JPS5910587A - グアニン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有用な抗ウィルス活性を有する。９−（２−ヒ
ドロキシエトキシメチル）グアニンの新規エステルに関
する。

アサイクロビール（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ　）としても知
られる９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン
は、特にヘルペスウィルスに対してそうであるが、強力
な抗ウィルス活性を有する（　Ｈ，Ｊ。

５ｈａｅｆｆｅｒ等、　”Ｎａｔｕｒｅ”１２７２．５
８　り　−５８５（１９７Ｂ））。応用例によっては、
水溶性に限界があルコト、ツマリ、２５℃テ１．２３　
ｍ９／１ｎＡ　Ｌか溶けないという欠点がある。この比
較的に低い水溶性から、薬剤のある程度の可溶化の要求
される水性医薬調製物への処方が限定される。

我々は今や、下記するような、アサイクロビールのある
種のエステルがアサイクロビールに比して改良された水
溶性を有し、その結果、水性調製物中で、より大量にア
サイクロビールを用いうろことを発見した。

本発明によれば、ひとつの特徴として、一般式Ｒ２ （ただし式中、Ｘは酸素またはイオウ原子を表わし、 Ｒ１はヒドロキシ基またはアミノ基を表わし。

Ｒ２は水素原子または式−０Ｈ３ＯＲ’ａの基を表わし
。

そしてＲ３およびＲ３ａは同じかまたは異なり、それぞ
れにアミノ酸のアシル基を表わす）を有する化合物およ
びそれらの生理的に許容されうる塩を提供する。

本発明による化合物の改良された水溶性は、式ＣＩ）の
化合物の特定の塩で顕著である。たとえば。

下記の例１から６までに記載の化合物は、ｐＨ７の等張
リン酸塩緩衝液中で測定して約６憾までの水溶性を有す
ることが分った。それで、本発明に準する化合物は、点
眼薬および筋肉内投与のための注射用処方物のような水
性医薬調製物に特に有用である。

本発明の化合物は、比較的に高い水溶性に加えて、イン
ビトロ−で、アサイクロビールと実質的に同じ抗ウィル
ス活性を有する。つまり、化合物の水溶性の有利な増加
は、抗ウィルス活性を犠牲にして得られたのではない。

それどころか、ある種の臨床的応用たとえば支質性角膜
炎では、アサイクロビールよりすぐれた治療効果を有し
うる。

本発明に準する有利な化合物は、 Ｒ１が水酸基で、Ｒ２が水素原子で、Ｘが酸素原子であ
る化合物、つまり、アサイクロビールのアミノ酸エステ
ルおよびそれらの薬剤として許容されうる塩である。

Ｒ３および（または）　Ｒ３で表わされるアミノ酸アシ
ル基についていえば、これらの基はなるべくは、脂肪族
アミノ酸たとえばグリシン、α−またはβ−アラニンに
由来するものとする。

式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容されうる塩は。

適当な酸たとえば塩酸、硫酸、す・ン酸、マレイン酸、
フマール酸、くえん酸、酒石酸、乳酸または酢酸に由来
するものとする。

本発明化合物は、従来法、たとえば下記する方法で製造
しうる。

つまり、本発明は、別の特徴として、上記一般式（Ｉ）
の化合物およびそれらの薬剤として許容されうる塩を提
供するが、この方法は、つぎの段階を包含する。

ａ）式 （ただし式中、Ｘは上記定義のようで、Ｒｌａは、場合
により保護されている、ヒドロキシ基またはアミノ基と
し。

Ｒ４は、場合により保護されている、アミノ基とし、そ
して、Ｙは、水素原子また１エヒドロキシメチル基とす
る）を有する化合物と、場合により保護されているアミ
ノ酸またはそれと機能的に相当する化合物とを反応させ
； ｂ）式 （ただし式中ｂ　Ｘ％　Ｒ２およびＲ３は上記定義のよ
うであり；Ｍはヒドロキシ基またはアミノ基を表わし、
Ｇはアミノ基またはヒドロキシ暴圧よりおき代えうるか
またはそれらの基に変換しうる原子または基を表わｊ）
の化合物を、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許
容されうる塩に変えるか；または、 Ｃ）式 １ （ただし式中Ｒ１ａおよびＲ４は上記定義のようで、Ｑ
は脱離性の原子または基を表わす）の化合物と、式 （ただし式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は上記定義のようで
あり、Ａは脱離性の基または原子を表ゎｊ）の化合物と
を反応させ；そして場合により、っぎの変換のひとつま
たはひとつより多くを、望む順実施例 １）保護基がある場合にそれの除去； ｉｔ）生成物が式（Ｉ）の化合物の場合に、該化合物の
薬剤として許容されうる塩への変換、そしてｉｎ　）生
成物が式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容されうる塩の
場合、その塩の鋭化合物への変換。

操作ａ）について、エステル化反応は、従来法、たとえ
ばＩ）−）ルエンスルホン酸のような酸性触媒を場合に
より存在させて、トリエチルアミンまたはＮ　、　Ｎ’
−ジシクロへキシル−カルボジイミド′のよう°な酸受
容体の存在で、ピリジン、ジメチルホルムアミドのよう
な溶媒中で反応させる。反応中の生成水は、望むならば
、従来法、たとえば蒸留または水と結合する物質の添加
で除去しうる。

ついで、反応生成物として得られたエステルは、従来法
で分離しうる。

適当なアミノ酸自体を用いることとは別に、そのような
酸と機能的に同等な化合物、たとえば、酸クロライドの
ような酸ハライｒまたは酸無水物を用いうる。

望ましくない副反応を赴けるためには、アミン基保護誘
導体を用いるのが有利で、有利なアミノ基保護誘導体の
例には、アシル基、たとえばアセチチル基のようなＣニ
ー４アルカノイル基；アリールオキシカルボニル基たと
えばベンジルオキシカルボニル基；およびアジド基があ
る。

式（ＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換（操
作（ｂ））は種々の手段で達成し５る。たとえばＭおよ
び（または）Ｇがそれぞれにアジド基を表わす場合に、
それは、パラジウムのような適当な触媒を用いて、接触
的水素的添加でアミノ基に還元しうる。別様に、Ａおよ
び（または）Ｇは、それぞれに、たとえばアンモニヤを
用いるアンモノリシスによりアミン基に変換しうる、ハ
ロゲン原子またはアルキルチオ基またはアルケニルスル
ホニル基を表わしうる。Ｒ１がヒドロキシ基である式（
Ｉ）の化合物の調製には、Ｍがアミノ基である式（ｎＤ
の化合物を、たとえば亜硝酸で処理して変えうる。

別様には、Ｍがメルカプト基またはアルキルチオ基であ
る式（Ｉｌｌ）の化合物を、従来法による酸化および氷
解により式（Ｉ）の化合物に変えうる。また、Ｍがハロ
ゲンである式（ＩＩＩ）の化合物を、２−メルカプトエ
タノールおよびアルカリ金属アルコキサイｒたとえばナ
トリウムメトキサイドで処理して、Ｒ１がヒドロキシ基
である式（Ｉ）の化合物に変えうる。

これらの方法および他の従来法は、ｒｕｅ　ｅｄＰｙｒ
ｉｍｌｉｎｅｓ　％Ｐａｒｔ　ｌｌ１ｌＰｕｒｉｎｅｓ
　ＩＩＤ、Ｊ、Ｂｒｏｗｎ　＠（１９７１）　Ｗｉｌｅ
ｙ−工ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載されている。

別法として％Ｍがアミン基である式（ＩＩＤの化合物を
、アデノシンデアミナーゼのような脱アミノ酵素により
　Ｈ，ｌがヒドロキシ基である式（Ｉ）の化合物に変え
うる。

操作（、）において５式（ＩＶ）中のＱ基は、たとえば
。

水素原子、アシル基たとえばアセチル基のよりなｃｌ−
４アルカノイル基または、ベンゾイル基のようなアロイ
ル基；またはトリメチルシリル基のようなトリーＣニー
４アルキルシリル基を表わしうる。

式（Ｖ）中の基Ａは、たとえば、ハロゲン原子（たとえ
ば塩素）、または、アシル納会がたとえばアセチル基の
よりなＣ１−４アルカノイル基またをエペンゾイル基の
ようなアロイル基であるアシルオキシ基を表わしうる。

反応は、なるべくはトリエチルアミンまたは炭酸カリウ
ムのような塩基の存在で、ジメチルホルムアミドまたは
へキサメチルホスホルアミドのような極性の強い溶媒中
で実施するのが便宜である。別様には、触媒量の強酸た
とえば硫酸の存在で、式（ＩＶ）鉱び（Ｖ）の化合物を
加熱して熱縮合させうる。

式ＣＩ）の化合物の合成で中間体として用いられる式（
■）から式（ＷＪＩ）までの化合物は、従来法、たとえ
ばＵ、に、特許明細書４１５２３８６５記載の方法で製
造しうる。これらの方法は、単純に置換されたプリンよ
り製造した中間体を用いている。

これらは市販品として入手し５るか、この方面で既知で
、上記引用のテキストブックのような文献記載の方法で
製造しりる。それで、たとえば、式（ＩＩＩ）の化合物
を、一般的に、操作（０）に類似の方法で調製しうる。

つまり、適当なプリンと式（Ｖ）の化合物とを反応させ
る。

場合により実施する変換（１）、（１１）および（ｔｉ
ｔ）は従来法で実施しうる。たとえば、変換１）におけ
る保箇基の除去は、氷解、加溶媒分解または゛加水素分
解のうち適当な方法で実施しうる。アミノ酸アシル基上
の保護基の除去に関しては、たとえばアリールオキシカ
ルボニル保護基の加水素分解およびたとえばパラジウム
触媒を用いる接触的水素添加によるアジＶ基の変換が有
利である。プリン核の２−および（または）６−位の基
の保護に関しては、Ｃ１−４アルカノイル基たとえばア
セチル基、アロイル基たとえばベンゾイル基のようなア
シル基。

アリールメチル基たとえばベンジル基またはトリーＣ１
−４アルキルシル基たとえばトリメチルシリル基といっ
た基より選択し５る。アリールメチル保護基は、たとえ
ば加水素分解、つまり、ラネーニッケルまたはパラジウ
ム触媒の存在での水素添加または液体アンモニヤ中ナト
リウムの使用で除き５る。アシル保護基は、たとえば、
なるべくは水性媒体中で、メチルアミンまたはトリエチ
ルアミンのようなアミンを用いる氷解で除きうる。トリ
アルキルシリル保護基は、加溶媒分解たとえばアルコー
ル性または水性のアンモニヤを用いる分解、またはアル
コーリシスで除きうる。

式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容されうる塩への変換
【′工従来法で行ないうろ。たとえば化合物を適当な酸
で処理して酸付加塩とする。

本発明はまた。動物、たとえばヒトのような哺乳動物に
おけるウィルス病の治療または予防に用いるための、式
（Ｉ）の化合物およびそれらの薬剤として許容されうる
塩（以降活性化合物と称する）を提供する。これらの化
合物は、特に、種々のＤＮＡウィルスたとえばヘルペス
感染症、たとえば、単純性庖疹ウィルス、水痘ウィルス
または帯状庖疹ウィルス、サイトメガロウィルスおよび
肝炎ＢウィルスまたはＥｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウィル
スの治療または予防に特に有用である。活性化合物はま
た乳頭腫また）＄　ｗａｒｔウィルスの感染の治療また
は予防に用いうる。ヒトの医学療法に用いる上に、式（
Ｉ）ノ化合物は、ウィルス病の治療または予防のために
他の動物たとえば哺乳動物に投与しうる。たとえば、本
発明の活性化合物を、ウィルス病の治療または予防のた
めＫ、他の動物たとえば哺乳動物に用いうる。たとえば
、活性化合物は、ウマｒｈｉｎｏｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉ
ｅの治療に特に有用である。

さらに、本発明は、動゛−物たとえばヒトのような哺乳
動物でのウィルス病の治療または予防のだめの方法を提
供する。この方法は、式（Ｉ）の化合物またはそれの薬
剤として許容されうる塩の抗ウィルスに有効な景を投与
することを包含する。

活性化合物は、治療しようとする状態に適当ないずれの
ルートでも投与しうる。適当なルートには、経口、直腸
、経鼻、局所（口内、舌下）、膣内および注射（皮下、
筋肉、静脈、皮肉、骨格壁内、硬月鱗）がある。有利な
ルートは、たとえば、受ける側の状態で変化するＣあろ
う。

上記の用途および適用について、上記定義のような活性
成分の必要量は、治療する状態の重篤さ、治療はｉ上る
疾患を含めていくつかの因子で変化し、結局は、医者ま
たは獣医の判断による。しかし、一般的に、それぞれ用
途および適応について、１日に体重ｋｇについて０．１
から２５０１１９、有利には１から１００７’１９、も
つとも有利にば５から２ｏ即とする。至適投与量は、１
日に体重ｋｆｉについて約１０ｍ９とする。特に断わら
ぬ限り、活性成分の重量はすべて、式（Ｉ）の親化合物
の重量で表わしである。それで、塩では比例して増加す
ることになる。

望む投与量は、１日に適当な間隔で、２．６．４または
それ以上の回数に分けて投与する。分けた分は単位投与
形態にする。たとえば、単位投与形態は、１０から１０
００ｍ９、なるべくは２０から５００■、もつとも有利
ＫＦｉ１００から４ｏｏｍｙの活性成分を含有するよう
Ｋする。

活性成分を単独投与できるりれども、薬剤処方物とする
のが有利である。ヒトおよび獣医用の双方で、本発明の
処方物は、上記定義のような活性成分の少なくとも１種
に加えて、それに対する許容されうるひとつまたはひと
つより多くの担体そして場合によ）他の治療用成分を含
有する。担体（単または複数）は、処方物の他の成分と
混和可能で被投与者に無害の点で、”許容されうる”も
のでなければならぬ。処方物には、経口、直腸、鼻腔、
局所（口内および舌下）、膣、または注射（皮下、筋肉
、静脈、皮肉、骨格壁内および硬膜外を含む）投与に適
当なものがある。処方物は単位投与形態とするのが便宜
で、製薬学の分野でよく知られるいずれの方法でも調製
しうる。この方法では、活性成分と、ひとつまたはひと
つよシ多くの追加の成分から構成される担体とを組合わ
せる。一般的に、活性成分と、液体担体または固体担体
または双方とを均一にそして緊密にあわせ、必要ならば
生成物を成形する。

経口投与に適当な本発明の処方物は、それぞれにあらか
じめ定められた量の活性成分を含有する、カプセル、カ
シェ−または錠剤といったばらばらの形となしうる。水
性液体または非水性液体中に溶液または懸濁液に、また
は、水中油または油中水の液体エマルジョンとなしうる
。活性成分は、また、丸薬（ｂｏｌｕｓ　）、しく舐）
剤、またはペーストとなしうる。

錠剤は、場合によシひとつまたはひとつよシ多くの付加
成分とあわせて、圧縮または成形にょシ製造しうる。圧
縮錠剤を調製するには、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、
保存剤、表面活性剤または分散剤と場合によシ混合した
、粉末または顆粒のような自由流動性の活性成分を適当
な機械中で圧縮する。成型錠剤を調製するには、不活性
液体希釈剤で湿らした粉末化化合物の混合物を適当な機
械中で成型する。錠剤には場合によシ被覆したり印をつ
けたりし、活性成分をゆっくりと調節して放出するよう
になしうる。

眼または他の外部組織たとえば口および皮膚の感染には
、処方物は、たとえば０．０７５から２０％Ｗ／ｗ、な
るべくは０．２から１５％Ｗ／ｗそしてもつとも有利に
は０．５から１０％Ｗ／ｗ含有する局所用の軟膏または
クリームとして施すのが有利である。軟膏に処方する時
には、活性成分は、パラフィンまたは水と混和しない軟
膏ペースとあわせて用いる。別様には、活性成分は、水
中油クリームペースを用いクリームに処方しうる。

望むならば、クリームペースの水相は、たとえば、少な
くとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、つマリ、プロピ
レングリコール、ブタン１，６−ジオール、マンニトー
ル、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレング
リコールおよびそれらの混合物といった、２または２以
上のヒドロキシル基含有アルコールを含有しうる。局所
処方物は、望むならば、皮膚または他の感染を受けた部
分への活性成分の吸収または滲透を強める化合物を含有
しうる。このような皮膚滲透強化剤には、ジメチルスル
ホキサイドおよび類縁体がある。

眼への局所投与に適当な処方物には、活性成分に対する
適当な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁させた点眼
薬がある。処方物中で、活性成分はなるべくは、０．５
から２０％、有利には０．５から１０％、特に約１．５
％Ｗ／ｗとする。

口内局所投与に適当な処方物には、風味付はベースふつ
うはスクロースおよびアカシアまたはトラがカント中に
活性成分を含有するロゼンジ、デラチンおよびグリセリ
ンまたはスクロースおよびアカシアのような不活性ベー
スに活性成分を含有するパスチル、および適当な液体担
体中に活性成分を含有する口すすぎ剤がある。

直腸投与のだめの処方物は、ココアバターまたはサリチ
レートのようなものを含有する適当なベースとあわせた
全系である。

担体が固体である鼻腔投与に適当な処方物は、粒子の大
きさがたとえ、ば２０から５００ミクロンの範囲の粗い
粉末で、吸いこむように投与する。

つまり、鼻に近く保った粉末容器よυ鼻腔を通して、す
みやかに吸い込む。担体が液体である適当な処方物は、
活性成分の水性または油性溶液で、鼻腔スプレーまたは
鼻腔ドロップとして用いる。

膣投与に適当な処方物は、ペッサリー、タンポン、クリ
ーム、ゲル、ペースト、ホーマツまたはスプレーの形と
なしうる。ここでこれらは、活性成分に加えて、この方
面の技術で適当とされる担体を含有する。

注射投与に適当な処方物は、水性および非水性の無菌の
注射溶液で、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および被投与
者の血液と等張とするための溶質を含有しうる。また、
懸濁剤および濃厚化剤を含有してよい、水性および非水
性の無菌懸濁液とする。

処方物は単位投与および反復投与の容器中に存在させう
る。たとえば封入アンプルおよびびんの中に入れる。そ
して、凍結乾燥状態に保存し、使用直前に注射用の水の
ような無菌液体担体を加えるだけですむようにする。前
記した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤より、即座に注
射用の溶液および懸濁液を調製しうる。筋肉注射用の処
方物が特に有利である。

有利な単位投与処方物は、前記したように、１日の投与
量または１日の投与量を分けたもの、または、それらを
さらに分けたものである。

理解されたいこととして、本発明の処方物は、上記に具
体的に示したものに加えて、問題としている処方物の型
について、この分野で従来から用いられている側斜、た
とえば、経口投与に適当なものとして風味剤を含有しう
る。

本発明はさらに、上記定義のような活性成分の少なくと
も１種類を獣医用の担体とあわせて含有する、獣医用組
成物を提供する。

獣医用担体は、本発明の組成物を投与する目的に有用な
材料で、獣医の分野で用いて不活性であるかまたは許容
されそして活性成分と混和しうる、固体、液体またはガ
ス材料でありうる。これらの獣医用組成物は、経口、注
射または他の望むルートで投与しうる。

経口投与のためには、組成物は、錠剤、顆粒、トレンチ
、ペースト、カシェ−、カプセルまたは飼料添加物の形
状でありうる。顆粒は、湿式顆粒化、プレコンプレッシ
ョンまたは充填のようなよく知られている方法で実施し
うる。不活性液体ビヒクル中でトレンチとするかまたは
水または油ベースで懸濁液となしうる。なるべくはさら
に追加の成分たとえば調剤用の成分を含有する。これら
の処方物はなるべくは１５から８５％の活性成分を含有
する。

例 つぎの実施例で本発明を説明する。例中、ＸＡＤ　−２
はポリスチレンパー／Ｉ／　（ｐｅａｒｌ　）の吸収剤
を意味する。ＮＭＲスペクトルのシグナルはつぎのよう
に示す。Ｓ＝−重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多
重線、ｂｒｓ−ブロードシグナル例１ （式ＩでＲ３＝　−Ｃ０ＣＨ２ＮＨ２・ＨＣＩ）ａ）　
１．２５　、！９　（５，５５ミリモル）の９−（２−
ヒげロキシエトキシメチル）グアニンおよび０．７８Ｆ
ｎ１（５，５５ミリモル）のトリエチルアミンを４　Ｑ
　ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに含有する溶液を氷
冷し十分にかくはんしておき、０．８４　ｍｌ　（８，
４ミリモル）のアジドアセチルクロライドを５　ｍｌの
乾燥ジメチルホルムアミドに含有する溶液を１０分で滴
加したｕＯｏＧで４５分十分にかくはんしてから、０．
１１ｍ１（１，１ミリモル）のアジドアセチルクロライ
ドを１ｍｌのジメチルホルムアミドに含有する溶液を滴
加し、１５分かくはんした。１５ｍ１の７％ＮａＨｅ０
３を加えて反応を止め、混合物を減圧で蒸発乾こした。

残留物は塩化メチレン：ジエチルエーテル：エタノール
（容量比５：５：１）混合物の２０ｍ１でこねた。生成
固型物を戸数し、冷水で十分に洗い、活性炭処理後熱水
より再結した。１．０２．！ｉ＋（６２％）の９−（２
−アジドアセトキシエトキシ−メチル）グアニンを得た
。融点１７５−１７７℃（分解）。

Ｍ、ｓｍ／ｅ３０８　（Ｍ”ｌ、１５１　（ｂａｓｅ＋
Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）　２１１０　（Ｎ３　）　　、　
１７４５　（ＧＯＯＲ）備−１；ＵＶ（リン酸塩緩衝液
、ｐＨ＝７）λ　　２５６ａｘ ｎｍ（ξ８．４２ｘ１０３）、２７０　（肩）　；　Ｔ
ＬｃＲ。

０．２７　（ＣＨＣｌ３−　ＭｅＯＨ、８：　２　）　
＊　Ｒ（０，６０（ＥｔＯＨ−ＨＯＡｃ　、　８　：　
２　）。

１〕）段階ａ）の生成物の１．２３９（４ミリモル）と
、１０％ｐａ／ｅの１．０　ｇト、１．０　Ｎ　ＨＣＩ
ノ４　ｍｌ　ト（７）混合物を、水とエタノールとの混
合物（容量比１：１）の２５０　ｍｌに含有する混合物
を、２．７５８バールの水素圧で９０分水素添加した。

触媒を炉去し水で十分に洗った。Ｆ液を洗浄液と合併し
、減圧で蒸発乾こした。残留物を水とエタノールとの混
合物より２度結晶化し、０．８３ｇＩＲ（ＫＢｒ　）　
３２００−２３５０　（ＮＨｓ＋）　。

１７５０　（ＧｏＯＲ）ｃｌｒＬ−’　；ＵＶ　（０，
１ＮＨＣｌ）　。

’ｍａｘ　２５３　ｎｍ　（ξ８．５３ｘ１０３）、２
７５（Ｎ　）　；　ＮＭＲ（６０Ｍｌｌｚ　、　ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６／Ｄ＋Ｏ）δ３．８５　（Ｓ　、　２Ｈ、Ｎ−
ＣＨ２−ｃｏ　）　＋　４．２５（ｍ＋４ＨＨ−ＣＨ２
ＣＨ２−）　＋　５−５　（ｓ＋　２Ｈ＊　０−ＣＨ２
−Ｎ　）　、８−３　（ｓ　、ＩＨ＋　８−　Ｈ）　ｐ
　ＴＬＣＲｚ　ｏ、２９（ＥｔＯＨ＝ＨＯＡｃ　＋　８
　：　２　）　；分析値二計算値ｒ　Ｃｌ０Ｈ１４Ｎ６
０４−ＨＣＩ：Ｃ３７，６９％。

Ｈ４，７４％、　Ｎ　２６．８７％、実験値、ｃ・３７
．８４％。

Ｈ４，６４％、　Ｎ　２６．２５％） 例２ （式Ｉ中、Ｒ３＝　　Ｃ０ＣＨ（ＣＨｒ３）ＮＨ２・Ｈ
Ｃｌ）ａ）９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グア
ニンの０．９９１１Ｃ４ミリモル）と、Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−α−アラニン（Ａｌｄｒｉｃｈ　）　（７
）１．０２６　ｇ（４，多ミリモル）と、無水ｐ−）ル
エンスルホン酸のｏ、０４ｇと、Ｎ、Ｎ′−ジシクロへ
キシルカルボジイミドの１．７５５＆（５，６ミリモル
）とを８０ｍ１の乾燥ピリジンに含有する混合物を、室
温で１日干分にかくはんした。ついで、１ｍｌの酢酸を
加え、さらに１時間中分にかくはんした。反応混合物を
濾過し、沈殿は熱メタノールで十分に洗った。Ｆ液を洗
液と合併し蒸発乾こし、残留物をシリカゲルカラム（５
０ｇ）に加え、クロロホルム：メタノール（容量比９：
１）の混合物で溶出した。メタノールより結晶化し、１
．１５ｇ（６７％）の保護されたα−アラニンエステル
（式Ｉ　、　Ｒ３＝　Ｃ０ＣＨ（ＣＨ３）　ＮＨＣＯＯ
ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）融点１４５−１４７℃を得た。

λ ＵＶ　（ＭｅＯＨ）　　　２５５　”ｍ　（ξ９．８７
　Ｘ　１０”、２７０ａｘ （肩）　ｔ　ＴＬＣＲ（０−４０（ＣＨＣｌ３−　Ｍｅ
ＯＨ，８：　２　）　。

ｂ）　ａ）で得た保護されたα−アラニンエステルの０
．６６２　＃　（１，５４ミリモル）と０．５ＮのＨＣ
Ｉの６．１ｍｌとを、水：メタノール（容量比１：１）
の混合物２００　ｍ７！に含有する混合物を、０．３０
．９の１０％パラジウム−炭の存在で２．７５８バール
の水素圧で２時間水素添加した。そのあとで触媒を枦去
し、水洗した。Ｆ液を水洗液と合併し減圧で蒸発乾こし
た。固体残留物を水とエタノールとの混合物より結晶化
し、［１，３５４，！ｉ’（７１％）の９−＜２−０−
アラニルオキシエトキシメチル）グアニン−塩酸塩を得
た。融点１５３−１５５℃０λ ＵＶ　（０，１Ｎ　ＨＣＩ）　　　　２５４ｎｍ（ξ１
．１０ｘ１０’　）。

ａｘ ２７６（肩）　；　ＮＭＲ（１００Ｍ）ｌｚ　ｌ　ＤＭ
ＳＯ−ｄ６　）１．３６（ａ　、３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ　＝
８１１ｚ）＋３−７２　（ｍ＋２Ｈ、ｃｏｏｅＨ２−Ｃ
Ｈ２−０）　＋　４．０４　（ｑ　ｒ　ＩＨｒＣＨ＋Ｊ
＝８１１ｚ）　；　４．２６　（ｍ　＋　２ＨＩ　Ｃ０
０ＣＨ２−）　。

５−３８　（ｓ　ｒ　２Ｈ＋　Ｏ−ＣＨ２−Ｎ）　、６
．７４　（ｓ　＋２Ｈｒ　２−　ＮＨ２）　、７−８４
　（ｓ　、ＩＨ、８−Ｈ）８．５６　（ｂｒ　ｓ　、　
３Ｈ、−ＮＨ３＋）　＋　１０−９　（ｂｒ　ｓ。

ＩＨ、１−ＮＨ）　；　ＴＬｃＲ，０，２３（ＥｉｏＨ
−ＨＯＡＣ。

８：２）。

分析値二計算値、Ｃよ、Ｈ工６０４Ｎ６．）（ＣＩ：　
Ｃ３９，６９％。

Ｈ５，１５％、　Ｎ　２５．３６％、実験値、Ｃ３９，
５２％。

Ｈ５，０６％、　Ｎ　２５．１８％。

例６ （式Ｉ中で、Ｒ３ニーＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２・ＨＣｌ
）ａ）　０．９９　、！ｉ”（４ミリモル）の９−（２
−ヒドロキシエトキシメチル）グアニンおよび１，０２
６　ｇ（４，３ミリモル）のＮ−カルボベンジルオキシ
−β−アラニｙ　（Ａｌｄｒｉｃｈ　）を用い、例２　
ａ）の方法を反復した。メタノールより結晶化し、１．
２４ｇ（７２％）の保護されたβ−アラニンエステルを
得た。融点１４７−１４８℃、ＵＶ２２５４ｎｍ　（ξ
９．９ＩＸａＸ １Ｑ３）　（ＭｅＯＨ）　２７０　（肩）　ＮＭＲ（６
０Ｍｌｌｚ、ピリジン−ｄ５）δ２−６５　（ｔ　＋　
２Ｈ＋　−ＣＨ２−Ｃｏｏ　＊Ｊ”’６Ｈｚ）　＋　６
−６５　（ｍ　＋　４Ｈ＋　Ｎ　−ＣＨ２−ＣＨ２ａｎ
ｄＣＯＯＣＨ２−ＣＨ２−０）　＋　４．２０　（ｍ　
、２Ｈｒ　Ｃ００ＣＨ２−Ｌ　５．２０　（ｓ　＊　２
Ｈ＊　０−ＣＨ２−Ｎ）　＋　５−５０（ｓ＋２Ｈ、ｐ
ｈｃＨ２−０）　７．３　（ｍ　、　５Ｈ、フェニル）
。

８．１　（ｓ　、　ＩＨ、８−Ｈ）　；　’ｒＬｃＲ，
０，４１（ｃＨｃ１３−ＭｅＯＨ、８，２）　。

ｂ）段階ａ）で得られた保護されたβ−アラニンエステ
ルの０．９９　Ｎ　（２，３ミリモル）を、当闇°のＨ
ＣＩの存在で例２　ｂ）類似の方法で水素添加した。

例２　ｂ）の方法で反応混合物を処理したあと、融点２
０２−２０４°Ｃ（分解）の９−（２’−０−β−アラ
ニルオキシエトキシメテル）グアニン塩酸塩の０．５９
０　、！ｉ’　（７７％）を得た。

λ ＵＶ　（０，１Ｎ　ＨＣＩ）　　　　２．５４　ｎｍ　
（１，０９ｘ１０’）　。

ａｘ ２７６（肩）　；　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ　、　ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６　）δ２．６９　（ｍ　、　２Ｈ、−ＣＨ２−
ｃｏｏ　）　＋　５．０１　（ｍ　。

２Ｈ、Ｎ　−ＣＨ２−ＣＨ２）　、３．７１　（ｍ　＋
　２Ｈ＋　Ｃ■ｙ２−””２−０　）　＋　４．１５　
（ｍ　ｙ　２Ｈ、ＣＯＯＣＨ２−）　。

５．３８　（ｓ　、　２Ｈ、０−ＣＨ２−Ｎ　）　、　
６．７１　（ｓ　。

２Ｈ，２−ＮＨ２＋、７−８４（Ｓ、ＩＨ，８−Ｈ）。

８　ｔ　０８　（ｂｒ　ｓ　、６Ｈ、−ＮＨ３＋）　＋
　１０．８６（ｂｒ　Ｓ　、　ＩＨ、１−ＮＨ）　、　
ＴＬＣＲｆＯ，２３（ＥｔＯＨ−ＨＯＡｃ　＋　８　’
　：　２　）　ｐ分析値：計算値Ｉ　Ｃ１１Ｈ１６０４
，ＨＣｌ：　Ｃ３９，６９％。

Ｈ５，１５％、　Ｎ　２５．３６％。

実験値、Ｃ３９，７８％、　Ｈ５，２３％、Ｎ２５．２
１％。

例Ａ 点眼薬処方物 １．５２ｇ（７）；ｔｌ酸、０．０Ｏ０８，９の＊つ砂
オ上び０．０１　＆のベンズアルコニウムクロライｒを
１００ｍ１の蒸留水に含有する等張緩漬液に１％（重量
／容量）に例１から６までのいずれかの化合物を溶解し
、点眼処方物とした。溶液のＰＨは５．７であった。

生物活性 ａ）イン　ビトロ−抗ウィルス活性 −次うさぎ腎臓細胞の細胞培養物中の種々のウィルスに
対し、アサイクロビルと比較し、例１から６の化合物の
活性について１連の生物試験を行なった。

ウィルスは、単純性庖疹ウイルスタイプ１（株ＫＯ８、
ＭｃＩｎｔｙｒｅおよびＦ）および同じくタイプ２（株
Ｌｙｏｎｓ　、　Ｇおよび１９６）である。

６個の株の由来およびウィルスでおこされる細胞病原性
の抑制の測定はＥ、　ｄｅ　Ｃ１ｅｒｃｑ等により、Ｊ
、　ＩｎｆｅｃｔＤｉｓ、、　１４１　、５．６３　（
１９８０）に記載されている。

試験の結果は次表に示すが、最小阻止濃度つまり細胞培
養物中にウィルスでひきおこされる細胞病原性を５０％
減少さすに必要な濃度（μ！！／ｍｅ　）が示されてい
る。すべての場合、２または６回の別々の測定の平均が
示しである。

＋１￥：！ ｂ）インビボ−での抗ウイルス活性 例１の化合物の土乙ビボー抗ウィルス活性を既知の抗ウ
イルス剤ブロムビニルデオキシウリジンと比較した。

０．５％（／Ｖ）のブロムぎニルデオキシウリジンまた
は１％　／Ｖの例１の化合物を含有する点眼薬を、１０
０ｒｎｌの蒸留水中１．５２　ｇのホウ酸ｏ、ｏ　ｏ　
ｓ　ｇのホウ砂およびｏ、ｏ　ｉ　ｙのベンズアルコニ
ウムクロライドを含有する等張ポウ酸塩緩衝液中で調製
した。溶液の−は５．７であった。抗ウイルス成分を含
まないビヒクルのみをプラセポーに用いた。点眼薬には
コードを付した。

１．５から２　ｋｇの体重の、Ｃａ１ｉｆｏｎｉａアル
ピノうさぎとＤｅｎｄｅｒｍｏｎｄｅ白うさぎの交配種
を用いた。

ＭｃＮｅｉｌｌおよびＫａ　ｕｆｍａｎの技術（Ａｒｃ
ｈ、　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ。

９７：７２７−７２９．１９７９）の技術により、３０
頭のラットに支質角膜炎をおこした。１９／に５Ｆに７
エンタニルサイトレート（ｆｅｎｔａｎｙｌ　ｏｉｔｒ
ａｔｅ）を皮下注射してうさぎを麻酔した。ｍｌについ
て１０４°５ノラツク形成学位のＨ８Ｖ　−１（ＭｃＩ
ｎｔｙｒｅ株）を含有するウィルス懸濁液０．２ｍｇを
、両方の眼の角膜支質の中心に注射した。

うさぎには１連番号を付し、各６頭の群とした。

例１の化合物含有、ブロムビニルデオキシ含有、ゾラセ
ボの、それぞれの点眼薬をたらした。ウィルス接極の翌
日から治療を始めた。処方物の１滴宛を１時間おきにた
らした。１日９回実施した。

連続５日間治療した。それぞれのうさぎの両眼共に同じ
処置をした。

角膜炎の重篤さな、スリットランプを用いて同一人が評
価した。角膜支質および前室の構造を調べるのに白色の
照明を用いた。上皮性角膜炎および角膜の潰瘍を判定す
るのに１％のフルオルセインナトリウム点眼液およびコ
バルトデル−のフィルターを用いた。

例１の化合物およびブロムビニルデオキシウリジン点眼
薬は、支質性角膜炎の抑制に有効であった。ゾラセポ一
群と２種の活性化合物とのあいだの角膜炎の程度を示す
スコアに全観察期間を通じて統計的に有意差があった１
、プラセボ一群では、感染させてから最初の２日に重篤
な角膜炎を生じた。例１の化合物は病気の進行を止めた
。それで治療が始まってからスコアは一定に留まった。

ブロムビニルデオキシウリジンによる治療は序々に進ん
だ。治療４日目より以降、ゾロム♂ニルデオキシウリジ
ンの有利な効果は、例１の化合物を凌いだ。実験におけ
るＨ８Ｖ−１支質角膜炎には虹彩炎が伴なった。この複
雑な虹彩炎の重篤さは、角膜炎のスコアと同じパターン
を示した。それで、両方の化合物共に虹彩炎のスコアを
著しく減少させた。虹彩炎のスコアについて、プラセポ
一群と例１の化合物群とのあいだに、２から８日におい
て有慧差があった。ゾラセポ一群とブロムビニルデオキ
シウリジン群とのあいだにも有意差があった。

代理人　浅　村　　　皓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＋１１　一般式 （ただし式中、又は酸素またはイオウ原子を表わし％Ｒ
   １はヒドロキシ基またはアミン基を表わし。 Ｒ２は水素原子または式−ＯＲ，ＯＲ，７の基を表わし
   、そして　Ｒ３およびＨｇは同じでも異なってもよく。 それぞれにアミノ酸アシル基を表わす）を有する化合物
   およびそれらの薬剤として許容されうる塩。 （２）ｘが酸素原子で　Ｒ１がヒドロキシ基で　Ｒ２が
   水素原子である。上記（１）項記載の化合物。 （３１Ｒ３および（存在する時の）吋がそれぞれにグリ
   シル基またはα−またはβ−アラニル基を表わ丁。上記
   （１）または（２）項記載の化合物。 ＋４１９−（２−０−グリシルオキシエトキシメチル）
   グアニンである、上記（１）項記載の化合物。 （５１９−（２−０−α−アラニルエトキシメチル）グ
   アニンである、上記（１）項記載の化合物。 （６）９−（２−０−β−アラニルオキシエトキシメチ
   ル）グアニンである。上記＋１１項記載の化合物。 （７）塩化水素酸付加塩の形である、前記各項のいずれ
   かに記載の化合物。 （８）　　ａ）式 （ただし式中、Ｘは上記定義のようであり、Ｒ１，は場
   合により保腸されているヒドロキシ基またはアミノ基と
   し　Ｈ＆は場合により保護されているアミン基とし、Ｙ
   は水素原子またはヒドロキシメチル基とする）の化合物
   と、場合により保護されているアミノ酸またはそれと機
   能的に同等の化合物とを反応させ； ｂ）式 （ただし式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ１３は上記定義のよう
   であり、Ｍはヒドロキシ基またはアミノ基で、Ｇは、ア
   ミノ基によりおき代えられうるかまたはアミノ基に変え
   うる原子または基とするか；または、Ｇがアミノ基を表
   わし、Ｍはアミノ基またはヒぜロキシル基によりおき代
   えられるかまたはそれらに変えう石基とする）の化合物
   を１式（Ｉ）の化合物またはそれの薬剤として許容され
   うる塩に変えるか；または、 Ｃ）式 （ただし式中　ＲｌａおよびＲ４は上記定義のようで、
   Ｑは脱離性の原子または基とする）を有する化合物と１
   式 （ただし式中、Ｒ２およびＲ３は、上記定義のようであ
   り、Ａは脱離性の基または原子を表ゎｆ）の化合物とを
   反応させ；そして場合によっては、変換 １）保護基があればそれの除去； １１）生成物が式（Ｉ）の化合物の場合に、その化合物
   の薬剤として許容されうる塩への変換；そして：１１）
   生成物が式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容され５る塩
   の場合に、該塩の鋭化合物への変換のうちのひとつまた
   はひとつより多くを実施することを包含する。上記一般
   式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬剤として許容されう
   る塩の製造方法。 （９）＠乳動物のウィルス性疾患の治療または予防に使
   用するための、上記（１）項定義の式（Ｉ）の化合物お
   よびそれらの薬剤として許容されうる塩。 ００）　　活性成分としての上記（１）項定義の式（Ｉ
   ）の化合物またはそれらの薬剤として許容されうる塩に
   あわせて、それらに対する少なくとも１種類の担体また
   は助剤を含有する、医薬または獣医用処方物。