ES2218216T3 - Analogos de nucleosidos de dioxolano para el tratamiento o la prevencion de infecciones viricas. - Google Patents
Analogos de nucleosidos de dioxolano para el tratamiento o la prevencion de infecciones viricas.Info
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Abstract
¿ El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual Y es N o C¿X; X se selecciona del grupo constituido por H, halógeno, alquilo C1¿6, alquenilo C2¿6, alquinilo C2¿6, CN, CF3, N3, NO2, arilo C6¿10, heteroarilo C6¿10 y CORb, en donde Rb se selecciona del grupo constituido por H, OH, SH, alquilo C1¿6, aminoalquilo C1¿6, alcoxi C1¿6, y tioalquilo C1¿6; y Ra se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C1¿6, alquenilo C2¿6, alquinilo C2¿6, arilo C6¿10, monofosfato, difosfato, trifosfato, carbonilo sustituido con un alquilo C1¿6, alquenilo C2¿6, alquinilo C2¿6, arilo C6¿10, en donde dicho compuesto se encuentra en la forma de un enantiómero simple o una mezcla de los mismos con inclusión de mezclas racémicas, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección vírica seleccionada del grupo constituido por virus herpes símplex, virus varicela¿zóster y citomegalovirus en un hospedador.
Description
Análogos de nucleósidos de dioxolano para el
tratamiento o la prevención de infecciones víricas.
La presente invención se refiere a la fabricación
de medicamentos para el tratamiento o la prevención de infecciones
víricas utilizando análogos de nucleósidos.
El grupo de virus herpes con inclusión den
citomegalovirus (CMV), un miembro del virus
Epstein-Barr (EBV), el virus
varicela-zóster (VZV), los virus herpes símplex
(HSV-1, HSV-2) y los virus de herpes
humano HHV6, HHV7, y HHV8, está reconocido como un patógeno
importante en los pacientes con SIDA. El virus contribuye a menudo a
la inmunosupresión observada en tales pacientes y puede causar
enfermedad diseminada que implica los pulmones, el tracto
gastrointestinal, el sistema nervioso central, o los ojos. La
retinitis por CMV está reconocida como una causa principal de
ceguera en los pacientes con SIDA. Asimismo, la infección por el
citomegalovirus humano (HCMV) es una causa importante de muerte en
los pacientes de SIDA. En la actual, existen solamente dos fármacos
aprobados, ganciclovir, un nucleósido acíclico de guanina, y
foscarnet, para su tratamiento. El ganciclovir ha exhibido supresión
de la médula ósea como efecto secundario grave y se han aislado
también cepas resistentes. El foscarnet presenta efectos
secundarios que están asociados con su administración tales como
disfunción renal reversible, tromboflebitis en el sitio de
infusión, dolores de cabeza y anemia. Además, el foscarnet no es
biodisponible por vía oral, lo que limita su utilidad en el
tratamiento clínico. Es escasamente soluble, y se requieren grandes
dosis debido a su potencia relativamente baja. Por tanto, el
desarrollo de agentes anti-CMV potentes y no tóxicos
es sumamente deseable.
Desde su descubrimiento en 1986, los análogos de
nucleótidos de fosfonatos acíclicos han generado una atención
considerable como agentes antivíricos de amplio espectro. Se ha
observado que los análogos de guanina HPMPG y PMEG, los análogos de
adenina HPMPA, y el análogo de citosina HPMPC exhiben actividad
anti-HCMV y actividad HSV satisfactoria. PMEA ha
demostrado también actividad in vitro contra retrovirus
tales como el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), así como
virus de DNA tales como el virus herpes símplex (HSV) y actividad
in vivo contra el citomegalovirus (CMV) murino.
Desafortunadamente, por lo general estos
compuestos presentan problemas de citotoxicidad,
particularmente
PMEG, que es muy citotóxico.
PMEG, que es muy citotóxico.
Todos los herpesvirus humanos tienen una
distribución mundial y se encuentran entre los patógenos humanos más
difíciles de controlar. Actualmente, se están dirigiendo esfuerzos
considerables hacia el desarrollo de vacunas y agentes antivíricos
que sean activos contra los herpesvirus, en particular los virus
herpes símplex HSV-1 y HSV-2, y el
virus varicela-zóster (VZV). Cierto número de
derivados de nucleósidos y nucleótidos son activos contra la
infección por HSV primaria y recurrente; de éstos, aciclovir es el
fármaco más utilizado. Sin embargo, entre los pacientes con SIDA,
el HSV-2 resistente a aciclovir puede conducir a
infecciones crónicas progresivas. Existe por consiguiente necesidad
de desarrollo de agentes potentes y no tóxicos contra los
herpesvirus.
La presente invención proporciona el uso de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la
cual
Y es N o C-X;
X se selecciona del grupo constituido por H,
halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, CN,
CF_{3}, N_{3}, NO_{2}, arilo C_{6-10},
heteroarilo C_{6-10} y CORb, en donde Rb se
selecciona del grupo constituido por H, OH, SH, alquilo
C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, y tioalquilo
C_{1-6};
y Ra se selecciona del grupo constituido por H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
arilo C_{6-10}, monofosfato, difosfato,
trifosfato, carbonilo sustituido con un alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, arilo
C_{6-10}, y
\uelm{O}{\uelm{\para}{\uelm{\hskip-3mm---P---ORc}{\uelm{\dpara}{O}}}}Rc
donde cada Rc se selecciona independientemente del grupo que
comprende H, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} y un
grupo protector de hidroxi,
R1 se selecciona del grupo constituido por H, un
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
arilo C_{6-10}, y carbonilo sustituido con un
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
arilo C_{6-10},
en donde dicho compuesto se encuentra en la forma
de un enantiómero simple o una mezcla de los mismos con inclusión
de mezclas racémicas, para la fabricación de un medicamento para
tratar o prevenir una infección vírica seleccionada del grupo
constituido por virus herpes símplex (HSV), virus
varicela-zóster (VZV) y citomegalovirus (CMV) en un
hospedador.
La presente invención proporciona el uso de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la
fórmula I:
en la
cual
Y es N o C-X;
X se selecciona del grupo constituido por H,
halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, CN,
CF_{3}, N_{3}, NO_{2}, arilo C_{6-10},
heteroarilo C_{6-10} y CORb, en donde Rb se
selecciona del grupo constituido por H, OH, SH, alquilo
C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, y tioalquilo
C_{1-6};
y Ra se selecciona del grupo constituido por H,
monofosfato, difosfato, trifosfato, carbonilo sustituido con un
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
arilo C_{6-10}, y
\uelm{O}{\uelm{\para}{\uelm{\hskip-3mm---P---ORc}{\uelm{\dpara}{O}}}}Rc
donde cada Rc se selecciona independientemente del grupo que
comprende H, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} y un
grupo protector de hidroxi,
en donde dicho compuesto se encuentra en la forma
de un enantiómero simple o una mezcla de los mismos con inclusión
de mezclas racémicas, para la fabricación de un medicamento para
tratar o prevenir una infección vírica seleccionada del grupo
constituido por virus herpes símplex (HSV), virus
varicela-zóster (VZV) y citomegalovirus (CMV) en un
hospedador.
En otra realización, se proporciona el uso de una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
acuerdo con la fórmula I y al menos otro agente antivírico para la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección
vírica seleccionada del grupo constituido por virus herpes símplex,
virus varicela-zóster y citomegalovirus en un
hospedador.
En otra realización adicional, se proporciona una
composición farmacéutica para tratar o prevenir una infección vírica
seleccionada del grupo constituido por virus herpes símplex, virus
varicela-zóster y citomegalovirus que comprende al
menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I junto con al menos un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporciona una
composición farmacéutica para tratar o prevenir una infección vírica
seleccionada del grupo constituido por virus herpes símplex, virus
varicela-zóster y citomegalovirus que comprende al
menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I y al menos otro
agente antivírico.
Otra realización de la invención es el uso de un
compuesto de acuerdo con la fórmula I para la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir una infección vírica
seleccionada del grupo constituido por virus herpes símplex, virus
varicela-zóster y citomegalovirus en un
hospedador.
La presente invención proporciona el uso de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la
fórmula I como se define arriba, para la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir una infección vírica seleccionada
del grupo constituido por virus herpes símplex, virus
varicela-zóster y citomegalovirus en un
hospedador.
En una realización de la invención, Ra se
selecciona del grupo que comprende H, monofosfato, difosfato, y
trifosfato.
En otra realización de la invención, Ra es H.
Alternativamente, X es
\uelm{O}{\uelm{\para}{\uelm{\hskip-3mm---P---ORc}{\uelm{\dpara}{O}}}}Rc
en donde cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6} o un grupo protector de hidroxi
seleccionado de S- acetiltioetil-éster, aciloximetil-éster o
alquil-metil-carbonato.
En una realización adicional, X es
\uelm{O}{\uelm{\para}{\uelm{\hskip-3mm---P---ORc}{\uelm{\dpara}{O}}}}Rc
donde cada Rc se selecciona independientemente de un grupo protector
de hidroxi seleccionado de
acetil-2-tioetil-éster,
pivaloiloximetil-éster o isopropiloxicarboniloximetil-éster.
En una realización adicional, R1 se selecciona de
H, COOH, CONH_{2}, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o
COOR_{d}, en donde R_{d} es un alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, o
alquinilo C_{2-6}.
En una realización adicional, R1 es H, alquilo
C_{1-6}, o COOR_{d}, en donde R_{d} es un
alquilo C_{1-6}.
En una realización adicional, R1 es H, metilo,
etilo o COOR_{d}, en donde R_{d} es metilo o etilo.
En una realización adicional, R1 es metilo o
etilo.
En una realización adicional, R1 es H.
En otra realización, Y es N.
En otra realización, Y es
C-X.
En otra realización, X es H, alquilo
C_{1-6} o halógeno.
En otra realización, X es H, metilo o
halógeno.
En otra realización, X es metilo,
-C(H)=CH_{2} y -C\equivCH.
En otra realización, X es H o halógeno.
En otra realización, X es halógeno.
En otra realización, X es H, metilo o F.
En otra realización, X es H o F.
En otra realización, X es H.
En otra realización, X es F.
En una realización, un compuesto de fórmula I es
(-)-cis-2-hidroximetil-4-(citosin-1'-il)-1,3-dioxolano-(\beta-N-OddC)
(compuesto #1).
En otra realización, un compuesto de fórmula I es
(-)-cis-2-hidroximetil-4-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-di-oxolano(5-FOddC)
(compuesto #2).
En otra realización, un compuesto de fórmula I es
(-)-cis-2-hidroximetil-4-(5'-azacitosin-1'-il)-1,3-dioxo-lano
(5-FOddC) (compuesto #3).
Se apreciará por los expertos en la técnica que
los compuestos de fórmula (I) contienen al menos dos centros
quirales que están marcados por un asterisco (*) en la fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) existen por tanto en la forma de dos
isómeros ópticos diferentes (es decir enantiómeros (+) o (-) o
\beta-L y \beta-D). La totalidad
de dichos enantiómeros y sus mezclas, con inclusión de mezclas
racémicas, están incluidos dentro del alcance de la invención. El
isómero o enantiómero óptico simple puede obtenerse por métodos bien
conocidos en la técnica, tales como HPLC quiral, resolución
enzimática y el uso de adyuvantes quirales.
De acuerdo con una realización, los compuestos de
fórmula I de la presente invención se proporcionan sustancialmente
en la forma del enantiómero (-).
De acuerdo con una realización, los compuestos de
fórmula I de la presente invención se proporcionan sustancialmente
en la forma del enantiómero (+).
Por "sustancialmente" se entiende que existe
más cantidad de un enantiómero que del otro enantiómero.
En otra realización, los compuestos de la fórmula
I de la presente invención están exentos al menos en un 95% del
correspondiente enantiómero (+).
En otra realización, los compuestos de fórmula I
de la presente invención están exentos al menos en un 97% del
correspondiente enantiómero (+).
En otra realización adicional, los compuestos de
fórmula I de la presente invención están exentos al menos en un 99%
del correspondiente enantiómero (+).
En otra realización, los compuestos de fórmula I
de la presente invención están exentos al menos en un 95% del
correspondiente enantiómero (-).
En otra realización, los compuestos de fórmula I
de la presente invención están exentos al menos en un 97% del
correspondiente enantiómero (-).
En otra realización adicional, los compuestos de
fórmula I de la presente invención están exentos al menos en un 99%
del correspondiente enantiómero (-).
El alcance de la presente invención incluye
también compuestos que se convierten en compuestos de fórmula (I)
in vivo. Una persona experta en la técnica podría reconocer
las diferentes tecnologías disponibles. Ejemplos no limitantes
incluyen las publicaciones PCT siguientes, WO 9945016 y WO 052015,
que se incorporan por referencia.
Se proporcionan también sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I de la presente invención.
Por la expresión sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) se entienden las derivadas de ácidos y
bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos
de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico,
glicólico, láctico, salicílico, succínico,
tolueno-p-sulfónico, tartárico,
acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
naftaleno-2-sulfónico y
bencenosulfónico.
Sales derivadas de bases apropiadas incluyen
sales de metal alcalino (v.g. sodio), sales de metal alcalinotérreo
(v.g. magnesio), de amonio y de NR_{4}^{+} (donde R es alquilo
C_{1-4}).
Tal como se utiliza en esta solicitud, el término
"alquilo" representa una cadena lineal o cadena ramificada
insustituida o sustituida (con un halógeno, nitro, CONH_{2},
COOH, O-alquilo C_{1-6},
O-alquenilo C_{2-6},
O-alquinilo C_{2-6}, hidroxilo,
amino, o COOQ, en donde Q es alquilo C_{1-6};
alquenilo C_{2-6}; alquinilo
C_{2-6}) o un resto hidrocarbonado cíclico (v.g.
isopropilo, etilo, fluorohexilo o ciclopropilo). Debe entenderse
que el término alquilo incluye también alquilos en los cuales uno o
más átomos de hidrógeno está(n) reemplazado(s) por un
halógeno; y más preferiblemente, el halógeno es fluoro (v.g.
CF_{3-} o CF_{3}CH_{2-}).
Los términos "alquenilo" y "alquinilo"
representan un alquilo que contiene algunos un grupo insaturado
(v.g. alilo).
La expresión "grupo protector de hidroxi" es
bien conocida en el campo de la química orgánica. Tales grupos
protectores pueden encontrarse en T. Greene, Protective Groups in
Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1981). Ejemplos de
grupos protectores de hidroxi incluyen, pero sin carácter limitante,
acetil-2-tioetil-éster,
pivaloil-oximetil-éster e
isopropiloxicarboniloximetil-éster.
El término "arilo" representa un resto
carbocíclico insaturado, opcionalmente mono- o
di-sustituido con OH, SH, amino, halógeno o alquilo
C_{1-6}.
El término "heteroarilo" representa un arilo
en el cual al menos un átomo de carbono del anillo está sustituido
por un heteroátomo (v.g. N, O, o S).
El término "aminoalquilo" representa un
alquilo que está unido covalentemente al átomo adyacente a través de
un átomo de nitrógeno.
El término "tioalquilo" representa un
alquilo que está unido covalentemente al átomo adyacente a través
de un átomo de azufre.
El término "alcoxi" representa un alquilo
que está unido covalentemente al átomo adyacente a través de un
átomo de oxígeno.
Tal como se utilizan en esta solicitud, las
abreviaturas HPMPA, PMEA, HPMPG, PMEG, y HPMPC significan
respectivamente:
En una realización adicional, se proporciona el
uso de una cantidad inhibidora de un compuesto de fórmula (I) para
la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación de
virus en células infectadas con un virus seleccionado del virus
herpes símplex (HSV), virus varicela-zóster (VZV) y
citomegalovirus (CMV).
En una realización adicional, se proporciona el
uso de una cantidad terminadora de cadena de RNA o DNA de un
compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para
controlar o tratar infecciones víricas por RNA o DNA seleccionadas
de virus herpes símplex (HSV) virus varicela-zóster
(VZV) y citomegalovirus (CMV).
En una realización adicional, se proporciona el
uso de una cantidad terminadora de cadena de RNA o DNA de un
compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para
controlar o tratar infecciones víricas de RNA o DNA.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse por métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo,
tales métodos se describen en las referencias siguientes: patente US
5.041.449 y publicación PCT WO 92/20669 (solicitud PCT
PCT/CA92/00211) que se incorporan todas ellas por referencia.
De acuerdo con una realización, se apreciará que
la cantidad de un compuesto de fórmula I de la presente invención
requerida para uso en el tratamiento variará no sólo con el
compuesto particular seleccionado sino también con la vía de
administración, la naturaleza de la condición para la cual se
requiere el tratamiento y la edad y condición del paciente, y estará
últimamente a discreción del médico o veterinario que atienda el
caso. En general, sin embargo, una dosis adecuada estará dentro del
intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 750 mg/kg de
peso corporal por día, preferiblemente en el intervalo de 0,5 a 60
mg/kg por día, y muy preferiblemente en el intervalo de 1 a 20
mg/kg/día.
La dosis deseada de acuerdo con una realización
se presenta convenientemente en una dosis simple o en forma de dosis
divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo como
dos, tres, cuatro o más dosis por día.
En otra realización, el compuesto se administra
convenientemente en forma de dosis unitarias; por ejemplo que
contengan 10 a 1500 mg, convenientemente 20 a 1000 mg, muy
convenientemente 50 a 700 mg de ingrediente activo por forma de
dosificación unitaria.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, el ingrediente activo se administra para alcanzar
concentraciones pico en plasma del compuesto activo comprendidas
entre aproximadamente 1 y aproximadamente 75 \muM, con preferencia
aproximadamente 2 a 50 \muM, y de modo muy preferible
aproximadamente 3 a aproximadamente 30 \muM. Esto puede
conseguirse, por ejemplo, por la inyección intravenosa de una
solución al 0,1 a 5% del ingrediente activo, opcionalmente en
solución salina, o administrada por vía oral como un bolus que
contenga aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente
activo. Niveles deseables en sangre pueden mantenerse por una
infusión continua a fin de proporcionar aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 5,0 mg/kg/hora o por infusiones intermitentes que
contengan aproximadamente 0,4 a aproximadamente 15 mg/kg del
ingrediente activo.
Si bien es posible que, para uso en terapia, un
compuesto de fórmula I de la presente invención pueda administrarse
como el producto químico bruto, es preferible de acuerdo con una
realización de la invención presentar el ingrediente activo como una
formulación farmacéutica. La realización de la invención proporciona
por tanto adicionalmente una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables
para el mismo y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o
profilácticos. El o los vehículos tienen que ser "aceptables"
en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la
formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma.
De acuerdo con una realización de la presente
invención, formulaciones farmacéuticas incluyen, pero sin carácter
limitante, aquéllas que son adecuadas para administración oral,
rectal, nasal, tópica (con inclusión de bucal y
sub-lingual), transdérmica, vaginal o parenteral
(con inclusión de intramuscular, sub-cutánea e
intravenosa) o en una forma adecuada para administración por
inhalación o insuflación. Las formulaciones pueden, en caso
apropiado, presentarse convenientemente en unidades de dosificación
discretas y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien
conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos de acuerdo
con esta realización incluyen el paso de poner en asociación el
compuesto activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos
finamente , o ambos, y después, en caso necesario, conformar el
producto en la formulación deseada.
De acuerdo con otra realización, las
formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral se
presentan convenientemente como unidades discretas tales como
cápsulas, sellos o tabletas, cada uno de las cuales contiene una
cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o
gránulos. En otra realización, la formulación se presenta como una
solución, una suspensión o una emulsión. En otra realización
adicional, el ingrediente activo se presenta como un bolus,
electuario o pasta. Las tabletas y cápsulas para administración oral
pueden contener excipientes convencionales tales como agentes
aglomerantes, cargas, lubricantes, desintegrantes, o agentes
humectantes. Las tabletas pueden estar recubiertas de acuerdo con
métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones orales
líquidas pueden encontrarse por ejemplo en forma de suspensiones,
soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos o aceitosos, o se
pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u
otro vehículo adecuado antes de su empleo. Dichas preparaciones
líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes
de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que
pueden incluir aceites comestibles), o conservantes.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con una
realización de la presente invención se formulan para administración
parenteral (v.g. por inyección, por ejemplo inyección de tipo bolus
o infusión continua) y se pueden presentar en forma de dosis
unitaria en ampollas, jeringuillas pre-llenadas,
infusión de pequeño volumen o en envases de dosis múltiples con un
conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales
como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o
acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes
de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente,
el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo, obtenido
por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización a
partir de una solución, para constitución con un vehículo adecuado,
v.g. agua estéril, exenta de pirógenos, antes de su utilización.
Para administración tópica a la epidermis, los
compuestos de fórmula I, de acuerdo con una realización de
lapresente invención, se formulan como ungüentos, cremas o
lociones, o como un parche transdérmico. Parches transdérmicos de
este tipo pueden contener mejoradores de la penetración tales como
linalol, carvacrol, timol, citral, mentol y
t-anetol. Los ungüentos y cremas pueden formularse,
por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con adición de agentes
espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden
formularse con una base acuosa o aceitosa y contendrán también por
lo general uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores,
agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o
agentes colorantes.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica en la boca incluyen rótulas que comprenden el ingrediente
activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y goma arábiga o
tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una
base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga;
y colutorios que comprenden el ingrediente activo en un vehículo
líquido adecuado.
Formulaciones farmacéuticas adecuadas para
administración rectal en las cuales el vehículo es un sólido. En
otra realización, las mismas se presentan como supositorios de
dosis unitaria. VVehículos adecuados incluye manteca de cacao y
otros materiales utilizados comúnmente en la técnica, y los
supositorios pueden formarse convenientemente por mezcla del
compuesto activo con el o los vehículos reblandecidos o fundidos,
seguido por enfriamiento y conformación en moldes.
De acuerdo con una realización, las formulaciones
adecuadas para administración vaginal se presentan como pesarios,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que
contienen además del ingrediente activo vehículos tales como se
conocen la técnica por ser apropiados.
Para administración intra-nasal
los compuestos, en una realización de la invención, se utilizan como
una pulverización líquida o polvo dispersable o en la forma de
gotas. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa
que comprende también uno o más agentes dispersantes, agentes
solubilizadores o agentes de suspensión. Las pulverizaciones
líquidas se suministran convenientemente desde envases
presurizados.
Para administración por inhalación, los
compuestos, de acuerdo con una realización de la invención, se
suministran convenientemente desde un insuflador, nebulizador o un
envase presurizado u otro medio conveniente de suministro de una
pulverización de tipo aerosol. En otra realización, los envases
presurizados comprenden un propelente adecuado tal como
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
otra realización, la unidad de dosificación en el aerosol
presurizado se determina proporcionando una válvula para suministrar
una cantidad medida.
Alternativamente, en otra realización, para
administración por inhalación o insuflación, los compuestos de
fórmula I de acuerdo con la presente invención se encuentran en la
forma de una composición de polvo seco, por ejemplo una mezcla de
polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o
almidón. En otra realización, la composición de polvo se presenta en
forma de dosis unitaria en, por ejemplo, cápsulas o cartuchos o,
v.g., envases de gelatina o envases burbuja ("blister packs")
desde los cuales el polvo puede administrarse con ayuda de un
inhalador o insuflador.
En una realización, las formulaciones arriba
descritas están adaptadas para proporcionar una liberación sostenida
del ingrediente activo.
En otra realización, se proporciona el uso de una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo
con la fórmula I y al menos otro agente antivírico para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la
prevención de una infección vírica por CMV, VZV o HSV en un
hospedador.
En otra realización, se proporciona el uso de una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo
con la fórmula I y al menos otro agente antivírico seleccionado del
grupo constituido por agentes anti-HSV, agentes
anti-CMV, agentes anti-RSV y agentes
anti-VZV para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento o la prevención de una infección vírica por
CMV, VZV o HSV en un hospedador.
En otra realización, se proporciona el uso de una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo
con la fórmula I y al menos otro agente antivírico seleccionado del
grupo constituido por agentes anti-HSV, agentes
anti-CMV y agentes anti-VZV para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la
prevención de una infección vírica seleccionada del grupo
constituido por virus herpes símplex, virus
varicela-zóster y citomegalovirus en un
hospedador.
En una realización, los agentes antivíricos se
seleccionan del grupo constituido por inhibidores de IMPDH,
inhibidores de la entrada de adsorción de virus, inhibidores de
fusión con células del hospedador, y oligonucleótidos
antisentido.
En una realización, los agentes antivíricos se
seleccionan del grupo constituido por aciclovir (Zovirax™, Avirax™),
Famciclovir (Famvir™), Valaciclovir (Valtrex™), edoxudina
(Virostat™), ganciclovir, foscarnet, cidovir (vistida), Vitrasert,
Formivirsén, HPMPA, PMEA, HPMPG, PMEG, HPMPC, ribavirina, EICAR,
pirazofurina, 3-desazaguanina, GR92938X, LY253963,
trimeris-benzatrona, RD30028, CL387626, BABIM, T118,
quimiotipo inhibidor de RSV (viropharma), V590,
2'-5' A-8281-8299, y
NIH351.
En otra realización, se proporciona el uso de una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo
con la fórmula I y al menos otro agente antivírico para la
fabricación de un medicamento destinado a tratar la infección por
HSV en un hospedador.
En otra realización, los agentes antivíricos
adicionales son agentes anti-HSV.
En otra realización, los agentes
anti-HSV se seleccionan del grupo constituido por
aciclovir (Zovirax™, Avirax™), Famciclovir (Famvir™), Valaciclovir
(Valtrex™), edoxudina (Virostat™).
En otra realización, el agente antivírico
adicional es aciclovir.
En otra realización, se proporciona el uso de una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo
con la fórmula I y al menos otro agente antivírico para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la
infección por VZV en un hospedador.
En otra realización, los agentes antivíricos
adicionales son agentes anti-VZV.
En otra realización, los agentes
anti-VZV se seleccionan del grupo constituido por
aciclovir (Zovirax™, Avirax™), Famciclovir (Famvir™), Valaciclovir
(Valtrex™), edoxudina (Virostat™).
En otra realización adicional, el agente
antivírico adicional es aciclovir.
En otra realización, se proporciona el uso de una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo
con la fórmula I y al menos otro agente antivírico para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección
por CMV en un hospedador.
En otra realización, los agentes antivíricos
adicionales son agentes anti-CMV.
En otra realización, los agentes
anti-CMV se seleccionan del grupo constituido por
aciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidovir (Vistida), Vitrasert,
Formivirsén, HPMPA, PMEA, HPMPG, PMEG, y HPMPC.
En otra realización, los agentes
anti-CMV se seleccionan del grupo constituido por
aciclovir, ganciclovir, foscarnet, HPMPA, PMEA, HPMPG, PMEG, y
HPMPC.
En otra realización, los agentes
anti-CMV se seleccionan del grupo constituido por
aciclovir, foscarnet y ganciclovir. En otra realización, los agentes
anti-CMV se seleccionan del grupo constituido por
aciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidovir (vistida), Vitrasert y
Formivirsén.
En otra realización, los agentes
anti-CMV se seleccionan del grupo constituido por
foscarnet y ganciclovir.
En otra realización, el agente
anti-CMV es ganciclovir.
En una realización, el agente
anti-RSV se selecciona del grupo constituido por
ribavirina, EICAR, pirazofurina, 3-desazaguanina,
GR92938X, LY253963, trimeris-benzatrona, RD30028,
CL387626, BABIM, T118, quimiotipo inhibidor de RSV (viropharma),
V590, 2'-5'
A-8981-8989, y NIH351.
En una realización, el agente
anti-RSV es ribavirina.
En una realización de la presente invención, las
combinaciones a que se ha hecho referencia anteriormente se
presentan convenientemente para uso en la forma de una composición
farmacéutica que comprende una combinación como se ha definido
arriba junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, los componentes individuales
de tales combinaciones se administran sea secuencial o
simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o
combinadas.
En una realización de la presente invención,
cuando el compuesto de fórmula I o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable se utiliza en combinación por un segundo
agente terapéutico, la dosis de cada compuesto es o bien la misma o
diferente de la correspondiente al caso en que el compuesto se
utiliza solo. Dosis apropiadas serán apreciadas fácilmente por los
expertos en la técnica.
En una realización adicional de la presente
invención, se proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la
fabricación de un medicamento destinado a la prevención o para
tratar o prevenir una infección vírica seleccionada del grupo
constituido por virus herpes símplex, virus
varicela-zóster e infección vírica por
citomegalovirus en un paciente sometido a un trasplante de órgano.
Combinaciones como las arriba definidas pueden utilizarse también
para la prevención o el tratamiento de infección vírica por herpes
en pacientes sometidos a trasplantes de órganos.
En una realización adicional de la presente
invención, se proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la
fabricación de un medicamento destinado a la prevención o para
tratar o prevenir una infección vírica seleccionada del grupo
constituido por virus herpes símplex, virus
varicela-zóster e infección vírica por
citomegalovirus en pacientes sometidos a trasplantes de órganos.
Combinaciones como las arriba definidas pueden utilizarse también
para la prevención o el tratamiento de infección vírica por herpes
en pacientes sometidos a trasplantes de órganos. El trasplante de
medula ósea está incluido también dentro del alcance de la presente
solicitud de patente.
Los compuestos de fórmula I de la presente
invención se pueden preparar como sigue.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para
ilustrar diversas realizaciones de la presente invención y no deben
considerarse como limitantes del alcance de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
#A
Una mezcla constituida por
2S-benciloximetil-4S-acetoxi-1,3-dioxolano
y
2S-benciloximetil-4R-acetoxi-1,3-dioxolano
en relación 1:2 (6 g; 23,8 mmol) se secó por destilación azeotrópica
con tolueno a vacío. Después de eliminación del tolueno, el aceite
residual se disolvió en diclorometano seco (60 ml) y se añadió
yodotrimetilsilano (3,55 ml; 1,05 eq) a -78ºC, bajo agitación
enérgica. El baño hielo seco/acetona se retiró después de la
adicción y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente
(15 min). La ^{1}H NMR indicó la formulación de
2S-benciloximetil-4R-yodo-1,3-dioxolano
y
2S-bencil-oximetil-4S-yodo-1,3-dioxolano.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
3,65-4,25 (2H, m); 4,50-4,75 (4H,
m); 5,40-5,55 (1H, tripletes solapantes);
6,60-6,85 (1H, d de d); 7,20-7,32
(5H, m).
Compuesto
#B
El compuesto intermedio de yodo previamente
preparado (compuesto #A) en diclorometano, se enfrió hasta
-78ºC. N-acetil-citosina persililada (1,1 eq) formada por calentamiento a reflujo en 1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazano (HMDS) y sulfato de amonio, seguido por evaporación de HMDS, se disolvió en 30 ml de diclorometano y se añadió al compuesto intermedio yodado. La mezcla de reacción se mantuvo a -78ºC durante 1,5 horas, se vertió luego en bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano (2 x 35 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se separó el sólido por filtración y se evaporó el disolvente a vacío para producir 8,1 g de una mezcla bruta. Sobre la base del análisis ^{1}H MNR, se formaron la \beta-L-5'-bencil-2'-desoxi-3'-oxacitidina y su isómero \alpha-L en una relación de 5:1 respectivamente. Esta mezcla bruta se separó por cromatografía en gel de sílice (5% MeOH en EtOAc) para generar el isómero puro \beta-L-(cis) (4,48 g). Alternativamente, la recristalización de la mezcla a partir de etanol produce 4,92 g de isómero \beta puro y 3,18 g de una mezcla de isómeros \beta y \alpha en una relación de 1:1.
-78ºC. N-acetil-citosina persililada (1,1 eq) formada por calentamiento a reflujo en 1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazano (HMDS) y sulfato de amonio, seguido por evaporación de HMDS, se disolvió en 30 ml de diclorometano y se añadió al compuesto intermedio yodado. La mezcla de reacción se mantuvo a -78ºC durante 1,5 horas, se vertió luego en bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano (2 x 35 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se separó el sólido por filtración y se evaporó el disolvente a vacío para producir 8,1 g de una mezcla bruta. Sobre la base del análisis ^{1}H MNR, se formaron la \beta-L-5'-bencil-2'-desoxi-3'-oxacitidina y su isómero \alpha-L en una relación de 5:1 respectivamente. Esta mezcla bruta se separó por cromatografía en gel de sílice (5% MeOH en EtOAc) para generar el isómero puro \beta-L-(cis) (4,48 g). Alternativamente, la recristalización de la mezcla a partir de etanol produce 4,92 g de isómero \beta puro y 3,18 g de una mezcla de isómeros \beta y \alpha en una relación de 1:1.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,20
(3H, S, Ac); 3,87 (2H, m, H-5'); 4,25 (2H, m,
H-2'); 4,65 (2H, dd, OCH_{2}Ph); 5,18 (1H, t,
H-4'); 6,23 (1H, m, H-1'); 7,12 (1H,
d, H-5); 7,30-7,50 (5H, m, Ph);
8,45 (2H, m, NH+H-6).
\newpage
Compuesto
#C
El isómero \beta-L protegido
(4,4 g) (compuesto #B) se suspendió en amoniaco metanólico saturado
en (250 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas en
un recipiente cerrado. Los disolventes se eliminaron luego a vacío
para proporcionar el nucleósido desacetilado en forma pura.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,85
(2H, m, H-5'); 4,20 (2H, m, H-2');
4,65 (2H, dd, OCH_{2}Ph); 5,18 (1H, t, H-4');
5,43 (1H, d, H-5); 5,50-5,90 (2H,
br.S, NH_{2}); 6,28 (1H, m, H-1');
7,35-7,45 (5H, m, Ph); 7,95 (1H, d,
H-6).
Se disolvió
\beta-L-5'-bencil-2'-desoxi-3'-oxacitidina
(compuesto #C) en EtOH (200 ml) seguido por adición de ciclohexeno
(6 ml) y óxido de paladio (0,8 g). La mezcla de reacción se calentó
a reflujo durante 7 horas y se enfrió y filtró luego para eliminar
los sólidos. Los disolventes se eliminaron del filtrado por
destilación a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía
súbita sobre gel de sílice (5% MeOH en EtOAc) para proporcionar un
sólido blanco (b-L-OddC) (2,33 g;
rendimiento gobal 86%) \alpha_{D}^{22} = -46,7º (c = 0,285;
MeOH) p.f. = 192-194ºC.
^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,63 (2H, dd,
H-5'); 4,06 (2H, m, H-2'); 4,92
(1H, t, H-4'); 5,14 (1H, t, OH); 5,70 (1H, d,
H-5); 6,16 (2H, dd, H-1');
7,11-7,20 (2H, brS, NH_{2}); 7,80 (1H, d,
H-6).
^{13}C NMR (75 MHz,
DMS-d_{6}) \delta 59,5 (C-2');
70,72 (C-5'); 81,34 (C-4'); 93,49
(C-1'); 104,49 (C-5); 140,35
(C-4); 156,12 (C-6); 165,43
(C-2).
De manera similar, se sintetizaron los compuestos
siguientes:
Los compuestos se ensayaron in vitro por
los métodos siguientes:
En cápsulas de cultivo de tejidos de 12 pocillos,
se sembraron 2 x 10^{5} células Vero34 en 2 ml de DMEM
complementado con 10% FBS. La placa se incubó en 5% CO_{2}/aire a
37ºC durante una noche. Se eliminó el medio y las células se
inocularon con 200 PFU (unidades formadoras de calvas) de
HSV-1 diluido en un volumen final de 0,5 ml de DMEM
complementado con 2% FBS. Después de adsorción a 37ºC durante 1
hora, se separaron los virus y las monocapas de células se
extendieron con 1 ml de DMEM-2% FBS que contenía el
compuesto de ensayo a concentraciones finales de 0,1, 1,0, 10, y 50
\mug/ml. Se utilizó aciclovir como control positivo. Se incluyeron
también en el ensayo monocapas no infectadas e infectadas sin tratar
como controles. Todos los compuestos se ensayaron por duplicado.
Después de una incubación a 37ºC en 5% CO_{2}/aire durante 3 días,
se fijaron las células con la adición de un volumen de formaldehído
8%/agua durante 30 min. Se retiró la mezcla formaldehído/medio y se
tiñeron las monocapas con violeta cristal 2%/etanol, 20% durante
unos cuantos segundos. Se enjuagaron las células con agua del grifo
y se examinaron las monocapas en cuanto a la presencia de calvas
bajo un microscopio.
El valor DC_{50} (dosis citotóxica al 50%) se
evaluó en capas de células de control exentas de virus para evaluar
la toxicidad de los compuestos.
Los resultados del ensayo HSV son:
| Compuestos | HSV-1 | Toxicidad |
| CI_{50} | DC_{50} | |
| Compuesto #1 | 1,7 \muM | > 50 \muM |
| Compuesto #3 | 47-234 \muM | - - - - - |
| Aciclovir | 13,3 \muM | > 13,3 \muM |
La actividad anti-CMV de los
compuestos de ensayo se evaluó en un ensayo de reducción de calvas
como sigue:
En cápsulas de cultivo de tejidos de 12 pocillos,
se cultivaron 1,5 x 10^{5} o células Hs68 (línea celular de
fibroblastos de pulmón humano) por pocillo con 2 ml de DMEM con 10%
de suero de bovino fetal y se incubaron en 5% CO_{2}/aire a 37ºC
durante una noche o hasta que las células estuvieron preparadas.
Se eliminó luego el medio y las células se
inocularon con 0,5 ml (que contenían 200 pfu/ml diluidas en DMEM con
2% FBS) de virus HCMV en cada pocillo.
Después de adsorción a 37ºC durante 2 horas, se
retiró el virus y las monocapas de células se extendieron (1 ml)
con DMEM 2% FBS que contenía los compuestos de ensayo a diversas
concentraciones. Se incubaron luego las células a 37ºC durante 8
días, y se fijaron después con un volumen (1 ml) de formaldehído
8%/agua o PBS 1X durante 30 minutos.
Se retiró la solución de formaldehído y las
monocapas de células se tiñeron con violeta cristal 2%/EtOH 20%
durante unos cuantos segundos y se enjuagaron luego con agua.
Se examinaron las monocapas en cuanto a la
presencia de calvas bajo un microscopio, se determinó el porcentaje
de reducción de las calvas para cada compuesto por comparación con
las células sin tratar (sin compuesto de ensayo) y se estableció la
concentración inhibidora del 50% (CI_{50}). Se utilizó como
control positivo DHPG.
Nota: El medio DMEM contenía 1% de glutamina y 1%
pen/estrep.
| Compuestos | HCMV-1 | Toxicidad |
| CI_{50} | DC_{50} | |
| Compuesto #1 | 0,7 \muM | > 50 \muM |
| DHPG | 9,8 \muM | > 392 \muM |
La citotoxicidad de los compuestos de ensayo se
evaluó de acuerdo con el procedimiento siguiente:
Se cultivaron placas de 96 pocillos con fondo
plano con 5 x 10^{3} células Vero34/pocillo y 1 x 10^{4} células
Hs-68 o Wi-38/pocillo
respectivamente y se incubaron durante una noche a 37ºC y 5%
CO_{2}/aire. Después de la incubación, se retiró el medio
sobrenadante y se reemplazó con diluciones del compuesto de ensayo
en 2% DMEM (150 \mul). Las células se incubaron luego durante 48
horas en una incubadora con 5% de CO_{2} a 37ºC.
Se añadieron 50 \mul/pocillo de una solución de
10 \muCi/ml de [3H]-metil-timidina
(actividad específica de aproximadamente 2 Ci/mmol) al medio de
cultivo y se incubaron a lo largo de la noche (18 horas) en una
incubadora con 5% de CO_{2} a 37ºC.
Se recogieron luego las células en un filtro de
fibra de vidrio (Printed Filtermat A 1450-421
Wallac) con un cosechador de células Tomtec. Las células suspendidas
se recogieron directamente en el filtro mientras que, para las
células adherentes, se retiró primeramente el medio, se lavaron
luego las células con PBS y se sometieron a digestión con tripsina
durante 2-3 minutos (50 \mul tripsina/pocillo)
antes de recogerlas.
Los filtros se secaron durante 1 hora a
37-40ºC y se pusieron luego en bolsas
(1450-microbeta #1450-432 Wallac)
con 4,5 ml de Betascint, obteniéndose los recuentos con Microbeta
1450 Wallac (protocolo 1).
El porcentaje de proliferación celular se
determinó por comparación con el control (sin compuesto de ensayo
alguno), y de este modo se estableció la concentración inhibidora
del 50%.
Un paciente varón de edad avanzada con leucemia
mieloide aguda recurrente resistente se incorporó en un estudio de
troxacitabina (compuesto #1) como leucemia en fase I. En la parte
inicial de la terapia, el paciente, que se sabía presentaba
inmunosupresión, desarrolló neumonías severas. Investigaciones
subsiguientes revelaron la presencia de virus RSV y CMV. El paciente
se mantuvo en el estudio de troxacitabina y se trató respecto a
infecciones víricas por RSV y CMV. Si bien los pacientes que
presentan inmunosupresión que desarrollan neumonía vírica múltiple
exhiben tasas de recuperación bajas, este paciente se recuperó de
sus neumonías.
Claims (23)
1. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo:
en la
cual
Y es N o C-X;
X se selecciona del grupo constituido por H,
halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, CN,
CF_{3}, N_{3}, NO_{2}, arilo C_{6-10},
heteroarilo C_{6-10} y CORb, en donde Rb se
selecciona del grupo constituido por H, OH, SH, alquilo
C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, y tioalquilo
C_{1-6};
y Ra se selecciona del grupo constituido por H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
arilo C_{6-10}, monofosfato, difosfato,
trifosfato, carbonilo sustituido con un alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, arilo
C_{6-10}, y
\uelm{O}{\uelm{\para}{\uelm{\hskip-3mm---P---ORc}{\uelm{\dpara}{O}}}}Rc
donde cada Rc se selecciona independientemente del grupo que
comprende H, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} y un
grupo protector de hidroxi,R1 se selecciona del grupo constituido por H, un
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
arilo C_{6-10}, y carbonilo sustituido con un
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
arilo C_{6-10},
en donde dicho compuesto se encuentra en la forma
de un enantiómero simple o una mezcla de los mismos con inclusión de
mezclas racémicas, para la fabricación de un medicamento para tratar
o prevenir una infección vírica seleccionada del grupo constituido
por virus herpes símplex, virus varicela-zóster y
citomegalovirus en un hospedador.
2. El uso de la reivindicación 1, en el cual
dicho compuesto de fórmula I de la presente invención se encuentra
sustancialmente en la forma del enantiómero (-).
3. El uso de la reivindicación 1, en el cual Ra
es H.
4. El uso de la reivindicación 2, en el cual R1
es H.
5. El uso de la reivindicación 1, en donde Y es
C-X.
6. El uso de la reivindicación 4, en donde Y es
C-X y X es H, metilo, o halógeno.
7. El uso de la reivindicación 4, en donde Y es
C-X y X se selecciona del grupo constituido por
metilo, -C(H)=CH_{2} y -C\equivCH.
8. El uso de la reivindicación 4, en donde Y es
C-X y X es H, metilo o halógeno.
9. El uso de la reivindicación 4, en donde Y es
C-X y X es H, metilo o F.
10. El uso de la reivindicación 4, en donde Y es
C-X y X es H o F.
11. El uso de la reivindicación 4, en donde Y es
C-X y X es H.
12. El uso de la reivindicación 4, en donde Y es
C-X y X es F.
13. El uso de la reivindicación 1, en donde el
compuesto de fórmula I es
(-)-cis-2-hidroximetil-4-(citosin-1'-il)-1,3-dioxolano
(compuesto #1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. El uso de la reivindicación 1, en donde el
compuesto de fórmula I es
(-)-cis-2-hidroximetil-4-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-dioxolano
(compuesto #2) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
15. El uso de la reivindicación 1, en donde el
compuesto de fórmula I es
(-)-cis-2-hidroximetil-4-(5'-azacitosin-1'-il)-1,3-dioxolano
(compuesto #3) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
16. El uso de la reivindicación 1, en donde el
virus herpes símplex se selecciona del grupo constituido por
HSV-1 y HSV-2.
17. El uso de la reivindicación 1, en donde la
infección vírica es infección por citomegalovirus.
18. El uso de la reivindicación 1, en donde la
infección vírica es infección por el virus
varicela-zóster.
19. Un uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y al menos
otro agente antivírico, para la fabricación de un medicamento para
tratar o prevenir una infección vírica seleccionada del grupo
constituido por virus herpes símplex, virus
varicela-zóster y citomegalovirus en un
hospedador.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19,
en donde el agente antivírico se selecciona de inhibidores de IMPDH,
inhibidores de la entrada de adsorción de virus, inhibidores de la
fusión con las células del hospedador, y oligonucleótidos
antisentido.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 19,
en donde el agente antivírico se selecciona de Aciclovir (Zovirax™,
Avirax™), Famciclovir (Famvir™), Valaciclovir (Valtrex™), edoxudina
(Virostat™), ganciclovir, foscarnet, cidovir (visitida),
Formivirsén, HPMPA, PMEA, HPMPG, PMEG, HPMC, ribavirina, EICAR,
pirazofurina, 3-Desazaguanina, GR92938X, LY253963,
trimeris-benzatrona, RD30028, CL387626, BABIM, T118,
quimiotipo inhibidor de RSV (viropharma), V590,
2'-5' A-8281-8299, y
NIH351.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 19,
en donde el agente antivírico se selecciona de Aciclovir (Zovirax™,
Avirax™), Famciclovir (Famvir™), Valaciclovir (Valtrex™), edoxudina
(Virostat™), ganciclovir, foscarnet, cidovir (vistida), ribavirina y
Formivirsén.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 19,
en donde el agente antivírico se selecciona de aciclovir,
ganciclovir, foscarnet, cidovir (vistida), y ribavirina.
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