JP3167788B2 - 肝炎の処置に有用な１，３−オキサチオラン - Google Patents

肝炎の処置に有用な１，３−オキサチオラン

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ウィルス性感染の処置
におけるヌクレオシドのアナログの使用に関する。より
詳細には、肝炎、特にＢ型肝炎の処置における、1,3-オ
キサチオランヌクレオシドアナログの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｂ型肝炎は、経口的にあるいは血液およ
び血液製剤のような汚染された物質、汚染された注射針
によって非経口的に、性的に、そして感染者または保因
者である母から子へ垂直的に伝染する、ウィルス性の疾
病である。世界でこの疾病が蔓延している地域では、幼
齢期に垂直伝染することによって高い割合の感染者が、
Ｂ型肝炎の慢性保因者となっている。Ｂ型肝炎の保因者
は、世界で280,000,000人いると見られている。今のと
ころＢ型肝炎の治療に有効な化学療法剤はない。
【０００３】欧州特許公報0382526Aは、抗ウィルス性活
性、特にAIDSの原因となるHIVに対する活性を有する一
連の1,3-オキサチオランヌクレオシドアナログについて
記載している。ところで我々は、EP 0382526Aに記載の
化合物のうちのある化合物が、Ｂ型肝炎ウィルスに対
し、インビトロおよびインビボの両方で活性を示すこと
を発見した。
【０００４】
【発明の構成】従って本発明は、第１の見地において、
下記一般式(I)で示される化合物またはそれらの薬学的
に許容される誘導体の有効量を投与することを包含す
る、ヒトを含む、Ｂ型肝炎ウィルスに感染した動物に対
する処置方法を提供する。
【０００５】
【化４】
【０００６】ここで、Ｒ1は水素またはアシル；Ｒ2はプ
リンあるいはピリミジン塩基、またはそれらのアナログ
あるいは誘導体；ＺはＳ、Ｓ＝ＯあるいはＳＯ2；但
し、Ｒ2は、一般式(I)がシス配置であり、Ｒ1が水素、
そしてＺがＳである場合、シトシンではない。
【０００７】一般式(I)で示される化合物は、少なくと
も２つの不斉中心を含む（一般式(I)中、＊で示され
る）ために、２対の光学異性体（すなわちエナンチオマ
ー）およびラセミ混合物を含むそれらの混合物の形態で
存在することは、当業者には理解される。したがって、
一般式(I)で示される化合物は、一般式(II)で示される
シス異性体、あるいは一般式(III)で示されるトランス
異性体、またはそれらの混合物のいずれかであり得る。
シス異性体およびトランス異性体のそれぞれは、２つの
エナンチオマーのうちの１つ、またはラセミ混合物を含
むそれらの混合物として存在し得る。このような異性体
およびラセミ混合物を含むそれらの混合物のすべては、
本発明の範囲内に含まれる：
【０００８】
【化５】
【０００９】一般式(I)で示される化合物は、シスある
いはトランス配置またはその混合物として存在し得る。
【００１０】一般式(I)で示される化合物は、好ましく
はシス異性体の形態である。
【００１１】ＺがＳ＝Ｏである場合、化合物は2,5-置換
基に関して、オキシド酸素の配置が異なる一般式(IIa)
および(IIb)で示される、さらに別の２つのラセミ体の
形態として存在することもまた理解される。本発明の化
合物はさらに、このような異性体およびそれらの混合物
も含む。
【００１２】
【化６】
【００１３】プリンあるいはピリミジン塩基であるＲ2
は、9-または1-位でそれぞれ結合している。
【００１４】プリンまたはピリミジン塩基あるいはその
アナログとは、ヌクレオシド中に見出されるプリンある
いはピリミジン塩基、または構造（原子の種類およびそ
の配列）が通常の標準の塩基に類似しているが、通常の
塩基が有するある種の機能特性が付加または欠乏してい
るような塩基に擬態しているアナログをさす。このよう
なアナログには、ＣＨ2部分を窒素原子に置換した誘導
体（例えば5-アザシトシンのような5-アザピリミジ
ン）、あるいはその反対（例えば7-デアザアデノシンま
たは7-デアザグアノシンのような7-デアザプリン）ある
いは両方（例えば7-デアザ、8-アザプリン）を含む。こ
のような塩基あるいはアナログの誘導体とは、当分野で
は周知の通常の置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシ
ル、アミノ、Ｃ1- 6のアルキルによって環の置換基が取
り込まれ、除去され、あるいは改変されている化合物を
意味する。このようなプリンあるいはピリミジン塩基、
アナログおよび誘導体は、当業者には周知である。
【００１５】好ましくは、Ｒ2は以下の化合物から選択
される：
【００１６】
【化７】
【００１７】ここで、Ｒ3は水素、および無置換または
ヘテロ原子によって置換されたＣ1-6のアルキルからな
る群より選択され；Ｒ4およびＲ5は独立的に、水素、Ｃ
1-6のアルキル、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素から
なる群より選択され；Ｒ6は水素、ＣＮ、カルボキシ、
エトキシカルボニル、カルバモイル、およびチオカルバ
モイルからなる群から選択され；そしてＸおよびＹは独
立的に臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、アミノ基および水
酸基から選択される。
【００１８】好ましくはＲ2は
【００１９】
【化８】
【００２０】であり、ここでＲ3およびＲ4は上記定義と
同様である。
【００２１】Ｚは好ましくは−Ｓ−である。
【００２２】Ｒ3およびＲ4は、好ましくは水素あるいは
Ｃ1-6のアルキルである。
【００２３】Ｒ5は好ましくはＣＨ3あるいはＦである。
【００２４】ＸおよびＹは、好ましくはともにＮＨ2で
ある。
【００２５】Ｒ1がアシル基である場合、一般式(I)の化
合物はエステルであることは当業者には理解される。好
ましいエステルとしては、非カルボニル部分Ｒは、水
素、直鎖あるいは分枝アルキル（例えばメチル、エチ
ル、n-プロピル、t-ブチル、n-ブチル）、アルコキシア
ルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えば
ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキ
シメチル）、アリール（例えばハロゲン、Ｃ1-4アルキ
ルまたはＣ1-4アルコキシで随意に置換されたフェニ
ル）、および置換されたジヒドロピリジニル（例えばN-
メチルジヒドロピリジニル）である、カルボキシル基Ｒ
−ＣＯ−Ｏ−を含むエステル；アルキルスルホニルまた
はアラルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル基）
のようなスルホン酸エステル；硫酸エステル；アミノ酸
エステル（例えばL-バリル基またはL-イソロイシル基を
含む）；およびモノ-、ジ-またはトリ-リン酸エステ
ル；が包含される。
【００２６】このようなエステルの範囲には、１個より
多いカルボキシル基を含有するカルボン酸のような、多
官能性の酸から誘導されるエステルもまた含まれる。例
えばジカルボン酸ＨＯ2Ｃ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ（ここで、
ｎは１から１０の整数であり、例えばコハク酸）または
リン酸が挙げられる。対応するアルコールから、このよ
うなエステルを調製する方法は周知である。例えば、Ha
hnら、"Nucleotide Dimers as Anti Human Immunodefic
iency Virus Agents", Nucleotide Analogues,p156-159
(1989)およびBussoら、"Nucleotide Dimers Suppress
HIV Expression In Vitro", AIDS Research and Human
Retroviruses, 4(6), pp.449-455(1988)参照のこと。
【００２７】上記に記載したエステルに関しては特に明
記しない限り、存在するアルキル部分は都合よく、１〜
１６個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を含み、か
つ１個あるいはそれ以上の二重結合を含む。このような
エステル中に存在するあらゆるアリール部分は都合よ
く、フェニル基を含む。
【００２８】特に、エステルは、Ｃ1-16のアルキルエス
テル、無置換のベンゾイルエステル、あるいは少なくと
も１個のハロゲン（臭素、塩素、フッ素またはヨウ
素）、Ｃ1- 6のアルキル、飽和または不飽和のＣ1-6であ
るアルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルによっ
て置換されたベンゾイルエステルであり得る。
【００２９】「薬学的に許容される誘導体」という用語
は、薬学的に許容される、一般式(I)の化合物のあらゆ
る塩、あるいはレシピエントに投与した場合、（直接ま
たは間接的に）一般式(I)の化合物、または抗ウィルス
性代謝産物またはその残基を与え得る、他の任意の化合
物を意味する。
【００３０】一般式(I)の化合物は、それらの薬学的に
許容される誘導体を提供するために、オキサチオラン環
の塩基部分の官能基およびＲ1基において修飾され得る
ことは、当業者に理解される。このような官能基のすべ
てにおける修飾は、本発明の範囲内である。
【００３１】一般式(I)の化合物の薬学的に許容される
塩には、薬学的に許容される無機および有機の酸および
塩基から誘導される化合物が包含される。適当な酸の例
としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、
フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、
サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石
酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香
酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸およびベンゼ
ンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸のような他の酸
は、それ自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合
物およびその薬学的に許容される酸の付加塩を得る中間
体として有用な塩の調製に使用され得る。
【００３２】適当な塩基から誘導した塩には、アルカリ
金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば
マグネシウム）、アンモニウム塩およびＮＲ4 +塩（但
し、ＲはＣ1-4のアルキル基）を含む。
【００３３】本発明による化合物についての以下の参照
は、一般式(I)の化合物およびその薬学的に許容される
誘導体の両方を含む。
【００３４】一般式(I)の特定の化合物には以下の化合
物、およびそれらの薬学的に許容される誘導体がラセミ
混合物または単一のエナンチオマーの形態で含まれる：
すなわち、トランス-2-ヒドロキシメチル-5-（シトシン
-1'-イル）-1,3-オキサチオラン； シス-2-ベンゾイル
オキシメチル-5-（シトシン-1'-イル）-1,3-オキサチオ
ラン、トランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-（シトシ
ン-1'-イル）-1,3-オキサチオラン、およびその混合
物；シス-2-ヒドロキシメチル-5-（N4'-アセチル-シト
シン-1'-イル）-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ヒド
ロキシメチル-5-（N4'-アセチル-シトシン-1'-イル）-
1,3-オキサチオラン、およびその混合物；シス-2-ベン
ゾイルオキシメチル-5-（N4'-アセチル-シトシン-1'-イ
ル）-1,3-オキサチオラン,トランス-2-ベンゾイルオキ
シメチル-5-（N4'-アセチル-シトシン-1'-イル）-1,3-
オキサチオランおよびその混合物；シス-2-ベンゾイル
オキシメチル-5-（N4'-アセチル-5-フルオロシトシン-
1'-イル）-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ベンゾイ
ルオキシメチル-5-(N4'-アセチル-5-フルオロシトシン-
1'-イル）-1,3-オキサチオラン、およびその混合物；シ
ス-2-ヒドロキシメチル-5-（5'-フルオロシトシン-1'-
イル）-1,3-オキサチオラン、トランス-2-ヒドロキシメ
チル-5-（5'-フルオロシトシン-1'-イル）-1,3-オキサ
チオラン、およびその混合物；シス-2-ヒドロキシメチ
ル-5-（シトシン-1'-イル）-3-オキソ-1,3-オキサチオ
ラン；シス-2-ヒドロキシメチル-5-（チミン-N-1'-イ
ル）-1,3-オキサチオラン；およびシス-2-ヒドロキシメ
チル-5-（N,N-ジメチルアミノメチレン-シトシン-1'-イ
ル）-1,3-オキサチオランである。
【００３５】一般式(I)の化合物は、好ましくはシス化
合物の形態であり、２つの不斉中心（一般式(I)中、＊
で示される）を含む。
【００３６】一般式(I)の化合物は、好ましくはラセミ
混合物または単一のエナンチオマーの形態であるが、あ
らゆる比率のエナンチオマーの混合物が本発明で使用さ
れ得る。最も好ましくは、一般式(I)の化合物は、(-)エ
ナンチオマーの形態である。しかし、一般式(I)の化合
物は、(+)エナンチオマーとしても存在し得る。
【００３７】一般式(I)で示される化合物およびそれら
各々のエナンチオマーは、アナログの構造の化合物の調
製のための当該分野において周知の方法、例えば欧州特
許公報0382526Aに記載の方法により、調製され得る。
【００３８】さらなる、または別の見地において、上記
に定義した一般式(I)の化合物、またはそれらの薬学的
に許容される誘導体は、Ｂ型肝炎の処置のための薬剤の
製造に使用するために提供される。
【００３９】当業者に理解されるように、処置に関する
ここでの参考は、予防法および確立された感染症状の治
療法の範囲まで広げられる。
【００４０】ラセミ混合物および各々のエナンチオマー
としての一般式(I)の化合物は、Ｂ型肝炎のウィルスを
インビトロおよびインビボで阻害することがわかった。
【００４１】処置に必要とされる本発明の化合物の使用
量は、選択された特定の化合物によって異なるばかりで
なく、投与の経路、処置される症状の性質、年齢および
患者の症状によっても変化し、最終的には、担当の医師
または獣医師の判断で決まる。しかしながら通常、適切
な投与量は1日に体重1kg当り約0.1〜約750mgの範囲であ
り、好ましくは0.5〜60mg/kg/dayの範囲であり、最も好
ましくは1〜20mg/kg/dayの範囲である。
【００４２】望ましい投与形態は、好都合に1回にする
か、あるいは適切な時間間隔で何回か、例えば1日に2、
3、4回あるいはさらに分割して投与してもよい。
【００４３】この化合物は好都合に、単位投与形態で投
与される；例えば、単位投与形態当り、10〜1500mg、好
ましくは20〜1000mg、最も好ましくは50〜700mgの活性
成分を含有する。
【００４４】理想的には、活性成分は、約1から約75μM
まで、好ましくは約2から50μMまで、最も好ましくは約
3から約30μMまでの活性な化合物の血漿濃度の最高値に
達するように投与されるべきである。これは、例えば随
意に生理食塩水中に含ませた、活性成分の0.1〜5%溶液
を静脈内注射するか、あるいは活性成分約1〜約100mgを
含む巨丸剤として経口投与することによって達成され得
る。望ましい血液のレベルは、連続注入によって約0.01
〜約5.0mg/kg/時間とするか、あるいは約0.4〜約15mg/k
gの活性成分を含有する断続注入を行うことによって、
維持され得る。
【００４５】処置用として本発明の化合物を化学物質と
してそのまま投与することも可能であるが、活性成分を
薬学的調合物として存在させるのが好ましい。
【００４６】従って、本発明では、一般式(I)の化合物
またはその薬学的に許容される誘導体を、それらの化合
物および誘導体のための薬学的に受け入れ可能な1個ま
たはそれ以上の担体とともに含有し、そして随意他の治
療用および／または予防用の成分を添加した薬学的調合
物をさらに提供する。担体は調合物の他の成分に適合
し、かつそのレシピエントに有毒でないと言う意味で
「受け入れ可能」でなければならない。
【００４７】薬学的調合物は、経口、直腸、経鼻、局部
（口内錠および舌下を含む）、膣式または腸管外（筋肉
内、皮下および静脈内を含む）の投与に適切な形態、あ
るいは吸入法またはガス注入法による投与に適切な形態
を含む。調合物は、適切ならば、都合よく個々の投与単
位にし得、そして調剤の技術において周知の方法によっ
て調製され得る。すべての方法には、活性化合物を、液
体の担体または細かく分割した固体の担体またはその両
方と結合させ、必要であれば生成物を所望の調合物に形
成する段階を含む。
【００４８】経口投与に適切な薬学的調合物は都合よ
く、それぞれ前もって決められた活性成分量を含む、カ
プセル、カシェ剤または錠剤のような個々の単位とし
て；粉末または顆粒剤として；溶液、懸濁液またはエマ
ルジョンとして提供され得る。活性成分はまた、巨丸
剤、舐剤またはペーストとしても存在され得る。経口投
与のための錠剤およびカプセルは、 結合剤、フィラ
ー、潤滑剤、分解剤または加湿薬のような従来の賦形剤
を含有し得る。錠剤は、当分野で周知の方法に従ってコ
ートされ得る。経口用の液体調製物は、例えば水性また
は油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤または
エリキシルの形態であり得るか、あるいは使用前に水ま
たは他の適切な媒体で再構成させる乾燥産物となってい
る。このような液体の調製物は、懸濁剤、乳化剤、非水
性媒体（食用油を含む）、または防腐剤のような、従来
の添加剤を含有し得る。
【００４９】本発明による化合物はまた、腸管外投与
（例えば巨丸剤の注射あるいは連続注入のような注射法
による）用に調合され得る。そして単位投与形態でアン
プル、あらかじめ満たした注射器、小容量の点滴用に、
または防腐剤を添加して多数回投与量用容器中に存在さ
せ得る。この組成物は懸濁液、溶液、油性または水性媒
体中のエマルジョンとしての形態をとり、かつ懸濁剤、
および／または分散剤のような調合剤を含有し得る。あ
るいは、活性成分は粉末状態であり得、無菌固体の無菌
単離によって、または例えば無菌のパイロージェンのな
い水のような適切な媒体で使用の前に再構成するために
凍結乾燥させることによって得られる。
【００５０】表皮への局所投与のために、本発明による
化合物は軟膏、クリームまたはローション、または経皮
用パッチとして調合され得る。軟膏およびクリームは、
例えば濃化剤および／またはゲル化剤を添加した水性ま
たは油性ベースとともに調合され得る。ローションは、
水性または油性ベースとともに調合され、かつ通常１種
またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、
濃化剤または着色剤もまた含有し得る。
【００５１】口腔内の局所投与に適切な調合物には、通
常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴム
等の着香ベース中に活性成分を含有するトローチ剤；ゼ
ラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴ
ムのような不活性ベース中に活性成分を含有する香錠；
および適当な液体の担体中に活性成分を含有する口腔洗
浄剤が含まれる。
【００５２】担体が固体である、直腸投与に適切な薬学
的調合物は、最も好ましくは単位投与量の坐剤とされ
る。適切な担体は、ココアバターおよび当分野で一般に
用いられる他の物質を含む。そして坐剤は、都合よく、
活性化合物に軟化あるいは溶融された担体を添加した
後、型の中で冷却し、かつ成型することにより形成され
得る。
【００５３】膣式投与に適切な調合物は、活性成分に加
えて、当分野で周知の適切な担体を含有する、ペッサリ
ー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫または
スプレーとして提供され得る。
【００５４】鼻腔内投与には、本発明の化合物は、液体
スプレーまたは分散性粉末またはドロップの形態として
使用され得る。
【００５５】ドロップは、１種あるいはそれ以上の分散
剤、可溶化剤または懸濁剤をも含有する、水性または非
水性ベースとともに調合され得る。液体スプレーは、都
合よく圧縮パックから導出される。
【００５６】吸入による投与には、本発明による化合物
は都合よく、注入器、噴霧器または圧縮パックまたはエ
アゾールスプレーを導出する他の好都合な手段から導出
される。圧縮パックは、ジクロロジフルオロメタン、ト
リクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタ
ン、二酸化炭素、窒素または他の適切な気体のような、
適切な噴射剤を含有し得る。圧縮エアゾールの場合、投
与単位は使用量を導出するための弁を備えることにより
決められ得る。
【００５７】あるいは、吸入またはガス注入による投与
には、本発明による化合物は、乾燥粉末の組成物、例え
ば化合物の混合粉末あるいはラクトースまたはデンプン
のような適切な粉末ベースの形態をとり得る。粉末組成
物は、例えばカプセルまたは薬包、または例えば吸入器
またはガス注入器によって粉末が投与されるゼラチンま
たはブリスターパック中の単位投与形態中に提供され得
る。
【００５８】望ましい場合には、活性成分の持続放出を
与える上記に記載の調合物が使用され得る。
【００５９】本発明による薬学的組成物は、抗菌剤また
は防腐剤のような他の活性成分もまた含有され得る。
【００６０】本発明の化合物は、例えば他の抗感染性物
質のような他の治療剤と組み合わせても使用され得る。
特に本発明の化合物は、周知の抗ウィルス性、抗菌性、
抗真菌性または免疫調節性物質とともに使用され得る。
したがって本発明はさらに別の面では、一般式(I)の化
合物またはそれらの生理学的に許容される誘導体およ
び、特に抗ウィルス性、抗菌性、抗真菌性または免疫調
節性物質のような他の治療上の活性物質とからなる組合
せを提供する。
【００６１】上記に挙げた組合せは、都合よく薬学的な
調合物の形に使用されるように提供され得る。したがっ
て、上記に定義した組合せおよび薬学的に許容し得るそ
れらの担体とを含む薬学的調合物は、本発明のさらなる
面を包含する。
【００６２】このような組合せのそれぞれの成分は、別
々にあるいは組み合わせた薬学的調合物として順次にま
たは同時のいずれかで投与され得る。
【００６３】一般式(I)の化合物またはそれらの薬学的
に許容し得る誘導体が、同じウィルスに対して活性な第
2の治療薬と組み合わせて使用される場合、各々の化合
物の投与量は、その化合物が単独で用いられた場合と同
じであっても異なっていてもよい。適切な投与量は当業
者には容易に理解される。
【００６４】本発明は以下の実施例によって説明され
る。なお、本発明はこれに限定されないものと理解され
る。
【００６５】
【実施例】
〔実施例１〕シス-およびトランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-（N
4'-アセチル-5'-フルオロ-シトシン-1'-イル）-1,3-オ
キサチオラン 5-フルオロシトシン(4.30g,33.3mmol)、ヘキサメチルジ
シラザン(25ml)および硫酸アンモニウム(120mg)をシト
シンが溶解するまで（3時間）還流下煮沸し、次にさら
に2時間還流を行った。ヘキサメチルジシラザンを減圧
蒸発させ、残渣にトルエン(100ml)を加え、溶媒を共に
蒸発させた。得られた溶液、ビス（トリメチルシリル）
-フルオロ-シトシンの塩化メチレン(40ml)溶液をアルゴ
ン雰囲気下、2-ベンゾイルオキシメチル-5-アセトキシ-
1,3-オキサチオラン(8.537g,30.3mmol)の乾燥塩化メチ
レン(100ml)溶液、およびモレキュラーシーブス(4A,2g)
をあらかじめアルゴン雰囲気下に調製しておき、0℃で2
0分間、冷却した。［（トリフルオロメタン-スルホニ
ル）オキシ］トリメチルシラン(6ml,31mmol)をこの混合
物に0℃で加え、得られた溶液を25℃で約18時間攪拌し
た。次に反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液
300mlで処理し、室温で2時間攪拌した。濾液を塩水 30
0mlで2回、そして蒸留水で1回振った。有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固させ
た。これによって、5-フルオロ-シトシン誘導体の粗生
成物が生成された(10.1g)。Ｒf：0.57(EtOAc:MeOH 9:
1)。
【００６６】この残渣はさらに精製することなく、次の
段階でアセチル化された。粗生成物をアルゴン雰囲気
下、500mlの丸底フラスコ中で乾燥塩化メチレン(120ml)
中に溶解した。トリエチルアミン(12.7ml,91.9mmol)お
よびジメチルアミノピリジン(111mg,0.9mmol)をこの溶
液に加えた。次にフラスコを１時間、アルゴン雰囲気下
氷浴に浸した。酢酸ナトリウム上で蒸留した無水酢酸
(4.3ml,45mmol)を冷却したフラスコに注射器で加えた。
混合物を終夜攪拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液が入った三角フラスコ中に注意深くデカントした。次
に生成物を蒸留水で、続いて塩水で洗浄した。塩化メチ
レン部分を乾燥し、高圧で蒸発乾固させると、アセチル
化したα／βの混合物が、無色の発泡体（乾燥後重量9.
6g）として生成された。この物質に酢酸エチル：メタノ
ール(9:1)を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行
い、3.1g、7.8mmol(46％)の純粋なトランス-ベンゾイル
オキシメチル-5-（N4'-アセチル-5'-フルオロ-シトシン
-1'-イル）-1,3-オキサチオランおよび3.5g、8.9mmol(3
0％)の純粋なシス-ベンゾイルオキシメチル-5-（N4'-ア
セチル-5'-フルオロ-シトシン-1'-イル）-1,3-オキサチ
オランを得た。
【００６７】トランス異性体： Ｒf：0.65（酢酸エチ
ル：メタノール 9:1中） Ｕ.Ｖ.：(MeOH)λmax：309nm
【００６８】
【外１】
【００６９】シス異性体： Ｒf：0.58（酢酸エチル：
メタノール 9:1中） Ｕ.Ｖ.：(MeOH)λmax：３０９ｎｍ
【００７０】
【外２】
【００７１】〔実施例２〕シスおよびトランス−ヒドロキシメチル-5-（5'-フルオ
ロシトシン-1'-イル）-1,3-オキサチオラン トランス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-（N4'-アセチル
-5'-フルオロシトシン-1'-イル）-1,3-オキサチオラン
1.0g(2.54mmol)をメタノール性アンモニア 25ml中で、0
℃で1時間、次に室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃
縮した。残渣を無水エーテルで2回（2×30ml）粉砕し
た。固体残渣を純粋なエタノール中で再結晶させ、目的
の生成物である、トランス-（ヒドロキシメチル-5-（5'
-フルオロシトシン-1'-イル）-1,3-オキサチオラン 484
mg(1.95mmol,77%)：m.p.219-221℃;Ｒf=0.21（酢酸エチ
ル：メタノール 9:1）：を得た。この化合物を1Ｈ、13
Ｃ-ＮＭＲおよびＵ．Ｖ．λmax（Ｈ2Ｏ） 280.9nmによ
り同定した。
【００７２】シス-2-ベンゾイルオキシメチル-5-（N4'-
アセチル-5'-フルオロシトシン-1'-イル）-1,3-オキサ
チオラン 1.2g(3.05mmol)をメタノール性アンモニア 30
ml中、0℃で1時間、次に室温で終夜攪拌した。混合物を
減圧濃縮した。残渣を無水エーテルで2回（2×30ml）粉
砕した。固体残渣を純粋なエタノール中で再結晶させ、
純粋な生成物、シス-（ヒドロキシメチル-5-（5'-フル
オロシトシン-1'-イル）-1,3-オキサチオラン 655mg(2.
64mmol,87%)：m.p.204-206℃;Ｒf=0.21（酢酸エチル：
メタノール 9:1中）：を得た。目的の化合物を1Ｈ、13
Ｃ-ＮＭＲおよびＵ．Ｖ．λmax（Ｈ2Ｏ）＝280.9nmによ
り同定した。
【００７３】トランス異性体：
【００７４】
【外３】
【００７５】シス異性体：
【００７６】
【外４】
【００７７】〔実施例３〕生物学的結果 (A)新生のひなアヒルをＢ型肝炎ウィルス(DHBV)に感染
させた。感染後5-7日経過してから、ひなアヒルから血
液のサンプルを採取し、特異的DNAのプローブを用いた
ドットハイブリダイゼーションによってDHBV DNAを試験
した（Masonら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79, pp.
3997-4001 (1982)）。ドット-ブロット陽性のひなアヒ
ルから肝臓を取り除き、これを用いて前記の記載（Tutt
lemanら、J. of Virology, 58, pp. 17-25）のようにDH
BVで感染させた、１次肝細胞の培養物を産生させた。培
養して2日後、抗ウィルス性剤を培地に加えた。2日毎に
決められた時間に培地を代えて、細胞を除去し、全DNA
を抽出した。
【００７８】DNAをニトロセルロース紙にスポットし、
以下の操作に従って32P-標識 DHBV DNAプローブでプロ
ーブした。DHBVで感染した肝細胞からのDNAを抽出し、
ニトロセルロースフィルター上にスポットした。上記に
記載した32PニックトランスレーションDHBV DNA (pDH-0
10=DHBV)プローブが使用された。DNAを、6cmの細胞培養
皿から塗布後種々の時間で抽出した。ウィルスのコント
ロール(VC)群においては、2、6、8、10、14、18および2
0日後に細胞を採取した。重複のサンプルを、14、18お
よび20日後についてスポットした。薬剤で処置した群に
ついては、8、14および20日後に細胞を採取した。薬剤
は塗布して2日後に培地に加え、培地を2日毎に交換して
維持した。細胞内の全DNAを標準のフェノール抽出法を
用いて細胞から抽出した。直径6cmのペトリ皿中の細胞
（約5×106個の細胞）を、0.2%のSDS、150mMのTris-HCl
pH8.0、10mMのEDTA、5mMのEGTAおよび150mMのNaClを含
む溶菌用バッファーに溶解させた。細胞の溶菌物を0.5m
g/mlのプロナーゼ Ｅ（Sigmaから入手可能）により37℃
で2時間消化させ、pH7.5の20mMのTris-HCl、0.5mMのEDT
Aおよび0.1%の8-ヒドロキシキノリンで飽和させた同体
積のフェノールによりタンパク除去を行った。濃酢酸ア
ンモニウム（pH7.0(2.5M)）を水層に加え、0.25Mの酢酸
アンモニウム溶液にし、そして核酸を2倍体積の100％エ
タノールで沈澱させた。核酸の沈澱をエタノールで洗浄
し、そして乾燥させた。DNAをpH7.5の12.5mM Tris-HC
l、10mMのEDTA、30%のグリセロールおよび0.01%のブロ
モフェノールブルーを含む溶液に溶解した。DNAサンプ
ルの12分の1を、ドット-プロット分析用のニトロセルロ
ース上にスポットした。
【００７９】試験した薬剤について、0（活性なし）〜
＋＋＋＋（高活性）の段階に分けて評価した。
【００８０】試験した化合物は、1,3-オキサチオラン化
合物およびＢ型肝炎の周知の２つの阻害剤である、2',
3'-ジデオキシ-グアノシン(ddG)および2,6-ジアミノプ
リン-9-β-D-2',3'-ジデオキシリボフラノシド(ddDAPR)
（欧州特許公報0302760A）であった。
【００８１】結果を表１に示す。
【００８２】
【表１】
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 411/04 Ｃ０７Ｄ 411/04 473/18 473/18 473/32 473/32 473/34 473/34 473/40 473/40 487/04 １４０ 487/04 １４０ (72)発明者 ニェ ニュイエン−バ カナダ国 ケベック ジェイ５アール ５エム５，ラ プレリー，プレイス レ オテイブル デュブク 175 (56)参考文献 特表 平６−506929（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−505725（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−508605（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/513 A61K 31/53 A61K 31/505 A61K 31/52 - 31/522 C07D 411/04 C07D 473/00 - 473/40 C07D 487/04 140 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (22)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 薬学的に許容される担体および下記一般
    式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容され
    る塩を包含する、Ｂ型肝炎の感染の処置のための医薬組
    成物： 【化１】 ここで、Ｒ1は水素またはアシル； Ｒ2は下記一般式のいずれかで示され： 【化２】 ＺはＳ、Ｓ＝ＯあるいはＳＯ2； Ｒ3は、水素、および無置換あるいはヘテロ原子によっ
    て置換されたＣ1-6アルキル基からなる群より選択さ
    れ； Ｒ4は水素、Ｃ4-6アルキル、臭素、塩素、フッ素、およ
    びヨウ素からなる群から選択され； Ｒ5は水素、Ｃ1-6アルキル、臭素、塩素、フッ素、およ
    びヨウ素からなる群から選択される； 但し、ＺがＳである場合、Ｒ2は、シトシン、Ｎ4'−ア
    シルシトシン、５−Ｆ−シトシンまたはＮ4'−アシル−
    ５−Ｆ−シトシンではない。
  2. 【請求項２】 ＺがＳである、請求項１に記載の組成
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒ5がＣＨ3またはＦである、請求項１に
    記載の組成物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が下記一般式で示される、請求項１
    に記載の組成物： 【化３】
  5. 【請求項５】 Ｒ2が下記一般式で示される、請求項１
    に記載の組成物： 【化９】
  6. 【請求項６】 前記化合物が、そのシスあるいはトラン
    ス配置またはそれらの混合物として存在する、請求項１
    から請求項５のいずれかに記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記一般式（Ｉ）で示される化合物が、
    単一のエナンチオマーまたはラセミ混合物として存在す
    る、請求項６に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記一般式（Ｉ）で示される化合物が、
    その(−)エナンチオマーとして存在している、請求項７
    に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 前記一般式（Ｉ）で示される化合物が、
    その(＋)エナンチオマーとして存在している、請求項７
    に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記一般式（Ｉ）で示される化合物
    が、そのシス配置として存在している、請求項６から請
    求項９のいずれかに記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 前記一般式（Ｉ）で示される化合物
    が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の
    組成物： ラセミ混合物または単一のエナンチオマーの形態のシス
    −２−ヒドロキシメチル−５−(シトシン−１'−イル)
    −３−オキソ−１,３−オキサチオラン； ラセミ混合物または単一のエナンチオマーの形態のシス
    −２−ヒドロキシメチル−５−(チミン−Ｎ−１'−イ
    ル)−１,３−オキサチオラン。
  12. 【請求項１２】 前記一般式（Ｉ）で示される化合物
    が、その(−)エナンチオマーとして存在している、請求
    項１１に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記一般式（Ｉ）で示される化合物
    が、その(＋)エナンチオマーとして存在している、請求
    項１１に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 当該組成物が、前記一般式（Ｉ）で示
    される化合物の１０〜１５００mgを含有する、請求項１
    から請求項１３のいずれかに記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 前記化合物が、抗ウィルス剤、抗菌
    剤、抗真菌物質および免疫調節物質からなる群から選択
    される、治療上活性な物質との組み合わせで投与され
    る、請求項１から請求項１４のいずれかに記載の組成
    物。
  16. 【請求項１６】 薬学的に許容される担体およびシス−
    ２−ヒドロキシメチル−５−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメ
    チレンシトシン−１'−イル)−１,３−オキサチオラン
    化合物を包含する、Ｂ型肝炎の感染の処置のための医薬
    組成物。
  17. 【請求項１７】 前記化合物が、単一のエナンチオマー
    またはラセミ混合物の形態で存在する、請求項１６に記
    載の組成物。
  18. 【請求項１８】 前記化合物が、その(−)エナンチオマ
    ーとして存在している、請求項１７に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 前記化合物が、その(＋)エナンチオマ
    ーとして存在している、請求項１７に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 当該組成物が、シス−２−ヒドロキシ
    メチル−５−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンシトシン
    −１'−イル)−１,３−オキサチオラン化合物の１０〜
    １５００mgを含有する、請求項１６に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 前記化合物が、抗ウィルス剤、抗菌
    剤、抗真菌物質および免疫調節物質からなる群から選択
    される、治療上活性な物質との組み合わせで投与され
    る、請求項１６から請求項２０のいずれかに記載の組成
    物。
  22. 【請求項２２】 薬学的に許容される担体および単一の
    エナンチオマーまたはラセミ混合物の形態であるシス−
    ２−ヒドロキシメチル−５−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメ
    チレンシトシン−１'−イル)−１,３−オキサチオラン
    化合物を包含する、Ｂ型肝炎の感染の処置のための医薬
    組成物。
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