ES2270413T3 - 1,3-oxatiolanos utiles en el tratamiento de la hepatitis. - Google Patents
1,3-oxatiolanos utiles en el tratamiento de la hepatitis. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2270413T3 ES2270413T3 ES92304530T ES92304530T ES2270413T3 ES 2270413 T3 ES2270413 T3 ES 2270413T3 ES 92304530 T ES92304530 T ES 92304530T ES 92304530 T ES92304530 T ES 92304530T ES 2270413 T3 ES2270413 T3 ES 2270413T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- racemic mixture
- oxathiolane
- present
- use according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A LA UTILIZACION DE ANALOGOS NUCLEOSIDOS EN EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES VIRICAS. MAS ESPECIFICAMENTE SE OCUPA DE LA UTILIZACION DE ANALOGOS NUCLEOSIDOS DE 1,3-OXATIOLANO EN EL TRATAMIENTO DE HEPATITIS, EN PARTICULAR HEPATITIS B.
Description
1,3-Oxatiolanos útiles en el
tratamiento de la hepatitis.
La presente invención se refiere al uso de
análogos nucleotídicos en el tratamiento de infecciones virales. Más
específicamente, trata del uso de análogos nucleotídicos de
1,3-oxatiolano en el tratamiento de la hepatitis, en
particular la hepatitis B.
La hepatitis B es una enfermedad viral
transmitida oralmente o parenteralmente con material contaminado,
tal como sangre y productos sanguíneos, agujas contaminadas,
sexualmente y verticalmente desde madres infectadas o portadoras
hasta su descendencia. En las zonas del mundo en las que la
enfermedad es común, la transmisión vertical en una edad temprana da
como resultado una alta proporción de individuos infectados que se
convierten en portadores crónicos de hepatitis B. Existen
280.000.000 de portadores estimados de hepatitis B en el mundo. En
la actualidad, no existen agentes quimioterapéuticos eficaces para
el tratamiento de infecciones de hepatitis B.
Las publicaciones de Patente Internacional WO
90/14079 y WP 90/14091, ambas publicadas el 29 de Noviembre de 1990,
describen ciertos 2',3'-didesoxinucleótidos
(específicamente ddG, ddA, ddI y ddC) como eficaces en el
tratamiento de infecciones tanto por HIV como por HBV.
La publicación de Patente Europea 0382526A
describe una serie de análogos nucleotídicos de
1,3-oxatiolano que tienen actividad antiviral, en
particular actividad contra HIV, el agente causal del SIDA. Se ha
encontrado ahora que ciertos de los compuestos descritos en EP
0382526A son activos tanto in vitro como in vivo
contra el virus de la hepatitis B.
La publicación de Patente Internacional WO
92/15308, titulada "Uso de
5-fluoro-2'-desoxi-3'-tiacitidina
para el tratamiento de la hepatitis B", describe que la
5-fluoro-2'-desoxi-3'-tiacitidina
(FTC) y los derivados fisiológicamente funcionales de la misma
tienen potente actividad contra HBV. WO 92/15308 forma parte del
estado de la técnica bajo el Art. 54(3) EPC.
La presente invención proporciona el uso para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección
por hepatitis B de un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo
en
donde
Z es S, S = O o SO_{2};
R_{1} es hidrógeno o un acilo;
R_{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
R_{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6} no substituido y alquilo
C_{1-6} substituido con un heteroátomo;
R_{4} y R_{5} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
bromo, cloro, flúor y yodo;
R_{6} se selecciona de hidrógeno, CN, carboxi,
etoxicarbonilo, carbamoílo y tiocarbamoílo; y
X e Y se seleccionan independientemente de
grupos bromo, cloro, flúor, yodo, amino e hidroxi;
con tal de que: R_{2} no sea citosina o
5-F-citosina cuando Z sea S.
En otro aspecto la invención proporciona el uso
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
infección por hepatitis B de un compuesto seleccionado de:
cis-2-benzoiloximetil-5-(citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero,
trans-2-benzoiloximetil-5-(citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero, y mezclas
de los mismos;
cis-2-hidroximetil-5-(N_{4}'-acetilcitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero,
trans-2-hidroximetil-5-(N_{4}'-acetilcitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero, y mezclas
de los mismos;
cis-2-benciloilmetil-5-(N_{4}'-acetilcitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero,
trans-2-benciloilmetil-5-(N_{4}'-acetilcitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero, y mezclas
de los mismos;
cis-2-benciloilmetil-5-(N_{4}'-acetil-5-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxationalo
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero,
trans-2-benciloilmetil-5-(N_{4}'-acetil-5-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero, y mezclas
de los mismos;
cis-2-hidroximetil-5-(citosin-1'-il)-3-oxo-1,3-oxatiolano
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero,
cis-2-hidroximetil-5-(timin-N-1'-il)-1,3-oxatiolano
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero,
cis-2-hidroximetil-5-(N,N-dimetilaminometilencitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona el uso para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de infecciones por hepatitis B de un compuesto
seleccionado de:
1)
cis-2-hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la forma de una
mezcla racémica o un solo enantiómero,
2)
trans-2-hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la forma de una
mezcla racémica o un solo enantiómero, y
3) mezclas de los mismos,
al menos otro agente antiviral
terapéuticamente activo; y, opcionalmente, un portador
farmacéuticamente
aceptable.
Será apreciado por un experto en la técnica que
cuando R_{1} es un grupo acilo, los compuestos de fórmula (I) son
ésteres. Ésteres preferidos incluyen una función carboxilo
R-CO-O en la que el resto no
carbonílico R se selecciona de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o
ramificada (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,
t-butilo, n-butilo), alcoxialquilo
(por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo),
ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo,
fenilo opcionalmente substituido por halógeno, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4});
dihidropiridinilo substituido (por ejemplo,
N-metildihidropiridinilo); ésteres de sulfonato
tales como alquil- o aralquil-sulfonilo (por
ejemplo, metanosulfonilo); ésteres de sulfato, ésteres de aminoácido
(por ejemplo, L-valilo o
L-isoleucilo) y ésteres de mono-, di- o
tri-fosfato.
También se incluyen dentro del alcance de tales
ésteres los ésteres derivados de ácidos polifuncionales tales como
ácidos carboxílicos que contienen más de un grupo carboxilo, por
ejemplo, ácidos dicarboxílicos
HO_{2}C(CH_{2})_{n}CO_{2}H, donde n es un
número entero de 1 a 10 (por ejemplo, ácido succínico) o ácidos
fosfóricos. Métodos para preparar tales ésteres a partir del alcohol
correspondiente son bien conocidos. Véanse, por ejemplo, Hahn y
otros, "Nucleotide Dimers as Anti Human Immunodeficiency Virus
Agents", Nucleotide Analogues, pp. 156-159
(1989) y Busso y otros, "Nucleotide Dimers Suppress HIV Expression
In Vitro", AIDS Research and Human Retroviruses,
4(6), pp. 449-455 (1988).
Con respecto a los ésteres descritos
anteriormente, a no ser que se especifique otra cosa, cualquier
resto alquilo presente contiene ventajosamente de 1 a 16 átomos de
carbono, particularmente de 1 a 4 átomos de carbono, y podría
contener uno o más dobles enlaces. Cualquier resto arilo presente en
tales ésteres comprende ventajosamente un grupo fenilo.
En particular, los ésteres pueden ser un éster
alquílico C_{1-16}, un éster benzoílico no
substituido o un éster benzoílico substituido por al menos un grupo
halógeno (bromo, cloro, flúor o yodo), alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} saturado
o insaturado, nitro o trifluorometilo.
Con más detalle, por el término "derivado
farmacéuticamente aceptable" se entiende cualquier sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I).
Será apreciado por los expertos en la técnica
que los compuestos de fórmula (I) pueden modificarse para
proporcionar derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en grupos funcionales tanto en el resto básico como en el anillo de
oxatiolano.
Sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen las derivadas de ácidos y bases
inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de
ácidos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico,
glicólico, láctico, salicílico, succínico,
tolueno-p-sulfónico, tartárico,
acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
naftaleno-2-sulfónico y
bencenosulfónico. Otros ácidos tales como el oxálico, aunque por sí
mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la
preparación de sales útiles como productos intermedios para obtener
los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables.
Sales derivadas de bases apropiadas incluyen
sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), metales
alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), amonio y NR_{4}^{+}
(donde R es alquilo C_{1-4}).
Las referencias aquí en lo sucesivo a un
compuesto de acuerdo con la invención incluyen tanto el compuesto de
fórmula (I) como sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Como será apreciado por los expertos en la
técnica, las referencias aquí a tratamiento se extienden a la
profilaxis así como al tratamiento de infecciones o síntomas
establecidos.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula
(I), tanto como la mezcla racémica como los enantiómeros
individuales, inhiben el virus de la hepatitis B tanto in
vitro como in vivo.
Se apreciará que la cantidad de un compuesto de
la invención requerida para usar en el tratamiento variará no solo
con el compuesto particular seleccionado sino también con la ruta de
administración, la naturaleza del estado que se trata y la edad y el
estado del paciente y será juzgada finalmente por el médico o
veterinario asistente. Sin embargo, en general, una dosis adecuada
estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 750
mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente en el intervalo de
0,5 a 60 mg/kg/día, lo más preferiblemente en el intervalo de 1 a 20
mg/kg/día.
La dosis deseada puede presentarse
convenientemente en una sola dosis o como dosis divididas
administradas a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres,
cuatro o más subdosis al día.
El compuesto se administra convenientemente en
forma de dosificación unitaria; que contiene, por ejemplo, de 10 a
1500 mg, convenientemente de 20 a 1000 mg, lo más convenientemente
de 50 a 700 mg, de ingrediente activo por forma de dosificación
unitaria.
Idealmente, el ingrediente activo debe
administrarse para alcanzar concentraciones plasmáticas máximas del
compuesto activo de aproximadamente 1 a aproximadamente 75 \muM,
preferiblemente de aproximadamente 2 a 50 \muM, lo más
preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 \muM.
Esto puede alcanzarse, por ejemplo, mediante la inyección
intravenosa de una solución de 0,1 a 5% del ingrediente activo,
opcionalmente en solución salina, o administrarse oralmente como un
bolo que contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg del
ingrediente activo. Niveles en sangre deseables pueden mantenerse
mediante una infusión continua para proporcionar de aproximadamente
0,01 a aproximadamente 5,0 mg/kg/hora o mediante infusiones
intermitentes que contienen de aproximadamente 0,4 a aproximadamente
15 mg/kg del ingrediente activo.
Auque es posible que, para usar en terapia, un
compuesto de la invención pueda administrarse como el producto
químico de partida, es preferible presentar el ingrediente activo
como una formulación farmacéutica.
La invención proporciona así una formulación
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más portadores
farmacéuticamente aceptables para el mismo y, opcionalmente, otros
ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El portador o los
portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser
compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no
perjudiciales para el receptor de la misma.
Formulaciones farmacéuticas incluyen las
adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica
(incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo
intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada
para la administración mediante inhalación o insuflación. Las
formulaciones pueden, cuando es apropiado, presentarse
convenientemente en unidades de dosificación discretas y pueden
prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la
técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de
asociar el compuesto activo con portadores líquidos o portadores
sólidos finamente dividios o ambos y a continuación, si es
necesario, conformar el producto como la formulación deseada.
Formulaciones farmacéuticas adecuadas para la
administración oral pueden presentarse convenientemente como
unidades discretas tales como cápsulas, cachets o tabletas que
contienen cada una una cantidad predeterminada del ingrediente
activo; como un polvo o gránulos; como una solución, una suspensión
o una emulsión. El ingrediente activo también puede presentarse como
un bolo, electuario o pasta. Las tabletas y las cápsulas para
administración oral pueden contener excipientes convencionales tales
como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes, desintegrantes o
agentes humectantes. Las tabletas pueden revestirse de acuerdo con
métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas
orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones
acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o
pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua
u otro vehículo adecuado antes de usar. Tales preparaciones líquidas
pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de
suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden
incluir aceites comestibles) o
conservantes.
conservantes.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden formularse para administración parenteral (por
ejemplo, mediante inyección, por ejemplo inyección en bolo o
infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria
en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en
recipientes de múltiples dosis con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo, obtenerse mediante aislamiento
aséptico de sólido estéril o mediante liofilización a partir de una
solución, para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo
agua estéril libre de pirógenos, antes de usar.
Para la administración tópica a la epidermis,
los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse como
pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Las
pomadas y las cremas, por ejemplo, pueden formularse con una base
acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o
gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base
acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes
de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.
Formulaciones adecuadas para la administración
tópica a la boca incluyen grageas que comprenden ingrediente activo
en una base aromatizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o
goma de tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo
en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma
arábiga; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en
un portador líquido adecuado.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para
la administración rectal en las que el portador es un sólido se
presentan lo más preferiblemente como supositorios en dosis
unitaria. Portadores adecuados incluyen mantequilla de cacao y otros
materiales usados comúnmente en la técnica, y los supositorios
pueden formarse convenientemente mediante la mezcla del compuesto
activo con el portador o los portadores reblandecidos o fundidos
seguida por refrigeración y conformación en moldes.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Las formulaciones adecuadas para la
administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones,
cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contienen
además del ingrediente activo portadores tales como los que se sabe
en la técnica que son apropiados.
Para la administración intranasal, los
compuestos de la invención pueden usarse como una pulverización
líquida o un polvo dispersable o en forma de gotas.
Las gotas pueden formularse con una base acuosa
o no acuosa que también comprende uno o más agentes dispersantes,
agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Las pulverizaciones
líquidas se aportan convenientemente desde envases presurizados.
Para la administración mediante inhalación, los
compuestos de acuerdo con la invención se aportan convenientemente a
partir de un insuflador, nebulizador o un envase presurizado u otros
medios convenientes para aportar una pulverización de aerosol. Los
envases presurizados pueden comprender un propelente adecuado tal
como diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, nitrógeno u otro gas
adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de
dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para
aportar una cantidad medida.
Alternativamente, para la administración
mediante inhalación o insuflación, los compuestos de acuerdo con la
invención pueden tomar la forma de una composición en polvo seco,
por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo
adecuada tal como lactosa o almidón. La composición de polvo puede
presentarse en forma de dosificación unitaria en, por ejemplo,
cápsulas o cartuchos o, por ejemplo, gelatina o envases tipo blister
a partir de los cuales el polvo puede administrarse con la ayuda de
un inhalador o insuflador.
Cuando se desea, pueden emplearse las
formulaciones descritas anteriormente adaptadas para dar liberación
sostenida del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención también pueden contener otros ingredientes activos,
tales como agentes antimicrobianos o conservantes.
Los compuestos de la invención también pueden
usarse en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo,
otros agentes antiinfecciosos. En particular, los compuestos de la
invención pueden emplearse junto con agentes antivirales,
antibacterianos, antifúngicos o inmunomoduladores conocidos.
La invención proporciona así, en un aspecto
adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I)
o un derivado fisiológicamente aceptable del mismo junto con otro
agente terapéuticamente activo, en particular agentes antivirales,
antibacterianos, antifúngicos o inmunomoduladores.
Las combinaciones mencionadas anteriormente
pueden presentarse convenientemente para usar en la forma de una
formulación farmacéutica y así las formulaciones farmacéuticas que
comprenden una combinación como la definida anteriormente junto con
un portador farmacéuticamente aceptable para la misma comprenden un
aspecto adicional de la invención.
Los componentes individuales de tales
combinaciones pueden administrarse secuencialmente o simultáneamente
en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con un
segundo agente terapéutico activo contra el mismo virus, la dosis de
cada compuesto puede ser igual que o diferente que cuando el
compuesto se usa solo. Dosis apropiadas serán fácilmente apreciadas
por los expertos en la técnica.
La invención se ilustra mediante los siguientes
ejemplos que no deben interpretarse como una limitación de la
invención.
Ejemplo
1
5-Fluorocitosina (4,30 g, 33,3
mmol), hexametildisilazano (25 ml) y sulfato amónico (120 mg) se
hirvieron bajo reflujo hasta que la citosina se disolvía (3 horas) y
a continuación se sometieron a reflujo adicionalmente durante 2
horas. El hexametildisilazano se evapora a vacío y se añadió tolueno
(100 ml) al residuo para coevaporar los disolventes. La solución
resultante, bis(trimetilsilil)fluorocitosina en
diclorometano (40 ml), se añadió bajo argón a una solución de
2-benzoiloximetil-5-acetoxi-1,3-oxatiolano
(8,537 g, 30,3 mmol) en diclorometano seco (100 ml) y tamices
moleculares (4 \ring{A}, 2 g) previamente preparados bajo argón y
enfriados a 0ºC durante 20 minutos. Se añadió
[(trifluorometanosulfonil)oxi]trimetilsilano (6 ml, 31
mmol) a esta mezcla a 0ºC y la solución resultante se agitó a 25ºC
durante aproximadamente 18 horas. La mezcla de reacción se trató a
continuación con 300 ml de solución saturada de bicarbonato sódico y
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El filtrado se
agitó dos veces con 300 ml de salmuera y una vez con agua destilada.
La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
evaporó hasta sequedad. Esto proporcionaba un derivado de
5-fluorocitosina en bruto (10,1 g). R_{f}: 0,57
(EtOAc:MeOH 9:1).
\global\parskip0.990000\baselineskip
Este residuo se acetiló en la siguiente etapa
sin purificación adicional. El material en bruto se disolvió en
diclorometano seco (120 ml) en un matraz de fondo redondo de 500 ml
bajo argón. Se añadieron a la solución trietilamina (12,7 ml, 91,9
mmol) y dimetilaminopiridina (111 mg, 0,9 mmol). El matraz se
sumergió a continuación en un baño de hielo durante 1 hora bajo
argón. Anhídrido acético (4,3 ml, 45 mmol), destilado sobre acetato
sódico, se añadió con jeringa al matraz enfriado. La mezcla se agitó
durante la noche y a continuación se decantó cuidadosamente en un
matraz Erlenmeyer que contenía solución saturada de bicarbonato
sódico. El producto se lavó a continuación con agua destilada
seguido por solución de salmuera. Las porciones de cloruro de
metileno se secaron y se evaporaron bajo vacío hasta sequedad, dando
una mezcla de \alpha/\beta acetilada como una espuma incolora,
que pesaba 9,6 g después de secar. La cromatografía de desarrollo
rápido de este material usando acetato de etilo:metanol (9:1)
proporcionaba 3,1 g (7,8 mmol) (46%) de
trans-(benzoiloximetil-5-(N_{4}'-acetil-5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano)
puro y 3,5 g, 8,9 mmol (30%) de
cis-(benzoiloximetil-5-(N_{4}'-acetil-5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano)
puro.
isómero trans: R_{f}: 0,65 en acetato
de etilo:metanol 9:1
U.V.: (MeOH) Lambda max: 309 nm.
^{1}H-NMR \delta (ppm en
CDCl_{3})
- 8,77 (b, 1H; C_{4}'-NH-Ac)
- 8,06 (m, 2H; aromático)
- 7,70 (d, 1H; C_{6}'-H, J_{6'F} = 6,3 Hz)
- 7,62 (m, 1H; aromático)
- 7,49 (m, 2H; aromático)
- 6,51 (dd, 1H; C_{5}-H)
- 5,91 (dd, 1H; C_{2}-H)
- 4,48 (dd, 2H; C_{2}-CH_{2}OCOC_{6}H_{5})
- 3,66 (dd, 1H; C_{4}-H)
- 3,34 (dd, 1H; C_{4}-H)
- 2,56 (s, 3H; NH-COCH_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
isómero cis: R_{f}: 0,58 en acetato de
etilo:metanol 9:1
U.V.: (MeOH) Lambda max: 309 nm
^{1}H-NMR \delta (ppm en
CDCl_{3})
- 8,72 (b, 1H; C_{4}'-NH-Ac)
- 8,06 (m, 2H; aromático)
- 7,87 (d, 1H; C_{6}'-H, J_{6F} = 6,2 Hz)
- 7,60 (m, 1H; aromático)
- 7,49 (m, 2H; aromático)
- 6,32 (dd, 1H; C_{5}-H)
- 5,47 (dd, 1H; C_{2}-H)
- 4,73 (dd, 2H; C_{2}-CH_{2}OCOC_{6}H_{5})
- 3,62 (dd, 1H; C_{4}-H)
- 3,19 (dd, 1H; C_{4}-H)
- 2,55 (s, 3H; NH-COCH_{3})
Ejemplo
2
Se agitó 1,0 g (2,54 mmol) de
trans-2-benzoiloximetil-5-(N_{4}'-acetil-5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
en 25 ml de amoníaco metanólico a 0ºC durante 1 hora y a
continuación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se
evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró dos veces (2 x
30 ml) con éter anhidro. El residuo sólido se recristalizó en etanol
absoluto para dar 848 mg (1,95 mmol, 77%) del producto deseado
trans-(hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano):
p.f. 219-221ºC; R_{f} = 0,21 en acetato de
etilo:metanol (9:1), que se identificó mediante ^{1}H,
^{13}C-NMR y U.V. Lambda max (H_{2}O) 280,9
nm.
Se agitaron 1,2 g (3,05 mmol) de
cis-2-benzoiloximetil-5-(N_{4}'-acetil-5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
en 30 ml de amoníaco metanólico a 0ºC durante 1 hora y a
continuación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se
evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró dos veces (2 x
30 ml) con éter anhidro. El residuo sólido se recristalizó en etanol
absoluto para dar 655 mg (2,64 mmol, 87%) de producto puro
cis-(hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano):
p.f. 204-206ºC; R_{f} = 0,21 en acetato de
etilo:metanol (9:1). El compuesto deseado se identificó mediante
^{1}H, ^{13}C-NMR y U.V. Lambda max (H_{2}O)
280,9 nm.
isómero trans:
^{1}H-NMR \delta (ppm en
DMSO-d_{6})
- 7,85 (d, 1H; C6'-H, J_{CF} = 7,01 Hz)
- 7,83 (d, 2H; C4'-NH_{2})
- 6,30 (dd, 1H; C_{5}-H)
- 5,60 (t, 1H; C_{2}-H)
- 5,18 (t, 1H; C_{2}-CH_{2}-OH)
- 3,49 (m, 3H; C_{2}-CH_{2}OH+C_{4}H)
- 3,17 (dd, 1H; C_{4}-H)
^{13}CNMR (DMSO-d_{6}),
(Varían XL 300); \delta en ppm
| C_{2}' | C_{4}' | C_{5}' | C_{6}' |
| 153,47 | 158,20 | 134,65 | 126,24 |
| (^{2}J_{CF} = 13,2 Hz) | (J_{CF} = 26,2 Hz) | (^{2}J_{CF} = 32,0 Hz) | |
| C_{5} | C_{4} | C_{2} | CH_{2}OH |
| 88,20 | 36,18 | 87,16 | 64,71 |
\vskip1.000000\baselineskip
isómero cis:
^{1}H-NMR \delta (ppm en
DMSO-d_{6}):
- 8,22 (d, 1H; C6'-H, J_{CF} = 7,26 Hz)
- 7,843 (d, 2H; C4'-NH_{2})
- 6,16 (t, 1H; C_{5}-H)
- 5,43 (t, 1H; C_{2}-CH_{2}-OH)
- 05,19 (t, 1H; C_{2}-H)
- 3,77 (m, 2H; C_{2}-CH_{2}OH)
- 3,35 (dd, 1H; C_{4}-H)
- 3,12 (dd, 1H; C_{4}-H)
^{13}CNMR (DMSO-d_{6})
| C_{2}' | C_{4}' | C_{5}' | C_{6}' |
| 153,46 | 158,14 | 134,63 | 126,32 |
| (^{2}J_{CF} = 14,0 Hz) | (J_{CF} = 24,1 Hz) | (^{2}J_{CF} = 32,5 Hz) | |
| C_{5} | C_{4} | C_{2} | CH_{2}OH |
| 86,82 | 36,80 | 87,77 | 62,32 |
Ejemplo
3
(A) Patos recién nacidos fueron infectados con
el virus de la hepatitis B del pato (DHBV). Después de 5 a 7 días
desde la infección, se tomaron muestras de sangre de los pollos y se
examinaron con respecto a DNA de DHBV usando hibridación por gotas
con una sonda de DNA específica (Masón y otros, Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 79, pp, 3997-4001 (1982)). Los hígados
se extirparon de pollos positivos a la transferencia por gotas y se
usaron para producir cultivos de hepatocitos primarios infectados
con DHBV según se describe previamente (Tuttleman y otros, J. of
Virology, 58, pp, 17-25). Después de 2 días en
cultivo, se añadieron agentes antivirales a los medios de cultivo.
Los medios se cambiaron cada 2 días y en momentos seleccionados, las
células se retiraron y se extrajo el DNA total.
El DNA se transfirió en forma de manchas sobre
papel de nitrocelulosa y se sondeó con la sonda de DNA de DHBV
marcada con ^{35}P de acuerdo con el siguiente procedimiento. El
DNA de hepatocitos infectados con DHBV se extrajo y se transfirió en
forma de manchas sobre filtro de nitrocelulosa. Se usó la sonda de
DNA de DHBV sometido a traslado de la mella marcado con ^{32}P
descrita anteriormente (pDH-010 = DHBV). El DNA se
extrajo de platos de cultivo celular de 6 cm en diversos momentos
después del cultivo en placa. En el grupo de control de virus (VC),
se recogieron células a los 2, 6, 8, 10, 14, 18 y 20 días. Muestras
por duplicado se transfirieron en forma de manchas durante los días
14, 18 y 20. En los grupos tratados con fármacos, las células se
recogieron los días 8, 14 y 10. Se añadieron fármacos al cultivo a
los 2 días después del cultivo en placa y se mantuvieron a través de
los cambios de medio cada 2 días. El DNA intracelular total se
extrajo de células usando el método estándar de extracción con
fenol. Las células en una cápsula de Petri de 6 cm de diámetro
(aproximadamente 5 x 10^{6} células) se sometieron a lisis en un
tampón de lisis que contenía SDS al 0,2%, Tris-HCl
150 mM, pH 8,0, EDTA 10 mM, EGTA 5 mM y NaCl 150 mM. El lisado
celular se digirió con 0,5 mg/ml de pronasa E (disponible de Sigma)
a 37ºC durante 2 horas y se proteinizó mediante extracción con un
volumen igual de fenol saturado con Tris-HCl 20 mM,
pH 7,5, EDTA 0,5 mM y 8-hidroxiquinolina al 0,1%. Se
añadió a la fase acuosa acetato amónico concentrado (pH 7,0 (2,5 M))
para dar una solución de acetato amónico 0,25 M y los ácidos
nucleicos se precipitaron con 2 volúmenes de etanol al 100%. El
nódulo de ácido nucleico se lavó con etanol y se secó. El DNA se
disolvió en una solución que contenía Tris-HCl 12,5
mM, pH 7,5, EDTA 10 mM, glicerol al 30% y azul de bromofenol al
0,01%. Una duodécima parte de la muestra de DNA se transfirió en
forma de manchas sobre la nitrocelulosa para el análisis por
transferencia de gotas.
Los fármacos probados se puntuaron sobre una
escala de 0 (sin actividad) a ++++ (alta actividad).
Los compuestos probados eran
1,3-oxatiolanos y dos inhibidores conocidos de la
hepatitis B, 2',3'-didesoxiguanosina (ddG) y
2,6-diaminopurin-9-\beta-D-2',3'-didesoxirribofuranósido
(ddDAPR) - (publicación de Patente Europea 0302760A).
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | Actividad |
| trans-2-hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano | + |
| cis-2-hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano | +++ |
| cis-2-hidroximetil-5-(timin-N-1'-il)-1,3-oxatiolano | ++ |
| cis-2-hidroximetil-5-(N,N-dimetilaminometilencitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano | ++++ |
| ddG | ++++ |
| ddDAPR | ++++ |
Claims (29)
1. Uso para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la infección por hepatitis B de un compuesto
de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en
donde
Z es S, S = O o SO_{2};
R_{1} es hidrógeno o un acilo;
R_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6} no substituido y alquilo
C_{1-6} substituido con un heteroátomo;
R_{4} y R_{5} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
bromo, cloro, flúor y yodo;
R_{6} se selecciona de hidrógeno, CN, carboxi,
etoxicarbonilo, carbamoílo y tiocarbamoílo; y
X e Y se seleccionan independientemente de
grupos bromo, cloro, flúor, yodo, amino e hidroxi;
con tal de que: R_{2} no sea citosina o
5-F-citosina cuando Z sea S.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el compuesto de fórmula (I) está presente en su configuración
cis.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
el que el compuesto de fórmula (I) está presente como su enantiómero
(-).
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
el que el compuesto de fórmula (I) está presente como su enantiómero
(+).
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
el que el compuesto de fórmula (I) está presente como una mezcla
racémica.
6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que Z es S.
7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que R_{1} es H.
8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que R_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que R_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en el que dicho medicamento se
administra en una dosis de aproximadamente 0,1 a 750 mg/kg de peso
corporal al día.
11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en el que dicho medicamento
está adaptado para la administración oral, parenteral, rectal,
nasal, vaginal o tópica.
12. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en el que dicho medicamento
está presente en forma unitaria de dosificación.
13. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, en el que la composición
contiene de 10 a 1500 mg del compuesto de fórmula (I).
14. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, en el que dicho medicamento
se administra con un portador farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en el que el compuesto se administra en
combinación con un agente terapéuticamente activo seleccionado de
agentes antivirales, antibacterianos, antifúngicos e
inmunomoduladores.
16. El uso para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la infección por hepatitis B de un compuesto
seleccionado de:
cis-2-benzoiloximetil-5-(citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero,
trans-2-benzoiloximetil-5-(citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero, y mezclas
de los mismos;
cis-2-hidroximetil-5-(N_{4}'-acetilcitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero,
trans-2-hidroximetil-5-(N_{4}'-acetilcitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero, y mezclas
de los mismos;
cis-2-benciloilmetil-5-(N_{4}'-acetilcitosin-1'-il)-1,3-oxationalo
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero,
trans-2-benciloilmetil-5-(N_{4}'-acetilcitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero, y mezclas
de los mismos;
cis-2-benciloilmetil-5-(N_{4}'-acetil-5-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxationalo
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero,
trans-2-benciloilmetil-5-(N_{4}'-acetil-5-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero, y mezclas
de los mismos;
cis-2-hidroximetil-5-(citosin-1'-il)-3-oxo-1,3-oxatiolano
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero,
cis-2-hidroximetil-5-(timin-N-1'-il)-1,3-oxatiolano
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero,
cis-2-hidroximetil-5-(N,N-dimetilaminometilencitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
en la forma de una mezcla racémica o un solo enantiómero, y
sales farmacéuticamente aceptables
de los
mismos.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16,
en el que el compuesto está presente como su enantiómero (-).
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 16,
en el que el compuesto está presente como su enantiómero (+).
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 16,
en el que el compuesto está presente como una mezcla racémica.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 16,
en el que el compuesto es
cis-2-hidroximetil-5-(N,N-dimetilamino-
metilencitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
metilencitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20,
en el que el compuesto está presente como una mezcla racémica.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 20,
en el que el compuesto está presente como su enantiómero (-).
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 20,
en el que el compuesto está presente como su enantiómero (+).
24. Uso para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de infecciones por hepatitis B de:
un compuesto seleccionado de
1)
cis-2-hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la forma de una
mezcla racémica o un solo enantiómero,
2)
trans-2-hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la forma de una
mezcla racémica o un solo enantiómero, y
3) mezclas de los mismos,
al menos otro agente antiviral
terapéuticamente activo; y opcionalmente, un portador
farmacéuticamente
aceptable.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 24,
en el que el compuesto está presente como una mezcla racémica.
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 24,
en el que el compuesto está presente como un solo enantiómero.
27. El uso de acuerdo con la reivindicación 24,
en el que el compuesto está presente como su enantiómero (-).
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 24,
en el que el compuesto está presente como su enantiómero (+).
29. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 28, en el que el medicamento contiene de 10 a
1500 mg de dicho compuesto.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9110874 | 1991-05-20 | ||
| GB919110874A GB9110874D0 (en) | 1991-05-20 | 1991-05-20 | Medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2270413T3 true ES2270413T3 (es) | 2007-04-01 |
Family
ID=10695296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES92304530T Expired - Lifetime ES2270413T3 (es) | 1991-05-20 | 1992-05-19 | 1,3-oxatiolanos utiles en el tratamiento de la hepatitis. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5486520A (es) |
| EP (1) | EP0515144B1 (es) |
| JP (3) | JP3167788B2 (es) |
| KR (1) | KR100219958B1 (es) |
| AT (1) | ATE329598T1 (es) |
| CA (1) | CA2068943C (es) |
| DE (1) | DE69233631T2 (es) |
| DK (1) | DK0515144T3 (es) |
| ES (1) | ES2270413T3 (es) |
| GB (1) | GB9110874D0 (es) |
| HK (1) | HK1005542A1 (es) |
| IE (1) | IE921601A1 (es) |
| IL (1) | IL101836A (es) |
| MX (1) | MX9202374A (es) |
| SG (1) | SG47418A1 (es) |
| ZA (1) | ZA923477B (es) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6175008B1 (en) * | 1988-04-11 | 2001-01-16 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US6703396B1 (en) | 1990-02-01 | 2004-03-09 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers |
| US5914331A (en) * | 1990-02-01 | 1999-06-22 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
| US6069252A (en) * | 1990-02-01 | 2000-05-30 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
| US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
| US5925643A (en) * | 1990-12-05 | 1999-07-20 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides |
| IL100502A (en) * | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
| US6812233B1 (en) * | 1991-03-06 | 2004-11-02 | Emory University | Therapeutic nucleosides |
| US5817667A (en) * | 1991-04-17 | 1998-10-06 | University Of Georgia Research Foudation | Compounds and methods for the treatment of cancer |
| GB9226927D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Iaf Biochem Int | Dideoxy nucleoside analogues |
| WO1995007086A1 (en) * | 1993-09-10 | 1995-03-16 | Emory University | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity |
| US20020120130A1 (en) | 1993-09-10 | 2002-08-29 | Gilles Gosselin | 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents |
| US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
| IL113432A (en) | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
| FR2720397B1 (fr) * | 1994-05-24 | 1996-08-23 | Laphal Laboratoires Sa | Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment. |
| IL115156A (en) | 1994-09-06 | 2000-07-16 | Univ Georgia | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines |
| EP0869953A1 (en) * | 1994-10-22 | 1998-10-14 | Chong Kun Dang Corp | Nucleoside derivatives and process for preparing thereof |
| US5703058A (en) * | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
| US6391859B1 (en) | 1995-01-27 | 2002-05-21 | Emory University | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides |
| US5808040A (en) * | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
| AU722214B2 (en) | 1995-06-07 | 2000-07-27 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity |
| US5753789A (en) * | 1996-07-26 | 1998-05-19 | Yale University | Oligonucleotides containing L-nucleosides |
| US6071922A (en) | 1997-03-19 | 2000-06-06 | Emory University | Synthesis, anti-human immunodeficiency virus, and anti-hepatitis B virus activities of 1,3-oxaselenolane nucleosides |
| JP2001518899A (ja) | 1997-04-07 | 2001-10-16 | トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用 |
| RU2439069C2 (ru) | 1998-08-12 | 2012-01-10 | Гайлид Сайенсиз, Инк. | Способ получения 1,3-оксатиолановых нуклеозидов |
| US6979561B1 (en) | 1998-10-09 | 2005-12-27 | Gilead Sciences, Inc. | Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures |
| ATE287268T1 (de) | 1998-11-02 | 2005-02-15 | Gilead Sciences Inc | Kombinationstherapie zur behandlung von hepatitis b infektionen |
| JP2002533470A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | シャイアー・バイオケム・インコーポレイテッド | 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体 |
| US6436948B1 (en) | 2000-03-03 | 2002-08-20 | University Of Georgia Research Foundation Inc. | Method for the treatment of psoriasis and genital warts |
| ATE339211T1 (de) | 2000-03-29 | 2006-10-15 | Univ Georgetown | L-fmau zur behandlung von hepatitis-delta-virus- infizierung |
| CA2308559C (en) | 2000-05-16 | 2005-07-26 | Brantford Chemicals Inc. | 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues |
| CA2690137C (en) | 2001-03-01 | 2012-11-13 | Gilead Sciences, Inc. | Polymorphic and other crystalline forms of cis-ftc |
| US6600044B2 (en) | 2001-06-18 | 2003-07-29 | Brantford Chemicals Inc. | Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers |
| KR20110031250A (ko) * | 2002-07-15 | 2011-03-24 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Ｂ형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 ｌ-ｆｍａｕ를 사용한 병용 치료 |
| ATE398455T1 (de) | 2003-01-14 | 2008-07-15 | Gilead Sciences Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| NZ544187A (en) * | 2005-12-15 | 2008-07-31 | Ind Res Ltd | Deazapurine analogs of 1'-aza-l-nucleosides |
| FR3136975A1 (fr) | 2022-06-22 | 2023-12-29 | L'oreal | Composition d’éclaircissement des fibres kératiniques et procédé d’éclaircissement des fibres kératiniques mettant en œuvre cette composition |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ216172A (en) * | 1985-05-15 | 1989-08-29 | Wellcome Found | Nucleosides and pharmaceutical compositions |
| CA1327000C (en) * | 1987-08-07 | 1994-02-15 | David L.J. Tyrrell | Antiviral therapy for hepatitis b |
| US5039667A (en) * | 1987-08-07 | 1991-08-13 | The Governors Of The University Of Alberta | Antiviral therapy for hepatitis B with 2',3'-dideoxypurine nucleosides |
| US4997926A (en) * | 1987-11-18 | 1991-03-05 | Scripps Clinic And Research Foundation | Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy |
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| UA45942A (uk) * | 1989-02-08 | 2002-05-15 | Біокем Фарма, Інк. | 1,3-оксатіолан, його похідні, спосіб (варіанти) його одержання та фармацевтична композиція |
| NZ233197A (en) * | 1989-04-13 | 1991-11-26 | Richard Thomas Walker | Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions |
| JPH04501854A (ja) * | 1989-05-15 | 1992-04-02 | アメリカ合衆国 | 肝炎の治療方法 |
| CA2054771A1 (en) * | 1989-05-15 | 1990-11-16 | Hiroaki Mitsuya | Method of treatment of hepatitis |
| DE69033252T2 (de) * | 1989-06-27 | 1999-12-09 | The Wellcome Foundation Ltd., Greenford | Therapeutische nukleoside |
| IE902574A1 (en) * | 1989-07-17 | 1991-02-27 | Univ Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides |
| SE464168B (sv) * | 1989-07-19 | 1991-03-18 | Bo Fredrik Oeberg | Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt) |
| KR910007655A (ko) * | 1989-10-03 | 1991-05-30 | 엠. 피. 잭슨 | 치료용 뉴클레오시드 |
| IE74701B1 (en) * | 1989-10-04 | 1997-07-30 | Univ Birmingham | Further antiviral pyrimidine nucleosides |
| PT95516A (pt) * | 1989-10-06 | 1991-08-14 | Wellcome Found | Processo para a preparacao de derivados de 2',3'-didesoxi nucleosidos 6-substituidos |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DK0560794T3 (da) * | 1990-11-13 | 1996-12-23 | Iaf Biochem Int | Substituerede 1,3-oxathiolaner med antivirale egenskaber |
| IL100502A (en) * | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
| NZ241625A (en) * | 1991-02-22 | 1996-03-26 | Univ Emory | 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers |
| DE69233693T2 (de) * | 1991-03-06 | 2008-01-24 | Emory University | Salze und Amide von (-) cis 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine geeignet für die Behandlung von Hepatitis B |
| GB9105899D0 (en) * | 1991-03-20 | 1991-05-08 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| WO1992018517A1 (en) * | 1991-04-17 | 1992-10-29 | Yale University | Method of treating or preventing hepatitis b virus |
| GB9109506D0 (en) * | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
-
1991
- 1991-05-20 GB GB919110874A patent/GB9110874D0/en active Pending
-
1992
- 1992-05-12 IL IL101836A patent/IL101836A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-05-13 ZA ZA923477A patent/ZA923477B/xx unknown
- 1992-05-19 DE DE69233631T patent/DE69233631T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-19 EP EP92304530A patent/EP0515144B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-19 SG SG1996000990A patent/SG47418A1/en unknown
- 1992-05-19 KR KR1019920008402A patent/KR100219958B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-05-19 CA CA002068943A patent/CA2068943C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-19 AT AT92304530T patent/ATE329598T1/de active
- 1992-05-19 DK DK92304530T patent/DK0515144T3/da active
- 1992-05-19 ES ES92304530T patent/ES2270413T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-20 MX MX9202374A patent/MX9202374A/es unknown
- 1992-05-20 JP JP12778392A patent/JP3167788B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE160192A patent/IE921601A1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-12-10 US US08/166,320 patent/US5486520A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-03 HK HK98104774A patent/HK1005542A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-06 JP JP11098736A patent/JPH11322608A/ja active Pending
-
2001
- 2001-02-22 JP JP2001046491A patent/JP2001226268A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0515144A1 (en) | 1992-11-25 |
| IL101836A0 (en) | 1992-12-30 |
| MX9202374A (es) | 1994-06-30 |
| KR930019213A (ko) | 1993-10-18 |
| GB9110874D0 (en) | 1991-07-10 |
| CA2068943C (en) | 2000-11-28 |
| ATE329598T1 (de) | 2006-07-15 |
| KR100219958B1 (ko) | 1999-09-01 |
| AU656961B2 (en) | 1995-02-23 |
| HK1005542A1 (en) | 1999-01-15 |
| AU1635192A (en) | 1992-11-26 |
| DE69233631T2 (de) | 2007-05-24 |
| JPH11322608A (ja) | 1999-11-24 |
| JP3167788B2 (ja) | 2001-05-21 |
| IL101836A (en) | 1997-03-18 |
| JPH05202045A (ja) | 1993-08-10 |
| JP2001226268A (ja) | 2001-08-21 |
| ZA923477B (en) | 1993-01-27 |
| IE921601A1 (en) | 1992-12-02 |
| DK0515144T3 (da) | 2006-10-09 |
| DE69233631D1 (de) | 2006-07-27 |
| EP0515144B1 (en) | 2006-06-14 |
| CA2068943A1 (en) | 1992-11-21 |
| US5486520A (en) | 1996-01-23 |
| SG47418A1 (en) | 1998-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2270413T3 (es) | 1,3-oxatiolanos utiles en el tratamiento de la hepatitis. | |
| IE84837B1 (en) | 1,3-oxathiolanes useful in the treatment of hepatitis | |
| US6566365B1 (en) | Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues | |
| CN113620992B (zh) | 治疗丝状病毒科病毒感染的方法 | |
| ES2278009T3 (es) | Derivados de nucleosidos como inhibidores de la arn polimerasa virica dependiente de arn. | |
| ES2335968T3 (es) | Uso de un analogo de 1,3-oxatilano nucleosido en la fabricacion de un medicamento para administracion especifica. | |
| RU2601742C2 (ru) | Новые циклоспориновые производные для лечения и предупреждения вирусных инфекций | |
| CN103153330B (zh) | 新的环孢霉素衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用 | |
| RU2157215C2 (ru) | Способ лечения инфекций, вызываемых вирусом гепатита в | |
| US20050009775A1 (en) | Nucleoside compounds in hcv | |
| ES2915381T3 (es) | Análogos de nucleótidos | |
| RU2160108C2 (ru) | Аналоги дидезоксинуклеозидов для лечения инфекций вируса гепатита в | |
| AU760875B2 (en) | Antiviral nucleoside analogues | |
| ES2218216T3 (es) | Analogos de nucleosidos de dioxolano para el tratamiento o la prevencion de infecciones viricas. | |
| HU199865B (en) | Process for production of healing nucleosides and medical compositions containing them | |
| US8350042B2 (en) | Antiviral compounds for the treatment of HCV infection | |
| JP2023513711A (ja) | Ｂ型肝炎ウイルスのスピロ環式阻害剤 | |
| JP2022533462A (ja) | Ｂ型肝炎ウイルスのオキサラミド置換三環系阻害剤 | |
| EP4199931A1 (en) | Promoiety strategy to enhance drug activity |