WO2001072742A1 - Bisamidino-verbindungen als nhe-3 inhibitoren - Google Patents

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WO2001072742A1
WO2001072742A1 PCT/EP2001/003474 EP0103474W WO0172742A1 WO 2001072742 A1 WO2001072742 A1 WO 2001072742A1 EP 0103474 W EP0103474 W EP 0103474W WO 0172742 A1 WO0172742 A1 WO 0172742A1
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WO
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nhe
compounds
formula
solvates
treatment
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PCT/EP2001/003474
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Rolf Gericke
Norbert Beier
Claudia Wilm
Peter Raddatz
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Merck Patent Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the invention relates to the use of compounds of the formula
  • n an integer value between 1 and 6
  • Sodium / proton exchangers or antiporters are transport proteins that are arranged in the plasma membrane and exchange extracellular Na + for intracellular H + . These proteins are found in all animals.
  • the Na + / H + exchangers form a family with at least six different isoforms (NHE-1 to NHE-6), all of which have now been cloned. While the NHE-1 subtype is ubiquitously distributed throughout the body in all tissues, the remaining NHE subtypes become selective in specific organs such as in the kidney or in the lumen wall and Contraluminal wall of the small intestine expressed. This distribution reflects the specific functions that the different isoforms serve, namely on the one hand the regulation of the intracellular pH and the cell volume by the subtype NHE-1 and on the other hand the Na + -
  • NHE-2 or NHE-3 The NHE-4 isoform is mainly found in the stomach.
  • the expression of NHE-5 is limited to brain and neuronal tissue.
  • NHE-6 represents the isoform that forms the sodium / proton exchanger in the mitochondria.
  • the NHE-3 isoform is particularly expressed in the apical membrane of the proximal kidney tubules. An NHE-3 inhibitor therefore exercises a kidney protection effect.
  • NHE-3 inhibitors inhibit or reduce tissue damage and cell necrosis following pathophysiological hypoxic and ischemic events that lead to activation of NHE activity, such as during renal ischemia or during kidney transplant removal, transport, and reperfusion during kidney transplantation is.
  • Inhibitors of the sodium / proton exchanger subtype 3 are described, for example, in EP 0 825 178.
  • the object of the invention is to provide new inhibitors of the sodium / proton exchanger.
  • NHE inhibitors compounds of the formula I shown above as NHE inhibitors.
  • the compounds show a high NHE-3 activity combined with a pronounced selectivity towards the NHE-1 and NHE-2 isoforms.
  • Bisamidino compounds of the formula I are known in principle. Representatives of these classes of substances are described, for example, by O. Dann, H. Char and H. Griesmayer, Liebigs Ann. Chem. 1982, 1836 to 1869, O. Then, H. Char, P. Fleischmann, H. Fricke, Liebigs Ann. Chem. 1986, 438 to 455 and O. Then, G. Volz, E. Demant, W. Pfeifer, G. Bergen, H. Fick, E. Walkenhorst, Liebigs Ann. Chem. 1973, 1112 to 1140. The authors also examined the trypanocidal and antileukaemic properties of these substances.
  • the compounds of formula I lower blood pressure and are suitable as active pharmaceutical ingredients for the treatment of hypertension. They are also suitable as diuretics.
  • the compounds of formula I alone or in combination with NHE inhibitors of other subtype specificity, have anti-ischemic effects and can be used in thromboses, atherosclerosis, vascular spasms, for protecting organs, e.g. Kidney and liver, before and during operations, as well as with chronic or acute kidney failure.
  • Combination with a carbonic anhydrase inhibitor can further improve breathing.
  • the compounds of the formula I have an inhibitory effect on the proliferation of cells, for example fibroblast cell proliferation and the proliferation of smooth vascular muscle cells and can therefore be used for treatment used in diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause.
  • the compounds of formula I can be used against diabetic late complications, cancer, fibrotic diseases, endothelial dysfunction, organ hypertrophy and hyperplasia, especially in prostate hyperplasia or prostate hypertrophy.
  • the compounds of the formula I also have an advantageous effect on the level of the serum lipoproteins, they can be used alone or in combination with other medicaments for the treatment of an elevated blood fat level.
  • the invention relates to the use of compounds of
  • Formula I according to claim 1 and its physiologically acceptable salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of thromboses, ischemic conditions of the heart, peripheral and central nervous system and stroke, ischemic conditions of peripheral organs and limbs and for the treatment of shock conditions.
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause, for the treatment or prophylaxis of disorders of the fat metabolism or disturbed breath drive.
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of ischemic kidney, ischemic bowel disease or for the prophylaxis of acute or chronic kidney disease.
  • Hydrates are e.g. the hemi, mono- or dihydrates, among solvates e.g. Alcohol addition compounds such as with methanol or ethanol.
  • NHE-3 inhibitors The following compounds have proven to be particularly advantageous in their action as NHE-3 inhibitors:
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • the compounds of the formula I are preferred according to the method described by 0. Dann et al. prepared in the methods described above.
  • amidino group is preferred by converting a cyano group by reaction with e.g. Hydroxylamine and subsequent reduction of the N-hydroxyamidine with hydrogen in the presence of a catalyst such as e.g. Obtain Pd / C or Raney nickel.
  • a catalyst such as e.g. Obtain Pd / C or Raney nickel.
  • ammonia can also be added to a corresponding nitrile. The addition is preferably carried out in several stages, in a manner known per se
  • nitrile with H 2 S into a thioamide, which is converted with an alkylating agent, eg CH 3 I, into the corresponding S-alkyl imidothioester, which in turn reacts with NH 3 to form the amidine
  • alkylating agent eg CH 3 I
  • nitrile with an alcohol for example ethanol in the presence of HCl
  • the nitrile is reacted with lithium bis (trimethylsilyl) amide and the product is then hydrolyzed.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation. So inorganic acids can be used, e.g.
  • Sulfuric acid, nitric acid, hydrogen halide acids such as hydrochloric acid hydrochloric acid or hydrobromic acid
  • phosphoric acids such as orthophosphoric acid
  • sulfamic acid furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid .
  • compounds of formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
  • bases e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • organic bases e.g. Ethanolamine can be used.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I as NHE-3 inhibitors and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular in a non-chemical way.
  • they can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and optionally in combination with one or more other active substances.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one NHE-3 inhibitor of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts and solvates.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), are suitable for parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, coated tablets,
  • the compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained e.g. can be used for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, taste and / or one or more contain other active ingredients, e.g. one or more vitamins.
  • Suitable pharmaceutical preparations for administration in the form of aerosols or sprays are e.g. Solutions, suspensions or emulsions of the active ingredient of formula I in a pharmaceutically acceptable solvent.
  • Salts and solvates can be used to treat and / or prevent the diseases or conditions described above.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 0.1 and 100 mg, in particular between 1 and 10 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.001 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the special compound used, on the age, body weight, general health, gender, on the diet, on the administration time. point and route, on the rate of excretion, drug combination and severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • Trans-1,2-bis (5-amidino-2-benzofuranyl) ethylene (4) was prepared according to the instructions of O. Dann, G. Volz, E. Demant, W. Pfeifer, G. Bergen, H. Fick, E. Walkenhorst Liebigs Ann. Chem. 1973, 1112 to 1140.
  • the dihydrochlorides were used for the pharmacological tests.
  • the methodology used to characterize the compounds of the formula I as NHE-3 inhibitors is shown below.
  • the compounds of the formula I were characterized with regard to their selectivity towards the isoforms NHE-1 to NHE-3.
  • the three isoforms were stably expressed in mouse fibroblast cell lines.
  • the inhibitory activity of the compounds was assessed by determining the ElPA-sensitive 22 Na + uptake into the cells after intracellular acidosis.
  • the LAP1 cells expressing the NHE-1, -2 and -3 isoforms were obtained from Prof. J. Pouyssegur (Nice, France). The transfections were carried out according to the method of Franchi et al. (1986). The cells were cultured in Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM) with 10% inactivated fetal calf serum (FCS). For the selection of the NHE-expressing cells, the so-called "acid killing method" by Sardet et al. (1989) used. The cells were first incubated for 30 minutes in a NH 4 CI-containing bicarbonate and sodium-free buffer.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle medium
  • FCS inactivated fetal calf serum
  • the extracellular NH CI was then removed by washing with a buffer free of bicarbonate, NH 4 CI and sodium.
  • the cells were then incubated in a bicarbonate-free NaCl-containing buffer. Only those cells that functionally express NHE were able to survive in the intracellular acidification to which they were exposed.
  • mice fibroblast cell lines expressing the isoforms NHE-1, NHE-2 and NHE-3 compounds according to the method described by Counillon et al. (1993) and Scholz et al. (1995) described procedure for selectivity towards the isoforms.
  • the cells were acidified intracellularly using the NH 4 CI prepulse method and then by incubation in a bicarbonate-free 22 Na + -containing buffer.
  • NHE was activated due to the intracellular acidification and sodium was taken up into the cells.
  • the effect of the test compound was expressed as an inhibition of EIPA (ethyl isopropylamiloride) sensitive 22 Na + uptake.
  • EIPA ethyl isopropylamiloride
  • the cells expressing NHE-1, NHE-2 and NHE-3 were in one
  • the buffer was then removed and the cells were rapidly overlaid twice with the choline chloride washing buffer (120 mM choline chloride, 15 mM PIPES / Tris, 0.1 mM ouabain, 1 mM MgCl 2 , 2 mM CaCl 2 , pH 7.4); the cells were incubated in this buffer for 6 minutes. After the incubation period had elapsed, the incubation buffer was aspirated. To remove extracellular radioactivity, the cells were quickly washed four times with ice-cold phosphate-buffered saline (PBS). The cells were then solubilized by adding 0.3 ml of 0.1 N NaOH per well. The cell fragment-containing solutions were transferred to scintillation tubes.
  • the choline chloride washing buffer 120 mM choline chloride, 15 mM PIPES / Tris, 0.1 mM ouabain, 1 mM MgCl 2 , 2 mM CaCl 2 ,
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an NHE-3 inhibitor of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses and lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an NHE-3 inhibitor of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient. 5
  • a solution of 1 g is prepared of an NHE-3 inhibitor of the formula I, 9.38 g NaH2P ⁇ 4 • 2 H2O, 28.48 g of Na2HP04 • 12 H2O and 0.1 g of benzalkonium ⁇ koniumchlorid in 940 ml of double-distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D Ointment 5 500 mg of an NHE-3 inhibitor of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of an NHE-3 inhibitor of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet 10 mg contains active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • a solution of 1 kg of NHE-3 inhibitor of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), worin X, Y die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen sind Inhibitoren des Natrium/Protonen-Austauschers Subtyp 3(NHE-3).

Description

Bisamidino-Verbindungen als NHE-3 Inhibitoren
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel
Figure imgf000002_0001
worin bedeuten
Figure imgf000002_0002
n: einen ganzzahligen Wert zwischen 1 und 6
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sowie deren Salze und Solvate als NHE-Inhibitoren.
Natrium/Protonenaustauscher oder Antiporter sind Transportproteine, die in der Plasmamembran angeordnet sind und extrazelluläres Na+ gegen intrazelluläres H+ austauschen. Diese Proteine werden in allen Tieren gefunden. Die Na+/H+-Austauscher bilden eine Familie mit mindestens sechs unterschiedlichen Isoformen (NHE-1 bis NHE-6), die inzwischen alle Moniert worden sind. Während der Subtyp NHE-1 ubiquitar im ganzen Körper in allen Geweben verteilt ist, werden die übrigen NHE-Subtypen selektiv in spezifischen Organen wie in der Niere oder in der Lumenwand und Kontraluminalwand des Dünndarms exprimiert. Diese Verteilung spiegelt die spezifischen Funktionen wieder, denen die verschiedenen Isoformen dienen, nämlich einerseits die Regulation des intrazellulären pH-Werts und des Zellvolumens durch den Subtyp NHE-1 und andererseits die Na+-
Aufnahme und -wiederaufnähme in Darm und Niere durch die Isoformen
NHE-2 bzw. NHE-3. Die Isoform NHE-4 wird hauptsächlich im Magen gefunden. Die Expression von NHE-5 beschränkt sich auf Gehirn- und Neuronengewebe. NHE-6 stellt diejenige Isoform dar, die den Natri- um/Protonen-Austauscher in den Mitochondrien bildet. Die Isoform NHE-3 wird insbesondere in der Apicalmembran der proximalen Nierentubuli exprimiert. Ein NHE-3-Hemmstoff übt daher u.a. eine Nierenschutzwirkung aus.
Die therapeutische Verwendung eines selektiven Hemmstoffs für NHE-3- Isoformen ist vielseitig. NHE-3-Hemmstoffe hemmen oder verringern Gewebeschäden und Zellnekrosen nach pathophysiologischen hypoxischen und ischemischen Ereignissen, die zu einer Aktivierung der NHE-Aktivität führen, wie dies während Nieren ischämie oder während der Entfernung, des Transport und der Reperfusion einer Niere bei der Nierenverpflanzung der Fall ist.
Inhibitoren des Natrium/Protonen-Austauschers Subtyp 3 sind beispielsweise in der EP 0 825 178 beschrieben.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Inhibitoren des Natrium/Protonen- Austauschers zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung von Verbindungen der oben gezeigten Formel I als NHE-Inhibitoren. Die Verbindungen zeigen eine hohe NHE-3 Aktivität, verbunden mit einer ausgeprägten Selektivität gegenüber den NHE-1 und NHE-2-lsoformen. Bisamidinoverbindungen der Formel I sind grundsätzlich bekannt. Vertreter dieser Substanzklassen sind beispielsweise beschrieben von O. Dann, H. Char und H. Griesmayer, Liebigs Ann. Chem. 1982, 1836 bis 1869, O. Dann, H. Char, P. Fleischmann, H. Fricke, Liebigs Ann. Chem. 1986, 438 bis 455 sowie O. Dann, G. Volz, E. Demant, W. Pfeifer, G. Bergen, H. Fick, E. Walkenhorst, Liebigs Ann. Chem. 1973, 1112 bis 1140. Die Autoren untersuchten auch die trypanociden und antileukämischen Eigenschaften dieser Substanzen.
Die Verbindungen der Formel I wirken blutdrucksenkend und eignen sich als Arzneimittelwirkstoffe zur Behandlung der Hypertonie. Weiterhin eignen sie sich als Diuretika.
Die Verbindungen der Formel I wirken alleine oder in Verbindung mit NHE- Inhibitoren anderer Subtypspezifität antiischämisch und können verwendet werden bei Thrombosen, Atherosklerose, Gefäßspasmen, zum Schutz von Organen, z.B. Niere und Leber, vor und während Operationen, sowie bei chronischem oder akutem Nierenversagen.
Weiterhin können sie verwendet werden zur Behandlung von Schlaganfall, des Himödems, Ischämien des Nervensystems, verschiedenen Formen des Schocks sowie zur Verbesserung des Atemantriebs bei beispielsweise folgenden Zuständen: zentrale Schlafapnoen, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie und anderen Atemstörungen.
Durch die Kombination mit einem Carboanhydrase-Hemmer kann die Atmungstätigkeit weiter verbessert werden.
Die Verbindungen der Formel I wirken inhibierend auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proli- feration der glatten Gefäßmuskelzellen und können daher zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, bei denen die Zeilproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt.
Die Verbindungen der Formel I können verwendet werden gegen diabeti- sehe Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen, endotheliale Dysfunktioή, Organhypertrophie und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie.
Ferner eignen sie sich als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, der Atherosklerose, des Diabetes und proliferativer Erkrankungen.
Da die Verbindungen der Formel I auch den Spiegel der Serumlipoprotei- ne vorteilhaft beeinflussen, können sie zur Behandlung eines erhöhten Blutfettspiegels alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der
Formel I nach Anspruch 1 und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, ischämischen Zuständen des Herzens, des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen und zur Behandlung von Schockzuständen.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Fettstoffwechsels oder gestörtem Atemantrieb. Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol- vate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischer Niere, ischämischen Darmerkrankungen oder zur Prophylaxe von akuten oder chronischen Nierenerkrankungen.
Methoden zur Identifizierung von Substanzen, die den Natrium/Protonen- Austauscher Subtyp 3 inhibieren, sind z.B. in US 5,871 ,919 beschrieben.
Unter Hydraten versteht man z.B. die Hemi-, Mono- oder Dihydrate, unter Solvaten z.B. Alkoholadditionsverbindungen wie z.B. mit Methanol oder Ethanol.
Als besonders vorteilhaft in ihrer Wirkung als NHE-3-lnhibitoren haben sich die folgenden Verbindungen erwiesen:
a) 2,2-Tetramethylendi-1 -benzofuran-5-carboxamidin (1); b) 2,2-Hexamethylendi-1-benzofuran~5-carboxamidin (2); c) 2-[2-(6-Amidinoindol-2-yl)ethyl]-1 -benzofuran-5-carboxamidin (3); d) Trans-1 ,2-bis-(5-amidino-2-benzofuranyl)ethylen (4);
sowie deren Salze und Solvate.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten
Gebrauch machen. Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I nach den von 0. Dann et al. in den oben zitierten Literaturstellen beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Amidinogruppe wird bevorzugt durch Umwandlung einer Cyanogruppe durch Umsetzung mit z.B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N-Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z.B. Pd/C oder Raney-Nickel erhalten. Zur Herstellung der Amidin- Gruppe kann auch an ein entsprechendes Nitril Ammoniak angelagert werden. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise
a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylie- rungsmittel, z.B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl-Imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z.B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoni- ak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolisiert.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal- ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B.
Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogen wasserstoffsäuren wie Chlorwas- serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Amei- sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden. Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z.B. Ethanola- min können verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I als NHE-3-lnhibitoren und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbeson- dere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mereren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens einen NHE-3-lnhibitor der Formel I und/oder eines seiner physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri- närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees,
Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen o- der Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder, oder transdermal in Patches.
Die Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfs- Stoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, E- mulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder ein oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Als pharmazeutische Zubereitung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z.B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffs der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen
Salze und Solvate können zur Behandlung und/oder Prophylaxe der oben beschrieben Krankheiten oder Krankheitszuständen verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs- weise in Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 100 mg, insbesondere zwischen 1 und 10 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,001 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetz- ten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit- punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Die Erfindung wird anhand von Beispielen näher erläutert.
Synthese der Wirkstoffe
2,2'-Tetramethylendi-1 -benzofuran-5-carboxamidin (1) wurde nach O.
Dann, H. Char, H. Griesmayer, Liebigs Ann. Chem. 1982, 1836 bis 1869 hergestellt.
Analog zu dieser Synthese wurde 2,2'-Hexamethylendi-1 -benzofuran-5- carboxamidin (2) hergestellt.
2-[2-(6-Amidinoindol-2-yl)ethyl]-1 -benzofuran-5-carboxamidin (3) wurde nach der Vorschrift in O. Dann, H. Char, P. Fleischmann, H. Fricke, Liebigs Ann. Chem. 1986, 438 bis 455 hergestellt.
trans-1 ,2-Bis-(5-amidino-2-benzofuranyl)ethylen (4) wurde nach der Vorschrift von O. Dann, G. Volz, E. Demant, W. Pfeifer, G. Bergen, H. Fick, E. Walkenhorst Liebigs Ann. Chem. 1973, 1112 bis 1140 hergestellt.
Für die pharmakologischen Tests wurden jeweils die Dihydrochloride verwendet.
Pharmakologische Tests
Im folgenden ist die Methodik dargestellt, die zur Charakterisierung der Verbindungen der Formel I als NHE-3-lnhibitoren verwendet wurde. Die Verbindungen der Formel I wurden in bezug auf ihre Selektivität gegenüber den Isoformen NHE-1 bis NHE-3 charakterisiert. Die drei Isoformen wurden in Maus-Fibroblastenzellinien stabil exprimiert. Die Hemmwirkung der Verbindungen wurde durch Bestimmung der ElPA-empfindlichen 22Na+-Aufnahme in die Zellen nach intrazellulärer Acidose beurteilt.
Material und Methoden
LAP1-Zellinien, die die unterschiedlichen NHE-Isoformen exprimieren
Die LAP1 -Zellin ien, die die Isoformen NHE-1 , -2 und -3 exprimieren (eine Maus-Fibroblastenzellinie), wurden von Prof. J. Pouyssegur (Nice, Frankreich) erhalten. Die Transfektionen wurden nach dem Verfahren von Fran- chi et al. (1986) durchgeführt. Die Zellen wurden in Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (DMEM) mit 10% inaktiviertem fötalem Kälberserum (FKS) kultiviert. Zur Selektion der NHE-exprimierenden Zellen wurde das sogenannte "Säureabtötungsverfahren" von Sardet et al. (1989) verwendet. Die Zellen wurden zuerst 30 Minuten in einem NH4CI-haltigen bicar- bonat- und natriumfreien Puffer inkubiert. Danach wurde das extrazelluläre NH CI durch Waschen mit einem bicarbonat-, NH4CI- und natriumfreien Puffer entfernt. Im Anschluß daran wurden die Zellen in einem bicarbonatfreien NaCI-haltigen Puffer inkubiert. Nur diejenigen Zellen, die NHE funktioneil exprimieren, konnten in der intrazellulären Ansäuerung, der sie ausgesetzt wurden, überleben.
Charakterisierung von NHE-Hemmstoffen in bezug auf ihre Isoformselektivität
Mit den obengenannten Maus-Fibroblastenzellinien, die die Isoformen NHE-1 , NHE-2 und NHE-3 exprimieren, wurden Verbindungen nach der von Counillon et al. (1993) und Scholz et al. (1995) beschriebenen Vorgehensweise auf Selektivität gegenüber den Isoformen geprüft. Die Zellen wurden intrazellulär nach dem NH4CI-Prepulse-Verfahren und anschlie- ßend durch Inkubation in einem bicarbonatfreien 22Na+-haltigen Puffer angesäuert. Aufgrund der intrazellulären Ansäuerung wurde NHE aktiviert und Natrium wurde in die Zellen aufgenommen. Die Auswirkung der Prüfverbindung wurde als Hemmung der EIPA (Ethyl-isopropylamilorid)- empfindlichen 22Na+-Aufnahme ausgedrückt.
Die Zellen, die NHE-1 , NHE-2 und NHE-3 exprimierten, wurden in einer
Dichte von 5-7,5 x 104 Zellen/Näpfchen in Mikrotiterplatten mit 24 Näpfchen ausgesät und 24 bis 48 Stunden bis zur Konfluenz gezüchtet. Das Medium wurde abgesaugt und die Zellen wurden 60 Minuten bei 37° C im NH4CI-Puffer (50 mM NH4CI, 70 mM Cholinchlorid, 15 mM MOPS, pH 7,0) inkubiert. Anschließend wurde der Puffer entfernt und die Zellen wurden rasch zweimal mit dem Cholinchlorid-Waschpuffer (120 mM Cholinchlorid, 15 mM PIPES/Tris, 0,1 mM Ouabain, 1 mM MgCI2, 2 mM CaCI2, pH 7,4) überschichtet; in diesem Puffer wurden die Zellen 6 Minuten inkubiert. Nach Ablaufen der Inkubationszeit wurde der Inkubationspuffer abgesaugt. Zwecks Entfernung extrazellulärer Radioaktivität wurden die Zellen viermal rasch mit eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen. Danach wurden die Zellen durch Zusatz von 0,3 ml 0,1 N NaOH pro Näpfchen solubilisiert. Die zellfragmenthaltigen Lösungen wurden in Szintillati- onsröhrchen überführt. Jedes Näpfchen wurde noch zweimal mit 0,3 ml 0,1 N NaOH gewaschen und die Waschlösungen wurden ebenfalls in die entsprechenden Szintillationsröhrchen gegeben. Die das Zellysat enthaltenden Röhrchen wurden mit Szintillationscocktail versetzt und die in die Zellen aufgenommene Radioaktivität wurde durch Bestimmung der ß- Strahlung bestimmt.
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Sardet et al. (1989) Cell 56: 271-280 Scholz et al. (1995) Cardiovasc. Res. 29: 260-268. Testergebnisse
Figure imgf000013_0001
IC50(NHE-1) = 2,2μM IC50(NHE-3) = 1,7μM
Figure imgf000013_0002
IC50(NHE-1) = 2,7μM IC50(NHE-3) = 1,9μM
Figure imgf000013_0003
IC50(NHE-1) = 4,6 M IC50(NHE-2) = 47,6μM IC50(NHE-3) = 0,98μM
Figure imgf000014_0001
IC50 (NHE-1) = 0,69 μM IC50 (NHE-3) = 1 ,5 μM
0
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines NHE-3-lnhibitors der Formel I und 5 g Di- ^ natriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
0 Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines NHE-3-lnhibitors der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff. 5
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines NHE-3-lnhibitors der Formel I, 9,38 g NaH2Pθ4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HP04 • 12 H2O und 0,1 g Benzal- υ koniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe 5 Man mischt 500 mg eines NHE-3-lnhibitors der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg eines NHE-3-lnhibitors der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg eines NHE-3-lnhibitors der Formel I werden in üblicher Weise in Hart- gelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg NHE-3-lnhibitor der Formel I in 60 I zweifach destil- liertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0001
worin bedeuten,
Figure imgf000016_0002
n: einen ganzzahligen Wert zwischen 1 und 6;
Figure imgf000016_0003
sowie deren Salze und Solvate als NHE-3-lnhibitoren.
Verbindungen gemäß Anspruch 1 : a) 2,2'-Tetramethylendi-1-benzofuran-5-carboxamidin (1); b) 2,2'-Hexamethylendi-1-benzofuran-5-carboxamidin (2); c) 2-[2-(6-Amidinoindol-2-yl)ethyl]-1-benzofuran-5-carboxamidin
(3); d) trans-1 ,
2-Bis-(5-amidino-2-benzofuranyl)ethylen (4) sowie deren Salze und Solvate als NHE-3-lnhibitoren.
3. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, i- schämischen Zuständen des Herzens, des peripheren und zentralen
Nervensystems und des Schlaganfalls, ischämischen Zuständen pe- ripherer Organe und Gliedmaßen und zur Behandlung von Schockzuständen.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen und zur Konservierung und Lage- rung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Fettstoffwechsels oder gestörtem Atemantrieb.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischer Niere, ischämischen Darmerkrankungen oder zur Prophylaxe von akuten o- der chronischen Nierenerkrankungen.
7. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt mindestens eines NHE-3-lnhibitors nach Anspruch 1 und/oder einem seiner physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.
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