SK13822001A3 - Použitie zlúčenín podľa vynálezu na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečenie leukémie - Google Patents
Použitie zlúčenín podľa vynálezu na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečenie leukémie Download PDFInfo
- Publication number
- SK13822001A3 SK13822001A3 SK1382-2001A SK13822001A SK13822001A3 SK 13822001 A3 SK13822001 A3 SK 13822001A3 SK 13822001 A SK13822001 A SK 13822001A SK 13822001 A3 SK13822001 A3 SK 13822001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- leukemia
- treatment
- preparation
- Prior art date
Links
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 title claims abstract description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 43
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical group NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical group NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 5
- 239000001177 diphosphate Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical group [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims abstract description 5
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 150000004712 monophosphates Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000001226 triphosphate Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical group OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 40
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 38
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 19
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 13
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 13
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 claims description 5
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 4
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 3
- YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N SDZ PSC 833 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N 0.000 claims description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 3
- 229950010938 valspodar Drugs 0.000 claims description 3
- 108010082372 valspodar Proteins 0.000 claims description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 claims description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 claims description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 claims description 2
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 claims description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 claims 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 9
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 5
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N linalool Chemical compound CC(C)=CCCC(C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- 239000001490 (3R)-3,7-dimethylocta-1,6-dien-3-ol Substances 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N (R)-linalool Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QBEIABZPRBJOFU-VDTYLAMSSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)CC1 QBEIABZPRBJOFU-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N Citral Natural products CC(C)=CCCC(C)=CC=O WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N carvacrol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N carvacrol Natural products CC(=C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007746 carvacrol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940043350 citral Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N geranial Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=O WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N isocarvacrol Natural products CC(C)C1=CC=C(O)C(C)=C1 WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229930007744 linalool Natural products 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N trans-anethole Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C)C=C1 RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/202—IL-3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/32—Thymopoietins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0644—Platelets; Megakaryocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K2035/124—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells the cells being hematopoietic, bone marrow derived or blood cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/03—Compounds acting on the NO pathway, e.g. nitrososarginine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/10—Growth factors
- C12N2501/145—Thrombopoietin [TPO]
Description
Použitie zlúčenín podía vynálezu na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečenie leukémie
Oblasť techniky
Predložený vynález opisuje použitie zlúčeniny podía vynálezu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie leukémie. Najmä predložený vynález opisuje použitie nukleozidových analógov na prípravu účinného farmaceutického prostriedku na liečenie akútnej alebo chronickej myeloidnej leukémie.
Doterajší stav techniky
Leukémia je malígne rakovinové ochorenie kostnej drene a krvi. Toto ochorenie je charakterizované nekontrolovateľným rastom krviniek. Bežné typy leukémie môžu byť rozdelené na štyri kategórie: akútna alebo chronická myeloidná leukémia, ktorá zasahuje myeloidné zložky kostnej drene (leukocyty, erytrocyty, megakaryocyty) a akútna alebo chronická lymfocytová leukémia, ktorá zasahuje bunky lymfatického rodu.
Akútna leukémia je velmi progresívne ochorenie, ktoré má za následok masívne hromadenie nezrelých, nefunkčných buniek (blastov) v kostnej dreni a krvi. Velmi často sa stáva, že kostná dreň nemôže v tomto stave ďalej produkovať dostatočné množstvo normálnych leukocytov, erytrocytov a trombocytov. U všetkých pacientov, ktorí trpia leukémiou, sa rozvíja anémia, čo je deficit erytrocytov. Nedostatok normálnych leukocytov narušuje schopnosť obranného systému tela bojovať proti infekciám. Deficit trombocytov vedie k pomliaždeninám a krvácaniu. Na rozdiel od chronickej leukémie, ktorá postupuje velmi pomaly a vedie k nekontrolovateľnej proliferácii a z toho dôvodu k nadmernej expanzii spektra zrelých (diferencovaných) buniek. Všeobecne je akútna leukémia, na rozdiel od chronickej formy, potenciálne vyliečiteľná elimináciou neoplastického klonu.
r ’
Predpokladá sa, že v USA bude tento rok okolo 28 700 nových prípadov leukémie so zhruba rovnakým pomerom medzi akútnymi a chronickými typmi leukémie. Vo väčšine prípadov sa leukémia vyskytuje u starších jedincov. Predpokladá sa, že zasiahne desaťkrát viac dospelých jedincov ako deti v roku 1998. (Asi 26 500 prípadov v porovnaní s 2 200 prípadmi u detí) . Viac ako polovica prípadov leukémie sa vyskytuje u jedincov starších ako 60 rokov. Najbežnejšími typmi leukémie u dospelých jedincov sú akútne myeloidné leukémie (AML) s predpokladanými 9 400 novými prípadmi ročne, chronická lymfocytová leukémia (CLL) so 7 300 novými prípadmi v tomto roku a chronická myeloidná leukémia (CML). Najbežnejším typom leukémie u detí je akútna lymfocytová leukémia (ALL).
Štandardné ošetrenie leukémie bežne zahŕňa chemoterapiu a/alebo transplantáciu kostnej drene a/alebo rádioterapiu.
Dva hlavné typy transplantátov kostnej drene sú autológne, (používa sa pacientova vlastná kostná dreň) a alogénne (používa sa kostná dreň od kompatibilného darcu). Rádioterapia, ktorá zahŕňa použitie vysoko energetických lúčov, je obvykle aplikovaná pred vlastnou transplantáciou kostnej drene a používa sa na zabitie všetkých leukemických buniek.
Chemoterapia u leukémie obvykle zahŕňa kombináciu dvoch alebo viacerých protirakovinových liekov. V súčasnej dobe sa pri ošetrení leukémie používa približne štyridsať rôznych liečiv. Niektoré bežné kombinácie zahŕňajú cytarabine spoločne s doxorubicinom alebo daunorubicinom alebo mitoxantronom alebo tioguanínom, merkaptopurín s metotrexátom, mitroxantrone s etoposidom, asparaginázu s vincristinom, daunorubicinom a prednisonom, cyklofosfamid s vincristinom, cytarabinom a prednisonom, cyklofosfamid s vincristinom a prednisonom, daunorubicin s cytarabinom a tioguanínom a daunorubicin s vincristinom a prednisonom.
f * :r.
Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I na prípravu nových farmaceutických prípravkov na liečenie leukémie tiež zahŕňajú reverziu rezistencie na multiliečivá (preparát zložený z niekoľkých liečebných zložiek) spočívajúci v použití agens, ktoré zoslabujú mechanizmus umožňujúci malígnym bunkám uniknúť poškodeniam spôsobenými účinkami chemoterapeutických agens (a majú za následok odolnosť proti ochoreniam alebo recidívu ochorenia); a biologickú terapiu, ktorá zahŕňa použitie látok známych ako modifikátory biologických odpovedí (BMR). Tieto látky sú bežne produkované v malých množstvách ako súčasť prirodzenej telesnej odozvy na rakovinové ochorenie alebo iné ochorenia. Typy BMR zahŕňajú monoklonálne protilátky, v ktorých sú toxíny pripojené na protilátky, ktoré reagujú s komplementárnym antigénom preneseným malígnymi bunkami; a cytokíny (napr. interferóny, interleukíny, faktory stimulujúce kolónie CSF), ktoré sú prirodzene sa vyskytujúcimi chemickými látkami, ktoré stimulujú produkciu erytrocytov a velmi intenzívne pomáhajú obnovovať množstvo erytrocytov po ošetrení. Príklady týchto liečiv zahŕňajú multiliečivové agens reverzujúce rezistenciu PSC 833; monoklonálnu protilátku rituxan a nasledujúce cytokíny: erytropoetín a epoetín, ktoré stimulujú produkciu leukocytov; a trombopoietín, ktorý stimuluje produkciu trombocytov.
Zistilo sa, že mnoho analógov nukleozidov má protirakovinovú aktivitu. Cytarabine, fludarabine, gemcitabine a cladribine sú niektoré z príkladov analógov nukleozidov, ktoré sú v súčasnej dobe velmi dôležitými liečivami používanými pri liečení leukémie.
(-)-β-L-Dioxolán-cytidín (β-L-oddC) je tiež analóg nukleozidu, ktorý bol prvý opísaný ako protivírusové agens Belleau et al. (EP 337713) a bolo zistené, že má silnú protinádorovú aktivitu (K. L. Grove et al., Cancer Res., 55(14), 3008-11,
1995; K. L. Grove et al., Cancer Res., 56(18), 4187-4191, 1996,
K. L. Grove et al., Nucelsides & Nucleotides 16: 1229-33, 1997,; S. A. Kadhim et al., Can. Cancer Res., 57(21), 4803-10, 1997).
Ošetrenie leukémie je veľmi zložité a komplexné a závisí na type leukémie. Ohromná klinická variabilita medzi dočasným vymiznutím prejavu ochorenia bola pozorovaná u pacientov, ktorí trpia leukémiou a naviac aj u tých pacientov, ktorí prekonali terapeutickú kúru. Pacienti, ktorí sú rezistentní na terapiu, majú veľmi krátky čas prežitia bez ohladu na to, či sa neskôr vyskytne rezistencia alebo nie. Napriek zlepšeniam vo výsledkoch bežných terapeutických programov, pokračuje úsilie v hladaní nových agens vhodných na ošetrenie všetkých typov leukémie.
Podstata vynálezu
Predložený vynález opisuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I na prípravu farmaceutického prípravku na liečenie leukémie u hostiteľa, ktoré zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I:
z
:d kde B je cytozín alebo 5-fluórcytozín a substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, monofosfátu, difosfátu, trifosfátu, karbonylu substituovaného alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, arylovou skupinou s 6 až 10 atómami uhlíka a skupinou ?—CR'
ORC kde každý substituent Rc je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka a skupiny chrániacej hydroxylovú funkčnú skupinu; a pričom uvedená zlúčenina je v podstate vo forme (-)-enantioméru.
V ďalšom uskutočnení je opisované použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I a aspoň jedného ďalšieho terapeutického agens vybraného zo skupiny obsahujúcej chemoterapeutické agens, multiliečivové agens reverzujúce rezistenciu a modifikátory biologickej odozvy na prípravu farmaceutického prípravku na liečenie leukémie.
V ďalšom uskutočnení je opisovaný farmaceutický prípravok na liečenie leukémie obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I spoločne s aspoň jedným farmaceutický prijatelným nosičom alebo excipientom.
V ďalšom uskutočnení je opisovaný farmaceutický prípravok na liečenie leukémie obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a aspoň jeden ďalší terapeutický agens vybraný zo skupiny pozostávajúcej z chemoterapeutického agens, multiliečivového agens reverzujúce rezistenciu a modifikátorov biologickej odozvy.
V ďalšom uskutočnení podľa predloženého vynálezu je opisované použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I na prípravu farmaceutického prípravku na liečenie leukémie.
Detailný opis vynálezu
Predložený vynález opisuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I na prípravu farmaceutického prípravku na liečenie leukémie u hostiteľa, ktoré zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I:
,ο— /
*
(I) kde B je cytozín alebo 5-fluórcytozín a substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, monofosfátu, difosfátu, trifosfátu, karbonylu substituovaného alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, arylovou skupinou s 6 až 10 atómami uhlíka a skupinou
II
-P—ORkde každý substituent Rc je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka a skupiny chrániacej hydroxylovú funkčnú skupinu; a kde uvedená zlúčenina je v podstate vo forme (-)-enantioméru.
V ďalšom uskutočnení je substituent R atóm vodíka.
V ďalšom uskutočnení je B cytozín.
Ako alternatíva je B v ďalšom uskutočnení 5-fluórcytozín.
V jednom uskutočnení je zlúčenina všeobecného vzorca I (-)-β-L-dioxolán-cytidín (β-L-oddC).
V ďalšom uskutočnení je zlúčenina všeobecného vzorca I (-)-β-dioxolán-S-fluór-cytidín (β-FddC).
Odbornej verejnosti bude celkom jasné, že zlúčeniny všeobecného vzorca 1 obsahujú aspoň dve chirálne centrá, ktoré sú vo všeobecnom vzorci I označené hviezdičkou. Zlúčeniny všeobecného vzorca I tak existujú vo forme dvoch rôznych r »·
Ί optických izomérov (tzn. (+) alebo (-) enantioméry alebo β-L a β-D). Všetky tieto enantioméry a ich zmesi, vrátane racemických zmesí, sú zahrnuté do rozsahu vynálezu. Jednotlivý optický izomér alebo enantiomér môže byť získaný známymi spôsobmi, napr. chirálnou HPLC, enzymatickou cestou a použitím chirálnych pomocných látok.
V rámci jedného uskutočnenia sú opisované zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu, ktoré sú v podstate vo forme (-)-enantioméru.
Termín „v podstate, ako je používaný, vyjadruje vzťah medzi enantiomérmi, pričom v našom prípade je výrazne viac (-)-enantioméru ako (+)-enantioméru.
V ďalšom uskutočnení sú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu aspoň z 95% bez zodpovedajúceho (+)-enantioméru.
V ďalšom uskutočnení sú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu aspoň z 97% bez zodpovedajúceho (+)-enantioméru .
V ďalšom uskutočnení sú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu aspoň z 99% bez zodpovedajúceho (+)-enantioméru.
Predložený vynález tiež opisuje farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu. Termínom farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa rozumejú tie zlúčeniny, ktoré sú odvodené od farmaceutický prijateľných anorganických alebo organických kyselín a báz. Príklady vhodných kyselín zahŕňajú kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, sírovú, dusičnú, chloristú, fumárovú, maleínovú, fosforečnú, glykolovú, mliečnu, salicylovú, jantárovú, toulén-p-sulfónovú, vínnu, octovú, citrónovú, metánsulfónovú, mravčiu, benzoovú, malónovú, naftalén-2-sulfónovú a benzénsulfónovú.
Soli odvodené od príslušných báz zahŕňajú soli alkalických kovov (napr. sodné), soli kovov alkalických zemín (napr. horečnaté), soli amónne a NR4 + (kde substituent R je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka).
Termín „alkylová skupina, ako je používaná, sa vzťahuje na nesubstituované alebo substituované (halogénom, nitroskupinou, CONH2, COOH, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka naviazanou na atóm kyslíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka naviazanou na atóm kyslíka, alkinylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka naviazanú na atóm kyslíka, hydroxylom, aminoskupinou alebo COOQ, kde Q je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka) rozvetvené alebo nerozvetvené reťazce alebo cyklické uhľovodíkové časti (napr. izopropylová, etylová, fluórohexylová, cyklopropylová skupina). Termín alkylová skupina tiež zahŕňa alkylové skupiny, v ktorých je jeden alebo viac atómov vodíka nahradených halogénom, výhodnejšie je halogénom atóm fluóru (napr. CF3- alebo CF3CH2-).
Termín „alkenylová skupina a „alkinylová skupina, ako je používaný, sa vzťahuje na alkylovú skupinu obsahujúcu aspoň jednu nenasýtenú skupinu (napr. alyl).
Termín „skupina chrániaca hydroxylovú funkčnú skupinu je velmi dobre známy odbornej verejnosti. Tieto skupiny je možné nájsť v knihe T. Greena, Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, 1981). Príklady skupín chrániacich hydroxylovú funkčnú skupinu zahŕňajú, ale nie sú limitované, acetyl-2-tioetylester, pivaloyloxymetylester a izopropyloxykarbonyloxymetylester.
Termín „arylová skupina, ako je používaný, sa vzťahuje na nenasýtenú karbocyklickú časť, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná skupinou OH, SH, aminoskupinou, halogénom alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a prípadne substituovaná aspoň jedným heteroatómom (napr. N, 0 alebo S).
V rámci jedného uskutočnenia podía predloženého vynálezu je opisované použitie zlúčeniny na prípravu farmaceutického prípravku na liečenie myeloidnej leukémie.
V rámci ďalšieho uskutočnenia podľa predloženého vynálezu je opisované použitie zlúčeniny na prípravu farmaceutického prípravku na liečenie akútnej myeloidnej leukémie.
V rámci ďalšieho uskutočnenia podľa predloženého vynálezu je opisované použitie zlúčeniny na prípravu farmaceutického prípravku na liečenie chronickej myeloidnej leukémie.
V rámci ďalšieho uskutočnenia podía predloženého vynálezu je opisované použitie zlúčeniny na prípravu farmaceutického prípravku na liečenie leukémie rezistentnej proti multiliečivu.
Termín „leukémia, ako sa tu používa, sa vzťahuje na akútnu myeloidnú leukémiu (AML), chronickú myeloidnú leukémiu (CML), akútnu lymfocytová leukémiu (ALL), chronickú lymfocytová leukémiu (CLL), vlasatú bunkovú leukémiu (HCL) a všetky podtypy týchto leukémií, ktoré sú definované morfologickými, histochemickými a imunologickými technikami, ktoré sú známe odbornej verejnosti.
Termín „myeloidná leukémia, ako sa tu používa, sa vzťahuje ako na akútnu, tak aj na chronickú myeloidnú leukémiu (AML, CML), ktorá zahŕňa myeloidné zložky kostnej drene (napr. leukocyty, erytrocyty a megakaryocyty) a všetky podtypy, ktoré sú definované morfologickými, histochemickými a imunologickými technikami, ktoré sú známe odbornej verejnosti.
Termín „leukémia rezistentná proti multiliečivu, ako sa tu používa, sa vzťahuje na leukémiu, ktorú nie je možné liečiť chemoterapeutickými agens.
Termín „hostiteľ, ako sa tu používa, sa vzťahuje na akéhokoľvek cicavca, vrátane ľudí.
V rámci jedného uskutočnenia je hostiteľom ľudský subjekt.
10 .
Podľa jedného uskutočnenia bol už ošetrovaný pacient liečený cytarabinom (Ara-C). Pacient je ošetrovaný podľa akejkoľvek z uvedených metód.
Podľa ďalšieho uskutočnenia je pacient odolný proti Ara-C.
Podľa jedného uskutočnenia bude množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu, ktoré je potrebné na liečenie, závisieť nie len na jednotlivej vybranej zlúčenine, ale tiež na spôsobe podania, charaktere stavu, ktorý je ošetrovaný, veku a stave pacienta. Stanovenie tohto množstva bude úplne v kompetencii ošetrujúceho lekára alebo veterinára. Všeobecne sa vhodná dávka pohybuje v rozmedzí od 0,01 do 750 mg/kg telesnej váhy denne, výhodne v rozmedzí 0,5 až 60 mg/ kg denne, najvýhodnejšie v rozmedzí 1 až 20 mg/kg denne.
Podľa jedného uskutočnenia je požadovaná dávka výhodne jednorazová dávka alebo delená dávka podávaná v príslušných intervaloch, napr. ako dve, tri, štyri alebo viac dávok denne.
V ďalšom uskutočnení je zlúčenina podľa vynálezu podávaná v jednotkovej dávkovacej forme, napr. v obsahu 10 až 1500 mg,
I výhodne 20 až 1000 mg, najvýhodnejšie 50 až 700 mg aktívnej zložky na jednotkovú dávkovaciu formu.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu je aktívna zložka podávaná na dosiahnutie pikovej plazmovej koncentrácie aktívnej zlúčeniny v rozmedzí 1 až 75 μΜ, výhodne 2 až 50 μΜ, najvýhodnejšie 3 až 30 μΜ. Tejto dávky možno dosiahnuť napr. intravenóznou injekciou 0,1 až 5% roztoku aktívnej zložky, prípadne fyziologického roztoku, alebo perorálnej aplikácie vo forme bolusu, ktorý obsahuje 1 až 500 mg aktívnej zložky. Požadované krvné hladiny môžu byť udržované súvislou infúziou na dosiahnutie 0,01 až 5,0 mg/kg aktívnej zložky za hodinu alebo intermitentnými infúziami obsahujúcimi 0,4 až 15 mg/kg aktívnej zložky.
Na použitie pri terapii je možné, aby zlúčenina všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu bola podávaná ako surová nečistená zlúčenina, je výhodné, podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu, aby aktívna zložka bola prítomná ako farmaceutický prípravok. To znamená, že uskutočnenie podľa predloženého vynálezu ďalej opisuje farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú sol spoločne s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi a prípadne s ďalšími terapeutickými a/alebo profylaktickými zložkami. Nosič(e) musia byť „prijateľné v zmysle zlúčiteľnosti s ďalšími zložkami prípravku a nesmú byť zdraviu škodlivé pre jedného recipienta.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu zahŕňajú prípravky, ale nie je to vôbec limitované, vhodné na perorálne, rektálne, nazálne, miestne (vrátane bukálneho a sublingvinálneho), transdermálne, vaginálne alebo parentálne (vrátene intramuskulárneho, subkutánneho a intravenózneho) podanie alebo formu, ktorá je vhodná na podanie inhaláciou alebo insufláciou. Prípravky môžu byť všeobecne, tam, kde je to vhodné, prítomné v jednotkových dávkach zložených z niekoľkých častí a môžu byť pripravené akýmkoľvek známym spôsobom. Všetky spôsoby podľa tohto uskutočnenia zahŕňajú krok, v ktorom dochádza k zmiešaniu aktívnej zložky s tekutými nosičmi alebo jemne roztretými pevnými nosičmi alebo oboje a potom, pokiaľ je treba k formovaniu produktov do požadovaného prípravku.
Podľa ďalšieho uskutočnenia sú farmaceutické prípravky vhodné na perorálne podanie vhodne vo forme jednotiek zložených z niekoľkých častí, napr. kapsule, tobolky alebo tablety, pričom každá obsahuje vopred stanovené množstvo aktívnej zložky; a ako prášky alebo granule. V ďalšom uskutočnení je prípravok vo forme roztoku, suspenzie alebo emulzie. V ďalšom uskutočnení je aktívna zložka vo forme bolusu, sirupu alebo pasty. Tablety a kapsule na perorálne podanie môžu obsahovať konvenčné excipienty, napr. spojivá, plnivá, lubrikanty, bobtnadlá alebo detergenty. Tablety môžu byť poťahované podľa známych spôsobov. Perorálne tekuté prípravky môžu byť vo forme napr. vodných alebo olejovitých suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo liečebných nápojov alebo môžu byť vo forme suchých produktov na zmiešanie s vodou alebo iným vhodným nosičom pred použitím. Tieto tekuté prípravky môžu obsahovať konvenčné aditíva, napr. suspendačné prostriedky, emulgátory, bezvodé nosiče (ktoré môžu zahŕňať jedlé tuky) alebo konzervačné prostriedky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa uskutočnenia predloženého vynálezu sú pripravované na parentálne podanie (napr. injekciou, napr. injekciou bolusu alebo kontinuálnou infúziou) a môžu byť vo forme jednotkovej dávky v ampuliach, vopred naplnených injekčných striekačkách, maloobjemovej infúzii alebo obalu na viac dávok s pridaným konzervačným prostriedkom. Prípravky môžu byť tiež vo formách napr. suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejovitých alebo vodných nosičoch a môžu obsahovať agens, ktoré dotvárajú suspendačné, stabilizačné a/alebo
Alternatívne môže byť aktívna zložka vo forme prášku, ktorý sa získa aseptickou izoláciou sterilnej pevnej látky alebo lyofilizáciou z roztoku, na zmiešanie s vhodným nosičom, napr. sterilnou vodou bez pyrogénu, pred použitím.
formu prípravku, napr. dispergačné prostriedky.
Na miestne podanie do epidermy sú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu pripravené vo forme masti, krému alebo lotiónu alebc transdermálnych náplastí, ktoré môžu obsahovať zosilňovače penetrácie, napr. linalool, carvacrol, thymol, citral, mentol a t-anethole. Masti a krémy môžu byť napr. formulované s vodncu alebo olejovitou bázou za prídavku vhodného zahusťujúceho a/alebo gélovacieho prostriedku. Lotióny môžu byť pripravené s vednou alebo olejovitou bázou a môžu tiež obsahovať jeden alebo viac emulgačných, stabilizačných, dispergačných, suspendačr.ých, zahusťujúcich alebo farbiacich prostriedkov.
Prípravky, ktoré sú vhodné na miestne podanie lieku ústami, zahŕňajú pastilky, obsahujúce aktívnu zložku v aromatickej báze, obvykle sacharóza a arabská guma alebo tragant; pastilky obsahujúce aktívnu zložku v inertnej báze, napr. želatíne a glyceríne alebo sacharóze a arabskej gume; a na miestne podanie lieku vo forme ústnej vody, ktorá obsahuje aktívnu zložku vo vhodnom tekutom nosiči.
Farmaceutické prípravky vhodné na rektálne podanie, kde nosič je pevná látka. V ďalšom uskutočnení je prípravok vo forme rektálnych čapíkov. Vhodné nosiče zahŕňajú kakaové maslo a iné bežne používané látky. Rektálne čapíky môžu byť vhodne pripravené zmiešaním aktívnej zložky so zmäkčeným alebo roztaveným nosičom(i), potom schladením a tvarovaním formy.
Podlá jedného uskutočnenia sú prípravky vhodné na vaginálne podanie vo forme pesaru, tampónov, krémov, gélov, pást, pien alebo sprejov obsahujúcich okrem aktívnej zložky, napr. vhodné nosiče.
V rámci jedného uskutočnenia sú zlúčeniny podía vynálezu na intranazálne podanie vo forme tekutých sprejov alebo dispergovatelných práškov alebo kvapiek. Kvapky môžu byť pripravené s vodnou alebo bezvodou bázou, ktorá tiež obsahuje prostriedky na rozpustenie, dispergačné alebo suspendačné prostriedky. Tekuté spreje sú vhodné v baleniach so stlačeným obsahom.
askutočnenia oropelanty,
V rámci jedného uskutočnenia sú zlúčeniny podía vynálezu na >odanie inhaláciou podávané z rozprašovača, nebulizátora alebo r balení so stlačeným obsahom alebo z ďalších vhodných >rostriedkov na podanie aerosólového spreja. V rámci ďalšieho obsahujú balenia so stlačeným obsahom vhodné napr. dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, lichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn.
r rámci ďalšieho uskutočnenia je jednotková dávka v stlačenom aerosóle stanovená za predpokladu použitia· ventilu, ktorý je schopný uvolniť dané množstvo.
Alternatívne, v rámci ďalšieho uskutočnenia sú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu vo forme suchého práškového prípravku, napr. práškovej zmesi zlúčeniny a vhodnej práškovej báze, napr. laktózy alebo škrobu. V rámci ďalšieho uskutočnenia je prípravok vo forme prášku ako jednotková dávka napr. v kapsuliach alebo zásobných alebo napr. v želatínových alebo mäkkých priehľadných baleniach, z ktorých môže byť prášok podávaný pomocou inhalátora alebo rozprašovača.
V rámci jedného uskutočnenia sú uvedené prípravky prispôsobené na poskytnutie postupného uvoľňovania aktívnej zložky.
V rámci ďalšieho uskutočnenia je opisované použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie leukémie u hostiteľa zahŕňajúce podanie terapeuticky účinného množstva aspoň jednej tejto zlúčeniny a aspoň jedného ďalšieho terapeutického vybraný zo skupiny pozostávajúcej z chemoterapeutického agens, multiliečivového agens reverzujúceho rezistenciu a modifikátorov biologickej odozvy, na prípravu farmaceutického prípravku na liečenie leukémie.
všeobecného vzorca I agens, ktorý je
V rámci ďalšieho uskutočnenia sú chemoterapeutické agens vybrané zo skupiny pozostávajúcej z asparaginázy, bleomycinu, busulfanu, carmustinu, chlorambucilu, cladribinu, cyklofosfamidu, cytarabinu, dacarbazinu, daunorubicinu, doxorubicinu, eroposidu, fludarabinu, gemcitabinu, hydroxymočoviny, idarubicinu, ifosfamidu, lomustinu, mechlorethaminu, melfalanu, merkaptopurínu, metotrexátu, mitomycinu, mitoxantronu, pentostatinu, procarbazinu, 6-tioguanínu, topotecanu, vinblastinu, vincristinu, dexamethasonu, kyseliny retinovej a prednisonu.
V rámci ďalšieho uskutočnenia sú chemoterapeutické agens vybrané zo skupiny pozostávajúcej z cytarabinu, eroposidu, t r mitoxantronu, cyklofosfamidu, kyseliny retinovej, daunorubicinu, doxorubicinu a idarubicinu.
V rámci ďalšieho uskutočnenia sú chemoterapeutické agens vybrané zo skupiny pozostávajúcej z doxorubicinu.
V rámci ďalšieho uskutočnenia, multiliečivovým agens reverzujúcim rezistenciu je PSC 833.
V rámci ďalšieho uskutočnenia sú modifikátory biologickej odozvy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z monoklonálnych protilátok a cytokínov.
V rámci ďalšieho uskutočnenia sú cytokíny vybrané zo skupiny pozostávajúcej z interferónov, interleukínov a faktorov stimulujúcich kolónie.
V rámci ďalšieho uskutočnenia sú modifikátory biologickej odozvy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z rituxanu, CMA-676, rekombinantného α-interferónu, interleukínu-2, interleukínu-3, erytropoetínu, epoetínu, G-CSF, GM-CSF, filgrastimu, sargramostimu a trombopcietínu.
V rámci ďalšieho používané vo forme definovanú kombináciu nosičom.
uskutočnenia farmaceutických spoločne s sú uvedené prípravkov farmaceutický kombinácie obsahujúcich prijateľným
V rámci ďalšieho uskutočnenia sú jednotlivé komponenty takýchto kombinácií podávané buď postupne alebo naraz v oddelených alebo spojených farmaceutických prípravkoch.
V rámci jedného uskutočnenia podľa predloženého vynálezu, pokiaľ je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná sol používaná v kombinácii s druhým terapeutickým agens, je dávka každej zlúčeniny, v porovnaní s podaním iba samotnej zlúčeniny, buď rovnaká alebo rozdielna. Príslušné dávky by mali byť ľahko stanovené odbornou verejnosťou.
f ľ
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa nasledujúcej časti.
Uvedené príklady slúžia na ilustráciu rôznych uskutočnení predloženého vynálezu a vôbec nelimitujú jeho rozsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava β-L-oddC
zlúčenina 1 zlúčenina 2 zlúčenina 3 β-L-oddC
Zlúčenina 1: 2S-Benzyloxymetyl-4R-jód-1,3-dioxolán a 2S-benzyloxymetyl-4S-jód-1, 3-dioxolán
Zmes 2S-benzyloxymetyl-4S-acetoxy-l,3-dioxolánu a 2S-benzyloxymetyl-4R-acetoxy-l,3-dioxolánu v pomere 1:2 (6g; 23,8 mmol) bola sušená azeotropickou destiláciou s toulénom vo vákuu. Po odstránení toulénu bol zvyšný olej rozpustený v suchom dichlórmetáne (60 ml) a pri teplote -78°C za intenzívneho miešania bol pridaný jódtrimetylsilán (3,55 ml; 1,05 ekviv.). Po pridaní sa odstránil kúpel zo suchého ľadu a acetónu, zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu (15 minút). Meraním *H NMR bola zistená tvorba zmesi 2S-benzyloxymetyl-4R-jód-1,3-dioxolánu a 2S-benzyloxymetyl-4S-jód-1,3-dioxolánu.
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,65-4,25 (2H,m); 4,50-4,75 (4H,m) 5,40-5,55 (1H, prekrývajúce sa triplety); 6,60-6,85 (1H, d z d);
7,20-7,32 (5H, m).
Zlúčenina 2: β-£-5'-Benzyl-2'-deoxy-3'-oxa-N-4-acetyl-cytidín
Pripravený jódový medziprodukt (zlúčenina 1) v dichlórmetáne bol ochladený na teplotu -78°C. Persilylovaný AZ-acetylcytozín (1,1 ekviv.), pripravený z 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazánu (HMDS) a síranu amónneho za refluxu zmesi, bol po odparení HMDS rozpustený v 30 ml dichlórmetánu a pridaný do jódového medziproduktu. Teplota reakčnej zmesi bola udržovaná pri -78°C počas 1,5 hodiny, potom bola naliata do vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovaná s dichlórmetánom (2 x 25 ml).
Organická fáza bola sušená síranom sodným, pevná látka bola odstránená filtráciou a rozpúšťadlo bolo odparené za vákua, čím bolo získané 8,1 g surovej zmesi. Na základe XH NMR bolo zistené, že β-Ι,-5 '-benzyl-2 '-deoxy-3 '-oxacytidín a jeho a-L-izomér vznikajú v pomere 5:1. Táto surová reakčná zmes bola separovaná chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 5¾ MeOH v EtOAc, čím bol získaný čistý β-1-(σί3)izomér (4,48 g). Alternatívne bolo z rekryštalizácie zmesi z etanolu získané 4,92 g čistého β-izoméru a 3,18 g zmesi β a α-izomérov v pomere 1:1. XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,20 (3H, S, Ac) ; 3,87 (2H, m, H-5'), 4,25 (2H, m, H2'); 4,65 (2H, dd,OCH2Ph); 5,18 (lH,t,H-4'); 6,23 (lH,m,H-ľ); 7,12 (lH,d,H-5); 7,30-7,50 (5H,m,Ph); 8,45 (2H,m,NH+H-6).
Zlúčenina 3: β-ί,-5 '-Benzyloxy-2 '-deoxy-3 '-oxacytidín
Chránený β-L-izomér (4,4 g) (zlúčenina 2) bola suspendovaná v nasýtenom metanolovom roztoku amoniaku (250 ml) a miešaná pri izbovej teplote pri izbovej teplote počas 18 hodín v uzatvorene] nádobe. Rozpúšťadlá boli potom odstránené vo vákuu, čím bol získaný deacetylovaný nukleozid v čistej forme.
NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,85 (2H, M, H-5' ) ; 4,20 (2H,m,H2'); 4,65 (2H,dd,OCH2Ph) ; 5,18 (lH,t,H-4'); 5,43 (lH,d,H-5);
5, 50-5, 90 (2H, br, S, NH2) ; 6,28 (lH,m,H-ľ); 7,35-7,45 (SH,m,Ph);
7,95 (lH,d,H-6).
Zlúčenina 4; β-L-oddC β-Ι/-5 '-Benzyl-2 ' -deoxy-3 '-oxacytidín (zlúčenina 3) bol rozpustený v EtOH (200 ml), potom bol pridaný cyklohexén (6 ml) a oxid paládia (0,8 g). Reakčná zmes sa refluxovala počas 7 hodín, potom sa ochladila a filtrovala na odstránenie pevného podielu. Rozpúšťadlá boli odstránené z filtrátu vákuovou destiláciou. Surový produkt bol čistený zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 5% MeOH v EtOAc, čím sa získala biela pevná látka (β-L-oddC) (2,33 g; 86% celkový výťažok, aD 22= -46, 7° (c = 0,285; MeOH) Teplota topenia = 192-194°C). XH NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3,63 (2H,dd,H-5') ; 4,06 (2H,m,H-2'); 4,92 (lH,t,H-4'); 5,14 (lH,t,OH); 5,70 (lH,d,K-5); 6,16 (2H,dd,H-l') ; 7,11-7,20 (2H,brs,NE2) ; 7,80 (1.4,d,H-6) . 13C NMR (75 MHz, DMSO - d6) δ 59,5 (C-2); 70,72 (C-5'); 81,34 (C-4'); 93,49 (C-ľ); 104,49 (C-5);
140,35 (C-4); 156,12 (C-6); 165,43 (C-2).
Príklad 2
Stanovenie β-L-oddC u pacientov s pokročilou leukémiou
Štúdia sa týkala ošetrenia pacientov s pokročilou leukémiou, ktorí boli najskôr podrobení liečbe s citarabinom (Ara-C).
Predchádzajúca liečba s Ara-C bola neúspešná z hladiska zastavenia progresie ochorenia. Dvanásť pacientov bolo podrobených počiatočnej liečbe zahŕňajúcej podanie dávok
0,72 mg/m2 (4 pacienti), 1,08 mg/m2 (5 pacientov), 1,62 mg/m2 (3 pacienti) vo forme infúzie počas 30 minút v 5 následných dňoch. Päť pacientov bolo podrobených druhej liečbe zahŕňajúcej podávanie dávok 1,08 mg/m2 (3 pacienti), 1,62 mg/m2 (2 pacienti) počas 5 nasledujúcich dní uvedeným spôsobom. Jeden pacient bol podrobený tretej liečbe zahŕňajúcej podávanie 2,43 mg/m2 denná dávka počas 5 nasledujúcich dní. Štyria pacienti (dvom bolo podané 1,08 mg/ml a druhým dvom 1,62 mg/m2) vykazovali dočasné zníženie periférnej krvi a blastov kostnej drene. Z týchto štyroch pacientov mali traja akútnu myeloidnú leukémiu a jeden chronickú myeloidnú leukémiu.
Príklad 3
Štúdie účinku kombinácie β-L-oddC a doxorubicinu na xenoimplantátovom modeli ľudskej leukémie
Štúdia sa uskutočnila s cieľom stanoviť synergistické alebo aditívne terapeutické účinky β-L-oddC v kombinácii s doxorubicínom, ktorý je v súčasnosti používaný ako protirakovinové agens. Použitý model zahŕňal samičiu SCID myš, ktorá bola do brušnej oblasti inokulovaná (i.p.) 15 x 106 HL60 bunkami v logaritmickej fáze rastu, čo bolo stanovené ako deň 0 experimentu. S podávaním protirakovinového liečiva sa začalo v 10. deň po inokulácii bunkového nádoru.
Na testovanie samotného β-L-oddC, doxorubicinu a kombinácie β-L-oddC a doxorubicinu bolo použitých 10 zvierat v jednej skupine.
Každej skupine bolo podané samotné liečivo alebo ich kombinácia intravenózne jedenkrát denne počas nasledujúcich 5 dňoch.
Nárast času prežitia bol vypočítaný zo strednej hodnoty prežitia skupiny 2 až 6, ktorý korešponduje s dňom, v ktorom zomrelo 5 myší, strednej hodnoty času prežitia kontrolnej skupiny 1 a násobením 100.
V tabuľke I sú uvedené jednotlivé hodnoty, z ktorých vyplýva, že najlepší spôsob liečenia je pri použití kombinácie β-L-oddC a doxorubicinu v dávke 2 mg/kg. Táto kombinácia liečiv predlžuje čas prežitia myší podstatným spôsobom v porovnaní so samotným β-L-oddC a doxorubicinom.
Tabuľka I
Štúdie účinku kombinácie β-L-oddC a doxorubicinu na xenoimplantátovom modeli ľudskej leukémie
| Skupina | Kombinácia | Nárast času prežitia |
| 1 | Fyziologický roztok i.p | |
| 2 | β-Ι-OddC lmg/kg | 55% |
| 3 | Doxorubicin 0,2 mg/kg | 25% |
| 4 | β-Ι-OddC lmg/kg + Doxorubicin 0,2 mg/kg | 55% |
| 5 | Doxorubicin 2mg/kg | 50% |
| 6 | β-1-OddC 1 mg/kg + Doxorubicin 2 mg/kg | 100% |
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I ,0— /* (I) kde B je cytozín alebo 5-fluórcytozín a substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, monofcsfátu, difosfátu, trifosfátu, karbonylu substituovaného alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, arylovou skupinou so 6 až 10 atómami uhlíka a skupinouII-P—OR'0R= kde každý substituent Rc je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až S atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka a skupiny chrániacej hydroxylovú funkčnú skupinu;pričom uvedená zlúčenina je v podstate vo forme (-)-enantioméru, na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie leukémie u pacienta, ktorý trpí chronickou myeloidnou leukémiou alebo akútnou myeloidnou leukémiou.
- 2. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie leukémie u pacienta, ktorý bol už skôr podrobený liečbe s Ara-C.
- 3. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 2, pričom substituent R je atóm vodíka, na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie leukémie.
- 4. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 2, pričom B je cytozín, na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie leukémie.
- 5. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 2, pričom substituent R je atóm vodíka a B je cytozín, na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie leukémie.
- 6. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 4, pričom zlúčenina všeobecného vzorca I je aspoň z 95% bez zodpovedajúceho (+)-enantioméru, na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie leukémie.
- 7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 4, pričom zlúčenina všeobecného vzorca I je aspoň z 97% bez zodpovedajúceho (+)-enantioméru, na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie leukémie.
- 8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 4, pričom zlúčenia všeobecného vzorca I je aspoň z 99% bez zodpovedajúceho (+)-enantioméru, na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie leukémie.
- 9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 2 na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie chronickej myeloidnej leukémie.
- 10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 2 na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie akútnej myeloidnej leukémie.
- 11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) kde B je cytozín alebo 5-fluórcytozín a substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, monofosfátu, difosfátu, trifosfátu, karbonylu substituovaného alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, arylovou skupinou so 6 až 10 atómami uhlíka a skupinou oII-P—ORIORC kde každý substituent Rc je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka a skupiny chrániacej hydroxylovú funkčnú skupinu;pričom uvedená zlúčenina je v podstate vo forme (-)-enantioméru, v kombinácii s doxarubicínom, na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie leukémie.
- 12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 11 na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie chronickej myeloidnej leukémie.
- 13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 11 na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie akútnej myeloidnej leukémie.
- 14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca ί podľa nároku 11, v kombinácii s činidlom revertujúcim rezistenciu proti viacerým liečivám alebo modifikátorom biologickej odozvy, na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie leukémie.
- 15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 14, v kombinácii s PSC 833 ako činidlom revertujúcim rezistenciu proti viacerým liečivám, na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie leukémie.
- 16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 14, v kombinácii s monoklonálnou protilátkou alebo/a cytokínom, ako modifikátormi biologickej odozvy, na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie leukémie.
- 17. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 14, v kombinácii s interferónom, interleukínom alebo/a faktorom stimulujúcim kolónie, ako modifikátormi biologickej odozvy, na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie leukémie.
- 18. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 14, v kombinácii s rituxanom, CMA-676, rekombinantným a-interferónom, interleukínom-2, interleukínom-3, erytropoetínom, epoetínom, G-CSF, GM-CSF, filgrastimom, sargramostinom alebo/a trombopoietínom, ako modifikátormi biologickej odozvy, na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie leukémie.
- 19. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 11, v kombinácii s doxorubicinom, na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie leukémie na postupné podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I a doxorubicinu.
- 20. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 11, v kombinácii s doxorubicinom, na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie leukémie na súčasné podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I a doxorubicinu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12673499P | 1999-03-29 | 1999-03-29 | |
| US12681399P | 1999-03-30 | 1999-03-30 | |
| PCT/CA2000/000334 WO2000057861A2 (en) | 1999-03-29 | 2000-03-28 | Use of cytidine derivatives for the treatment of leukaemia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13822001A3 true SK13822001A3 (sk) | 2002-02-05 |
Family
ID=26824972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1382-2001A SK13822001A3 (sk) | 1999-03-29 | 2000-03-28 | Použitie zlúčenín podľa vynálezu na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečenie leukémie |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6630480B1 (sk) |
| EP (2) | EP1165096B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002540142A (sk) |
| KR (2) | KR20020000554A (sk) |
| CN (1) | CN1297281C (sk) |
| AT (1) | ATE442151T1 (sk) |
| AU (1) | AU773437C (sk) |
| BR (1) | BR0009378A (sk) |
| CA (1) | CA2366012A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20013483A3 (sk) |
| DE (1) | DE60042921D1 (sk) |
| DK (1) | DK1165096T3 (sk) |
| ES (1) | ES2333399T3 (sk) |
| HK (1) | HK1041828B (sk) |
| HU (1) | HUP0201708A3 (sk) |
| IL (3) | IL145634A0 (sk) |
| IS (1) | IS6086A (sk) |
| MX (1) | MXPA01009888A (sk) |
| NO (1) | NO323840B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ529882A (sk) |
| PL (1) | PL351500A1 (sk) |
| SK (1) | SK13822001A3 (sk) |
| WO (1) | WO2000057861A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200107963B (sk) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110178161A1 (en) * | 1999-04-08 | 2011-07-21 | Antisoma Research Limited | Antiproliferative activity of G-rich oligonucleotides and method of using same to bind to nucleolin |
| US8114850B2 (en) | 1999-04-08 | 2012-02-14 | Advanced Cancer Therapeutics, Llc | Antiproliferative activity of G-rich oligonucleotides and method of using same to bind to nucleolin |
| EP1181304B1 (en) | 1999-04-08 | 2007-10-10 | Antisoma Research Limited | Antiproliferative activity of g-righ oligonucleotides and method of using same to bind to nucleolin |
| US7960540B2 (en) | 1999-04-08 | 2011-06-14 | Advanced Cancer Therapeutics, Llc | Antiproliferative activity of G-rich oligonucleotides and method of using same to bind to nucleolin |
| DE60011637T2 (de) | 1999-09-24 | 2004-11-11 | Shire Biochem Inc., Laval | Dioxolan nukleosidanalogen zur behandlung und vorbeugung von viralen infektionen |
| WO2001032153A2 (en) | 1999-11-04 | 2001-05-10 | Shire Biochem Inc. | Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues |
| EP1324997A2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-07-09 | Shire Biochem Inc. | Dioxolane analogs for improved inter-cellular delivery |
| ATE450265T1 (de) * | 2001-03-23 | 2009-12-15 | Shire Canada Inc | Pharmazeutische mischung zur behandlung von krebs,die dioxolan nukleosidanalogen enthält |
| EP1372658A2 (en) * | 2001-03-30 | 2004-01-02 | Shire Biochem Inc. | Methods of treating cancer using cyplastin combined with a dioxolane nucleoside such as troxacitabine |
| US7158517B2 (en) | 2001-05-21 | 2007-01-02 | Intel Corporation | Method and apparatus for frame-based protocol processing |
| US6645972B2 (en) | 2001-11-02 | 2003-11-11 | Shire Biochem Inc. | Methods of treating leukemia |
| US20040192652A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-09-30 | Giles Francis J. | Pharmaceutical combinations and methods for the treatment of leukemia |
| US7135575B2 (en) * | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
| US20040248915A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-12-09 | Jacques Jolivet | Method for administration of troxacitabine |
| WO2005048925A2 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for treating a neoplastic disease in a subject using inorganic selenium-containing compounds |
| KR100708016B1 (ko) * | 2004-01-20 | 2007-04-16 | 한국쓰리엠 주식회사 | 스탠드의 전후좌우 회전장치 |
| EP1804816B1 (en) * | 2004-03-26 | 2011-12-21 | Vion Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising cloretazine(tm) |
| PL1981851T3 (pl) * | 2006-01-31 | 2012-07-31 | Array Biopharma Inc | Inhibitory kinazy i sposoby ich stosowania |
| WO2007126871A1 (en) | 2006-03-29 | 2007-11-08 | Array Biopharma Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
| US8126205B2 (en) * | 2006-09-25 | 2012-02-28 | Cambridge Research & Instrumentation, Inc. | Sample imaging and classification |
| CA2673719C (en) * | 2006-12-21 | 2018-07-24 | Biokine Therapeutics Ltd. | T-140 peptide analogs having cxcr4 super-agonist activity for bone marrow recovery |
| US20110129550A1 (en) * | 2007-02-16 | 2011-06-02 | Connie Erickson-Miller | Cancer treatment method |
| KR101721161B1 (ko) | 2007-07-25 | 2017-03-29 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 암 치료에서 이용하기 위한 멀티키나아제 억제제 |
| CA2709224C (en) * | 2007-10-09 | 2015-06-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Thrombopoietin receptor agonist (tpora) kills acute human myeloid leukemia cells |
| JP5715622B2 (ja) | 2009-06-14 | 2015-05-07 | バイオカイン セラピューティックス リミテッド | 血小板レベルを増大させるためのペプチド療法 |
| US9439942B2 (en) | 2012-04-24 | 2016-09-13 | Biokine Therapeutics Ltd. | Peptides and use thereof in the treatment of large cell lung cancer |
| AU2016291817A1 (en) | 2015-07-16 | 2018-02-22 | Biolinerx Ltd. | Compositions and methods for treating cancer |
| US10993985B2 (en) | 2016-02-23 | 2021-05-04 | BioLmeRx Ltd. | Methods of treating acute myeloid leukemia |
| WO2019245444A1 (en) | 2018-06-21 | 2019-12-26 | Medivir Ab | Base-modified cytidine nucleotides for leukemia therapy |
| JP7337539B2 (ja) * | 2018-06-21 | 2023-09-04 | メディヴィル・アクチエボラーグ | 白血病療法のための塩基修飾シチジンヌクレオチド |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ228645A (en) | 1988-04-11 | 1991-09-25 | Iaf Biochem Int | 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections |
| US6175008B1 (en) | 1988-04-11 | 2001-01-16 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US6350753B1 (en) | 1988-04-11 | 2002-02-26 | Biochem Pharma Inc. | 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof |
| US5270315A (en) | 1988-04-11 | 1993-12-14 | Biochem Pharma Inc. | 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes |
| US5041449A (en) | 1988-04-11 | 1991-08-20 | Iaf Biochem International, Inc. | 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections |
| KR920701355A (ko) | 1989-06-05 | 1992-08-11 | 존 디. 후써 | 내충격성 중합체 혼합물 |
| US5817667A (en) | 1991-04-17 | 1998-10-06 | University Of Georgia Research Foudation | Compounds and methods for the treatment of cancer |
| IL115156A (en) * | 1994-09-06 | 2000-07-16 | Univ Georgia | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines |
| US5643935A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-01 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Method of combatting infectious diseases using dicationic bis-benzimidazoles |
| KR102127978B1 (ko) * | 2014-01-10 | 2020-06-29 | 삼성전자주식회사 | 구조도 생성 방법 및 장치 |
-
2000
- 2000-03-28 AU AU35466/00A patent/AU773437C/en not_active Ceased
- 2000-03-28 HU HU0201708A patent/HUP0201708A3/hu unknown
- 2000-03-28 PL PL00351500A patent/PL351500A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-03-28 ES ES00913985T patent/ES2333399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-28 BR BR0009378-5A patent/BR0009378A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-28 KR KR1020017012514A patent/KR20020000554A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-03-28 CN CNB008056692A patent/CN1297281C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-28 CZ CZ20013483A patent/CZ20013483A3/cs unknown
- 2000-03-28 IL IL14563400A patent/IL145634A0/xx active IP Right Grant
- 2000-03-28 NZ NZ529882A patent/NZ529882A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-03-28 JP JP2000607612A patent/JP2002540142A/ja active Pending
- 2000-03-28 WO PCT/CA2000/000334 patent/WO2000057861A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-03-28 SK SK1382-2001A patent/SK13822001A3/sk unknown
- 2000-03-28 AT AT00913985T patent/ATE442151T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-28 EP EP00913985A patent/EP1165096B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-28 MX MXPA01009888A patent/MXPA01009888A/es active IP Right Grant
- 2000-03-28 DK DK00913985.8T patent/DK1165096T3/da active
- 2000-03-28 EP EP09169750A patent/EP2138179A1/en not_active Withdrawn
- 2000-03-28 DE DE60042921T patent/DE60042921D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-28 KR KR10-2004-7021484A patent/KR20050005569A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-03-28 CA CA002366012A patent/CA2366012A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-28 US US09/536,459 patent/US6630480B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-09-25 IL IL145634A patent/IL145634A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-26 IS IS6086A patent/IS6086A/is unknown
- 2001-09-27 ZA ZA200107963A patent/ZA200107963B/xx unknown
- 2001-09-28 NO NO20014727A patent/NO323840B1/no unknown
-
2002
- 2002-01-16 US US10/046,289 patent/US6747036B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-17 HK HK02103744.1A patent/HK1041828B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-15 US US10/824,563 patent/US20040192654A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-07 IL IL173586A patent/IL173586A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK13822001A3 (sk) | Použitie zlúčenín podľa vynálezu na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečenie leukémie | |
| JP2002540142A5 (sk) | ||
| CA2268703C (en) | Enantiomerically pure .beta.-d-dioxolane nucleosides with selective anti-hepatitis b virus activity | |
| JP2005536440A (ja) | ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物 | |
| JPH01151593A (ja) | 抗ウイルス剤としての２‐ヒドロキシメチレン−３，４，５‐トリヒドロキシピペリジンの使用 | |
| KR19980703420A (ko) | 지도부딘, 1592ｕ89 및 3ｔｃ 또는 ｆｔｃ의 상승적 배합물 | |
| EA015251B1 (ru) | Производные хиназолина и их использование при лечении тромбоцитемии | |
| EP0479336A1 (en) | Antiviral compounds | |
| US6645972B2 (en) | Methods of treating leukemia | |
| AU2002336864A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of leukemia comprising dioxolane nucleosides analogs | |
| US20030027799A1 (en) | Methods of treating cancer using a combination of drugs | |
| AU2004201676B2 (en) | Methods of treating leukemia | |
| US8492413B2 (en) | Pharmaceutical combination of 5-fluorouracil and derivate of 1,4-dihydropyridine and its use in the treatment of cancer |