ES2213775T3 - Metodos de lucha contra las enfermedades infecciosas utilizando bis-benzimidazol dicationicos. - Google Patents
Metodos de lucha contra las enfermedades infecciosas utilizando bis-benzimidazol dicationicos.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION DESCRIBE PROCEDIMIENTOS PARA TRATAR CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS Y CANDIDA ALBICANS EN UN SUJETO QUE NECESITE TAL TRATAMIENTO. LOS PROCEDIMIENTOS IMPLICAN LA ADMINISTRACION AL SUJETO DE UN BIS CANTIDAD EFICAZ PARA TRATAR LAS AFECCIONES.
Description
Métodos de lucha contra las enfermedades
infecciosas utilizando bis-benzimizadol
dicatiónicos.
La presente invención se llevó a cabo con el
apoyo del Gobierno de los Estados Unidos de América bajo el Número
de Concesión 1UO1-AI3363 de los National Institutes
of Health. El Gobierno tiene ciertos derechos sobre esta
invención.
La presente invención trata sobre métodos útiles
para combatir enfermedades infecciosas.
En particular, esta invención trata sobre métodos
para combatir enfermedades infecciosas utilizando compuestos
bis-benzimidazol dicatiónicos.
La necesidad de nuevos agentes antifúngicos es
cada vez más pronunciada debido al incremento en el número de
infecciones fúngicas que ocurren en pacientes inmunocomprometidos.
Hay un incremento en la incidencia de infecciones fúngicas
atribuido, por ejemplo, a la agresiva utilización de quimioterapia
del cáncer, transplante de órganos, e infecciones oportunistas
asociadas a los pacientes del síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA). Las infecciones fúngicas se encuentran entre las
complicaciones más comunes del SIDA, así como de la quimioterapia
del cáncer. Entre los principales patógenos fúngicos oportunistas
que provocan micosis diseminadas en huéspedes inmunocomprometidos se
incluyen Candida y Cryptococcus.
Los agentes antifúngicos utilizados en la
actualidad para el tratamiento de micosis sistémicas se pueden
clasificar dentro de la categoría de antibióticos poliénicos, entre
los que se incluyen Amfotericina B, flucitosina y azoles sintéticos.
Sin embargo, pueden haber importantes desventajas en la utilización
de estos agentes, incluyendo una limitada eficacia y/o toxicidad.
Por consiguiente, uno de los objetivos de la presente invención
consiste en proporcionar nuevos compuestos útiles en el tratamiento
de las infecciones fúngicas.
En un primer aspecto, la presente invención trata
sobre un método para el tratamiento de Cryptococcus
neoformans utilizando un compuesto de Fórmula I:
en el
cual:
R_{1} y R_{2} se seleccionan de forma
independiente del grupo formado por H, alquilo inferior,
alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, alquiloarilo, hidroxialquilo,
aminoalquilo, o alquiloaminoalquilo, o R_{1} y R_{2}
conjuntamente representan un alquilo C_{2} a C_{10},
hidroxialquilo, o alquileno, y R_{1} y R_{2} conjuntamente
son:
en el cual n es un número de 1 a 3, y
R_{10} es H o -CONHR_{11} NR_{15} R_{16} en el cual C_{11}
es un alquilo inferior y R_{15} y R_{16} se seleccionan de forma
independiente del grupo formado por H y un alquilo inferior;
y
R_{3} es H, hidroxi, alquilo inferior,
cicloalquilo, arilo, alquiloarilo, alcoxialquilo,
hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalcoxi, hidroxialquilo, aminoalquilo
o alquiloaminoalquilo;
A es un grupo heterocíclico aromático de
fórmula:
en el cual R_{4}, R_{5}, y R_{6} se
seleccionan de forma independiente del grupo formado por H, alquilo
inferior, halógeno, arilo, ariloalquilo, aminoalquilo, aminoarilo,
oxialquilo, oxiarilo, o
oxiariloalquilo;
o una de sus sales fisiológicamente
aceptables.
En uno de los ejemplos de realización preferidos
de la invención, R_{1} y R_{2} conjuntamente representan un
alquileno C_{2} a C_{4}, y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6}
son H. En un aspecto de este ejemplo de realización de la invención,
R_{1} y R_{2} conjuntamente representan:
y R_{3} es
H.
En otro aspecto de este ejemplo de realización de
la invención, R_{1} y R_{2} conjuntamente representan:
y R_{3} es
H.
En todavía otro ejemplo de realización preferido
de la invención, cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5} y R_{6} son H.
En todavía otro ejemplo de realización preferido
de la invención, cada uno de R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} son H, R_{2} es un alquilo inferior, preferiblemente
isopropilo.
En todavía otro ejemplo de realización preferido
de la invención, A es:
en el cual R_{4}, R_{5}, y R_{6} son cada
uno
H.
La presente invención proporciona además
compuestos útiles para el tratamiento de C. neoformans. Los
compuestos tienen la estructura correspondiente a la Fórmula (I),
descrita anteriormente. Los compuestos actualmente preferidos de la
Fórmula I incluyen, pero no están limitados a,
2,6-bis(5-(2-imidazolinil)-2-benzimidazolil]piridina;
2,6-bis[5-amidino-2-benzimidazoíl)piridina;
2,6-bis[5-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)
-2-benzimidazolil] piridina; y sus sales
fisiológicamente aceptables.
Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo
inferior", hace referencia a un alquilo C1 a C6 lineal o
ramificado, como por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo,
isopropilo, sec-butilo, tert-butilo, butilo, pentilo,
isopentilo, y hexilo. El término "cicloalquilo" tal como se
utiliza aquí hace referencia a un alquilo cíclico C3 a C6, como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. El término
"arilo" tal como se utiliza aquí hace referencia a grupos
cíclicos aromáticos C3 a C10 como fenil, naftilo, y similares, e
incluye grupos arilo sustituídos, como el tolilo. El término
"hidroxialquilo" tal como se utiliza aquí hace referencia a
alquilos hidroxi-sustituídos ramificados o lineales
C1 a C4, es decir, -CH_{2}OH, -(CH_{2})_{2} OH, etc. El
término "aminoalquilo" tal como se utiliza aquí hace referencia
a alquilos amino-sustituídos lineales o ramificados
C1 a C4, en los cuales el término "amino" hace referencia al
grupo NR'R'', en el cual R' y R'' se seleccionan independientemente
de entre H o un alquilo inferior tal como se ha definido
anteriormente, es decir, -NH_{2}, -NHCH_{3},
-N(CH_{3})_{2}, etc. El término
"alcoxialquilo" tal como se utiliza aquí hace referencia a un
grupo alcoxilo lineal o ramificado C1 a C6, como metoxi, etoxi,
propiloxi, butiloxi, isopropiloxi, y t-butiloxi.
Tal como se ha hecho notar anteriormente, la
presente invención es útil para tratar Cryptococcus
neoformans en tanto que inhibe la aparición, crecimiento o
propagación de la enfermedad, ocasiona una regresión de la
enfermedad, cura la enfermedad, o mejora de alguna otra forma el
bienestar general del sujeto afectado, o con riesgo de contraer la
enfermedad.
Los sujetos a tratar son típicamente humanos,
aunque la presente invención puede ser de utilidad para cualquier
sujeto apropiado conocido por aquellos con experiencia en la
técnica.
Tal como se ha hecho notar anteriormente, la
presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que
contienen los compuestos de Fórmula I mencionados anteriormente, o
sus sales farmacéuticamente aceptables, en vehículos aceptables para
el uso farmacéutico en administración con aerosol, oral, y
parenteral tal como se describe a continuación con mayor
detalle.
La dosis terapéuticamente efectiva de cualquier
compuesto específico cuya utilización se encuentre dentro del
alcance de la presente invención, variará ligeramente de compuesto a
compuesto, paciente a paciente, y dependerá de la enfermedad del
paciente y de la vía de administración. Como propuesta general, una
dosis de 0.1 a 50 mg/kg tendrá eficacia terapéutica, y
potencialmente pueden utilizarse dosis todavía más altas para su
administración oral y/o con aerosol. La aparición de problemas de
toxicidad al más alto nivel puede restringir las dosis intravenosas
hasta un nivel inferior, de alrededor de 10 mg/kg, donde todos los
pesos se han calculado sobre la base del peso de la base activa,
incluyendo los casos en los que se utiliza una sal. Típicamente se
utilizará una dosis desde 0.5 mg/kg hasta 5 mg/kg para la
administración intravenosa o intramuscular. Puede emplearse una
dosis desde 10 mg/kg hasta 50 mg/kg para su administración oral. La
duración del tratamiento es usualmente una vez al día durante un
período de dos a tres semanas o hasta que la infección por
Cryptococcus neoformans esté esencialmente controlada. Pueden
utilizarse dosis inferiores administradas en menor frecuencia para
prevenir o reducir la incidencia de la recurrencia de la
infección.
De acuerdo con la presente invención, un
compuesto de Fórmula I, o una de sus sales aceptables para su uso en
el ámbito farmacéutico, puede administrarse oralmente o mediante
inhalación en forma sólida, o puede administrarse de forma
intramuscular o intravenosa en forma de solución, suspensión, o
emulsión. De forma alternativa, el compuesto o la sal también puede
administrarse por inhalación, de forma intravenosa o intramuscular
en forma de suspensión liposomal. Cuando se administran mediante
inhalación, el compuesto o la sal deberían encontrarse en la forma
de una multitud de partículas sólidas o pequeñas gotas con un tamaño
de partícula de 0.5 a 5 \mum, preferiblemente de 1 a 2 \mum.
Además de tratar Crymtococcus neoformans,
los compuestos de Fórmula I también son de utilidad en la profilaxis
contra Cryptococcus neoformans en pacientes
inmunocomprometidos, como los pacientes que padecen SIDA, que han
tenido al menos un episodio de Cryptococcus neoformans pero
que en el momento del tratamiento no muestran signos de infección.
Como Cryptococcus neoformans es, en potencia, una enfermedad
especialmente devastadora en los pacientes inmunocomprometidos, es
preferible evitar la aparición de Cryptococcus neoformans que
tratar la enfermedad una vez se ha convertido en sintomática. Por
consiguiente, la presente invención trata de la profilaxis frente
Cryptococcus neoformans comprendiendo la administración al
paciente de una cantidad efectiva profilácticamente de un compuesto
de Fórmula I o de una de sus sales aceptables para su uso en el
ámbito farmacéutico. Las formas de administración del compuesto o la
sal de acuerdo con este método pueden ser las mismas que las
utilizadas para el propósito de tratar realmente al paciente que
sufre de infección por Cryptococcus neoformans.
Otro aspecto útil adicional de la presente
invención es la profilaxis incluso frente a un episodio inicial de
infección por Cryptococcus neoformans en un paciente
inmunocomprometido que nunca ha padecido un episodio de infección
por Cryptococcus neoformans. A este respecto, un paciente que
se ha diagnosticado como inmunocomprometido, como uno que padezca de
SIDA o de ARC (complejo relacionado con el SIDA), incluso antes de
la aparición de un episodio inicial de infección por Cryptococcus
neoformans puede evitar o retrasar el sufrir la infección si se
le ha administrado una cantidad efectiva profilácticamente de un
compuesto de Fórmula I o una de sus sales aceptables para su uso en
el ámbito farmacéutico. El compuesto o la sal pueden administrarse
de la misma forma que en el tratamiento de pacientes que sufren de
infección por Cryptococcus neoformans.
Las composiciones farmacéuticas contienen un
compuesto de Fórmula I, o una de sus sales aceptables para su uso en
el ámbito farmacéutico, en cualquier vehículo aceptable para su uso
farmacéutico. Si se desea una solución, se escoge agua como vehículo
para los compuestos o sales solubles en agua. Respecto a los
compuestos o sales insolubles en agua, puede ser apropiado un
vehículo orgánico, como glicerol, propilen-glicol,
polietilen-glicol, o cualquiera de sus mezclas. En
última instancia, el vehículo orgánico puede contener una cantidad
sustancial de agua. En cualquier caso, la solución puede
esterilizarse mediante cualquiera de los procedimientos adecuados,
preferiblemente por filtración a través de un filtro de 0.22 micras.
Posteriormente a la esterilización, la solución puede usarse para
rellenar recipientes adecuados, como viales de vidrio depirogenado.
Por descontado, el proceso de relleno se debería llevar a cabo
mediante un procedimiento aséptico. Se pueden colocar cierres
estériles en los viales y, si se desea, el contenido de los viales
puede liofilizarse.
Además de los compuestos de Fórmula I o sus
sales, las composiciones farmacéuticas pueden contener otros
aditivos, como aditivos ajustadores del pH. En particular, los
agentes ajustadores del pH de utilidad incluyen ácidos, como ácido
clorhídrico, bases o neutralizadores, como lactato de sodio, acetato
de sodio, fosfato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio, o
gluconato de sodio. Además, las composiciones pueden contener
conservantes microbianos. Los conservantes microbianos de utilidad
incluyen metiloparaben, propiloparaben, y alcohol bencílico. El
conservante microbiano se utiliza típicamente cuando la formulación
se coloca en un vial diseñado para un uso de multidosis. Por
descontado, tal como se ha indicado, las composiciones farmacéuticas
de la presente invención se pueden liofilizar utilizando las
técnicas conocidas en este campo.
En todavía otro aspecto de la presente invención,
se proporciona una composición inyectable, estable y estéril que
contiene un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales, en la forma
de una dosis unitaria en un recipiente sellado. El compuesto o la
sal se proporcionan en la forma de un liofilizado que se puede
reconstituir con un vehículo apropiado para su uso farmacéutico para
formar una composición líquida adecuada para su inyección en un ser
humano. La forma de dosis unitaria típicamente contiene desde unos
10 mg hasta unos 10 gramos del compuesto o de la sal. Cuando el
compuesto o la sal sean sustancialmente insolubles en agua, se puede
emplear una cantidad suficiente de agente emulsionante que sea
aceptable desde el punto de vista fisiológico para emulsionar el
compuesto o la sal en el vehículo acuoso. Un agente emulsionante de
utilidad es la fosfatidil colina.
Se pueden preparar otras composiciones
farmacéuticas a partir de los compuestos insolubles en agua de
Fórmula I, o de sus sales, como emulsiones de base acuosa. En tal
caso, la composición contendrá una cantidad suficiente de un agente
emulsionante aceptable para su uso farmacéutico para emulsionar la
cantidad deseada del compuesto de Fórmula I o de su sal. Entre los
agentes emulsionantes particularmente útiles se incluyen la
fosfatidil colina y la lecitina.
Además, la presente invención proporciona
formulaciones de liposomas de los compuestos de Fórmula I y de sus
sales. La tecnología para crear suspensiones de liposomas es bien
conocida en el campo de la técnica. Cuando el compuesto de Fórmula I
o su sal es una sal soluble en agua, utilizando la tecnología de
liposomas convencional, puede incorporarse en vesículas lipídicas.
En tal caso, debido a la solubilidad en agua del compuesto o la sal,
el compuesto o la sal penetrará de forma sustancial en el centro o
núcleo hidrofílico de los liposomas. La capa lipídica empleada puede
ser de cualquiera de las composiciones convencionales y puede
contener colesterol o bien estar libre de colesterol. Cuando el
compuesto o la sal de interés es insoluble en agua, empleando
nuevamente la tecnología convencional de formación de liposomas, la
sal puede hacerse penetrar de forma sustancial en la bicapa lipídica
hidrofóbica que forma la estructura del liposoma. En cualquier caso,
los liposomas que se fabrican pueden reducirse de tamaño, mediante
la utilización de técnicas convencionales de sonicación y
homogeneización.
Por supuesto, las formulaciones liposómicas que
contienen los compuestos de Fórmula I o sus sales, pueden
liofilizarse para fabricar un liofilizado que puede reconstituirse
con un vehículo aceptable para su uso farmacéutico, como agua, para
regenerar una suspensión liposómica.
También se proporcionan formulaciones
farmacéuticas apropiadas para su administración en forma de aerosol
por inhalación. Estas formulaciones contienen una solución o
suspensión del compuesto deseado de Fórmula I o una de sus sales o
una multitud de partículas del compuesto o la sal. La formulación
deseada se puede colocar en una pequeña cámara y nebulizarse. La
nebulización se puede llevar a cabo con aire comprimido o mediante
energía ultrasónica para formar una multitud de pequeñas gotas
líquidas o partículas sólidas que contengan el compuesto o las
sales. Las pequeñas gotas líquidas o las partículas sólidas deberían
tener un tamaño de partícula en el rango de 0.5 a 5 \mum. Las
partículas sólidas se pueden obtener procesando el compuesto sólido
de Fórmula I, o una de sus sales, en cualquiera de las formas
apropiadas conocidas en el campo de la técnica, por ejemplo por
micronización. De forma preferible, el tamaño de las partículas
sólidas o de las pequeñas gotas será de 1 a 2 \mum. A este
respecto, hay disponibles nebulizadores comerciales para alcanzar
este propósito.
Preferiblemente, cuando la formulación
farmacéutica apropiada para la administración en forma de aerosol se
encuentre en forma líquida, la formulación contendrá un compuesto
soluble en agua de Fórmula I o una de sus sales, en un vehículo que
contenga agua. Puede haber presente un agente surfactante que
disminuya la tensión superficial de la formulación lo suficiente
para que resulte la formación de pequeñas gotas en el rango de
tamaño deseado cuando se someta a nebulización.
Tal como se ha indicado, la presente invención
proporciona compuestos y sales solubles en agua e insolubles en
agua. Tal como se utiliza en la presente especificación, el término
"soluble en agua" define cualquier composición que sea soluble
en agua en una cantidad de alrededor de 50 mg/mL, o mayor. Además,
tal como se utiliza en la presente especificación, el término
"insoluble en agua" define cualquier composición que tenga una
solubilidad en agua menor de unos 20 mg/mL. Para ciertas
aplicaciones, pueden preferirse los compuestos o sales solubles
mientras que para otras aplicaciones pueden preferirse los
compuestos o sales insolubles en agua.
Algunos ejemplos de compuestos que ejemplifican
la Fórmula (I) anterior incluyen, pero no están limitados a:
2,6-bis
[5-(2-imidazolinil)-2-benzimidazolil]
piridina;
2,6-bis
(5-amidino-2-benzimidazoíl)
piridina;
2,6-bis
[5-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-2-benzimidazolil]piridina;
y sus sales fisiológicamente aceptables.
Tal como se ha indicado, los compuestos
utilizados en la presente invención pueden estar presentes en la
forma de sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Tales sales incluyen las sales gluconato, lactato, acetato,
tartarato, citrato, fosfato, borato, nitrato, sulfato, e
hidrocloruro.
Los métodos para combatir Candida albicans
mediante los compuestos de Fórmula I vista anteriormente se llevan a
cabo esencialmente de la misma manera que se ha visto con
anterioridad, y las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de
Fórmula I para combatir Candida albicans se preparan
esencialmente de la misma forma que se ha visto anteriormente.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar de acuerdo con los métodos conocidos en el campo de la
técnica, en particular a la luz de la revelación y los ejemplos que
se muestran a continuación. De acuerdo con uno de los métodos, los
compuestos de Fórmula I se pueden preparar mediante condensación de
un compuesto heterocíclico (es decir, pirrol, piridina, furano,
etc.) dicarboxaldehído (por ejemplo
pirrol-2,5-dicarboxaldehído)
apropiado, que se puede preparar tal como se enseña en T. Cresp, y
otros, J. Chem. Soc. Perkins Tran. 1, 2961 (1973) con el
compuesto diaminofenil apropiado (por ejemplo diaminobenzamidina
preparada según T. Fairley, y otros, Med. Chem. 36, 1746
(1993). La reacción de condensación se puede llevar a cabo de
acuerdo con el método de S. Kumar, y otros, Indian J. Chem
20B, 254 (1981).
Los compuestos diaminofenilo se pueden preparar,
por ejemplo, por reducción de los grupos nitro del 3,4-
dinitrobromobenceno para formar
3,4-diaminobromobenceno. La nitrilización de este
compuesto al correspondiente
3,4-diaminonitrilebenceno se puede llevar a cabo
haciendo reaccionar cianuro de cobre (I) con el
3,4-dinitrobromobenceno así preparado en DMF a
reflujo de acuerdo con las técnicas convencionales. Ver, J.
Spychala y otros, European J. Med. Chem. 29:363 (1994). Se
puede convertir el nitrilo en un éster imidato mediante el método
Pinner, de acuerdo con B. Das, y otros, J. Med. Chem. 20,
1219 (1977). El éster imidato se puede convertir en los compuestos
de Fórmula (I), por ejemplo, mediante reacción con amonio o con el
aminoalcano o diaminoalcano apropiado (como etilenediamina,
propilenediamina, etc.), para formar un grupo amidino, un grupo
imidazolinilo, un grupo
1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilo,
respectivamente. El bis-nitrilo también se puede
convertir en el compuesto bis-dicatiónico mediante
la fusión del nitrilo directamente con la sal hidrocloruro de la
diamina apropiada mediante termólisis. Esta técnica es
particularmente útil para la preparación de compuestos en los cuales
los grupos R_{1} y R_{2} forman conjuntamente un alquilo
cíclico.
Los compuestos de Fórmula I anteriores también se
pueden preparar preparando primero un intermedio apropiado, como
2,5-bis(5-bromo-2-bencimidazolil)pirrol
mediante la condensación promovida por una base, por ejemplo, de
1-bromo-3,4-diaminobenceno
y pirrol-2,5-dicarboxaldehído, de
acuerdo con el método de S. Kumar, y otros, supra. El
intermedio se puede obtener entonces por nitrilización seguida de la
formación del éster imidato y la conversión en el correspondiente
amidino tal como se ha descrito anteriormente.
Las sales de la presente invención se pueden
preparar, en general, haciendo reaccionar dos equivalentes del
compuesto base heterocíclico con el ácido deseado en solución. Una
vez se ha completado la reacción, las sales de la disolución se
hacen cristalizar por adición de una cantidad apropiada de
disolvente en el cual la sal sea insoluble.
Los compuestos de la presente invención son
útiles no sólo en los métodos para tratar Cryptococcus
neoformans y Candida albicans sino también en los métodos
para inhibir enzimas como la topoisomerasa. Los compuestos de
Fórmula (I) son particularmente útiles para inhibir la topoisomerasa
II. Ver, S. Doucc-Racy y otros, Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 83:7152 (1986).
La presente invención se ilustrará adicionalmente
a continuación mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en
los cuales "g" significa gramos, "mg" significa
miligramos, "\mug" significa microgramos, "mmol"
significa milimoles, "h" significa horas, "ml" significa
mililitros, "M" significa molar, "mM" significa milimolar,
"\muM" significa micromolar, "UV" significa
ultravioleta, "HCl" significa cloruro de hidrógeno, "pf"
significa punto de fusión, "HCN" significa ácido cianhídrico y
"ºC" significa grados Celsius.
Para los siguientes ejemplos los puntos de fusión
se midieron utilizando un aparato Thomas Hoover
(Uni-Melt) para la medición del punto de fusión
equipado con capilares, y no se han corregido. Los espectros de
^{1}H RMN y ^{13}C RMN se registraron utilizando un
espectrómetro Varian GX400 y los desplazamientos químicos (d) se dan
en ppm relativas a TMS a no ser que se especifique de otro modo. Los
espectros de masas se registraron en un espectrómetro VG Instruments
70-SE (Georgia Institute of Technology, Atlanta,
GA). Los espectros IR se registraron utilizando un equipo Michelson
100 (Bomem, Inc.). Los análisis elementales se obtuvieron de
Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA) y se encuentran dentro de +0.4
de los valores teóricos. Todos los productos químicos y disolventes
fueron adquiridos de Aldrich Chemical Co. o Fisher Scientific.
En los Ejemplos que se muestran a continuación,
los compuestos se designan de la siguiente forma:
Compuesto Nº | Nombre |
3 | 2,6-bis[5-(2-imdazolinil)-2-benzimidazolil)piridina |
7 | 2,6-bis(5-amidino-2-benzimidazoíl)piridina |
8 | 2,6-bis [5-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-2-benzimidazolil]piridina |
2,6-bis[5-(2-imidazolinil)-2-benzimidazolil]piridina
(Compuesto 3). Se utilizó un protocolo similar al utilizado en los
Ejemplos 1 y 2 anteriores para la condensación de
2,6-piridina carboxialdehído y
2-(3,4-diaminofenil) imidazolina para dar un
rendimiento del 85% de un sólido. p.f. > 300ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) (4.05 (s, 8H,
N-CH_{2}CH_{2}N), 7.96 (m, 4H,
Ar-H), 8.30 (t, 1H, piridina),
8.49-8.51 (m, 4H, Ar-H), 10.71 (s,
NH). Anal. (C_{25}H_{21}N_{9}\cdot3HCl\cdot3H_{2}O) C,
H, N. MS: m/e 448 (M+1).
2,6-bis(5-amidino-2-benzimidazoíl)piridina
(Compuesto 7). Se utilizó un protocolo similar al descrito en los
Ejemplos 1-6 anteriores para condensar
2,6-piridina dicarboxaldehído con
3,4-diaminobenzamidina para dar un 89% de un sólido,
p.f. > 300ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6} ) (7.79
(dd, J=8.4 y 1.6 Hz, 2H, Ar-H), 7.94 (d, J=8.4 Hz,
2H, Ar-H), 8.28-8.34 (m, 3H,
Ar-H), piridina), 8.51 (d, J=8Hz, 2H, piridina),
9.12, 9.45 (brs, brs, NH). Anal.
(C_{21}H_{17}N_{9}\cdot3HCl\cdot2H_{2}O) C, H, N. MS:
m/e 396 (M+1).
2,6-bis[5-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-2-benzimidazolil]
piridina (Compuesto 8). Se utilizó un protocolo similar al descrito
anteriormente en los Ejemplos 1-7 para condensar
2,6-piridina dicarboxialdehído con
2-(3,4-diaminofenil) tetrahidropirimidina para dar
un 89% de rendimiento de un sólido, p.f. > 300ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6} ) (2.03 (m, 4H, CH_{2} ), 3 .54
(brs, 8H, CH_{2}N), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H),
7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H), 8.17 (s, 2H,
Ar-H), 8.29 (t, 1H, piridina), 8.43 (d, J=8 Hz, 2H,
piridina), 10.04 (s, NH). Anal.
(C_{27}H_{25}N_{9}\cdot3HCl\cdot4H_{2}O) C; H, N. MS:
m/e 476 (M+1).
La actividad de diversos compuestos de Fórmula I
frente a Cryptococcus neoformans y Candida albicans se
muestra en la Tabla 1. La actividad de los compuestos se evaluó
utilizando un ensayo de inhibición del crecimiento celular fúngico
in vitro convencional (prueba de sensibilidad antifúngica por
dilución del caldo para levadura, documento propuesto estándar
M27-P, validado por el National Committee for
Clinical Laboratory Standards, 1992). Brevemente, este procedimiento
de dilución del caldo utiliza medio RPMI, y un inóculo de 10^{4}
células. Los tubos de control contienen solamente medio. Una vez se
hubo determinado la concentración de inhibidor mínima mediante la
técnica anterior, los tubos en los que no se detectó un crecimiento
visible se subcultivaron para determinar la concentración de
fungicida mínima utilizando el criterio de una supervivencia
inferior al 0.01% del inóculo original. Se probaron dos organismos:
(1) H99, un aislado clínico de C. neoformans que es
totalmente susceptible a azoles y polienos in vitro e in
vivo; y (2) A39, un aislado clínico de C. albicans que es
totalmente susceptible a azoles y polienos.
La CFM (concentración de fungicida mínima) frente
a estas dos importantes infecciones fúngicas asociadas al SIDA se
muestran en la Tabla 1. Las CFMs se determinaron siguiendo el método
de McGinnis.
Notas:
Se determinó la potencia de unión de ADN para
cada uno de los compuestos, ya que trabajos anteriores habían
determinado que la unión de moléculas dicatiónicas al ADN es un
requisito previo para la actividad antimicrobiana. Ver, por ejemplo,
Tidwell, R.R. et al., Antimicrob. Agents
Chemother. 37, 1713-1716 (1993); Bell, C. A.,
et al., Antimicrob. Agents Chemother. 35, 1099- 1107
(1991). La unión al ADN de los compuestos se determinó mediante el
cambio en las propiedades de fusión del ADN unido a los compuestos.
El método está bien documentado y se considera un método estándar
para la determinación de la fuerza de unión a ADN. Ver Cory, M.
et al., J. Med. Chem. 25, 431-438
(1992). Brevemente, un espectrofotómetro de luz
UV-visible equipado con un cambiador de cubeta se
conectó a un microordenador que registraba la temperatura de la
cubeta y los datos de absorbancia del ADN a 259 nm mientras la
muestra se calentaba a un ritmo de 18ºC/h. Se utilizó ADN de timo de
becerro con una absorbancia inicial de 0.3A_{259} . El punto medio
de cada curva de desnaturalización se determinó después de
seleccionar gráficamente en el ordenador la temperatura de la
absorbancia inicial y final de cada curva en cada experimento. Cada
experimento se realizó con ADN o ADN unido al compuesto experimental
y el \DeltaT_{m} s se determinó a partir de la T_{m} del
polinucleótido para cada experimento. Cuanto mayor es el cambio en
el punto de fusión, más potente es la unión de las moléculas al ADN.
Los resultados se presentan en la Tabla 1 mostrada
anteriormente.
Claims (9)
1. La utilización de un compuesto de Fórmula
I:
donde:
R_{1} y R_{2} se seleccionan de forma
independiente del grupo formado por H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo,
alquiloarilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, o alquiloaminoalquilo, o
R_{1} y R_{2} conjuntamente representan un alquilo C_{2} a
C_{10}, hidroxialquilo, o alquileno o R_{1} y R_{2}
conjuntamente son:
donde n es un número de 1 a 3, y R_{10}
es H o - CONHR_{11}NR_{15}R_{16} donde R_{11} es un alquilo
C_{1}-C_{6} y R_{15} y R_{16} se seleccionan
de forma independiente del grupo formado por H y alquilo
C_{1}-C_{6};
y
R_{3} es H, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo, arilo, alquiloarilo,
alcoxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalcoxi,
hidroxialquilo, aminoalquilo o alquiloaminoalquilo;
A es a grupo heterocíclico aromático de
fórmula:
donde R_{4}, R_{5}, y R_{6} se seleccionan
de forma independiente del grupo formado por H, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, arilo, ariloalquilo,
aminoalquilo, aminoarilo, oxialquilo, oxiarilo, o oxiariloalquilo; o
una de sus sales fisiológicamente aceptables, en la preparación de
un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una infección
por Cryptococcus
neoformans.
2. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 1, en la cual dicho medicamento se utiliza para el
tratamiento de una infección por Cryptococcus neoformans.
3. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 1, en la cual dicho medicamento se utiliza para la
profilaxis de una infección por Cryptococcus neoformans.
4. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 1, en la cual R_{1} y R_{2} conjuntamente
representan un alquileno C_{2} a C_{4}, y R_{3} es H.
\newpage
5. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 4, en la cual R_{1} y R_{2} conjuntamente
representan
6. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 4, en la cual R_{1} y R_{2} conjuntamente
representan
7. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 1, en la cual ambos R_{1}, R_{2}, y R_{3} son
H.
8. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 1, en la cual ambos R_{1} y R_{3} son H y R_{2}
es un alquilo C_{1}-C_{6}.
9. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 1, en la cual dicho compuesto se selecciona de entre
el grupo formado por:
2,6-bis[5-(2-imidazolinil)-2-benzimidazolil]piridina;
2,6-bis(5-amidino-2-benzimidazoíl)piridina;
2,6-bis[5-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-2-benzimidazolil]
piridina;
y sus sales fisiológicamente
aceptables.
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