ES2218216T3 - Analogos de nucleosidos de dioxolano para el tratamiento o la prevencion de infecciones viricas. - Google Patents

Analogos de nucleosidos de dioxolano para el tratamiento o la prevencion de infecciones viricas.

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ES2218216T3
ES2218216T3 ES00962131T ES00962131T ES2218216T3 ES 2218216 T3 ES2218216 T3 ES 2218216T3 ES 00962131 T ES00962131 T ES 00962131T ES 00962131 T ES00962131 T ES 00962131T ES 2218216 T3 ES2218216 T3 ES 2218216T3
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virus
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Francis J. MD Anderson Cancer Center Giles
Jean Bedard
Robert Rando
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Abstract

¿ El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual Y es N o C¿X; X se selecciona del grupo constituido por H, halógeno, alquilo C1¿6, alquenilo C2¿6, alquinilo C2¿6, CN, CF3, N3, NO2, arilo C6¿10, heteroarilo C6¿10 y CORb, en donde Rb se selecciona del grupo constituido por H, OH, SH, alquilo C1¿6, aminoalquilo C1¿6, alcoxi C1¿6, y tioalquilo C1¿6; y Ra se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C1¿6, alquenilo C2¿6, alquinilo C2¿6, arilo C6¿10, monofosfato, difosfato, trifosfato, carbonilo sustituido con un alquilo C1¿6, alquenilo C2¿6, alquinilo C2¿6, arilo C6¿10, en donde dicho compuesto se encuentra en la forma de un enantiómero simple o una mezcla de los mismos con inclusión de mezclas racémicas, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección vírica seleccionada del grupo constituido por virus herpes símplex, virus varicela¿zóster y citomegalovirus en un hospedador.

Description

Análogos de nucleósidos de dioxolano para el tratamiento o la prevención de infecciones víricas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la fabricación de medicamentos para el tratamiento o la prevención de infecciones víricas utilizando análogos de nucleósidos.
Antecedentes de la invención
El grupo de virus herpes con inclusión den citomegalovirus (CMV), un miembro del virus Epstein-Barr (EBV), el virus varicela-zóster (VZV), los virus herpes símplex (HSV-1, HSV-2) y los virus de herpes humano HHV6, HHV7, y HHV8, está reconocido como un patógeno importante en los pacientes con SIDA. El virus contribuye a menudo a la inmunosupresión observada en tales pacientes y puede causar enfermedad diseminada que implica los pulmones, el tracto gastrointestinal, el sistema nervioso central, o los ojos. La retinitis por CMV está reconocida como una causa principal de ceguera en los pacientes con SIDA. Asimismo, la infección por el citomegalovirus humano (HCMV) es una causa importante de muerte en los pacientes de SIDA. En la actual, existen solamente dos fármacos aprobados, ganciclovir, un nucleósido acíclico de guanina, y foscarnet, para su tratamiento. El ganciclovir ha exhibido supresión de la médula ósea como efecto secundario grave y se han aislado también cepas resistentes. El foscarnet presenta efectos secundarios que están asociados con su administración tales como disfunción renal reversible, tromboflebitis en el sitio de infusión, dolores de cabeza y anemia. Además, el foscarnet no es biodisponible por vía oral, lo que limita su utilidad en el tratamiento clínico. Es escasamente soluble, y se requieren grandes dosis debido a su potencia relativamente baja. Por tanto, el desarrollo de agentes anti-CMV potentes y no tóxicos es sumamente deseable.
Desde su descubrimiento en 1986, los análogos de nucleótidos de fosfonatos acíclicos han generado una atención considerable como agentes antivíricos de amplio espectro. Se ha observado que los análogos de guanina HPMPG y PMEG, los análogos de adenina HPMPA, y el análogo de citosina HPMPC exhiben actividad anti-HCMV y actividad HSV satisfactoria. PMEA ha demostrado también actividad in vitro contra retrovirus tales como el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), así como virus de DNA tales como el virus herpes símplex (HSV) y actividad in vivo contra el citomegalovirus (CMV) murino.
1
Desafortunadamente, por lo general estos compuestos presentan problemas de citotoxicidad, particularmente
PMEG, que es muy citotóxico.
Todos los herpesvirus humanos tienen una distribución mundial y se encuentran entre los patógenos humanos más difíciles de controlar. Actualmente, se están dirigiendo esfuerzos considerables hacia el desarrollo de vacunas y agentes antivíricos que sean activos contra los herpesvirus, en particular los virus herpes símplex HSV-1 y HSV-2, y el virus varicela-zóster (VZV). Cierto número de derivados de nucleósidos y nucleótidos son activos contra la infección por HSV primaria y recurrente; de éstos, aciclovir es el fármaco más utilizado. Sin embargo, entre los pacientes con SIDA, el HSV-2 resistente a aciclovir puede conducir a infecciones crónicas progresivas. Existe por consiguiente necesidad de desarrollo de agentes potentes y no tóxicos contra los herpesvirus.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
2
en la cual
Y es N o C-X;
X se selecciona del grupo constituido por H, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, CN, CF_{3}, N_{3}, NO_{2}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{6-10} y CORb, en donde Rb se selecciona del grupo constituido por H, OH, SH, alquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, y tioalquilo C_{1-6};
y Ra se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo C_{6-10}, monofosfato, difosfato, trifosfato, carbonilo sustituido con un alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo C_{6-10}, y
\uelm{O}{\uelm{\para}{\uelm{\hskip-3mm---P---ORc}{\uelm{\dpara}{O}}}}
Rc donde cada Rc se selecciona independientemente del grupo que comprende H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} y un grupo protector de hidroxi,
R1 se selecciona del grupo constituido por H, un alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo C_{6-10}, y carbonilo sustituido con un alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo C_{6-10},
en donde dicho compuesto se encuentra en la forma de un enantiómero simple o una mezcla de los mismos con inclusión de mezclas racémicas, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección vírica seleccionada del grupo constituido por virus herpes símplex (HSV), virus varicela-zóster (VZV) y citomegalovirus (CMV) en un hospedador.
La presente invención proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I:
3
en la cual
Y es N o C-X;
X se selecciona del grupo constituido por H, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, CN, CF_{3}, N_{3}, NO_{2}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{6-10} y CORb, en donde Rb se selecciona del grupo constituido por H, OH, SH, alquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, y tioalquilo C_{1-6};
y Ra se selecciona del grupo constituido por H, monofosfato, difosfato, trifosfato, carbonilo sustituido con un alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo C_{6-10}, y
\uelm{O}{\uelm{\para}{\uelm{\hskip-3mm---P---ORc}{\uelm{\dpara}{O}}}}
Rc donde cada Rc se selecciona independientemente del grupo que comprende H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} y un grupo protector de hidroxi,
en donde dicho compuesto se encuentra en la forma de un enantiómero simple o una mezcla de los mismos con inclusión de mezclas racémicas, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección vírica seleccionada del grupo constituido por virus herpes símplex (HSV), virus varicela-zóster (VZV) y citomegalovirus (CMV) en un hospedador.
En otra realización, se proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I y al menos otro agente antivírico para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección vírica seleccionada del grupo constituido por virus herpes símplex, virus varicela-zóster y citomegalovirus en un hospedador.
En otra realización adicional, se proporciona una composición farmacéutica para tratar o prevenir una infección vírica seleccionada del grupo constituido por virus herpes símplex, virus varicela-zóster y citomegalovirus que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica para tratar o prevenir una infección vírica seleccionada del grupo constituido por virus herpes símplex, virus varicela-zóster y citomegalovirus que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I y al menos otro agente antivírico.
Otra realización de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección vírica seleccionada del grupo constituido por virus herpes símplex, virus varicela-zóster y citomegalovirus en un hospedador.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I como se define arriba, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección vírica seleccionada del grupo constituido por virus herpes símplex, virus varicela-zóster y citomegalovirus en un hospedador.
En una realización de la invención, Ra se selecciona del grupo que comprende H, monofosfato, difosfato, y trifosfato.
En otra realización de la invención, Ra es H.
Alternativamente, X es 
\uelm{O}{\uelm{\para}{\uelm{\hskip-3mm---P---ORc}{\uelm{\dpara}{O}}}}
Rc en donde cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o un grupo protector de hidroxi seleccionado de S- acetiltioetil-éster, aciloximetil-éster o alquil-metil-carbonato.
En una realización adicional, X es 
\uelm{O}{\uelm{\para}{\uelm{\hskip-3mm---P---ORc}{\uelm{\dpara}{O}}}}
Rc donde cada Rc se selecciona independientemente de un grupo protector de hidroxi seleccionado de acetil-2-tioetil-éster, pivaloiloximetil-éster o isopropiloxicarboniloximetil-éster.
En una realización adicional, R1 se selecciona de H, COOH, CONH_{2}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o COOR_{d}, en donde R_{d} es un alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, o alquinilo C_{2-6}.
En una realización adicional, R1 es H, alquilo C_{1-6}, o COOR_{d}, en donde R_{d} es un alquilo C_{1-6}.
En una realización adicional, R1 es H, metilo, etilo o COOR_{d}, en donde R_{d} es metilo o etilo.
En una realización adicional, R1 es metilo o etilo.
En una realización adicional, R1 es H.
En otra realización, Y es N.
En otra realización, Y es C-X.
En otra realización, X es H, alquilo C_{1-6} o halógeno.
En otra realización, X es H, metilo o halógeno.
En otra realización, X es metilo, -C(H)=CH_{2} y -C\equivCH.
En otra realización, X es H o halógeno.
En otra realización, X es halógeno.
En otra realización, X es H, metilo o F.
En otra realización, X es H o F.
En otra realización, X es H.
En otra realización, X es F.
En una realización, un compuesto de fórmula I es (-)-cis-2-hidroximetil-4-(citosin-1'-il)-1,3-dioxolano-(\beta-N-OddC) (compuesto #1).
En otra realización, un compuesto de fórmula I es (-)-cis-2-hidroximetil-4-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-di-oxolano(5-FOddC) (compuesto #2).
En otra realización, un compuesto de fórmula I es (-)-cis-2-hidroximetil-4-(5'-azacitosin-1'-il)-1,3-dioxo-lano (5-FOddC) (compuesto #3).
Se apreciará por los expertos en la técnica que los compuestos de fórmula (I) contienen al menos dos centros quirales que están marcados por un asterisco (*) en la fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) existen por tanto en la forma de dos isómeros ópticos diferentes (es decir enantiómeros (+) o (-) o \beta-L y \beta-D). La totalidad de dichos enantiómeros y sus mezclas, con inclusión de mezclas racémicas, están incluidos dentro del alcance de la invención. El isómero o enantiómero óptico simple puede obtenerse por métodos bien conocidos en la técnica, tales como HPLC quiral, resolución enzimática y el uso de adyuvantes quirales.
De acuerdo con una realización, los compuestos de fórmula I de la presente invención se proporcionan sustancialmente en la forma del enantiómero (-).
De acuerdo con una realización, los compuestos de fórmula I de la presente invención se proporcionan sustancialmente en la forma del enantiómero (+).
Por "sustancialmente" se entiende que existe más cantidad de un enantiómero que del otro enantiómero.
En otra realización, los compuestos de la fórmula I de la presente invención están exentos al menos en un 95% del correspondiente enantiómero (+).
En otra realización, los compuestos de fórmula I de la presente invención están exentos al menos en un 97% del correspondiente enantiómero (+).
En otra realización adicional, los compuestos de fórmula I de la presente invención están exentos al menos en un 99% del correspondiente enantiómero (+).
En otra realización, los compuestos de fórmula I de la presente invención están exentos al menos en un 95% del correspondiente enantiómero (-).
En otra realización, los compuestos de fórmula I de la presente invención están exentos al menos en un 97% del correspondiente enantiómero (-).
En otra realización adicional, los compuestos de fórmula I de la presente invención están exentos al menos en un 99% del correspondiente enantiómero (-).
El alcance de la presente invención incluye también compuestos que se convierten en compuestos de fórmula (I) in vivo. Una persona experta en la técnica podría reconocer las diferentes tecnologías disponibles. Ejemplos no limitantes incluyen las publicaciones PCT siguientes, WO 9945016 y WO 052015, que se incorporan por referencia.
Se proporcionan también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I de la presente invención. Por la expresión sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se entienden las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico y bencenosulfónico.
Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (v.g. sodio), sales de metal alcalinotérreo (v.g. magnesio), de amonio y de NR_{4}^{+} (donde R es alquilo C_{1-4}).
Tal como se utiliza en esta solicitud, el término "alquilo" representa una cadena lineal o cadena ramificada insustituida o sustituida (con un halógeno, nitro, CONH_{2}, COOH, O-alquilo C_{1-6}, O-alquenilo C_{2-6}, O-alquinilo C_{2-6}, hidroxilo, amino, o COOQ, en donde Q es alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}) o un resto hidrocarbonado cíclico (v.g. isopropilo, etilo, fluorohexilo o ciclopropilo). Debe entenderse que el término alquilo incluye también alquilos en los cuales uno o más átomos de hidrógeno está(n) reemplazado(s) por un halógeno; y más preferiblemente, el halógeno es fluoro (v.g. CF_{3-} o CF_{3}CH_{2-}).
Los términos "alquenilo" y "alquinilo" representan un alquilo que contiene algunos un grupo insaturado (v.g. alilo).
La expresión "grupo protector de hidroxi" es bien conocida en el campo de la química orgánica. Tales grupos protectores pueden encontrarse en T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1981). Ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen, pero sin carácter limitante, acetil-2-tioetil-éster, pivaloil-oximetil-éster e isopropiloxicarboniloximetil-éster.
El término "arilo" representa un resto carbocíclico insaturado, opcionalmente mono- o di-sustituido con OH, SH, amino, halógeno o alquilo C_{1-6}.
El término "heteroarilo" representa un arilo en el cual al menos un átomo de carbono del anillo está sustituido por un heteroátomo (v.g. N, O, o S).
El término "aminoalquilo" representa un alquilo que está unido covalentemente al átomo adyacente a través de un átomo de nitrógeno.
El término "tioalquilo" representa un alquilo que está unido covalentemente al átomo adyacente a través de un átomo de azufre.
El término "alcoxi" representa un alquilo que está unido covalentemente al átomo adyacente a través de un átomo de oxígeno.
Tal como se utilizan en esta solicitud, las abreviaturas HPMPA, PMEA, HPMPG, PMEG, y HPMPC significan respectivamente:
4
En una realización adicional, se proporciona el uso de una cantidad inhibidora de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación de virus en células infectadas con un virus seleccionado del virus herpes símplex (HSV), virus varicela-zóster (VZV) y citomegalovirus (CMV).
En una realización adicional, se proporciona el uso de una cantidad terminadora de cadena de RNA o DNA de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para controlar o tratar infecciones víricas por RNA o DNA seleccionadas de virus herpes símplex (HSV) virus varicela-zóster (VZV) y citomegalovirus (CMV).
En una realización adicional, se proporciona el uso de una cantidad terminadora de cadena de RNA o DNA de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para controlar o tratar infecciones víricas de RNA o DNA.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, tales métodos se describen en las referencias siguientes: patente US 5.041.449 y publicación PCT WO 92/20669 (solicitud PCT PCT/CA92/00211) que se incorporan todas ellas por referencia.
De acuerdo con una realización, se apreciará que la cantidad de un compuesto de fórmula I de la presente invención requerida para uso en el tratamiento variará no sólo con el compuesto particular seleccionado sino también con la vía de administración, la naturaleza de la condición para la cual se requiere el tratamiento y la edad y condición del paciente, y estará últimamente a discreción del médico o veterinario que atienda el caso. En general, sin embargo, una dosis adecuada estará dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 750 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente en el intervalo de 0,5 a 60 mg/kg por día, y muy preferiblemente en el intervalo de 1 a 20 mg/kg/día.
La dosis deseada de acuerdo con una realización se presenta convenientemente en una dosis simple o en forma de dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más dosis por día.
En otra realización, el compuesto se administra convenientemente en forma de dosis unitarias; por ejemplo que contengan 10 a 1500 mg, convenientemente 20 a 1000 mg, muy convenientemente 50 a 700 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, el ingrediente activo se administra para alcanzar concentraciones pico en plasma del compuesto activo comprendidas entre aproximadamente 1 y aproximadamente 75 \muM, con preferencia aproximadamente 2 a 50 \muM, y de modo muy preferible aproximadamente 3 a aproximadamente 30 \muM. Esto puede conseguirse, por ejemplo, por la inyección intravenosa de una solución al 0,1 a 5% del ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o administrada por vía oral como un bolus que contenga aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Niveles deseables en sangre pueden mantenerse por una infusión continua a fin de proporcionar aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5,0 mg/kg/hora o por infusiones intermitentes que contengan aproximadamente 0,4 a aproximadamente 15 mg/kg del ingrediente activo.
Si bien es posible que, para uso en terapia, un compuesto de fórmula I de la presente invención pueda administrarse como el producto químico bruto, es preferible de acuerdo con una realización de la invención presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica. La realización de la invención proporciona por tanto adicionalmente una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El o los vehículos tienen que ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma.
De acuerdo con una realización de la presente invención, formulaciones farmacéuticas incluyen, pero sin carácter limitante, aquéllas que son adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (con inclusión de bucal y sub-lingual), transdérmica, vaginal o parenteral (con inclusión de intramuscular, sub-cutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Las formulaciones pueden, en caso apropiado, presentarse convenientemente en unidades de dosificación discretas y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos de acuerdo con esta realización incluyen el paso de poner en asociación el compuesto activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente , o ambos, y después, en caso necesario, conformar el producto en la formulación deseada.
De acuerdo con otra realización, las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral se presentan convenientemente como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o tabletas, cada uno de las cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos. En otra realización, la formulación se presenta como una solución, una suspensión o una emulsión. En otra realización adicional, el ingrediente activo se presenta como un bolus, electuario o pasta. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglomerantes, cargas, lubricantes, desintegrantes, o agentes humectantes. Las tabletas pueden estar recubiertas de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones orales líquidas pueden encontrarse por ejemplo en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos o aceitosos, o se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su empleo. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), o conservantes.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con una realización de la presente invención se formulan para administración parenteral (v.g. por inyección, por ejemplo inyección de tipo bolus o infusión continua) y se pueden presentar en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringuillas pre-llenadas, infusión de pequeño volumen o en envases de dosis múltiples con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización a partir de una solución, para constitución con un vehículo adecuado, v.g. agua estéril, exenta de pirógenos, antes de su utilización.
Para administración tópica a la epidermis, los compuestos de fórmula I, de acuerdo con una realización de lapresente invención, se formulan como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Parches transdérmicos de este tipo pueden contener mejoradores de la penetración tales como linalol, carvacrol, timol, citral, mentol y t-anetol. Los ungüentos y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y contendrán también por lo general uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen rótulas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y colutorios que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal en las cuales el vehículo es un sólido. En otra realización, las mismas se presentan como supositorios de dosis unitaria. VVehículos adecuados incluye manteca de cacao y otros materiales utilizados comúnmente en la técnica, y los supositorios pueden formarse convenientemente por mezcla del compuesto activo con el o los vehículos reblandecidos o fundidos, seguido por enfriamiento y conformación en moldes.
De acuerdo con una realización, las formulaciones adecuadas para administración vaginal se presentan como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contienen además del ingrediente activo vehículos tales como se conocen la técnica por ser apropiados.
Para administración intra-nasal los compuestos, en una realización de la invención, se utilizan como una pulverización líquida o polvo dispersable o en la forma de gotas. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que comprende también uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizadores o agentes de suspensión. Las pulverizaciones líquidas se suministran convenientemente desde envases presurizados.
Para administración por inhalación, los compuestos, de acuerdo con una realización de la invención, se suministran convenientemente desde un insuflador, nebulizador o un envase presurizado u otro medio conveniente de suministro de una pulverización de tipo aerosol. En otra realización, los envases presurizados comprenden un propelente adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En otra realización, la unidad de dosificación en el aerosol presurizado se determina proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida.
Alternativamente, en otra realización, para administración por inhalación o insuflación, los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención se encuentran en la forma de una composición de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. En otra realización, la composición de polvo se presenta en forma de dosis unitaria en, por ejemplo, cápsulas o cartuchos o, v.g., envases de gelatina o envases burbuja ("blister packs") desde los cuales el polvo puede administrarse con ayuda de un inhalador o insuflador.
En una realización, las formulaciones arriba descritas están adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo.
En otra realización, se proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I y al menos otro agente antivírico para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de una infección vírica por CMV, VZV o HSV en un hospedador.
En otra realización, se proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I y al menos otro agente antivírico seleccionado del grupo constituido por agentes anti-HSV, agentes anti-CMV, agentes anti-RSV y agentes anti-VZV para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de una infección vírica por CMV, VZV o HSV en un hospedador.
En otra realización, se proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I y al menos otro agente antivírico seleccionado del grupo constituido por agentes anti-HSV, agentes anti-CMV y agentes anti-VZV para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de una infección vírica seleccionada del grupo constituido por virus herpes símplex, virus varicela-zóster y citomegalovirus en un hospedador.
En una realización, los agentes antivíricos se seleccionan del grupo constituido por inhibidores de IMPDH, inhibidores de la entrada de adsorción de virus, inhibidores de fusión con células del hospedador, y oligonucleótidos antisentido.
En una realización, los agentes antivíricos se seleccionan del grupo constituido por aciclovir (Zovirax™, Avirax™), Famciclovir (Famvir™), Valaciclovir (Valtrex™), edoxudina (Virostat™), ganciclovir, foscarnet, cidovir (vistida), Vitrasert, Formivirsén, HPMPA, PMEA, HPMPG, PMEG, HPMPC, ribavirina, EICAR, pirazofurina, 3-desazaguanina, GR92938X, LY253963, trimeris-benzatrona, RD30028, CL387626, BABIM, T118, quimiotipo inhibidor de RSV (viropharma), V590, 2'-5' A-8281-8299, y NIH351.
En otra realización, se proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I y al menos otro agente antivírico para la fabricación de un medicamento destinado a tratar la infección por HSV en un hospedador.
En otra realización, los agentes antivíricos adicionales son agentes anti-HSV.
En otra realización, los agentes anti-HSV se seleccionan del grupo constituido por aciclovir (Zovirax™, Avirax™), Famciclovir (Famvir™), Valaciclovir (Valtrex™), edoxudina (Virostat™).
En otra realización, el agente antivírico adicional es aciclovir.
En otra realización, se proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I y al menos otro agente antivírico para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la infección por VZV en un hospedador.
En otra realización, los agentes antivíricos adicionales son agentes anti-VZV.
En otra realización, los agentes anti-VZV se seleccionan del grupo constituido por aciclovir (Zovirax™, Avirax™), Famciclovir (Famvir™), Valaciclovir (Valtrex™), edoxudina (Virostat™).
En otra realización adicional, el agente antivírico adicional es aciclovir.
En otra realización, se proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I y al menos otro agente antivírico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección por CMV en un hospedador.
En otra realización, los agentes antivíricos adicionales son agentes anti-CMV.
En otra realización, los agentes anti-CMV se seleccionan del grupo constituido por aciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidovir (Vistida), Vitrasert, Formivirsén, HPMPA, PMEA, HPMPG, PMEG, y HPMPC.
En otra realización, los agentes anti-CMV se seleccionan del grupo constituido por aciclovir, ganciclovir, foscarnet, HPMPA, PMEA, HPMPG, PMEG, y HPMPC.
En otra realización, los agentes anti-CMV se seleccionan del grupo constituido por aciclovir, foscarnet y ganciclovir. En otra realización, los agentes anti-CMV se seleccionan del grupo constituido por aciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidovir (vistida), Vitrasert y Formivirsén.
En otra realización, los agentes anti-CMV se seleccionan del grupo constituido por foscarnet y ganciclovir.
En otra realización, el agente anti-CMV es ganciclovir.
En una realización, el agente anti-RSV se selecciona del grupo constituido por ribavirina, EICAR, pirazofurina, 3-desazaguanina, GR92938X, LY253963, trimeris-benzatrona, RD30028, CL387626, BABIM, T118, quimiotipo inhibidor de RSV (viropharma), V590, 2'-5' A-8981-8989, y NIH351.
En una realización, el agente anti-RSV es ribavirina.
En una realización de la presente invención, las combinaciones a que se ha hecho referencia anteriormente se presentan convenientemente para uso en la forma de una composición farmacéutica que comprende una combinación como se ha definido arriba junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, los componentes individuales de tales combinaciones se administran sea secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
En una realización de la presente invención, cuando el compuesto de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable se utiliza en combinación por un segundo agente terapéutico, la dosis de cada compuesto es o bien la misma o diferente de la correspondiente al caso en que el compuesto se utiliza solo. Dosis apropiadas serán apreciadas fácilmente por los expertos en la técnica.
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado a la prevención o para tratar o prevenir una infección vírica seleccionada del grupo constituido por virus herpes símplex, virus varicela-zóster e infección vírica por citomegalovirus en un paciente sometido a un trasplante de órgano. Combinaciones como las arriba definidas pueden utilizarse también para la prevención o el tratamiento de infección vírica por herpes en pacientes sometidos a trasplantes de órganos.
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado a la prevención o para tratar o prevenir una infección vírica seleccionada del grupo constituido por virus herpes símplex, virus varicela-zóster e infección vírica por citomegalovirus en pacientes sometidos a trasplantes de órganos. Combinaciones como las arriba definidas pueden utilizarse también para la prevención o el tratamiento de infección vírica por herpes en pacientes sometidos a trasplantes de órganos. El trasplante de medula ósea está incluido también dentro del alcance de la presente solicitud de patente.
Los compuestos de fórmula I de la presente invención se pueden preparar como sigue.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para ilustrar diversas realizaciones de la presente invención y no deben considerarse como limitantes del alcance de la misma.
Ejemplo 1 Preparación de (-)-cis-2-hidroximetil-4-(citosin-1'-il)-1,3-dioxolano (\beta-L-OddC) (compuesto #1)
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto #A
(2S-Benciloximetil-4R-yodo-1,3-dioxolano y 2S-benciloxi-metil-4S-yodo-1,3-dioxolano)
Una mezcla constituida por 2S-benciloximetil-4S-acetoxi-1,3-dioxolano y 2S-benciloximetil-4R-acetoxi-1,3-dioxolano en relación 1:2 (6 g; 23,8 mmol) se secó por destilación azeotrópica con tolueno a vacío. Después de eliminación del tolueno, el aceite residual se disolvió en diclorometano seco (60 ml) y se añadió yodotrimetilsilano (3,55 ml; 1,05 eq) a -78ºC, bajo agitación enérgica. El baño hielo seco/acetona se retiró después de la adicción y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente (15 min). La ^{1}H NMR indicó la formulación de 2S-benciloximetil-4R-yodo-1,3-dioxolano y 2S-bencil-oximetil-4S-yodo-1,3-dioxolano.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,65-4,25 (2H, m); 4,50-4,75 (4H, m); 5,40-5,55 (1H, tripletes solapantes); 6,60-6,85 (1H, d de d); 7,20-7,32 (5H, m).
Compuesto #B
(\beta-L-5'-Bencil-2'-desoxi-3'-oxa-N-4-acetil-citidina)
El compuesto intermedio de yodo previamente preparado (compuesto #A) en diclorometano, se enfrió hasta
-78ºC. N-acetil-citosina persililada (1,1 eq) formada por calentamiento a reflujo en 1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazano (HMDS) y sulfato de amonio, seguido por evaporación de HMDS, se disolvió en 30 ml de diclorometano y se añadió al compuesto intermedio yodado. La mezcla de reacción se mantuvo a -78ºC durante 1,5 horas, se vertió luego en bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano (2 x 35 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se separó el sólido por filtración y se evaporó el disolvente a vacío para producir 8,1 g de una mezcla bruta. Sobre la base del análisis ^{1}H MNR, se formaron la \beta-L-5'-bencil-2'-desoxi-3'-oxacitidina y su isómero \alpha-L en una relación de 5:1 respectivamente. Esta mezcla bruta se separó por cromatografía en gel de sílice (5% MeOH en EtOAc) para generar el isómero puro \beta-L-(cis) (4,48 g). Alternativamente, la recristalización de la mezcla a partir de etanol produce 4,92 g de isómero \beta puro y 3,18 g de una mezcla de isómeros \beta y \alpha en una relación de 1:1.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,20 (3H, S, Ac); 3,87 (2H, m, H-5'); 4,25 (2H, m, H-2'); 4,65 (2H, dd, OCH_{2}Ph); 5,18 (1H, t, H-4'); 6,23 (1H, m, H-1'); 7,12 (1H, d, H-5); 7,30-7,50 (5H, m, Ph); 8,45 (2H, m, NH+H-6).
\newpage
Compuesto #C
B-L-5'-Benciloxi-2'-desoxi-3'-oxacitidina
El isómero \beta-L protegido (4,4 g) (compuesto #B) se suspendió en amoniaco metanólico saturado en (250 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas en un recipiente cerrado. Los disolventes se eliminaron luego a vacío para proporcionar el nucleósido desacetilado en forma pura.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,85 (2H, m, H-5'); 4,20 (2H, m, H-2'); 4,65 (2H, dd, OCH_{2}Ph); 5,18 (1H, t, H-4'); 5,43 (1H, d, H-5); 5,50-5,90 (2H, br.S, NH_{2}); 6,28 (1H, m, H-1'); 7,35-7,45 (5H, m, Ph); 7,95 (1H, d, H-6).
(-)-cis-2-Hidroximetil-4-(citosin-1'-il)-1,3-dioxolano (\beta-L-OddC) (compuesto #1)
Se disolvió \beta-L-5'-bencil-2'-desoxi-3'-oxacitidina (compuesto #C) en EtOH (200 ml) seguido por adición de ciclohexeno (6 ml) y óxido de paladio (0,8 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 7 horas y se enfrió y filtró luego para eliminar los sólidos. Los disolventes se eliminaron del filtrado por destilación a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita sobre gel de sílice (5% MeOH en EtOAc) para proporcionar un sólido blanco (b-L-OddC) (2,33 g; rendimiento gobal 86%) \alpha_{D}^{22} = -46,7º (c = 0,285; MeOH) p.f. = 192-194ºC.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,63 (2H, dd, H-5'); 4,06 (2H, m, H-2'); 4,92 (1H, t, H-4'); 5,14 (1H, t, OH); 5,70 (1H, d, H-5); 6,16 (2H, dd, H-1'); 7,11-7,20 (2H, brS, NH_{2}); 7,80 (1H, d, H-6).
^{13}C NMR (75 MHz, DMS-d_{6}) \delta 59,5 (C-2'); 70,72 (C-5'); 81,34 (C-4'); 93,49 (C-1'); 104,49 (C-5); 140,35 (C-4); 156,12 (C-6); 165,43 (C-2).
De manera similar, se sintetizaron los compuestos siguientes:
(-)-Cis-2-hidroximetil-4-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-dioxolano (compuesto #2)
6
(-)-Cis-2-hidroximetil-4-(5'-azacitosin-1'-il)-1,3-dioxolano (compuesto #3)
7
Ejemplo 2 Actividad contra HSV
Los compuestos se ensayaron in vitro por los métodos siguientes:
Ensayo de reducción de calvas del virus herpes símplex
En cápsulas de cultivo de tejidos de 12 pocillos, se sembraron 2 x 10^{5} células Vero34 en 2 ml de DMEM complementado con 10% FBS. La placa se incubó en 5% CO_{2}/aire a 37ºC durante una noche. Se eliminó el medio y las células se inocularon con 200 PFU (unidades formadoras de calvas) de HSV-1 diluido en un volumen final de 0,5 ml de DMEM complementado con 2% FBS. Después de adsorción a 37ºC durante 1 hora, se separaron los virus y las monocapas de células se extendieron con 1 ml de DMEM-2% FBS que contenía el compuesto de ensayo a concentraciones finales de 0,1, 1,0, 10, y 50 \mug/ml. Se utilizó aciclovir como control positivo. Se incluyeron también en el ensayo monocapas no infectadas e infectadas sin tratar como controles. Todos los compuestos se ensayaron por duplicado. Después de una incubación a 37ºC en 5% CO_{2}/aire durante 3 días, se fijaron las células con la adición de un volumen de formaldehído 8%/agua durante 30 min. Se retiró la mezcla formaldehído/medio y se tiñeron las monocapas con violeta cristal 2%/etanol, 20% durante unos cuantos segundos. Se enjuagaron las células con agua del grifo y se examinaron las monocapas en cuanto a la presencia de calvas bajo un microscopio.
El valor DC_{50} (dosis citotóxica al 50%) se evaluó en capas de células de control exentas de virus para evaluar la toxicidad de los compuestos.
Los resultados del ensayo HSV son:
Compuestos HSV-1 Toxicidad
CI_{50} DC_{50}
Compuesto #1 1,7 \muM > 50 \muM
Compuesto #3 47-234 \muM - - - - -
Aciclovir 13,3 \muM > 13,3 \muM
Ejemplo 3 Actividad contra CMV Ensayo de reducción de calvas de CMV
La actividad anti-CMV de los compuestos de ensayo se evaluó en un ensayo de reducción de calvas como sigue:
En cápsulas de cultivo de tejidos de 12 pocillos, se cultivaron 1,5 x 10^{5} o células Hs68 (línea celular de fibroblastos de pulmón humano) por pocillo con 2 ml de DMEM con 10% de suero de bovino fetal y se incubaron en 5% CO_{2}/aire a 37ºC durante una noche o hasta que las células estuvieron preparadas.
Se eliminó luego el medio y las células se inocularon con 0,5 ml (que contenían 200 pfu/ml diluidas en DMEM con 2% FBS) de virus HCMV en cada pocillo.
Después de adsorción a 37ºC durante 2 horas, se retiró el virus y las monocapas de células se extendieron (1 ml) con DMEM 2% FBS que contenía los compuestos de ensayo a diversas concentraciones. Se incubaron luego las células a 37ºC durante 8 días, y se fijaron después con un volumen (1 ml) de formaldehído 8%/agua o PBS 1X durante 30 minutos.
Se retiró la solución de formaldehído y las monocapas de células se tiñeron con violeta cristal 2%/EtOH 20% durante unos cuantos segundos y se enjuagaron luego con agua.
Se examinaron las monocapas en cuanto a la presencia de calvas bajo un microscopio, se determinó el porcentaje de reducción de las calvas para cada compuesto por comparación con las células sin tratar (sin compuesto de ensayo) y se estableció la concentración inhibidora del 50% (CI_{50}). Se utilizó como control positivo DHPG.
Nota: El medio DMEM contenía 1% de glutamina y 1% pen/estrep.
Compuestos HCMV-1 Toxicidad
CI_{50} DC_{50}
Compuesto #1 0,7 \muM > 50 \muM
DHPG 9,8 \muM > 392 \muM
Ejemplo 4 Ensayo de citotoxicidad
La citotoxicidad de los compuestos de ensayo se evaluó de acuerdo con el procedimiento siguiente:
Se cultivaron placas de 96 pocillos con fondo plano con 5 x 10^{3} células Vero34/pocillo y 1 x 10^{4} células Hs-68 o Wi-38/pocillo respectivamente y se incubaron durante una noche a 37ºC y 5% CO_{2}/aire. Después de la incubación, se retiró el medio sobrenadante y se reemplazó con diluciones del compuesto de ensayo en 2% DMEM (150 \mul). Las células se incubaron luego durante 48 horas en una incubadora con 5% de CO_{2} a 37ºC.
Se añadieron 50 \mul/pocillo de una solución de 10 \muCi/ml de [3H]-metil-timidina (actividad específica de aproximadamente 2 Ci/mmol) al medio de cultivo y se incubaron a lo largo de la noche (18 horas) en una incubadora con 5% de CO_{2} a 37ºC.
Se recogieron luego las células en un filtro de fibra de vidrio (Printed Filtermat A 1450-421 Wallac) con un cosechador de células Tomtec. Las células suspendidas se recogieron directamente en el filtro mientras que, para las células adherentes, se retiró primeramente el medio, se lavaron luego las células con PBS y se sometieron a digestión con tripsina durante 2-3 minutos (50 \mul tripsina/pocillo) antes de recogerlas.
Los filtros se secaron durante 1 hora a 37-40ºC y se pusieron luego en bolsas (1450-microbeta #1450-432 Wallac) con 4,5 ml de Betascint, obteniéndose los recuentos con Microbeta 1450 Wallac (protocolo 1).
El porcentaje de proliferación celular se determinó por comparación con el control (sin compuesto de ensayo alguno), y de este modo se estableció la concentración inhibidora del 50%.
Ejemplo 5 Eficacia in vivo de los análogos de nucleósidos de dioxolano contra las infecciones víricas en humanos
Un paciente varón de edad avanzada con leucemia mieloide aguda recurrente resistente se incorporó en un estudio de troxacitabina (compuesto #1) como leucemia en fase I. En la parte inicial de la terapia, el paciente, que se sabía presentaba inmunosupresión, desarrolló neumonías severas. Investigaciones subsiguientes revelaron la presencia de virus RSV y CMV. El paciente se mantuvo en el estudio de troxacitabina y se trató respecto a infecciones víricas por RSV y CMV. Si bien los pacientes que presentan inmunosupresión que desarrollan neumonía vírica múltiple exhiben tasas de recuperación bajas, este paciente se recuperó de sus neumonías.

Claims (23)

1. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
8
en la cual
Y es N o C-X;
X se selecciona del grupo constituido por H, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, CN, CF_{3}, N_{3}, NO_{2}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{6-10} y CORb, en donde Rb se selecciona del grupo constituido por H, OH, SH, alquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, y tioalquilo C_{1-6};
y Ra se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo C_{6-10}, monofosfato, difosfato, trifosfato, carbonilo sustituido con un alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo C_{6-10}, y
\uelm{O}{\uelm{\para}{\uelm{\hskip-3mm---P---ORc}{\uelm{\dpara}{O}}}}
Rc donde cada Rc se selecciona independientemente del grupo que comprende H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} y un grupo protector de hidroxi,
R1 se selecciona del grupo constituido por H, un alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo C_{6-10}, y carbonilo sustituido con un alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo C_{6-10},
en donde dicho compuesto se encuentra en la forma de un enantiómero simple o una mezcla de los mismos con inclusión de mezclas racémicas, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección vírica seleccionada del grupo constituido por virus herpes símplex, virus varicela-zóster y citomegalovirus en un hospedador.
2. El uso de la reivindicación 1, en el cual dicho compuesto de fórmula I de la presente invención se encuentra sustancialmente en la forma del enantiómero (-).
3. El uso de la reivindicación 1, en el cual Ra es H.
4. El uso de la reivindicación 2, en el cual R1 es H.
5. El uso de la reivindicación 1, en donde Y es C-X.
6. El uso de la reivindicación 4, en donde Y es C-X y X es H, metilo, o halógeno.
7. El uso de la reivindicación 4, en donde Y es C-X y X se selecciona del grupo constituido por metilo, -C(H)=CH_{2} y -C\equivCH.
8. El uso de la reivindicación 4, en donde Y es C-X y X es H, metilo o halógeno.
9. El uso de la reivindicación 4, en donde Y es C-X y X es H, metilo o F.
10. El uso de la reivindicación 4, en donde Y es C-X y X es H o F.
11. El uso de la reivindicación 4, en donde Y es C-X y X es H.
12. El uso de la reivindicación 4, en donde Y es C-X y X es F.
13. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula I es (-)-cis-2-hidroximetil-4-(citosin-1'-il)-1,3-dioxolano (compuesto #1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula I es (-)-cis-2-hidroximetil-4-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-dioxolano (compuesto #2) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
15. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula I es (-)-cis-2-hidroximetil-4-(5'-azacitosin-1'-il)-1,3-dioxolano (compuesto #3) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
16. El uso de la reivindicación 1, en donde el virus herpes símplex se selecciona del grupo constituido por HSV-1 y HSV-2.
17. El uso de la reivindicación 1, en donde la infección vírica es infección por citomegalovirus.
18. El uso de la reivindicación 1, en donde la infección vírica es infección por el virus varicela-zóster.
19. Un uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y al menos otro agente antivírico, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección vírica seleccionada del grupo constituido por virus herpes símplex, virus varicela-zóster y citomegalovirus en un hospedador.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el agente antivírico se selecciona de inhibidores de IMPDH, inhibidores de la entrada de adsorción de virus, inhibidores de la fusión con las células del hospedador, y oligonucleótidos antisentido.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el agente antivírico se selecciona de Aciclovir (Zovirax™, Avirax™), Famciclovir (Famvir™), Valaciclovir (Valtrex™), edoxudina (Virostat™), ganciclovir, foscarnet, cidovir (visitida), Formivirsén, HPMPA, PMEA, HPMPG, PMEG, HPMC, ribavirina, EICAR, pirazofurina, 3-Desazaguanina, GR92938X, LY253963, trimeris-benzatrona, RD30028, CL387626, BABIM, T118, quimiotipo inhibidor de RSV (viropharma), V590, 2'-5' A-8281-8299, y NIH351.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el agente antivírico se selecciona de Aciclovir (Zovirax™, Avirax™), Famciclovir (Famvir™), Valaciclovir (Valtrex™), edoxudina (Virostat™), ganciclovir, foscarnet, cidovir (vistida), ribavirina y Formivirsén.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el agente antivírico se selecciona de aciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidovir (vistida), y ribavirina.
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