関して、市販のネブライザーを使用して、この目的を達成することができる。
本化合物は、米国特許第５，６２８，９８４号（その開示内容を参照により本明
細書にことごとく援用する）に記載の方式で吸い込まれる粒子のエアゾール懸濁
液によって投与することが可能である。
【００２８】 エアゾールとして投与するのに適した医用配合物が液体の形態であるとき、こ
の配合物は、水を含む担体中に、水溶性化合物またはその塩を含むことが好まし
い。霧状化に供したとき、所望のサイズ範囲内の小滴を形成できるほど十分に配
合物の表面張力を低下させる界面活性剤が存在してもよい。
【００２９】 記載した通り、本発明は、水溶性の化合物およびその塩類と、水に不溶性の化
合物およびその塩類の両者を提供する。本明細書で使用される用語「水溶性」は
、約５０ｍｇ／ｍｌ以上の量で水に溶解する組成物を規定することを意味する。
また、本明細書で使用される用語「水に不溶性」は、水に約２０ｍｇ／ｍｌ未満
という溶解度を有する組成物を規定することを意味する。ある一定の用途では、
水溶性の化合物または塩類が望ましい場合もあるが、同様に、他の用途では、水
に不溶性の化合物または塩類が望ましい場合もある。
【００３０】 本発明の方法で使用するのに適した化合物の例としては、以下のものが挙げら
れるが、その限りではない： ４−（Ｎ−シクロペンチルアミジノ）−１，２−フェニレンジアミン 塩酸塩 ２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］フラン 塩酸塩 ２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンズイミダゾイル］フラン
塩酸塩 ２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］フ
ラン 塩酸塩 ２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］
フラン 塩酸塩 ２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ピロール 塩酸塩 ２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンズイミダゾイル］ピロー
ル 塩酸塩 ２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］ピ
ロール 塩酸塩 ２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］
ピロール 塩酸塩 １−メチル−２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ピロー
ル 塩酸塩 ２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）]ベンズイミダゾイル］−l−メ
チルピロール 塩酸塩 ２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］
１−メチルピロール 塩酸塩 ２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］チ
オフェン 塩酸塩 ２，６−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）]ベンズイミダゾイル］ピリミ
ジン 塩酸塩 ２，６−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ピリジン 塩酸塩 ４，４'−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］
−１，２−ジフェニルエタン 塩酸塩 ４，４'−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル
］−２，５−ジフェニルフラン 塩酸塩 ２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ベンゾ［ｂ］フラン
塩酸塩 ２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］
ベンゾ［ｂ］フラン 塩酸塩 ２，７−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］フ
ルオレン 塩酸塩 ２，５−ビス−［４−（３−（Ｎ−モルホリノプロピル）カルバモイル）フェニ
ル］フラン ニ塩酸塩 ２，５−ビス［４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル）フェニ
ル］フラン ニ塩酸塩 ２，５−ビス［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）フェ
ニル］フラン ニ塩酸塩 ２，５−ビス［４−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−フェニルアミノプロピルカルバ
モイル）フェニル］フラン ニ塩酸塩 ２，５−ビス［４−（３−Ｎ，Ｎ8，Ｎ11−トリメチルアミノプロピルカルバモ
イル）フェニル］フラン ニ塩酸塩 ２，５−ビス［３−アミジノフェニル］フラン ニ塩酸塩 ２，５−ビス−［３−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）アミジノフェニル］フラン
ニ塩酸塩 ２，５−ビス［３［（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミジノ］フェニルフ
ラン ニ塩酸塩
【００３１】 記載した通り、本発明で使用される化合物は、薬学的に許容できる塩として存
在してもよい。このような塩としては、グルコン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、硫酸塩および塩酸塩等が挙げら
れる。
【００３２】 本発明の塩類は、一般に、溶液中で、２当量のピリミジン塩基化合物を所望の
酸と反応させることにより、調製することが可能である。反応が完了した後、塩
が溶解しない溶剤を適量加えることにより、溶液から塩を結晶化させる。
【００３３】 本発明の方法を実行する際に使用される化合物は、当業者に知られた技術に従
って、特に、以下に記載の開示内容および実施例を考慮して、調製することが可
能である。化合物を調製するための代表的な技術は、米国特許第５，６０２，１
７２号、第４，９３３，３４７号、第５，７２３，４９５号、第５，４２８，０
５１号、第５，６４３，９３５号、第５，６３９，７５５号、第４，９６３，５
８９号、および第５，５７８，６３１号（それらの開示内容は、引用によって本
明細書の一部をなすものとする）に記載されている。たとえば、式（Ｉ）に記載
されている化合物は、（ａ）Ｒ．Ｅ． Ｌｕｔｚ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ａｍ
． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ５６:２６９８（１９３４）により教示される手順
に準拠して、１，４−ジケトン類をシクロ脱水的にフラン化し、２，５−ビス−
（４−ブロモフェニル）フランを生成すること、（ｂ）シアン化銅（Ｉ）を使用
して２，５−ビス（４−ブロモフェニル）フランをニトリル化し、対応するビス
−ニトリル２，５−ビス−（４−シアノフェニル）フランを生成することと、（
ｃ）ビス−ニトリルを、本発明で使用する所望のビス−ニ陽イオンアリールフラ
ンに変換することによって調製することができる。
【００３４】 第２の方法に従って、（ａ）テトラヒドロフラン中に含まれる水素化ナトリウ
ムおよびジエチルカーボネートを使用して、適切なブロモアセトフェノンを、エ
チルブロモフェニル−オキソプロピオネートに変換することと、（ｂ）ブロモフ
ェン臭化アシルを使用して、エチルブロモフェニル−オキソプロピオネートをエ
チルビス−ブロモベンゾイル−プロピオネートに変換することと、（ｃ）エタノ
ールおよび塩酸を使用して、ビス−ブロモベンゾイル−プロピオネートをエチル
ビス−ブロモフェニルフランに変換することと、（ｄ）水酸化カリウムに続いて
塩酸を使用して、エチルビス−ブロモフェニルフランをビス−ブロモフェニルフ
ランカルボン酸に加水分解することと、（ｅ）シアン化銅（Ｉ）および加熱によ
って、カルボン酸を対応するビス−ニトリルに変換し、このビス−ニトリルを適
切なビス−ニ陽イオンアリールフランに変換することにより、式（Ｉ）の化合物
を調製することが可能である。
【００３５】 ビス−ニトリルの、式（Ｉ）のビス−ニ陽イオンアリールフランへの変換は、
当業者に周知の幾つかの方法に従って遂行することが可能である。１つの方法に
よれば、ビス−ニトリルのビス−ニ陽イオンアリールフランへの変換は、古典的
なＰｉｎｎｅｒの方法論を使用して、中間生成物イミデートエステルに変換し、
続いてこれらの中間生成物をアンモニアまたは適切なジアミン、たとえば、エチ
レンジアミン、１，３−プロパンジアミン等と反応させることによって行われる
。別の方法に従えば、熱分解によって、ビス−ニトリルを適切なジアミンの塩酸
塩と直接融合させることにより、ビス−ニトリルをビス−ニ陽イオンアリールフ
ランに変換する。この技術は、２つのＲ基が一緒になって環状アルキルを作る化
合物の調製に特に有用である。
【００３６】 式（ＩＶ）および（Ｖ）で表される化合物は、たとえば、米国特許第４，９３
３，３４７号に記載のチャートＩ−ＩＩＩを参照しながら、下記の手順に従って
調製することができる。このような化合物は、米国特許第５，７２３，４９５号
に記載の技術によって、合成することもできる。さらに詳細には、本化合物は、
先ず、フェノール類をアルキル化するためのＡｌｌｅｎの手順を使用して既知の
ビス−ニトリルを合成することにより調製することが可能である。Ｊ．Ｎ． Ａ
ｓｈｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １０３−１１６（
１９４２）；Ｃ．Ｆ．Ｈ． Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔ
ｈ． Ｃｏｌｌ． １１１，（１９５５）を参照されたい。次いで、Ｃｌｅｍｅ
ｎｔ ａｎｄ Ｒａｅｔｈｅｒの周知の技術の変形を使用し、および適切な試薬
を使用して、化合物を得ることが可能である。Ｂ． Ｃｌｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｗ． Ｒａｅｔｈｅｒ， Ａｒｚｎｅｉｍ． Ｆｏｒｓｃｈ． ３５， １００
９−１０１４（１９８５）を参照されたい。
【００３７】
【実施例】
次に、下記の実施例を参照しながら、本発明を詳細に説明する。これらの実施
例は例証のためにすぎず、本発明を限定する意味はないことに留意すべきである
。
【００３８】 本発明の方法で使用される化合物を、発明者の研究所で合成した。以下の化合
物に関する合成および物理的性質については、既に、下記のような記述がある：
化合物１〜４および７〜１４、１６〜２０（Ｔｉｄｗｅｌｌ， Ｒ．Ｒ．，Ｊ．
Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３３: ｐｐ．１２５２−１２５７（１９９０））
；化合物１５（Ｊｏｎｅｓ， Ｓ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒ
ｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ３４：ｐｐ．１０２６−１０３
０（１９９０））；化合物２１〜２７（Ｂｅｒｇｅｒ， Ｂ．Ｊ．， ｅｔ ａ
ｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ． ２５６
：ｐｐ．８８３−８８９（１９９１））；化合物２８、３０、３２、および４７
（ＦａＦａｉｒｌｅｙ Ｔ．， ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，
３６：ｐｐ．１７４６−１７５３（１９９３）；Ｔｉｄｗｅｌｌ， Ｒ．Ｒ．
， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２１：ｐｐ．６１３−６２
３（１９７８））；化合物２９、３１、３３、３４、および４８〜５０（ＦａＦ
ａｉｒｌｅｙ Ｔ．， ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３６：
ｐｐ．１７４６−１７５３（１９９３））。残りの化合物、３５〜４６および５
１〜５７の合成を、物理的性質と共に以下に記載する。
【００３９】 化合物の融点は、Ｔｈｏｍａｓ Ｈｏｏｖｅｒ（Ｕｎｉ−Ｍｅｌｔ）毛細管融
点装置を使用して記録し、補正は行わなかった。化合物の陽子（1Ｈ）および炭
素（14Ｃ）の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＧＸ４００分
光計を使用して記録し、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準とした化学シフト
（ｄ）をｐｐｍで示す。カップリング定数（Ｊ）をヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）で報告
する。質量スペクトル（ＭＳ）は、ＶＧ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ７０−ＳＥ
分光計（Ｇｅｏｒｇｉａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，
Ａｔｌａｎｔａ， ＧＡ）で記録した。ＩＲスペクトルは、Ｍｉｃｈｅｌｓｏ
ｎ １００（Ｂｏｍｅｎ， Ｉｎｃ．）計器を使用して記録した。元素分析は、
Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ Ｉｎ．（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ， ＧＡ）か
ら入手し、理論値の±０．４である。全ての化学薬品および溶剤は、Ａｌｄｒｉ
ｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯまたはＦｉｓ
ｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ．から購入し
た。
【００４０】実施例１ ４−（Ｎ−シクロペンチルアミジノ）−１，２−フェニレンジアミン 塩酸塩 化合物３８、４２、４５、５４、および５６の合成で、この化合物を中間生成
物として使用する。Ｐｉｎｎｅｒ条件下、４−シアノ−２−ニトロアニリンから
生成したイミデートエステル 塩酸塩（４．９１g、０．０２ｍｏｌ）を含むド
ライエタノール３０ｍｌの攪拌懸濁液に、蒸留したシクロペンチルアミン（１．
８３g、０．０２１ｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温で１２時間および５０
℃で１時間、攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留している濃厚な油性塊をド
ライエーテルで粉末にし、真空下で乾燥させて４．７ｇ（９５％）（融点１６８
〜１７９℃ 分解）を生成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．２９（ｂ
ｒ， ３Ｈ），８．４５（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝２．４），８０３（ｓ， ２Ｈ）
，７．７７（ｄｄ．１Ｈ， Ｊ＝２．４，８．８），４．２０（ｑｕｉｎｔｅｔ
，１Ｈ， Ｊ＝６．０），２．０４−２．０（ｍ， ２Ｈ），１．７３−１．６
５（ｍ， ４Ｈ），１．５７−１．４９（ｍ． ２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）：１６０．４，１４８．５，１３４．１，１２９．４，１２７．３，
１１８．９，１１４．６，５４．１，３１．２，２３．５。４−（Ｎ−シクロペ
ンチルアミジノ）−２−ニトロアニリン（５．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）融点２３
８〜２４０℃を、さらに特性決定せずに直ちに使用し（５．０ｇ、０．０２ｍｏ
ｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ １．０ｇを含むドライメタノール１３０ｍｌを、５０
ｐｓｉにて約１時間、水素処理に供した。触媒をＣｅｌｉｔｅで濾過し、温メタ
ノールで洗浄し、濾液の溶剤を減圧下で除去し、残留物をドライエーテルで粉末
にし、固体を濾過し、真空下で４５℃にて２４時間乾燥させた。うす茶色の吸湿
性固体の収量は３．９１ｇ（７２％）であった。この化合物は、以下の物理的性
質を示した：融点１７０〜１７８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９７
（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６４（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８９（ｓ， １Ｈ）， ６．８８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８
．４）， ６．５９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４）， ５．４０（ｂｒ， ２Ｈ
）， ５．０（ｂｒ， ２Ｈ） ４．１７（ｍ， ２Ｈ）， ２．１０−１．９
８（ｍ， ２Ｈ）， １．８２−１．７６（ｍ， ４Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ− ｄ6）：１６２．４， １４０．８， １３４．０， １１８．４， １１５．６， １１３．０， １１２．５， ５３．７， ３１．３， ２３．
５。ＭＳ（ＦＡＢ） ２１９（Ｍ+＋１）。Ｃ12Ｈ18Ｎ4・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏの分析
計算値：Ｃ，５２．８４；Ｈ，７．７６；Ｎ，２０．５４。実験値：Ｃ，５３．
１０；Ｈ，７．７７；Ｎ，２０．７２。
【００４１】実施例２ ２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］フラン 塩酸塩（化
合物３５）。 エタノール（４０ｍｌ）中にフラン−２，５−ジカルボキシアルデヒド（Ｓ．
Ｍｏｒｉｋａｗａ，（１９７９）“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｈｙｄｒｏｘ
ｙｍｅｔｈｙｌｆｕｒａｌ ａｎｄ ２，５−ｆｕｒａｎｄｉｃａｒｂｏｘａｌ
ｄｅｈｙｄｅｓ”， Ｎｏｇｕｃｈｉ ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ Ｊｉｈｏ， ２１
：ｐｐ．２５−３３）（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）、４−アミジノ−１，２−フェ
ニレンジアミノ 塩酸塩水和物（０．８ｇ、４ｍｍｏｌ）および１，４−ベンゾ
キノン（０．４３２ｇ、４ｍｍｏｌ）を含む溶液を、灌流にて４時間加熱した（
窒素条件下）（Ｂａｊｉｃ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏ． Ｃｏｍ
． １：２２５−２３０（１９９５））。この反応混合物を室温まで冷却し、黒
っぽい固体を濾過で回収し、冷エタノールで、次には無水無水エーテルで、洗浄
し、乾燥させて０．５５ｇ（７１％）の遊離塩基を生成した。この固体を、温エ
タノール（３００ｍｌ）に徐々に溶解して濾過した。濾液の量を７０ｍｌに減ら
し、ＨＣｌ飽和エタノールで酸性化した。冷蔵庫内で一晩放置した後、緑色固体
を濾過で回収し、無水エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて０．４ｇ（５２％
）の固体を生成した。この化合物は、以下の物理的性質を示した：融点＞３００
℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．３０（ｓ， ４Ｈ）；８．１９（２s
， ２Ｈ），７．８１，（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．８）， ７．７２（ｄ， ２
Ｈ， Ｊ＝８．４）．７．６０（ｓ， ２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 /Ｄ2Ｏｄ）：１６６．８，１４６．４，１４６．１，１４２．２，１３９．７
，１２３．４，１２２．７，１１７．１，１１６．１，１１５．４，ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：ｍ／ｚ３８５（Ｍ+＋１）；ＨＲＭＳ：質量計算値（遊離塩基）３８５．
１５２５（Ｍ+＋１）；質量観測値：３８５．１５３５．Ｃ20Ｈ16Ｎ8Ｏ・２ＨＣ
ｌ・１。５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，４９．５９；Ｈ，４．３７；Ｎ，２３．１
４。実験値：Ｃ，４９．４０；Ｈ，４．３１；Ｎ，２２．９６。
【００４２】実施例３ ２，５−ビス［２−（５−（２−イミダゾリノ））ベンズイミダゾイル］フラン
塩酸塩（化合物３６）。 上述したのものに類似した手順を、２，５−フランジカルボキシアルデヒド（
Ｓ． Ｍｏｒｉｋａｗａ，（１９７９） “Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｈｙｄ
ｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｆｕｒａｌ ａｎｄ ２，５−ｆｕｒａｎｄｉｃａｒｂｏ
ｘａｌｄｅｈｙｄｅｓ”， Ｎｏｇｕｃｈｉ ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ Ｊｉｈｏ，
２１：ｐｐ．２５−３３）と２−（３，４−ジアミノフェニル）イミダゾリン
（Ｆａｉｒｌｅｙ Ｔ．，（１９９３）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，３６:１ ７４６−１７５３；Ｔｉｄｗｅｌｌ， Ｒ．Ｒ．，（１９７８）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，２１:６１３−６２３）との縮合に使用し、３８％の収率で緑色
粉末を生成した。この化合物は、以下の物理的性質を示した：融点＜３００℃、
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．５３（ｓ， ４Ｈ），８．３８（ｓ， ２Ｈ），７．８７（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５），７．８３（d， ２Ｈ， Ｊ
＝８．２），７．６２（ｓ， ２Ｈ），４．０４（s，８Ｈ）。13ＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）：１６６．３，１４６．２，１４６．１，１４２．３，１３９
．８，１２３．７，１１７．６，１１６．９，１１６．１，１１５．５，４５．
０．ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ４３７（Ｍ+＋１）；ＨＲＭＳ：質量計算値（遊離
塩基）：４３７．１８３８（Ｍ+＋１）；質量観測値：４３７．１８３２．Ｃ24
Ｈ20Ｎ8Ｏ・２ＨＣｌ・５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，４８．０８；Ｈ，５．３８；
Ｎ，１８．６９。実験値：Ｃ，４８．２２；Ｈ，５．２５；Ｎ，１８．５１。
【００４３】実施例４ ２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］フ
ラン 塩酸塩（化合物３７）。 上述したのものに類似した手順を、２，５−フランジカルボキシアルデヒド（
Ｓ． Ｍｏｒｉｋａｗａ，（１９７９） "Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｈｙｄ
ｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｆｕｒａｌ ａｎｄ ２，５−ｆｕｒａｎｄｉｃａｒｂｏ
ｘａｌｄｅｈｙｄｅｓ"， Ｎｏｇｕｃｈｉ ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ Ｊｉｈｏ， ２１：ｐｐ．２５−３３）と４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）−１，２−フ
ェニレンジアミン（Ｆａｉｒｌｅｙ Ｔ．，（１９９３） Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃ
ｈｅｍ．， ３６:１７４６−１７５３；Ｔｉｄｗｅｌｌ， Ｒ．Ｒ．，（１９
７８） Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２１:６１３−６２３）との縮合に使
用し、５４％の収率で黄緑色粉末を生成した。この化合物は、以下の物理的性質
を示した：融点＞３００℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．６０（ｓ， １Ｈ）， ９．５８（ｓ， １Ｈ）， ９．４５（ｓ， ２Ｈ）， ９．０４（
ｓ， ２Ｈ）， ８．０６（ｓ， ２Ｈ）， ７．８２（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８
．４）， ７．６９（ｓ， ２Ｈ）， ７．６２（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．２）
， ４．０９（ｍ， ２Ｈ， Ｊ＝７．０），１．３２（ｄ， １２Ｈ， Ｊ＝
６．３）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）：１６２．８， １４５．９
， １４５．１， １４０．９， １３８．５， １２４．５， １２４．０，
１１６．９， １１５．９， １１５．８， ４５．９， ２１．７。ＭＳ（
ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ４６９（Ｍ+＋１）；ＨＲＭＳ：質量計算値（遊離塩基）：
４６９．２４６４（Ｍ+＋１）；質量観測値：４６９．２４７５．Ｃ26Ｈ28Ｎ8Ｏ
・３ＨＣｌ・２．５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，５０．１２；Ｈ， ５．８３；Ｎ
，１７．９９。 実験値：Ｃ，５０．４５；Ｈ， ５．７６；Ｎ，１７．６４。
【００４４】実施例５ ２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］
フラン 塩酸塩（化合物３８）。 先の実施例で上述したのものに類似した手順を、２，５−フランジカルボキシ
アルデヒドと４−（Ｎ−シクロペンチルアミジノ）−１，２−フェニレンジアミ
ンとの縮合に使用し、７７％の収率で黄緑色粉末を生成した。以下の物理的性質
が得られた：融点２８７〜２８９℃ 分解。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ
）：８．０７（ｓ， ２Ｈ），７．８２（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４），７．６
６（ｓ， ２Ｈ），７．６３（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４），４．２２−４．１
４（ｍ， ２Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ， ４Ｈ），１．８２−１．６７（
ｍ，８Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ， ４Ｈ）。13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6
）：１６３．０，１４５．４，１４４．５，１４０．４，１３７．７，１２３．
９，１１６．４，１１５．５，１１５．２，５４．６，３１．５，２３．７．Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）５２１（Ｍ+＋１）。Ｃ30Ｈ32Ｎ8Ｏ・４ＨＣｌの分析計算値：Ｃ，
５４．０６；Ｈ，５．４４；Ｎ，１６．８１。実験値：Ｃ，５３．８０；Ｈ，５
．５１；Ｎ，１６．６８。
【００４５】実施例６ ２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ピロール 塩酸塩（
化合物３９）。 上記実施例に記載したのものに類似した手順を、４−アミジノ−１，２−フェ
ニレンジアミノ 塩酸塩水和物（Ｆａｉｒｌｅｙ Ｔ．，（１９９３）Ｊ． Ｍ
ｅｄ． Ｃｈｅｍ．，３６：１７４６−１７５３；Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｒ．Ｒ．，
（１９７８）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，２１:６１３−６２３）とピロール
−２，５−ジカルボキシアルデヒド（Ｍｉｌｌｅｒ， Ｒ．，（１９８１）Ａｃ
ｔａ Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ．， Ｂ：３０３−３０４）との縮合に使用し、
０．８３ｇ（７６％）の固体を生成した。この化合物は以下の物理的性質を示し
た：融点＞３００℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．４８（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），９．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ， ２Ｈ），７．８７（ｄ，
Ｊ＝８．４， ２Ｈ），７．８０（ｄｄ， Ｊ＝８．８および０．８， ２Ｈ
）．７．５４（ｓ， ２Ｈ）。ＭＳ（遊離塩基）：ｍ／ｅ ３８４（Ｍ+＋１）
。Ｃ20Ｈ17Ｎ9・３ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，４３．９３；Ｈ，４．７
３；Ｎ，２３．０５。実験値：Ｃ，４３．６１；Ｈ，４．６２；Ｎ，２２．７９
。
【００４６】実施例７ ２，５−ビス［２−（５−（２−イミダゾリノ））ベンズイミダゾイル］ピロー
ル 塩酸塩（化合物４０）。 上記実施例に記載したのものに類似した手順を、ピロール−２，５−ジカルボ
キシアルデヒドと２−（３，４−ジアミノフェニル）イミダゾリン（Ｆａｉｒｌ
ｅｙ Ｔ．，（１９９３）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３６：１７４６−１
７５３；Ｔｉｄｗｅｌｌ， Ｒ．Ｒ．，（１９７８）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ
．， ２１:６１３−６２３）との縮合に使用し、８６％の収率で固体を生成し
た。この化合物は以下の物理的性質を示した：融点＞３００℃。1Ｈ ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．７１（ｓ， １Ｈ）， ８．４４（ｓ， ２Ｈ）， ７．９２（ｄｄ， Ｊ＝８．４および１．６， ２Ｈ）， ７．８６（ｄ， Ｊ
＝８．８， ２Ｈ）， ７．３９（ｓ， ２Ｈ）， ４．０４（ｓ， ８Ｈ）。 ＭＳ（遊離塩基）：ｍ/e ４３６（Ｍ+＋１）。Ｃ24Ｈ21Ｎ9・３ＨＣｌ・４Ｈ2 Ｏの分析計算値：Ｃ，４６．７２；Ｈ， ５．２３；Ｎ，２０．４３。 実験
値：Ｃ，４６．４９；Ｈ， ５．１１：Ｎ，２０．２８。
【００４７】実施例８ ２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］ピ
ロール 塩酸塩（化合物４１）。 上記実施例に記載したのものに類似した手順を、ピロール−２，５−ジカルボ
キシアルデヒドと４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）−１，２−フェニレンジア
ミンとの縮合（Ｆａｉｒｌｅｙ Ｔ．，（１９９３）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ
．， ３６：１７４６−１７５３；Ｔｉｄｗｅｌｌ， Ｒ． Ｒ．，（１９７８
）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２１:６１３−６２３）に使用し、黄緑色固
体を生成した（７９％）。この化合物は以下の物理的性質を示した：融点２８７
〜２８９℃ 分解。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）：８．０６（ｓ， ２
Ｈ）， ７．８１（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４）， ７．６５（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４）， ７．４１（ｓ， ２Ｈ）， ４．０６（ｓｅｐｔｅｔ， ２Ｈ
， Ｊ＝６．４）， １．３０（ｄ， １２Ｈ， Ｊ＝６．４）。 13Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）：１６２．３， １４５．８， １３８．６， １
３５．７， １２４．７， １２４．２， １２３．９， １１５．７， １１
５．５， １１４．９， ４５．７， ２１．４。ＭＳ（ＦＡＢ） ４６８（Ｍ+ ＋１）。Ｃ28Ｈ29Ｎ9・４ＨＣｌの分析計算値：Ｃ，５０．９０；Ｈ， ５．４
２；Ｎ，２０．５５。実験値：Ｃ ５１．５４；Ｈ ５．５７；Ｎ ２０．３０
。
【００４８】実施例９ ２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］
ピロール 塩酸塩（化合物４２）。 上記実施例に記載したのものに類似した手順を、４−（Ｎ−シクロペンチルア
ミジノ）−１，２−フェニレンジアミンとピロール−２，−５−ジカルボキシア
ルデヒド（Ｍｉｌｌｅｒ， Ｒ．，（１９８１） Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ． Ｓｃ
ａｎｄ．， Ｂ：３０３−３０４）との縮合に使用し、青緑色固体を生成した（
７１％）。この化合物は以下の物理的性質を示した：融点２９０〜２９４℃。1
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）:８．０（ｓ， ２Ｈ）， ７．７７（ｄ，
２Ｈ， Ｊ＝８．４）， ７．６０（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４）， ７．３
２（ｓ， ２Ｈ）， ４．０９（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ２．１１−１．９７（
ｍ， ４Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，８Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ， ４Ｈ）。13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）：１６３．１，１４５．７，１３
８．６，１３５．６，１２４．６，１２４．３，１２３．８，１１５．８，１１
５．５，１１５．１，５５．０，３１．７，２３．９．ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５
２０（Ｍ+＋１）。分析計算値forＣ30Ｈ33Ｎ9・４ＨＣ・０．５Ｈ2Ｏ：Ｃ，５３
．４２；Ｈ，５．６３；Ｎ，１８．６８。実験値：Ｃ５３．９０；Ｈ５．７５；
Ｎ１８．１６。
【００４９】実施例１０ １−メチル−２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ピロー
ル 塩酸塩（化合物４３）。 上記実施例に記載したのものに類似した手順を、４−アミジノ−１，２−フェ
ニレンジアミン 塩酸塩水和物（Ｆａｉｒｌｅｙ Ｔ．，（１９９３）Ｊ． Ｍ
ｅｄ． Ｃｈｅｍ．，３６：１７４６−１７５３；Ｔｉｄｗｅｌｌ， Ｒ．Ｒ．
，（１９７８）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，２１:６１３−６２３）と１−メ
チルピロール−２，−５−ジカルボキシアルデヒド（Ｃｒｅｓｐ， Ｔ．Ｍ．，
（１９７３）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １：２９
６１−２９７１）との縮合に使用し、７０％の収率で生成物が得られた。この化
合物は以下の物理的性質を示した：融点＞３００℃。；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）:９．３８（ｂｒ ｓ， １Ｈ），９．１１（ｂｒ ｓ， １Ｈ），８．
１９（ｓ， ２Ｈ），７．８０（ｄ， Ｊ＝８．４），７．７３（ｄｄ， Ｊ＝
８および１．２， ２Ｈ），７．３３（ｓ， ２Ｈ），４．７２（ｓ， ３Ｈ）
。ＭＳ（遊離塩基）：ｍ／ｚ ３９８（Ｍ+＋１）。Ｃ21Ｈ19Ｎ9・３ＨＣｌ・Ｈ2 Ｏの分析計算値：Ｃ，４８．０６；Ｈ，４．６１；Ｎ，２４．０２。実験値：
Ｃ，４８．１６；Ｈ，４．５８；Ｎ，２３．９３。
【００５０】実施例１１ ２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンズイミダゾイル］−１−
メチルピロール 塩酸塩（化合物４４）。 上記実施例に記載したのものに類似した手順を、２−（３，４−ジアミノフェ
ニル）イミダゾリン（Ｆａｉｒｌｅｙ Ｔ．，（１９９３）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃ
ｈｅｍ．，３６:１７４６−１７５３；Ｔｉｄｗｅｌｌ， Ｒ．Ｒ．，（１９７
８）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，２１:６１３−６２３）と１−メチルピロー
ル−２，−５−ジカルボキシアルデヒドとの縮合に使用した。収率８３％で融点
＞３００℃の固体が得られた。さらに、以下の物理的性質が決定された：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．６０（ｓ， １Ｈ）， ８．３６（ｓ， ２
Ｈ）， ７．８４（ｄｄ， Ｊ＝８．４および８， ４Ｈ）， ７．３０（ｓ，
２Ｈ）， ４．７２（ｓ， ３Ｈ）， ４．０４（ｓ， ８Ｈ）。ＭＳ（遊離
塩基）：ｍ/e ４５０（Ｍ+＋１）。Ｃ25Ｈ23Ｎ9・３ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏの分析計
算値：Ｃ，４８．９８；Ｈ， ５．２６；Ｎ，２０．５７。実験値：Ｃ，４９．
２０；Ｈ， ４．７９；Ｎ，２０．５１。
【００５１】実施例１２ ２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］
１−メチルピロール 塩酸塩（化合物４５）。 上記実施例に記載したのものに類似した手順を、４−（Ｎ−シクロペンチルア
ミジノ）−１，２−フェニレンジアミンと１−メチル−２，−５−ピロールジカ
ルボキシアルデヒドとの縮合（Ｃｒｅｓｐ， Ｔ．Ｍ．，（１９７３） Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １：２９６１−２９７１
）に使用して、３２４〜３２６℃の融点を有する青色固体を生成した（８５％）
。さらに、以下の物理的性質が決定された：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ
）：８． ０（ｓ， ２Ｈ）， ７．７３（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４）， ７
．５５（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４）， ７．１３（ｓ， ２Ｈ）， ４．５７
（ｓ， ３Ｈ）， ４．１４（ｑｕｉｎｔｅｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．２）， ２
．１２−２．０２（ｍ， ４Ｈ）， １．８０−１．５８（ｍ， １２Ｈ）。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ） ５３４（Ｍ+＋１）。Ｃ31Ｈ35Ｎ9・３ＨＣｌ・Ｈ2Ｏの分析計算
値：Ｃ，５６．３２；Ｈ， ６．１０；Ｎ，１９．０７。実験値：Ｃ ５６．９
０；Ｈ ５．９７；Ｎ １８．８３。
【００５２】実施例１３ ２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］チ
オフェン 塩酸塩（化合物４６）。 上記実施例に記載したのものに類似した手順を、２，５−チオフェンジカルボ
キシアルデヒドと４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）−１，２−フェニレンジア
ミンとの縮合（Ｆａｉｒｌｅｙ Ｔ．，（１９９３）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ
．， ３６：１７４６−１７５３；Ｔｉｄｗｅｌｌ， Ｒ．Ｒ．，（１９７８）
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２１:６１３−６２３）に使用し、融点２９０
〜２９２℃の緑黄色固体が収率７５％で得られた。この化合物の物理的性質は以
下の通りに決定された：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）：８．１８（ｓ，
２Ｈ）， ８．０５（ｓ， ２Ｈ）， ７．７７（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４
）；７．６０（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４）， ４．１１（ｑｕｉｎｔｅｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４），１．３１（ｄ， １２Ｈ， Ｊ＝６．４）。 ＭＳ（Ｆ
ＡＢ） ｍ／ｚ ４８５（Ｍ+＋１）。Ｃ26Ｈ28Ｎ8Ｓ・３ＨＣｌ・Ｈ2Ｏの分析
計算値：Ｃ，５１．０２；Ｈ， ５．４３；Ｎ，１８．３１；Ｃl， １７．３
８。実験値：Ｃ ５１．５６；Ｈ ５．５４；Ｎ １８．０９；Ｃl， １７．
３７。
【００５３】実施例１４ ２，６−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ））ベンズイミダゾイル］ピリジ
ン 塩酸塩（化合物５１）。 上記実施例に記載したのものに類似した手順を、２，６−ピリジンカルボキシ
アルデヒドと２−（３，４−ジアミノフェニル）イミダゾリンとの縮合（Ｆａｉ
ｒｌｅｙ Ｔ．，（１９９３）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３６:１７４６
−１７５３；Ｔｉｄｗｅｌｌ， Ｒ．Ｒ．，（１９７８） Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃ
ｈｅｍ．， ２１:６１３−６２３）に使用して、融点＞３００℃の固体を収率
８５％で生成した。この化合物の物理的性質は、以下の通りであった：1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．７１（ｓ， １Ｈ）， ８．５１−８．４９（
ｍ， ４Ｈ）， ８．３０（ｍ， １Ｈ）， ７． ９６（ｍ， ４Ｈ）， ４
．０５（ｓ， ８Ｈ）。ＭＳ（遊離塩基）：ｍ/e ４４８（Ｍ+＋１）。Ｃ25Ｈ2 1 Ｎ9・３ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，４９．１５；Ｈ， ４．９４；Ｎ
，２０．６３。実験値：Ｃ，４９．１４；Ｈ， ４．６８；Ｎ ２０．５１。
【００５４】実施例１５ ２，６−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ピリジン 塩酸塩（
化合物５２）。 上記実施例に記載したのものに類似した手順を、２，６−ピリジンジカルボキ
シアルデヒドと４−アミジノ−１，２−フェニレンジアミン 塩酸塩水和物と
の縮合（Ｆａｉｒｌｅｙ Ｔ．，（１９９３）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３６：１７４６−１７５３；Ｔｉｄｗｅｌｌ， Ｒ．Ｒ．，（１９７８）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２１:６１３−６２３）に使用し、収率８９％で融点
＞３００℃の固体を生成した。この化合物の物理的性質は以下の通りに決定され
た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．４５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．１
２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５１（ｄ， Ｊ＝８， ２Ｈ）， ８．３４−
８．２８（ｍ， ３Ｈ）， ７．９４（ｄ， Ｊ＝８．４， ２Ｈ）， ７．７
９（ｄｄ， Ｊ＝８．４および１．６， ２Ｈ）。ＭＳ（遊離塩基）：ｍ／ｚ
３９６（Ｍ＋＋１）。Ｃ21Ｈ17Ｎ9・３ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，４５
．１３；Ｈ， ４．６９；Ｎ，２２．５６。実験値：Ｃ，４５．１６；Ｈ， ４
．５８；Ｎ，２２．４５。
【００５５】実施例１６ ４，４'−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］
−１，２−ジフェニルエタン 塩酸塩（化合物５３）。 ＤＭＦ中、ＣｕＣＮの作用により（Ｄａｓ， Ｂ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ．，（
１９７７）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０：５３１−５３６）、１，２−
ビス−（４−シアノフェニル）エタンを、２，３−ビス−（４−ブロモフェニル
）プロピオン酸から（Ｄａｎｎ， Ｏ．，（１９７１） Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎ
ｎ． Ｃｈｅｍ．， ７４９：６８−８９）、一段階で調製した（収率５０％）
；融点１９５〜１９７℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．６８（ｄ， ４
Ｈ， J ８）， ７．４０（d， ４Ｈ， Ｊ＝８）， ３．０１（ｓ， ４Ｈ
）。13ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１４６．７， １３１．９， １２９．３， １１８．６， １０８．６， ３５．８。ＭＳ ｍ/e ２３２（Ｍ+＋１）。
１，２−ビス−（４−シアノフェニル）エタンは、さらに特性決定せずに使用し
、ＤＩＢＡＬで処理して、１，２−ビス−（４−ホルミルフェニル）エタンの白
色結晶性固体（ＣＨＣｌ3：エーテル）、収率７６％、融点１２１〜１２２℃を
得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．９６（ｓ， ２Ｈ）， ７．８０（
ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８）， ７．４４（ｄ， ４Ｈ Ｊ＝８）， ３．０５（ｓ
， ４Ｈ）。 13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）：１９２．０， １８４
．０， １３４． ２， １２９．１， １２８．８， ３６．０。Ｃ16Ｈ14Ｏ2 ・０．１Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，８０．０４；Ｈ， ５．９６。実験値：Ｃ，
８０．０９；Ｈ， ５．９８。上述のものに類似したプロトコールを、１，２−
ビス−（４−ホルミルフェニル）エタンと４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）−
１，２−フェニレンジアミン（１８，３５）との縮合に使用した。７５％の収率
で融点＞３２０℃の紫色固体を生成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）
：８．０９（ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８）， ８．０６（ｓ， ２Ｈ）， ７．８３
（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８． ４）， ７．６５（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４），
７．４８（ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８）， ４．０３（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ３
．０７（ｂｒ， ４Ｈ）， １．２９（ｄ， １２Ｈ， Ｊ＝６）。13ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）：１６２．４， １５３．０， １４６．６， １３８
．３， １３５．４， １２９．８， １２７．９， １２４．８， １２４．
１， １２３．５， １１５．５， １１５．０， ４５．６， ３６．２，
２１．２。ＭＳ（ＦＡＢ） ５８３（Ｍ+＋１）。Ｃ36Ｈ38Ｎ8・４ＨＣｌ・０．
５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，５８．６１；Ｈ， ５．８７；Ｎ，１５． １９。
実験値：Ｃ，５８．３１；Ｈ， ５．７９；Ｎ，１５．０２。
【００５６】実施例１７ ４，４'−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル
］−２，５−ジフェニルフラン 塩酸塩（化合物５４）。 １Ｍ ＤＩＢＡＬを含むＣＨ2Ｃｌ2（１．８３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を使用
して、２，５−ビス−（４−シアノフェニル）フラン（Ｂａｊｉｃ， Ｍ．，（
１９９６） Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍ． ２：１３５−１４０）（１
．１２ｇ、 ０．００４ｍｏｌ）を還元することにより、２，５−ビス（４−ホ
ルミルフェニル）フランを調製し、融点１７３〜４℃の淡黄色固体０．７７ｇ（
７０％）（ＣＨＣｌ3：エーテル）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2 Ｏ）：１０．０（ｓ， ２Ｈ）， ８．０５（ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝７．５），
７．９７（ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝７．５）， ７．３７（ｓ， ２Ｈ）。13Ｃ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）：１９２．０， １２５．７， １３５．０，
１３４．６， １３０．１， １２３．９， １１１．６。ＭＳ ｍ／ｅ ２
７６．Ｃ18Ｈ12Ｏ3の分析計算値:Ｃ，９１．４９；Ｈ， ５．１２。実験値：Ｃ
，９１．２２；Ｈ， ５．３８。 上記実施例に記載したのものに類似した手順を、４−（Ｎ−シクロペンチルア
ミジノ）−１，２−フェニレンジアミンと２，５−ビス（４−ホルミルフェニル
）フランとの縮合に使用して、の黄色固体（融点２９５〜２９７℃ 分解）を生
成した（７７％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）：８．３０（ｄ， ４
Ｈ， Ｊ＝８．４）， ８．０５（ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．４）， ８． ０１
（ｓ， １Ｈ）， ７．７７（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４）， ７．５６（ｄ，
２Ｈ， Ｊ＝８．４）， ７．２７（ｓ， ２Ｈ）， ４．１５（ｂｒ， ２
Ｈ）， ２．１３−２．０３（ｍ， ４Ｈ）， １．８１−１．５５（ｍ， １
２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）：１６３．７， １５４．０，
１５３．１， １４１．２， １３８．６， １３２．８， １２７．９， １２６．１， １２４．６， １２３．３， １２３．１， １１５．９，１１
５．７，１１１．０，５５．７，３２．３，２４．４。ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ
６７３（Ｍ+＋１）。Ｃ42Ｈ40Ｎ8Ｏ・４ＨＣｌの分析計算値：Ｃ，６１．６１；
Ｈ， ５．４２；Ｎ，１３．６９。実験値：Ｃ ６２．２８；Ｈ ５．７４；Ｎ
１３．６２。
【００５７】実施例１８ ２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ベンゾ［ｂ］フラン
塩酸塩（化合物５５）。 上述の実施例のものに類似した手順を、ベンゾ［ｂ］フラン−２，５−ジカル
ボキシアルデヒドと４−アミジノ−１，２−フェニレンジアミン 塩酸塩水和物
との縮合に使用して、収率７０％で、青灰色固体（融点３３８〜３４０℃ 分解
）を生成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）：８．６（ｓ， １Ｈ），
８．２７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８）， ８．１９（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．６
）， ７．８９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８）， ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．８３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４）， ７．７８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．
４）． ７．７３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８）， ７．６８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）：１６６．４， １６５．９
， １５６．６， １５３．５， １４７．４， １４５．４， １４１．６，
１３９．９， １３９．１， １３６．９， １２８．６， １２６．２， １
２３．３， １２２．９， １２２．６， １２２．２， １２２．１，１１６
．９， １１５．８， １１５．５， １１５．０， １１２．８， １０８．
６。ＭＳ（ＦＡＢ） ４３５（Ｍ+＋１）。Ｃ24Ｈ18Ｎ8Ｏ・３ＨＣｌ・Ｈ2Ｏの
分析計算値：Ｃ，５１．３０；Ｈ， ４．１２；Ｎ，１９．９４。実験値：Ｃ，
５１． ７２；Ｈ ４．１４；Ｎ，１５．６４。
【００５８】実施例１９ ２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］
ベンゾ［ｂ］フラン 塩酸塩（化合物５６） 文献（Ｄａｎｎ， Ｏ．，（１９７２） Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ
．， ７６０:３７−８７）に報告されている通りに２−アセチル−５−ブロモ
ベンゾ［ｂ］フランを、収率８６％で調製した；融点１１０〜１１１℃（文献＝
１０８〜１１１℃）1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．０２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１． ６）， ７．７９（ｓ， １Ｈ）， ７．６８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝
９．２）， ７．６５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．２， １．６）， ２．５８
（s， ３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１８１．６，１５３．５，１
５２．９，１３０．９，１２８．８，１２５．７，１１５．９，１１４．１，
１１２．９， ２６．２。ＭＳ ｍ／ｚ ２３９（Ｍ+）。このアセチル化合物
は、報告通りに（１５）、収率７７％で、融点２５８〜２６２℃（文献＝２５８
〜２６２℃）として、５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸に変換し
された。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）：７．９５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝
１．６）， ７．６４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８）， ７．５８（ｄｄ， １
Ｈ， Ｊ＝８．８， １．６）， ７．５７（ｓ， １Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）：１５９．５， １５３．６， １４７．３， １２９．
９， １２８．９， １２５．２， １１５．８， １１３．９， １１２．５
。ＭＳ ｍ/ｚ ２４１（Ｍ＋）。この５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−カ
ルボン酸を、さらに特性決定せずに使用し、酸塩化物による標準手順を使用して
、５−ブロモ−２−カルボキシアミドベンゾ［ｂ］フランに変換した（収率８１
％）；融点２０８〜２１０℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．２（ｂｒ
ｓ， １Ｈ）， ７．９９（ｓ， １Ｈ）， ７．７７（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８）， ７．５７（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝
８．８， ２） ７．５１（ｓ， １Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2
Ｏ）：１５９．４， １５３．０， １５０．５， １２９．４， １２８．３
， １２５．２， １１５．９， １１３．９， １０９．０。 ＭＳ ｍ／ｅ
２４０（Ｍ+）。このアミドを、さらに特性決定せずに使用し、ＰＯＣｌ3を使
用して脱水し、収率８８％で５−ブロモ−２−シアノベンゾ［ｂ］フランを生成
した；融点１４７〜１４８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）８．０（Ｓ， １
Ｈ）， ７．９７（ｓ， １Ｈ）， ７．６７（ｂｒ s， ２Ｈ）。13Ｃ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１５３．７， １３１．１， １２７．２， １２７
．１， １２５．２， １１８．８， １１６．７， １１３．７， １１１．
１。ＭＳ ｍ／ｅ ２２２（Ｍ+）。５−ブロモ−２−シアノベンゾ［ｂ］フ
ランを、さらに特性決定せずに使用し、標準手順（Ｎｅｗｍａｎ， Ｍ．Ｓ．，
（１９６１） Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２６:２５２５）で、２，５−
ジシアノベンゾ［ｂ］フランに変換した（収率７９％）；融点１６６〜１６７℃
。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．３９（ｓ， １Ｈ）， ８．１４（ｓ，
１Ｈ）， ７．９７（ｄ， １Ｈ， J＝８．８） ７．９２（ｄ， １Ｈ，
Ｊ＝８．８）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１５６．３， １３１．５
， １２８．５， １２８．２， １２５．８， １１９．３， １１７．９，
１１３．４， １１０．８， １０７．７。 ＭＳ ｍ／ｅ １６８（Ｍ+）
。Ｃ10Ｈ4Ｎ2Ｏの分析計算値：Ｃ，７１．４２；Ｈ， ２．３９；Ｎ，１６．１
６。実験値：Ｃ，７１．７８；Ｈ， ２．４６；Ｎ，１６．５１。窒素条件下、
ドライ塩化メチレン１５０ｍｌ中にビス−ニトリル（１．６８ｇ、 ０．０１ｍ
ｏｌ）を含む攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬを滴状で加えてビス−ニトリルを還元する
ことにより、２，５−ジホルミルベンゾ［ｂ］フランを調製した。この混合物を
１５分間攪拌し、４０分間灌流させ、この混合物を冷却した。溶液温度を２５℃
未満に維持している間に、１Ｍ Ｈ2ＳＯ4 １００ｍｌを滴状で加えた。塩化メ
チレン層を分け、水性層を塩化メチレン１００ｍｌで抽出し、有機相を合わせて
２０％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4Ｎで乾燥させた。溶剤を減圧下で除去
し、残留物を１:１エーテル：ヘキサンで粉末にした。このようにして得られた
白色固体を濾過し、真空で乾燥させて、１．２ｇ（６９％）を生成した。融点１
４１〜１４２℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．１（ｓ， １Ｈ）， ９．９２（ｓ， １Ｈ）， ８．４８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝０． ８）， ８．
１０（ｓ， １Ｈ）， ８．０８（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝０． ８， ８．８８
）， ７．９０（ｄ， １Ｈ， J＝８．８）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）
：１９１．８， １８０．６， １５８．１， １５３．６， １３２．９， １２８．９， １２７． ５， １２６．９， １１８．８， １１３．１。
Ｃ10Ｈ6Ｎ2・０．２Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，６７．７５；Ｈ， ３．６７。実
験値：Ｃ，６７．８３；Ｈ， ３．５９。上述のものに類似したプロトコールを
、４−（Ｎ−シクロペンチルアミジノ）−１，２−フェニレンジアミンとベンゾ
［ｂ］フラン−２，５−ジカルボキシアルデヒドとの縮合に使用して、灰色固体
を収率７３％で生成した；融点２９０〜２９２℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）：８．６２（ｓ， １Ｈ）， ８．２７（ｄ， １Ｈ， Ｊ
＝８． ８）， ８．０８（ｓ， １Ｈ）， ８．０５（ｓ， １Ｈ）， ７．
９５（ｄ， １Ｈ， J＝８．８）， ７．９０（ｓ， １Ｈ）， ７．８４（
ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８）， ７．７９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４）， ７
．６４（ｄ， １Ｈ， J＝８．４）． ７．５７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８
）， ４．１４（ｂｒ ２Ｈ）， ２．１３−２．０６（ｍ， ４Ｈ）， １．
８１−１．５６（ｍ， １２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）：１
６３．４， １６３．１， １５６．９， １５３．２， １４７．６， １４
５．２， １４１．２， １３８．８， １３６．２， １２８．９， １２６
．５， １２４．５， １２４．１， １２３．９， １２３．５， １２２．
５， １２２．４， １１６．９， １１６．１， １１５．８， １１５．７
， １１５．１， １１３．２， １０８．８， ５４．９， ５４．８， ３
１．７， ２３．９。 ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ５７１（Ｍ+＋１）。Ｃ34Ｈ3 4 Ｎ8Ｏ・４ＨＣｌの分析計算値：Ｃ，５６．９９；Ｈ， ５．３４；Ｎ，１５．
６４。実験値：Ｃ，５６．８９；Ｈ， ５．３４；Ｎ，１５．５３。
【００５９】実施例２０ ２，７−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］フ
ルオレン 塩酸塩（化合物５７）。 キノリン３５ｍｌに含まれる２，７−ジブロモフルオレン６．４８ｇ（０．０
２ｍｏｌ）とシアン化銅５．３７ｇ（０．０６ｍｏｌ）との混合物を、灌流下で
２時間加熱した（続いて、Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ
ｙ， ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ Ｋｏｄａｋ）， ベンゼン移動相）。この混合物
を冷却し、２×１５０ｍｌのクロロホルムで抽出した。有機層を、２００ｍｌの
２Ｍ・ＨＣｌと共に２時間攪拌し、水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾
過し、乾燥させμ、濃縮し、最少量のクロロホルムに再溶解し、中性アルミナを
用いたクロマトグラフィで分離した。最初に、カラムをヘキサン：エーテル（２
:１）で溶離して残留キノリンを除去し、最後に、エーテル：ＣＨＣｌ3（１：１
）で溶離して、２，７−ジシアノフルオレンの、綿毛状の白色に近い 固体２．
７２ｇ（６３％）（融点２８２〜４℃）を与えた。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 /Ｄ2Ｏ）：８．１６（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４）， ８．０４（ｓ， ２Ｈ）
， ７．８３（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４），４．０７（ｓ， ２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）：１４４． ２， １４３．３， １３０．８
， １２８．５， １２１．７， １１８．５， １１０．１， ３６．０。Ｍ
Ｓ ｍ/ｚ ２１６（Ｍ+）。Ｃ15Ｈ8Ｎ2の分析計算値：Ｃ，８３．２１；Ｈ， ３．７２；Ｎ，１２．９５。実験値：Ｃ ８３．２１；Ｈ ３．７８；Ｎ １２
．９９。窒素条件下、室温で、ドライＣＨ2Ｃｌ2 １５０ｍｌ中に２，７−ジシ
アノフルオレン（２．１６ｇ、０．０１ｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ
（シクロヘキサン中１Ｍ、４．２６ｇ、０．０３ｍｏｌ）を加えた。この懸濁液
を、４０℃にて１時間加熱し、冷却し、１Ｍ Ｈ2ＳＯ4 １００ｍｌを滴状で加
え、１時間攪拌し、沈殿した黄色固体を濾過し、ＣＨＣｌ3：エーテルから再結
晶し、白色に近い結晶性固体（融点２１８〜２２０℃、１．６ｇ（７２％））と
して２，７−ジホルミルフルオレンを生成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/
Ｄ2Ｏ）：１０．０８（ｓ， ２Ｈ）， ８．１６（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０
）， ８．１１（ｓ， ２Ｈ）， ７．９５（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０），
４．１０（ｓ， ２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ） １９１．９
，１４５．０， １４４．７， １３５．６， １２８．５， １２５．４，
１２１．１， ３６．０。ＭＳ ｍ／ｅ ２２２（Ｍ+）。Ｃ15Ｈ10Ｏ2・０．１
Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，８０．４１；Ｈ， ４．４９。実験値：Ｃ，８０．３
２；Ｈ， ４．６３。上記実施例に記載したのものに類似した手順を、２，７−
ジホルミルフルオレンと４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）−１，２−フェニレ
ンジアミンとの縮合に使用し、緑色固体（融点３１０〜３１３℃ 分解）を生成
した（７２％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）：８．５３（ｓ， ２Ｈ
）， ８．３４（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４）， ８．２２（ｄ， ２Ｈ， Ｊ
＝８．４）， ８．１１（ｓ， ２Ｈ）， ７．８５（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．
４）， ７．６５（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４）， ４．２３（ｓ， ２Ｈ），
４．０９（ｑｕｉｎｔｅｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４）， １．３３（ｄ， １
２Ｈ， Ｊ＝６．４）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ）：１６２．２， １５３．１， １４４．９， １４３．５， １３８．７， １３６．３，
１２６．９， １２５．７， １２４．３， １２３．６，１２１．７， １１
５．６，１１４．７， ４５．３，３６．７， ２１．１。 ＭＳ ｍ/ｚ（Ｆ
ＡＢ） ５６７（Ｍ+＋１）。 Ｃ35Ｈ34Ｎ2・４ＨＣｌの分析計算値：Ｃ，５８
．９９；Ｈ， ５．３７；Ｎ，１５．７３。実験値：Ｃ，５９．１４；Ｈ， ５
．５９；Ｎ，１５．４３。
【００６０】実施例２１〜２５ これらの実施例に記載の化合物を発明者の研究所で合成した。１０，０００μ
ｇの貯蔵液を、滅菌蒸留水またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で作った。
溶液を、０．２２μｍのＭｉｌｌｅｘ Ｄｕｒａｐｏｒｅ膜フィルターを通過さ
せることによりフィルター滅菌し、使用するまで−７０℃で保存した。下記の化
合物に関する合成および物理的性質は、以下の参考文献に記載されているする：
化合物１〜１５（Ｐａｔｒｉｃｋ， Ｄ．Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ．Ｊ
． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３２：ｐｐ．７８１−７９３（１９９７））；化
合物１６および１７（Ｄａｓ， Ｂ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ． ２０：ｐｐ．５３１−５３６（１９７７））；化合物１８（Ｂｏ
ｙｋｉｎ， Ｄ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｒｇ．およびＭｅｄ． Ｃｈ
ｅｍ． Ｌｅｔｔｅｒｓ ６：ｐｐ．３０１７−３０２０（１９９６））；化合
物１９および２５（Ｔｒｅｎｔ， Ｊ．Ｏ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ
． Ｃｈｅｍ． ３９：ｐｐ．４５５４−４５６２（１９９６））；化合物２０
〜２４（Ｂｏｙｋｉｎ， Ｄ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈ
ｅｍ．， ４１：ｐｐ．１２４−１２９（１９９８））；化合物４８〜６３（Ｃ
ｚａｒｎｙ， Ａ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３３：ｐｐ．１３９３−１３９７（１９９６））、お
よび化合物６４〜６７（Ｔｉｄｗｅｌｌ， Ｒ．Ｒ．， ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２１：ｐｐ．６１３−６２３（１９７８）。その他の
化合物（３３〜３８、および４０〜４１）の合成に関する簡単な説明および物理
的性質は、以下の通りである。
【００６１】 融点は、Ｔｈｏｍａｓ Ｈｏｏｖｅｒ（Ｕｎｉ−Ｍｅｌｔ）毛細管融点装置ま
たはＦｉｓｃｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ装置を使用して記録し、補正は行わなかった。1 Ｈ ＮＭＲおよび13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｇ×４００分光
計使用して記録し、化学シフト（δ）は、TＭＳを基準としたｐｐｍであり、カ
ップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈertz）で報告する。質量スペクトルは、ＶＧ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ７０−ＳＥ分光計（Ｇｅｏｒｇｉａ Ｉｎｓｔｉｔｕ
ｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ａｔｌａｎｔａ， ＧＡ）で記録した。
ＩＲスペクトルは、Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ １００計器（Ｂｏｍｅｍ， Ｉｎｃ．
）を使用して記録した。元素分析は、Ａｔｌａｎｔａ Ｍｉｃｒｏｌａｂ Ｉｎ
ｃ．（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ， ＧＡ）から入手し、理論値の０．４という許容誤差
内である。全ての化学薬品および溶剤は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．またはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ．から購入した。
【００６２】 実施例２１〜２５において、ドライＣＨ2Ｃl2 ７５ｍｌ中に２，５−ビス［４
−カルボキシフェニル］フランニ酸塩化物（０．６９ｇ、０．００２ｍｏｌ）を
含む懸濁液に、置換ジアミン（０．００２ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温
で６時間攪拌した。溶剤を蒸留で除去し、残留物を氷水で処理し、２Ｍ ＮａＯ
Ｈで、この混合物のｐＨを１０に調節し、分離した固体を濾過し、冷水で洗浄し
、エーテル：ＣＨＣｌまたはエーテル:メタノールから再結晶させ、７５−８５
％の収率で淡黄色固体を生成した。この遊離塩基を、飽和エタノール性ＨＣｌで
、そのＨＣｌ塩に変換した（収率７５〜９０％）。
【００６３】実施例２１ ２，５−ビス−［４−（３−（Ｎ−モルホリノプロピル）カルバモイル）フェニ
ル］フラン ニ塩酸塩（化合物３３） 上述の手順を使用して、収率８３％で、黄色結晶性固体（融点１４０〜１４２
℃ 分解）を得た。以下のデータが得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2 Ｏ） ７．９３（ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．４）， ７．８６（ｄ， ４Ｈ， Ｊ
＝８．４）， ７．１５（ｓ， ２Ｈ）， ３．８６（ｂｒ ｍ， ８Ｈ）， ３．３８（ｂｒ ｍ， １２Ｈ）， ３．１６（t， ４Ｈ， Ｊ＝７．６）， ２．０（ｑｕｉｎｔｅｔ， ４Ｈ， Ｊ＝７．６）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6/Ｄ2Ｏ） １６６．５， １５２．７， １３３．１， １３２．４， １２８．０， １２３．４， １１０．０， ６３．３， ５４．３， ５１．
３， ３６．６， ２３．４。ＭＳ ｍ／ｅ ５６０（Ｍ+）。Ｃ32Ｈ40Ｎ4Ｏ5
・２ＨＣｌの分析計算値：Ｃ，６０．６５；Ｈ， ６．６８；Ｎ，８．８４。実
験値：Ｃ，６０．５９；Ｈ， ６．７７；Ｎ，８．８７。
【００６４】実施例２２ ２，５−ビス［４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル）フェニ
ル］フラン ニ塩酸塩（化合物３４） 実施例２１に使用した手順は次の通りであり、８０％の数率で淡黄色結晶性固
体（融点１８９〜１９１℃ 分解）が得られた。以下のデータが得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ） ７．９４（ｄ， ４Ｈ， J＝８．４），
７．８４（ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．４）， ７．１２（ｓ， ２Ｈ）， ３．６
６（t， ４Ｈ， Ｊ＝６．０）， ３．３０（t， ４Ｈ， J＝６．０）， ２．８４（ｓ， １２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ） １６７．
４， １５２．９， １３２．９， １３２．７， １２８．４， １２３．７
， １１０．４， ５６．６， ４３．１， ３４．９。ＭＳ ｍ／ｅ ４４８
（Ｍ+）。Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ3・２ＨＣｌの分析計算値：Ｃ，５９．８８；Ｈ， ６
．５７；Ｎ，１０．７４。実験値：Ｃ，５９．７８；Ｈ， ６．６６；Ｎ，１０
．６４。
【００６５】実施例２３ ２，５−ビス［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）フェ
ニル］フラン ニ塩酸塩（化合物３５） 実施例２１で使用した手順に従い、収率７５％で、黄色の吸湿性固体（融点２
０５〜２０８℃ 分解）が得られた。以下のデータも得られた：1Ｈ ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．９１（ｂｒ， ２Ｈ）， ８．８０（b s ２Ｈ）， ８．０３（ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．４）， ７．９２（ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８
．４）， ７．２３（ｓ， ２Ｈ）， ３．４０（q， ４Ｈ， Ｊ＝６）， ３．１５（ｑｕｉｎｔｅｔ， ４Ｈ， Ｊ＝５．２）， ２．７６（ｓ， ６Ｈ
）， ２．７５（ｓ， ６Ｈ）， ２．０２（ｑｕｉｎｔｅｔ， ４Ｈ， Ｊ＝
６．８。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ） １６５．６， １５２．４， １３２．８， １３１．９， １２７．７， １２２．９， １０９．６，
５４．３， ４１．７， ３６．２， ２３．８。ＭＳ ｍ／ｅ ４７６（Ｍ+
）。Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ3・２ＨＣ・０．５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，６０．２１；Ｈ
， ７．０３；Ｎ，１０．０３。実験値：Ｃ，６０．５１；Ｈ， ７．１３；Ｎ
，９．９５。
【００６６】実施例２４ ２，５−ビス［４−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−フェニルアミノプロピルカルバ
モイル）フェニル］フラン ニ塩酸塩（化合物３６） 実施例２１に使用した手順を使用し、収率７８％で、黄色固体（８５〜８８℃
分解）が得られた。以下のデータも得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/
Ｄ2Ｏ） ７．９３（ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．４）， ７．８９（ｄ， ４Ｈ，
Ｊ＝８．４）， ７．５８（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．８）， ７．５５−７．
４８（ｍ，６Ｈ）， ７．３７（Ｓ， ２Ｈ）， ７．１８（ｓ， ２Ｈ）， ３．５９（ｍ， ４Ｈ）， ３．３５（t， ４Ｈ， Ｊ＝７．２）， ３．１
６（ｓ， ６Ｈ）， １．８３（ｑｕｉｎｔｅｔ， ４Ｈ， Ｊ＝７．２）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ） １６６．４， １５２．７， １３３． １， １３２．４， １３０．１， １３０．０， １２８．０， １２３．４
， １１９．７， １０９．９， ５５．３， ４３．６， ３６．５， ２５
．３。ＭＳ ｍ/e．Ｃ38Ｈ40Ｎ4Ｏ3・２ＨＣｌ・０．７５Ｈ2Ｏの分析計算値：
Ｃ；６６．３７；Ｈ， ６．３４；Ｎ，８．１５。実験値：Ｃ，６６．４３；Ｈ
， ６．３４ ；Ｎ，８．２１。
【００６７】実施例２５ ２，５−ビス［４−（３−Ｎ，Ｎ8，Ｎ11-トリメチルアミノプロピルカルバモイ
ル）フェニル］フラン ニ塩酸塩（化合物３７） 実施例２１で使用した手順を使用し、収率８５％で、黄色固体（融点２４５〜
２４７℃ 分解）が得られた。以下のデータも得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6/Ｄ2Ｏ） ７．８２（ｄ，４Ｈ， Ｊ＝８）， ７．５６（ｄ， ４Ｈ
， Ｊ＝８）， ７．０７（ｓ， ２Ｈ）， ３．５−３．４８（ｍ， ４Ｈ）
， ３．０３（ｂｒｍ， ４Ｈ）， ２．９４（ｓ， ６Ｈ）， ２．７６（ｓ
， １２Ｈ）， １．９８（ｑｕｉｎｔｅｔ， ４Ｈ， Ｊ＝７．６）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6/Ｄ2Ｏ） １７１．２， １５２．８， １３５．４， １３１．２， １２７．９， １２３．８， １０９．７， ５４．９， ４
２．７， ３８．７， ２２．４。ＭＳ ｍ／ｅ ５０４（Ｍ+）。Ｃ30Ｈ40Ｎ4 Ｏ3・２ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，６１．４２；Ｈ， ７．３８；
Ｎ，９．４５。実験値：Ｃ，６１．１１；Ｈ， ７．２７；Ｎ，９．６１。
【００６８】実施例２６ ２，５−ビス［３−アミジノフェニル］フラン ニ塩酸塩（化合物３８） 無水エタノール３０ｍｌ中に、２，５−ビス［３−シアノフェニル］フランか
ら調製したイミデートエステル ニ塩酸塩（０．８７ｇ、０．００２ｍｏｌ）を
含む懸濁液を、０〜５℃にて、ドライアンモニアで飽和し、この混合物を室温で
２時間攪拌した。溶剤を除去し、固体を氷水で処理し、濾過し、冷２Ｍ ＮａＯ
Ｈ水溶液で塩基性化し、生じたオフホワイト色の沈殿を濾過した。この固体を水
で洗浄し、乾燥させて、０．４９ｇ（８０．６％）（融点１９８〜２００℃）を
得た。この遊離塩基（０．３ｇ、０．００１ｍｏｌ）を、エタノール性ＨＣｌで
処理することによってＨＣｌ塩に変換し、０．３５ｇ（９０％）（融点２２１〜
２２４℃ 分解）を生成した。以下のデータが得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6/Ｄ2Ｏ） ８．１８（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．１０（ｄ， ２Ｈ，
Ｊ＝７．６）， ７．６８（t， ２Ｈ， Ｊ＝７．６）， ７．６４（ｄ，
２Ｈ， Ｊ＝７．６）， ７．１４（ｓ， ２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）：１６６．１， １５２．５， １３１．３， １３０．６， １２９
．３， １２９．０， １２７．４， １２３．３， １１０．５。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ） ｍ/e ３０５（Ｍ+＋１）。Ｃ18Ｈ16Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ2Ｏの
分析計算値：Ｃ，５６．５５；Ｈ， ４．８８；Ｎ，１４．６７。実験値：Ｃ，
５６．７５；Ｈ， ４．８４；Ｎ，１４．２６。
【００６９】実施例２７ ２，５−ビス−［３−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）アミジノフェニル］フラン ニ塩酸塩（化合物４０） エタノール１０ｍｌ中に含まれる、２，５−ビス［３−シアノフェニル］フラ
ンから調製したイミデートエステル 塩酸塩（０．４３５ｇ、０．００１ｍｏｌ
）およびイソプロピルアミン（０．１２４ｇ、０．００２２ｍｏｌ）を１２時間
攪拌し、標準的なワークアップの後、１８０〜１８１℃の融点を有するベージュ
色の遊離塩基（ヘキサン:エーテル ３:１から結晶化した）０．１３ｇ（８０％
）を生成した。遊離塩基を飽和エタノール性ＨＣｌで処理して、０．２９ｇ（７
５％）の結晶性固体（融点２２５〜２２７℃ 分解）を生成した。以下のデータ
も得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．１８−８．１２（ｍ， ４Ｈ
）， ７．７１−７．６２（ｍ， ４Ｈ）， ７．２７（ｓ， ２Ｈ）， ４．
０９（ｑｕｉｎｔｅｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４）， １．３０（ｄ， １２Ｈ，
J＝６．４）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１６１．６， １５２．１，
１３０．４， １２９．９， １２９．７， １２７．９， １２７． ３，
１２３．３， １１０．１， ４５．２， ２１．２。 ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ
/e ３３９（Ｍ+＋１）。Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・０．２５ Ｈ2Ｏ（４６５
．９２）の分析計算値：Ｃ，６１．８６；Ｈ， ６．５９；Ｎ，１２．０２。実
験値：Ｃ，６１．８２；Ｈ， ６．２７；Ｎ，１１．７６。
【００７０】実施例２８ ２，５−ビス［３［（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミジノ］フェニルフ
ラン ニ塩酸塩（化合物４１） エタノール１０ｍｌ中に含まれる２，５−ビス［３−シアノフェニル］フラン
から調製したイミデートエステル 塩酸塩（０．４３５ｇ、０．００１ｍｏｌ）
と２−ジメチルアミノエチルアミン（０．１８５ｇ、０．００２１ｍｏｌ）との
混合物を、室温で１２時間攪拌した。標準的なワークアップの後、０．３３g（
７４％）の結晶性固体（融点７５〜７７℃）が得られた。遊離塩基（０．３０ｇ
、０．０００７２ｍｏｌ）を飽和エタノール性ＨＣｌで処理して、７５℃で２４
時間乾燥させ、２６０−２６３℃（分解）の融点を有する塩酸塩（非常に吸湿性
）０．３５ｇ（８２％）を得た。さらに、以下のデータも得られた：1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．２８（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．１２（ｄ， ２
Ｈ， Ｊ＝８）， ７．７２（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８）， ７．６５（t， ２
Ｈ， Ｊ＝８）， ７．２１（ｓ，２Ｈ）， ３．９（t， ４Ｈ， Ｊ＝４．
２）， ３．５０（t， ３Ｈ， Ｊ＝４．２）， ２．８９（ｓ， １２Ｈ）
。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１６４．１， １５２．４， １３０．９
， １３０．３， １２９．６， １２８．８， １２７．６， １２３．７， １１０．５， ５４．５， ４３．２， ３８．４。 ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ/e
４４７（Ｍ+＋１）。Ｃ26Ｈ34Ｎ6Ｏ・４ＨＣｌ（５９２．４４）の分析計算値
：Ｃ，５２．７０；Ｈ， ６．４６；Ｎ，１４．１９。実験値：Ｃ，５２．４３
；Ｈ， ６．４２；Ｎ，１３．９９。
【００７１】実施例１〜２０の化合物についての抗真菌試験結果 実施例１〜２０に記載の化合物に関する抗真菌罹患性試験について、以下で検
討する。使用した真菌は、２種の参照菌株、Ｃ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ ｖａ
ｒ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ Ｈ９９およびＣ． ａｌｂｉｃａｎｓ Ａ３９な
らびに以下の臨床単離菌であった：（１）２種のフルコナゾール耐性Ｃ． ｎｅ
ｏｆｏｒｍａｎｓ ｖａｒ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ（１３５．９５および１１
４．９６）；（２）２種のＣ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ ｖａｒ． ｇａｔｔｉ
ｉ（１１９．９５および１１４．９５）；（３）２種のフルコナゾール耐性Ｃ．
ａｌｂｉｃａｎｓ（１０２．９６および１０３．９６）；および（４）Ｔｏｒ
ｕｌｏｐｓｉｓ ｇｌａｂｒａｔａ（１４２．９１）、Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒ
ａｐｓｉｌｏｓｉｓ（１１１．９６）、Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ（１３２
．９１）、Ｃ． ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ（１１０．９６）、Ｃａｎｄｉｄａ ｌ
ｕｓｉｔａｎｉａｅ（１１１．９２）、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ（１５
２．８９）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ（１６８．９５）、
およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ（１１２．９６）各１種。グルタ
ミンを含み、重炭酸ナトリウを含まず、０．１６５Ｍモルホリンプロパンスルホ
ン酸（ＭＯＰＳ）でｐＨ７．０にて緩衝化した、ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｓｉ
ｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）を使用し
て、抗真菌罹患性試験を実施した。
【００７２】 臨床試験標準に関する国家委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）の推
薦によるブロスマクロ希釈法（１９９５年マニュアルを参照）を使用して、最小
阻止濃度（ＭＩＣ）実験の形式でｉｎ ｖｉｔｒｏ感受性試験を実施した。標準
手順と比較して、唯一の違いは、１００〜０．０９μｇ／ｍｌの範囲の薬物希釈
を選択したことであった。簡単に記載すると、この手順は、３５℃で成長させ、
且つ０．５〜２．５×１０3ＣＦＵ／ｍｌの濃度に調節した接種材料を条件とし
、試験のインキュベーションを３５℃にて実施し、７２時間に分析するＣ． ｎ
ｅｏｆｏｒｍａｎｓを除く全ての酵母を４８時間に読み取る。ＭＩＣを、成長対
照管で生じるものと比較して８０％阻止以下の視覚的濁度を示す最低薬物濃度と
定義した。
【００７３】 最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）実験は、ＭｃＧｉｎｎｉｓ（ＭｃＧｉｎｎｉｓ， Ｍ．Ｒ．，（１９８０）“Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ａ
ｎｄ ｂｉｏａｓｓａｙ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ”， Ｐ． ４３１， Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）による方法から改変
した。簡単に説明すると、成長阻害した試験から１０μｌアリコートを、Ｓａｂ
ｏｕｒａｕｄ寒天プレート上にプレーティングした。３個以下の酵母コロニーを
生じる最低薬物濃度をＭＦＣとして記録した。
【００７４】 下記の修正を加えた、上記臨床試験標準に関する国家委員会の方法でカビを試
験した。分離菌は、３０℃にて、Ｓａｂｏｕｒａｕｄデキストロース寒天で成長
させ、生存能力を保証するために２回継代した。十分に胞子形成した（４〜１２
日）後、滅菌蒸留水中に０．８５％ＮaＣlおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ ８０を
含む滅菌溶液をコロニーに潅水することにより、分生子を収穫した。計数に血球
計算器を使用して接種材料を調製し、次いで、約０．５〜２．５×１０3ＣＦＵ
／ｍｌという最終接種材料サイズを得るためにＲＰＭＩ １６４０培地で希釈し
た。接種材料のアリコートをプレーティングすることにより、接種材料サイズを
確認した。４８〜７２時間または対照管の成長が目に見えるまで、被験物を３０
℃にてインキュベートした。各実験で、フルコナゾールおよびアンホテリシンＢ
に対するＣ．ａｌｂｉｃａｎｓ Ａ３９およびＣ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ Ｈ
９９の試験を、品質管理に加えた。
【００７５】実施例２１〜２８の化合物についての抗真菌試験結果 実施例２１〜２８に記載の化合物に関する抗真菌罹患性試験について、以下で
検討する。使用した真菌は、２種の品質管理参照菌株、Ｃ． ｎｅｏｆｏｒｍａ
ｎｓ ｖａｒ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ Ｈ９９およびＣ． ａｌｂｉｃａｎｓ
Ａ３９ならびに以下の臨床単離菌であった：（１）４種のＣ． ｎｅｏｆｏｒ
ｍａｎｓ ｖａｒ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ（１６７．９５；１３５．９５；１
１４．９６；および１３３．９５）、そのうち３種はフルコナゾール耐性（＞６
４μｇ/ｍｌ）であった（１３５．９５；１１４．９６；および１３３．９５）
；（２）２種のＣ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ ｖａｒ． ｇａｔｔｉｉ（１１９
．９５および１１４．９５）；（３）２種のフルコナゾール耐性（＞６４μｇ/
ｍｌ）Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓ（１０２．９６および１０３．９６）；および（
４）Ｃ． ｇｌａｂｒａｔａ（１４２．９１）、Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓ
ｉｌｏｓｉｓ（１１１．９６）、Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ（１３２．９１
）、Ｃ． ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ（１１０．９６）、Ｃａｎｄｉｄａ ｌｕｓｉ
ｔａｎｉａｅ（１１１．９２）、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ（１５２．８
９）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ（１６８．９５）、Ｒｈｉ
ｚｏｐｕｓ ａｒｒｈｉｚｕｓ（１１７．８９）、 Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ ｌｉｌａｃｉｎｕｓ（１３７．９０）、およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌ
ａｖｕｓ（１１２．９６）各１種。グルタミンを含み、重炭酸ナトリウを含まず
、０．１６５Ｍモルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）でｐＨ７．０にて緩
衝化した、ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，
Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）を使用して、抗真菌罹患性試験を実施した。
【００７６】 臨床試験標準に関する国家委員会の推薦によるブロスマクロ希釈法（１９９５
年マニュアルを参照）を使用して、最小阻止濃度（ＭＩＣ）実験の形式でｉｎ ｖｉｔｒｏ感受性試験を実施した。標準手順と比較して、唯一の違いは、１００
〜０．０９μｇ／ｍｌの範囲の薬物希釈を選択したことであった。簡単に記載す
ると、この手順は、３５℃で成長させ、且つ０．５〜２．５×１０3ＣＦＵ／ｍ
ｌの濃度に調節した接種材料を条件とし、試験のインキュベーションを３５℃に
て実施し、７２時間に分析するＣ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓを除く全ての酵母を
４８時間に読み取る。ＭＩＣを、成長対照管で生じるものと比較して８０％阻止
以下の視覚的濁度を示す最低薬物濃度と定義した。
【００７７】 最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）実験は、ＭｃＧｉｎｎｉｓ（ＭｃＧｉｎｎｉｓ， Ｍ．Ｒ．，（１９８０）“Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ａ
ｎｄ ｂｉｏａｓｓａｙ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ”， Ｐ． ４３１， Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）による方法から改変
した。簡単に説明すると、成長阻害した試験から１０μｌアリコートを、Ｓａｂ
ｏｕｒａｕｄ寒天プレート上にプレーティングした。３個以下の酵母コロニーを
生じる最低薬物濃度をＭＦＣとして記録した。全く成長しなかった試験管からの
１００μｌアリコートを継代して幾つかの薬物も再スクリーニングしたが、ＭＦ
Ｃの変化はなかった。
【００７８】 下記の修正を加えた、上記臨床試験標準に関する国家委員会の方法でカビを試
験した。分離菌は、３０℃にて、Ｓａｂｏｕｒａｕｄデキストロース寒天で成長
させ、生存能力を保証するために２回継代した。十分に胞子形成した（４〜１２
日）後、滅菌蒸留水中に０．８５％ＮaＣlおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ ８０を
含む滅菌溶液をコロニーに潅水することにより、分生子を収穫した。計数に血球
計算器を使用して接種材料懸濁液を調製し、次いで、約０．５〜２．５×１０3
ＣＦＵ／ｍｌという最終接種材料サイズを得るためにＲＰＭＩ １６４０培地で
希釈した。最終濃度のアリコートをプレーティングすることにより、接種材料サ
イズを確認した。４８〜７２時間または対照管の成長が目に見えるまで、被験物
を３０℃にてインキュベートした。各実験で、Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓ Ａ３９
およびＣ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ Ｈ９９に対してフルコナゾールおよびアン
ホテリシンＢを試験することにより、この方法の再現性の品質管理を行った。Ｃ
． ａｌｂｉｃａｎｓ Ａ３９ およびＣ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ Ｈ９９に
対するフルコナゾールのＭＩＣは、それぞれ、０．２５μｇ/ｍｌおよび２μｇ/
ｍｌであった。両分離菌に対するアンホテリシンＢのＭＩＣは、１μｇ/ｍｌで
あった。
【００７９】 表１〜９は、本発明の方法による抗真菌活性を示す。表からわかる通り、本発
明の方法で使用する化合物は、特にアンホテリシン、フルコナゾール、およびペ
ントアミジンと比較して、真菌感染症と闘うのに有効である。
【００８０】 本明細書およびその中の実施例において、本発明の代表的な好ましい実施形態
を開示してきたが、また、具体的な用語が使用されているが、一般的且つ説明的
な意味でそれらを使用したものであり、何ら本発明を限定する目的はなく、本発
明の範囲は、請求の範囲に記載されている通りである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｐ 31/10 Ｃ０７Ｄ 235/20 Ｃ０７Ｄ 235/20 307/14 307/14 307/18 307/18 307/81 307/81 401/14 401/14 403/10 403/10 403/14 403/14 405/14 405/14 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ (71)出願人 デューク・ユニヴァーシティ アメリカ合衆国ノースカロライナ州27708 −0083，ダーラム，ボックス 90083，ノ ース・ビルディング・リサーチ・ドライヴ 230 (72)発明者 ティドウェル，リチャード・アール アメリカ合衆国ノースカロライナ州27312， ピッツボロ，ダブリュー・アール・クラー ク・ロード 390 (72)発明者 ボイキン，デイヴィッド・ダブリュー アメリカ合衆国ジョージア州30303，アト ランタ，スプリングデイル・ロード，ノー スイースト 1369 (72)発明者 パーフェクト，ジョン・アール アメリカ合衆国ノースカロライナ州27707 −3813，ダーラム，モスデイル・アヴェニ ュー 3533 Ｆターム(参考） 4C037 AA02 AA04 HA04 HA23 PA09 4C063 AA03 AA05 BB01 CC26 CC92 DD04 DD12 DD26 EE01 4C086 AA02 BC39 BC73 GA02 GA04 GA07 GA08 MA02 MA05 NA14 ZB35 4C206 AA02 AA03 HA20 KA01 MA02 MA05 MA13 MA14 NA14 ZB35

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 真菌感染と闘う方法であって、化合物［（Ｉ）−（ＶＩ）］
    ： 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は同じであっても異なってもよく、且つＨ、低級アルキル
    、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、アミノアリール、ハロゲン、
    オキシアルキル、オキシアリール、およびオキシアリールアルキルからなる群か
    ら選択され、 式中、Ｙ5およびＹ6はメタ位またはパラ位で存在し、且つ同じであっても異な
    ってもよく、（ａ）および（ｂ）： 【化２】 （式中、各Ｒ22は、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、ま
    たはアルキルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、あるいは、２
    つのＲ22基は一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはア
    ルキレンを表し、 Ｒ23はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
    アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
    アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであ
    る）および 【化３】 （式中、Ｙ3はＮＲ'''およびＯからなる群から選択され、Ｒ'''はＨおよび低級
    アルキルからなる群から選択され、 Ｙ4は式： 【化４】 で表され 式中、Ｒ20はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、
    アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、または
    アルキルアリールからなる群から選択され、 式中、Ｒ21はヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシア
    ルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロア
    ルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリールおよ
    びアルキルアリールからなる群から選択される） からなる群から選択される式（ａ）または（ｂ）で表される）、 【化５】 （式中、Ｙ15およびＹ16は同じであっても異なってもよく、且つ式: 【化６】 で表され、 式中、各Ｒ22はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、
    アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、
    アリール、またはアルキルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、
    あるいは、２つのＲ22基は一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、またはアルキレンを表し、 Ｒ23はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
    アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
    アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであ
    る）、 【化７】 （式中、各Ｒ25はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル
    、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、また
    はアルキルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、あるいは、２つ
    のＲ25基は一緒になって、置換された又は未置換のＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロ
    キシアルキル、またはアルキレンを表し、 Ｒ26はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
    アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
    アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであ
    り、 Ｒ''はヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアリ
    ール、アリール、または式（ｉ）： 【化８】 および式（ii）： 【化９】 （式中、ｎおよびｍは互いに独立に選択されてもよく、且つそれぞれ０〜６の範
    囲であり、 各Ｒ22はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ
    アルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキ
    ルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、あるいは、２つのＲ22基
    は一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを
    表し、およびＲ23はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミ
    ノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒド
    ロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキル
    アリールである））、 【化１０】 （式中: ｎは２〜６であり、 ＸはＯ、ＮＨ、およびＳからなる群から選択され、 Ｙ9およびＹ10はメタ位であってもパラ位であってもよく、且つ互いに独立に選
    択され、それぞれ式: 【化１１】 で表され、 式中、各Ｒ30はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、オキシアルキル、アルコキシア
    ルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、お
    よびアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、且つ２つのＲ30基はそれ
    ぞれ一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレン
    を表すことができ 式中、Ｒ31はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアル
    キル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ
    シクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリー
    ルからなる群から選択され、 式中Ｒ3およびＲ4は、同じであっても異なってもよく且つＨ、アミノニトロ、低
    級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アル
    キルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールから
    なる群から選択される）、 【化１２】 （式中、ＸはＯであっても、ＮＨであっても、またはＳであってもよく、ｎおよ
    びｍは同じであっても異なってもよく且つ２〜６の範囲であり、 式中、Ｙ11およびＹ12は同じであっても異なってもよく、且つ式: 【化１３】 で表され、 ここで、各Ｒ30はＨ、低級アルキル、オキシアルキル、アルコキシアルキル、シ
    クロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、およびアルキ
    ルアミノアルキルからなる群から選択され、２つのＲ30基はそれぞれ一緒になっ
    てＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを表してもよく
    、 Ｒ31はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
    アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
    アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールから
    なる群から選択され、 式中、Ｒ5はＨ、ヒドロキシ、および 【化１４】 （式中、ｎは０〜３の範囲である） からなる群から選択される）、 【化１５】 （式中、Ｘは、Ｃ1〜Ｃ12線状または分枝状の、飽和または４個までの二重結合
    を含む不飽和の、アルキルであるか、または置換されたまたは未置換のアリール
    であり、 式中Ｙ13およびＹ14は、同じであっても異なってもよく、且つ式： 【化１６】 で表され、 式中、Ｒ40およびＲ42は、それぞれ、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、置換
    アリール、および未置換のアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、
    あるいは、Ｒ40およびＲ42は一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアル
    キル、アルキレン、置換アリール、または未置換のアリールを表してもよく、 式中、Ｒ41はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアル
    キル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ
    シクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリー
    ルであってもよい） からなる群から選択される化合物の真菌感染と闘うのに有効な量を対象者に投与
    する工程を含む、治療を必要とする対象者における真菌感染と闘う方法。
  2. 【請求項２】 前記真菌感染が、カンディダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄ
    ａ ａｌｂｉｃａｎｓ），クリィプトコカス・ネオフォーマンス（Ｃｒｙｐｔｏ
    ｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ），アスパーギラス・フミガタス（Ａｓｐ
    ｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ），フサリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉ
    ｕｍ ｓｏｌａｎｉ）、およびそれらの組み合せからなる群から選択される、請
    求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記化合物が式： 【化１７】 （式中、Ｒ1およびＲ2は同じであっても異なってもよく、且つＨ、低級アルキル
    、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、アミノアリール、ハロゲン、
    オキシアルキル、オキシアリール、およびオキシアリールアルキルからなる群か
    ら選択され、 式中、Ｙ5およびＹ6はメタ位またはパラ位で存在し、且つ同じであっても異な
    ってもよく、（ａ）および（ｂ）： 【化１８】 （式中、各Ｒ22は、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、ま
    たはアルキルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、あるいは、２
    つのＲ22基は一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはア
    ルキレンを表し、 Ｒ23はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
    アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
    アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであ
    る）および 【化１９】 （式中、Ｙ3はＮＲ'''およびＯからなる群から選択され、Ｒ'''はＨおよび低級
    アルキルからなる群から選択され、 Ｙ4は式： 【化２０】 で表され 式中、Ｒ20はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、
    アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、または
    アルキルアリールからなる群から選択され、 式中、Ｒ21はヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシア
    ルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロア
    ルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリールおよ
    びアルキルアリールからなる群から選択される） からなる群から選択される式（ａ）または（ｂ）で表される） で表される、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記化合物が、式： 【化２１】 （式中、Ｙ15およびＹ16は同じであっても異なってもよく、且つ式: 【化２２】 で表され、 式中: 各Ｒ22はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ
    アルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、アリー
    ル、またはアルキルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、または
    ２つのＲ22基は一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、または
    アルキレンを表し、 Ｒ23はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
    アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
    アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであ
    る） で表される、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記化合物が式： 【化２３】 （式中、各Ｒ25はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル
    、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、また
    はアルキルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、あるいは、２つ
    のＲ25基は一緒になって、置換されたまたは未置換のＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒド
    ロキシアルキル、またはアルキレンを表し、 Ｒ26はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
    アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
    アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであ
    り、 Ｒ''はヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアリ
    ール、アリール、または式（ｉ）： 【化２４】 および式（ii）： 【化２５】 （式中、ｎおよびｍは互いに独立に選択されてもよく、且つそれぞれ０〜６の範
    囲であり、 各Ｒ22はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ
    アルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキ
    ルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、または２つのＲ22基は一
    緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを表し
    、およびＲ23はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノア
    ルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキ
    シシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリ
    ールである）） で表される、請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記化合物が、式： 【化２６】 （式中: ｎは２〜６であり、 ＸはＯ、ＮＨ、およびＳからなる群から選択され、 Ｙ9およびＹ10はメタ位であってもパラ位であってもよく、且つ互いに独立に選
    択され、それぞれ式: 【化２７】 で表され、 式中、各Ｒ30はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、オキシアルキル、アルコキシア
    ルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、お
    よびアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、且つ２つのＲ30基はそれ
    ぞれ一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレン
    を表すものでもよく、 式中、Ｒ31はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアル
    キル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ
    シクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリー
    ルからなる群から選択され、 式中Ｒ3およびＲ4は、同じであっても異なってもよく且つＨ、アミノニトロ、低
    級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アル
    キルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールから
    なる群から選択される） で表される、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記化合物が式： 【化２８】 （式中、ＸはＯであっても、ＮＨであっても、またはＳであってもよく、ｎおよ
    びｍは同じであっても異なってもよく且つ２〜６の範囲であり、 式中、Ｙ11およびＹ12は同じであっても異なってもよく、且つ式: 【化２９】 で表され、 ここで、各Ｒ30はＨ、低級アルキル、オキシアルキル、アルコキシアルキル、シ
    クロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、およびアルキ
    ルアミノアルキルからなる群から選択され、２つのＲ30基はそれぞれ一緒になっ
    てＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを表してもよく
    、 Ｒ31はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
    アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
    アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールから
    なる群から選択され、 式中、Ｒ5はＨ、ヒドロキシ、および 【化３０】 （式中、ｎは０〜３の範囲である） からなる群から選択される） で表される、請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記化合物が、式： 【化３１】 （式中、Ｘは、Ｃ1〜Ｃ12線状または分枝状の、飽和または４個までの二重結合
    を含む不飽和の、アルキルであるか、または置換されたまたは未置換のアリール
    であり、 式中Ｙ13およびＹ14は、同じであっても異なってもよく、且つ式： 【化３２】 で表され、 式中、Ｒ40およびＲ42は、それぞれ、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、置換
    アリール、および未置換のアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、
    またはＲ40およびＲ42は一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル
    、アルキレン、置換アリール、または未置換のアリールを表してもよく、 式中、Ｒ41はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアル
    キル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ
    シクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリー
    ルであってもよい） で表される、請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 真菌感染と闘う方法であって、化合物［（Ｉ）−（Ｖl）］ 【化３３】 （式中、Ｒ1およびＲ2は同じであっても異なってもよく、且つＨ、低級アルキル
    、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、アミノアリール、ハロゲン、
    オキシアルキル、オキシアリール、およびオキシアリールアルキルからなる群か
    ら選択され、 式中、Ｙ5およびＹ6はメタ位またはパラ位で存在し、且つ同じであっても異な
    ってもよく、（ａ）および（ｂ）： 【化３４】 （式中、 各Ｒ22は、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミ
    ノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアル
    キルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、２つのＲ22基は一緒に
    なってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを表し、 Ｒ23はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
    アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
    アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであ
    る）および 【化３５】 （式中、Ｙ3はＮＲ'''およびＯからなる群から選択され、Ｒ'''はＨおよび低級
    アルキルからなる群から選択され、 Ｙ4は式： 【化３６】 で表され 式中、Ｒ20はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、
    アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、または
    アルキルアリールからなる群から選択され、 式中、Ｒ21はヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシア
    ルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロア
    ルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリールおよ
    びアルキルアリールからなる群から選択される） からなる群から選択される式（ａ）または（ｂ）で表される）、 【化３７】 （式中、Ｙ15およびＹ16は同じであっても異なってもよく、且つ式: 【化３８】 で表され、 式中: 各Ｒ22はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ
    アルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、アリー
    ル、またはアルキルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、あるい
    は、２つのＲ22基は一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、ま
    たはアルキレンを表し、 Ｒ23はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
    アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
    アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであ
    る）、 【化３９】 （式中、各Ｒ25はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル
    、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、また
    はアルキルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、または２つのＲ25 基は一緒になって、置換されたまたは未置換のＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキ
    シアルキル、またはアルキレンを表し、 Ｒ26はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
    アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
    アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであ
    り、 Ｒ''はヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアリ
    ール、アリール、または式（ｉ）： 【化４０】 および式（ii）： 【化４１】 （式中、ｎおよびｍは互いに独立に選択されてもよく、且つそれぞれ０〜６の範
    囲であり、 各Ｒ22はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ
    アルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキ
    ルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、または２つのＲ22基は一
    緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを表し
    、およびＲ23はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノア
    ルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキ
    シシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリ
    ールである））、 【化４２】 （式中、ｎは２〜６であり、 ＸはＯ、ＮＨ、およびＳからなる群から選択され、 Ｙ9およびＹ10はメタ位であってもパラ位であってもよく、且つ互いに独立に選
    択され、それぞれ式: 【化４３】 で表され、 式中、各Ｒ30はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、オキシアルキル、アルコキシア
    ルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、お
    よびアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、且つ２つのＲ30基はそれ
    ぞれ一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレン
    を表すことができ 式中、Ｒ31はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアル
    キル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ
    シクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリー
    ルからなる群から選択され、 式中Ｒ3およびＲ4は、同じであっても異なってもよく且つＨ、アミノニトロ、低
    級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アル
    キルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールから
    なる群から選択される）、 【化４４】 （式中、ＸはＯであっても、ＮＨであっても、またはＳであってもよく、ｎおよ
    びｍは同じであっても異なってもよく且つ２〜６の範囲であり、 式中、Ｙ11およびＹ12は同じであっても異なってもよく、且つ式: 【化４５】 で表され、 ここで、各Ｒ30はＨ、低級アルキル、オキシアルキル、アルコキシアルキル、シ
    クロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、およびアルキ
    ルアミノアルキルからなる群から選択され、２つのＲ30基はそれぞれ一緒になっ
    てＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを表してもよく
    、 Ｒ31はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
    アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
    アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールから
    なる群から選択され、 式中、Ｒ5はＨ、ヒドロキシ、および 【化４６】 （式中、ｎは０〜３の範囲である） からなる群から選択される）、 【化４７】 （式中、Ｘは、Ｃ1〜Ｃ12線状または分枝状の、飽和または最大４個までの二重
    結合を含む不飽和の、アルキルであるか、または置換されたまたは未置換のアリ
    ールであり、 式中Ｙ13およびＹ14は、同じであっても異なってもよく、且つ式： 【化４８】 で表され、 式中、Ｒ40およびＲ42は、それぞれ、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、置換
    アリール、および未置換のアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、
    またはＲ40およびＲ42は一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル
    、アルキレン、置換アリール、または未置換のアリールを表してもよく、 式中、Ｒ41はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアル
    キル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ
    シクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリー
    ルであってもよい） からなる群から選択される化合物の真菌感染と闘うのに有効な量を対象者に投与
    する工程を含む、治療を必要とする対象者における、カンディダ・アルビカンス
    （Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）およびクリィプトコカス・ネオフォーマ
    ンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）からなる群から選択
    される真菌感染と闘う方法。
  10. 【請求項１０】 前記化合物が、式： 【化４９】 （式中、Ｒ1およびＲ2は同じであっても異なってもよく、且つＨ、低級アルキル
    、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、アミノアリール、ハロゲン、
    オキシアルキル、オキシアリール、およびオキシアリールアルキルからなる群か
    ら選択され、 式中、Ｙ5およびＹ6はメタ位またはパラ位で存在し、且つ同じであっても異な
    ってもよく、（ａ）および（ｂ）： 【化５０】 （式中、 各Ｒ22は、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミ
    ノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアル
    キルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、２つのＲ22基は一緒に
    なってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを表し、 Ｒ23はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
    アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
    アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであ
    る）および 【化５１】 （式中、Ｙ3はＮＲ'''およびＯからなる群から選択され、Ｒ'''はＨおよび低級
    アルキルからなる群から選択され、 Ｙ4は式： 【化５２】 で表され 式中、Ｒ20はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、
    アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、または
    アルキルアリールからなる群から選択され、 式中、Ｒ21はヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシア
    ルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロア
    ルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリールおよ
    びアルキルアリールからなる群から選択される） からなる群から選択される式（ａ）または（ｂ）で表される） で表される、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記化合物が、式： 【化５３】 （式中、Ｙ15およびＹ16は同じであっても異なってもよく、且つ式: 【化５４】 で表され、 式中、各Ｒ22はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、
    アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、
    アリール、またはアルキルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、
    あるいは、２つのＲ22基は一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、またはアルキレンを表し、 Ｒ23はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
    アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
    アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであ
    る） で表される、請求項９に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記化合物が式： 【化５５】 （式中、各Ｒ25はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル
    、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、また
    はアルキルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、または２つのＲ25 基は一緒になって、置換されたまたは未置換のＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキ
    シアルキル、またはアルキレンを表し、 Ｒ26はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
    アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
    アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであ
    り、 Ｒ''はヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアリ
    ール、アリール、または式（ｉ）： 【化５６】 および式（ii）： 【化５７】 （式中、ｎおよびｍは互いに独立に選択されてもよく、且つそれぞれ０〜６の範
    囲であり、 各Ｒ22はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ
    アルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキ
    ルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、または２つのＲ22基は一
    緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを表し
    、およびＲ23はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノア
    ルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキ
    シシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリ
    ールである）） で表される、請求項９に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記化合物が式： 【化５８】 （式中、ｎは２〜６であり、 ＸはＯ、ＮＨ、およびＳからなる群から選択され、 Ｙ9およびＹ10はメタ位であってもパラ位であってもよく、且つ互いに独立に選
    択され、それぞれ式: 【化５９】 で表され、 ここで、各Ｒ30はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、オキシアルキル、アルコキシ
    アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
    およびアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、且つ２つのＲ30基はそ
    れぞれ一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレ
    ンを表すものであってもよく、 Ｒ31はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
    アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
    アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールから
    なる群から選択され、 式中、Ｒ3およびＲ4は、同じであっても異なってもよく且つＨ、アミノニトロ、
    低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ア
    ルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールか
    らなる群から選択される） で表される、請求項９に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記化合物が、式： 【化６０】 （式中、ＸはＯであっても、ＮＨであっても、またはＳであってもよく、ｎおよ
    びｍは同じであっても異なってもよく且つ２〜６の範囲であり、 式中、Ｙ11およびＹ12は同じであっても異なってもよく、且つ式: 【化６１】 で表され、 ここで、各Ｒ30はＨ、低級アルキル、オキシアルキル、アルコキシアルキル、シ
    クロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、およびアルキ
    ルアミノアルキルからなる群から選択され、２つのＲ30基はそれぞれ一緒になっ
    てＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを表してもよく
    、 Ｒ31はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、
    アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロ
    アルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールから
    なる群から選択され、 式中、Ｒ5はＨ、ヒドロキシ、および 【化６２】 （式中、ｎは０〜３の範囲である） からなる群から選択される） で表される、請求項９に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記化合物が式： 【化６３】 （式中、Ｘは、Ｃ1〜Ｃ12線状または分枝状の、飽和または４個までの二重結合
    を含む不飽和の、アルキルであるか、または置換されたまたは未置換のアリール
    であり、 式中Ｙ13およびＹ14は、同じであっても異なってもよく、且つ式： 【化６４】 で表され、 式中、Ｒ40およびＲ42は、それぞれ、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、置換
    アリール、および未置換のアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、
    またはＲ40およびＲ42は一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル
    、アルキレン、置換アリール、または未置換のアリールを表してもよく、 式中、Ｒ41はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアル
    キル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ
    シクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリー
    ルであってもよい） で表される、請求項９に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 式 【化６５】 （式中、Ｙ15およびＹ16は同じであっても異なってもよく、且つ式: 【化６６】 で表され、 式中: 各Ｒ22はＨ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ
    アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリー
    ル、またはアルキルアリールからなる群から互いに独立に選択されるか、または
    ２つのＲ22基は一緒になってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキル、または
    アルキレンを表し、 Ｒ23はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル
    、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシク
    ロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールで
    ある） で表される、真菌の治療を必要とする対象者に投与するための化合物、および、
    それらの薬学的に許容できる塩類。
  17. 【請求項１７】 請求項１６に記載の化合物の治療有効量を、薬学的に許容
    できる担体中に含む医用組成物。
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