JP2007513175A - 抗菌剤としてのカチオンで置換されたベンゾフラン - Google Patents
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Abstract
処置を必要とする対象における結核菌感染を処置する方法であって、該対象に有効量のカチオンで置換されたベンゾフラン化合物を投与することを含む方法。処置を必要とする対象におけるドノバン・リーシュマニア、ローデシア・トリパノソーマ、クルーズ・トリパノソーマ、および熱帯熱マラリア原虫のような原生動物病原体、およびカンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツフ、およびクリプトコッカス・ネオフォルマンスのような真菌病原体からの感染を含む、微生物感染の処置法であって、該対象に有効量のカチオンで置換されたベンゾフラン化合物を投与することを含む、方法。新規カチオンで置換されたベンゾフラン化合物の合成法および該新規化合物それら自体。
Description
関連出願との相互参照
本出願は2003年12月5日出願の米国特許仮出願番号60/527,492の利益および優先権を主張し、その内容は引用によりその全体を本明細書に包含する。
本出願は2003年12月5日出願の米国特許仮出願番号60/527,492の利益および優先権を主張し、その内容は引用によりその全体を本明細書に包含する。
技術分野
本明細書に開示の要旨は、カチオンで置換された化合物で微生物感染と戦う方法およびカチオンで置換された化合物の合成法に関する。より特に、本明細書に開示の要旨はカチオンで置換されたベンゾフランで微生物感染と戦う方法、カチオンで置換されたベンゾフランの合成法、および新規化合物それ自体に関する。
本明細書に開示の要旨は、カチオンで置換された化合物で微生物感染と戦う方法およびカチオンで置換された化合物の合成法に関する。より特に、本明細書に開示の要旨はカチオンで置換されたベンゾフランで微生物感染と戦う方法、カチオンで置換されたベンゾフランの合成法、および新規化合物それ自体に関する。
背景技術
免疫低下集団における微生物感染(例えば、ミコバクテリア、真菌、および原生動物感染)の発生は、この数年で著しく増加している。特に、カンジダ属、とりわけカンジダ・アルビカンスは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した患者の重大な病原体である。他の病原体、ニューモシスティス・カリニは、AIDSを有する患者の死亡の主要原因の一つであると考えられている型の肺炎(PCP)を引き起こす。さらに、ヒト・アフリカ・トリパノソーマ症(HAT)は、6000万を超える人々を脅かすものとして再出現している。現在350,000から450,000人が感染していると概算される。他の重篤でかつ生命を脅かす微生物感染は、結核菌、アスペルギルス属、クリプトスポリジウム・パルバム、ランブル鞭毛虫、プラスモジウム属、トキソプラズマ原虫、フサリウム・ソラニ、およびクリプトコッカス・ネオフォルマンスにより引き起こされる。
免疫低下集団における微生物感染(例えば、ミコバクテリア、真菌、および原生動物感染)の発生は、この数年で著しく増加している。特に、カンジダ属、とりわけカンジダ・アルビカンスは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した患者の重大な病原体である。他の病原体、ニューモシスティス・カリニは、AIDSを有する患者の死亡の主要原因の一つであると考えられている型の肺炎(PCP)を引き起こす。さらに、ヒト・アフリカ・トリパノソーマ症(HAT)は、6000万を超える人々を脅かすものとして再出現している。現在350,000から450,000人が感染していると概算される。他の重篤でかつ生命を脅かす微生物感染は、結核菌、アスペルギルス属、クリプトスポリジウム・パルバム、ランブル鞭毛虫、プラスモジウム属、トキソプラズマ原虫、フサリウム・ソラニ、およびクリプトコッカス・ネオフォルマンスにより引き起こされる。
ジカチオン性分子の抗微生物特性は1930年代から研究されている。このタイプの化合物は、典型的にアミジン基をカチオン性基として利用し、そしてそれらのクリプトスポリジウム・パルバム、ランブル鞭毛虫、リーシュマニア属、プラスモジウム属、ニューモシスティス・カリニ、トキソプラズマ原虫、トリパノソーマ属、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス属およびクリプトコッカス・ネオフォルマンスを含む多くの病原体に対する活性が報告されている。例えば、King, H. et al., Ann. Trop. Med. Parasitol. 1938, 32, 177-192; Blagburn, B. L. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 1520-1523; Bell, C. A. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 1099-1107; Bell, C. A. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1990, 34, 1381-1386; Kirk, R. et al., Ann. Trop. Med. Parastiol. 1940, 34, 181-197; Fulton, J. D. Ann. Trop. Med. Parasitol. 1940, 34, 53-66; Ivady, V. G. et al., Monatschr. Kinderheilkd. 1958, 106, 10-14; Boykin, D. W. et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 912-916; Boykin, D. W. et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 124-129; Francesconi, I. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2260-2265; Lindsay, D. S. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 1914-1916; Lourie, E. M. et al., Ann. Trop. Med. Parasitol. 1939, 33, 289-304; Lourie, E. M. et al., Ann. Trop. Med. Parasitol. 1939, 33, 305-312; Das, B. P. et al., J. Med. Chem. 1976, 20, 531-536; Del Poeta, M. et al., J. Antimicrob. Chemother. 1999, 44, 223-228; Del Poeta, M. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 2495-2502; Del Poeta, M. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 2503-2510を参照のこと。
ジアミジンにより示される広範囲の活性にもかかわらず、この化学的範疇の化合物の1個のみ、ペンタミジンが重要な臨床的使用を経験している。ペンタミジンはアフリカ・トリパノソーマ症、アンチモン耐性リーシュマニア症、およびカリニ肺炎に対して臨床的に使用されている。例えば、Apted, F.I.C., Pharmacol. Ther. 1980, 11, 391-413; Bryceson, A. D. M. et al., Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg. 1985, 79, 705-714; Hughes, W.T. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1974, 5, 289-293を参照のこと。
故に、上記に挙げた代表的病原体に対してであれ、他の病原体に対してであれ、望ましい抗微生物活性を有する付加的化合物のために改善の必要性が続いている。
発明の概要
ある態様において、本明細書に開示の要旨は処置を必要とする対象における結核菌感染を処置する方法であって、該対象に有効量の有効量の式(I):
〔式中、
nは1から8の整数であり;
pおよびqは0から3の整数であり;
X1およびX2は互いに独立してO、S、およびNR5から成る群から選択され、ここでR5はH、アルキル、アリール、アルコキシル、およびアリールオキシルから成る群から選択され;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
(式中、
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物を投与することを含む方法に関する。
ある態様において、本明細書に開示の要旨は処置を必要とする対象における結核菌感染を処置する方法であって、該対象に有効量の有効量の式(I):
nは1から8の整数であり;
pおよびqは0から3の整数であり;
X1およびX2は互いに独立してO、S、およびNR5から成る群から選択され、ここでR5はH、アルキル、アリール、アルコキシル、およびアリールオキシルから成る群から選択され;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物を投与することを含む方法に関する。
ある態様において、本明細書に開示の要旨は処置を必要とする対象における結核菌感染を処置する方法であって、該対象に有効量の有効量の式(II):
〔式中、
pおよびqは0から3の整数であり;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
(式中、
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物を投与することを含む、方法に関する。
pおよびqは0から3の整数であり;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物を投与することを含む、方法に関する。
ある態様において、本明細書に開示の要旨は処置を必要とする対象における結核菌感染を処置する方法であって、該対象に有効量の有効量の式(III):
〔式中、
nは1から8の整数であり;
pおよびqは0から3の整数であり;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
(式中、
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物を投与することを含む、方法に関する。
nは1から8の整数であり;
pおよびqは0から3の整数であり;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物を投与することを含む、方法に関する。
ある態様において、本明細書に開示の要旨は、処置を必要とする対象におけるドノバン・リーシュマニア、ローデシア・トリパノソーマ、クルーズ・トリパノソーマおよび熱帯熱マラリア原虫のような原生動物病原体、ならびにカンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツフおよびクリプトコッカス・ネオフォルマンスのような真菌病原体の感染を含む微生物感染の処置法であって、該対象に有効量の式(I)、(II)および(III)のいずれかの化合物を投与することを含む、方法に関する。
ある態様において、本明細書に開示の要旨は式(I)、(II)および(III)の化合物に関する。
ある態様において、本明細書に開示の要旨は薬学的に許容される担体中に式(I)、(II)および(III)のいずれかの化合物を含む医薬製剤に関する。
ある態様において、本明細書に開示の要旨は式(I)、(II)および(III)のいずれかの化合物の製造法に関する。
ある態様において、本明細書に開示の要旨は、微生物感染処置用医薬の製造のための、上記の活性化合物(すなわち、式(I)の化合物、(II)、または(III))の使用に関する。
従って、ある態様において、本明細書に開示の要旨は微生物感染処置法を提供する。ある態様において、本明細書に開示の要旨は微生物感染の処置に有用な化合物を提供する。ある態様において、本明細書に開示の要旨は微生物感染の処置に使用するための医薬製剤を提供する。
本明細書に開示の要旨により全部または一部対処する本明細書に開示の要旨のある局面を上記しているが、他の局面は、記載が進むにつれ、下記に詳述の添付の実施例と共に考慮したとき、明らかとなるであろう。
詳細な記載
本明細書に開示の要旨を、ここで、代表的態様を示す下記実施例を参照して以下により詳細に記載する。本明細書に開示の要旨は、しかしながら異なる形態で具体化でき、ここに明示の態様に限定されると解釈してはならない。むしろ、これらの態様は、この記載を詳細かつ完全にするために提供し、そして当業者に態様の範囲を十分伝えるであろう。
本明細書に開示の要旨を、ここで、代表的態様を示す下記実施例を参照して以下により詳細に記載する。本明細書に開示の要旨は、しかしながら異なる形態で具体化でき、ここに明示の態様に限定されると解釈してはならない。むしろ、これらの態様は、この記載を詳細かつ完全にするために提供し、そして当業者に態様の範囲を十分伝えるであろう。
特記されない限り、本明細書で使用する全ての技術的および科学的用語は、本明細書に開示の要旨が属する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載の全ての刊行物、特許明細書、特許および他の引用文献は、引用によりその全体を包含する。
明細書および特許請求の範囲を通して、記載の化学式または化学名は、全ての光学異性体および立体異性体、ならびにラセミ混合物を、このような異性体および混合物が存在するならば包含すべきである。
I.定義
本明細書で使用する用語「アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタジエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、およびアレニル基を含む、C1−20(両端を含む)、直線(すなわち、「直鎖」)、分枝鎖、または環状、飽和または少なくとも部分的におよびある場合は完全に不飽和(すなわち、アルケニルおよびアルキニル)の炭化水素鎖を意味する。「分枝鎖」は、メチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基が直鎖アルキルに結合しているアルキル基を意味する。「低級アルキル」は、1個から約8個の炭素原子(すなわち、C1−8アルキル)、例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、または8個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「高級アルキル」は、約10個から約20個の炭素原子、例えば、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、または20個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。ある態様において、「アルキル」は、特に、C1−8直鎖アルキルを意味する。他の態様において、「アルキル」は、特に、C1−8分枝鎖アルキルを意味する。
本明細書で使用する用語「アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタジエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、およびアレニル基を含む、C1−20(両端を含む)、直線(すなわち、「直鎖」)、分枝鎖、または環状、飽和または少なくとも部分的におよびある場合は完全に不飽和(すなわち、アルケニルおよびアルキニル)の炭化水素鎖を意味する。「分枝鎖」は、メチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基が直鎖アルキルに結合しているアルキル基を意味する。「低級アルキル」は、1個から約8個の炭素原子(すなわち、C1−8アルキル)、例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、または8個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「高級アルキル」は、約10個から約20個の炭素原子、例えば、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、または20個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。ある態様において、「アルキル」は、特に、C1−8直鎖アルキルを意味する。他の態様において、「アルキル」は、特に、C1−8分枝鎖アルキルを意味する。
アルキル基は、所望により同一または異なり得る1個またはそれ以上のアルキル置換基で置換されていてよい。用語「アルキル基置換基」は、アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、およびシクロアルキルを含むが、これらに限定されない。所望によりアルキル鎖に沿って、1個またはそれ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子(ここで、該窒素置換基は水素、低級アルキル(本明細書で「アルキルアミノアルキル」とも呼ぶ)、またはアリールである)が挿入されていてよい。
用語「アリール」は、本明細書で1個の芳香環、または互いに縮合した、共有結合した、またはメチレンもしくはエチレン基のような共通の基で架橋した複数の芳香環であり得る芳香族性置換基を意味する。共通の架橋記はまたベンゾフェノンにおけるようなカルボニルまたはジフェニルエーテルにおけるような酸素またはジフェニルアミンにおけるような窒素であり得る。用語「アリール」は特にヘテロ環式芳香族性化合物を含む。該芳香環(複数もある)はとりわけフェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミンおよびベンゾフェノンを含む。具体的態様において、用語「アリール」は約5個から約10個の炭素原子、例えば、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の炭素原子を含む環状芳香族性を意味し、そして5−および6−員炭化水素およびヘテロ環式芳香環を含む。
該アリール基は、同一または異なり得る1個またはそれ以上のアリール基置換基で置換されていてよく、ここで、「アリール基置換基」はアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、アラルキルオキシル、カルボキシル、アシル、ハロ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルオキシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールチオ、アルキルチオ、アルキレン、および−NR'R”(式中、R'およびR”は各々独立して水素、アルキル、アリールおよびアラルキルであり得る)を含む。
アリール基の具体例はシクロペンタジエニル、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、ピリジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、インドール、カルバゾールなどを含むが、これらに限定されない。
アリール基中の結合を示す点線は、該結合が芳香環中の炭素原子数に、およびヘテロ環式芳香環の場合はヘテロ原子の性質に依存して、存在するかまたは存在しないことを示す。
芳香環またはヘテロ環式芳香環の記載した原子が「存在しない」として定義されたとき、記載の原子は直接結合で置換されている。
本明細書で使用する用語「置換アルキル」および「置換アリール」は、該アリールまたはアルキル基中の1個またはそれ以上の原子または官能基が、例えば、ハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルフェート、およびメルカプトを含む他の原子または官能基で置換されている、上記で定義のアルキルおよびアリール基を含む。
本明細書で使用する用語「アシル」は、カルボキシル基の−OHが他の置換基で置換されている有機酸基(すなわち、RCOで示される通りであり、ここでRは上記で定義のアルキルまたはアリール基である)を意味する。それ自体、用語「アシル」は、特にアリールアシル基を含む。アシル基の具体例はアセチルおよびベンゾイルを含む。
「環状」および「シクロアルキル」は、約3個から約10個の炭素原子、例えば、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の炭素原子の非芳香族性単環式または多環状環系を意味する。該シクロアルキル基は、所望により部分的に不飽和であり得る。該シクロアルキル基はまた所望により上記で定義のアルキル基置換基、オキソ、および/またはアルキレンで置換されていてよい。所望により、環状アルキル鎖に沿って、1個またはそれ以上の酸素、硫黄または置換または非置換窒素原子(ここで、窒素置換基は水素、低級アルキル、またはアリールである)が挿入されていてよく、故にヘテロ環式基を提供する。代表的単環式シクロアルキル環はシクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。多環状シクロアルキル環はアダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンファー、カンファン、およびノルアダマンチルを含む。
「アルコキシル」または「アルコキシアルキル」は、アルキル−O−基(ここで、アルキルは上記の通りである)を意味する。本明細書で使用する用語「アルコキシル」は、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、t−ブトキシル、およびペントキシルを含む、C1−20(両端を含む)、直鎖、分枝鎖、または環状、飽和または不飽和オキソ−炭化水素鎖を意味する。
「アリールオキシル」はアリール−O−基(ここで、アリール基は上記の通りである)を意味する。本明細書で使用する用語「アリールオキシル」はフェニルオキシルまたはヘキシルオキシル、およびアルキル、ハロ、またはアルコキシル置換フェニルオキシルまたはヘキシルオキシルを意味し得る。
「アラルキル」は、アリール−アルキル−基(ここで、アリールおよびアルキルは上記の通りである)を意味する。アラルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル、およびナフチルメチルを含むが、これらに限定されない。
「アラルキルオキシル」はアラルキル−O−基(ここで、アラルキル基は上記の通りである)を意味する。アラルキルオキシル基の例はベンジルオキシルである。
「ジアルキルアミノ」は−NRR'基(ここで、RおよびR'の各々は、独立して上記の通りのアルキル基である)を意味する。アルキルアミノ基の例は、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノを含むが、これらに限定されない。
「アルコキシカルボニル」はアルキル−O−CO−基を意味する。アルコキシカルボニル基の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、およびt−ブチルオキシカルボニルを含むが、これらに限定されない。
「アリールオキシカルボニル」はアリール−O−CO−基を意味する。アリールオキシカルボニル基の例は、フェノキシ−およびナフトキシ−カルボニルを含むが、これらに限定されない。
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−O−CO−基を意味する。アラルコキシカルボニル基の例はベンジルオキシカルボニルである。
「カルバモイル」はH2N−CO−基を意味する。
「アルキルカルバモイル」はR'RN−CO−基(ここで、RおよびR'の一方が水素であり、そしてRおよびR'が上記の通りのアルキルである)を意味する。
「アルキルカルバモイル」はR'RN−CO−基(ここで、RおよびR'の一方が水素であり、そしてRおよびR'が上記の通りのアルキルである)を意味する。
「ジアルキルカルバモイル」は、R'RN−CO−基(ここで、RおよびR'の各々は、独立して上記の通りのアルキルである)を意味する。
「アシルオキシル」はアシル−O−基(ここで、アシルは上記の通りである)を意味する。
「アシルオキシル」はアシル−O−基(ここで、アシルは上記の通りである)を意味する。
「アシルアミノ」はアシル−NH−基(ここで、アシルは上記の通りである)を意味する。
「アロイルアミノ」はアロイル−NH−基(ここで、アロイルは上記の通りである)を意味する。
「アロイルアミノ」はアロイル−NH−基(ここで、アロイルは上記の通りである)を意味する。
「アルキレン」は、1個から約20個の炭素原子、例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、または20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖2価脂肪族炭化水素基を意味する。該アルキレン基は直鎖、分枝鎖または環状であり得る。該アルキレン基はまた所望により不飽和であってよくおよび/または1個またはそれ以上の「アルキル基置換基」で置換されていてよい。所望によりアルキレン基に沿って1個またはそれ以上の酸素、硫黄または置換または非置換窒素原子(本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも呼ぶ)(ここで、窒素置換基は上記の通りのアルキルである)が挿入していてよい。アルキレン基の例はメチレン(−CH2−);エチレン(−CH2−CH2−);プロピレン(−(CH2)3−);シクロヘキシレン(−C6H10−);−CH=CHCH=CH−;−CH=CH−CH2−;−(CH2)q−N(R)−(CH2)r−(ここで、qおよびrの各々は、独立して0から約20の整数、例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であり、そしてRは水素または低級アルキルである);メチレンジオキシル(−O−CH2−O−);およびエチレンジオキシル(−O−(CH2)2−O−)を含む。アルキレン基は約2個から約3個の炭素原子を有しでよき、さらに6−20個の炭素を有してよい。
用語「アミノ」は−NH2基を意味する。
用語「カルボニル」は−(C=O)−基を意味する。
用語「カルボキシル」は−COOH基を意味する。
用語「カルボニル」は−(C=O)−基を意味する。
用語「カルボキシル」は−COOH基を意味する。
本明細書で使用する用語「ハロ」、「ハライド」、または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード基を意味する。
用語「ヒドロキシル」は−OH基を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」は−OH基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「ヒドロキシル」は−OH基を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」は−OH基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「メルカプト」は−SH基を意味する。
用語「オキソ」は、炭素原子が酸素原子で置換されている、上記の化合物を意味する。
用語「ニトロ」は−NO2基を意味する。
用語「チオ」は、炭素または酸素原子が硫黄原子で置換されている、上記の化合物を意味する。
用語「オキソ」は、炭素原子が酸素原子で置換されている、上記の化合物を意味する。
用語「ニトロ」は−NO2基を意味する。
用語「チオ」は、炭素または酸素原子が硫黄原子で置換されている、上記の化合物を意味する。
用語「スルフェート」は−SO4基を意味する。
用語「独立して選択される」を使用するとき、言及されている置換基(すなわち、R1およびR2のようなR基、または基XおよびY)が、同一または異なり得ることを意味する。例えば、R1およびR2の両方が置換アルキルあり得るか、またはR1が水素であり得、かつR2が置換アルキルであり得るなど。
用語「独立して選択される」を使用するとき、言及されている置換基(すなわち、R1およびR2のようなR基、または基XおよびY)が、同一または異なり得ることを意味する。例えば、R1およびR2の両方が置換アルキルあり得るか、またはR1が水素であり得、かつR2が置換アルキルであり得るなど。
記載の「R」、「R'」、「X」、「Y」、「Y'」、「A」、「A'」、「B」、「L」または「Z」基は、特記されない限り、その名称を有する基に対応するとして当業者が認識する構造を一般に有する。説明の目的で、ある代表的「R」、「X」、「Y」、および「A」基は上記および下記の通りである。これらの定義は、本明細書のレビューにより、当業者に明白であろう定義を、補い、説明するが、除外しないことを意図する。
用語「還流」およびその文法的変形は、凝縮器が結合している(それにより凝縮器の内壁上への蒸気の凝集のために、液体の損失なく連続した沸騰を促進する)反応フラスコのような容器中での溶媒のような液体の沸騰を意味する。
用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを受容も提供もしない溶媒分子を意味する。典型的非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ブタノン、ブチロニトリル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、エチレングリコールジメチルエーテル、ヘキサン、n−メチルピロリドン、ピリジン、テトラヒドロフラン(THF)、およびトルエンを含むが、これらに限定されない。ある非プロトン性溶媒は極性溶媒である。極性非プロトン性溶媒の例は、アセトン、アセトニトリル、ブタノン、N,N−ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシドを含むが、これらに限定されない。ある非プロトン性溶媒は非極性溶媒である。非極性、非プロトン性溶媒の例は、ジエチルエーテル、ヘキサンのような脂肪族炭化水素、ベンゼンおよびトルエンのような芳香族性炭化水素、および四塩化炭素のような対称的ハロゲン化炭化水素を含むが、これらに限定されない。
用語「プロトン性溶媒」は、酸素原子または窒素原子のような負に帯電した原子に結合した水素原子を含む溶媒分子を意味する。典型的プロトン性溶媒は、酢酸のようなカルボン酸、メタノールおよびエタノールのようなアルコール、アミン、アミド、および水を含むが、これらに限定されない。
用語「金属アルキル」は、一般式MRn(ここで、Mは、アルミニウム、ホウ素、マグネシウム、亜鉛、ガリウム、インジウム、アンチモンおよび関連金属を含むが、これらに限定されない金属原子であり、Rは本明細書で定義のアルキル基であり、そしてnは整数である)を有する化合物を意味する。代表的金属アルキルは、Al(CH3)3またはAlMe3と略すトリメチルアルミニウムである。
用語「アルカリ金属アルコラート」は、一般式MaORn(ここで、Maはリチウム、ナトリウム、またはカリウムのようなアルカリ金属であり、Oは酸素であり、Rは上記で定義のアルキル基であり、そしてnは整数である)を有する、アルコールのアルカリ金属誘導体を意味する。代表的アルカリ金属アルコラートは、NaOCH3またはNaOMeと略すナトリウムメタノラート、およびKOC(CH3)3と略すカリウムブトキシドを含むが、これらに限定されない。
用語「酸無水物」は、有機酸の無水物を意味し、酢酸無水物((CH3C=O)2OまたはAc2O)および安息香酸無水物((C6H5C=O)2O)を含むが、これらに限定されない。
II. 微生物感染の処置法
微生物感染を有する対象を、本明細書に記載の方法により処置できる。これらの感染は、真菌、藻、原生動物、細菌、およびウイルスを含む微生物により引き起こされ得る。本明細書に開示の要旨で処置できる微生物感染は、結核菌、トリパノソーマ属(例えば、ローデシア・トリパノソーマおよびクルーズ・トリパノソーマ)、ニューモシスティス・カリニ、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウム・パルバム、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・トロピカリス、ネズミチフス菌、熱帯熱マラリア原虫、ドノバン・リーシュマニア、およびブラジル・リーシュマニア(Leishmania mexicana amazonensis)により引き起こされる感染を含むが、これらに限定されない。本明細書に開示の要旨の方法は、それが該状態の発症、増殖または伝播を阻害し、該状態に罹患している、またはそれと接触する危険性のある対象の、状態の緩解、状態の治癒または一般的幸福を他の方法で改善する点で、これらの状態の処置に有用である。
微生物感染を有する対象を、本明細書に記載の方法により処置できる。これらの感染は、真菌、藻、原生動物、細菌、およびウイルスを含む微生物により引き起こされ得る。本明細書に開示の要旨で処置できる微生物感染は、結核菌、トリパノソーマ属(例えば、ローデシア・トリパノソーマおよびクルーズ・トリパノソーマ)、ニューモシスティス・カリニ、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウム・パルバム、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・トロピカリス、ネズミチフス菌、熱帯熱マラリア原虫、ドノバン・リーシュマニア、およびブラジル・リーシュマニア(Leishmania mexicana amazonensis)により引き起こされる感染を含むが、これらに限定されない。本明細書に開示の要旨の方法は、それが該状態の発症、増殖または伝播を阻害し、該状態に罹患している、またはそれと接触する危険性のある対象の、状態の緩解、状態の治癒または一般的幸福を他の方法で改善する点で、これらの状態の処置に有用である。
微生物感染の処置法は、処置を必要とする対象に本明細書に記載の活性化合物を投与することを含む。上記で明示のこれらの活性化合物は、式(I)、(II)および(III)の化合物、それらの対応するプロドラッグ、ならびに該化合物およびプロドラッグの薬学的に許容される塩を含む。
本明細書で開示している方法の態様に関して、式(I)の化合物は下記の構造式を有すると定義される:
〔式中、
nは1から8の整数であり;
pおよびqは0から3の整数であり;
X1およびX2は互いに独立してO、S、およびNR5から成る群から選択され、ここでR5はH、アルキル、アリール、アルコキシル、およびアリールオキシルから成る群から選択され;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
(式中、
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕。
nは1から8の整数であり;
pおよびqは0から3の整数であり;
X1およびX2は互いに独立してO、S、およびNR5から成る群から選択され、ここでR5はH、アルキル、アリール、アルコキシル、およびアリールオキシルから成る群から選択され;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕。
式(I)の化合物を含む本明細書に開示の方法のある態様において、X1およびX2が両方ともOである。ある態様において、X1が環Aの3'位および4'位の一箇所にありおよびX2が環Bの3”位および4”位の一箇所にある。ある態様において、nが3から6の整数である。
ある態様において、R3が環C、例えば、ベンゾフラン環の5位および6位の一箇所にあり;そしてR4が環Bの1”位および2”位の一箇所にある。
特定の式(I)の化合物は:
2−(3−(3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(32);
2−(3−(3−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(33);
2−(2−(3−(3−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(34);
2−(3−(4−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(35);
2−(3−(4−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(36);
2−(2−(3−(4−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(37);
2−(3−(5−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(38);
2−(3−(5−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(39);
2−(2−(3−(5−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(40);
2−(3−(6−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(41);
2−(3−(6−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(42);
2−(2−(3−(6−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(43);
2−(4−(3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(44);
2−(4−(3−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(45);
2−(2−(4−(3−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(46);
2−(4−(4−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(47);
2−(4−(4−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(48);
2−(2−(4−(4−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(49);
2−(4−(5−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(50);
2−(4−(5−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(51);
2−(2−(4−(5−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(52);
2−(4−(6−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(53);
2−(3−(3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(32);
2−(3−(3−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(33);
2−(2−(3−(3−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(34);
2−(3−(4−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(35);
2−(3−(4−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(36);
2−(2−(3−(4−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(37);
2−(3−(5−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(38);
2−(3−(5−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(39);
2−(2−(3−(5−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(40);
2−(3−(6−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(41);
2−(3−(6−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(42);
2−(2−(3−(6−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(43);
2−(4−(3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(44);
2−(4−(3−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(45);
2−(2−(4−(3−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(46);
2−(4−(4−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(47);
2−(4−(4−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(48);
2−(2−(4−(4−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(49);
2−(4−(5−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(50);
2−(4−(5−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(51);
2−(2−(4−(5−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(52);
2−(4−(6−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(53);
2−(4−(6−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(54);
2−(2−(4−(6−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(55);
2−(3−(3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(56);
2−(3−(3−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(57);
2−(2−(3−(3−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(58);
2−(3−(4−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(59);
2−(3−(4−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(60);
2−(2−(3−(4−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(61);
2−(3−(5−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(62);
2−(3−(5−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(63);
2−(2−(3−(5−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(64);
2−(3−(6−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(65);
2−(3−(6−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(66);
2−(2−(3−(6−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(67);
2−(4−(3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(68);
2−(4−(3−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(69);
2−(2−(4−(3−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(70);
2−(4−(4−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(71);
2−(4−(4−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(72);
2−(2−(4−(4−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(73);
2−(2−(4−(6−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(55);
2−(3−(3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(56);
2−(3−(3−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(57);
2−(2−(3−(3−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(58);
2−(3−(4−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(59);
2−(3−(4−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(60);
2−(2−(3−(4−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(61);
2−(3−(5−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(62);
2−(3−(5−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(63);
2−(2−(3−(5−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(64);
2−(3−(6−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(65);
2−(3−(6−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(66);
2−(2−(3−(6−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(67);
2−(4−(3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(68);
2−(4−(3−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(69);
2−(2−(4−(3−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(70);
2−(4−(4−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(71);
2−(4−(4−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(72);
2−(2−(4−(4−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(73);
2−(4−(5−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(74);
2−(4−(5−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(75);
2−(2−(4−(5−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(76);
2−(4−(6−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(77);
2−(4−(6−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(78);
2−(2−(4−(6−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(79);
2−(4−(3−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(182);および
2−(4−(5−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(183)
を含むが、これらに限定されない。
2−(4−(5−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(75);
2−(2−(4−(5−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(76);
2−(4−(6−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(77);
2−(4−(6−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(78);
2−(2−(4−(6−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(79);
2−(4−(3−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(182);および
2−(4−(5−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(183)
を含むが、これらに限定されない。
本明細書で開示している方法の態様に関して、式(II)の化合物は下記の構造式を有すると定義される:
〔式中、
pおよびqは0から3の整数であり;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
(式中、
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕。
pおよびqは0から3の整数であり;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕。
ある態様において、R3が環Cの5位および6位の一箇所にあり、そしてR4が環Aの3'位および4'位の一箇所にある。ある態様において、pが1であり、そしてR1が−OCH3である。ある態様において、R1が環Cの7位にある。
特定の式(II)の化合物は:
2−(4−カルバムイミドイルフェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(163);
2−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(164);
2−(4−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(165);
2−(3−カルバムイミドイルフェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(166);
2−(3−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(167);
2−(3−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(168);
2−(3−カルバムイミドイルフェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(169);
2−(3−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(170);
2−(3−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(171);
2−(4−カルバムイミドイルフェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(172);
2−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(173);
2−(4−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(174);
2−(4−カルバムイミドイルフェニル)−7−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(175);
2−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−N−イソプロピル−7−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(176);
2−(4−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)−7−メトキシベンゾフラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(177);
2−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(178);
2−(4−(N−メトキシカルバムイミドイル)フェニル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(179);
2−(3−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−6−カルボキサミジン(180);および
2−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−6−カルボキサミジン(181)
を含むが、これらに限定されない。
2−(4−カルバムイミドイルフェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(163);
2−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(164);
2−(4−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(165);
2−(3−カルバムイミドイルフェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(166);
2−(3−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(167);
2−(3−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(168);
2−(3−カルバムイミドイルフェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(169);
2−(3−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(170);
2−(3−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(171);
2−(4−カルバムイミドイルフェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(172);
2−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(173);
2−(4−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(174);
2−(4−カルバムイミドイルフェニル)−7−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(175);
2−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−N−イソプロピル−7−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(176);
2−(4−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)−7−メトキシベンゾフラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(177);
2−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(178);
2−(4−(N−メトキシカルバムイミドイル)フェニル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(179);
2−(3−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−6−カルボキサミジン(180);および
2−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−6−カルボキサミジン(181)
を含むが、これらに限定されない。
本明細書で開示している方法の態様に関して、式(III)の化合物は下記の構造式を有すると定義される:
〔式中、
nは1から8の整数であり;
pおよびqは0から3の整数であり;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
(式中、
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕。
nは1から8の整数であり;
pおよびqは0から3の整数であり;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕。
ある態様において、R3は環Cの4位、5位、および6位の一箇所にある。ある態様において、R4は、環Cの4'位、5'位および6'位の一箇所にある。ある態様において、nは1から5の整数である。
特定の式(III)の化合物は:
2−((4−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−4−カルボキサミジン(1);
2−((4−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−4−カルボキサミジン(2);
ビス(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタン(3);
2−((5−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(4);
2−((5−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(5);
ビス(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタン(6);
ビス(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタン(7);
2−(2−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(8);
2−(2−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(9);
4,5−ジヒドロ−2−(2−(2−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−イミダゾール(10);
2−(2−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(11);
2−(2−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(12);
4,5−ジヒドロ−2−(2−(2−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−イミダゾール(13);
2−(3−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(14);
2−(3−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)プロピル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(15);
4,5−ジヒドロ−2−(2−(3−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−イミダゾール(16);
2−(3−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(17);
2−(3−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)プロピル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(18);
4,5−ジヒドロ−2−(2−(3−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−イミダゾール(19);
2−(4−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(20);
2−((4−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−4−カルボキサミジン(1);
2−((4−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−4−カルボキサミジン(2);
ビス(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタン(3);
2−((5−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(4);
2−((5−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(5);
ビス(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタン(6);
ビス(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタン(7);
2−(2−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(8);
2−(2−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(9);
4,5−ジヒドロ−2−(2−(2−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−イミダゾール(10);
2−(2−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(11);
2−(2−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(12);
4,5−ジヒドロ−2−(2−(2−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−イミダゾール(13);
2−(3−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(14);
2−(3−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)プロピル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(15);
4,5−ジヒドロ−2−(2−(3−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−イミダゾール(16);
2−(3−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(17);
2−(3−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)プロピル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(18);
4,5−ジヒドロ−2−(2−(3−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−イミダゾール(19);
2−(4−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(20);
2−(4−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)ブチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(21);
4,5−ジヒドロ−2−(2−(4−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−イミダゾール(22);
2−(4−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(23);
2−(4−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)ブチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(24);
4,5−ジヒドロ−2−(2−(4−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−イミダゾール(25);
2−(5−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(26);
2−(5−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(27);
4,5−ジヒドロ−2−(2−(5−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−イミダゾール(28);
2−(5−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(29);
2−(5−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(30);
4,5−ジヒドロ−2−(2−(5−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−イミダゾール(31);
2−(5−(6−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−6−カルボキサミジン(184);
2−(3−(5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(185);
2−(4−(5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(186);
2−(5−(6−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−メトキシベンゾフラン−6−カルボキサミジン(187);
2−(3−(5−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(188);
2−(4−(5−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(189);
2−(2−(5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(190);
2−(2−(5−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(191);
2−(5−(5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(192);および
2−(5−(5−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(193)
を含むが、これらに限定されない。
4,5−ジヒドロ−2−(2−(4−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−イミダゾール(22);
2−(4−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(23);
2−(4−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)ブチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(24);
4,5−ジヒドロ−2−(2−(4−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−イミダゾール(25);
2−(5−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン(26);
2−(5−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン(27);
4,5−ジヒドロ−2−(2−(5−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−イミダゾール(28);
2−(5−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン(29);
2−(5−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン(30);
4,5−ジヒドロ−2−(2−(5−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−イミダゾール(31);
2−(5−(6−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−6−カルボキサミジン(184);
2−(3−(5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(185);
2−(4−(5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(186);
2−(5−(6−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−メトキシベンゾフラン−6−カルボキサミジン(187);
2−(3−(5−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(188);
2−(4−(5−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(189);
2−(2−(5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(190);
2−(2−(5−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(191);
2−(5−(5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(192);および
2−(5−(5−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(193)
を含むが、これらに限定されない。
本明細書に開示の要旨で処置される対象は、その多くの態様において、望ましくはヒト対象であるが、本明細書に記載の方法は用語「対象」に含むと解釈される全ての脊椎動物種に対して有効である。本明細書に記載の方法は特に温血脊椎動物における感染症の処置および/または予防に有効である。故に、該方法は哺乳類および鳥類の処置に使用できる。
より特に、本明細書で提供されるのは、ヒトのような哺乳類、ならびに、絶滅危惧種のため重要な(アムールトラのような)、ヒトにとって経済的に重要な(ヒトが消費するために農家で飼育されている動物)および/または社会的に重要な(ペットとしてまたは動物園で飼育されている動物)哺乳動物、例えば、ヒト以外の肉食動物(ネコおよびイヌのような)、ブタ類(子ブタ(pig)、親ブタ(hog)およびイノシシ)、反芻動物(畜牛(cattles)、雄牛(oxes)、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、バイソンおよびラクダ)およびウマの処置である。また提供されるのは、鳥類の処置であり、絶滅危惧種、動物園で飼育されている種類の鳥類、ならびに家禽、より具体的には飼い慣らされた家禽、すなわち、七面鳥、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロ鳥などのような飼鳥類、ならびに、ヒトに経済的に重要である種類の鳥類の処置を含む。したがって、家畜ブタ類((子ブタ(pig)および親ブタ(hog))、反芻動物、ウマ、飼鳥類などを含むが、これらに限定されない家畜の処置が企図される。
III. 式(I−III)のカチオンで置換されたベンゾフランの一般的合成法
下記の合成法は、本明細書に開示の化合物の製造のための新規方法を示す。該方法は下記のスキームに概説され、かつ実施例に詳述される。新規化合物の記載および分析も本明細書に記載されている。
下記の合成法は、本明細書に開示の化合物の製造のための新規方法を示す。該方法は下記のスキームに概説され、かつ実施例に詳述される。新規化合物の記載および分析も本明細書に記載されている。
本明細書に開示の要旨のある態様において、式(I)の非対称的ベンゾフランジアミジンの合成法を記載する。本明細書に開示の要旨のある態様において、式(II)の2−アリールベンゾフラン含有ジカチオンの合成法を記載する。本明細書に開示の要旨のある態様において、式(III)のビス−ベンゾフランジアミジンの合成法を記載する。
A. メチレン架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(1−7)の一般的合成法
(i)ビス−ベンゾフランメタノン(82、83)の合成法
ここでスキーム1を参照して、ビス−ベンゾフランメタノン(82、83)を:(a)適当な臭素化ヒドロキシベンズアルデヒド(80、81)を乾燥ブタノンに溶解して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を30分還流させ;(c)第一反応混合物を冷却し;(d)1,3−ジクロロアセトンの乾燥ブタノン溶液を第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ;(e)第二反応混合物を4時間還流させ;(f)第二反応混合物を冷却し;(g)第二反応混合物を濾過し;(h)第二反応混合物を濃縮して残渣を形成させ;そして(i)残渣をCHCl3から再結晶して所望のビス−ベンゾフランメタノン(82、83)を形成させることにより合成する。
(i)ビス−ベンゾフランメタノン(82、83)の合成法
ここでスキーム1を参照して、ビス−ベンゾフランメタノン(82、83)を:(a)適当な臭素化ヒドロキシベンズアルデヒド(80、81)を乾燥ブタノンに溶解して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を30分還流させ;(c)第一反応混合物を冷却し;(d)1,3−ジクロロアセトンの乾燥ブタノン溶液を第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ;(e)第二反応混合物を4時間還流させ;(f)第二反応混合物を冷却し;(g)第二反応混合物を濾過し;(h)第二反応混合物を濃縮して残渣を形成させ;そして(i)残渣をCHCl3から再結晶して所望のビス−ベンゾフランメタノン(82、83)を形成させることにより合成する。
(ii)ビス−ベンゾフランメタン(84、85)の合成法
再びスキーム1を参照して、ビス−ベンゾフランメタン(84、85)を:(a)アルミニウムクロライドを乾燥ジエチルエーテルに溶解して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を不活性ガス下撹拌しているリチウムアルミニウムハイドライドの乾燥ジエチルエーテル中の懸濁液に添加して第二反応混合物を形成させ;(c)適当なビス−ベンゾフランメタノン(82、83)を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ;(d)第三反応混合物を1時間撹拌し;(e)水性HClを第三反応混合物に添加して第四反応混合物を形成させ;(f)第四反応混合物をジエチルエーテルで抽出してエーテル溶液を形成させ;(g)エーテル溶液を乾燥させ;そして(h)エーテル溶液を濃縮して所望のビス−ベンゾフランメタン(84、85)を形成させることにより合成する。
再びスキーム1を参照して、ビス−ベンゾフランメタン(84、85)を:(a)アルミニウムクロライドを乾燥ジエチルエーテルに溶解して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を不活性ガス下撹拌しているリチウムアルミニウムハイドライドの乾燥ジエチルエーテル中の懸濁液に添加して第二反応混合物を形成させ;(c)適当なビス−ベンゾフランメタノン(82、83)を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ;(d)第三反応混合物を1時間撹拌し;(e)水性HClを第三反応混合物に添加して第四反応混合物を形成させ;(f)第四反応混合物をジエチルエーテルで抽出してエーテル溶液を形成させ;(g)エーテル溶液を乾燥させ;そして(h)エーテル溶液を濃縮して所望のビス−ベンゾフランメタン(84、85)を形成させることにより合成する。
(iii)ビス−ベンゾフランメタンカルボジニトリル(86、87)の合成法
再びスキーム1を参照して、ビス−ベンゾフランメタンカルボジニトリル(86、87)を:(a)適当なビス−ベンゾフランメタン(84、85)およびCuCNを乾燥キノリン中で混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を2時間還流させ;(c)第一反応混合物を2M HClに注いで溶液第二反応混合物を形成させ;(d)第二反応混合物を1時間撹拌して沈殿を形成させ;(e)沈殿を濾過し;(f)沈殿を乾燥させ;(g)沈殿をクロロベンゼンに懸濁させて第三反応混合物を形成し;(h)第三反応混合物を1時間撹拌し;(i)不溶性物質を分離して濾液を形成させ;(j)濾液を濃縮して残渣を形成させ;そして(k)残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望のビス−ベンゾフランメタンカルボジニトリル(86、87)を形成させることにより合成する。
再びスキーム1を参照して、ビス−ベンゾフランメタンカルボジニトリル(86、87)を:(a)適当なビス−ベンゾフランメタン(84、85)およびCuCNを乾燥キノリン中で混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を2時間還流させ;(c)第一反応混合物を2M HClに注いで溶液第二反応混合物を形成させ;(d)第二反応混合物を1時間撹拌して沈殿を形成させ;(e)沈殿を濾過し;(f)沈殿を乾燥させ;(g)沈殿をクロロベンゼンに懸濁させて第三反応混合物を形成し;(h)第三反応混合物を1時間撹拌し;(i)不溶性物質を分離して濾液を形成させ;(j)濾液を濃縮して残渣を形成させ;そして(k)残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望のビス−ベンゾフランメタンカルボジニトリル(86、87)を形成させることにより合成する。
(iv)メチレン架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(1−7)の合成法
再びスキーム1を参照して、メチレン架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(1−7)を適当なビス−ベンゾフランメタンカルボジニトリル(86−88)から:(a)乾燥1,4−ジオキサンおよび乾燥エタノールを混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を無水ガス状HClで飽和させて第二反応混合物を形成させ;(c)適当なビス−ベンゾフランメタンカルボジニトリル(86−88)を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ;(d)第三反応混合物を乾燥エーテルで希釈してジイミデートを形成させ;(e)ジイミデートを不活性ガス下に回収し;(f)ジイミデートをジエチルエーテルで洗浄し;(g)ジイミデートを乾燥させ;(h)ジイミデートを乾燥エタノールに懸濁させて第四反応混合物を形成させ;(i)第四反応混合物を適当なアミンで飽和させて第五反応混合物を形成させ;(j)第五反応混合物をジエチルエーテルで希釈し;(k)希釈した反応混合物を冷却して沈殿を形成させ;(l)沈殿を回収し;(m)沈殿をジエチルエーテルで洗浄し;(n)沈殿を乾燥させ;そして(o)沈殿を水性HClから再結晶して所望のビス−ベンゾフランジアミジン(1−7)の二塩酸塩を形成させることにより合成する。
再びスキーム1を参照して、メチレン架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(1−7)を適当なビス−ベンゾフランメタンカルボジニトリル(86−88)から:(a)乾燥1,4−ジオキサンおよび乾燥エタノールを混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を無水ガス状HClで飽和させて第二反応混合物を形成させ;(c)適当なビス−ベンゾフランメタンカルボジニトリル(86−88)を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ;(d)第三反応混合物を乾燥エーテルで希釈してジイミデートを形成させ;(e)ジイミデートを不活性ガス下に回収し;(f)ジイミデートをジエチルエーテルで洗浄し;(g)ジイミデートを乾燥させ;(h)ジイミデートを乾燥エタノールに懸濁させて第四反応混合物を形成させ;(i)第四反応混合物を適当なアミンで飽和させて第五反応混合物を形成させ;(j)第五反応混合物をジエチルエーテルで希釈し;(k)希釈した反応混合物を冷却して沈殿を形成させ;(l)沈殿を回収し;(m)沈殿をジエチルエーテルで洗浄し;(n)沈殿を乾燥させ;そして(o)沈殿を水性HClから再結晶して所望のビス−ベンゾフランジアミジン(1−7)の二塩酸塩を形成させることにより合成する。
B. エチレン架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(8−13)の一般的合成法
(i)ベンゾフランカルボキシレート(95−102)の合成法
ここでスキーム2を参照して、メチル−(ヒドロキシプロピル)ベンゾフランカルボキシレート(95−96)を:(a)適当なメチル−ヒドロキシヨードベンゾエート(93、94と4−ペンチン−1−オールおよび酸化銅(I)を乾燥ピリジン中で混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を一晩撹拌し;(c)第一反応混合物を室温に冷却し;(d)冷却した第一反応混合物をEtOAcで希釈して第二反応混合物を形成させ;(e)第二反応混合物を濾過し;(f)第二反応混合物を濃縮して残渣を形成させ;(g)残渣をEtOAcに溶解して溶液を形成させ;(h)溶液をHClで洗浄して洗浄溶液を形成させ;(i)洗浄溶液を塩水で洗浄して第二洗浄溶液を形成させ;(j)第二洗浄溶液をNa2SO4で乾燥させ;(k)乾燥した第二洗浄溶液を濾過し;(l)濾過した第二洗浄溶液を濃縮し;(m)濃縮した第二洗浄溶液をカラムクロマトグラフィーで精製し;そして(n)精製した第二洗浄溶液をヘキサン/ジエチルエーテルで再結晶して所望のメチル−(ヒドロキシプロピル)ベンゾフランカルボキシレート(95、96)を形成させることにより合成する。
(i)ベンゾフランカルボキシレート(95−102)の合成法
ここでスキーム2を参照して、メチル−(ヒドロキシプロピル)ベンゾフランカルボキシレート(95−96)を:(a)適当なメチル−ヒドロキシヨードベンゾエート(93、94と4−ペンチン−1−オールおよび酸化銅(I)を乾燥ピリジン中で混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を一晩撹拌し;(c)第一反応混合物を室温に冷却し;(d)冷却した第一反応混合物をEtOAcで希釈して第二反応混合物を形成させ;(e)第二反応混合物を濾過し;(f)第二反応混合物を濃縮して残渣を形成させ;(g)残渣をEtOAcに溶解して溶液を形成させ;(h)溶液をHClで洗浄して洗浄溶液を形成させ;(i)洗浄溶液を塩水で洗浄して第二洗浄溶液を形成させ;(j)第二洗浄溶液をNa2SO4で乾燥させ;(k)乾燥した第二洗浄溶液を濾過し;(l)濾過した第二洗浄溶液を濃縮し;(m)濃縮した第二洗浄溶液をカラムクロマトグラフィーで精製し;そして(n)精製した第二洗浄溶液をヘキサン/ジエチルエーテルで再結晶して所望のメチル−(ヒドロキシプロピル)ベンゾフランカルボキシレート(95、96)を形成させることにより合成する。
再びスキーム2を参照して、メチル−(ホルミルエチル)ベンゾフランカルボキシレート(97、98)を:(a)塩化オキサリルのCH2Cl2溶液をアルゴン下反応フラスコに入れて第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を−70℃に冷却し;(c)DMSOおよび乾燥CH2Cl2の混合物を滴下して第二反応混合物を形成させ;(d)適当なメチル−(ヒドロキシプロピル)ベンゾフランカルボキシレート(95、96)のCH2Cl2溶液を添加して第三反応混合物を形成させ;(e)第三反応混合物を−70℃で60分撹拌し;(f)トリエチルアミンを第三反応混合物に−60℃で滴下して第四反応混合物を形成させ;(g)第四反応混合物を室温まで温め;(h)水を第四反応混合物に添加して第五反応混合物を形成させ;(i)第五反応混合物を撹拌し;(j)第五反応混合物の有機層を分離して第一有機フラクションを形成させ;(k)第五反応混合物の水性層をCH2Cl2で抽出して第二有機フラクションを形成させ;(l)第一および第二有機フラクションを合わせて合一有機フラクションを形成させ;(m)合一有機フラクションを2M HClで洗浄して洗浄合一有機フラクションを形成させ;(n)洗浄合一有機フラクションをNa2SO4で乾燥させて乾燥合一有機フラクションを形成させ;(o)乾燥させた合一有機フラクションを濃縮して濃縮合一有機フラクションを形成させ;(p)濃縮合一有機フラクションをカラムクロマトグラフィーで精製して精製合一有機フラクションを形成させ;そして(q)精製合一有機フラクションをEtOAc/ヘキサンで再結晶して所望のメチル−(ホルミルエチル)ベンゾフランカルボキシレート(97、98)を形成させることにより合成する。
再びスキーム2を参照して、メチル−(ブト−3−イニル)ベンゾフランカルボキシレート(99、100)を:(a)ジメチル−1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホネートおよび乾燥メタノールを混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物をK2CO3の乾燥メタノール溶液に添加して第二反応混合物を形成させ;(c)第二反応混合物を完全な変換が得られるまで撹拌させて;(d)第二反応混合物を濃縮して残渣を形成させ;(e)残渣をジエチルエーテルで希釈して希釈残渣を形成させ;(f)希釈残渣を水で洗浄して洗浄残渣を形成させ;(g)洗浄残渣をCaCl2で乾燥させて乾燥残渣を形成させて;(h)溶媒を除去して残渣を形成させ;そして(i)残渣をEtOAC/ヘキサンで再結晶させて適当なメチル−(ブト−3−イニル)ベンゾフランカルボキシレート(99、100)を形成させることにより合成する。
再びスキーム2を参照して、メチル−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフランカルボキシレート(101、102)を:(a)適当なメチル−ヒドロキシヨードベンゾエート(93、94)と適当なメチル−(ブト−3−イニル)ベンゾフランカルボキシレート(99、100)および酸化銅(I)を乾燥ピリジン中で混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を一晩撹拌し;(c)第一反応混合物を室温に冷却し;(d)冷却した第一反応混合物をEtOAcで希釈して第二反応混合物を形成させ;(e)第二反応混合物を濾過し;(f)第二反応混合物を濃縮して残渣を形成させ;(g)残渣をEtOAcに溶解して溶液を形成させ;(h)溶液をHClで洗浄して洗浄溶液を形成させ;(i)洗浄溶液を塩水で洗浄して第二洗浄溶液を形成させ;(j)第二洗浄溶液をNa2SO4で乾燥させ;(k)乾燥した第二洗浄溶液を濾過し;(l)濾過した第二洗浄溶液を濃縮し;(m)濃縮した第二洗浄溶液をカラムクロマトグラフィーで精製し;そして(n)精製した第二洗浄溶液をヘキサン/ジエチルエーテルで再結晶して所望のメチル−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフランカルボキシレート(101、102)を形成させるにより合成する。
(ii)ビス−ベンゾフランカルボジニトリル(103、104)の合成法
再びスキーム2を参照して、((シアノベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフランカルボニトリル(103、104)を:(a)無水NH3を乾燥o−キシレンに通して20分、0℃でバブリングさせて第一反応混合物を形成させ;(b)AlMe3のトルエン中の2.0M溶液を添加して第一反応混合物第二反応混合物を形成させ;(c)NH3を第二反応混合物に20分通して第三反応混合物を形成させ;(d)第三反応混合物を室温で1時間撹拌し;(e)適当なメチル−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフランカルボキシレート(101、102)を第三反応混合物に添加して第四反応混合物を形成させ;(f)第四反応混合物を室温に冷まし;(g)第四反応混合物をCHCl3で希釈して希釈第四反応混合物を形成させ;(h)水を希釈第四反応混合物に激しく撹拌しながら滴下して第五反応混合物を形成させ;(i)無機固体を第五反応混合物から濾取して有機濾液を形成させ;(j)有機濾液を分離および濃縮して残渣を形成させ;そして(k)残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の((シアノベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフランカルボニトリル(103、104)を形成させることにより合成する。
再びスキーム2を参照して、((シアノベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフランカルボニトリル(103、104)を:(a)無水NH3を乾燥o−キシレンに通して20分、0℃でバブリングさせて第一反応混合物を形成させ;(b)AlMe3のトルエン中の2.0M溶液を添加して第一反応混合物第二反応混合物を形成させ;(c)NH3を第二反応混合物に20分通して第三反応混合物を形成させ;(d)第三反応混合物を室温で1時間撹拌し;(e)適当なメチル−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフランカルボキシレート(101、102)を第三反応混合物に添加して第四反応混合物を形成させ;(f)第四反応混合物を室温に冷まし;(g)第四反応混合物をCHCl3で希釈して希釈第四反応混合物を形成させ;(h)水を希釈第四反応混合物に激しく撹拌しながら滴下して第五反応混合物を形成させ;(i)無機固体を第五反応混合物から濾取して有機濾液を形成させ;(j)有機濾液を分離および濃縮して残渣を形成させ;そして(k)残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の((シアノベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフランカルボニトリル(103、104)を形成させることにより合成する。
(iii)エチレン架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(8−13)の合成法
再びスキーム2を参照して、エチレン架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(8−13)を適当なビス−ベンゾフランカルボジニトリル(103、104)から:(a)乾燥1,4−ジオキサンおよび乾燥エタノールを混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を無水ガス状HClで飽和させて第二反応混合物を形成させ;(c)適当なビス−ベンゾフランカルボジニトリル(103、104)を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ;(d)第三反応混合物を乾燥エーテルで希釈してジイミデートを形成させ;(e)ジイミデートを不活性ガス下に回収し;(f)ジイミデートをジエチルエーテルで洗浄し;(g)ジイミデートを乾燥させ;(h)ジイミデートを乾燥エタノールに懸濁させて第四反応混合物を形成させ;(i)第四反応混合物を適当なアミンで飽和させて第五反応混合物を形成させ;(j)第五反応混合物をジエチルエーテルで希釈し;(k)希釈した反応混合物を冷却して沈殿を形成させ;(l)沈殿を回収し;(m)沈殿をジエチルエーテルで洗浄し;(n)沈殿を乾燥させ;そして(o)沈殿を水性HClから再結晶して所望のビス−ベンゾフランジアミジン(8−13)の二塩酸塩を形成させることにより合成する。
再びスキーム2を参照して、エチレン架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(8−13)を適当なビス−ベンゾフランカルボジニトリル(103、104)から:(a)乾燥1,4−ジオキサンおよび乾燥エタノールを混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を無水ガス状HClで飽和させて第二反応混合物を形成させ;(c)適当なビス−ベンゾフランカルボジニトリル(103、104)を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ;(d)第三反応混合物を乾燥エーテルで希釈してジイミデートを形成させ;(e)ジイミデートを不活性ガス下に回収し;(f)ジイミデートをジエチルエーテルで洗浄し;(g)ジイミデートを乾燥させ;(h)ジイミデートを乾燥エタノールに懸濁させて第四反応混合物を形成させ;(i)第四反応混合物を適当なアミンで飽和させて第五反応混合物を形成させ;(j)第五反応混合物をジエチルエーテルで希釈し;(k)希釈した反応混合物を冷却して沈殿を形成させ;(l)沈殿を回収し;(m)沈殿をジエチルエーテルで洗浄し;(n)沈殿を乾燥させ;そして(o)沈殿を水性HClから再結晶して所望のビス−ベンゾフランジアミジン(8−13)の二塩酸塩を形成させることにより合成する。
C. −(CH 2 )−架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(14−31)の一般的合成法
(i)メチル−((メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレート(105−110)の合成法
ここでスキーム3を参照して、メチル−((メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレート(105−110)を:(a)適当なメチル−ヒドロキシヨードベンゾエート(93、94)と適当なアルカジイン、例えば、1,6−ヘプタジイン;1,7−オクタジイン;または1,8−ノナジイン、および酸化銅(I)を乾燥ピリジン中で混合して第一反応混合物を形成させるか、または適当なメチル−ヒドロキシヨードベンゾエート(93、94)と適当なアルカジイン、例えば、1,6−ヘプタジイン;1,7−オクタジイン;または1,8−ノナジインを、PdCl2(PPH3)2、CuIおよび1,1,3,3−テトラメチルグアニジンと共にN,N'−ジメチルホルムアミド中で混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を一晩撹拌し;(c)第一反応混合物を室温に冷却し;(d)冷却した第一反応混合物をEtOAcで希釈して第二反応混合物を形成させ;(e)第二反応混合物を濾過し;(f)第二反応混合物を濃縮して残渣を形成させ;(g)残渣をEtOAcに溶解して溶液を形成させ;(h)溶液をHClで洗浄して洗浄溶液を形成させ;(i)洗浄溶液を塩水で洗浄して第二洗浄溶液を形成させ;(j)第二洗浄溶液をNa2SO4で乾燥させ;(k)乾燥した第二洗浄溶液を濾過し;(l)濾過した第二洗浄溶液を濃縮し;(m)濃縮した第二洗浄溶液をカラムクロマトグラフィーで精製し;そして(n)精製した第二洗浄溶液をヘキサン/ジエチルエーテルで再結晶して所望のメチル−((メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレート(105−110)を形成させることにより合成する。
(i)メチル−((メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレート(105−110)の合成法
ここでスキーム3を参照して、メチル−((メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレート(105−110)を:(a)適当なメチル−ヒドロキシヨードベンゾエート(93、94)と適当なアルカジイン、例えば、1,6−ヘプタジイン;1,7−オクタジイン;または1,8−ノナジイン、および酸化銅(I)を乾燥ピリジン中で混合して第一反応混合物を形成させるか、または適当なメチル−ヒドロキシヨードベンゾエート(93、94)と適当なアルカジイン、例えば、1,6−ヘプタジイン;1,7−オクタジイン;または1,8−ノナジインを、PdCl2(PPH3)2、CuIおよび1,1,3,3−テトラメチルグアニジンと共にN,N'−ジメチルホルムアミド中で混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を一晩撹拌し;(c)第一反応混合物を室温に冷却し;(d)冷却した第一反応混合物をEtOAcで希釈して第二反応混合物を形成させ;(e)第二反応混合物を濾過し;(f)第二反応混合物を濃縮して残渣を形成させ;(g)残渣をEtOAcに溶解して溶液を形成させ;(h)溶液をHClで洗浄して洗浄溶液を形成させ;(i)洗浄溶液を塩水で洗浄して第二洗浄溶液を形成させ;(j)第二洗浄溶液をNa2SO4で乾燥させ;(k)乾燥した第二洗浄溶液を濾過し;(l)濾過した第二洗浄溶液を濃縮し;(m)濃縮した第二洗浄溶液をカラムクロマトグラフィーで精製し;そして(n)精製した第二洗浄溶液をヘキサン/ジエチルエーテルで再結晶して所望のメチル−((メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレート(105−110)を形成させることにより合成する。
(ii)((シアノベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボニトリル(111−116)の合成法
再びスキーム3を参照して、((シアノベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボニトリル(111−116)を:(a)無水NH3を乾燥o−キシレンに通して20分、0℃でバブリングして第一反応混合物を形成させ;(b)AlMe3のトルエン中の2.0M溶液を第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ;(c)NH3を第二反応混合物に20分通して第三反応混合物を形成させ;(d)第三反応混合物を室温で1時間撹拌し;(e)適当なメチル−((メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレート(105−110)を第三反応混合物に添加して第四反応混合物を形成させ;(f)第四反応混合物を室温に冷まし;(g)第四反応混合物をCHCl3で希釈して希釈第四反応混合物を形成させ;(h)水を希釈第四反応混合物に激しく撹拌しながら滴下して第五反応混合物を形成させ;(i)第五反応混合物から無機固体を濾取して有機濾液を形成させ;(j)有機濾液を分離および濃縮して残渣を形成させ;そして(k)残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の((シアノベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボニトリル(111−116)を形成させることにより合成する。
再びスキーム3を参照して、((シアノベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボニトリル(111−116)を:(a)無水NH3を乾燥o−キシレンに通して20分、0℃でバブリングして第一反応混合物を形成させ;(b)AlMe3のトルエン中の2.0M溶液を第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ;(c)NH3を第二反応混合物に20分通して第三反応混合物を形成させ;(d)第三反応混合物を室温で1時間撹拌し;(e)適当なメチル−((メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレート(105−110)を第三反応混合物に添加して第四反応混合物を形成させ;(f)第四反応混合物を室温に冷まし;(g)第四反応混合物をCHCl3で希釈して希釈第四反応混合物を形成させ;(h)水を希釈第四反応混合物に激しく撹拌しながら滴下して第五反応混合物を形成させ;(i)第五反応混合物から無機固体を濾取して有機濾液を形成させ;(j)有機濾液を分離および濃縮して残渣を形成させ;そして(k)残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の((シアノベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボニトリル(111−116)を形成させることにより合成する。
(iii)−(CH 2 )−架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(14−31)の合成法
再びスキーム3を参照して、−(CH2)−架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(14−31)を適当なビス−ベンゾフランカルボジニトリル(111−116)から:(a)乾燥1,4−ジオキサンおよび乾燥エタノールを混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を無水ガス状HClで飽和させて第二反応混合物を形成させ;(c)適当なビス−ベンゾフランカルボジニトリル(111−116)を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ;(d)第三反応混合物を乾燥エーテルで希釈してジイミデートを形成させ;(e)ジイミデートを不活性ガス下に回収し;(f)ジイミデートをジエチルエーテルで洗浄し;(g)ジイミデートを乾燥させ;(h)ジイミデートを乾燥エタノールに懸濁させて第四反応混合物を形成させ;(i)第四反応混合物を適当なアミンで飽和させて第五反応混合物を形成させ;(j)第五反応混合物をジエチルエーテルで希釈し;(k)希釈した反応混合物を冷却して沈殿を形成させ;(l)沈殿を回収し;(m)沈殿をジエチルエーテルで洗浄し;(n)沈殿を乾燥させ;そして(o)沈殿を水性HClから再結晶して所望のビス−ベンゾフランジアミジン(14−31)の二塩酸塩を形成させることにより合成する。
再びスキーム3を参照して、−(CH2)−架橋基を有する式(III)のビス−ベンゾフランジアミジン(14−31)を適当なビス−ベンゾフランカルボジニトリル(111−116)から:(a)乾燥1,4−ジオキサンおよび乾燥エタノールを混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を無水ガス状HClで飽和させて第二反応混合物を形成させ;(c)適当なビス−ベンゾフランカルボジニトリル(111−116)を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ;(d)第三反応混合物を乾燥エーテルで希釈してジイミデートを形成させ;(e)ジイミデートを不活性ガス下に回収し;(f)ジイミデートをジエチルエーテルで洗浄し;(g)ジイミデートを乾燥させ;(h)ジイミデートを乾燥エタノールに懸濁させて第四反応混合物を形成させ;(i)第四反応混合物を適当なアミンで飽和させて第五反応混合物を形成させ;(j)第五反応混合物をジエチルエーテルで希釈し;(k)希釈した反応混合物を冷却して沈殿を形成させ;(l)沈殿を回収し;(m)沈殿をジエチルエーテルで洗浄し;(n)沈殿を乾燥させ;そして(o)沈殿を水性HClから再結晶して所望のビス−ベンゾフランジアミジン(14−31)の二塩酸塩を形成させることにより合成する。
D. 式(I)の非対称的ベンゾフランジアミジン(32−79)の一般的合成法
(i)(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(120、123、124)および(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(121、122)の合成法
ここでスキーム4を参照して、(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(120、123、124)および(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(121、122)を:(a)適当なヒドロキシ−ヨードベンゾエート(94)または適当なヒドロキシ−ヨードベンゾニトリル(117)および適当なメトキシフェニルアセチレン(118、119)と酸化銅(I)を乾燥ピリジン中で混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を一晩撹拌し;(c)第一反応混合物を室温に冷却し;(d)冷却した第一反応混合物をEtOAcで希釈して第二反応混合物を形成させ;(e)第二反応混合物を濾過し;(f)第二反応混合物を濃縮して残渣を形成させ;(g)残渣をEtOAcに溶解して溶液を形成させ;(h)溶液をHClで洗浄して洗浄溶液を形成させ;(i)洗浄溶液を塩水で洗浄して第二洗浄溶液を形成させ;(j)第二洗浄溶液をNa2SO4で乾燥させ;(k)乾燥した第二洗浄溶液を濾過し;(l)濾過した第二洗浄溶液を濃縮し;(m)濃縮した第二洗浄溶液をカラムクロマトグラフィーで精製し;そして(n)精製した第二洗浄溶液をヘキサン/ジエチルエーテルで再結晶して所望の(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(120)および(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(121、122)を形成させることにより合成する。
(i)(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(120、123、124)および(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(121、122)の合成法
ここでスキーム4を参照して、(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(120、123、124)および(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(121、122)を:(a)適当なヒドロキシ−ヨードベンゾエート(94)または適当なヒドロキシ−ヨードベンゾニトリル(117)および適当なメトキシフェニルアセチレン(118、119)と酸化銅(I)を乾燥ピリジン中で混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を一晩撹拌し;(c)第一反応混合物を室温に冷却し;(d)冷却した第一反応混合物をEtOAcで希釈して第二反応混合物を形成させ;(e)第二反応混合物を濾過し;(f)第二反応混合物を濃縮して残渣を形成させ;(g)残渣をEtOAcに溶解して溶液を形成させ;(h)溶液をHClで洗浄して洗浄溶液を形成させ;(i)洗浄溶液を塩水で洗浄して第二洗浄溶液を形成させ;(j)第二洗浄溶液をNa2SO4で乾燥させ;(k)乾燥した第二洗浄溶液を濾過し;(l)濾過した第二洗浄溶液を濃縮し;(m)濃縮した第二洗浄溶液をカラムクロマトグラフィーで精製し;そして(n)精製した第二洗浄溶液をヘキサン/ジエチルエーテルで再結晶して所望の(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(120)および(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(121、122)を形成させることにより合成する。
再びスキーム4を参照して、(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(123、124)を:(a)無水NH3を乾燥o−キシレンに通して20分、0℃でバブリングして第一反応混合物を形成させ;(b)AlMe3のトルエン中の2.0M溶液を第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ;(c)NH3を第二反応混合物に20分通して第三反応混合物を形成させ;(d)第三反応混合物を室温で1時間撹拌し;(e)適当な(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(121、122)を第三反応混合物に添加して第四反応混合物を形成させ;(f)第四反応混合物を室温に冷まし;(g)第四反応混合物を室温に冷まし;(g)第四反応混合物をCHCl3で希釈して希釈第四反応混合物を形成させ;(h)水を希釈第四反応混合物に激しく撹拌しながら滴下して第五反応混合物を形成させ;(i)第五反応混合物から無機固体を濾取して有機濾液を形成させ;(j)有機濾液を分離および濃縮して残渣を形成させ;そして(k)残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(123、124)を形成させることにより合成する。
(ii)2−(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(125、127、128)の合成法
再びスキーム4を参照して、2−(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(125、127、128)を:(a)適当な(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(120、123、124)を融解させたピリジンヒドロクロライドに160−180℃で添加して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を180℃で2.5時間撹拌し;(c)第一反応混合物を冷却し;(d)第一反応混合物を水および1M HClで希釈して希釈第一反応混合物を形成させ;(e)希釈第一反応混合物を30分撹拌して沈殿を形成させ;(f)沈殿を分離し;(g)沈殿を1M HClおよび水で洗浄し;(h)洗浄した沈殿を乾燥させ残渣を形成させ;(i)残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して精製残渣を形成させ;そして(j)精製残渣を再結晶して所望の2−(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(125、127、128)を形成させることにより合成する。
再びスキーム4を参照して、2−(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(125、127、128)を:(a)適当な(メトキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(120、123、124)を融解させたピリジンヒドロクロライドに160−180℃で添加して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を180℃で2.5時間撹拌し;(c)第一反応混合物を冷却し;(d)第一反応混合物を水および1M HClで希釈して希釈第一反応混合物を形成させ;(e)希釈第一反応混合物を30分撹拌して沈殿を形成させ;(f)沈殿を分離し;(g)沈殿を1M HClおよび水で洗浄し;(h)洗浄した沈殿を乾燥させ残渣を形成させ;(i)残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して精製残渣を形成させ;そして(j)精製残渣を再結晶して所望の2−(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(125、127、128)を形成させることにより合成する。
(iii)(4−シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリル(133−148)の合成法
ここでスキーム5を参照して、(4−シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリル(133−148)を:(a)適当な2−(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(125−128)とK2CO3を乾燥DMFで撹拌して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を60℃に加熱し;(c)適当な(ブロモアルコキシ)ベンゾニトリル(129−132)を第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ;(d)第二反応混合物を80−100℃に一晩維持し;(e)第二反応混合物を室温に冷却し;(f)第二反応混合物を氷水に注ぎ、そして30分撹拌して沈殿を形成させ;(g)沈殿を濾過により分離し;(h)分離した沈殿を水およびエタノールで洗浄し;(i)洗浄した沈殿を乾燥させ;そして(j)洗浄した沈殿をDMFおよびエタノールの混合物から再結晶して所望の(4−シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリル(133−148)を形成させることにより合成する。
ここでスキーム5を参照して、(4−シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリル(133−148)を:(a)適当な2−(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(125−128)とK2CO3を乾燥DMFで撹拌して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を60℃に加熱し;(c)適当な(ブロモアルコキシ)ベンゾニトリル(129−132)を第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ;(d)第二反応混合物を80−100℃に一晩維持し;(e)第二反応混合物を室温に冷却し;(f)第二反応混合物を氷水に注ぎ、そして30分撹拌して沈殿を形成させ;(g)沈殿を濾過により分離し;(h)分離した沈殿を水およびエタノールで洗浄し;(i)洗浄した沈殿を乾燥させ;そして(j)洗浄した沈殿をDMFおよびエタノールの混合物から再結晶して所望の(4−シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリル(133−148)を形成させることにより合成する。
(iv)式(I)の非対称的ベンゾフランジアミジン(32−79)の合成法
ここでスキーム5を参照して、式(I)の非対称的ベンゾフランジアミジン(32−79)を適当なビス−ベンゾフランカルボジニトリルから:(a)乾燥1,4−ジオキサンおよび乾燥エタノールを混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を無水ガス状HClで飽和させて第二反応混合物を形成させ;(c)適当な(4−シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリル(133−148)を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ;(d)第三反応混合物を乾燥エーテルで希釈してジイミデートを形成させ;(e)ジイミデートを不活性ガス下に回収し;(f)ジイミデートをジエチルエーテルで洗浄し;(g)ジイミデートを乾燥させ;(h)ジイミデートを乾燥エタノールに懸濁させて第四反応混合物を形成させ;(i)第四反応混合物を適当なアミンで飽和させて第五反応混合物を形成させ;(j)第五反応混合物をジエチルエーテルで希釈し;(k)希釈した反応混合物を冷却して沈殿を形成させ;(l)沈殿を回収し;(m)沈殿をジエチルエーテルで洗浄し;(n)沈殿を乾燥させ;そして(o)沈殿を水性HClから再結晶して所望の式(I)の非対称的ベンゾフランジアミジン(32−79)の二塩酸塩を形成させることにより合成する。
ここでスキーム5を参照して、式(I)の非対称的ベンゾフランジアミジン(32−79)を適当なビス−ベンゾフランカルボジニトリルから:(a)乾燥1,4−ジオキサンおよび乾燥エタノールを混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を無水ガス状HClで飽和させて第二反応混合物を形成させ;(c)適当な(4−シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリル(133−148)を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ;(d)第三反応混合物を乾燥エーテルで希釈してジイミデートを形成させ;(e)ジイミデートを不活性ガス下に回収し;(f)ジイミデートをジエチルエーテルで洗浄し;(g)ジイミデートを乾燥させ;(h)ジイミデートを乾燥エタノールに懸濁させて第四反応混合物を形成させ;(i)第四反応混合物を適当なアミンで飽和させて第五反応混合物を形成させ;(j)第五反応混合物をジエチルエーテルで希釈し;(k)希釈した反応混合物を冷却して沈殿を形成させ;(l)沈殿を回収し;(m)沈殿をジエチルエーテルで洗浄し;(n)沈殿を乾燥させ;そして(o)沈殿を水性HClから再結晶して所望の式(I)の非対称的ベンゾフランジアミジン(32−79)の二塩酸塩を形成させることにより合成する。
E. 式(II)の2−アリールベンゾフラン含有ジカチオン(163−177)の一般的合成法
(i)(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(151、152)、(メチル−オキシカルボニルフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(155、156)、および((シアノフェニル)メトキシ)ベンゾフランカルバルデヒド(160)の合成法
ここでスキーム6を参照して、(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(151、152)、(メチル−オキシカルボニルフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(155、156)、および((シアノフェニル)メトキシ)ベンゾフランカルバルデヒド(160)を:(a)適当なヒドロキシ−ヨードベンゾエート(94)、適当なヒドロキシ−ヨードベンゾニトリル(117)、または適当なヒドロキシメトキシヨードベンズアルデヒド(159)および適当なシアノフェニルアセチレン(149、150)または適当なエチニルベンゾエート(153、154)と酸化銅(I)を乾燥ピリジン中で混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を一晩撹拌し;(c)第一反応混合物を室温に冷却し;(d)冷却した第一反応混合物をEtOAcで希釈して第二反応混合物を形成させ;(e)第二反応混合物を濾過し;(f)第二反応混合物を濃縮して残渣を形成させ;(g)残渣をEtOAcに溶解して溶液を形成させ;(h)溶液をHClで洗浄して洗浄溶液を形成させ;(i)洗浄溶液を塩水で洗浄して第二洗浄溶液を形成させ;(j)第二洗浄溶液をNa2SO4で乾燥させ;(k)乾燥した第二洗浄溶液を濾過し;(l)濾過した第二洗浄溶液を濃縮し;(m)濃縮した第二洗浄溶液をカラムクロマトグラフィーで精製し;そして(n)精製した第二洗浄溶液をヘキサン/ジエチルエーテルで再結晶して所望の(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(151、152)、(メチル−オキシカルボニルフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(155、156)、または((シアノフェニル)メトキシ)ベンゾフランカルバルデヒド(160)を形成させることにより合成する。
(i)(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(151、152)、(メチル−オキシカルボニルフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(155、156)、および((シアノフェニル)メトキシ)ベンゾフランカルバルデヒド(160)の合成法
ここでスキーム6を参照して、(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(151、152)、(メチル−オキシカルボニルフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(155、156)、および((シアノフェニル)メトキシ)ベンゾフランカルバルデヒド(160)を:(a)適当なヒドロキシ−ヨードベンゾエート(94)、適当なヒドロキシ−ヨードベンゾニトリル(117)、または適当なヒドロキシメトキシヨードベンズアルデヒド(159)および適当なシアノフェニルアセチレン(149、150)または適当なエチニルベンゾエート(153、154)と酸化銅(I)を乾燥ピリジン中で混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を一晩撹拌し;(c)第一反応混合物を室温に冷却し;(d)冷却した第一反応混合物をEtOAcで希釈して第二反応混合物を形成させ;(e)第二反応混合物を濾過し;(f)第二反応混合物を濃縮して残渣を形成させ;(g)残渣をEtOAcに溶解して溶液を形成させ;(h)溶液をHClで洗浄して洗浄溶液を形成させ;(i)洗浄溶液を塩水で洗浄して第二洗浄溶液を形成させ;(j)第二洗浄溶液をNa2SO4で乾燥させ;(k)乾燥した第二洗浄溶液を濾過し;(l)濾過した第二洗浄溶液を濃縮し;(m)濃縮した第二洗浄溶液をカラムクロマトグラフィーで精製し;そして(n)精製した第二洗浄溶液をヘキサン/ジエチルエーテルで再結晶して所望の(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(151、152)、(メチル−オキシカルボニルフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(155、156)、または((シアノフェニル)メトキシ)ベンゾフランカルバルデヒド(160)を形成させることにより合成する。
(ii)(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(157、158)の合成法
再びスキーム6を参照して、(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(157、158)を適当な(メチル−オキシカルボニルフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(155、156)から:(a)無水NH3を乾燥o−キシレンに通して20分、0℃でバブリングして第一反応混合物を形成させ;(b)AlMe3のトルエン中の2.0M溶液を第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ;(c)NH3を第二反応混合物に20分通して第三反応混合物を形成させ;(d)第三反応混合物を室温で1時間撹拌し;(e)適当な(メチル−オキシカルボニルフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(155、156)を第三反応混合物に添加して第四反応混合物を形成させ;(f)第四反応混合物を室温に冷まし;(g)第四反応混合物を室温に冷まし;(g)第四反応混合物をCHCl3で希釈して希釈第四反応混合物を形成させ;(h)水を希釈第四反応混合物に激しく撹拌しながら滴下して第五反応混合物を形成させ;(i)第五反応混合物から無機固体を濾取して有機濾液を形成させ;(j)有機濾液を分離および濃縮して残渣を形成させ;そして(k)残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(157、158)を形成させることにより合成する。
再びスキーム6を参照して、(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(157、158)を適当な(メチル−オキシカルボニルフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(155、156)から:(a)無水NH3を乾燥o−キシレンに通して20分、0℃でバブリングして第一反応混合物を形成させ;(b)AlMe3のトルエン中の2.0M溶液を第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ;(c)NH3を第二反応混合物に20分通して第三反応混合物を形成させ;(d)第三反応混合物を室温で1時間撹拌し;(e)適当な(メチル−オキシカルボニルフェニル)ベンゾフランカルボキシレート(155、156)を第三反応混合物に添加して第四反応混合物を形成させ;(f)第四反応混合物を室温に冷まし;(g)第四反応混合物を室温に冷まし;(g)第四反応混合物をCHCl3で希釈して希釈第四反応混合物を形成させ;(h)水を希釈第四反応混合物に激しく撹拌しながら滴下して第五反応混合物を形成させ;(i)第五反応混合物から無機固体を濾取して有機濾液を形成させ;(j)有機濾液を分離および濃縮して残渣を形成させ;そして(k)残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(157、158)を形成させることにより合成する。
(iii)((シアノフェニル)メトキシ)ベンゾフランカルボニトリル(162)の合成法
再びスキーム6を参照して、((シアノフェニル)メトキシ)ベンゾフランカルボニトリル(162)を:(a)適当な((シアノフェニル)メトキシ)ベンゾフランカルバルデヒド(160)およびヒドロキシルアミンを融解させたピリジンヒドロクロライドに160−180℃で添加して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を180℃で3時間撹拌し;(c)第一反応混合物を冷却し;(d)第一反応混合物を水および1M HClで希釈して希釈第一反応混合物を形成させ;(e)希釈第一反応混合物を30分撹拌して沈殿を形成させ;(f)沈殿を分離し;(g)沈殿を1M HClおよび水で洗浄し;(h)洗浄した沈殿を乾燥させ残渣を形成させ;(i)残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して精製残渣を形成させ;そして(j)精製残渣を再結晶して適当なホルムアルデヒドオキシム(161)を形成させることにより合成する。該ホルムアルデヒドオキシム(161)を次いでAC2Oの溶液に添加し、一晩還流して((シアノフェニル)メトキシ)ベンゾフランカルボニトリル(162)を形成させる。
再びスキーム6を参照して、((シアノフェニル)メトキシ)ベンゾフランカルボニトリル(162)を:(a)適当な((シアノフェニル)メトキシ)ベンゾフランカルバルデヒド(160)およびヒドロキシルアミンを融解させたピリジンヒドロクロライドに160−180℃で添加して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を180℃で3時間撹拌し;(c)第一反応混合物を冷却し;(d)第一反応混合物を水および1M HClで希釈して希釈第一反応混合物を形成させ;(e)希釈第一反応混合物を30分撹拌して沈殿を形成させ;(f)沈殿を分離し;(g)沈殿を1M HClおよび水で洗浄し;(h)洗浄した沈殿を乾燥させ残渣を形成させ;(i)残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して精製残渣を形成させ;そして(j)精製残渣を再結晶して適当なホルムアルデヒドオキシム(161)を形成させることにより合成する。該ホルムアルデヒドオキシム(161)を次いでAC2Oの溶液に添加し、一晩還流して((シアノフェニル)メトキシ)ベンゾフランカルボニトリル(162)を形成させる。
(iv)式(II)の2−アリールベンゾフラン含有ジカチオン(163−177)の合成法
再びスキーム6を参照して、式(II)の2−アリールベンゾフラン含有ジカチオン(163−177)を適当な(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(151、152、157、158、162)から:(a)乾燥1,4−ジオキサンおよび乾燥エタノールを混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を無水ガス状HClで飽和させて第二反応混合物を形成させ;(c)適当な(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(151、152、157、158、162)を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ;(d)第三反応混合物を乾燥エーテルで希釈してジイミデートを形成させ;(e)ジイミデートを不活性ガス下に回収し;(f)ジイミデートをジエチルエーテルで洗浄し;(g)ジイミデートを乾燥させ;(h)ジイミデートを乾燥エタノールに懸濁させて第四反応混合物を形成させ;(i)第四反応混合物を適当なアミンで飽和させて第五反応混合物を形成させ;(j)第五反応混合物をジエチルエーテルで希釈し;(k)希釈した反応混合物を冷却して沈殿を形成させ;(l)沈殿を回収し;(m)沈殿をジエチルエーテルで洗浄し;(n)沈殿を乾燥させ;そして(o)沈殿を水性HClから再結晶して所望の式(II)の2−アリールベンゾフラン含有ジカチオン(163−177)の二塩酸塩を形成させることにより合成する。
再びスキーム6を参照して、式(II)の2−アリールベンゾフラン含有ジカチオン(163−177)を適当な(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(151、152、157、158、162)から:(a)乾燥1,4−ジオキサンおよび乾燥エタノールを混合して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を無水ガス状HClで飽和させて第二反応混合物を形成させ;(c)適当な(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(151、152、157、158、162)を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ;(d)第三反応混合物を乾燥エーテルで希釈してジイミデートを形成させ;(e)ジイミデートを不活性ガス下に回収し;(f)ジイミデートをジエチルエーテルで洗浄し;(g)ジイミデートを乾燥させ;(h)ジイミデートを乾燥エタノールに懸濁させて第四反応混合物を形成させ;(i)第四反応混合物を適当なアミンで飽和させて第五反応混合物を形成させ;(j)第五反応混合物をジエチルエーテルで希釈し;(k)希釈した反応混合物を冷却して沈殿を形成させ;(l)沈殿を回収し;(m)沈殿をジエチルエーテルで洗浄し;(n)沈殿を乾燥させ;そして(o)沈殿を水性HClから再結晶して所望の式(II)の2−アリールベンゾフラン含有ジカチオン(163−177)の二塩酸塩を形成させることにより合成する。
F. 式(I−III)のビス−アミドキシム(178、180、182、183、184−186)の一般的合成法
ここでスキーム7を参照して、ビス−アミドキシム(178、180、182、183、184−86)を適当なベンゾフランカルボジニトリルから:(a)カリウムtert−ブトキシドをNH2OH・HClの乾燥DMSO溶液に添加して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を一定時間撹拌し;(c)適当なベンゾフランカルボジニトリルを第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ;(d)第二反応混合物を室温で4日間撹拌し;(e)第二反応混合物を氷水に注ぎ、そして1時間撹拌して沈殿を形成させ;(f)沈殿を濾過し;(g)沈殿を水およびエタノールで洗浄し;(h)洗浄した沈殿を乾燥させ;そして(i)洗浄した沈殿をDMF−EtOH−水性HCl混合物から再結晶して所望のビス−アミドキシム(178、180、182、183、184−86)を形成させることにより合成する。
ここでスキーム7を参照して、ビス−アミドキシム(178、180、182、183、184−86)を適当なベンゾフランカルボジニトリルから:(a)カリウムtert−ブトキシドをNH2OH・HClの乾燥DMSO溶液に添加して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を一定時間撹拌し;(c)適当なベンゾフランカルボジニトリルを第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ;(d)第二反応混合物を室温で4日間撹拌し;(e)第二反応混合物を氷水に注ぎ、そして1時間撹拌して沈殿を形成させ;(f)沈殿を濾過し;(g)沈殿を水およびエタノールで洗浄し;(h)洗浄した沈殿を乾燥させ;そして(i)洗浄した沈殿をDMF−EtOH−水性HCl混合物から再結晶して所望のビス−アミドキシム(178、180、182、183、184−86)を形成させることにより合成する。
G. 式(I−III)のビス−メチルアミドキシム(179、181、187−189)の一般的合成法
再びスキーム7を参照して、ビス−メチルアミドキシム(179、181、187−189)を適当なベンゾフランカルボキサミジンから:(a)水性NaOH溶液を撹拌している適当なベンゾフランカルボキサミジンのDMSO溶液に添加して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を冷却し;(c)ジメチルスルフェートを冷却した第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ;(d)第二反応混合物を0℃で4時間、次いで一晩、室温で撹拌し;(e)第二反応混合物を水で希釈して残渣を形成させ;(f)残渣を分離し;(g)残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し;そして(h)残渣を水性HClから再結晶して所望のビス−メチルアミドキシム(179、181、187−189)を形成させることにより合成する。
再びスキーム7を参照して、ビス−メチルアミドキシム(179、181、187−189)を適当なベンゾフランカルボキサミジンから:(a)水性NaOH溶液を撹拌している適当なベンゾフランカルボキサミジンのDMSO溶液に添加して第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を冷却し;(c)ジメチルスルフェートを冷却した第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ;(d)第二反応混合物を0℃で4時間、次いで一晩、室温で撹拌し;(e)第二反応混合物を水で希釈して残渣を形成させ;(f)残渣を分離し;(g)残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し;そして(h)残渣を水性HClから再結晶して所望のビス−メチルアミドキシム(179、181、187−189)を形成させることにより合成する。
H. ピンナー法を介した式(III)のビス−アミドキシム(190)およびビス−メチルアミドキシム(191、193)の合成法
再びスキーム7を参照して、ビス−アミドキシム(190)およびビス−メチルアミドキシム(191、193)を適当なベンゾフランカルボジニトリル(103、115)から:(a)新たに蒸留したエタノールおよび1,4−ジオキサンの混合物を無水HClガスで0℃で飽和させて第一反応混合物を形成させ;(b)適当なベンゾフランカルボジニトリル(103、115)を第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ;(c)第二反応混合物を室温で2日間撹拌し;(d)撹拌した第二反応混合物を無水ジエチルエーテルで希釈して希釈第二反応混合物を形成させ;(e)希釈第二反応混合物を冷凍庫に3時間入れてイミデート沈殿を形成させ;(f)イミデート沈殿を濾過してイミデート残渣を形成させ;(g)イミデート残渣を乾燥させ;そして(h)乾燥したイミデート残渣を2部に分けることにより合成する。
再びスキーム7を参照して、ビス−アミドキシム(190)およびビス−メチルアミドキシム(191、193)を適当なベンゾフランカルボジニトリル(103、115)から:(a)新たに蒸留したエタノールおよび1,4−ジオキサンの混合物を無水HClガスで0℃で飽和させて第一反応混合物を形成させ;(b)適当なベンゾフランカルボジニトリル(103、115)を第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ;(c)第二反応混合物を室温で2日間撹拌し;(d)撹拌した第二反応混合物を無水ジエチルエーテルで希釈して希釈第二反応混合物を形成させ;(e)希釈第二反応混合物を冷凍庫に3時間入れてイミデート沈殿を形成させ;(f)イミデート沈殿を濾過してイミデート残渣を形成させ;(g)イミデート残渣を乾燥させ;そして(h)乾燥したイミデート残渣を2部に分けることにより合成する。
該ビス−アミドキシム(190)およびビス−メチルアミドキシム(191、193)をイミデート残渣から、イミデート残渣とヒドロキシルアミンおよびメチルヒドロキシルアミンと、直ちに反応させて:(a)適当なヒドロキシルアミンヒドロクロライドをNaOMeのMeOH溶液に溶解して第一反応混合物を形成させ;(b)粗イミデートを第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ;(c)第二反応混合物を室温で2日間撹拌して反応生成物を形成させ;(d)反応生成物を分取HPLCで精製して;そして(e)精製反応生成物をHCl塩に水性HClで変換させて所望のビス−アミドキシム(190)およびビス−メチルアミドキシム(191、193)の塩を形成させることにより合成する。
IV. 新規化合物
A. 式(I)の化合物
本明細書に記載されているのは、式(I):
〔式中、
nは1から8の整数であり;
pおよびqは0から3の整数であり;
X1およびX2は互いに独立してO、S、およびNR5から成る群から選択され、ここでR5はH、アルキル、アリール、アルコキシル、およびアリールオキシルから成る群から選択され;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
(式中、
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物である。
A. 式(I)の化合物
本明細書に記載されているのは、式(I):
nは1から8の整数であり;
pおよびqは0から3の整数であり;
X1およびX2は互いに独立してO、S、およびNR5から成る群から選択され、ここでR5はH、アルキル、アリール、アルコキシル、およびアリールオキシルから成る群から選択され;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物である。
B. 式(II)の化合物
本明細書に記載されているのは、式(II):
〔式中、
pおよびqは0から3の整数であり;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
(式中、
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物である。
本明細書に記載されているのは、式(II):
pおよびqは0から3の整数であり;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物である。
C. 式(III)の化合物
本明細書に記載されているのは、式(III):
〔式中、
nは1から8の整数であり;
pおよびqは0から3の整数であり;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
(式中、
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物である。
本明細書に記載されているのは、式(III):
nは1から8の整数であり;
pおよびqは0から3の整数であり;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物である。
D. プロドラッグ
代表的態様において、本明細書に記載の化合物はプロドラッグである。プロドラッグは、レシピエントに投与すると、本明細書に開示の要旨の化合物またはその阻害活性代謝物もしくは残基を(直接的または間接的に)提供できる化合物を意味する。プロドラッグは、このような化合物を対象に投与したとき、本明細書に開示の要旨の化合物のバイオアベイラビリティーを増加でき(例えば、経口投与した化合物を直ぐに血中に吸収させることにより)または、例えば親化合物の代謝種に対応する生物学的区画(例えば、脳またはリンパ系)への送達を増加できる。実施例に提供される多くの化合物(例えば、化合物178−193)はプロドラッグである。
代表的態様において、本明細書に記載の化合物はプロドラッグである。プロドラッグは、レシピエントに投与すると、本明細書に開示の要旨の化合物またはその阻害活性代謝物もしくは残基を(直接的または間接的に)提供できる化合物を意味する。プロドラッグは、このような化合物を対象に投与したとき、本明細書に開示の要旨の化合物のバイオアベイラビリティーを増加でき(例えば、経口投与した化合物を直ぐに血中に吸収させることにより)または、例えば親化合物の代謝種に対応する生物学的区画(例えば、脳またはリンパ系)への送達を増加できる。実施例に提供される多くの化合物(例えば、化合物178−193)はプロドラッグである。
E. 薬学的に許容される塩
さらに、本活性化合物は薬学的に許容される塩として投与できる。このような塩はグルコン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、硫酸塩、および塩酸塩を含む。本明細書に記載の化合物の塩は、一般に、2当量の塩基性化合物と所望の酸を、溶液中で反応させることにより製造できる。反応完了後、該塩を溶液から、塩が不溶性の溶媒の適当量を添加することにより結晶化させる。具体的態様において、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
さらに、本活性化合物は薬学的に許容される塩として投与できる。このような塩はグルコン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、硫酸塩、および塩酸塩を含む。本明細書に記載の化合物の塩は、一般に、2当量の塩基性化合物と所望の酸を、溶液中で反応させることにより製造できる。反応完了後、該塩を溶液から、塩が不溶性の溶媒の適当量を添加することにより結晶化させる。具体的態様において、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
V. 医薬製剤
式(I)、(II)および(III)の化合物、それらの薬学的に許容される塩、式(I)、(II)および(III)の化合物に対応するプロドラッグ、およびそれらの薬学的に許容される塩は、全て、本明細書で「活性化合物」と呼ぶ。前記活性化合物を含む医薬製剤もここで提供される。これらの医薬製剤は、本明細書に記載の活性化合物を、薬学的に許容される担体中に含む。医薬製剤は下記に詳述する通り経口、静脈内、またはエアロゾル投与用に製剤できる。また、本明細書に開示の要旨は、凍結乾燥されており、静脈内または筋肉内注射により、投与するための薬学的に許容される製剤を形成するために再構成できるこのような活性化合物を提供する。
式(I)、(II)および(III)の化合物、それらの薬学的に許容される塩、式(I)、(II)および(III)の化合物に対応するプロドラッグ、およびそれらの薬学的に許容される塩は、全て、本明細書で「活性化合物」と呼ぶ。前記活性化合物を含む医薬製剤もここで提供される。これらの医薬製剤は、本明細書に記載の活性化合物を、薬学的に許容される担体中に含む。医薬製剤は下記に詳述する通り経口、静脈内、またはエアロゾル投与用に製剤できる。また、本明細書に開示の要旨は、凍結乾燥されており、静脈内または筋肉内注射により、投与するための薬学的に許容される製剤を形成するために再構成できるこのような活性化合物を提供する。
具体的活性化合物(その使用は本明細書に記載の態様の範囲内である)の治療的有効量は、化合物毎に、および患者毎に幾分異なり、そして患者の状態および送達経路に依存するであろう。一般的主張として、約0.1から約50mg/kgが治療的効果を有し、全ての重量は、塩を用いる場合も含み活性化合物の重量に基づいて計算している。高用量での毒性の懸念は、静脈内投与量を約10mg/kgまでのような低用量に制限し得て、全ての重量は、塩を用いる場合も含み活性化合物の重量に基づいて計算している。約10mg/kgから約50mg/kgまでの投与量を経口投与に用いることができる。典型的に、約0.5mg/kgから5mg/kgの投与量を筋肉内注射に用いることができる。ある態様において、投与量は1μmol/kgから50μmol/kgである。ある態様において、投与量は静脈内または経口投与に化合物22μmol/kgおよび33μmol/kgである。治療期間は、通常1日1回を2〜3週間の期間またはその状態が本質的に制御できるである。少ない頻度で投与する低用量をを、感染の再発を予防するかまたは発生率を減少させるために予防的に使用できる。
本発明の方法によって、本明細書に記載の薬学的活性化合物を固体または液体として経口的に投与でき、または溶液、懸濁液、またはエマルジョンとして筋肉内または静脈内投与できる。あるいは、本化合物または塩をまたリポソーム懸濁液として吸入、静脈内または筋肉内により投与できる。吸入により投与するとき、本活性化合物または塩は、約0.5から約5ミクロン、および好ましくは約1から約2ミクロンの粒子サイズを有する複数の固体粒子または液滴の形でなければならない。
静脈内または筋肉内注射に適した医薬製剤は、ここで提供されるさらなる態様である。医薬製剤は、本明細書に記載の式(I)、(II)および(III)の化合物、本明細書に記載の通りのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を、何らかの薬学的に許容される担体中に含む。溶液が望ましいとき、水溶性化合物または塩について、水が最適な担体である。水溶性化合物または塩に関して、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物のような有機媒体が適し得る。後者の場合、有機媒体は相当量の水を含み得る。いずれの場合の溶液も、次いで当業者に既知の適当な方法で、そして典型的に0.22ミクロンフィルターを通す濾過により滅菌できる。滅菌に続き、該溶液を発熱物質した(depyrogenated)ガラスバイアルのような適当な容器に分配できる。もちろん、この分配は好ましくは無菌法により行う。次いで滅菌栓をバイアルに入れ、そして、望むならば、バイアル内容物を凍結乾燥できる。
式(I)、(II)および(III)の化合物またはそれらの塩もしくはプロドラッグに加えて、該医薬製剤はpH調節剤のような他の添加剤を含み得る。特に、有用なpH調節剤は塩酸のような酸、塩基または乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはグルコン酸ナトリウムのような緩衝剤を含む。さらに、該製剤は抗微生物防腐剤を含み得る。有用な抗微生物防腐剤はメチルパラベン、プロピルパラベン、およびベンジルアルコールを含む。該抗微生物防腐剤は、典型的に製剤を複数回投与のために設計されたバイアルに入れるときに用いる。本明細書に記載の医薬製剤は、当分野で既知の技術を使用して凍結乾燥できる。
本明細書に開示の要旨のさらに別の局面において、密閉容器中の単位投与形態の、式(I)、(II)および(III)の化合物、またはそれらの塩を注射可能な、安定な、滅菌製剤を提供する。該化合物または塩は凍結乾燥形態で提供され、それは適当な薬学的に許容される担体で再構成が可能であり、その対象への注射に適当な液体製剤を形成する。単位投与形態は典型的に約10mgから約10グラムの該化合物または塩を含む。化合物または塩が実質的に水不溶性であるとき、生理学的に許容される乳化剤を、該化合物または塩を水性担体に乳化させるのに十分な量で用い得る。このような有用な乳化剤の一つはホスファチジルコリンである。
水性塩基エマルジョンのような他の医薬製剤は、本明細書に記載の水不溶性化合物、またはそれらの塩から製造できる。このような場合、該製剤は、所望の量の化合物またはそれらの塩を乳化させるのに十分量の薬学的に許容される乳化剤を含むであろう。特に有用な乳化剤はホスファチジルコリン、およびレシチンを含む。
本明細書で提供されるさらなる態様は、本明細書に記載の活性化合物のリポソーム製剤を含む。リポソーム懸濁液を形成させるための技術は当分野で既知である。該化合物が水溶性塩であるとき、慣用のリポソーム技術を使用して、それを脂質小胞に包含させ得る。このような場合、活性化合物の水溶性のために、該活性化合物は実質的に親水性中心またはリポソームのコア内に取り込まれる。用いる脂質層は、慣用の組成の何れかであり得、そしてコレステロールを含み得るかまたは無コレステロールであり得る。目的の活性化合物が水不溶性であるとき、また慣用のリポソーム形成技術を用いて、該塩は、リポソームの構造を形成する疎水性脂質層構造体内に実質的に取り込まれ得る。いずれの場合も、産生したリポソームは、標準的超音波処理および均質化技術の使用を介して、サイズを小さくできる。
活性本明細書に記載の化合物を含む該リポソーム製剤は凍結乾燥物を産生するために凍結乾燥でき、それを水のような薬学的に許容される担体で再構成してリポソーム懸濁液を再生できる。
エアロゾルとして吸入により投与するために適当な医薬製剤も提供される。これらの製剤は、本明細書に記載の所望の化合物もしくはそれらの塩の溶液または懸濁液、または該化合物もしくは塩の複数の固体粒子から成る。所望の製剤を小さいチャンバーに入れ、噴霧できる。噴霧は、圧縮空気により、または化合物または塩を含む複数の液滴または固体粒子を形成するための超音波エネルギーにより達成できる。該液滴または固体粒子は、約0.5から約10ミクロン、より好ましくは約0.5から約5ミクロンの範囲の粒子サイズを有するべきである。該固体粒子は、固体化合物またはそれらの塩を微粉化のような当分野で既知の任意の適当な方法で処理することにより得る得ることができる。最も好ましくは、固体粒子または液滴のサイズは約1から約2ミクロンであろう。この点に関して、市販のネブライザーはこの目的を達成するのに利用可能でる。本化合物は、米国特許5,628,984(その内容をその全体を引用することにより本明細書に包含する)に明示の方法で吸入可能な粒子のエアロゾル懸濁液を介して投与できる。
エアロゾルとしての投与に適当な該医薬製剤が液体の形であるとき、該製剤は、水溶性活性化合物を、水を含む担体中に含む。界面活性剤が存在でき、それは噴霧に付されたとき、所望のサイズ範囲内の液滴の形成をもたらすのに十分に製剤の界面張力を低下させる。
示す通り、水溶性および水不溶性活性化合物の両方が提供される。本明細書で使用される用語「水溶性」は、水に約50mg/mL、またはそれより多い用量で溶解できる全ての組成物を定義することを意味する。また、本明細書で使用される、用語「水不溶性」は約20mg/mL未満の水への溶解度を有する全ての組成物を定義することを意味する。ある適用において水溶性化合物または塩が望ましいことがあり、一方で水不溶性化合物または塩が同様に望ましいことがある。
実施例
下記実施例は本明細書に開示の要旨の形態を説明するために含む。下記実施例のある局面は、本明細書に開示の要旨の実施に際して上手くいくことが判明したまたはそれが意図される技術および方法の点で記載する。本明細書の開示および当分野の当業者の一般的レベルを鑑みて、当業者は、下記実施例が説明のためのみを意図し、多くの変化、修飾および別法が、本明細書に開示の要旨の範囲から逸脱することなく使用できることを認識できる。
下記実施例は本明細書に開示の要旨の形態を説明するために含む。下記実施例のある局面は、本明細書に開示の要旨の実施に際して上手くいくことが判明したまたはそれが意図される技術および方法の点で記載する。本明細書の開示および当分野の当業者の一般的レベルを鑑みて、当業者は、下記実施例が説明のためのみを意図し、多くの変化、修飾および別法が、本明細書に開示の要旨の範囲から逸脱することなく使用できることを認識できる。
実施例1−8のための方法および材料
全ての市販化学物質および溶媒は試薬グレートであり、特記されない限りさらに精製することなく使用した。無水エタノールは使用直前にMg上で蒸留した。反応を0.25mmシリカゲルプレート(Whatman UV254シリカ)のTLCでまたは、固定相としてZorbax SB C8 4.6×75mm 3.5ミクロンカラムを備えたHewlett-Packard Series 1090を使用した分析的逆相HPLCにより、モニターした。相Aが100%水中のギ酸(80mM)、アンモニウムホルメート(20mM)およびトリエチルアミン15(mM)から成り、相Bが75%アセトニトリルおよび25%水中のギ酸(80mM)、アンモニウムホルメート(20mM)およびトリエチルアミン(15mM)から成る、二溶媒系を使用した。本計画は、下記の通りの欄を用いた。方法A:直線勾配0−30%溶媒Bを6分、次いで30−75%の溶媒Bを4分、1分維持。方法B:直線勾配30−75%溶媒Bを10分、2分維持。流速は1.5mL/分に維持した。カラムおよびフラッシュクロマトグラフィーは、Fisher Davisil(登録商標)60A(200−425メッシュ)を使用して行った。融点はThomas Hoover(Uni-Melt)毛細管融点装置を使用して測定し、未補正である。1H NMRスペクトルは、Varian Gemini2000 NMR分光計(300MHz)上で記録し、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するppm(δ)で報告する。特記されない限り、DMSO−d6を溶媒として使用し、下記略語を使用する:一重線(s)、二重線(d)、二重二重線(dd)、三重線(t)、多重線(m)、幅広(br)。結合定数(J値)はヘルツ(Hz)で示す。元素分析はAtlantic Microlab Inc.(Norcross, GA)から得て、特記されない限り理論値の0.4%以内である。低解像度マススペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用してAligent 1100 MSで得た。化合物は、質量測定が、正しいモノアイソトピック質量のM+Hに対して0.5pm以内であるとき、化学式と「一致」であると決定した。
全ての市販化学物質および溶媒は試薬グレートであり、特記されない限りさらに精製することなく使用した。無水エタノールは使用直前にMg上で蒸留した。反応を0.25mmシリカゲルプレート(Whatman UV254シリカ)のTLCでまたは、固定相としてZorbax SB C8 4.6×75mm 3.5ミクロンカラムを備えたHewlett-Packard Series 1090を使用した分析的逆相HPLCにより、モニターした。相Aが100%水中のギ酸(80mM)、アンモニウムホルメート(20mM)およびトリエチルアミン15(mM)から成り、相Bが75%アセトニトリルおよび25%水中のギ酸(80mM)、アンモニウムホルメート(20mM)およびトリエチルアミン(15mM)から成る、二溶媒系を使用した。本計画は、下記の通りの欄を用いた。方法A:直線勾配0−30%溶媒Bを6分、次いで30−75%の溶媒Bを4分、1分維持。方法B:直線勾配30−75%溶媒Bを10分、2分維持。流速は1.5mL/分に維持した。カラムおよびフラッシュクロマトグラフィーは、Fisher Davisil(登録商標)60A(200−425メッシュ)を使用して行った。融点はThomas Hoover(Uni-Melt)毛細管融点装置を使用して測定し、未補正である。1H NMRスペクトルは、Varian Gemini2000 NMR分光計(300MHz)上で記録し、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するppm(δ)で報告する。特記されない限り、DMSO−d6を溶媒として使用し、下記略語を使用する:一重線(s)、二重線(d)、二重二重線(dd)、三重線(t)、多重線(m)、幅広(br)。結合定数(J値)はヘルツ(Hz)で示す。元素分析はAtlantic Microlab Inc.(Norcross, GA)から得て、特記されない限り理論値の0.4%以内である。低解像度マススペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用してAligent 1100 MSで得た。化合物は、質量測定が、正しいモノアイソトピック質量のM+Hに対して0.5pm以内であるとき、化学式と「一致」であると決定した。
単位した最終化合物(1−79)の純度は分析的逆相HPLCで95%より高く、1.5M 水性HCl/EtOH混合物からの再結晶により達成された。必要であれば、分取逆相HPLCを、PS−701フラクション回収機、溶媒ポンプPS−215、ヘッドサイズ50mL、UV-VIS ProStar 320 Detector(λ=254nm)およびDynamax(登録商標)−60Å(41×250mm)分取カラムを備えた自動Varian ProStar Chromatography Workstation上で行った。用いた溶離剤は相A:100%水中のギ酸(40mM)およびアンモニウムホルメート(10mM)、および相B:75%アセトニトリルおよび25%水中のギ酸(40mM)、アンモニウムホルメート(10mM)であった。ランは下記の通り計画した。方法C:直線勾配0−100%溶媒Bを35分、5分維持。流速は一定の40mL/分に保った。精製フラクションを蒸発乾固した。該残渣を水に溶解し、該溶液を−78℃で凍結させ、VirTisBenchTop 2K凍結乾燥機で−52℃および45−70ミリトールで2回凍結乾燥した。遊離塩基として、獲得したビス−アミジンをエタノールに溶解し、3M 水性HClでHCl塩に変換した。
全ての化学物質および溶媒はAldrich chemical Co.、Fisher Scientific、またはAcros organicsから購入した。
実施例1
スキーム1の試薬および条件:(a)1,3−ジクロロアセトン、K2CO3、2−ブタノン、還流、4時間;(b)AlCl3、LiAlH4、EtOEt、rt、1時間、次いで2N HCl;(c)CuCN、キノリン、還流、3時間;(d)1,4−ジオキサン、EtOH、HCl、1−3日間;(e)適当なアミン、EtOH、1−4日間。
実施例2
スキーム2の試薬および条件:(a)NaI、NaOH、MeOH、NaOCl aq(4%)、次いでNa2S2O3 aq(10%);(b)H2SO4、MeOH;(c)4−ペンチン−1−オール、Cu2O、ピリジン、100℃、15時間;(d)2M 塩化オキサリルin CH2Cl2、DMSO、CH2Cl2、−70℃、1時間、次いでNEt3;(e)ジメチル−1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホネート、K2CO3、MeOH;(f)93または94、Cu2O、ピリジン、100℃、15時間;(g)Me2AlNH2、o−キシレン、80−100℃、3時間;(h)1,4−ジオキサン、EtOH、HCl、1−3日間;(i)適当なアミン、EtOH、1−4日間。
実施例3
スキーム3の試薬および条件:(a)適当なアルカジイン、PdCl2(PPh3)2、CuI、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン、DMF、rtまたは80℃、3−24時間;(b)適当なアルカジイン、Cu2O、ピリジン、100℃、15時間;(c)Me2AlNH2、o−キシレン、80−100℃、3時間;(d)1,4−ジオキサン、EtOH、HCl、1−3日間;(e)適当なアミン、EtOH、1−4日間。
実施例6
スキーム6の試薬および条件:(a)Cu2O、ピリジン、100℃、一晩;(b)Me2AlNH2、o−キシレン、110−120℃、3時間;(c)NH2OH・HCl、ピリジン、3時間;(d)Ac2O、還流、一晩;(e)1,4−ジオキサン、EtOH、HCl(ガス);(f)適当なアミン、EtOH。
実施例7
スキーム7の試薬および条件:(a)カリウムtert−ブトキシド、NH2OH・HCl、DMSO;(b)DMS、DMSO、1M水性NaOH;(c)1,4−ジオキサン、EtOH、HCl;(d)NH2OHまたはNH2OMe、EtOH。
ビスアミジン(1−79)の一般的製造法。
2−((4−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−4−カルボキサミジンジヒドロクロライド(1)。代表的方法。ガス注入管、温度計、および乾燥管を備えた3首250mLフラスコ中の乾燥1,4−ジオキサン(40mL)および乾燥EtOH(10mL)の混合物をガス状HClで0℃で飽和した。2−((4−シアノベンゾフラン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−4−カルボニトリル(86)(1.42g、4.8mmol)を一度に添加し、フラスコを密封し、混合物を室温で出発物質がHPLCでもはや検出されなくなるまで撹拌した(1日)。反応混合物を乾燥エーテルで希釈し、ジイミデートをアルゴン下濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて2.11g(96%)を得て、それを直ぐに適当なアミンと反応させた。
2−((4−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−4−カルボキサミジンジヒドロクロライド(1)。代表的方法。ガス注入管、温度計、および乾燥管を備えた3首250mLフラスコ中の乾燥1,4−ジオキサン(40mL)および乾燥EtOH(10mL)の混合物をガス状HClで0℃で飽和した。2−((4−シアノベンゾフラン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−4−カルボニトリル(86)(1.42g、4.8mmol)を一度に添加し、フラスコを密封し、混合物を室温で出発物質がHPLCでもはや検出されなくなるまで撹拌した(1日)。反応混合物を乾燥エーテルで希釈し、ジイミデートをアルゴン下濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて2.11g(96%)を得て、それを直ぐに適当なアミンと反応させた。
該ジイミデート(0.70g、1.5mmol)をガス状アンモニアで飽和させた乾燥EtOH(19mL)に懸濁した。密封した反応混合物を室温で撹拌した。反応の進行をHPLCでモニターした。4日後、反応混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、冷凍庫中に一晩置いた。得られた沈殿を減圧濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて0.45g(89%)の粗物質を得て、それを1.5M HClから再結晶させて1を褐色固体として得た(0.14g、21%):mp 310−311℃. 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.44(s, 4H), 9.39(s, 4H), 7.91(d, J=8,2 Hz, 2H), 7.61(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.50(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 4H), 7.00(s, 2H), 4.65(s, 2H)。HPLC(方法A)tR 4.67分(96.58面積%)。分析値(C19H16N4O2・2.2HCl・1.3H2O)C、H、N、Cl。
2−((4−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−4−カルボキサミジンジヒドロクロライド(2)。褐色固体(0.06g、8%):mp 210℃(分解)(HCl/EtOH/ジエチルエーテル(1/1))。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.77(d, J=8,6 Hz, 2H), 9.55(s, 2H), 9.41(s, 2H), 7.87(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.55(d, J=7.1 Hz, 2H), 7.48(dd, J=7.7, 7.1 Hz, 4H), 6.96(s, 2H), 4.66(s, 2H), 4.18(h, J=6.0 Hz, 2H), 1.31(d, J=6.0 Hz, 12H)。M/Z 417.2(遊離塩基のMH+)。HPLC(方法A)tR 6.29分(96.37面積%)。分析値(C25H28N4O2・2HCl・1.5H2O・0.5C2H5OH)C、H、N、Cl。
ビス(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタンジヒドロクロライド(3)。明黄色固体(0.48g、69.6%):mp 333−335℃(1.5M HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.69(s, 4H), 7.98(d, J=8,2 Hz, 2H), 7.79(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.52(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 4H), 7.25(s, 2H), 4.67(s, 2H), 4.04(s, 8H)。HPLC(方法A)tR 4.67分(98.19面積%)。分析値(C23H20N4O2・2HCl・0.5H2O)C、H、N、Cl。
2−((5−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(4)。Dann, O.; Volz, G.; Demant, E.; Pfeifer, W.; Bergen, G.; Fick, H.; Walkenhorst, E.; Trypanocide Diamine mit vier Ringen in einem oder zwei Ringsystemen. Liebigs Ann. Chem. 1973, 1112-1140参照。黄色固体(0.18g、18.8%):mp 212−214℃(文献値201−206℃)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.40(s, 4H), 9.16(s, 4H), 8.15(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.80(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.73(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.02(s, 2H), 4.59(s, 2H)。HPLC(方法A)tR 4.93分(95.38面積%)。分析値(C19H16N4O2・2HCl・0.6H2O)C、H、N、Cl。
2−((5−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(5)。白色固体(0.75g、64.7%):mp 238−240℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.58(d, J=7.8 Hz, 2H), 9.44(s, 2H), 9.09(s, 2H), 8.03(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.78(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.00(s, 2H), 4.59(s, 2H), 4.08(h, J=6.0 Hz, 2H), 1.29(d, J=6.0 Hz, 12H)。HPLC(方法B)tR 1.49分(97.45面積%)。分析値(C25H28N4O2・2HCl・1.5H2O)C、H、N、Cl。
ビス(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタンジヒドロクロライド(6)。明黄色固体(0.27g、25%):mp 233−235℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.80(s, 4H), 8.38(s, 2H), 7.96(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.85(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06(s, 2H), 4.60(s, 2H), 4.01(s, 8H)。HPLC(方法A)tR 5.83分(99.63面積%)。分析値(C23H20N4O2・2HCl・1.1H2O)C、H、N、Cl。
ビス(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタンジヒドロクロライド(7)。明褐色固体(0.13g、50%):mp 341−343℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.82(s, 4H), 8.40(s, 2H), 7.96(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.88(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.03(s, 2H), 4.66(s, 2H), 4.01(s, 8H)。HPLC(方法A)tR 5.83分(100.00面積%)。分析値(C23H20N4O2・2HCl・2H2O)C、H、N、Cl。
2−(2−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(8)。黄色固体(0.17g、32%):mp 356℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.35(s, 4H), 9.10(s, 4H), 8.06(s, 2H), 7.77(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.68(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87(s, 2H), 3.34(s, 4H)。HPLC(方法A)tR 5.89分(100.00面積%)。分析値(C20H18N4O2・2HCl・1.3H2O)C、H、N、Cl。
2−(2−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(9)。白色固体(0.18g、29%):mp 350℃(分解)(1.5M HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.54(d, J=8.0 Hz, 2H), 9.41(s, 2H), 9.06(s, 2H), 7.95(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.75(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 6.85(s, 2H), 4.07(h, J=6.0 Hz, 2H), 3.34(s, 4H), 1.27(d, J=6.0 Hz, 12H)。HPLC(方法A)tR 5.41分(100.00面積%)。分析値(C26H30N4O2・2HCl)C、H、N、Cl。
4,5−ジヒドロ−2−(2−(2−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(10)。明ベージュ色固体(0.25g、42.1%):mp 366℃(分解)(1.5M HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.68(S, 4H), 8.29(s, 2H), 7.90(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.82(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.94(S, 2H), 4.04(s, 8H), 3.34(s, 4H)。HPLC(方法A)tR 4.69分(100.00面積%)。分析値(C24H22N4O2・2HCl・1.7H2O)C、H、N、Cl。
2−(2−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(11)。Dann, O.; Char, H.; Griessmeier, H.; Synthesen biskationischer, trypanocider 1-Benofuran-Verbindungen. Liebigs Ann. Chem. 1982, 1836-1869参照。明黄色固体(0.12g、60%):mp 362℃(分解)(1.5M HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.39(s, 4H), 9.15(s, 4H), 8.10(d, J=1.1 Hz, 2H), 7.77(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.69(dd, J=8.2, 1.1 Hz, 2H), 6.88(s, 2H), 3.34(s, 4H)。HPLC(方法A)tR 5.53分(100.00面積%)。分析値(C20H18N4O2・2HCl・H2O)C、H、N、Cl。
2−(2−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(12)。明黄色固体(0.13g、54.0%):mp 346℃(分解)(1.5M HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.58(d, J=8.2 Hz, 2H), 9.47(s, 2H), 9.11(s, 2H), 7.98(s, 2H), 7.75(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.58(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.86(s, 2H), 4.10(h, J=6.6 Hz, 2H), 3.34(s, 4H), 1.29(d, J=6.6 Hz, 12H)。HPLC(方法A)tR 7.51分(100.00面積%)。分析値(C26H30N4O2・2Cl・1.2H2O)C、H、N、Cl。
4,5−ジヒドロ−2−(2−(2−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(13)。黄色固体(0.21g、84%)(EtOH/DMSO/3M HCl):mp>360℃。1H NMR(DMSO-d6/D2O(2/1))δ 8.14(d, J=1.1 Hz, 2H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.75(dd, J=8.2, 1.1 Hz, 2H), 4.02(s, 8H), 3.38(s, 4H)。HPLC(方法A)tR 7.51分(96.89面積%)。分析値(C24H22N4O2・1.9HCl・H2O)C、H、N、Cl。
2−(3−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(14)。白色固体(0.47g、71.2%):mp 168−170℃(1.5M HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.34(s, 4H), 9.06(s, 4H), 8.08(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.87(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.69(dd, 8.8, 1.6 Hz, 2H), 6.88(s, 2H), 2.95(t, J=7.1 Hz, 4H), 2.17(p, J=7.1 Hz, 2H)。HPLC(方法B)tR 1.31分(100.00面積%)。分析値(C21H20N4O2・2HCl・H2O)C、H、N、Cl。
2−(3−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)プロピル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(15)。白色固体(0.42g、53%):mp 195−197℃(1.5M HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.58(d, J=7.9 Hz, 2H), 9.45(s, 2H), 9.13(s, 2H), 7.98(s, 2H), 7.74(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.60(d, 8.8 Hz, 2H), 6.86(s, 2H), 4.10(h, J=6.6 Hz, 2H), 2.95(t, J=7.1 Hz, 4H), 2.17(p, J=7.1 Hz, 2H)。HPLC(方法B)tR 2.52分(100.00面積%)。分析値(C27H32N4O2・2HCl・H2O)C、H、N、Cl。
4,5−ジヒドロ−2−(2−(3−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(16)。白色固体(0.72g、97%):mp 203−205℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.80(s, 4H), 8.32(d, J=1.6 Hz, 2H), 8.12(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.78(d, 8.8 Hz, 2H), 6.88(s, 2H), 2.96(t, J=7.1 Hz, 4H), 2.19(p, J=7.1 Hz, 2H)。HPLC(方法A)tR 7.25分(100.00面積%)。分析値(C25H24N4O2・2HCl・1.2H2O)C、H、N、Cl。
2−(3−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(17)。明黄色固体(0.56g、53%):mp>300℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.42(s, 4H), 9.21(s, 4H), 8.11(s, 2H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.85(s, 2H), 2.97(t, J=7.1 Hz, 4H), 2.18(p, J=7.1 Hz, 2H)。HPLC(方法B)tR 1.14分(100.00面積%)。分析値(C21H20N4O2・2HCl・0.3H2O)C、H、N、Cl。
2−(3−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)プロピル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(18)。白色固体(0.52g、41%):mp 289−291℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.54(d, J=6.7 Hz, 2H), 9.42(s, 2H), 9.06(s, 2H), 7.97(s, 2H), 7.75(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.57(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.85(s, 2H), 4.08(h, J=6.04 Hz, 2H), 2.96(t, J=7.1 Hz, 4H), 2.20(p, J=7.1, 2H), 1.29(d, J=6.04 Hz, 12H)。HPLC(方法B)tR 2.33分(100.00面積%)。分析値(C27H32N4O2・2HCl・H2O)C、H、N、Cl。
4,5−ジヒドロ−2−(2−(3−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(19)。白色固体(0.69g、59%):mp>300℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.75(s, 4H), 8.31(s, 2H), 7.86(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.86(s, 2H), 4.02(s, 8H), 2.98(t, J=6.6 Hz, 4H), 2.20(p, J=6.6, 2H)。HPLC(方法B)tR 1.45分(100.00面積%)。分析値(C25H24N4O2・2HCl・2H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(20)。Dann, O.; Char, H.; Griessmeier, H.; Synthesen biskationischer, trypanocider 1-Benzofuran-Verbindungen. Liebigs Ann. Chem. 1982, 1836-1869参照。白色固体(0.13g、38%):mp 325−327℃(分解)(文献値335℃(分解))(1.5M HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.34(s, 4H), 9.08(s, 2H), 8.08(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.76(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.69(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 2H), 6.82(s, 2H), 2.91(br s, 2H), 1.81(br s, 2H)。HPLC(方法B)tR 1.75分(100.00面積%)。分析値(C22H22N4O2・2HCl・0.5H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)ブチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(21)。白色固体(0.17g、41%):mp 283−285℃(分解)(1.5M HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.56(d, J=8.2 Hz, 4H), 9.42(s, 2H), 9.09(s, 2H), 7.96(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.73(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 2H), 6.80(s, 2H), 4.08(p, J=6.0 Hz, 2H), 2.91(br s, 2H), 1.81(br s, 2H), 1.29(d, J=6.0 Hz, 12H)。HPLC(方法B)tR 3.07分(95.30面積%)。分析値(C28H34N4O2・2HCl・1.2H2O)C、H、N、Cl。
4,5−ジヒドロ−2−(2−(4−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(22)。白色固体(0.25g、63%):mp 323−324℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.78(s, 4H), 8.33(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.94(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.78(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.84(s, 2H), 4.01(s, 8H), 2.91(br s, 2H), 1.81(br s, 2H)。HPLC(方法A)tR 7.82分(100.00面積%)。分析値(C26H26N4O2・2HCl・2.5H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(23)。白色固体(0.45g、73%):mp 328−330℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.37(s, 4H), 9.14(s, 4H), 8.09(s, 2H), 7.76(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.81(s, 2H), 2.93(br s, 2H), 1.82(br s, 2H)。HPLC(方法A)tR 7.15分(100.00面積%)。分析値(C22H22N4O2・2HCl・1.5H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)ブチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(24)。白色固体(0.37g、51%):mp 282−283℃(分解)(1.5M HCl/EtOH/ジエチルエーテル). 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.55(d, J=7.3 Hz, 2H), 9.44(s, 2H), 9.09(s, 2H), 7.98(s, 2H), 7.75(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.58(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.81(s, 2H), 4.08(h, J=6.0 Hz, 2H), 2.93(br s, 2H), 1.81(br s, 2H), 1.29(d, J=6.0 Hz, 12H)。HPLC(方法B)tR 2.92分(100.00面積%)。分析値(C28H34N4O2・2HCl・0.5H2O)C、H、N、Cl。
4,5−ジヒドロ−2−(2−(4−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(25)。白色固体(0.37g、54%):mp 343−345℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.66(s, 4H), 8.28(s, 2H), 7.84(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.84(s, 2H), 4.02(s, 8H), 2.94(br s, 2H), 1.83(br s, 2H)。HPLC(方法B)tR 1.94分(100.00面積%)。分析値(C26H26N4O2・2HCl・0.7H2O)C、H、N、Cl。
2−(5−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(26)。白色固体(0.40g、67):mp 156−157℃(1.5M 水性HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.36(s, 4H), 9.14(br s, 4H), 8.07(s, 2H), 7.88(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.62(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 6.80(s, 2H), 2.84(t, J=7.7 Hz, 4H), 1.78(m, 4H), 1.45(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 2.29分(100.00面積%)。分析値(C23H24N4O2・2HCl・1.6H2O)C、H、N、Cl。
2−(5−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(27)。白色固体(0.20g、32%):mp 193−195℃(1.5M HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.58(d, J=7.0 Hz, 2H), 9.46(s, 2H), 9.16(s, 2H), 7.97(s, 2H), 7.72(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.79(s, 2H), 4.11(h, J=6.0 Hz, 2H), 2.85(t, J=6.6 Hz, 4H), 1.77(m, 4H), 1.45(p, J=5.5 Hz, 12H)。HPLC(方法A)tR 8.57分(97.68面積%)。分析値(C29H36N4O2・2Cl・0.7H2O)C、H、N、Cl。
4,5−ジヒドロ−2−(2−(5−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(28)。白色固体(0.22g、37%):mp 155−157℃(1.5M HCl). 1H NMR(DMSO-d6)δ 10.69(s, 4H), 8.28(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.89(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.70(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.82(s, 2H), 4.01(s, 8H), 2.85(t, J=7.1 Hz, 4H), 1.78(m, 4H), 1.46(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 8.25分(100.00面積%)。分析値(C27H28N4O2・2HCl・2H2O)C、H、N、Cl。
2−(5−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(29)。白色固体(0.25g、25.5%):mp 243−245℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.42(s, 4H), 9.21(s, 4H), 8.10(s, 2H), 7.76(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.79(s, 2H), 2.86(t, J=7.1 Hz, 4H), 1.78(m, 4H), 1.44(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 2.06分(95.75面積%)。分析値(C23H24N4O2・2HCl・0.7H2O)C、H、N、Cl。
2−(5−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(30)。白色固体(0.48g、39.7%):mp 193−195℃(分解)(1.5M HCl、i−PrOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.55(d, J=7.0 Hz, 2H), 9.45(s, 2H), 9.10(s, 2H), 7.96(s, 2H), 7.73(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.57(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.79(s, 2H), 4.10(m, 2H), 2.86(m, 4H), 1.78(m, 4H), 1.46(m, 2H), 1,29(d, J=6.0 Hz, 12H)。HPLC(方法B)tR 3.47分(96.74面積%)。分析値(C29H36N4O2・2HCl・1.3H2O)C、H、N、Cl。
4,5−ジヒドロ−2−(2−(5−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(31)。白色固体(0.62g、48.8%):mp 308−310℃(分解)(1.5M HCl、i−PrOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.74(s, 4H), 8.31(s, 2H), 7.86(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.78(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.81(s, 2H), 4.02(s, 8H), 2.87(t, J=7.14 Hz, 4H), 1.79(m, 4H), 1.45(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 2.54分(96.41面積%)。分析値(C27H28N4O2・2HCl・1.5H2O・0.3i−PrOH)C、H、N、Cl。
2−(3−(3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(32)。白色固体(0.23g、51%):mp 175−178℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.41(br s, 2H), 9.22(br s, 2H), 9.12(br s, 2H), 8.94(br s, 2H), 8.19(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.90(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.85(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.78(dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.57(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.55(m, 1H), 7.43(dd, J=7.8および7.8 Hz, 1H), 7.21(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.36-4.16(m, 4H), 2.30-2.18(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 7.91分(100.0面積%)。分析値(C25H24N4O3・2HCl・1.4H2O)C、H、N、Cl。
2−(3−(3−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(33)。白色固体(0.24g、47%):mp 205−208℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.60(d, J=8.2 Hz, 1H), 9.44(br s, 1H), 9.38(d, J=8.4 Hz, 1H), 9.26(br s, 1H), 9.05(br s, 1H), 8.87(br s, 1H), 8.07(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.71(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.68(s, 1H), 7.67(dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54(m, 1H), 7.47(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.19(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.35-4.20(m, 4H), 4.15-3.95(m, 2H), 2.35-2.15(m, 2H), 1.30(d, J=6.3 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.3 Hz, 6H)。HPLC(方法A)tR 8.96分(100.0面積%)。分析値(C31H36N4O3・2HCl・1.5H2O)C、H、N、Cl。
2−(2−(3−(3−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(34)。白色固体(0.12g、25%):mp 193−197℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.86(br s, 2H), 10.68(br s, 2H), 8.48(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.08(d, J=9.0 Hz, 2H), 8.04(dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.93(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.57(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56(m, 1H), 7.46(dd, J=8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.24(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.07(dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.35-4.20(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.95(s, 4H), 2.35-2.20(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 8.35分(100.0面積%)。分析値(C29H28N4O3・2HCl・1.8H2O)C、H、N、Cl。
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(34)。白色固体(0.12g、25%):mp 193−197℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.86(br s, 2H), 10.68(br s, 2H), 8.48(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.08(d, J=9.0 Hz, 2H), 8.04(dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.93(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.57(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56(m, 1H), 7.46(dd, J=8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.24(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.07(dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.35-4.20(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.95(s, 4H), 2.35-2.20(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 8.35分(100.0面積%)。分析値(C29H28N4O3・2HCl・1.8H2O)C、H、N、Cl。
2−(3−(4−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(35)。白色固体(0.14g、32%):mp 284−286℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.49(br s, 2H), 9.28(br s, 4H), 9.09(br s, 2H), 8.23(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.80(dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.57(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.46(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.05(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.25-4.05(m, 4H), 2.05-1.85(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 8.28分(100.0面積%)。分析値(C26H26N4O3・2HCl・0.4H2O)C、H、N、Cl。
2−(3−(4−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(36)。白色固体(0.12g、24%):mp 207−210℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.66(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.54(br s, 1H), 9.43(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.35(br s, 1H), 9.21(br s, 1H), 9.03(br s, 1H), 8.10(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.87(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.74(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.69(dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.57(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.46(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.06(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.25-4.10(m, 4H), 4.20-4.00(m, 2H), 2.05-1.85(m, 2H), 1.30(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.4 Hz, 6H)。HPLC(方法A)tR 9.27分(100.0面積%)。分析値(C32H38N4O3・2HCl・0.6EtOH・1H2O)C、H、N、Cl。
2−(2−(3−(4−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(37)。白色固体(0.16g、33%):mp 190−195℃. 1H NMR(DMSO-d6)δ 10.90(br s, 2H), 10.64(br s, 2H), 8.48(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.07(d, J=9.0 Hz, 2H), 8.05(dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.93(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.57(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.47(dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.21(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.05(dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 4.25-4.15(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.95(s, 4H), 2.05-1.85(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 8.64分(100.0面積%)。分析値(C30H30N4O3・2HCl・2H2O)C、H、N、Cl。
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(37)。白色固体(0.16g、33%):mp 190−195℃. 1H NMR(DMSO-d6)δ 10.90(br s, 2H), 10.64(br s, 2H), 8.48(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.07(d, J=9.0 Hz, 2H), 8.05(dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.93(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.57(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.47(dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.21(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.05(dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 4.25-4.15(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.95(s, 4H), 2.05-1.85(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 8.64分(100.0面積%)。分析値(C30H30N4O3・2HCl・2H2O)C、H、N、Cl。
2−(3−(5−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(38)。白色固体(0.24g、27%):mp 165−168℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.40(br s, 2H), 9.19(br s, 2H), 9.09(br s, 2H), 8.92(br s, 2H), 8.18(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.82(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.77(dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.56(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.45(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.17(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.04(dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.25-4.05(m, 4H), 2.00-1.85(m, 4H), 1.85-1.75(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 8.62分(100.0面積%)。分析値(C27H28N4O3・2HCl・1.9H2O)C、H、N、Cl。
2−(3−(5−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(39)。白色固体(0.12g、24%):mp 225−227℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.65(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.53(br s, 1H), 9.42(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.33(br s, 1H), 9.20(br s, 1H), 9.01(br s, 1H), 8.09(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.87(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.72(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.69(dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.56(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.45(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.04(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.25-4.00(m, 6H), 1.95-1.80(m, 4H), 1.75-1.55(m, 2H), 1.30(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.4 Hz, 6H)。HPLC(方法A)tR 9.59分(100.0面積%)。分析値(C33H40N4O3・2HCl・0.5H2O)C、H、N、Cl。
2−(2−(3−(5−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(40)。黄色がかった固体(0.12g、13%):mp 180−182℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.91(br s, 2H), 10.66(br s, 2H), 8.49(br s, 1H), 8.07(d, J=8.9 Hz, 2H), 8.05(dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.92(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.56(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.42(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.19(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.04(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.25-4.05(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.95(s, 4H), 1.95-1.75(m, 4H), 1.70-1.55(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 8.94分(97.92面積%)。分析値(C31H32N4O3・2HCl・1.4H2O)C、H、N、Cl。
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(40)。黄色がかった固体(0.12g、13%):mp 180−182℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.91(br s, 2H), 10.66(br s, 2H), 8.49(br s, 1H), 8.07(d, J=8.9 Hz, 2H), 8.05(dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.92(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.56(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.42(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.19(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.04(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.25-4.05(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.95(s, 4H), 1.95-1.75(m, 4H), 1.70-1.55(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 8.94分(97.92面積%)。分析値(C31H32N4O3・2HCl・1.4H2O)C、H、N、Cl。
2−(3−(6−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(41)。白色固体(0.13g、30%):mp 208−210℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.47(br s, 2H), 9.26(br s, 4H), 9.05(br s, 2H), 8.21(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.79(dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.56(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.45(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.04(dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.15-4.05(m, 4H), 1.90-1.75(m, 4H), 1.65-1.45(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 8.92分(100.0面積%)。分析値(C28H30N4O3・2HCl・0.7H2O)C、H、N、Cl。
2−(3−(6−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(42)。白色固体(0.15g、31%):mp 224−227℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.66(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.53(br s, 1H), 9.42(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.34(br s, 1H), 9.21(br s, 1H), 9.02(br s, 1H), 8.09(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.87(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.72(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.69(dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.56(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.45(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.04(dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.25-4.00(m, 6H), 1.85-1.70(m, 4H), 1.60-1.45(m, 4H), 1.30(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.4 Hz, 6H)。HPLC(方法A)tR 9.93分(100.0面積%)。分析値(C34H42N4O3・2HCl・0.7H2O)C、H、N、Cl。
2−(2−(3−(6−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(43)。白色固体(0.11g、23%):mp 178−182℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.88(br s, 2H), 10.64(br s, 2H), 8.48(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.06(d, J=8.9 Hz, 2H), 8.05(dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.56(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.45(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.04(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.18-4.05(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.95(s, 4H), 1.85-1.70(m, 4H), 1.65-1.45(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 9.35分(98.44面積%)。分析値(C32H34N4O3・2HCl・1.3H2O)C、H、N、Cl。
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(43)。白色固体(0.11g、23%):mp 178−182℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.88(br s, 2H), 10.64(br s, 2H), 8.48(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.06(d, J=8.9 Hz, 2H), 8.05(dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.56(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.45(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.04(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.18-4.05(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.95(s, 4H), 1.85-1.70(m, 4H), 1.65-1.45(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 9.35分(98.44面積%)。分析値(C32H34N4O3・2HCl・1.3H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(44)。黄色がかった固体(0.20g、49%):mp 287−289℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.40(br s, 2H), 9.23(br s, 2H)9.15(br s, 2H), 8.99(br s, 2H), 8.15(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.93(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.86(d, J=8.6 Hz, 3H), 7.74(dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.20(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.6 Hz, 2H), 4.33-4.20(m, 4H), 2.30-2.20(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 7.76分(98.48面積%)。分析値(C25H24N4O3・2HCl・1H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(3−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(45)。白色固体(0.21g、44%):mp 301−302℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.60(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.46(br s, 1H), 9.41(d, J=8.5 Hz, 1H), 9.30(br s, 1H), 9.11(br s, 1H), 8.96(br s, 1H), 8.03(br s, 1H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.83(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.73(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.18(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.30-4.20(m, 4H), 4.20-3.97(m, 2H), 1.30(d, J=6.3 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.3 Hz, 6H)。HPLC(方法A)tR 8.80分(99.17面積%)。分析値(C31H36N4O3・2HCl・1H2O)C、H、N、Cl。
2−(2−(4−(3−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(46)。白色固体(0.24g、54%):mp 262−263℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.76(br s, 2H), 10.57(br s, 2H), 8.38(s, 1H), 8.04(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.96(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.90(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.24(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.40-4.20(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.96(s, 4H), 2.30-2.20(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 8.14分(99.24面積%)。分析値(C29H28N4O3・2HCl・1.5EtOH・0.5H2O)C、H、N、Cl。
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(46)。白色固体(0.24g、54%):mp 262−263℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.76(br s, 2H), 10.57(br s, 2H), 8.38(s, 1H), 8.04(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.96(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.90(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.24(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.40-4.20(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.96(s, 4H), 2.30-2.20(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 8.14分(99.24面積%)。分析値(C29H28N4O3・2HCl・1.5EtOH・0.5H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(4−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(47)。白色固体(0.20g、23%):mp 310℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.40(br s, 2H), 9.23(br s, 2H), 9.14(br s, 2H), 8.98(br s, 2H), 8.15(s, 1H), 7.92(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.90-7.78(m, 3H), 7.74(dd, J=8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.18(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.6 Hz, 2H), 4.36-4.10(m, 4H), 2.10-1.80(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 8.19分(100.0面積%)。分析値(C26H26N4O3・2HCl・0.9H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(4−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(48)。白色固体(0.26g、25%):mp 305℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.60(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.46(br s, 1H), 9.40(d, J=8.5 Hz, 1H), 9.29(br s, 1H), 9.10(br s, 1H), 8.94(br s, 1H), 8.03(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.91(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.83(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.72(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.15(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.25-3.95(m, 6H), 2.00-1.85(m, 4H), 1.30(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.27(d, J=6.4 Hz, 6H)。HPLC(方法A)tR 9.22分(100.0面積%)。分析値(C32H38N4O3・2HCl・1.2H2O)C、H、N、Cl。
2−(2−(4−(4−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(49)。白色固体(0.39g、40%):mp 291−293℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.71(br s, 2H), 10.52(br s, 2H), 8.36(s, 1H), 8.01(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.96-7.85(m, 4H), 7.52(s, 1H), 7.21(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.25-4.05(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.96(s, 4H), 1.98-1.84(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 8.54分(100.0面積%)。分析値(C30H30N4O3・2HCl・1.5H2O)C、H、N、Cl。
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(49)。白色固体(0.39g、40%):mp 291−293℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.71(br s, 2H), 10.52(br s, 2H), 8.36(s, 1H), 8.01(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.96-7.85(m, 4H), 7.52(s, 1H), 7.21(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.25-4.05(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.96(s, 4H), 1.98-1.84(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 8.54分(100.0面積%)。分析値(C30H30N4O3・2HCl・1.5H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(5−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(50)。白色固体(0.23g、35%):mp 290℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.43(br s, 2H), 9.25(br s, 2H), 9.21(br s, 2H), 9.05(br s, 2H), 8.16(s, 1H), 7.90(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.86(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.75(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.16(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.6 Hz, 2H), 4.20-4.00(m, 4H), 1.92-1.70(m, 4H), 1.70-1.50(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 3.13分(100.0面積%)。分析値(C27H28N4O3・2HCl・1.1H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(5−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(51)。白色固体(0.16g、21%):mp 260−263℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.59(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.45(br s, 1H), 9.38(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.28(br s, 1H), 9.09(br s, 1H), 8.93(br s, 1H), 8.03(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.91(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.83(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.72(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.14(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.15-3.95(m, 6H), 1.90-1.75(m, 4H), 1.70-1.50(m, 2H), 1.30(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.4 Hz, 6H)。HPLC(方法B)tR 4.67分(100.0面積%)。分析値(C33H40N4O3・2HCl・0.8H2O)C、H、N、Cl。
2−(2−(4−(5−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(52)。白色固体(0.19g、27%):mp 258−261℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.80(br s, 2H), 10.57(br s, 2H), 8.38(s, 1H), 8.03(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.96(dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.93-7.75(m, 3H), 7.51(s, 1H), 7.20(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.20-4.05(m, 4H), 4.02(s, 4H), 3.96(s, 4H), 1.90-1.75(m, 4H), 1.68-1.52(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 8.92分(100.0面積%)。分析値(C31H32N4O3・2HCl・2.1H2O)C、H、N、Cl。
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(52)。白色固体(0.19g、27%):mp 258−261℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.80(br s, 2H), 10.57(br s, 2H), 8.38(s, 1H), 8.03(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.96(dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.93-7.75(m, 3H), 7.51(s, 1H), 7.20(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.20-4.05(m, 4H), 4.02(s, 4H), 3.96(s, 4H), 1.90-1.75(m, 4H), 1.68-1.52(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 8.92分(100.0面積%)。分析値(C31H32N4O3・2HCl・2.1H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(6−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(53)。白色固体(0.27g、37%):mp 310−311℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.37(br s, 2H), 9.19(br s, 2H), 9.05(br s, 2H), 8.88(br s, 2H), 8.13(s, 1H), 7.91(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.90-7.75(m, 3H), 7.71(dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.15(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.15-3.95(m, 4H), 1.85-1.65(m, 4H), 1.60-1.40(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 8.90分(100.0面積%)。分析値(C28H30N4O3・2HCl・0.2H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(6−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジンジヒドロクロライド(54)。白色固体(0.30g、36%):mp 288−291℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.60(d, J=8.5 Hz, 1H), 9.47(br s, 1H), 9.39(d, J=8.3 Hz, 1H), 9.30(br s, 1H), 9.12(br s, 1H), 8.96(br s, 1H), 8.03(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.90(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.83(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.71(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.13(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.15-3.95(m, 6H), 1.85-1.65(m, 4H), 1.60-1.40(m, 4H), 1.30(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.4 Hz, 6H)。HPLC(方法A)tR 9.94分(98.33面積%)。分析値(C34H42N4O3・2HCl・0.7H2O)C、H、N、Cl。
2−(2−(4−(6−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(55)。白色固体(0.29g、37%):mp 275−277℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.62(br s, 4H), 8.36(s, 1H), 8.02(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.96-7.85(m, 4H), 7.52(s, 1H), 7.20(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.6 Hz, 2H), 4.20-4.00(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.96(s, 4H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.60-1.40(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 9.27分(97.92面積%)。分析値(C32H34N4O3・2HCl・2.8H2O)C、H、N、Cl。
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(55)。白色固体(0.29g、37%):mp 275−277℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.62(br s, 4H), 8.36(s, 1H), 8.02(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.96-7.85(m, 4H), 7.52(s, 1H), 7.20(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.6 Hz, 2H), 4.20-4.00(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.96(s, 4H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.60-1.40(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 9.27分(97.92面積%)。分析値(C32H34N4O3・2HCl・2.8H2O)C、H、N、Cl。
2−(3−(3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(56)。黄色がかった固体(0.14g、24%):mp 196−200℃. 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.31(br s, 8H), 8.22(s, 1H), 7.89(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.77(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.58(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.55(m, 1H), 7.48(dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.21(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 4.38-4.22(m, 4H), 2.36-2.20(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 7.93分(100.0面積%)。分析値(C25H24N4O3・2HCl・0.4EtOH・0.6H2O)C、H、N、Cl。
2−(3−(3−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(57)。白色固体(0.26g、38%):mp 213−217℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.69(d, J=8.2 Hz, 1H), 9.59(br s, 1H), 9.45(d, J=7.7 Hz, 1H), 9.37(br s, 1H), 9.27(br s, 1H)9.06(br s, 1H), 8.12(br s, 1H), 7.87(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.68(s, 1H), 7.66(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.60(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55(m, 1H), 7.48(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.19(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.35-4.25(m, 4H), 4.20-4.00(m, 2H), 2.36-2.20(m, 2H), 1.31(d, J=6.6 Hz, 6H), 1.27(d, J=6.6 Hz, 6H)。HPLC(方法A)tR 8.95分(100.0面積%)。分析値(C31H36N4O3・2HCl・0.6H2O)C、H、N、Cl。
2−(2−(3−(3−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(58)。白色固体(0.28g、42%):mp 208−211℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.99(br s, 2H), 10.69(br s, 2H), 8.52(br s, 1H), 8.09(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.99(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.59(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54(m, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.24(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.10(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 4.35-4.20(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.95(s, 4H), 2.35-2.20(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 8.23分(100.0面積%)。分析値(C29H28N4O3・2HCl・1.8H2O)C、H、N、Cl。
2−(3−(4−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(59)。白色固体(0.28g、60%):mp 278−280℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.49(br s, 2H), 9.28(br s, 4H)9.07(br s, 2H), 8.23(br s, 1H), 7.89(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.77(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.57(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.25-4.10(m, 4H), 2.10-1.85(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 8.23分(100.0面積%)。分析値(C26H26N4O3・2HCl・0.8H2O)C、H、N、Cl。
2−(3−(4−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(60)。白色固体(0.20g、37%):mp 228−230℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.38(br s, 6H), 8.11(br s, 1H), 7.87(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.73(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.67(s, 1H), 7.66(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.57(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 7.87 Hz, 1H), 7.16(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.07(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.25-4.00(m, 6H), 2.05-1.85(m, 2H), 1.31(d, J=6.3 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.3 Hz, 6H)。HPLC(方法A)tR 9.23分(98.90面積%)。分析値(C32H38N4O3・2HCl・0.5H2O)C、H、N、Cl。
2−(2−(3−(4−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(61)。白色固体(0.39g、76%):mp 198−200℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.97(br s, 2H), 10.67(br s, 2H), 8.51(br s, 1H), 8.08(d, J=9.0 Hz, 2H), 8.00(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.91(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.58(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51(m, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.20(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.08(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.25-4.15(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.94(s, 4H), 2.05-1.85(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 8.55分(100.0面積%)。分析値(C30H30N4O3・2HCl・0.8H2O)C、H、N、Cl。
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(61)。白色固体(0.39g、76%):mp 198−200℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.97(br s, 2H), 10.67(br s, 2H), 8.51(br s, 1H), 8.08(d, J=9.0 Hz, 2H), 8.00(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.91(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.58(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51(m, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.20(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.08(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.25-4.15(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.94(s, 4H), 2.05-1.85(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 8.55分(100.0面積%)。分析値(C30H30N4O3・2HCl・0.8H2O)C、H、N、Cl。
2−(3−(5−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(62)。白色固体(0.17g、27%):mp 178−182℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.48(br s, 2H), 9.26(br s, 4H), 9.04(br s, 2H), 8.22(br s, 1H), 7.88(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.77(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.57(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.17(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.20-4.05(m, 4H), 1.95-1.75(m, 4H), 1.70-1.55(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 8.59分(100.0面積%)。分析値(C27H28N4O3・2HCl・0.5 EtOH・0.4H2O)C、H、N、Cl。
2−(3−(5−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(63)。白色固体(0.26g、35%):mp 253−255℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.67(d, J=7.7 Hz, 1H), 9.57(br s, 1H), 9.43(d, J=8.2 Hz, 1H), 9.34(br s, 1H), 9.25(br s, 1H), 9.03(br s, 1H), 8.12(br s, 1H), 7.86(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.73(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.67(s, 1H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.56(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52(br s, 1H), 7.46(dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06(dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 4.25-4.00(m, 6H), 1.95-1.75(m, 4H), 1.70-1.55(m, 2H), 1.31(d, J=6.3 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.3 Hz, 6H)。HPLC(方法A)tR 9.59分(100.0面積%)。分析値(C33H40N4O3・2HCl・0.5H2O)C、H、N、Cl。
2−(2−(3−(5−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(64)。白色固体(0.30g、44%):mp 188−190℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.66(br s, 2H), 10.42(br s, 2H), 8.37(br s, 1H), 7.96(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.93(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.58(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.21(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.07(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.20-4.10(m, 4H), 4.04(s, 4H), 3.96(s, 4H), 1.95-1.75(m, 4H), 1.70-1.55(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 8.95分(100.0面積%)。分析値(C31H32N4O3・2HCl・0.7H2O)C、H、N、Cl。
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(64)。白色固体(0.30g、44%):mp 188−190℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.66(br s, 2H), 10.42(br s, 2H), 8.37(br s, 1H), 7.96(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.93(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.58(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.21(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.07(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.20-4.10(m, 4H), 4.04(s, 4H), 3.96(s, 4H), 1.95-1.75(m, 4H), 1.70-1.55(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 8.95分(100.0面積%)。分析値(C31H32N4O3・2HCl・0.7H2O)C、H、N、Cl。
2−(3−(6−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(65)。白色固体(0.20g、38%):mp 268−271℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.45(br s, 2H), 9.29(br s, 2H), 9.27(br s, 2H), 9.07(br s, 2H), 8.23(br s, 1H), 7.88(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.86(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.77(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.57(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.46(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.16(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.06(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.20-4.05(m, 4H), 1.95-1.75(m, 4H), 1.70-1.50(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 8.88分(99.05面積%)。分析値(C28H30N4O3・2HCl・0.2H2O)C、H、N、Cl。
2−(3−(6−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(66)。白色固体(0.13g、21%):mp 283−285℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.37(br s, 1H), 9.53(br s, 6H), 8.11(br s, 1H), 7.86(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.67(s, 1H), 7.65(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.56(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51(m, 1H), 7.46(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.05(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.25-4.00(m, 6H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.65-1.45(m, 4H), 1.30(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.4 Hz, 6H)。HPLC(方法A)tR 9.91分(100.0面積%)。分析値(C34H42N4O3・2HCl・1H2O)C、H、N、Cl。
2−(2−(3−(6−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(67)。白色固体(0.31g、55%):mp 182−186℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.77(br s, 4H), 8.49(br s, 1H), 8.05(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.98(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.91(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.57(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.46(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.20-4.05(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.95(s, 4H), 1.85-1.70(m, 4H), 1.65-1.45(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 9.26分(100.0面積%)。分析値(C32H34N4O3・2HCl・1H2O)C、H、N、Cl。
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(67)。白色固体(0.31g、55%):mp 182−186℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.77(br s, 4H), 8.49(br s, 1H), 8.05(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.98(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.91(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.57(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.46(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.20-4.05(m, 4H), 4.03(s, 4H), 3.95(s, 4H), 1.85-1.70(m, 4H), 1.65-1.45(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 9.26分(100.0面積%)。分析値(C32H34N4O3・2HCl・1H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(68)。白色固体(0.24g、43%):mp 294−295℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.47(br s, 2H), 9.29(br s, 2H), 9.26(br s, 2H), 9.09(br s, 2H), 8.20(br s, 1H), 7.93(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.88(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.84(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.20(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.15(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.35-4.15(m, 4H), 2.35-2.15(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 7.85分(100.0面積%)。分析値(C25H24N4O3・2HCl・0.7H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(3−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(69)。白色固体(0.25g、27%):mp 266−270℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.64(d, J=7.7 Hz, 1H), 9.54(br s, 1H), 9.45(d, J=8.2 Hz, 1H), 9.36(br s, 1H), 9.22(br s, 1H), 9.05(br s, 1H), 8.08(br s, 1H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.81(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.75(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.18(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.15(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.35-4.20(m, 4H), 4.20-4.00(m, 2H), 1.30(d, J=6.3 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.3 Hz, 6H)。HPLC(方法A)tR 8.92分(100.0面積%)。分析値(C31H36N4O3・2HCl)C、H、N、Cl。
2−(2−(4−(3−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(70)。白色固体(0.34g、38%):mp 283−284℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.91(br s, 2H), 10.67(br s, 2H), 8.47(br s, 1H), 8.08(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.97(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.95(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.86(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.49(s, 1H), 7.24(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.15(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.35-4.20(m, 4H), 4.02(s, 4H), 3.96(s, 4H), 2.35-2.20(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 8.22分(100.0面積%)。分析値(C29H28N4O3・2HCl・1H2O)C、H、N、Cl。
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(70)。白色固体(0.34g、38%):mp 283−284℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.91(br s, 2H), 10.67(br s, 2H), 8.47(br s, 1H), 8.08(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.97(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.95(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.86(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.49(s, 1H), 7.24(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.15(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.35-4.20(m, 4H), 4.02(s, 4H), 3.96(s, 4H), 2.35-2.20(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 8.22分(100.0面積%)。分析値(C29H28N4O3・2HCl・1H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(4−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(71)。白色固体(0.37g、64%):mp 324−325℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.46(br s, 2H), 9.28(br s, 2H), 9.25(br s, 2H), 9.08(br s, 2H), 8.20(br s, 1H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.87(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.17(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.35-4.05(m, 4H), 2.10-1.80(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 8.16分(100.0面積%)。分析値(C26H26N4O3・2HCl・0.2Et2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(4−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(72)。白色固体(0.28g、42%):mp 280−283℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.63(d, J=7.7 Hz, 1H), 9.54(br s, 1H), 9.44(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.36(br s, 1H), 9.22(br s, 1H), 9.05(br s, 1H), 8.08(br s, 1H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.74(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.15(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.30-3.95(m, 6H), 2.00-1.85(m, 4H), 1.31(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.27(d, J=6.4 Hz, 6H)。HPLC(方法A)tR 9.25分(100.0面積%)。分析値(C32H38N4O3・2HCl・0.4 EtOH)C、H、N、Cl。
2−(2−(4−(4−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(73)。白色固体(0.42g、70%):mp 306−307℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.67(br s, 2H), 10.45(br s, 2H), 8.36(s, 1H), 7.99(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.94(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.88(br s, 2H), 7.49(s, 1H), 7.22(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.25-4.10(m, 4H), 4.04(s, 4H), 3.97(s, 4H), 2.00-1.85(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 8.58分(100.0面積%)。分析値(C30H30N4O3・2HCl・1H2O)C、H、N、Cl。
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(73)。白色固体(0.42g、70%):mp 306−307℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.67(br s, 2H), 10.45(br s, 2H), 8.36(s, 1H), 7.99(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.94(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.88(br s, 2H), 7.49(s, 1H), 7.22(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.25-4.10(m, 4H), 4.04(s, 4H), 3.97(s, 4H), 2.00-1.85(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 8.58分(100.0面積%)。分析値(C30H30N4O3・2HCl・1H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(5−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(74)。白色固体(0.06g、10%):mp 285℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.44(br s, 2H), 9.25(br s, 2H), 9.22(br s, 2H), 9.04(br s, 2H), 8.19(br s, 1H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.86(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.16(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.20-4.00(m, 4H), 1.90-1.75(m, 4H), 1.70-1.50(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 8.53分(100.0面積%)。分析値(C27H28N4O3・2HCl・0.6EtOH・0.8H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(5−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(75)。白色固体(0.43g、61%):mp 255−257℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.63(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.54(br s, 1H), 9.44(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.35(br s, 1H), 9.22(br s, 1H), 9.05(br s, 1H), 8.08(br s, 1H), 7.91(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.81(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.73(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.13(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.30-3.95(m, 6H), 1.90-1.75(m, 4H), 1.70-1.50(m, 2H), 1.31(d, J=6.3 Hz, 6H), 1.27(d, J=6.3 Hz, 6H)。HPLC(方法A)tR 9.58分(100.0面積%)。分析値(C33H40N4O3・2HCl・0.3H2O)C、H、N、Cl。
2−(2−(4−(5−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(76)。白色固体(0.45g、69%):mp 212−215℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.59(br s, 2H), 10.38(br s, 2H), 8.31(br s, 1H), 7.95(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.94(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88-7.85(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.21(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.20-4.05(m, 4H), 4.04(s, 4H), 3.97(s, 4H), 1.90-1.75(m, 4H), 1.70-1.50(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 8.93分(100.0面積%)。分析値(C31H32N4O3・2HCl・0.7H2O)C、H、N、Cl。
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(76)。白色固体(0.45g、69%):mp 212−215℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.59(br s, 2H), 10.38(br s, 2H), 8.31(br s, 1H), 7.95(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.94(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88-7.85(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.21(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.20-4.05(m, 4H), 4.04(s, 4H), 3.97(s, 4H), 1.90-1.75(m, 4H), 1.70-1.50(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 8.93分(100.0面積%)。分析値(C31H32N4O3・2HCl・0.7H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(6−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(77)。白色固体(0.06g、14%):mp 310−311℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.22(br s, 8H), 8.18(br s, 1H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.84(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.84(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.2および1.6 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.16(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.20-3.95(m, 4H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.65-1.45(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 8.90分(100.0面積%)。分析値(C28H30N4O3・2HCl・0.7EtOH・0.6H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(6−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジンジヒドロクロライド(78)。白色固体(0.23g、54%):mp 264−268℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.61(d, J=8.5 Hz, 1H), 9.52(br s, 1H), 9.41(d, J=8.3 Hz, 1H), 9.33(br s, 1H), 9.18(br s, 1H), 9.00(br s, 1H), 8.07(br s, 1H), 7.91(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.72(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.13(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.25-4.00(m, 6H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.65-1.40(m, 4H), 1.30(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.26(d, J=6.4 Hz, 6H)。HPLC(方法A)tR 9.90分(100.0面積%)。分析値(C34H42N4O3・2HCl・0.3H2O)C、H、N、Cl。
2−(2−(4−(6−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(79)。白色固体(0.26g、63%):mp 265−269℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.62(br s, 4H), 8.45(br s, 1H), 8.05(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.96(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.94(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.86(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.18(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.25-4.05(m, 4H), 4.02(s, 4H), 3.95(s, 4H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.60-1.40(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 9.28分(100.0面積%)。分析値(C32H34N4O3・2HCl・0.8H2O)C、H、N、Cl。
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールジヒドロクロライド(79)。白色固体(0.26g、63%):mp 265−269℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.62(br s, 4H), 8.45(br s, 1H), 8.05(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.96(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.94(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.86(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.18(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.25-4.05(m, 4H), 4.02(s, 4H), 3.95(s, 4H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.60-1.40(m, 4H)。HPLC(方法A)tR 9.28分(100.0面積%)。分析値(C32H34N4O3・2HCl・0.8H2O)C、H、N、Cl。
ビス−ベンゾフランメタノン(82、83)の一般的合成法。
ビス(4−ブロモベンゾフラン−2−イル)メタノン(82)。乾燥K2CO3(7g、50.1mmol)を2−ブロモ−6−ヒドロキシベンズアルデヒド(80)(6.57g、32.3mmol)の乾燥ブタノン(35mL)溶液に添加した。懸濁液を30分還流し、室温に冷却した。1,3−ジクロロアセトン(3g、24.23mmol)の5mLの乾燥ブタノン溶液を添加した。反応混合物を4時間還流し、冷却し、セライトのパッド(2cm)を通して濾過し、濃縮した。濃い残渣をCHCl3から再結晶して、82を褐色固体として得た(5.05g、76%):mp 223−225℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.10(s, 2H), 7.92(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.70(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.57(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 2H)。HPLC(方法B)tR 9.83分(100.00面積%)。分析値(C17H8Br2O3)C、H、Br。
ビス(4−ブロモベンゾフラン−2−イル)メタノン(82)。乾燥K2CO3(7g、50.1mmol)を2−ブロモ−6−ヒドロキシベンズアルデヒド(80)(6.57g、32.3mmol)の乾燥ブタノン(35mL)溶液に添加した。懸濁液を30分還流し、室温に冷却した。1,3−ジクロロアセトン(3g、24.23mmol)の5mLの乾燥ブタノン溶液を添加した。反応混合物を4時間還流し、冷却し、セライトのパッド(2cm)を通して濾過し、濃縮した。濃い残渣をCHCl3から再結晶して、82を褐色固体として得た(5.05g、76%):mp 223−225℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.10(s, 2H), 7.92(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.70(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.57(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 2H)。HPLC(方法B)tR 9.83分(100.00面積%)。分析値(C17H8Br2O3)C、H、Br。
ビス(6−ブロモベンゾフラン−2−イル)メタノン(83)。上記で82について記載の方法に従い、83を81および1,3−ジクロロアセトンから暗黄色固体(2.16g、76%)として製造した:mp 176−177℃(CH2Cl2)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.26(s, 2H), 8.17(br s, 2H), 7.87(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.61(dd, J=8.7, 1.6 Hz, 2H)。HPLC(方法B)tR 9.62分(100.00面積%)。分析値(C17H8Br2O3)C、H、Br。
ビス−ベンゾフランメタン(84、85)の一般的合成法。
ビス(4−ブロモベンゾフラン−2−イル)メタン(84)。アルミニウムクロライド(4.8g、11.43mmol)の乾燥ジエチルエーテル(70mL)溶液をAr下、撹拌しているリチウムアルミニウムハイドライド(0.98g、25.78mmol)の乾燥ジエチルエーテル(100mL)懸濁液に滴下した。予め高真空下で乾燥させた82(4.8g、11.43mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、続いて2M HCl(100mL)を注意深く添加し、ジエチルエーテル(2×100mL)で抽出した。エーテル溶液をCaCl2で乾燥させ、濃縮して84生成物を白色結晶として得た(3.84g、83%):mp 142−143℃(ジエチルエーテル)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.60(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.24(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 2H), 6.80(s, 2H), 4.52(s, 2H)。HPLC(方法B)tR 10.67分(100.00面積%)。分析値(C17H10Br2O3)C、H、Br。
ビス(4−ブロモベンゾフラン−2−イル)メタン(84)。アルミニウムクロライド(4.8g、11.43mmol)の乾燥ジエチルエーテル(70mL)溶液をAr下、撹拌しているリチウムアルミニウムハイドライド(0.98g、25.78mmol)の乾燥ジエチルエーテル(100mL)懸濁液に滴下した。予め高真空下で乾燥させた82(4.8g、11.43mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、続いて2M HCl(100mL)を注意深く添加し、ジエチルエーテル(2×100mL)で抽出した。エーテル溶液をCaCl2で乾燥させ、濃縮して84生成物を白色結晶として得た(3.84g、83%):mp 142−143℃(ジエチルエーテル)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.60(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.24(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 2H), 6.80(s, 2H), 4.52(s, 2H)。HPLC(方法B)tR 10.67分(100.00面積%)。分析値(C17H10Br2O3)C、H、Br。
ビス(6−ブロモベンゾフラン−2−イル)メタン(85)。上記で84について記載の方法に従い、85を83から白色結晶として製造した(1.43g、99%):mp 146−147℃(ジエチルエーテル)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.85(br s, 2H), 7.55(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 2H), 6.82(s, 2H), 4.44(s, 2H)。HPLC(方法B)tR 10.43分(100.00面積%)。分析値(C17H10Br2O3)C、H、Br。
ビス−ベンゾフランメタンカルボジニトリル(86、87)の一般的合成法。
2−((5−シアノベンゾフラン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(86)。ビス(6−ブロモベンゾフラン−2−イル)メタノン(84)(3.50g、8.62mmol)およびCuCN(6.12g、69.0mmol)の混合物を還流下乾燥キノリン(10mL)中、2時間加熱した。熱い反応混合物を2M HCl溶液に注ぎ、得られた混合物を50−70℃で1時間撹拌した。オリーブ色沈殿を濾取し、高真空下で乾燥させ、300mL クロロベンゼンに懸濁した。混合物を1時間室温で撹拌し、不溶性物質を分離し、濾液を濃縮した。濃い固体残渣(2g、78%)をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3)で精製して、所望の生成物を明黄色結晶として得た(1.62g、63%):mp 173−174℃(CHCl3)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.46(tt, J=8.2, 7.7 Hz, 2H), 7.09(s, 2H), 4.64(s, 2H)。HPLC(方法B)tR 7.92分(100.00面積%)。分析値(C19H10N2O2)C、H、N。
2−((5−シアノベンゾフラン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(86)。ビス(6−ブロモベンゾフラン−2−イル)メタノン(84)(3.50g、8.62mmol)およびCuCN(6.12g、69.0mmol)の混合物を還流下乾燥キノリン(10mL)中、2時間加熱した。熱い反応混合物を2M HCl溶液に注ぎ、得られた混合物を50−70℃で1時間撹拌した。オリーブ色沈殿を濾取し、高真空下で乾燥させ、300mL クロロベンゼンに懸濁した。混合物を1時間室温で撹拌し、不溶性物質を分離し、濾液を濃縮した。濃い固体残渣(2g、78%)をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3)で精製して、所望の生成物を明黄色結晶として得た(1.62g、63%):mp 173−174℃(CHCl3)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.46(tt, J=8.2, 7.7 Hz, 2H), 7.09(s, 2H), 4.64(s, 2H)。HPLC(方法B)tR 7.92分(100.00面積%)。分析値(C19H10N2O2)C、H、N。
2−((6−シアノベンゾフラン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(87)。上記で86について記載の方法に従い、87を85から明黄色結晶として製造した(0.55g、56%):mp 207−209℃(CHCl3)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.19(s, 2H), 7.80(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.66(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.00(s, 2H), 4.61(s, 2H)。HPLC(方法B)tR 7.92分(96.60面積%)。分析値(C19H10N2O2・0.3H2O)C、H、N。
カストロ条件下のベンゾフランの一般的合成法。
メチル2−(3−ヒドロキシプロピル)ベンゾフラン−5−カルボキシレート(95)。Fancelli D.; Fagnola, M. C.; Bedeschi, A. Solid phase Synthesis of 2-Substituted Benzofurans via the Palladium-catalysed Heteroannulation of acetylenes. Tetrahedron Letters 1997, 38, 2311-2314参照。メチル4−ヒドロキシ−3−ヨードベンゾエート(93)(35g、125.9mmol)、4−ペンチン−1−オール(11.00g、130.7mmol)および酸化銅(I)(12.62g、88.2mmol)の混合物の乾燥ピリジン(150mL)溶液を100−120℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(200mL)で希釈し、セライトパッド(5cm)を通して濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc(300mL)に溶解し、2M HCl(50mL)、塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン、1/1)、続く再結晶(ヘキサン/ジエチルエーテル、2/1)により95を明黄色結晶として得た(14.39g、49%)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.20(s, 1H), 7.86(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 4.59(b, 1H), 3.49(b, 2H), 3.86(s, 3H), 2.84(t, J=7.1 Hz, 2H), 1.85(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 4.20分(100.00面積%)。
メチル2−(3−ヒドロキシプロピル)ベンゾフラン−5−カルボキシレート(95)。Fancelli D.; Fagnola, M. C.; Bedeschi, A. Solid phase Synthesis of 2-Substituted Benzofurans via the Palladium-catalysed Heteroannulation of acetylenes. Tetrahedron Letters 1997, 38, 2311-2314参照。メチル4−ヒドロキシ−3−ヨードベンゾエート(93)(35g、125.9mmol)、4−ペンチン−1−オール(11.00g、130.7mmol)および酸化銅(I)(12.62g、88.2mmol)の混合物の乾燥ピリジン(150mL)溶液を100−120℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(200mL)で希釈し、セライトパッド(5cm)を通して濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc(300mL)に溶解し、2M HCl(50mL)、塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン、1/1)、続く再結晶(ヘキサン/ジエチルエーテル、2/1)により95を明黄色結晶として得た(14.39g、49%)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.20(s, 1H), 7.86(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 4.59(b, 1H), 3.49(b, 2H), 3.86(s, 3H), 2.84(t, J=7.1 Hz, 2H), 1.85(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 4.20分(100.00面積%)。
メチル2−(3−ヒドロキシプロピル)ベンゾフラン−6−カルボキシレート(96)。上記で95について記載の方法に従い、96を94および4−ペンチン−1−オールから明黄色固体として得た(10.8g、66%):mp 63−65℃(EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.04(s, 1H), 7.83(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 4.59(b, 1H), 3.87(s, 3H), 3.49(t, J=6.0 Hz, 2H), 2.86(t, J=7.7 Hz, 2H), 1.85(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 4.17分(96.54面積%)。分析値(C13H14O4・0.1H2O)C、H。
メチル2−(2−ホルミルエチル)ベンゾフラン−5−カルボキシレート(97)。塩化オキサリル(CH2Cl2中2M溶液、40mL、80mmol)をAr下、添加用漏斗、入口温度計およびDrieriteを充填した乾燥管反応を備えたフラスコに入れ、−70℃に冷却した。DMSO(12.2mL、171.2mmol)および乾燥CH2Cl2(30mL)を滴下した。30分後、95(14.3g、61mmol)のCH2Cl2溶液をゆっくり添加し、混合物を−70℃で60分撹拌した。その後、トリエチルアミン(45.2mL、405mmol)を−60℃で滴下した。混合物を室温に温め、水(100mL)を注意深く添加し、撹拌を10分続けた。有機層を分離し、水性層をCH2Cl2(2×75mL)で抽出した。合わせた有機物を2M HCl(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン、5/1)、続く再結晶(EtOAc/ヘキサン、1/3)により、97を明黄色結晶として得た(12.93g、91%):mp。48−49℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.70(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.87(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.07(m, 2H), 2.96(m, 2H)。分析値(C13H12O4・0.1H2O)C、H。
メチル2−(2−ホルミルエチル)ベンゾフラン−6−カルボキシレート(98)。上記で97について記載の方法に従い、98を96から明黄色固体として製造した(2.78g、85%):mp 57−58℃(EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.76(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.83(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.09(m, 2H), 2.95(m, 2H)。分析値(C13H12O4)C、H。
メチル2−(ブト−3−イニル)ベンゾフラン−5−カルボキシレート(99). Callant, P. D. H., L.; Vandewalle, M. An efficient preparation and the intramolecular cyclopropanation of a-diazo-b-ketophosphonates and a-diazophoshonoacetates. Synth. Commun. 1984, 14, 155-161参照。ジメチル−1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホネート(8.9g、46.4mmol)の乾燥メタノール(50mL)溶液を、撹拌している97(8.5g、36.6mmol)およびK2CO3(10.2g、74mmol)の混合物の500mLの乾燥メタノールに添加した。混合物を室温で完全な変換がHPLC(2時間)で達成されるまで撹拌し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル(500mL)で希釈し、水(2×100mL)で洗浄し、CaCl2で乾燥させた。溶媒を除去し、続いて再結晶(EtOAc/ヘキサン、9/1)して白色結晶を得た(7.66g、92%):mp 57−58℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.23(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.88(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.00(t, J=7.1 Hz, 2H), 2.84(t, J=2.8 Hz, 1H), 2.63(td, J=7.1, 2.8 Hz, 2H)。HPLC(方法B)tR 6.73分(100.00面積%)。分析値(C14H12O3・0.2H2O)C、H。
メチル2−(ブト−3−イニル)ベンゾフラン−6−カルボキシレート(100)。上記で99について記載の方法に従い、100を98から白色固体として製造した(0.40g、98%):mp 68−69℃(EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.05(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.88(dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.64(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.02(t, J=7.1 Hz, 2H), 2.86(t, J=2.8 Hz, 1H), 2.63(td, J=7.1, 2.8 Hz, 2H)。HPLC(方法B)tR 6.71分(97.60面積%)。分析値(C14H12O3・0.1H2O)C、H。
メチル2−(2−(5−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−5−カルボキシレート(101)。上記で95について記載の方法に従い、101を93および99から白色固体として製造した(5.24g、43%):mp 165−167℃(EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.20(s, 2H), 7.87(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.82(s, 2H), 3.86(s, 6H), 3.34(s, 4H)。分析値(C22H18O6・0.8H2O)C、H。
メチル2−(2−(6−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−6−カルボキシレート(102)。上記で95について記載の方法に従い、101を94および100から白色固体として製造した(0.6g、24%):mp 175−177℃(CH2Cl2)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.04(b, 2H), 7.83(dd, J=8.2, 1.1 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.83(s, 2H), 3.87(s, 6H), 3.33(s, 4H)。HPLC(方法B)tR 9.16分(100.00面積%)。分析値(C22H18O6)C、H。
ビス−ベンゾフランカルボジニトリル(103−124)の一般的合成法。
2−(2−(5−シアノベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(103)。Dann, O.; Volz, G.; Demant, E.; Pfeifer, W.; Bergen, G.; Fick, H.; Walkenhorst, E.; Trypanocide Diamidine mit vier Ringen in einem oder zwei Ringsystemen. Liebigs Ann. Chem. 1973, 1112-1140参照。無水NH3を乾燥o−キシレン(100mL)に通して20分、0℃でバブリングした。AlMe3のトルエン中の2.0M溶液(27mL、54mmol)を添加し、NH3を、混合物に20分通し、次いで溶液を室温で1時間撹拌した。メチル2−(2−(5−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−5−カルボキシレート(101)(5.0g、13.2mmol)を一度に添加した。混合物を3時間、100−110℃に保ち、室温に冷却し、CHCl3(250mL)で希釈し、水(100mL)を激しく撹拌しながら滴下した。形成した無機固体を濾取した。有機濾液を分離し、濃縮して粗103(4.0g、97%)を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2)により、所望の生成物を明黄色結晶として得た(1.96g、48%):mp 243−244℃(CH2Cl2)(文献値247.5−250℃;Dann, O.; Volz, G.; Demant, E.; Pfeifer, W.; Bergen, G.; Fick, H.; Walkenhorst, E.; Trypanocide Diamidine mit vier Ringen in einem oder zwei Ringsystemen. Liebigs Ann. Chem. 1973, 1112-1140)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.10(br s, 2H), 7.87(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.54(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 2H), 6.82(s, 2H), 3.31(s, 4H)。HPLC(方法B)tR 8.15分(100.00面積%)。分析値(C20H12N2O2・0.6H2O)C、H、N。
2−(2−(5−シアノベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(103)。Dann, O.; Volz, G.; Demant, E.; Pfeifer, W.; Bergen, G.; Fick, H.; Walkenhorst, E.; Trypanocide Diamidine mit vier Ringen in einem oder zwei Ringsystemen. Liebigs Ann. Chem. 1973, 1112-1140参照。無水NH3を乾燥o−キシレン(100mL)に通して20分、0℃でバブリングした。AlMe3のトルエン中の2.0M溶液(27mL、54mmol)を添加し、NH3を、混合物に20分通し、次いで溶液を室温で1時間撹拌した。メチル2−(2−(5−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−5−カルボキシレート(101)(5.0g、13.2mmol)を一度に添加した。混合物を3時間、100−110℃に保ち、室温に冷却し、CHCl3(250mL)で希釈し、水(100mL)を激しく撹拌しながら滴下した。形成した無機固体を濾取した。有機濾液を分離し、濃縮して粗103(4.0g、97%)を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2)により、所望の生成物を明黄色結晶として得た(1.96g、48%):mp 243−244℃(CH2Cl2)(文献値247.5−250℃;Dann, O.; Volz, G.; Demant, E.; Pfeifer, W.; Bergen, G.; Fick, H.; Walkenhorst, E.; Trypanocide Diamidine mit vier Ringen in einem oder zwei Ringsystemen. Liebigs Ann. Chem. 1973, 1112-1140)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.10(br s, 2H), 7.87(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.54(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 2H), 6.82(s, 2H), 3.31(s, 4H)。HPLC(方法B)tR 8.15分(100.00面積%)。分析値(C20H12N2O2・0.6H2O)C、H、N。
2−(2−(6−シアノベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(104)。上記で103について記載の方法に従い、104を102から明黄色固体として製造した(0.56g、27%):mp 266−267℃(CH2Cl2)(文献値272−274℃;Dann, O.; Char, H.; Griessmeier, H.; Synthesen biskationischer, trypanocider 1-Benzofuran-Verbindungen. Liebigs Ann. Chem. 1982, 1836-1869)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.16(s, 2H), 7.75(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.63(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.88(s, 2H), 3.35(s, 4H)。HPLC(方法B)tR 8.26分(100.00面積%)。分析値(C20H12N2O2・0.1H2O)C、H、N。
メチル−2−(3−(5−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−5−カルボキシレート(105)。上記で95について記載の方法に従い、105を93および1,6−ヘプタジインから白色固体として製造した(6.44g、40%):mp 87−88℃(EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.17(d, J=1.6, 2H), 7.86(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.61(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.79(s, 2H), 3.86(s, 6H), 2.92(t, J=7.1, 4H), 2.15(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 9.67分(100.00面積%)。分析値(C23H20O6・0.5H2O)C、H。
メチル−2−(3−(6−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−6−カルボキシレート(106)。上記で95について記載の方法に従い、106を94および1,6−ヘプタジインから白色固体として製造した(6.10g、44%):mp 100−101℃(ベンゼン/ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.17(s, 2H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.64(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.79(s, 2H), 3.87(s, 6H), 2.94(t, J=7.1, 4H), 2.17(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 9.63分(93.00面積%)。分析値(C23H20O6)C、H。
メチル2−(4−(5−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−5−カルボキシレート(107)。上記で95について記載の方法に従い、107を93および1,7−オクタジインから白色固体として製造した(5.35g、67%):mp 130−131℃(EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.19(d, J=1.1 Hz, 2H), 7.86(dd, J=8.8, 1.1 Hz, 2H), 7.61(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.75(s, 2H), 3.86(s, 6H), 2.88(b, 4H), 1.80(b, 4H)。分析値(C24H22O6・0.6H2O)C、H。
メチル2−(4−(6−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−6−カルボキシレート(108)。上記で95について記載の方法に従い、108を94および1,7−オクタジイン白色固体として製造した(3.25g、45%)、mp 130−131℃(EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(b, 2H), 7.83(dd, J=8.2, 1.1 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.75(s, 2H), 3.86(s, 6H), 2.90(m, 4H), 1.80(m, 4H)。HPLC(方法B)tR 10.19分(100.00面積%)。分析値(C24H22O6)C、H。
メチル−2−(5−(5−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−5−カルボキシレート(109)。上記で95について記載の方法に従い、109を93および1,8−ノナジインから黄色固体として製造した(4.78g、56%)、mp 83−85℃(EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.16(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.84(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.59(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.71(s, 2H), 3.86(s, 6H), 2.81(t, J=7.1, 4H), 1.76(m, 4H), 1.43(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 10.79分(100.00面積%)。分析値(C25H24O6)C、H。
メチル−2−(5−(6−(メトキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−6−カルボキシレート(110)。上記で95について記載の方法に従い、110を94および1,8−ノナジインから黄色固体として製造した(6.2g、56%):mp 83−85℃(EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(s, 2H), 7.82(d, J=8.2, Hz, 2H), 7.62(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.73(s, 2H), 3.87(s, 6H), 2.84(t, J=7.1, 4H), 1.77(m, 4H), 1.45(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 10.63分(100.00面積%)。分析値(C25H24O6)C、H。
2−(3−(5−シアノベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(111)。上記で103について記載の方法に従い、111を105から白色固体として製造した(2.47g、49%):mp 153−154℃(EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.07(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.75(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.60(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 6.79(s, 2H), 2.93(t, J=7.1 Hz, 4H), 2.15(p, J=7.1 Hz, 2H)。HPLC(方法B)tR 8.69分(96.09面積%)。分析値(C21H14N2O2・0.2EtOAc)C、H、N。
2−(3−(6−シアノベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(112)。上記で103について記載の方法に従い、112を106から白色固体として製造した(2.92g、58%):mp 199−201℃(EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.11(s, 2H), 7.71(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.60(d, J=7.7 Hz, 2H), 6.83(s, 2H), 2.95(t, J=7.7 Hz, 4H), 2.17(p, J=7.7 Hz, 2H)。HPLC(方法B)tR 8.64分(100.00面積%)。分析値(C21H14N2O2)C、H、N。
2−(4−(5−シアノベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(113)。Dann, O.; Char, H.; Griessmeier, H.; Synthesen biskationischer, trypanocider 1-Benzofuran-Verbindungen. Liebigs Ann. Chem. 1982, 1836-1869参照。上記で103について記載の方法に従い、113を107から白色固体として製造した(1.42g、33%):mp 187−188℃(EtOAc/ヘキサン)(文献値190−192℃)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.10(s, 2H), 7.73(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.69(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.76(s, 2H), 2.90(m, 4H), 1.80(m, 4H)。HPLC(方法B)tR 9.40分(100.00面積%)。分析値(C22H16N2O2・0.3H2O)C、H、N。
2−(4−(6−シアノベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(114)。上記で103について記載の方法に従い、114を108から白色固体として製造した(0.4g、10.0%):mp 215−217℃(CHCl3)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.11(s, 2H), 7.75(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.55(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.80(s, 2H), 2.91(br s, 4H), 1.80(br s, 4H)。HPLC(方法B)tR 9.32分(100.00面積%)。分析値(C22H16N2O2・0.4H2O)C、H、N。
2−(5−(5−シアノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(115)。上記で103について記載の方法に従い、115を109から白色固体として製造した(1.7g、42%):mp 133−134℃(EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.06(s, 2H), 7.68(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.64(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.71(s, 2H), 2.83(m, 4H), 1.77(m, 4H), 1.44(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 9.90分(100.00面積%)。分析値(C23H18N2O2・0.1H2O)C、H、N。
2−(5−(6−シアノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(116)。上記で103について記載の方法に従い、116を110から白色固体として製造した(3.3g、50%):mp 106−107℃(EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.11(br s, 2H), 7.75(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.55(dd, J=8.2, 1.0 Hz, 2H), 6.79(s, 2H), 2.87(t, J=7.1 Hz, 4H), 1.78(m, 4H), 1.44(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 9.89分(95.14面積%)。分析値(C23H18N2O2)C、H、N。
2−(3−メトキシフェニル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(120)。上記で95について記載の方法に従い、120を117および118から白色固体として製造した(3.45g、81%):mp 129−131℃(EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.24(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.86(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.55(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50(m, 1H), 7.46(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.04(dd, J=8.2および2.1 Hz, 1H)。HPLC(方法B)tR 7.85分(100.0面積%)。分析値(C16H11NO2)C、H、N。
メチル−2−(3−メトキシフェニル)ベンゾフラン−6−カルボキシレート(121)。上記で95について記載の方法に従い、121を94および118から白色固体として製造した(16.1g、81%):mp 150−152℃(EtOAc). 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.17(br s, 1H), 7.89(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.57(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.49(m, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.86(s, 3H)。HPLC(方法B)tR 8.26分(100.0面積%)。分析値(C17H14O4・0.1EtOAc)C、H。
メチル−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン−6−カルボキシレート(122)。上記で95について記載の方法に従い、122を94および119から白色固体として製造した(11.6g、75%):mp 163−164℃(EtOAc)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.13(br s, 1H), 7.92(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.86(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.41(s, 1H),.49(m, 1H), 7.10(d, J=7.7 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.84(s, 3H)。HPLC(方法B)tR 8.25分(100.0面積%)。分析値(C17H14O4・0.1EtOAc)C、H。
2−(3−メトキシフェニル)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(123)。上記で103について記載の方法に従い、123を121から白色固体として製造した(9.31g、68%):mp 148−150℃(CHCl3/ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.26(br s, 1H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.66(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.56(ddd, J=7.7, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.51(dd, J=2.2, 1.6 Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.06(ddd, J=8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 3.86(s, 3H)。HPLC(方法B)tR 7.71分(100.0面積%)。分析値(C16H11NO2)C、H、N。
2−(4−メトキシフェニル)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(124)。上記で103について記載の方法に従い、124を122から白色固体として製造した(6.93g、69%):mp 141−142℃(EtOAc)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.19(br s, 1H), 7.91(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.80(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.11(d, J=8.8 Hz, 2H), 3.84(s, 3H)。HPLC(方法B)tR 7.76分(100.0面積%)。分析値(C16H11NO2)C、H、N。
2−(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリル(125、127,128)の一般的合成法。
2−(3−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(125)。融解させたピリジンヒドロクロライド(15.0g)に160−180℃で2−(3−メトキシフェニル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(120)を一度に添加し、撹拌を180℃で2.5時間続けた。混合物を冷却し、水(100mL)および1M HCl(50mL)で希釈し、室温で30分撹拌した。形成した沈殿を分離し、1M HCl(150mL)および水(150mL)で洗浄し、乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン 1/3)で精製し、続く再結晶により125を白色固体として製造した(1.50g、69%):mp 222−224℃(EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.78(d, J=1.1 Hz, 1H), 8.21(br s, 1H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75(ddd, J=8.2, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.40(dd, J=8.2, 1.1Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 6.86(ddd, J=8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H)。HPLC(方法B)tR 5.70分(100.0面積%)。分析値(C15H9NO2)C、H、N。
2−(3−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(125)。融解させたピリジンヒドロクロライド(15.0g)に160−180℃で2−(3−メトキシフェニル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(120)を一度に添加し、撹拌を180℃で2.5時間続けた。混合物を冷却し、水(100mL)および1M HCl(50mL)で希釈し、室温で30分撹拌した。形成した沈殿を分離し、1M HCl(150mL)および水(150mL)で洗浄し、乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン 1/3)で精製し、続く再結晶により125を白色固体として製造した(1.50g、69%):mp 222−224℃(EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.78(d, J=1.1 Hz, 1H), 8.21(br s, 1H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75(ddd, J=8.2, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.40(dd, J=8.2, 1.1Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 6.86(ddd, J=8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H)。HPLC(方法B)tR 5.70分(100.0面積%)。分析値(C15H9NO2)C、H、N。
2−(3−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(127)。白色固体(6.78g、80%):mp 225−227℃(EtOAc)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.82(s, 1H), 8.25(br s, 1H), 7.83(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.68(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.42(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.40-7.30(m, 3H), 6.88(d, J=7.7 Hz, 1H)。HPLC(方法B)tR 5.77分(100.0面積%)。分析値(C15H9NO2・0.1EtOAc)C、H、N。
2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(128)。白色固体(5.00g、80%):mp 272−274℃(EtOH). 1H NMR(DMSO-d6)δ 10.08(s, 1H), 8.18(br s, 1H), 7.80(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.78(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.64(dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 6.93(d, J=8.8 Hz, 2H)。HPLC(方法B)tR 5.76分(100.0面積%)。分析値(C15H9NO2)C、H、N。
(4−シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフラン−カルボニトリル(133−148)の一般的製造法。
2−(3−(3−(4−シアノフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(133)。2−(3−ヒドロキシフェニル)−5−シアノベンゾフランe(125)(1.176g、5mmol)およびK2CO3(0.829g、6mmol)の混合物の乾燥DMF(25mL)溶液を60℃まで加熱した。4−(3−ブロモプロポキシ)ベンゾニトリル(129)を一度に添加し、反応物を80−100℃で一晩維持した。混合物を室温に冷却し、氷水(100mL)に注ぎ、30分撹拌した。形成した沈殿を濾過により分離し、水(50mL)およびエタノール(50mL)で洗浄した。高真空下での乾燥、DMFおよびエタノールの混合物からの再結晶により、所望の生成物を白色固体として得た(1.65g、84%):mp 157−158℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.24(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.86(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.78(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.77(dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.55(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.45(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07(dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.35-4.15(m, 4H), 2.30-2.15(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 9.63分(100.0面積%)。分析値(C25H18N2O3)C、H、N。
2−(3−(3−(4−シアノフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(133)。2−(3−ヒドロキシフェニル)−5−シアノベンゾフランe(125)(1.176g、5mmol)およびK2CO3(0.829g、6mmol)の混合物の乾燥DMF(25mL)溶液を60℃まで加熱した。4−(3−ブロモプロポキシ)ベンゾニトリル(129)を一度に添加し、反応物を80−100℃で一晩維持した。混合物を室温に冷却し、氷水(100mL)に注ぎ、30分撹拌した。形成した沈殿を濾過により分離し、水(50mL)およびエタノール(50mL)で洗浄した。高真空下での乾燥、DMFおよびエタノールの混合物からの再結晶により、所望の生成物を白色固体として得た(1.65g、84%):mp 157−158℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.24(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.86(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.78(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.77(dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.55(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.45(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07(dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.35-4.15(m, 4H), 2.30-2.15(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 9.63分(100.0面積%)。分析値(C25H18N2O3)C、H、N。
2−(3−(4−(4−シアノフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(134)。白色固体(1.57g、81%):mp 130−132℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.24(br s, 1H), 7.85(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.8 Hz, 3H), 7.60(s, 1H), 7.54(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.47(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.04(dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.25-4.00(m, 4H), 2.00-1.80(m, 4H)。HPLC(方法B)tR 10.04分(100.0面積%)。分析値(C26H20N2O3)C、H、N。
2−(3−(5−(4−シアノフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(135)。白色固体(3.24g、85%):mp 142−145℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.23(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.85(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.61(s, 1H), 7.53(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.50(m, 1H), 7.44(dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03(dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 4.20-3.95(m, 4H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.70-1.50(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 10.46分(100.0面積%)。分析値(C27H22N2O3・0.1DMF)C、H、N。
2−(3−(6−(4−シアノフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(136)。白色固体(1.65g、79%):mp 134−136℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.24(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.74(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.61(s, 1H), 7.53(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49(m, 1H), 7.44(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02(dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.15-3.95(m, 4H), 1.85-1.65(m, 4H), 1.65-1.45(m, 4H)。HPLC(方法B)tR 10.90分(100.0面積%)。分析値(C28H24N2O3)C、H、N。
2−(4−(3−(4−シアノフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(137)。白色固体(3.68g、93%):mp 188−189℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.17(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.89(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.72(dd, J=8.2および1.6 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.14(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.30-4.15(m, 4H), 2.30-2.15(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 9.62分(100.0面積%)。分析値(C25H18N2O3)C、H、N。
2−(4−(4−(4−シアノフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(138)。白色固体(3.88g、89%):mp 186−188℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.18(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.89(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.73(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.11(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.20-4.00(m, 4H), 2.00-1.80(m, 4H)。HPLC(方法B)tR 10.03分(100.0面積%)。分析値(C26H20N2O3・0.1DMF)C、H、N。
2−(4−(5−(4−シアノフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(139)。白色固体(4.24g、94%):mp 163−166℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.17(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.81(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.72(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.15-4.00(m, 4H), 1.90-1.75(m, 4H), 1.70-1.50(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 10.48分(100.0面積%)。分析値(C27H22N2O3・0.1DMF・0.2H2O)C、H、N。
2−(4−(6−(4−シアノフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(140)。白色固体(4.30g、93%):mp 148−151℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.17(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.81(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.72(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.15-3.95(m, 4H), 1.85-1.65(m, 4H), 1.60-1.40(m, 4H)。HPLC(方法B)tR 10.99分(100.0面積%)。分析値(C28H24N2O3・0.2DMF・0.2H2O)C、H、N。
2−(3−(3−(4−シアノフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(141)。白色固体(1.89g、71%):mp 128−129℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.24(br s, 1H), 7.85(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.69(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.56(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52(br s, 1H), 7.46(dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.07(dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 4.35-4.15(m, 4H), 2.30-2.10(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 9.61分(100.0面積%)。分析値(C25H18N2O3)C、H、N。
2−(3−(4−(4−シアノフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(142)。白色固体(1.84g、81%):mp 129−130℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.24(br s, 1H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.69(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.55(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50(br s, 1H), 7.46(dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07(dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 4.25-4.00(m, 4H), 2.00-1.80(m, 4H)。HPLC(方法B)tR 10.03分(100.0面積%)。分析値(C26H20N2O3・0.1DMF)C、H、N。
2−(3−(5−(4−シアノフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(143)。白色固体(1.88g、65%):mp 138−140℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.25(br s, 1H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.69(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.53(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50(br s, 1H), 7.45(dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06(dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 4.20-3.95(m, 4H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.70-1.50(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 10.44分(100.0面積%)。分析値(C27H22N2O3)C、H、N。
2−(3−(6−(4−シアノフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(144)。白色固体(2.16g、89%):mp 125−127℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.25(br s, 1H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.69(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.55(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50(br s, 1H), 7.45(dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.10(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.06(dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 4.15-3.95(m, 4H), 1.85-1.65(m, 4H), 1.65-1.45(m, 4H)。HPLC(方法B)tR 10.89分(100.0面積%)。分析値(C28H24N2O3・0.1DMF)C、H、N。
2−(4−(3−(4−シアノフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(145)。白色固体(1.87g、86%):mp 208−210℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.20(br s, 1H), 7.91(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.80(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.78(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.66(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.15(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.2 Hz, 2H), 4.35-4.15(m, 4H), 2.30-2.15(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 9.61分(100.0面積%)。分析値(C25H18N2O3)C、H、N。
2−(4−(4−(4−シアノフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(146)。白色固体(2.14g、93%):mp 187−189℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.20(br s, 1H), 7.90(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.80(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.20-4.00(m, 4H), 2.00-1.80(m, 4H)。HPLC(方法B)tR 10.02分(100.0面積%)。分析値(C26H20N2O3)C、H、N。
2−(4−(5−(4−シアノフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(147)。白色固体(2.27g、90%):mp 165−167℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.20(br s, 1H), 7.90(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.80(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.11(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.15-3.95(m, 4H), 1.90-1.75(m, 4H), 1.70-1.50(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 10.47分(100.0面積%)。分析値(C27H22N2O3)C、H、N。
2−(4−(6−(4−シアノフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(148)。白色固体(1.51g、84%):mp 159−160℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.20(br s, 1H), 7.89(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.79(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.66(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.09(d, J=8.8 Hz, 4H), 4.15-3.95(m, 4H), 1.85-1.65(m, 4H), 1.60-1.40(m, 4H)。HPLC(方法B)tR 10.98分(100.0面積%)。分析値(C28H24N2O3)C、H、N。
ビス−アミドキシム(178、180、182、183、184−186)の一般的製造法。
2−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(178)。NH2OH・HCl(6.00g、86.3mmol)の乾燥DMSO(50mL)溶液にカリウムtert−ブトキシド(9.00g、80.2mmol)を添加し、混合物を30分撹拌し、続いてジニトリル151(3.00g、12.3mmol)の乾燥DMSO(50mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で4日間撹拌し、氷水(200mL)に注ぎ、1時間撹拌した。白色沈殿を濾取し、水(200mL)およびエタノール(100mL)で洗浄し、乾燥させ、DMF−EtOH−aq HCl混合物から再結晶して3.46g(74%)を得た:mp 185℃(分解)。HPLC(方法A)tR 4.28分(98.22面積%)。分析値(C16H14N4O3・2HCl)C、H、N、Cl。
2−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(178)。NH2OH・HCl(6.00g、86.3mmol)の乾燥DMSO(50mL)溶液にカリウムtert−ブトキシド(9.00g、80.2mmol)を添加し、混合物を30分撹拌し、続いてジニトリル151(3.00g、12.3mmol)の乾燥DMSO(50mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で4日間撹拌し、氷水(200mL)に注ぎ、1時間撹拌した。白色沈殿を濾取し、水(200mL)およびエタノール(100mL)で洗浄し、乾燥させ、DMF−EtOH−aq HCl混合物から再結晶して3.46g(74%)を得た:mp 185℃(分解)。HPLC(方法A)tR 4.28分(98.22面積%)。分析値(C16H14N4O3・2HCl)C、H、N、Cl。
2−(3−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−6−カルボキサミジン(180)。白色固体(0.68g、72%):mp 210℃(分解)(水性HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.29(br s, 2H), 9.40-8.50(br m, 4H), 8.38(s, 1H), 8.25(d, J=7.7 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.92(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.83(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.74(d, J=7.6 Hz, 1H)7.64(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H)。HPLC(方法A)tR 4.55分(100.0面積%)。分析値(C16H14N4O3・2HCl・1.2H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−6−カルボキサミジン(181)白色固体(0.78g、83%):mp 210℃(分解)(水性HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.00-8.50(br m, 6H), 8.19(d, J=8.2 Hz, 2H), 8.15(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.94(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.69(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H)。HPLC(方法A)tR 4.33分(100.0面積%)。分析値(C16H14N4O3・2HCl・1.2H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(3−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(182)。白色固体(2.35g、76%):mp 204℃(分解)(水性HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.24(s, 1H), 11.14(s, 1H), 9.20(br, 4H), 8.04(s, 1H), 7.92(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.84(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.73(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.62(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.18(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.9 Hz, 2H), 4.25(m, 4H), 2.24(m, 2H)。HPLC(方法A)tR 8.26分(100.0面積%)。分析値(C25H24N4O5・2HCl・0.5H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(5−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(183)。白色固体(0.92g、71%):mp 202℃(分解)(水性HCl)。HPLC(方法A)tR 9.04分(95.38面積%)。分析値(C27H28N4O5・2HCl・0.5H2O)C、H、N、Cl。
2−(5−(6−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−6−カルボキサミジン(184)。白色固体(1.10g、71%):mp 220℃(分解)(水性HCl−EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.19(s, 2H), 9.04(br, 4H), 7.95(s, 2H), 7.73(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.56(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.77(s, 2H), 2.86(t, J=7.1 Hz, 4H), 1.76(m, 4H), 1.45(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 3.11分(100.0面積%)。分析値(C23H24N4O4・2.1HCl・0.2H2O)C、H、N、Cl。
2−(3−(5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(185)。白色固体(0.51g、35%):mp 145−147℃(分解)(水性HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.26(s, 2H), 9.20(br, 6H), 7.99(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.76(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 6.87(s, 2H), 2.95(m, 4H), 2.17(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 1.67分(97.60面積%)。分析値(C21H20N4O4・2HCl・1.5H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(186)。白色固体(0.97g、34%):mp 231℃(分解)(水性HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.14(s, 2H), 9.01(br, 4H), 7.97(s, 2H), 7.73(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.57(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.80(s, 2H), 2.90(br, 4H), 1.81(br, 2H)。HPLC(方法B)tR 2.27分(100.0面積%)。分析値(C22H22N4O4・2HCl・0.5H2O)C、H、N、Cl。
2−(5−(5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(192)。白色固体(2.03g、72%):mp 120℃(分解)(水性HCl、EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.29(s, 2H), 9.11(br, 4H), 7.99(s, 2H), 7.67(m, 4H), 6.81(s, 2H), 2.85(br, 4H), 1.78(br, 4H), 1.47(br, 2H)。HPLC(方法B)tR 2.84分(96.95面積%)。分析値(C23H24N4O4・2HCl・0.5H2O・0.5EtOH)C、H、N、Cl。
ビス−メチルアミドキシム(179、181、187−189)の一般的合成法。
2−(4−(N−メトキシカルバムイミドイル)フェニル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(179)。1M 水性NaOH溶液(20mL)を撹拌している178(1.70g、5.5mmol)のDMSO(20mL)溶液に添加した。混合物を冷却し、ジメチルスルフェート(1.5mL、15.9mmol)を0℃で滴下した。混合物を0℃で4時間および次いで一晩、室温で撹拌し、水(100mL)で希釈した。生成物を白色固体として分離し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc、ヘキサン)で精製し、水性HClから再結晶して0.4gを得た(22%):mp 270−271℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s, 1H),7.94(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.80(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.64(s, 2H), 7.55(s, 2H), 6.16(br, 2H), 6.13(br, 2H), 3.77(s, 3H), 3.76(s, 3H)。HPLC(方法A)tR 9.41分(100.0面積%)。分析値(C18H18N4O3・2HCl)C、H、N、Cl。
2−(4−(N−メトキシカルバムイミドイル)フェニル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(179)。1M 水性NaOH溶液(20mL)を撹拌している178(1.70g、5.5mmol)のDMSO(20mL)溶液に添加した。混合物を冷却し、ジメチルスルフェート(1.5mL、15.9mmol)を0℃で滴下した。混合物を0℃で4時間および次いで一晩、室温で撹拌し、水(100mL)で希釈した。生成物を白色固体として分離し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc、ヘキサン)で精製し、水性HClから再結晶して0.4gを得た(22%):mp 270−271℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s, 1H),7.94(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.80(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.64(s, 2H), 7.55(s, 2H), 6.16(br, 2H), 6.13(br, 2H), 3.77(s, 3H), 3.76(s, 3H)。HPLC(方法A)tR 9.41分(100.0面積%)。分析値(C18H18N4O3・2HCl)C、H、N、Cl。
2−(5−(6−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−メトキシベンゾフラン−6−カルボキサミジン(187)。白色固体(0.33g、25%):mp 230−231℃(分解)(水性HCl、EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.36(br, 4H), 7.92(s, 2H), 7.67(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.57(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.73(s, 2H), 3.85(s, 6H), 2.85(t, J=7.1 Hz, 4H), 1.77(m, 4H), 1.44(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 7.71分(100.00面積%)。分析値(C25H28N4O4・2HCl・0.6H2O・0.3EtOH)C、H、N、Cl。
2−(3−(5−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(188)。白色固体(0.14g、11%):mp 89−90℃(分解)(水性HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.59(br, 4H), 7.97(s, 2H), 7.73(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.57(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.83(s, 2H), 3.85(s, 6H), 2.93(t, J=7.1 Hz, 4H), 2.16(m, 2H)。HPLC(方法B)tR 6.03分(94.52面積%)。分析値(C23H24N4O4・2.2HCl・4H2O)C、H、N、Cl。
2−(4−(5−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(189)。黄色固体(0.20g、27%):mp 248−250℃(分解)(水性HCl、EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.52(br, 4H), 7.96(s, 2H), 7.68(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.77(s, 2H), 3.85(s, 6H), 2.89(br, 4H), 1.81(br, 4H)。HPLC(方法B)tR 6.74分(96.52面積%)。分析値(C24H26N4O4・2HCl)C、H、N、Cl。
ピンナー法を介したビス−アミドキシムおよびビス−メチルアミドキシム(190、191、193)の一般的製造法。
2−(2−(5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(190)。新たに蒸留したエタノール(7mL)および1,4−ジオキサン(20mL)の混合物を、乾燥HCl(ガス)で0℃で飽和した。ジニトリル103(1.05g、3.3mmol)を添加し、反応混合物を室温で2日間撹拌し、乾燥ジエチルエーテル(70mL)で蒸留し、冷凍庫に3時間入れた。形成した沈殿を濾取し、高真空下で3時間乾燥させて、2部に分け、直ぐにヒドロキシルアミンおよびメチルヒドロキシルアミンと反応させた。
2−(2−(5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(190)。新たに蒸留したエタノール(7mL)および1,4−ジオキサン(20mL)の混合物を、乾燥HCl(ガス)で0℃で飽和した。ジニトリル103(1.05g、3.3mmol)を添加し、反応混合物を室温で2日間撹拌し、乾燥ジエチルエーテル(70mL)で蒸留し、冷凍庫に3時間入れた。形成した沈殿を濾取し、高真空下で3時間乾燥させて、2部に分け、直ぐにヒドロキシルアミンおよびメチルヒドロキシルアミンと反応させた。
ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(1.04g、15.0mmol)をMeOH中のNaOMeの0.5M溶液(30mL)に溶解した。粗イミデート(0.75g、1.6mmol)を添加し、反応混合物を室温で2日間撹拌した。生成物を分取HPLCで精製し、そのHCl塩に1M 水性HClで変換した。明黄色固体(0.12g、17%):mp 225℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.07(br, 4H), 7.95(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.75(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.57(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 2H), 6.85(s, 2H), 3.33(s, 4H)。HPLC(方法A)tR 4.76分(100.00面積%)。分析値(C20H18N4O4・2HCl)C、H、N、Cl。
2−(2−(5−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(191)。明黄色固体(0.09g、12%):mp 245−246℃(分解)(水性HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.93(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.67(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 2H), 6.81(s, 2H), 3.33(s, 4H)。HPLC(方法A)tR 5.55分(100.00面積%)。分析値(C22H22N4O4・1.9HCl・1.3H2O)C、H、N、Cl。
2−(5−(5−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン(193)。白色固体(0.21g、23%):mp 118℃(分解)(水性HCl、EtOH). 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.9(br, 2H), 8.01(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.72(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 2H), 6.78(s, 2H), 3.87(s, 4H)。HPLC(方法B)tR 7.48分(100.00面積%)。分析値(C25H28N4O4・2HCl・0.7H2O・0.1EtOH)C、H、N、Cl。
実施例8
ここで表Iを参照して、アミジン含有ジカチオンの非対称的ベンゾフラン系統の3個の化合物が、ドノバン・リーシュマニア無鞭毛型純粋培養(axenic amastigotes)に対してペンタミジンよりも活性であることが判明した。ベンゾフラン系の5位にアミジン基を有し、かつA環の4'位とB環の4”位にジエーテル架橋基を有する化合物がこの系統で最も活性な分子であるように見える。これらの化合物のJ774マクロファージに対する毒性プロファイルは、しかしながら、抗寄生虫活性と平行である。
ここで表Iを参照して、アミジン含有ジカチオンの非対称的ベンゾフラン系統の3個の化合物が、ドノバン・リーシュマニア無鞭毛型純粋培養(axenic amastigotes)に対してペンタミジンよりも活性であることが判明した。ベンゾフラン系の5位にアミジン基を有し、かつA環の4'位とB環の4”位にジエーテル架橋基を有する化合物がこの系統で最も活性な分子であるように見える。これらの化合物のJ774マクロファージに対する毒性プロファイルは、しかしながら、抗寄生虫活性と平行である。
ここで表IIを参照して、非対称的ベンゾフランのイソプロピルアミジン系統のいくつかが、ドノバン・リーシュマニア無鞭毛型様生物に対してペンタミジンと同等の抗リーシュマニア活性であったが、これらの系統はアミジン含有非対称的ベンゾフランと同定の活性のものはなかった。アミジン系統と同様、A環の4'位とB環の4”位にジエーテル架橋基を有する化合物が、この系統で最も活性な分子であるように見える。また、J774マクロファージと比較して、寄生虫に対する選択性はほとんど見られない。
ここで表IIIを参照して、イミダゾリン含有非対称的ベンゾフラン70はアミジン含有化合物の何れかと同程度に活性であり、J774マクロファージを超えて無鞭毛型純粋培養に中程度の選択性(5倍)を有する。他のイミダゾリン含有化合物の全てがリーシュマニアに対して10倍少ない活性であり、A環の4'位とB環の4”位にジエーテル架橋基を有しているものでさえもそうであった。この観察はアルキル鎖張が、イミダゾリン系統の抗リーシュマニア活性に重要な影響を有することを示唆する。
ここで表IVを参照して、2−アリールベンゾフラン系統において、4'位にアミジン基を含むジカチオンが最も活性であり、イソプロピルアミジンおよびイミダゾリンはまた低い活性を示す。ベンゾフラン系の7位にメトキシ基を有する類似体は、高い抗リーシュマニア活性を有する。
ここで表Vを参照して、ビス−ベンゾフラン11および8は、ドノバン・リーシュマニア無鞭毛型純粋培養に対して現在まで試験したベンゾフラン含有ジカチオンの中で最も活性である。予備的構造活性試験は、これらの5,5'−および6,6'−置換化合物が4,4'−置換ビス−ベンゾフランよりも活性であることを示唆する。アミジンはまたイソプロピルアミジンまたはイミダゾリンよりも有効であるように見える。最も重要なことに、11および8はリーシュマニアよりもマクロファージに毒性が少なく、哺乳類宿主細胞と比較して、寄生虫に各々41倍および14倍より活性である。
Claims (79)
- 処置を必要とする対象における微生物感染を処置する方法であって、該対象に有効量の式(I):
pおよびqは互いに独立して0から3の整数であり;
X1およびX2は互いに独立してO、S、およびNR5から成る群から選択され、ここでR5はH、アルキル、アリール、アルコキシル、およびアリールオキシルから成る群から選択され;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物を投与することを含む、方法。 - 微生物感染が結核菌感染、ドノバン・リーシュマニア感染、ローデシア・トリパノソーマ感染、クルーズ・トリパノソーマ感染、熱帯熱マラリア原虫感染、カンジダ・アルビカンス感染、アスペルギルス・フミガーツフ感染、およびクリプトコッカス・ネオフォルマンス感染から成る群から選択されるものである、請求項1記載の方法。
- 化合物が:
2−(3−(3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(3−(3−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(2−(3−(3−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)プロポキシ)
フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(3−(4−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(3−(4−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(2−(3−(4−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(3−(5−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(3−(5−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(2−(3−(5−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)
フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(3−(6−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(3−(6−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(2−(3−(6−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)
ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−(3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(4−(3−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(2−(4−(3−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)プロポキシ)
フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−(4−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(4−(4−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(2−(4−(4−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−(5−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(4−(5−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(2−(4−(5−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−(6−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(4−(6−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(2−(4−(6−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(3−(3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(3−(3−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(2−(3−(3−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(3−(4−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(3−(4−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(2−(3−(4−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(3−(5−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(3−(5−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(2−(3−(5−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(3−(6−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(3−(6−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(2−(3−(6−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−(3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(4−(3−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(2−(4−(3−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−(4−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(4−(4−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(2−(4−(4−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−(5−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(4−(5−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(2−(4−(5−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−(6−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(4−(6−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(2−(4−(6−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−(3−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン;および
2−(4−(5−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン
から成る群から選択される、請求項1記載の方法。 - 式(I)の化合物を薬学的に許容される塩の形で投与する、請求項1記載の方法。
- 薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項9記載の方法。
- 処置を必要とする対象における微生物感染を処置する方法であって、該対象に有効量の式(II):
pおよびqは0から3の整数であり;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物を投与することを含む、方法。 - 微生物感染が結核菌感染、ドノバン・リーシュマニア感染、ローデシア・トリパノソーマ感染、クルーズ・トリパノソーマ感染、熱帯熱マラリア原虫感染、カンジダ・アルビカンス感染、アスペルギルス・フミガーツフ感染、およびクリプトコッカス・ネオフォルマンス感染から成る群から選択されるものである、請求項11記載の方法。
- 化合物が:
2−(4−カルバムイミドイルフェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(4−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(3−カルバムイミドイルフェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(3−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(3−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(3−カルバムイミドイルフェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(3−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(3−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−カルバムイミドイルフェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(4−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−カルバムイミドイルフェニル)−7−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(4−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)−7−メトキシベンゾフラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(4−(N−メトキシカルバムイミドイル)フェニル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(3−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−6−カルボキサミジン;および
2−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−6−カルボキサミジン
から成る群から選択される、請求項11記載の方法。 - 式(II)の化合物を薬学的に許容される塩の形で投与する、請求項11記載の方法。
- 薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項21記載の方法。
- 処置を必要とする対象における微生物感染を処置する方法であって、該対象に有効量の式(III):
nは1から8の整数であり;
pおよびqは0から3の整数であり;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
)。〕
の化合物を投与することを含む、方法。 - 微生物感染が結核菌感染、ドノバン・リーシュマニア感染、ローデシア・トリパノソーマ感染、クルーズ・トリパノソーマ感染、熱帯熱マラリア原虫感染、カンジダ・アルビカンス感染、アスペルギルス・フミガーツフ感染、およびクリプトコッカス・ネオフォルマンス感染から成る群から選択されるものである、請求項23記載の方法。
- 化合物が:
2−((4−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−4−カルボキサミジン;
2−((4−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−4−カルボキサミジン;
ビス(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタン;
2−((5−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−((5−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
ビス(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタン;
ビス(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタン;
2−(2−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(2−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
4,5−ジヒドロ−2−(2−(2−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−イミダゾール;
2−(2−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(2−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
4,5−ジヒドロ−2−(2−(2−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−イミダゾール;
2−(3−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(3−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)プロピル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
4,5−ジヒドロ−2−(2−(3−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−イミダゾール;
2−(3−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(3−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)プロピル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
4,5−ジヒドロ−2−(2−(3−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−イミダゾール;
2−(4−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(4−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)ブチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
4,5−ジヒドロ−2−(2−(4−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−イミダゾール;
2−(4−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(4−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)ブチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
4,5−ジヒドロ−2−(2−(4−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−イミダゾール;
2−(5−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(5−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
4,5−ジヒドロ−2−(2−(5−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−イミダゾール;
2−(5−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(5−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
4,5−ジヒドロ−2−(2−(5−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−イミダゾール;
2−(5−(6−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(3−(5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(4−(5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(5−(6−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−メトキシベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(3−(5−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(4−(5−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(2−(5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(2−(5−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(5−(5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン;および
2−(5−(5−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−メトキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン
から成る群から選択される、請求項23記載の方法。 - 式(III)の化合物を薬学的に許容される塩の形で投与する、請求項23記載の方法。
- 薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項31記載の方法。
- 式(I):
nは1から8の整数であり;
pおよびqは0から3の整数であり;
X1およびX2は互いに独立してO、S、およびNR5から成る群から選択され、ここでR5はH、アルキル、アリール、アルコキシル、およびアリールオキシルから成る群から選択され;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物。 - 化合物が:
2−(3−(3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(3−(3−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(2−(3−(3−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)プロポキシ)
フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(3−(4−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(3−(4−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(2−(3−(4−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(3−(5−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(3−(5−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(2−(3−(5−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)
ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(3−(6−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(3−(6−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(2−(3−(6−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−(3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(4−(3−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(2−(4−(3−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)
プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−(4−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(4−(4−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(2−(4−(4−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)
ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−(5−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(4−(5−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(2−(4−(5−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)
ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−(6−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(4−(6−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(2−(4−(6−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)
ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(3−(3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(3−(3−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(2−(3−(3−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)
プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(3−(4−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(3−(4−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(2−(3−(4−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(3−(5−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(3−(5−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(2−(3−(5−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)
ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(3−(6−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(3−(6−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(2−(3−(6−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)
ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−(3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(4−(3−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(2−(4−(3−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)
プロポキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−(4−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(4−(4−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(2−(4−(4−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−(5−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(4−(5−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(2−(4−(5−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)
ペンチルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−(6−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(4−(6−(4−(N−イソプロピルカルバムイミドイル)フェノキシ)ヘキシルオキシ)フェニル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(2−(4−(6−(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ)
ヘキシルオキシ)フェニル)ベンゾフラン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
2−(4−(3−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン;および
2−(4−(5−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェノキシ)ペンチルオキシ)フェニル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン
から成る群から選択される、請求項33記載の化合物。 - 請求項33記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 塩が塩酸塩である、請求項40記載の薬学的に許容される塩。
- 式(II):
pおよびqは0から3の整数であり;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物。 - 請求項42記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 塩が塩酸塩である、請求項50記載の薬学的に許容される塩。
- 式(III):
nは1から8の整数であり;
pおよびqは0から3の整数であり;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;そして
R3およびR4は互いに独立して:
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物。 - 化合物が:
2−((4−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−4−カルボキサミジン;
2−((4−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−4−カルボキサミジン;
ビス(4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタン;
2−((5−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−((5−アミジノベンゾフラン−2−イル)メチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
ビス(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタン;
ビス(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタン;
2−(2−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(2−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
4,5−ジヒドロ−2−(2−(2−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−イミダゾール;
2−(2−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(2−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
4,5−ジヒドロ−2−(2−(2−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−イミダゾール;
2−(3−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(3−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)プロピル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
4,5−ジヒドロ−2−(2−(3−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−イミダゾール;
2−(3−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(3−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)プロピル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
4,5−ジヒドロ−2−(2−(3−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−イミダゾール;
2−(4−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(4−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)ブチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
4,5−ジヒドロ−2−(2−(4−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−イミダゾール;
2−(4−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(4−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)ブチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
4,5−ジヒドロ−2−(2−(4−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−イミダゾール;
2−(5−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(5−(5−アミジノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
4,5−ジヒドロ−2−(2−(5−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−5−イル)−1H−イミダゾール;
2−(5−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(5−(6−アミジノベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−イソプロピルベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
4,5−ジヒドロ−2−(2−(5−(6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)ベンゾフラン−6−イル)−1H−イミダゾール;
2−(5−(6−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−6−カルボキサミジン;
2−(3−(5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)プロピル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン;
2−(4−(5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−N−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボキサミジン;および
2−(5−(6−(N−メトキシカルバムイミドイル)ベンゾフラン−2−イル)ペンチル)−N−メトキシベンゾフラン−6−カルボキサミジン
から成る群から選択される、請求項52記載の化合物。 - 請求項52記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 塩が塩酸塩である、請求項59記載の薬学的に許容される塩。
- (a)式(I)の化合物;および
(b)薬学的に許容される担体
を含む、医薬製剤。 - (a)式(II)の化合物;および
(b)薬学的に許容される担体
を含む、医薬製剤。 - (a)式(III)の化合物;および
(b)薬学的に許容される担体
を含む、医薬製剤。 - 式(I):
nは1から8の整数であり;
pおよびqは0から3の整数であり;
X1およびX2は互いに独立してO、S、およびNR5から成る群から選択され、ここでR5はH、アルキル、アリール、アルコキシル、およびアリールオキシルから成る群から選択され;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;
R3およびR4は互いに独立して:
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物の製造法であって:
(a)無水1,4−ジオキサンおよび無水アルキルアルコールを混合して、第一反応混合物を形成させ;
(b)第一反応混合物を無水気体酸で飽和させて第二反応混合物を形成させ;
(c)(シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリルを第二反応混合物に添加して、ジイミデートを形成させ;
(d)ジイミデートを無水プロトン性溶媒に懸濁して第三反応混合物を形成させ;そして
(e)第三反応混合物をアミンで飽和させて式(I)の化合物を形成させる
ことを含む、方法。 - (シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリルを:
(a)ハロゲン化ヒドロキシベンゾニトリルおよびアルコキシベンゾニトリルと金属オキシドを無水非プロトン性溶媒中で根号して第一反応混合物を形成させ;
(b)第一反応混合物を一定時間撹拌して(アルコキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させ;
(c)(アルコキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを融解させたピリジンヒドロクロライドに添加して(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させ;
(d)(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリルと炭酸塩を無水極性非プロトン性溶媒中で混合して第二反応混合物を形成させ;そして
(e)ハロゲン化アルコキシベンゾニトリルを第二反応混合物に添加して(シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させる
ことを含む方法により製造する、請求項64記載の方法。 - (シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリルを:
(a)ハロゲン化ヒドロキシベンゾエートおよびアルコキシベンゾニトリルと金属オキシドを無水非プロトン性溶媒中で混合して第一反応混合物を形成させ;
(b)第一反応混合物を一定時間撹拌して(アルコキシフェニル)ベンゾフランカルボキシレートを形成させ;
(c)無水NH3を無水非極性非プロトン性溶媒に一定時間通し、第二反応混合物を形成させ;
(d)金属アルキルの非極性非プロトン性溶媒中の溶液を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ;
(e)NH3を第三反応混合物に一定時間通し、第四反応混合物を形成させ;
(f)(アルコキシフェニル)ベンゾフランカルボキシレートを第四反応混合物に添加して(アルコキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させ;
(g)(アルコキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを融解させたピリジンヒドロクロライドに添加して(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させ;
(h)(ヒドロキシフェニル)ベンゾフランカルボニトリルと炭酸塩を無水極性非プロトン性溶媒中で根号し、第五反応混合物を形成させ;そして
(i)ハロゲン化アルコキシベンゾニトリルを第五反応混合物に添加して(シアノフェノキシ)アルコキシ)フェニル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させる
ことを含む方法により製造する、請求項64記載の方法。 - 式(II):
pおよびqは0から3の整数であり;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;
R3およびR4は互いに独立して:
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の製造法であって:
(a)無水1,4−ジオキサンおよび無水アルキルアルコールを混合して第一反応混合物を形成させ;
(b)第一反応混合物を無水気体酸で飽和させて第二反応混合物を形成させ;
(c)(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを第二反応混合物に添加してジイミデートを形成させ;
(d)ジイミデートを無水プロトン性溶媒に懸濁して第三反応混合物を形成させ;そして
(e)第三反応混合物をアミンで飽和して式(II)の化合物を形成させる
ことを含む、方法。 - (シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを:
(a)ハロゲン化ヒドロキシベンゾニトリルおよびアルキニルベンゾニトリルと金属オキシドを無水極性非プロトン性溶媒中で接触させて第一反応混合物を形成させ;そして
(b)第一反応混合物を一定期間撹拌して(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させる
ことを含む方法により製造する、請求項67記載の方法。 - (シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを:
(a)ハロゲン化ヒドロキシベンゾエートおよびアルキニルベンゾエートと金属オキシドを無水極性非プロトン性溶媒中で接触させて第一反応混合物を形成させ;
(b)第一反応混合物を一定時間撹拌して(アルキル−オキシカルボニルフェニル)ベンゾフランカルボキシレートを形成させ;
(c)無水NH3を無水非極性非プロトン性溶媒に一定時間通し、第二反応混合物を形成させ;
(d)金属アルキルの非極性非プロトン性溶媒中の溶液を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ;
(e)NH3を第三反応混合物に一定時間通し、第四反応混合物を形成させ;そして
(f)(アルキル−オキシカルボニルフェニル)ベンゾフランカルボキシレートを第四反応混合物に添加して(シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させる
ことを含む方法により製造する、請求項67記載の方法。 - (シアノフェニル)ベンゾフランカルボニトリルを:
(a)ハロゲン化ヒドロキシアルコキシベンズアルデヒドおよびアルキニルベンゾニトリルと金属オキシドを無水極性非プロトン性溶媒中で接触させて第一反応混合物を形成させ;
(b)第一反応混合物を一定時間撹拌して((シアノフェニル)アルコキシ)ベンゾフランカルバルデヒドを形成させ;
(c)((シアノフェニル)アルコキシ)ベンゾフランカルバルデヒドおよびヒドロキシルアミンを融解させたピリジンヒドロクロライドに添加してアルデヒドオキシムを形成させ;そして
(d)ホルムアルデヒドオキシムを酸無水物溶液中で一定時間還流させて((シアノフェニル)アルコキシ)ベンゾフランカルボニトリルを形成させる
ことを含む方法により製造する、請求項67記載の方法。 - 式(III):
nは1から8の整数であり;
pおよびqは0から3の整数であり;
R1およびR2は互いに独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、およびアラルキルオキシルから成る群から選択され;
R3およびR4は互いに独立して:
R6、R7、R8、およびR9は互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から選択されるか;または
R6およびR7は一体となってC2−C10アルキル、C2−C10ヒドロキシアルキル、またはC2−C10アルキレンである)
から成る群から選択される。〕
の化合物の製造法であって:
(a)無水1,4−ジオキサンおよび無水アルキルアルコールを混合して第一反応混合物を形成させ;
(b)第一反応混合物を無水気体酸で飽和させて第二反応混合物を形成させ;
(c)ビス−ベンゾフランカルボジニトリルを第二反応混合物に添加してジイミデートを形成させ;
(d)ジイミデートを無水プロトン性溶媒に懸濁して第三反応混合物を形成させ;そして
(e)第三反応混合物をアミンで飽和させて式(III)の化合物を形成させる
ことを含む、方法。 - nが3から8の整数であり、そしてビス−ベンゾフランカルボジニトリルを
(a)ハロゲン化アルキル−ヒドロキシベンゾエートおよびアルカジインと金属ハライドおよびアルキルグアニジンを触媒の存在下無水非プロトン性溶媒と接触させて第一反応混合物を形成させ;
(b)第一反応混合物を一定時間撹拌してアルキル−((アルコキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレートを形成させ;
(c)無水NH3を無水非極性非プロトン性溶媒に一定時間通し、第二反応混合物を形成させ;
(d)金属アルキルの非極性非プロトン性溶媒中の溶液を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ;
(e)NH3を第三反応混合物に一定時間通し、第四反応混合物を形成させ;そして
(f)アルキル−((アルコキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレートを第四反応混合物に添加して((シアノベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させる
ことを含む方法により製造する、請求項71記載の方法。 - nが3から8の整数であり、そしてビス−ベンゾフランカルボジニトリルを
(a)ハロゲン化アルキル−ヒドロキシベンゾエートおよびアルカジインと金属オキシドを無水非プロトン性溶媒中で接触させて第一反応混合物を形成させ;
(b)第一反応混合物を一定時間撹拌してアルキル−((アルコキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレートを形成させ;
(c)無水NH3を無水非極性非プロトン性溶媒に一定時間通し、第二反応混合物を形成させ;
(d)金属アルキルの非極性非プロトン性溶媒中の溶液を第二反応混合物に添加して第三反応混合物を形成させ;
(e)NH3を第三反応混合物に一定時間通し、第四反応混合物を形成させ;そして
(f)アルキル−((アルコキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレートを第四反応混合物に添加して((シアノベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させる
ことを含む方法により製造する、請求項71記載の方法。 - nが1であり、そしてビス−ベンゾフランカルボジニトリルを:
(a)ハロゲン化ヒドロキシベンズアルデヒドとジハロゲン化ケトンおよび炭酸塩を非プロトン性溶媒中で接触させて第一反応混合物を形成させ;(b)第一反応混合物を一定時間還流させてビス−ベンゾフランメタノンを形成させ;
(c)金属ハライドを無水非極性非プロトン性溶媒に溶解して第二反応混合物を形成させ;
(d)第二反応混合物を不活性ガス下金属ハイドライドの無水非極性非プロトン性溶媒中懸濁液に添加して第三反応混合物を形成させ;
(e)ビス−ベンゾフランメタノンを第三反応混合物に添加して第四反応混合物を形成させ;
(f)水性酸を第四反応混合物に添加してビス−ベンゾフランメタンを形成させ;
(g)ビス−ベンゾフランメタンおよび金属シアニドを無水キノリン中で混合して第六反応混合物を形成させ;
(h)第六反応混合物を一定時間還流させ;そして
(i)第六反応混合物と水性酸溶液を接触させてビス−ベンゾフランメタンカルボジニトリルを形成させる
ことを含む方法により製造する、請求項71記載の方法。 - nが2であり、そしてビス−ベンゾフランカルボジニトリルを:
(a)ハロゲン化アルキル−ヒドロキシベンゾエート混合物とアルキニルアルコールを無水非プロトン性溶媒で混合して第一反応混合物を形成させ;
(b)第一反応混合物と金属オキシドを無水非プロトン性溶媒中で接触させてアルキル−(ヒドロキシプロピル)ベンゾフランカルボキシレートを形成させ;
(c)アルキル−(ヒドロキシプロピル)ベンゾフランカルボキシレートを塩化オキサリル、極性非プロトン性溶媒および無水ハロゲン化非プロトン性溶媒の混合物に添加して第二反応混合物を形成させ;
(d)アルキルアミンを第二反応混合物に添加してアルキル−(ホルミルエチル)ベンゾフランカルボキシレートを形成させ;
(e)アルキル−(ホルミルエチル)ベンゾフランカルボキシレートをジアルキル−ジアゾ−オキソプロピルホスホネートおよび炭酸塩の混合物と無水プロトン性溶媒中で添加してアルキル−(アルキニル)ベンゾフランカルボキシレートを形成させ;
(f)アルキル−(アルキニル)ベンゾフランカルボキシレートをハロゲン化アルキル−ヒドロキシベンゾエートおよび金属オキシドの混合物に無水非プロトン性溶媒中で添加してアルキル−(アルコキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレートを形成させ;
(g)無水NH3を無水非極性非プロトン性溶媒に一定時間通し、第三反応混合物を形成させ;
(h)金属アルキルの非極性非プロトン性溶媒中の溶液を第三反応混合物に添加して第四反応混合物を形成させ;
(i)NH3を第四反応混合物に一定時間通し、第五反応混合物を形成させ;そして
(j)アルキル−(アルコキシカルボニル)ベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボキシレートを第五反応混合物に添加して((シアノベンゾフラン−2−イル)アルキル)ベンゾフランカルボニトリルを形成させる
ことを含む方法により製造する、請求項71記載の方法。 - 式(I)、(II)および(III)のいずれかのビス−アミドキシム化合物の製造法であって:
(a)アルカリ金属アルコラートをNH2OH・HClの無水極性非プロトン性溶媒中の溶液に添加して第一反応混合物を形成させ;
(b)ベンゾフランカルボニトリルを第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ;
(c)第二反応混合物を一定時間撹拌し;
(d)第二反応混合物を氷水に注いで沈殿を形成させ;
(e)沈殿を濾過し;
(f)沈殿をプロトン性溶媒の混合物で洗浄し;
(g)洗浄した沈殿を乾燥させ;そして
(h)洗浄した沈殿を再結晶してビス−アミドキシムを形成させる
ことを含む、方法。 - 式(I)、(II)および(III)のいずれかのビス−アルキルアミドキシムの製造法であって:
(a)水性ヒドロキシド溶液を撹拌しているベンゾフランカルボキサミジンの極性非プロトン性溶媒中の溶液に添加して第一反応混合物を形成させ;
(b)第一反応混合物を冷却し;
(c)ジアルキルスルフェートを冷却した第一反応混合物に添加して第二反応混合物を形成させ;
(d)第二反応混合物を一定時間撹拌し;
(e)第二反応混合物をプロトン性溶媒で希釈して残渣を形成させ;
(f)残渣を分離し;
(g)残渣を精製し;そして
(h)残渣を水性酸から再結晶してビス−アルキルアミドキシムを形成させる
ことを含む、方法。 - 式(III)のビス−アミドキシムの製造法であって:
(a)無水1,4−ジオキサンおよび無水アルキルアルコールを混合して第一反応混合物を形成させ;
(b)第一反応混合物を無水気体酸で飽和させて第二反応混合物を形成させ;
(c)ビス−ベンゾフランカルボジニトリルを第二反応混合物に添加してジイミデートを形成させ;そして
(d)イミデートとヒドロキシルアミンをアルカリ金属アルコラートのプロトン性溶媒の溶液中で接触させて式(III)のビス−アミドキシムを形成させる
ことを含む、方法。 - 式(III)のビス−アミドキシムの製造法であって:
(a)無水1,4−ジオキサンおよび無水アルキルアルコールを混合して第一反応混合物を形成させ;
(b)第一反応混合物を無水気体酸で飽和させて第二反応混合物を形成させ;
(c)ベンゾフランカルボジニトリルを第二反応混合物に添加してイミデートを形成させ;そして
(d)イミデートとアルキルヒドロキシルアミンをアルカリ金属アルコラートのプロトン性溶媒の溶液中で接触させて式(III)ビス−アルキルアミドキシムを形成させる
ことを含む、方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017528429A (ja) * | 2014-07-17 | 2017-09-28 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | ビメソゲン化合物およびメソゲン媒体 |
JP2019501875A (ja) * | 2015-11-11 | 2019-01-24 | ワーナー バブコック インスティチュート フォア グリーン ケミストリー リミテッド ライアビリティー カンパニー | Cnsおよび他の障害の処置のためのベンゾフラン誘導体 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1689732A4 (en) * | 2003-12-05 | 2008-10-22 | Univ North Carolina | Cationically substituted benzoufurans as antimicrobial agents |
EP2120952A4 (en) * | 2007-01-15 | 2011-09-21 | Us Of America As Represented By The Secretary Of The Army On Behalf Of The U S Army Res Inst Of Infe | ANTIVIRAL COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR USE |
CA2702248A1 (en) * | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Functional Genetics, Inc. | Methods of inhibiting viral infection |
FR2945290A1 (fr) * | 2009-05-07 | 2010-11-12 | Maan Zrein | Anticorps biomarqueur et dispositif de diagnostic pour la detection de certaines maladies auto-immunes |
WO2017180644A1 (en) * | 2016-04-11 | 2017-10-19 | Middle Tennessee State University | Therapeutic aurones |
CN110003153B (zh) * | 2019-03-07 | 2022-12-06 | 宁波大学 | 一种苯并呋喃类化合物及其制备方法和用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3689506A (en) * | 1967-05-26 | 1972-09-05 | Otto Dann | Benzofuran diamidine compounds |
WO2001072742A1 (de) * | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Merck Patent Gmbh | Bisamidino-verbindungen als nhe-3 inhibitoren |
JP2002524503A (ja) * | 1998-09-17 | 2002-08-06 | ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル | 二陽イオン分子の抗真菌活性 |
WO2003017994A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Neurochem (International) Limited | Amidine derivatives for treating amyloidosis |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3652591A (en) * | 1967-05-26 | 1972-03-28 | Hoechst Ag | Diamidine compounds |
US4689506A (en) * | 1985-09-04 | 1987-08-25 | Motorola, Inc. | Control circuit for use with electronic attenuators and method for providing a control signal proportional to absolute temperature |
WO1996040138A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Chloroquine analogs and methods of preventing and treating plasmodial disease |
AU2003265967A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-04-21 | Georgia State University Research Foundation, Inc | Novel amidine compounds for treating microbial infections |
ITMI20031754A1 (it) | 2003-09-12 | 2005-03-13 | Fabrizio Marcucci | Composizione microbicida. |
EP1689732A4 (en) * | 2003-12-05 | 2008-10-22 | Univ North Carolina | Cationically substituted benzoufurans as antimicrobial agents |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3689506A (en) * | 1967-05-26 | 1972-09-05 | Otto Dann | Benzofuran diamidine compounds |
JP2002524503A (ja) * | 1998-09-17 | 2002-08-06 | ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル | 二陽イオン分子の抗真菌活性 |
WO2001072742A1 (de) * | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Merck Patent Gmbh | Bisamidino-verbindungen als nhe-3 inhibitoren |
WO2003017994A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Neurochem (International) Limited | Amidine derivatives for treating amyloidosis |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017528429A (ja) * | 2014-07-17 | 2017-09-28 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | ビメソゲン化合物およびメソゲン媒体 |
JP2019501875A (ja) * | 2015-11-11 | 2019-01-24 | ワーナー バブコック インスティチュート フォア グリーン ケミストリー リミテッド ライアビリティー カンパニー | Cnsおよび他の障害の処置のためのベンゾフラン誘導体 |
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