EA015251B1 - Производные хиназолина и их использование при лечении тромбоцитемии - Google Patents
Производные хиназолина и их использование при лечении тромбоцитемии Download PDFInfo
- Publication number
- EA015251B1 EA015251B1 EA200700407A EA200700407A EA015251B1 EA 015251 B1 EA015251 B1 EA 015251B1 EA 200700407 A EA200700407 A EA 200700407A EA 200700407 A EA200700407 A EA 200700407A EA 015251 B1 EA015251 B1 EA 015251B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- thrombocythemia
- alkyl
- halogen
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 5
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 claims description 3
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 2
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 claims description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 claims description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 claims description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- KAXTUTDKZVOONF-UHFFFAOYSA-N 6,7-Dichloro-3-hydroxy-1,5 dihydro-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical compound N1=C2NC(=O)C(O)N2CC2=C1C=CC(Cl)=C2Cl KAXTUTDKZVOONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010036012 Iodide peroxidase Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014267 Thyroid peroxidases Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VBKOTIVQMCTTAQ-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5,6-dichloro-3,4,-dihydroquinazoline Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=C2CNC(N)=NC2=C1 VBKOTIVQMCTTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPQQGKKQCRFNPT-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-1-hydroxy-3,5-dihydro-1h-imidazo[1,2-a]quinazolin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2N3C(O)C(=O)NC3=NCC2=C1Cl SPQQGKKQCRFNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 102100027188 Thyroid peroxidase Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N linalool Chemical compound CC(C)=CCCC(C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- 239000001490 (3R)-3,7-dimethylocta-1,6-dien-3-ol Substances 0.000 description 1
- CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N (R)-linalool Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N Citral Natural products CC(C)=CCCC(C)=CC=O WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3s,4r,5r)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate;hydrate Chemical compound O.NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N carvacrol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N carvacrol Natural products CC(=C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007746 carvacrol Nutrition 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940043350 citral Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N geranial Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=O WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N isocarvacrol Natural products CC(C)C1=CC=C(O)C(C)=C1 WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229930007744 linalool Natural products 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- LCDBHEQZWPXHKZ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,3-dihydroxy-4-methylpent-3-enoate Chemical compound [K+].CC(C)=C(O)C(O)C([O-])=O LCDBHEQZWPXHKZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N trans-anethole Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C)C=C1 RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Предложен способ лечения тромбоцитемии у пациентов, включающий введение терапевтически эффективного количества соединений, имеющих формулу (I)-(III), или их равновесных форм
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые используют для лечения тромбоцитемии. Данное изобретение относится также к соединениям, которые используют для снижения количества тромбоцитов.
Предпосылки создания изобретения
Тромбоцитемия является хроническим заболеванием, которое связано с увеличенной или аномальной выработкой тромбоцитов в крови. Поскольку тромбоциты принимают участие в свертывании крови, их патологическая выработка может привести к неадекватным образованиям сгустков крови или кровотечениям, что увеличивает риск последующего желудочно-кишечного кровотечения, сердечного приступа и инсульта у пациентов.
Анагрелид представляет собой производное хиназолина, являющегося ингибитором фосфодиэстеразы, который используют для лечения первичной тромбоцитемии и различных других миелопролиферативных заболеваний. Анагрелид был одобрен и запущен в производство в США и Канаде в 1997 г. для лечения первичной тромбоцитемии. В декабре 1998 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (Еооб апб Эгид Абт1Ш8бабоп, ΡΌΑ) одобрило и расширило применение анагрелида, в частности для лечения пациентов с тромбоцитемией, вторичной по отношению к миелопролиферативным заболеваниям, включая истинную полицитемию (ро1усу1йеш1а уега, РУ) и хроническую миелобластную лейкемию (сбгошс туе1одепоиз 1еикеш1а, СМЬ).
Соединение, рассматриваемое в настоящем изобретении, представляет собой 3-гидроксианагрелид. Данное соединение является метаболитом анагрелида (см., например, патентную заявку США № 10/762566, опубликованную как И8 № 20040209907).
Различные метаболиты анагрелида были описаны в литературе: Егизабтзку е1 а1. (2002). 1з 111е р1а1е1е1 1о\уеппд асбуйу о! ападгеббе шеб1а!еб Ьу йз ша.)ог ше!аЬо1йе 2-атшо-5,6-бюЫого-3,4б|11убгос|шпахо1те (КЬ603)? Ехр. Неша1о1. 30:625-7; Ьапе е1 а1. (2001). Ападгеббе ше1аЬо1йе шбисез 111готЬосуЮреша ш тюе Ьу бйиЫбпд тедакагуосу!е таШгабоп теббои! шбисшд р1а(е1е( аддгедабоп. Ехр. Нета1о1. 29:1417-241; Сауег е1 а1. (1981). Оброббоп о! ападгеббе, ап шЫЬбог о! р1а(е1е( аддгедабоп. С1ш. Рбагтасо1. Тбег. 29:381-6.
Одной из задач настоящего изобретения является обеспечение соединений, относящихся к анагрелиду, которые можно использовать для лечения тромбоцитемии.
Краткое описание изобретения
В одном из вариантов реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение, которое представляет собой
(I) (Ю
(111) его равновесную форму, его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемую соль его равновесной формы, где К1 представляет собой Н, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-6алкокси или С6-10арил;
К2 представляет собой
КЗ представляет собой ОН, галоген, 8Н, О-С1-6алкил или гидроксилоподобную группу; X и Υ независимо друг от друга представляют собой Н или галоген.
- 1 015251
Предпочтительные среди вышеуказанных соединений включают заместители X и Υ в позициях 5 и 6 бензольного кольца.
Соединения формул (Ι)-(ΙΙΙ) используют в лечении тромбоцитемии и для снижения количества тромбоцитов. Соединения формул (Ι)-(ΙΙΙ) можно использовать в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим агентом.
Настоящее изобретение обеспечивает также фармацевтический состав, включающий соединение любой из формул (Ι)-(ΙΙΙ) с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.
Еще в одном из вариантов реализации обеспечено использование соединений формулы (Ι)-(ΙΙΙ) при производстве препарата для лечения тромбоцитемии.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлен график доза-ответ, сравнивающий воздействие анагрелида и соединения 1 на индуцированное тиероидной пероксидазой мегакариоцитарное (тедакагуосуйс, МК) созревание, более полно описанное ниже в примере 3.
На фиг. 2 представлен график, сравнивающий избирательное ингибирование мегакариоцитопоэза анагрелидом и соединением 1, более полно описанное ниже в примере 3.
Подробное описание изобретения
Если не указано другое, все технические и научные термины, используемые в настоящем изобретении, имеют те же значения, которые обычно понятны специалистам в данной области, к которой относится настоящее изобретение. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упоминаемые в настоящем изобретении, полностью включены в настоящее изобретение в качестве ссылок. В случае противоречия, настоящее подробное описание, включая определения, является определяющим. Кроме того, материалы, способы и примеры являются только иллюстративными и не ограничивают объем изобретения.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения соединения согласно данному патенту включают те, которые представлены в следующих вариантах как независимо друг от друга, так и в комбинации.
В одном из вариантов настоящее изобретение обеспечивает соединение формул
(I) (!')
(III) его равновесную форму, его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемую соль его равновесной формы, где
К.1 представляет собой Н, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-6алкокси или С6-10арил;
К2 представляет собой
КЗ представляет собой ОН, галоген, 8Н, О-С1-6алкил или гидроксилоподобную группу;
X и Υ независимо друг от друга представляют собой Н или галоген.
Предпочтительные варианты включают заместители X и Υ в позициях 5 и 6 бензольного кольца.
Согласно одному из вариантов реализации К1 представляет собой Н или С1-6алкил. Согласно другому варианту К1 представляет собой Н или СН3. В другом варианте К1 представляет собой Н.
В одном из вариантов реализации КЗ представляет собой ОН или О-С1-6алкил. В другом варианте реализации К3 представляет собой ОН или ОСН3. Согласно другому варианту К3 представляет собой ОН.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения X представляет собой Н или галоген. Согласно другому варианту X представляет собой Н. В другом варианте X представляет собой С1.
- 2 015251
В другом варианте Υ представляет собой Н или С1. В другом варианте Υ представляет собой Н. Согласно другому варианту реализации Υ представляет собой С1.
Согласно одному из вариантов реализации подвергаемая лечению тромбоцитемия связана с миелопролиферативными заболеваниями крови.
Согласно другому варианту реализации тромбоцитемия связана с первичной тромбоцитемией (С55спца1 1йгошЬосу1йеш1а, ЕТ), хронической миелобластной лейкемией (сйгошс шуе1одепои8 1еикет1а, СМЬ), истинной полицитемией (ро1усу1йеш1а уега, РУ), идиопатической миелоидной метаплазией (адподешс шуе1о1б ше1ар1а81а, АММ) или с серповидно-клеточной анемией (Цск1е се11 апеш1а, 8СА).
Согласно еще одному варианту реализации тромбоцитемия была вызвана ЕТ, СМЬ, РУ, АММ или 8СА.
Еще в одном варианте соединения формул (Ι)-(ΙΙΙ) можно использовать для снижения количества тромбоцитов у пациента.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением включают
С1 соединение 1, которое представляет собой Ы-(5,6-дихлоро-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-оксоацетамид;
СГ соединение 2, которое представляет собой Ы-(5,6-дихлоро-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-оксоацетамид гидрат;
соединение 3, которое представляет собой 6,7-дихлоро-3-гидрокси-1,5-дигидроимидазо[2,1-Ь]хиназолин-2-он; н
соединение 4, которое представляет собой 6,7-дихлоро-3-гидрокси-1,5-дигидроимидазо[2,1-Ь]хиназолин-2-он;
соединение 5, которое представляет собой 6,7-дихлоро-1-гидрокси-3,5-дигидроимидазо[1,2-а]хиназолин-2-он.
В соответствии с настоящим изобретением соединения представлены в основном в чистой форме.
Используемый в настоящем изобретении термин по существу, чистая форма означает, что соединения имеют чистоту по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99%, что определяют с помощью стандартных аналитических способов.
- 3 015251
Не желая быть связанными какой-либо теорией (поскольку понимание механизма не является необходимым для практического применения, настоящее изобретение не ограничено каким-либо особым механизмом), изобретатели полагают, что соединения настоящего изобретения представляют собой равновесные формы. Равновесные формы соединений согласно настоящему изобретению определяют следующим образом:
н
| 1 | |||
| !γΎ | |||
| Υ Н1 | х η Υ г | л |
Используемый в настоящем изобретении термин равновесная форма включает таутомеры соединений формул (Ι)-(ΙΙΙ).
Равновесные формы соединений данного изобретения могут быть представлены следующим образом:
Каждая из данных равновесных форм включена в область охвата настоящего изобретения.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что соединения формул (Ι)-(ΙΙΙ) могут существовать в виде таутомеров или оптических изомеров. Все равновесные изомеры и таутомеры таких соединений включены в объем настоящего изобретения. Единичный оптический изомер или энантиомер может быть получен способами, хорошо известными специалистам в данной области, в частности с помощью хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), ферментативного анализа и хирального вспомогательного реагента, или могут быть синтезированы стереоселективно.
Используемый в настоящем изобретении термин гидроксиподобный описывает химические функциональные группы, относящиеся к гидроксильной (-ОН) группе. Данные группы представляют собой функциональные группы, которые могут выступать в качестве донора или акцептора в водородной связи. Неограничивающие примеры гидроксиподобных групп включают -ΝΗ2 и -8Н.
Обеспечены также фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения. С помощью термина фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (Ι)-(ΙΙΙ) обозначают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают соляную, бромисто-водородную, серную, азотную, перхлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-псульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, в частности щавелевая, сами по себе не являющиеся фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы в качестве интермедиатов при получении соединений согласно данному изобретению и их фармацевтически приемлемых солей кислотного присоединения.
Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов (например,
- 4 015251 натрия), щелочно-земельных металлов (например, магния), аммония и ΝΚ/ (где Я представляет собой С1_4алкил).
Используемый в данном изобретении термин алкил представляет незамещенный или замещенный (галогеном, нитро, ί.ΌΝΗ;. СООН, О-С1-6алкилом, О-С2-6алкенилом, О-С2-6алкинилом, гидроксилом, амино или СООР, где О представляет собой С1-6алкил, С2-6алкенил; С2-6алкинил) неразветвленный, разветвленный или циклический углеводород (например, изопропил, этил, фторгексил или циклопропил). В термин алкил также включены алкилы, у которых один или более атомов водорода замещены галогеном, более предпочтительно галоген представляет собой фторо (например, -СГ3 или -СН2СР3).
Используемые в данном изобретении термины алкенил и алкинил представляют алкил (как определено выше), содержащий по меньшей мере одну ненасыщенную группу (например, аллил).
В случае если присутствует атом серы, этот атом серы может находиться в разных степенях окисления: 8, 8О или 8О2. Все степени окисления включены в объем настоящего изобретения.
Галоген, согласно данному изобретению, означает фторо-, хлоро-, бромо- и иодо-.
Глагол лечить или термин лечение состояния, расстройства или заболевания включает:
(1) предупреждение или замедление проявления клинических симптомов состояния, расстройства или заболевания, развивающихся у млекопитающего, которое может быть болью или предрасположено к состоянию, расстройству или заболеванию, но еще не испытывает или не проявляет клинических или слабовыраженных симптомов состояния, расстройства или заболевания, (2) ингибирование состояния, расстройства или заболевания, т. е. приостановку, замедление или затягивание развития заболевания или его рецидива (в случае поддерживающего лечения) или по меньшей мере одного из его клинических или слабовыраженных симптомов, или (3) ослабление заболевания, т. е. регрессию состояния, расстройства или заболевания или по меньшей мере одного из его клинических или слабовыраженных симптомов.
Термин терапевтически эффективное количество обозначает количество соединения, которое при введении пациенту для лечения состояния, расстройства или заболевания, является достаточным для осуществления такого лечения. Терапевтически эффективное количество варьирует в зависимости от соединения, заболевания и его серьезности, и от возраста, веса, физического состояния и восприимчивости пациента, проходящего лечение.
Пациент, который нуждается в соответствующем лечении, является индивидуумом, например человеком или другим млекопитающим, которому помогает введение соединений согласно настоящему изобретению.
Польза для пациента, проходящего лечение, является или статистически значимой, или, по меньшей мере, ощутимой для пациента или для врача.
Следует понимать, что количество соединения согласно данному изобретению, требуемое для применения при лечении, меняется не только в связи с выбором определенного соединения, но также в связи со способом введения, природой заболевания, для которого требуется лечение, и с возрастом и состоянием пациента и, в конечном итоге, определяется лечащим врачом или ветеринаром. Однако в целом подходящая доза находится в диапазоне примерно от 0,001 до примерно 50 мг/кг веса тела в сутки, предпочтительно примерно от 0,001 до примерно 5 мг/кг веса тела в сутки, более предпочтительно примерно от 0,001 до примерно желательно 0,5 мг/кг веса тела в сутки или наиболее желательно примерно от 0,001 до примерно 0,1 мг/кг веса тела в сутки. В других вариантах реализации диапазон может быть примерно от 0,1 до примерно 750 мг/кг веса тела в день, в диапазоне от 0,5 до 60 мг/кг/сутки и в пределах от 1 до 20 мг/кг/сутки.
Желаемая доза может представлять удобную единичную дозировку или разделенные дозы, принимаемые через соответствующие интервалы, например две, три, четыре или более дозировок в сутки. Если соединения вводят трансдермально или в виде формы с пролонгированным действием, соединения можно принимать раз в сутки или реже.
Соединение удобно принимать в виде стандартной лекарственной дозы, например, содержащей от 0,1 до 50 мг, удобно от 0,1 до 5 мг или наиболее удобно от 0,1 до 5 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную дозу. Согласно еще одному варианту реализации соединение удобно вводить в форме стандартной лекарственной дозы, содержащей, например, 10 до 1500 мг, предпочтительно 20 до 1000 мг или более предпочтительно 50 до 700 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную дозу.
В идеальном варианте активный ингредиент нужно вводить таким образом, чтобы достичь максимальной концентрации активного соединения в плазме примерно от 0,01 до примерно 5 мкмоль, примерно от 0,01 до примерно 1 мкмоль, примерно от 1 до примерно 75 мкмоль, примерно от 2 до 50 мкмоль или примерно от 3 до примерно 30 мкмоль. Этого можно достичь, например, с помощью внутривенных инъекций 0,1-5% раствора активного ингредиента, возможно в солевом растворе, или пероральном введении в виде пилюль, содержащих примерно от 0,1 до примерно 5 мг или примерно от 1 до примерно 500 мг активного ингредиента. Желаемый уровень в крови можно поддерживать с помощью постоянного вливания с обеспечением примерно от 0,0001 примерно до 1,0 мг/кг/ч или примерно от 0,0001 примерно до 0,5 мг/кг/ч или путем периодических вливаний, содержащих примерно от 0,001 примерно до 0,1 мг/кг
- 5 015251 активного ингредиента. Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения желаемый уровень в крови можно поддерживать с помощью непрерывного вливания с обеспечением примерно от 0,01 примерно до 5,0 мг/кг/ч или путем периодических вливаний, содержащих примерно от 0,4 до примерно 15 мг/кг активного ингредиента.
Хотя в терапии возможно использование соединения настоящего изобретения в виде неочищенного химического препарата, предпочтительно вводить активный ингредиент в виде фармацевтического состава. Соответственно согласно данному изобретению предложен фармацевтический состав, содержащий соединение формул (Ι)-(ΙΙΙ) или их равновесные формы вместе с одним или более фармацевтически приемлемым носителем и, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть приемлемым, что означает совместимость с другими ингредиентами состава и отсутствие вреда для реципиента.
Фармацевтические составы включают такие составы, которые подходят для перорального, ректального, назального, местного (включая буккальное и подъязычное), трансдермального, вагинального или парентерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введения, или составы в форме, подходящей для введения с помощью ингаляций или инсуффляций. Где это допустимо, составы могут быть легко представлены отдельными стандартными дозами и могут быть изготовлены любым из способов, хорошо известных в фармации. Все способы включают стадию объединения активного соединения с жидкими носителями или мелкодиспергированными твердыми носителями, или как с теми, так и с другими, а затем, если требуется, формование продукта желаемого состава.
Фармацевтические составы, подходящие для перорального введения, могут быть для удобства представлены в виде отдельных стандартных доз, в частности капсул, пакетиков-саше или таблеток (каждая включает заранее установленную дозу активного ингредиента); порошка или гранул; или в виде раствора, суспензии или эмульсии. Активный ингредиент также может быть представлен в виде пилюль, электуария или пасты. Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать традиционные наполнители, в частности, связующие агенты, наполнители, скользящие вещества, разрыхлители или смачивающие вещества. Таблетки могут быть с покрытием, с использованием способов, хорошо известных в этой области. Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, жидких или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут представлять собой сухой продукт для соединения с водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут включать традиционные добавки, в частности суспендирующие вещества, эмульгаторы, неводные носители (которые могут включать пищевые масла) или консерванты.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также входить в составы для парентерального введения (например, с помощью инъекций, например, болюсной инъекции или непрерывного вливания) и могут быть представлены в форме стандартной лекарственной дозы в ампулах, заранее заполненных шприцев, вливаний с малым объемом или в упаковках лекарственных средств для многократного приема с дополнительным консервантом. Составы могут быть в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать агенты состава, в частности, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. В качестве альтернативы, активный ингредиент может быть в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или с помощью лиофилизации из раствора, для смешения с подходящим носителем, например стерильной, свободной от пирогена водой, перед применением.
Для местного введения в кожу соединения данного изобретения могут входить в составы мазей, кремов, или примочек, или трансдермальных пластырей. Такие трансдермальные пластыри могут включать способствующие всасыванию вещества, в частности линалоол, карвакрол, тимол, цитраль, ментол или транс-анетол. Мази и кремы могут быть, например, на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих агентов. Примочки могут быть на водной или масляной основе и в общем также содержать один или более эмульгаторов, стабилизирующих агентов, диспергирующих веществ, суспендирующих агентов, загустителей или красителей.
Составы, подходящие для местного введения через рот, включают пастилки, содержащие активный ингредиент во вкусовой основе, обычно сахарозе и гуммиарабике или трагакантовой камеди; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, в частности желатине и глицерине или сахарозе и гуммиарабике; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Фармацевтические составы, подходящие для ректального введения, где носитель представляет собой твердое вещество, наиболее предпочтительно представляют собой свечи со стандартной лекарственной дозой. Подходящие носители включают масло какао и другие материалы, обычно используемые в данной области, и суппозитории можно легко изготовить путем смешивания активного соединения с размягченным или расплавленным носителем(ями), с последующим охлаждением и приданием формы.
Составы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны в данной области как подходящие.
Для интраназального введения соединения согласно настоящему изобретению можно использовать
- 6 015251 в виде жидких аэрозолей, или дисперсного порошка, или в форме капель. Капли могут быть на водной и масляной основе, включающей также один или более дисперсионных агентов, растворяющих агентов или суспендирующих агентов. Жидкие аэрозоли можно легко ввести из упаковок под давлением.
Для введения соединения с помощью ингаляции согласно настоящему изобретению можно легко ввести из инсуффлятора, распылителя или упаковки под давлением или других удобных средств для введения аэрозольных спреев. Упаковки под давлением могут включать подходящий пропеллент, в частности дихлородифторометан, трихлорофторометан, дихлоротетрафтороэтан, двуокись углерода или другой подходящий газ. В случае аэрозоля под давлением стандартную лекарственную дозу можно определить с помощью клапана для введения дозированного количества.
В качестве альтернативы, для введения путем вдыхания или вдувания соединения согласно данному изобретению можно вводить в форме состава из сухих порошков, например смеси порошка соединения и подходящего порошка основания, в частности лактозы или крахмала. Порошковый состав может быть представлен в виде стандартной лекарственной дозы, например капсул или ампул или, например, желатиновых или блистерных упаковок, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора или инсуффлятора.
В случае если это желательно, вышеописанные лекарственные формы могут быть адаптированы для замедленного высвобождения активного ингредиента.
Еще в одном варианте реализации обеспечен состав для лечения тромбоцитемии, включающий по меньшей мере одно соединение формулы (Ι)-(ΙΙΙ) и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из анагрелида, гидроксимочевины, Р32, бусульфана, аспирина, клопидогреля, αинтерферона, тиклопидина и дипиридамола.
Еще в одном варианте реализации обеспечен состав для лечения тромбоцитемии, включающий по меньшей мере одно соединение формул (Ι)-(ΙΙΙ) и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из анагрелида, гидроксимочевины, бусульфана и α-интерферона.
Составы, относящиеся к указанным выше, могут быть легко представлены для применения в форме фармацевтических составов; и, таким образом, фармацевтические формы, включающие составы, указанные выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, относятся к еще одному варианту реализации настоящего изобретения.
Индивидуальные компоненты таких составов можно вводить как последовательно, так и одновременно, по отдельности или в виде комбинированных фармацевтических составов.
В случае если соединение формул (Ι)-(ΙΙΙ) или его равновесную форму применяют в комбинации со вторым терапевтическим агентом, доза каждого соединения может быть такой же, как в случае, если применяют одно соединение, или отличной от нее. Специалист в данной области легко определит подходящую дозу.
Специалисты в данной области легко установят соотношение между соединениями согласно данному изобретению и вторым терапевтическим агентом. Например, можно применять примерно от 1:5000 до примерно 1:500, примерно от 1:500 до примерно 1:100, примерно от 1: 1 до примерно 1:50, примерно от 1:1 до примерно 1:30, примерно от 1:1 до примерно 1:20, примерно от 1:1 до примерно 1:15, примерно от 1:1 до примерно 1:10, примерно от 1:1 до примерно 1:5 или примерно от 1:1 до примерно 1:3 соединений согласно настоящему изобретению :второго терапевтического агента. Если добавляют еще один терапевтический агент, то соотношения устанавливаются соответственно.
Предварительная патентная заявка США № 60/598432 (от 4 августа 2004 г.) и соответствующая ей непредварительная патентная заявка, относящиеся к соединениям настоящего изобретения для лечения заболеваний периферических артерий и ингибирования фосфодиэстеразы ΙΙΙ, полностью включены в описание настоящего изобретения по ссылке.
Следующие примеры приведены для иллюстрации различных вариантов реализации настоящего изобретения и не ограничивают область охвата данного изобретения.
Пример 1.
Получение соединения 1 настоящего изобретения.
Синтезировали соединение 1, Ы-(5,6-дихлоро-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-оксоацетамид (1), имеющее т/ζ 271. Соединение 1 может также существовать в виде гидрата (2).
ОН
С1‘
- 7 015251
Получение соединения 1.
Данный метод получения требуемого альдегида (1) включал реакцию 2-амино-5,6-дихлоро-3,4дигидрохиназолина (А) с гидратом глиоксалевой кислоты (В) с использованием сочетания с дициклогексилкарбодиимидом (ОСС).
Сочетание (А) и глиоксалевой кислоты (В) проводили с использованием дициклогексилкарбодиимида (ОСС), диметиламинопиридина (ΌΜΑΡ) в дихлорметане (ΌΟΜ). Продукт (А) можно получить с помощью способов, известных в данной области, (см., например, патент США 6194420, от 27 февраля 2001 г.). Небольшое количество диметилформамида (ΌΜΕ) добавили, чтобы способствовать растворимости продукта (А). Когда эти реагенты смешали в растворе дихлорметана, образовался осадок. Этот осадок отфильтровали и растворитель испарили. Неочищенную смесь проанализировали с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии, показавшей наличие 90% исходного реагента и 7% вещества с массой 271.
Данную реакцию проводили в расчете на 150 мг вещества. Образовавшийся в этой реакции осадок (170 мг) собрали и анализировали вместе с содержимым фильтрата. По данным анализа с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии осадок состоял из двух основных компонентов: продукта (А) (25% по площади пика) и вещества с массой 271 (66% по площади пика); однако анализ с помощью ЯМР спектроскопии того же материала показал, что на самом деле основным компонентом являлась дициклогексилмочевина (ИСИ), образовавшаяся в результате реакции сочетания дициклогексилкарбодиимида (ЭСС). Предпринятые попытки по очистке этого вещества с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения (ВЭЖХ) привели к удалению ЭСи (как было установлено с помощью ЯМР), но привели к образованию смеси продукта (А) (18% по площади пика) и вещества с массой 271 (73% по площади пика). Тем не менее, в ЯМР спектре наблюдали только один ароматический пик продукта.
Успешной очистки соединения 1 достигли с использованием обращенно-фазной хроматографии. Градиентное элюирование, начиная с воды до метанола, дало три четкие фракции: во-первых, (А), вовторых, вещество с массой 271, и, наконец, ЭСТ (как определено с помощью методов ЯМР и ВЭЖХ).
Как показано выше, соединение 1 представляет собой равновесную форму соединения 3 и соединения 4. Следовательно, как установлено выше, в условиях данных примеров, полагают, что соединения превращаются друг в друга и что соединение 3 и соединение 4 (оба известны как 3-гидроксианагрелид) также присутствуют.
Пример 2.
Альтернативный синтез соединения 1.
Стадия 1.
Схема 1
Исходное вещество (ВБ603)
КТ603 можно ацилировать с выходом от умеренного до хорошего при использовании 2,2 экв. гидрида натрия (ΝαΗ) и 1,1 экв. этил-2,3-изопропилиденглицерата с получением продукта В (схема 1). Анион КБ603 получали путем нагревания с ΝαΗ в тетрагидрофуране (ТНЕ) при 50°С в течение 30 мин в инертной атмосфере. Затем смесь охладили до комнатной температуры, добавили эфир и реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней. Быстрая очистка и использование продуктов являются предпочтительными для того, чтобы избежать образования флуоресцентных окисленных примесей. Очистку проводили с помощью обычной водной экстракции и хроматографии на силикагеле (элюирование 40-50% этилацетата/60-50% бензина).
- 8 015251
Схема 2
Синтез этил-2,3 -изопропилиденглицерата
Приготовили этил-2,3-изопропилиденглицерат. 1,2;5,6-Диизопропилиденманнитол обработали или периодатом натрия, или периодатом тетрабутиламмония с последующим добавлением перманганата калия, получив неочищенный изопропилиденглицерат калия, который можно очистить перекристаллизацией из этанола. Очищенный продукт обработали предпочтительно иодоэтаном или диэтилсульфатом (использование последнего затрудняет выделение продукта) в ΌΜΕ, получив этиловый эфир (схема 2). Эфир затем, если необходимо, перегоняют.
Стадия 2.
Схема 3
Гидролиз соединения В до соединения С
Обработка производного В ацеталь-ацилированного ЯЬ603 с помощью 0,1 М НС1 в смеси 50:50 вода:ТНР в течение ночи привела к образованию смеси примерно равных количеств КЕ603 и желаемого диола (С) (схема 3). Использование 5:3 смеси вода:трифторуксусная кислота в течение 1 ч приводит к селективному получению чистого желаемого диола (С), не требующего никакой очистки, за исключением удаления растворителей.
Стадия 3.
Превращение соединения (С) в соединение 1 и ВЭЖХ.
Превращение диола (С) в соединение 1 провели, используя периодат натрия в водном метаноле или ацетоне. Диол был плохо растворим. Наблюдали обратную реакцию гидролиза до ЯЬ603 и образование соединения, оказавшегося изомером соединения 1 (по-видимому, изосоединение 1 образуется при альтернативном способе замыкания кольца промежуточного альдегида, образованного при разложении периодатом диола (С)).
Изомеризация соединения 1 и изосоединения 1 (таутомер соединения 5) показана ниже
С1 изосоединение 1
Пример 3.
Оценка соединения 1 в культурах дифференцированных мегакариоцитов, полученных из СО 34+ клеток крови из пуповины.
Материалы и способы
Реагенты. Соединение 1 хранили при комнатной температуре. Основные растворы (10 ммоль) готовили в диметилсульфоксиде (ΏΜ8Ο) или фосфатном буферном растворе (РВ8) рН 5.0, как указано. Исходные растворы разбавляли в культуральной среде сразу перед добавлением к клеточной суспензии.
Клеточная культура и анализ мегакариоцитарной дифференцировки.
Клеточная культура и режим приема лекарств. Клетки СО34+ Согй крови были приобретены у Вю\у1Ш1аексг (США) или выделены заново путем количественного иммунного отбора с использованием стандартных лабораторных методик. Клетки были высеяны в 24-луночных планшетах для культур тканей с плотностью 0,15x106 клеток/мл и культивированы в течение 12-14 дней в Псоуе’к модифицированной среде Ои1Ьессо, содержащей 40 нг/мл тиреоидной пероксидазы (как описано у МаИит А., Нопд Υ., Матйп ЕР., Егикайшкку Ю. (2001). Медакатуосуйс йШетепйайоп 15 ассошрашей Ьу а тейисйоп ίη се11 Ш1дгаЮгу ро!епйа1. Вг. 1. НаешаЮк 112:459) с помощью анагрелида, соединения 1 или носителя (ΏΜ8Ο).
- 9 015251
Подсчет клеток. Плотность клеток определяли, используя анализатор частиц 8у5шсх СПЛ-500.
Анализ мегакариоцитарной дифференциации. Экспрессию СЭ61 (маркера мегакариоцитарной дифференциации) определяли с помощью метода проточной цитометрии с использованием антитела анти-СРШа. Диаметр клеток определяли, используя анализатор частиц 8у5шсх СЭЛ-500.
Результаты.
Оценка соединения 1 для индуцированного тиреоидной пероксидазой мегакариоцитарного созревания кроветворных предшественников СЭ34.
Влияние анагрелида и соединения 1 на мегакариоцитарное созревание клеток СЭ34+, выращенных с помощью тромбопоэтина (ΙΙιΐΌΐηΟοροίοΙίη. ТРО) в питательной среде, содержащей плазму, оценивали путем регистрации процента СРШа позитивных клеток в культуре. Анагрелид и соединение 1 вызывали значительное замедление этого процесса при таких низких концентрациях, как 30 нмоль (28% и 20% замедление, Р=0,004 и 0,005 для анагрелида и соединения 1 по отношению к контрольному соответственно).
Тщательное сравнение активности анагрелида и соединения 1 в отношении созревания мегакариоцитов (фиг. 1) не выявили существенного различия между двумя соединениями, когда эффект дозы был значительным (Р=0,38 по ΑΝΟνΑ для соединения 1 в сравнении с анагрелидом). На самом деле, два соединения оказались равносильны, обладая 1С50 ~110-130 нмоль и максимальным эффектом при 1 мкмоль. На фиг. 1 параллельно показаны результаты, полученные от необработанного образца. Величины представляют среднее значение±стандартная ошибка (8Е) от 2-4 независимых экспериментов, как указано. Каждый эксперимент проводили с клетками, полученными от разных доноров.
Общее воздействие соединения 2 на мегакариоцитопоэз ίη νίίτο.
Таблица показывает, что анагрелид и соединение 1 обладали существенным и схожим замедляющим воздействием на некоторые параметры мегакариоцитарной дифференцировки, включая конечную плотность клеток, пропорцию СРШа позитивных клеток, относительный уровень экспрессии этого антигена и размер клеток (последний является функцией как цитоплазматического созревания, так и содержания ДНК).
Чтобы оценить, являлась ли замедляющая активность анагрелида и соединения 1 в этих культурах селективной по отношению к мегакариоцитарной линии дифференцировки, оценивали влияние этих соединений на рост не мегакариоцитарных клеток. Через 12 дней контрольные культуры этих клеток (СЭ61-) составляли 20-30% от всей популяции. Как указано на фиг. 2, резко контрастируя со снижением конечного числа клеток, показывающих мегакариоцитарные признаки, ни ангрелид, ни соединение 1 не угнетали рост не мегакариоцитарных клеток.
Влияние анагрелида и соединения 1 на рост мегакариоцитов и параметры дифференцировки
| Огид· | СеИ елртиз· § οΐ свейся! | врТИа е-.>:р1:еззЗсг, | се! 2. зхле ® о£ еопЪго! | |
| ВРТТТа ρο8ί(:ίνβ Οβίΐε θ о£ сопбго! | месНап £1иогеьсе пое % о£ соп£го1 | |||
| АпадгеИйе (п=4) | 48.0 ± 4.0 | 41.9 ± 6.6 | 51.3 ± 11.9 * | 30.4 ± 4.5 ‘ |
| СотроипН #1 (п=4) | 4£> ь 8 ± 3.9 ‘ | 34.5 + 4.4 | 54.4 ± 14.7 * | 78.7 + 5.3 ‘ |
СЭ34+ клетки культивировали в течение 12 дней в питательной среде, содержащей плазму, дополненную ТРО в присутствии или в отсутствие указанных соединений (10 мкмоль), как описано в разделе Материалы и способы. Результаты, представленные на фиг. 2, выражены относительно необработанных образцов. Величины представляют среднее значение±8Е в указанном количестве независимых экспериментов, выполненных с клетками, полученными от разных доноров * Р<0,05, ** Р<0,01 сравнительный контроль.
- 10 015251
Пример 4.
Синтез 6,7-дихлоро-3-гидрокси-1,5-дигидроимидазо[2,1-Ь]хиназолин-2-она (соединение 3).
Реагенты и условия.
Стадия (ί). КМпО4, КОН, вода, комнатная температура (й), 4 ч, фильтрование и упаривание, затем ΌΜΕ, этилиодид, й, оставить на ночь, водная обработка, общий выход 56%.
Стадия (й). 2-Амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрохиназолин,
С!
№Н. ТНБ, 50°С, 30 мин, затем й, 48 ч, водная обработка и колоночная хроматография, выход 50%.
Стадия (ΐϊϊ). СР3СО2Н, вода, й, 1 ч, испарение, сублимация и растирание в порошок с эфиром, выход 100%.
Стадия (ίν). Ыа1О4, рН 5,1 буфер, ацетон, 10°С, 20 мин, испарение, сублимация и колоночная хроматография, выход 31 %.
Очистка.
Хроматографическое выделение продукта (отделение от изомера соединения 5 (6,7-дихлоро-1гидрокси-3,5-дигидроимидазо[1,2-а]хиназолин-2-он)) проводили на силикагеле с нормальной фазой в стеклянной колонке под давлением сжатого воздуха, с градиентным элюированием 0-10% метанол/10090% этилацетат. Фракции анализировали с помощью тонкослойной хроматографии, элюируя тетрагидрофураном, содержащим несколько капель концентрированного аммиака.
Аналитические данные.
ЯМР.
'|| ЯМР (300 МГц, ОМ§О-06): 7,47 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,91 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 5,01 (1Н, д, 1=6,7 Гц), 4,58+4,47 (2Н, АВ система, 1=14,6 Гц).
13С ЯМР (75 МГц, ОМ§О-О6): 130,00; 129,49; 125,32; 120,41; 113,05; 81 29; 41,89 (слабый образец, некоторые сигналы не разрешены).
Инфракрасная спектроскопия.
ИК (четкий): 1643, 1563, 1471 см-1.
Масс-спектрометрия.
(ΕΙ): 271 (М+, 100%), 214 (86%), 199 (34%), 199 (35%).
Определение молекулярного веса.
МС высокого разрешения: вычисл. 270,991532. Найдено: 270,992371
Температура плавления Тпл: 170°С (разл.)
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формул равновесная форма указанного соединения, фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или фармацевтически приемлемая соль равновесной формы указанного соединения, где КТ представляет собой Н, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С!-6алкокси или С6-!0арил;- 11 015251К2 представляет собойКЗ представляет собой ОН, галоген, 8Н, О-С1-6алкил или ΝΉ2; X и Υ независимо друг от друга представляют собой Н или галоген;причем указанное соединение не является
- 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет степень чистоты по меньшей мере 85%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно 99%.
- 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что соединение имеет формулу
- 4. Соединение по п.З, отличающееся тем, что К2 представляет собой
- 5. Соединение по п.З, отличающееся тем, что К1 представляет собой Н или С1-6алкил.
- 6. Соединение по п.З, отличающееся тем, что К1 представляет собой Н.
- 7. Соединение по п.З, отличающееся тем, что X представляет собой Н или галоген.
- 8. Соединение по п.З, отличающееся тем, что Υ представляет собой Н или С1.
- 9. Соединение по п.З, отличающееся тем, что X представляет собой С1.
- 10. Соединение по п.З, отличающееся тем, что Υ представляет собой С1.
- 11. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что соединение представляет собой
- 12. Способ лечения тромбоцитемии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения формул равновесной формы указанного соединения, фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или фармацевтически приемлемой соли равновесной формы указанного соединения, где К1 представляет собой Н, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-6алкокси или С6-10арил;К2 представляет собой- 12 015251КЗ представляет собой ОН, галоген, §Н, О-С1-6алкил или ΝΗ2;X и Υ независимо друг от друга представляют собой Н или галоген.
- 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что тромбоцитемия связана с первичной тромбоцитемией, хронической миелобластной лейкемией, истинной полицитемией, идиопатической миелоидной метаплазией или серповидно-клеточной анемией.
- 14. Способ лечения тромбоцитемии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения, определенного в п.10, или со- единения
- 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что тромбоцитемия связана с первичной тромбоцитемией, хронической миелобластной лейкемией, истинной полицитемией, идиопатической миелоидной метаплазией или серповидно-клеточной анемией.
- 16. Состав, содержащий по меньшей мере одно соединение формул равновесную форму указанного соединения, фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или фармацевтически приемлемую соль равновесной формы указанного соединения, где К1 представляет собой Н, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-6алкокси или С6-10арил;К2 представляет собойКЗ представляет собой ОН, галоген, §Н, О-С1-6алкил или Ν^;X и Υ независимо друг от друга представляют собой Н или галоген, и по меньшей мере один терапевтический агент, выбранный из анагрелида, гидроксимочевины, Р32, бусульфана, аспирина, клопидогреля, α-интерферона тиклопидина и дипиридамола.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59843704P | 2004-08-04 | 2004-08-04 | |
| PCT/US2005/028086 WO2006017822A2 (en) | 2004-08-04 | 2005-08-04 | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200700407A1 EA200700407A1 (ru) | 2007-08-31 |
| EA015251B1 true EA015251B1 (ru) | 2011-06-30 |
Family
ID=35839971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200700407A EA015251B1 (ru) | 2004-08-04 | 2005-08-04 | Производные хиназолина и их использование при лечении тромбоцитемии |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7700608B2 (ru) |
| EP (1) | EP1781296B1 (ru) |
| JP (1) | JP4758992B2 (ru) |
| KR (1) | KR100932328B1 (ru) |
| CN (1) | CN101027060A (ru) |
| AT (1) | ATE460166T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005271274B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0513944A (ru) |
| CA (1) | CA2574822C (ru) |
| CY (1) | CY1110341T1 (ru) |
| DE (1) | DE602005019890D1 (ru) |
| DK (1) | DK1781296T3 (ru) |
| EA (1) | EA015251B1 (ru) |
| ES (1) | ES2343360T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20100324T1 (ru) |
| NO (1) | NO20071019L (ru) |
| NZ (1) | NZ553051A (ru) |
| PL (1) | PL1781296T3 (ru) |
| PT (1) | PT1781296E (ru) |
| RS (1) | RS51376B (ru) |
| SI (1) | SI1781296T1 (ru) |
| WO (1) | WO2006017822A2 (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6585995B1 (en) * | 1999-09-21 | 2003-07-01 | Hanson Stephen R | Methods and compositions for treating platelet-related disorders |
| US8304420B2 (en) * | 2006-11-28 | 2012-11-06 | Shire Llc | Substituted quinazolines for reducing platelet count |
| GB0623749D0 (en) * | 2006-11-28 | 2007-01-10 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| US7910597B2 (en) * | 2006-11-28 | 2011-03-22 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0623750D0 (en) * | 2006-11-28 | 2007-01-10 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808952D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808944D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808953D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | substituted quinazolines |
| GB0808967D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substitute quinazolines |
| GB0808950D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808968D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substitute quinazolines |
| GB0808947D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB2462022B (en) | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods thereof |
| GB201017783D0 (en) * | 2010-10-21 | 2010-12-01 | Shire Llc | Process for the preparation of anagrelide and analogues thereof |
| WO2014089904A1 (en) | 2012-12-10 | 2014-06-19 | Abbvie Inc. | Triazinone compounds |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4390540A (en) * | 1980-08-15 | 1983-06-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazoquinazolines having pharmaceutical activity |
| US4455311A (en) * | 1981-08-28 | 1984-06-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazoquinazoline derivatives which inhibit the aggregation of blood platelets, inhibit gastric secretion or have activity on the circulatory system |
| US5874437A (en) * | 1996-11-01 | 1999-02-23 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| DE19935209A1 (de) * | 1999-07-27 | 2001-02-08 | Truss Michael C | Verwendung von Substanzen, die den intrazellulären Gehalt von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) erhöhen oder die Aktivität cAMP-bindender Proteine stimulieren, zur Behandlung von Erkrankungen der Harnblase |
| US6331543B1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
Family Cites Families (90)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1947926A (en) | 1934-02-20 | Seed grain dressings and process of | ||
| US2732403A (en) | 1956-01-24 | Chclj | ||
| US2862966A (en) | 1958-12-02 | archo | ||
| US2256999A (en) | 1939-03-08 | 1941-09-23 | Du Pont | Nitration of organic compounds |
| US2469695A (en) | 1946-02-02 | 1949-05-10 | Eastman Kodak Co | Nitroaminobenzene ester compounds |
| US2608584A (en) | 1947-03-19 | 1952-08-26 | Nopco Chem Co | Preparation of n-alkyl arylamines |
| US2883435A (en) | 1956-10-10 | 1959-04-21 | Gen Aniline & Film Corp | Purification of 1,2-dichloro-4-nitrobenzene |
| US3313854A (en) | 1961-11-20 | 1967-04-11 | Universal Oil Prod Co | Preparation of para-nitrodiphenylamines utilizing a copper oxide catalyst |
| JPS4719261U (ru) | 1971-04-06 | 1972-11-04 | ||
| US3932407A (en) | 1973-11-19 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones |
| USRE31617E (en) | 1972-02-04 | 1984-06-26 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones |
| JPS49132019A (ru) | 1973-02-26 | 1974-12-18 | ||
| DE2400887A1 (de) | 1974-01-09 | 1975-08-28 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von nitroderivaten aromatischer verbindungen |
| JPS5752352B2 (ru) | 1974-02-28 | 1982-11-06 | ||
| US3983120A (en) | 1974-11-06 | 1976-09-28 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| US3983119A (en) | 1974-11-06 | 1976-09-28 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| US3988340A (en) | 1975-01-23 | 1976-10-26 | Bristol-Myers Company | 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| JPS5251379A (en) | 1975-10-24 | 1977-04-25 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation 3,4-dihydro-2(1h)-quinazoline derivates |
| JPS5291885A (en) | 1976-01-23 | 1977-08-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | 3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinone derivatives |
| NL7807507A (nl) | 1977-07-25 | 1979-01-29 | Hoffmann La Roche | Tricyclische verbindingen. |
| US4146718A (en) | 1978-04-10 | 1979-03-27 | Bristol-Myers Company | Alkyl 5,6-dichloro-3,4-dihydro-2(1h)-iminoquinazoline-3-acetate hydrohalides |
| US4208521A (en) | 1978-07-31 | 1980-06-17 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones |
| CA1131631A (en) | 1979-06-20 | 1982-09-14 | Madhukar S. Chodnekar | Quinazoline derivatives and pharmaceutical preparations |
| EP0028489B1 (en) | 1979-11-05 | 1983-10-05 | Beecham Group Plc | Enzyme derivatives, and their preparation |
| EP0054180A3 (de) | 1980-12-16 | 1982-12-01 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung eines Imidazochinazolinonderivates |
| US4444777A (en) | 1981-07-30 | 1984-04-24 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions of anagrelide and sulfinpyrazone |
| US4357330A (en) | 1981-07-30 | 1982-11-02 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions |
| JPS6028979A (ja) | 1983-07-14 | 1985-02-14 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | イミダゾキナゾリン類化合物 |
| IL74349A (en) | 1984-02-15 | 1988-07-31 | Syntex Inc | (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazolinyl)-oxyalkylamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4783467A (en) | 1985-06-05 | 1988-11-08 | Pfizer Inc. | Tetrahydroimidazoquinazolinone inotropic agents |
| GB8514708D0 (en) | 1985-06-11 | 1985-07-10 | Unilever Plc | Enzymatic detergent composition |
| US4837239A (en) | 1985-08-23 | 1989-06-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins |
| US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| JP2688760B2 (ja) | 1988-04-06 | 1997-12-10 | 日本農薬株式会社 | イミド類の製造法 |
| US5869473A (en) * | 1988-08-02 | 1999-02-09 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing hyperparathyroidism |
| US4847276A (en) | 1988-09-06 | 1989-07-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Treatment of thromobocytosis with 5-(4-chlorophenyl)-2,4-diemthyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione |
| GB8824496D0 (en) | 1988-10-19 | 1988-11-23 | Beecham Group Plc | Process |
| US5171583A (en) * | 1988-10-21 | 1992-12-15 | The Regents Of The University Of California | Treatment of osteoporosis using potassium bicarbonate |
| US5342604A (en) * | 1988-10-31 | 1994-08-30 | The Dow Chemical Company | Complexes possessing ortho ligating functionality |
| US5696239A (en) * | 1988-10-31 | 1997-12-09 | The Dow Chemical Company | Conjugates possessing ortho ligating functionality and complexes thereof |
| MX21452A (es) | 1989-07-07 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica. |
| NZ234186A (en) | 1989-07-07 | 1991-10-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5043327A (en) | 1989-07-18 | 1991-08-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Positive inotropic and lusitropic 3,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(1H)-one derivatives, compositions and use |
| US5391737A (en) | 1991-05-22 | 1995-02-21 | Egis Gyogyszergyar | Process for the preparation of 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2[3H]-one |
| JPH05271200A (ja) | 1991-05-22 | 1993-10-19 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | ６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ〔２，１−ｂ〕キナゾリン−２〔３Ｈ〕−オンの製造方法 |
| US5230897A (en) | 1991-10-31 | 1993-07-27 | G. D. Searle & Co. | Transdermal pentamidine |
| AU3071492A (en) | 1991-11-15 | 1993-06-15 | University Of Pennsylvania | Suppression of megakaryocytopoiesis by neutrophil activating peptide-2 |
| US5306709A (en) | 1991-11-15 | 1994-04-26 | The University Of Pennsylvania | Suppression of megakaryocytopoiesis by macrophage inflammatory proteins |
| EP0546697A1 (en) | 1991-11-27 | 1993-06-16 | AT&T Corp. | Process for the bromination of deactivated toluenes in the benzylic position |
| EP0620728B1 (en) * | 1992-01-13 | 1997-01-08 | Pfizer Inc. | Preparation of tablets of increased strength |
| US6024975A (en) | 1992-04-08 | 2000-02-15 | Americare International Diagnostics, Inc. | Method of transdermally administering high molecular weight drugs with a polymer skin enhancer |
| GB9301192D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| US5562921A (en) * | 1994-07-15 | 1996-10-08 | Sherman; Bernard C. | Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate |
| GB9423910D0 (en) | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9506126D0 (en) * | 1995-03-25 | 1995-05-10 | Johnson Matthey Plc | Pharmaceutical composition and method |
| CA2171073A1 (en) | 1995-12-04 | 1997-06-05 | Philip C. Lang | Process for the preparation of ethyl-n-(2,3 dichloro-6- nitrobenzyl) glycine |
| AUPN814496A0 (en) | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
| JP2001500865A (ja) | 1996-09-13 | 2001-01-23 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | 避妊の非ホルモン法 |
| US5902825A (en) * | 1997-01-07 | 1999-05-11 | Mitreoak, Ltd. | Composition and method for the palliation of pain associated with diseases of the bone and bone joints |
| EP1028690A2 (en) | 1997-10-20 | 2000-08-23 | Novo Nordisk A/S | Luteinising hormone antagonists useful for treatment of estrogen deficiencies, or as a contraceptive |
| US6403597B1 (en) | 1997-10-28 | 2002-06-11 | Vivus, Inc. | Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation |
| US6037346A (en) | 1997-10-28 | 2000-03-14 | Vivus, Inc. | Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| US20040014761A1 (en) | 1997-10-28 | 2004-01-22 | Place Virgil A. | Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors |
| US6156753A (en) | 1997-10-28 | 2000-12-05 | Vivus, Inc. | Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| US6548490B1 (en) | 1997-10-28 | 2003-04-15 | Vivus, Inc. | Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| GB9802088D0 (en) | 1998-01-30 | 1998-03-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical products |
| US20010014352A1 (en) * | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
| CH693625A5 (it) | 1999-02-18 | 2003-11-28 | Inpharma Sa | Composizioni farmaceutiche contenenti composti ad attività promotrice di assorbimento di principi attivi. |
| US6548529B1 (en) | 1999-04-05 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method |
| US6585995B1 (en) | 1999-09-21 | 2003-07-01 | Hanson Stephen R | Methods and compositions for treating platelet-related disorders |
| US6194420B1 (en) | 1999-11-30 | 2001-02-27 | Roberts Laboratories Inc. | 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline, its method of making and using and pharmaceutical compositions thereof |
| US6160016A (en) * | 1999-12-22 | 2000-12-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Phosphorus binder |
| US20020004065A1 (en) | 2000-01-20 | 2002-01-10 | David Kanios | Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents |
| US6388073B1 (en) | 2000-07-26 | 2002-05-14 | Shire Us Inc. | Method for the manufacture of anagrelide |
| US20030092686A1 (en) * | 2000-10-13 | 2003-05-15 | Amdahl Michael J. | Method of determining the initial dose of vitamin D compounds |
| CA2441948A1 (en) | 2001-02-05 | 2002-08-15 | Jallal Messadek | Glycine betaine and its use as anti-hemorrhagic agent |
| US20030235609A1 (en) | 2002-01-25 | 2003-12-25 | Lautt Wilfred Wayne | Use of cholinesterase antagonists to treat insulin resistance |
| US20030181461A1 (en) | 2002-01-25 | 2003-09-25 | Lautt Wilfred Wayne | Use of phosphodiesterase antagonists to treat insulin resistance |
| DE10301105B4 (de) | 2003-01-09 | 2005-11-24 | Chemisch-Pharmazeutisches Labor, Rolf Sachse Gmbh | Verwendung von 2-Amino-2H-chinazolin-Derivaten zur Behandlung von myeloproliferativen Erkrankungen, Bluthochdruck und Bronchodilation |
| US20030114673A1 (en) | 2002-05-29 | 2003-06-19 | Lang Philip C. | 2-amino-5,6-dihalo-3,4-dihydroquinazolines with blood platelet reducing properties |
| US7985422B2 (en) | 2002-08-05 | 2011-07-26 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Dosage form |
| US20040082588A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-29 | Schering Corporation | Methods for treating disorders of calcium homeostasis |
| AU2003226361B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-01-22 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| WO2004046841A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-06-03 | Greenlight Power Technologies, Inc. | Inspirated pressure control system |
| CN1738623A (zh) | 2003-01-23 | 2006-02-22 | 夏尔控股公司 | 治疗血小板增多症的制剂和方法 |
| HUE024906T2 (en) * | 2003-08-26 | 2016-02-29 | Shire Biopharmaceuticals Holdings Ireland Ltd | Pharmaceutical composition containing lanthanum compounds |
| CA2538415A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Wilfred Wayne Lautt | Use of antagonists of hepatic sympathetic nerve activity |
| AT412873B (de) | 2004-02-20 | 2005-08-25 | Aop Orphan Pharmaceuticals Ag | Verfahren zur herstellung von anagrelid hydrochlorid |
| EP1776108A1 (en) * | 2004-06-23 | 2007-04-25 | Myogen, Inc. | Enoximone formulations and their use in the treatment of pde-iii mediated diseases |
-
2005
- 2005-08-03 US US11/197,775 patent/US7700608B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-04 PT PT05784871T patent/PT1781296E/pt unknown
- 2005-08-04 EP EP05784871A patent/EP1781296B1/en active Active
- 2005-08-04 CN CNA2005800321092A patent/CN101027060A/zh active Pending
- 2005-08-04 KR KR1020077003008A patent/KR100932328B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-08-04 EA EA200700407A patent/EA015251B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-08-04 ES ES05784871T patent/ES2343360T3/es active Active
- 2005-08-04 AU AU2005271274A patent/AU2005271274B2/en not_active Ceased
- 2005-08-04 CA CA2574822A patent/CA2574822C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-04 DK DK05784871.5T patent/DK1781296T3/da active
- 2005-08-04 NZ NZ553051A patent/NZ553051A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-04 AT AT05784871T patent/ATE460166T1/de active
- 2005-08-04 BR BRPI0513944-9A patent/BRPI0513944A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-08-04 SI SI200531028T patent/SI1781296T1/sl unknown
- 2005-08-04 RS RSP-2010/0253A patent/RS51376B/en unknown
- 2005-08-04 DE DE602005019890T patent/DE602005019890D1/de active Active
- 2005-08-04 JP JP2007525069A patent/JP4758992B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-04 PL PL05784871T patent/PL1781296T3/pl unknown
- 2005-08-04 WO PCT/US2005/028086 patent/WO2006017822A2/en active Application Filing
-
2007
- 2007-02-22 NO NO20071019A patent/NO20071019L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-10-16 US US12/580,661 patent/US20100093772A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-06-04 HR HR20100324T patent/HRP20100324T1/hr unknown
- 2010-06-04 CY CY20101100500T patent/CY1110341T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4390540A (en) * | 1980-08-15 | 1983-06-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazoquinazolines having pharmaceutical activity |
| US4455311A (en) * | 1981-08-28 | 1984-06-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazoquinazoline derivatives which inhibit the aggregation of blood platelets, inhibit gastric secretion or have activity on the circulatory system |
| US5874437A (en) * | 1996-11-01 | 1999-02-23 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US6331543B1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| DE19935209A1 (de) * | 1999-07-27 | 2001-02-08 | Truss Michael C | Verwendung von Substanzen, die den intrazellulären Gehalt von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) erhöhen oder die Aktivität cAMP-bindender Proteine stimulieren, zur Behandlung von Erkrankungen der Harnblase |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL1781296T3 (pl) | 2010-08-31 |
| EP1781296B1 (en) | 2010-03-10 |
| WO2006017822A3 (en) | 2006-08-24 |
| KR20070038546A (ko) | 2007-04-10 |
| CN101027060A (zh) | 2007-08-29 |
| DE602005019890D1 (de) | 2010-04-22 |
| EA200700407A1 (ru) | 2007-08-31 |
| CY1110341T1 (el) | 2015-01-14 |
| BRPI0513944A (pt) | 2008-05-20 |
| ATE460166T1 (de) | 2010-03-15 |
| CA2574822A1 (en) | 2006-02-16 |
| HRP20100324T1 (hr) | 2010-07-31 |
| SI1781296T1 (sl) | 2010-09-30 |
| AU2005271274B2 (en) | 2010-03-04 |
| US20100093772A1 (en) | 2010-04-15 |
| NO20071019L (no) | 2007-05-03 |
| RS51376B (en) | 2011-02-28 |
| EP1781296A2 (en) | 2007-05-09 |
| DK1781296T3 (da) | 2010-06-21 |
| EP1781296A4 (en) | 2008-08-20 |
| CA2574822C (en) | 2011-04-05 |
| ES2343360T3 (es) | 2010-07-29 |
| JP2008509162A (ja) | 2008-03-27 |
| NZ553051A (en) | 2009-12-24 |
| KR100932328B1 (ko) | 2009-12-16 |
| US20060052601A1 (en) | 2006-03-09 |
| AU2005271274A1 (en) | 2006-02-16 |
| JP4758992B2 (ja) | 2011-08-31 |
| US7700608B2 (en) | 2010-04-20 |
| WO2006017822A2 (en) | 2006-02-16 |
| PT1781296E (pt) | 2010-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA015251B1 (ru) | Производные хиназолина и их использование при лечении тромбоцитемии | |
| JP3167788B2 (ja) | 肝炎の処置に有用な１，３−オキサチオラン | |
| BG65837B1 (bg) | Кристални и аморфна форми на триазоло (4,5-d) пиримидин | |
| JPH10506126A (ja) | 新規なデアザプリン誘導体；ｃｒｆ１特異性リガンドの新規なクラス | |
| US6211187B1 (en) | 3-aryl substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine deriviatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands | |
| RU2114846C1 (ru) | Дидезоксидидегидрокарбоциклические нуклеозиды, фармацевтическая композиция | |
| JP2978850B2 (ja) | ２−アミノベンズアゼピン誘導体 | |
| CN110343135A (zh) | 替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)半反丁烯二酸盐 | |
| SK13822001A3 (sk) | Použitie zlúčenín podľa vynálezu na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečenie leukémie | |
| WO2007120839A2 (en) | C-nitroso-derived nitroxyl donors | |
| WO2023061095A1 (zh) | 14-氯-β-榄香烯一氧化氮供体型衍生物及其制备和应用 | |
| KR960002851B1 (ko) | 4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진의 광학 활성염 및 그 제조방법 | |
| WO2022100570A1 (zh) | Sarm1酶活性抑制剂及其在神经退行性疾病中的应用 | |
| US6645972B2 (en) | Methods of treating leukemia | |
| US20020058668A1 (en) | 3-aryl substituted pyrazolo[4,3-D]pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands | |
| CN113582935A (zh) | 一种炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3抑制剂及其制备方法和应用 | |
| EP4304597A1 (en) | Compositions and methods for treating anemia associated with a ribosomal disorder | |
| EP4013420B1 (en) | Method of blocking or ameliorating cytokine release syndrome | |
| MX2007001562A (en) | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia | |
| CN117843633A (zh) | 亚砜亚胺类化合物、其药物组合物和用途 | |
| CN103910718A (zh) | 双环取代的吡唑酮偶氮类化合物、其制备方法和用途 | |
| HU189660B (en) | Process for the separation of enantiomers of 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-indolo/3,2,1-de/ 1,5-naphthyridine and for preparing pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| JP2001526254A (ja) | 新規なイソプロピル−メチル−［２−（３−ｎ−プロポキシフェノキシ）エチル］アミンのリン酸塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |