FI76087C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 9-(2-hydroxietoximetyl)guaninderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 9-(2-hydroxietoximetyl)guaninderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76087C FI76087C FI832355A FI832355A FI76087C FI 76087 C FI76087 C FI 76087C FI 832355 A FI832355 A FI 832355A FI 832355 A FI832355 A FI 832355A FI 76087 C FI76087 C FI 76087C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- sup
- compounds
- compound
- sub
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical class N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 acyclovir ester Chemical class 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 15
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 229960001169 brivudine Drugs 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 6
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 description 6
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- IBAOFQIOOBQLHE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,9-dihydropurin-9-ium-6-one;chloride Chemical compound Cl.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N=CN2 IBAOFQIOOBQLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 2-azidoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CN=[N+]=[N-] SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- OBRNFMMUYDCWNR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]ethyl 2-azidoacetate Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COCCOC(=O)CN=[N+]=[N-] OBRNFMMUYDCWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-QYKNYGDISA-N 2-deuteriopyridine Chemical compound [2H]C1=CC=CC=N1 JUJWROOIHBZHMG-QYKNYGDISA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006364 carbonyl oxy methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC([*:1])=O 0.000 description 1
- IRKHFYZGVKPLBN-UHFFFAOYSA-N carboxy propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(O)=O IRKHFYZGVKPLBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229960004207 fentanyl citrate Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940020947 fluorescein sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
1 76087
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 9-(2-hydroksietoksi-metyyli)guaniinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien 9-(2-hydroksi-5 etoksimetyyli)guaniinin esterien valmistamiseksi, joilla on arvokkaita virustenvastaisia ominaisuuksia.
9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinilla, joka tunnetaan nimellä asyklovir, on vahvaa virustenvastaista aktiviteettia, varsinkin herpes-viruksia vastaan /H. J.
10 Schaeffer et ai., Nature, 272 (1978), ss. 583 - 585^.
Joihinkin käyttöihin asyklovirin haittana on sen rajoitettu vesiliukoisuus, joka on 1,23 mg/ml 25°C:ssa. Tämä suhteellisen alhainen liukoisuus saattaa rajoittaa sellaisten vesipitoisten farmaseuttisten valmisteiden formuloin-15 tia, joissa lääkeaineen liukoisuus on jossain määrin tarpeen.
Nyt on keksitty, että tietyillä asyklovirin esteri johdannaisilla, joita kuvataan seuraavassa, on yllättäen parempi vesiliukoisuus kuin asyklovirillä, mikä te-20 kee mahdolliseksi käyttää näitä johdannaisia vesipitoisten valmisteiden formuloinnissa laajemmalla alueella kuin asykloviriä.
Keksinnön kohteena on menetelmä näiden uusien esteri johdannaisten valmistamiseksi, eli menetelmä, jolla 25 valmistetaan yhdisteitä, joiden kaava on
OH
r jr> 3° 1 H2N j CH2OCH2CH2OR3 3 35 jossa R on aminohappoasyyliryhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
2 76087 Näitä yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdiste, jonka kaava on 5
II
R |
10 CH2OCH2CH2OH
1 4
jossa R on mahdollisesti suojattu hydroksiryhmä ja R
on mahdollisesti suojattu aminoryhmä, saatetaan reagoi-15 maan mahdollisesti suojatun aminohapon tai sen funktionaalisen ekvivalentin kanssa, ja tarvittaessa suoritetaan yksi tai useampia seuraavista reaktioista missä tahansa halutussa järjestyksessä: i) suojaryhmät poistetaan, 20 ii) kun saatu tuote on kaavan I mukainen yhdiste, se muutetaan farmakologisesti hyväksyttäväksi suolaksi, ja iii) kun saatu tuote on kaavan I mukaisen yhdisteen farmakologisesti hyväksyttävä suola, se muutetaan 25 kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
3 R :n tarkoittama aminohappoasyyliryhmä on edullisesti johdettu alifaattisesta aminohaposta, esim. glysii-nistä tai OL- tai /^-alaniinista.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologisesti 30 hyväksyttävät suolat ovat edullisesti sopivista hapoista johdettuja happoadditiosuoloja, esimerkiksi kloorivety-hapon, rikkihapon, fosforihapon, maleiinihapon, fumaari-hapon, sitruunahapon, viinihapon, maitohapon tai etikka-hapon suoloja.
Il 3 76087
Kaavan II mukaisen yhdisteen esteröinti voidaan suorittaa tavallisella tavalla, esimerkiksi liuottimessa, kuten pyridiinissä, dimetyyliformamidissa, jne. happoa sitovan aineen, kuten trietyyliamiinin tai N,N'-disyklo-5 heksyylikarbodi-imidin läsnäollessa, mahdollisesti käyt täen happokatalysaattoria, kuten p-tolueenisulfonihappoa. Reaktiossa muodostunut vesi voidaan haluttaessa poistaa lisäämällä vettä sitovaa ainetta. Tämän jälkeen reaktio-tuotteena saatu esteri voidaan eristää tavallisella taval-10 la. Vaihtoehtoisesti sopivan aminohapon sijasta voidaan käyttää tällaisen hapon funktionaalista ekvivalenttia, esimerkiksi happohalogenidia, kuten happokloridia, tai happoanhydridiä.
Ei-toivottujen sivureaktioiden välttämiseksi saat-15 taa olla edullista käyttää aminosuojattua johdannaista, esimerkkejä edullisista aminon suojaryhmistä ovat asyyli-ryhmät, esim. C^_^-alkanoyyli, kuten asetyyli, aryylioksi-karbonyyliryhmät, esim. bentsyylioksikarbonyyli, ja atsi-doryhmä.
20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesissä väli tuotteina käytetty kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa tavallisella tavalla, esim. menetelmillä, joita on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 1 523 865. Näissä menetelmissä käytetään välituotteita, jotka on valmistettu yksin-25 kertaisesti substituoiduista puriineista, joita on kaupallisesti saatavina, tai joita voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, joita on kuvattu kirjallisuudessa, kuten teoksessa Fused Pyrimidines, osa II, Purines, toimittanut D. J. Brown (1971), Wiley-Interscience.
30 Valinnaiset reaktiot i), ii) ja iii) voidaan suo rittaa tavallisella tavalla. Esimerkiksi suojaryhmä voidaan poistaa reaktiossa i) hydrolyysin, solvolyysin tai hydrogenolyysin avulla riippuen siitä, mikä parhaiten sopii tapaukseen. Suojaryhmien, esim. aryylioksikarbonyyli-35 ryhmien, poistaminen aminohappoasyyliryhmistä suoritetaan edullisesti hydrogenolyysin avulla ja muuttamalla atsido-ryhmä esim. katalyyttisesti hydraamalla, esim. käyttäen palladiumkatalysaattoria. Pyriinirengassysteemin 2- ja/tai 4 76087 6-asemassa suojaryhmät ovat esimerkiksi asyyliryhmiä, kuten C^_^-alkanoyyliryhmiä, esim. asetyyli, aroyyliryhmiä, esim. bentsoyyliryhmiä tai tri-C^_^-alkyylisilyyliryhmiä, esim. trimetyylisilyyli. Aryylimetyylisuojaryhmät voidaan 5 poistaa esimerkiksi hydrogenolyysin avulla, esim. hydraa-malla Raney-nikkelin tai palladiumkatalysaattorin läsnäollessa tai käyttäen natriumia nestemäisessä ammoniakissa. Asyylisuojaryhmät voidaan poistaa esimerkiksi hydrolysoimalla käyttäen amiinia, kuten metyyliamiinia tai trietyy-10 liamiinia, edullisesti vesiväliaineessa. Trialkyylisilyy-lisuojaryhmät voidaan poistaa esimerkiksi solvolyysillä, esim. ammoniakin alkoholi- tai vesiliuoksessa, tai alko-holyysillä.
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuttaa farma-15 kologisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavallisella tavalla, esim. käsittelemällä yhdistettä sopivalla hapolla happo-additiosuolan muodostamiseksi.
Vastaavasti suola voidaan muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tavallisella tavalla.
20 Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden parantunut vesiliukoisuus on erityisen selvä kaavan I mukaisten yhdisteiden tietyillä määritellyillä suoloilla. Esimerkiksi jäljempänä kuvattujen esimerkkien 1-3 yhdisteiden vesiliukoisuuden isotoniseen fosfaattipuskuriin 25 (pH 7) on todettu olevan noin 6 %. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat siten erityisen sopivia vesipitoisten farmaseuttisten valmisteiden formulointiin, kuten silmätippojen ja lihaksensisäiseen antoon tarkoitettujen injektioliuosten formulointiin.
30 Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on suhteellisen korkean vesiliukoisuutensa lisäksi sama antiviraalinen teho kuin asyklovirillä in vitro. Yhdisteiden edullista vesiliukoisuuden paranemista ei ole siten saavutettu antiviraalisen tehon kustannuksella. On jopa 35 huomattu, että tiettyihin kliinisiin käyttöihin, esim.
sarveiskalvon peruskudoksen tulehduksessa, estereiden terapeuttinen vaikutus saattaa olla parempi kuin asyklo-virin.
ti 5 76087
Biologinen aktiviteetti a) Antiviraalinen aktiviteetti in vitro Biologisessa koesarjassa tutkittiin esimerkkien 1-3 yhdisteiden aktiviteettia eri viruksia vastaan pri-5 määristen kaniinin munuaissolujen soluviljelmillä käyttäen vertailuun asykloviriä.
Käytettiin seuraavia viruksia: Herpes simplex tyyppi 1 (kannat KOS, McIntyre ja F) ja Herpes simplex tyyppi 2 (kannat Lyons, G ja 196). Kuuden Herpes simplex-10 kannan alkuperän ja menetelmän viruksen aiheuttaman syto-patogeenisuuden hidastamiseksi ovat kuvanneet E. de Clercq et ai., J. Infect Dis. 141 (1980), s. 563.
Kokeidet tulokset annetaan seuraavassa taulukossa 1, jossa koetulokset on ilmaistu minimiestokonsentraatio-15 na, joka tarkoittaa konsentraatiota (pg/ml), joka tarvitaan viruksen soluviljelmässä aikaansaaman sytopatogeeni-suuden alentamiseen 50 %. Kaikissa tapauksissa koetulokset ovat kahden tai kolmen erillisen määrityksen keskiarvoja.
20 Käytetyt lyhenteet: HSV-1: Herpes simplex-virus tyyppi 1 HSV-2: Herpes simplex-virus tyyppi 2.
Taulukko 1 25 _
Yhdiste Minimiestokonsentraatio (pg/ml) (esimer- HSV-1 HSV-1 HSV-1 HSV-2 HSV-2 HSV-2 kin n:o) (KOS) (McIntyre) (F)_(Lyons) (G)_(196) 1 0,1 0,1 0,1 0,04 0,08 0,07 30 2 0,4 0,4 0,4 0,07 0,2 0,1 3 0,2 0,4 0,5 0,1 0,15 0,1
Asyklovir 0,08 0,1 0,09 0,04 0,06 0,06
Taulukko osoittaa, että esimerkkien 1-3 yhdis-35 teillä on olennaisesti sama antiviraalinen aktiviteetti kuin 9-(2-hydroksietoksimetyyli)-guaniinilla.
6 76087 b) Antiviraalinen aktiviteetti in vivo Esimerkin 1 yhdisteen antiviraalista aktiviteettia in vivo verrattiin tunnetun antiviraalisen bromivinyylide-oksiuridiinin aktiviteettiin. Valmistettiin silmätippoja, 5 jotka sisälsivät 0,5 % (paino/tilavuus) bromivinyylideok- siuridiinia tai 1 % (paino/tilavuus) esimerkin 1 yhdistettä, 0,008 g booraksia ja 0,01 g bentsalkoniumkloridia 100 ml:ssa tislattua vettä. Liuoksen pH oli 5,7. Plasebona käytettiin samaa boraattipuskuria ilman antiviraalisia 10 yhdisteitä. Silmätipat jäähdytettiin.
Kokeissa käytettiin valkoisten California albino-ja Dendermonde-kaniinien risteytyksiä, jotka painoivat 1,5 - 2 kg.
30 kaniinille aiheutettiin sarveiskalvon perusku-15 doksen tulehdus menetelmällä, jonka ovat kuvanneet
McNeill ja Kaufman ^Arch. Ophthalmol. 97 (1979), ss. 727 - 129). Kaniinit nukutettiin injektoimalla ihonalaisesti fentanyylisitraattia 1 ml/kg. Molempien keskeiseen sarveiskalvon peruskudokseen injektoitiin 0,2 ml virussuspen- 4 5 20 siota, joka sisälsi 10 ' plakkia muodostavaa yksikköä HSV-1 (kanta McIntyre) ml:aa kohti.
Kaniineille annettiin sarjanumerot ja ne jaettiin satunnaisesti kolmeksi ryhmäksi. Käsittelyissä käytettiin silmätippoja, jotka sisälsivät esimerkin 1 yhdistettä, 25 bromivinyylideoksiuridiinia tai plaseboa. Käsittely aloi tettiin virusinfektion jälkeisenä päivänä. Silmätippa-koostumuksia tiputettiin 1 tippa silmään tunnin välein 9 kertaa vuorokaudessa. Terapiaa jatkettiin viitenä peräkkäisenä päivänä. Kunkin kaniinin molemmat silmät saivat 30 saman käsittelyn.
Sarveiskalvon tulehduksen arvionti
Sarveiskalvon tulehduksen vakavuuden arvioi päivittäin sama henkilö käyttäen rakolamppua. Sarveiskalvon peruskudoksen ja etukammion tutkimiseen käytettiin val-35 koista valoa. Epiteliaalisen sarveiskalvon tulehduksen ja sarveiskalvon haavaumien tutkimiseen käytettiin 1 % fluo-reseiininatriumia sisältävää silmätippavalmistetta ja ko-bolttisinisuodatinta.
7 76087
Tulokset
Esimerkin 1 yhdistettä ja bromivinyylideoksiuri-diinia sisältävät silmätipat vaikuttivat tehokkaasti ehkäisten sarveiskalvon peruskudoksen tulehdusta. Plasebo-5 ryhmällä ja kahdella aktiivisen aineen ryhmällä saadut erot sarveiskalvon peruskudoksen tulehduksessa olivat tilastollisesti merkitseviä koko tarkkailujakson aikana. Plaseboryhmässä kehittyi parin päivän kuluessa infektion jälkeen vahva sarveiskalvotulehdus. Esimerkin 1 yhdiste 10 esti sarveiskalvon peruskudoksen tulehduksen, joten keskimääräiset sarveiskalvontulehduksen vakavuutta osoittavat pisteet jäivät lähes vakioiksi lääkekäsittelyn alkamisen jälkeen. Bromivinyylideoksiuridiini aiheutti asteittaisen sarveiskalvon peruskudoksen paranemisen. Bromivi-15 nyylideoksiuridiinin parantava vaikutus tuli merkitsevästi paremmaksi kuin esimerkin 1 yhdisteen vaikutus neljännestä käsittelypäivästä lähtien.
HSV-l:n aiheuttamaa sarveiskalvon peruskudoksen tulehdusta seurasi kokeessa värikalvon tulehdus. Tämän li-20 sätaudin vakavuus noudatti samaa paranemismallia kuin sar-veiskalvontulehdus. Molemmat yhdisteet vaikuttivat siten merkitsevästi värikalvontulehdukseen arviopisteitä alentavasti. Plaseboa ja esimerkin 1 yhdistettä saaneella ryhmällä erot värikalvontulehduksen arviopisteissä olivat 25 merkitsevät päivästä 2 päivään 8. Merkitseviä eroja havaittiin myös plasebon ja bromivinyylideoksiuridiinin vaikutuksessa värikalvontulehdukseen.
Kaavan I mukaisille yhdisteille läheisiä guaniinin ja 2,6-diaminopuriinin 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guanii-30 nijohdannaisten estereitä tunnetaan FR-hakemusjulkaisuista 2 282 892 ja 2 342 972 sekä FI-patenttijulkaisusta 68 402. Julkaisuissa ei kuitenkaan kuvata aminohappojen kanssa muodostettuja estereitä. FR-hakemusjulkaisussa 2 282 892 kuvataan vain suppeasti esterien valmistusta; 35 ko. esterit ovat veteen niukkaliukoisia, kuten esim. ase-taattiesteri ja betsoaattiesteri. Asetaattiesterin liukoisuus veteen on 0,62 %. Muita lipofiilisiä veteen liukenemattomia, suoloja muodostamattomia estereitä kuvataan FR-hakemus julkaisussa 2 342 972. Yksi esimerkki on propio- s 76087 naattiesteri, jonka liukoisuus veteen on vain 0,086 %. Keksinnön mukaisesti valmistettavat esterit sen sijaan ovat hyvin vesiliukoisia ja pystyvät muodostamaan suoloja. Kuten edellä todettiin, on esimerkkien 1-3 yhdis-5 teiden vesiliukoisuus noin 6 %. Hyvä vesiliukoisuus on erittäin tärkeä ominaisuus terapeuttisesti aktiivisille aineille, erityisesti nyt kysymyksessä olevien yhdisteiden tyyppisille yhdisteille, koska sen ansiosta on mahdollista valmistaa vesipitoisia farmaseuttisia valmisteita, 10 joissa tehoaineen pitoisuus on suurempi; tämän ansiosta taas yleensä päästään myös suurempiin plasman tehoainepi-toisuuksiin.
Vesiliukoisuutta parantavat ja suolan muodostavat esteriryhmät, jotka on esitetty FR-hakemusjulkaisussa 15 2 282 892 (karboksipropionaatti) ja FI-patenttijulkaisus sa 68 402 (fosfaattiesteri), voivat muodostaa suoloja vain emästen kanssa, kun taas keksinnön mukaisesti valmistettavat aminohappoesterit sisältävät emäksisen aminoryh-män, joka pystyy muodostamaan additiosuoloja vain happojen 20 kanssa, esim. hydrokloridisuoloja kuten esimerkeissä on esitetty.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden tehosta todettiin edellä, että niillä on sama antiviraali-nen teho kuin asyklovirillä in vitro. Seuraavassa taulu-25 kossa 2 on esitetty asyklovirin erilaisten esterien virusten vastainen teho minimiestokonsentraationa ED50* ti 9 76087
Taulukko 2 9- (2-hydroksietoksimetyyli)guaniinijohdannaisten anti-viraalinen aktiivisuus
5 OH
aT>
10 H2NX N
CH20(CH2)2OCOR
15 R ED50 (^M) 1) H 0,03 2) -CH3 0,17 3) -CH2CH3 0,7 20 4) -(CH2)2CH3 0,37 5) -C(CH3)3 0,8 6) -(CH2)4CH3 0,08 7) 30 25
Tuloksista voidaan nähdä, että erot esteriryh-män koossa ja rakenteessa aiheuttavat merkittäviä eroja yhdisteiden virusten vastaisessa tehossa, eikä sen vuoksi voida ennalta päätellä, johtaako tietty esteriryhmä ak-30 tiivisuuden suurenemiseen vai pienenemiseen.
Kun yllä mainittuja tuloksia verrataan esillä olevan hakemuksen esimerkkien 1-3 yhdisteiden aktiivisuuksiin, käy ilmi, että keksinnön mukaisesti valmistetut aminohappoesterit ovat yleisesti merkittävästi aktiivisem-35 pia kuin tunnetut yhdisteet. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on siten asyklovirin aktiivisuuteen li- 10 76087 verrattavissa oleva voimakas antiviraalinen teho, mutta sen lisäksi paljon parempi vesiliukoisuus kuin asyklo-virillä, jonka liukoisuus on vain 0,125 %.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen aminohappo-5 esterien etuna on lisäksi se, että ne imeytyvät erittäin helposti ruoansulatuskanavasta, mikä johtaa suuriin asyk-lovirin pitoisuuksiin plasmassa. Siten esimerkiksi rotilla suoritetuissa kokeissa käytetystä asyklovirin alanyy-liesteristä saatiin 42 % talteen eläinten virtsasta, mut-10 ta käytettäessä asykloviriä yhtä suurina annoksina vain 15 % saatiin talteen. Nämä tulokset osoittavat asyklovirin imetymisen merkittävän paranemisen, kun se annetaan aminohappoesterin muodossa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmako-15 logisesti hyväksyttäviä suoloja (seuraavassa niistä käytetään nimitystä "aktiiviset yhdisteet") voidaan käyttää eläinten, esim. nisäkkäiden, kuten ihmisten virustautien käsittelyyn tai ennaltaehkäisyyn. Yhdisteet soveltuvat erityisesti erilaisten DNA-virusten aiheuttamien tautien 20 käsittelyyn tai ennaltaehkäisyyn, kuten Herpes-infektioi den. esim. Herpes simplex, Varicella tai Zooster-virusten aiheuttamien infektioiden ja Cytomegalo-virustautien sekä myös Hepatitis B- tai Epstein-Barr-virusten aiheuttamien tautien käsittelyyn. Aktiivisia yhdisteitä voidaan 25 käyttää myös Papillooma- eli syylävirusinfektioiden käsittelyyn tai ennaltaehkäisyyn. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää ihmisterapian lisäksi muiden eläinten. esim. nisäkkäiden virustautien käsittelyyn tai ennalta ehkäisyyn. Aktiiviset yhdisteet ovat esimerkiksi eri-30 tyisen käyttökelpoisia hevosten Rhinopneumonitis-taudin hoitamiseen.
Aktiviisia yhdisteitä voidaan antaa käsiteltävän kohteen tilasta riippuen millä tahansa sopivalla tavalla, esimerkiksi suun tai nenän kautta, peräpuikkoina, paikal-35 lisesti (käsittää myös imutabletit ja kielenalustabletit), vaginaalivalmisteina, parenteraalisesti (käsittää ihonalaisen, lihaksensisäisen, suonensisäisen, ihonsisäisen, intratekaalisen ja epiduraalisen injektion). On huomatta- 11 76087 va, että antotapa voi vaihdella esimerkiksi lääkkeen saajan tilan mukaan.
Kaikissa edellä esitetyissä käytöissä ja tautitapauksissa aktiivisen aineen määrä vaihtelee riippuen 5 useista eri tekijöistä, joita ovat käsiteltävän kohteen taudin vakavuus ja identiteetti; ja tarvittavan annoksen määrää viime kädessä hoitava lääkäri tai eläinlääkäri. Yleensä kaikissa näissä käyttötavoissa ja tautitapauksissa sopiva vaikuttava vuorokausiannos on 0,1 - 250 mg/kg 10 saajan kehonpainoa kohti, edullisesti 1 - 100 mg/kg, ja edullisimmin 5-20 mg/kg; optimiannos on noin 10 mg/kg vuorokaudessa (jollei muuta mainita, kaikki aktiivisen aineen painot on laskettu kaavan I mukaisen yhdisteen painoina, suoloja käytettäessä luvut suurenevat vastaavas-15 ti). Haluttu annos annetaan edullisesti 2-4 tai useampana osa-annoksena sopivin väliajoin päivän mittaan. Nämä osa-annokset voidaan antaa yksikköannoksina, jotka sisältävät esimerkiksi 10 - 1000 mg, edullisesti 20 - 500 mg, ja edullisimmin 100 - 400 mg aktiivista ainetta yksikkö-20 annosmuotoa kohti.
Vaikka aktiivisia aineita voidaankin antaa yksinään, niin on edullisempaa antaa niitä farmaseuttisina koostumuksina. Sekä ihmis- että eläinlääkintään tarkoitetut koostumukset sisältävät vähintään yhtä edellä määri-25 teltyä aktiivista ainetta yhdessä yhden tai useamman kantaja-aineen ja mahdollisesti muiden terapeuttisten aineiden kanssa. Kantaja-aineiden tulee olla hyväksyttäviä siinä mielessä, että ne sopivat yhteen koostumuksen muiden aineosien kanssa, eivätkä ole haitallisia lääkeen nautti-30 jalle.
Koostumukset voivat olla tarkoitettuja oraaliseen, rektaaliseen, nasaaliseen, paikalliseen (käsittää myös imutabletit ja kielenalustabletit), emättimensisäiseen tai parenteraaliseen (käsittää ihonalaisen, lihaksensisäi-35 sen, suonensisäisen, ihonsisäisen, itratekaalisen ja epi- duraalisen lääkeannon) lääkeantoon. Koostumukset voivat olla sopivasti yksikköannosmuodossa ja niitä voidaan valmistaa farmasiassa hyvin tunnetuilla menetelmillä. Tällai- 12 76087 sissa menetelmissä aktiivinen aine saatetaan kantaja-aineen (joka sisältää yhtä tai useampaa apuainetta) yhteyteen. Yleensä koostumukset valmistetaan sekoittamalla aktiivinen aine hyvin nestemäisen kantaja-aineen, hieno-5 jakoisen kiinteän kantaja-aineen tai molempien kanssa ja tarvittaessa muodostamalla tuote.
Oraaliseen lääkeantoon tarkoitetut koostumukset voivat olla erillisinä yksikköinä, kuten kapseleina, tärkkelyskapseleina tai tabletteina, joista jokainen si-10 sältää ennalta määrätyn määrän aktiivista ainetta, jauheina tai rakeina, liuoksena tai suspensiona vesipitoisessa tai vedettömässä nesteessä tai nestemäisenä öljy-vedessä- tai vesi-öljyssä-emulsiona. Aktiivinen aine voi olla myös purutabletin, elektuaarin tai pastan muodossa.
15 Tabletit voidaan valmistaa puristamalla tai muovaamalla, ja ne sisältävät mahdollisesti yhtä tai useampaa lisäainetta. Puristetut tabletit voidaan valmistaa vapaastivaluvassa muodossa, esimerkiksi jauheen tai rakeiden muodossa, olevasta aktiivisesta aineosasta sopi-20 valla koneella, jolloin seos voi sisältää myös sideainetta, voiteluainetta, inerttiä laimennusainetta, säilöntäainetta, pinta-aktiivista ainetta tai dispergointiainetta. Muovatut tabletit voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa sopivalla inertillä nestelaimentimella kostu-25 tettu jauhemaisen yhdisteen seos. Tabletit voidaan haluttaessa päällystää tai varustaa jakouralla, ja ne voidaan formuloida sellaisiksi, että ne vapauttavat aktiivista ainetta hitaasti tai säädetysti.
Silmän ja muiden ulkoisten kudosten, esim. suun 30 ja ihon infektioihin koostumuksia käytetään edullisesti paikallisina salvoina tai voiteina, jotka sisältävät aktiivista aineosaa esimerkiksi 0,075 - 20 p/p-%, edullisesti 0,2 - 15 p/p-%, ja edullisimmin 0,5 - 10 p/p-%. Salvan valmistuksessa aktiivinen aineosa voidaan sekoit-35 taa joko parafiinipohjäiseen tai veden kanssa sekoittuvaan perusvoiteeseen. Vaihtoehtoisesti aktiivinen aine voidaan sisällyttää voiteeseen, joka on valmistettu öljy-vedessä voidepohjasta.
13 76087
Haluttaessa voidepohjan vesifaasi voi sisältää esimerkiksi vähintään 30 p/p-% polyhydristä alkoholia, so. alkoholia, jossa on vähintään 2 hydroksyyliryhmää, kuten propyleeniglykolia, butaani-1,3-dioliaA mannitolia, 5 sorbitolia, glyserolia tai polyetyleeniglykolia tai näi den seoksia. Paikallisesti käytettävät koostumukset voivat edullisesti sisältää aktiivisen aineen absorboitumista tai ihon tai hoidettavan pinnan lävitse tunkeutumista edistävää ainetta. Esimerkkejä tällaisista ihon penetraa-10 tiota edistävistä aineista ovat dimetyylisulfoksidi ja sen analogit.
Silmiin käytetään paikallisesti myös silmätippoja, joissa aktiivinen aineosa on liuotettu tai suspendoi-tu sopivaan kantaja-aineeseen, erityisesti aktiivisen ai-15 neen vesipitoiseen liuottimeen. Tällaisissa koostumuksissa aktiivista ainetta on yleensä 0,5 - 20 %, edullisesti 0,5 - 10 %, ja edullisimmin noin 1,5 p/p-%.
Paikallisesti suussa käytettäviä koostumuksia ovat esimerkiksi imutabletit, jotka sisältävät aktiivista 20 aientta ja makuaineita, tavallisesti sakkaroosia ja akaa-siakumia tai traganttia; pastillit, jotka sisältävät aktiivista ainetta inertissä perusaineessa, kuten gelatiiniin ja glyseroliin tai sakkaroosiin ja akaasiakumiin perustuvassa seoksessa; ja suuvedet, jotka sisältävät ak-25 tiivistä ainetta sopivassa nestekantajassa.
Rektaaliseen lääkeantoon tarkoitetut valmisteet muodostetaan suppositoreiksi sopivan perusaineen kanssa, joka sisältää esimerkiksi kaakaovoita ja salisylaattia.
Nenään annosteltavat koostumukset, joissa kanta-30 ja-aine on kiinteä, sisältävät karkeata jauhetta, jonka hiukkaskoko on esimerkiksi 20 - 500 jum, ja jota otetaan nuuskan tavoin, nopeasti sisäänhengittämällä nenäkäytä-vien kautta lähellä nenää pidetystä säiliöstä. Sopivia koostumuksia, joissa kantaja-aine on neste, ja joita voi-35 daan käyttää nenäsuihkeina tai nenätippoina, ovat aktiivisen aineen vesi- tai Ö1jyliuokset.
14 76087
Emättimensisäiseen käyttöön tarkoitetut koostumukset voivat olla pessaarien, tampoonien, voiteiden, geelien, tahnojen, vaahtojen tai suihkeiden muodossa, joka sisältävät aktiivisen aineen lisäksi tällaisissa 5 valmisteissa tavallisesti käytettyjä tunnettuja kantaja-aineita.
Parenteraaliseen lääkeantoon sopivia valmisteita ovat vesipitoiset ja vedettömät steriilit injektioliuokset, jotka voivat sisältää antioksidantteja, puskureita, 10 bakteriostaatteja ja liuenneita aineita, jotka tekevät koostumuksen isotoniseksi saajan veren kanssa; ja vesipitoiset ja vedettömät steriilit suspensiot, jotka voivat sisältää suspendointiaineita ja paksunnosaineita. Koostumukset voivat olla yksikköannoksina tai ne voivat olla 15 useampia annoksia sisältävissä astioissa, esimerkiksi ampulleissa tai lääkepulloissa, ja koostumus voi olla kylmäkuivattu (lyofilisoitu), jolloin siihen välittömästi ennen käyttöä lisätään vain steriiliä nestekantaja-ainetta, esimerkiksi injektiotarkoituksiin sopivaa vettä. Välittö-20 mästi käytettävät injektioliuokset ja suspensiot voidaan valmistaa sellaisista steriileistä jauheista, rakeista ja tableteista, joita edellä kuvattiin. Edullisia ovat varsinkin lihaksensisäiseen antoon tarkoitetut koostumukset.
Edullisia yksikköannosmuotoja ovat sellaiset, jot-25 ka sisältävät yhden vuorokausiannoksen tai vuorokauden osa-annoksen tai sen sopivan osan aktiivista ainetta.
On ymmärrettävä, että edellä erikseen mainittujen aineosien lisäksi koostumukset voivat sisältää muita tämän tyyppisissä koostumuksissa tavallisesti käytettyjä 30 aineita, esimerkiksi oraaliseen lääkeantoon tarkoitetut valmisteet voivat sisältää makuaineita.
Eläinlääkkeisiin sopivia kantaja-aineita ovat kiinteät, nestemäiset tai kaasumaiset aineet, jotka ovat inerttejä ja eläinlääketieteessä hyväksyttäviä, ja sopi-35 vat yhteen aktiivisen aineen kanssa. Eläinlääkkeitä voidaan antaa oraalisesti, parenteraalisesti tai muulla sopivalla tavalla.
15 76087
Oraaliseen lääkeantoon tarkoitettu koostumus voi olla tablettien, rakeiden, lääkejuoman, tahnan, tärkke-lyskapselien tai rehun lisäaineen muodossa.
Rakeita voidaan valmistaa alalla hyvin tunnetuil-5 la menetelmillä, kuten märkärakeistuksella, esipuristuk-sella tai suulakepuristamalla. Niitä voidaan antaa eläimille inertissä nesteväliaineessa lääkejuoman muodossa tai suspensiona vesi- tai Ö1jyväliaineessa. Edullisesti käytetään mukana myös muita aineita, kuten dispergointi-10 aineita. Tällaiset koostumukset sisältävät edullisesti 15 - 85 % aktiivista ainetta.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkeissä XAD-2 tarkoittaa polystyreenistä 15 koostuvia absorpenttihelmiä. Ilmoitetuissa NMR-spektreis- sä signaalien lyhenteet ovat seuraavat: s = singletti, d = dubletti, t = tripletti, q = kvadrupletti, m = multi-pletti. br s = leveä signaali.
Esimerkki 1 20 9-(2-qlysyylioksietoksimetyyli)quaniini-hydroklo- ridin valmistus 3 (kaava I, jossa R on -COCH2NH2.HC1) a) Atsidoasetyylikloridin (0,84 ml, 8,4 mmol) liuos vedettömässä dimetyyliformamidissa (5 ml) lisättiin pisa-25 roittain 10 minuutin kuluessa jäillä jäähdytettyyn, perusteellisesti sekoitettuun 9-(2-hydroksietoksimetyyli)-guaniinin (1,25 g, 5,55 mmol) ja trietyyliamiinin (0,78 ml, 5,55 mmol) suspensioon 40 mlsssa vedetöntä dimetyyliform-amidia. 45 minuutin perusteellisen sekoittamisen jälkeen 30 0°C:ssa lisättiin 0,11 ml (1,1 mmol) atsidoasetyyliklori-dia 1 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia. Reaktio pysäytettiin lisäämällä 15 ml 7-%:ista NaHCO^-liuosta, ja seos haihdutettiin sitten kuiviin vakuumissa. Jäännöstä trituroitiin 20 ml:ssa metylee-35 nikloridirdietyylieetteri:etanoliseosta (5:5:1). Saatu kiinteä aine suodatettiin, pestiin perusteellisesti kylmällä vedellä, käsiteltiin aktiivihiilellä ja kiteytet- ie 76087 tiin kuumasta vedestä. Saatiin 1,02 g (62 %) 9-(2-atsido-asetoksietoksimetyyli)guaniinia, sp. 175 - 177°C (hajosi) . Ms m/e 308 (M+), 151 (emäs + H) ; IR (KBr) 2110 (N,), -1 J 1745 (COOR) cm ; UV (fosfaattipuskuri, pH = 7) 5 253 nm (£ 8,42 x 103) , 270 (olake) ; TLC R, 0,27
ma x X
(CHC13-MeOH, 8:2), Rf 0,60 (EtOHiHOAc, 8:2). b) Vaiheessa a) saadun tuotteen (1,23 g, 4 mmol) 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin (1,0 g) ja 1-n HCl:n (4 ml) seosta 250 mlsssa vesi-etanoliseosta (1:1) hydrattiin 90 10 minuuttia vedyn paineessa 275,8kPa. Katalysaattori suodatettiin ja pestiin perusteellisesti vedellä. Suodos ja pesuvesi yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa. Jäännös kiteytettiin kahdesti veden ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 0,83 g (65 %) 9-(2-glysyylietoksi-15 metyyli)guaniini-hydrokloridia, sp. 148 - 150°C.
IR (KBr) 3200 - 2350 (NH3+), 1750 (COOR) cm"1; UV (0,1 N HC1) 253 nm (0 8,53 x 103) , 275 (sh); NMR (60 MHz, ΙΠαΧ DMS0-d6/D20) O 3,85 (s, 2H, N-CH2-CO), 4,25 (m, 4H, -CH2CH2-), 5,5 (s, 2H, 0-CH2-N), 8,3 (s, 1H, 8-H); TLC Rf 20 0,29 (EtOH:HOAc, 8:2).
Analyysi kaavalle C^H^N^O^ .HC1 laskettu: C 37,69 H 4,74 N 26,87 saatu: C 37,84 H 4,64 N 26,25.
Esimerkki 2 25 9-(2-0- Q’-alanyylioksietoksimetyyli)guaniini- hydrokloridin valmistus (kaava I, jossa R3 on -CICH (CH-j) NH2 .HC1) a) 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinin (0,99 g, 4 mmol), N-karbobentsyylioksi-Q-alaniinin (Aldrich) 30 (1,026 g, 4,3 mmol), vedettömän p-tolueenisulfonihapon (0,04 g) ja N,N1-disykloheksyylikarbodi-imidin (1,755 g, 5,6 mmol) seosta 80 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä sekoitettiin huoneen lämpötilassa vuorokauden ajan. Sen jälkeen lisättiin 1 ml etikkahappoa, ja seosta sekoitettiin perus-35 teellisesti vielä tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja sakka pestiin perusteellisesti kuumalla metanolilla. Suodos ja pesuneste yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös pantiin silikageelikolonniin (50 g silika- 17 76087 geeliä) ja eluoitiin kloroformi:metanoli-seoksella (9:1). Tuote kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 1,15 g 3
(67 %) suojattua Ct-alaniiniesteriä (kaava I, jossa R
on -COCH(CH0)NHCOOCH-C,HC), sp. 145 - 147°C.
3 2 6 5 -j 5 UV (MeOH) Λ- 255 nm (£ 9,87 x 10 ) , 270 (olake) ; mdx TLC Rf 0,40 (CHCl3.MeOH, 8:2).
b) Vaiheessa a) saadun suojatun OC-alaniinieste- rin (0,662 h, 154 mmol) ja 0,5-m HCl:n (3,1 ml) seosta 200 ml:ssa vesi-metanoliseosta (1:1) hydrattiin 2 tuntia 10 vedyn paineessa 275,8 kPa, 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin (0,30 g) läsnäollessa. Katalysaattori suodatettiin ja pestiin vedellä. Suodos ja pesuvesi yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin veden ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 0,354 g (71 %) 9—(2— 15 o- CK-alanyylioksietoksimetyyli)guaniini-hydrokloridia, sp. 153 - 155°C.
UV (0,1 N HC1) λ 254 nm (£l,10 x 104) , 273 (olake); mdx NMR (100 MHZ, DMSO-d6)5l,36 (d, 3H, CH3, J = 8Hz), 3,72 (m, 2H, C00CH2-CH2-0), 4,04 (q, 1H, CH, J = 8Hz), 4,26 20 (m, 2H, COOCH2-), 5,38 (s, 2H, 0-CH2~N), 6,74 (s, 2H, 2-NH2), 7,84 (s, 1H, 8-H), 8,56 (br s, 3H, -NH3+), 10,9 (br s, 1H, 1-NH); TLC Rf 0,23 (EtOH:HOAc, 8:2).
Analyysi kaavalle cnHi6°4N6.HC1 laskettu: C 39,69 H 5,15 N 25,36 25 saatu: C 39,52 H 5,06 N 25,18.
Esimerkki 3 9- (2-0-/^>-alanyylioksietoksimetyyli) guaniini- hydrokloridin valmistus (kaava I, jossa R3 on -COCH2CH2NH2.HC1) 30 a) Esimerkin 2 a) menetelmä toistettiin käyttäen 0,99 g (4 mmol) 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinia ja 1,026 g (4,3 mmol) N-karbobentsyylioksi- /t> -alaniinia (Aldrich). Tuote kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 1,24 g (72 %) suojattua /h -alaniiniesteriä, sp.
35 147 - 148°C.
UV λ 254 nm (E 9/91 x 103) (MeOH) 270 (olake); max NMR (60 MHz, pyridiini-d,.) £>2,65 (t, 2H, -CH2~COO, J = 6Hz), 3,65 (m, 4H, N-CH2-CH2 ja C00CH2-CH20), 4,20 (m, 2H, 18 76087 COOCH2), 5,20 (s, 2H, 0-CH2-N), 5,50 (s, 2H, PhCH2-0), 7,3 (m, 5H, fenyyli), 8,1 (s, 1H, 8-H); TLC 0,41 (CHCl3-MeOH, 8:2).
b) Vaiheessa a) saatu suojattu /^-alaniiniesteri 5 (0,99 g, 2,3 mmol) hydrattiin HCl:n (ekvivalenttinen mää rä) läsnäollessa samalla menetelmällä kuin esimerkissä 2 b). Reaktioseosta käsiteltiin samoin kuin esimerkissä 2 b) , jolloin saatiin 0,590 g (77 %) 9-(2-0-/(^-alanyyli-oksietoksimetyyli)guaniini-hydrokloridia, sp. 202 - 204°C 10 (hajosi).
UV (0,1-m HC1) Λ 254 nm 1,10 x 104), 273 (olake); m 3.x NMR (100 mHz, DMSO-dg) O 1/36 (d, 3H, CH3# J = 8Hz), 3,72 (m, 2H, C00CH2-CH2-0), 4,04 (q, 1H, CH, J = 8Hz), 4,26 (m, 2H, COOCH2-), 5,38 (s, 2H, 0-CH2~N), 6,74 (s, 2H, 15 2-NH2), 7,84 (s, 1H, 8-H), 8,56 (br s, 3H, -NH3+), 10,9 (br s, 1H, 1-NH); TLC Rf 0,23 (EtOH:HOAc, 8:2).
Analyysi yhdisteelle Cj^H^gC^Ng.HCl laskettu: C 39,69 H 5,15 N 25,36 saatu: C 39,78 H 5,23 N 25,21.
II
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 5 OH H N w ” h2w I CH2OCH2CH2OR3 15 3 jossa R on aminohappoasyyliryhmä, ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on
20 Rla . ajC ^
25 R4 ^ ^ N ^ N ch2och2ch2oh 30 jossa R* on mahdollisesti suojattu hydroksiryhmä ja R^ on mahdollisesti suojattu aminoryhmä, saatetaan reagoimaan mahdollisesti suojatun aminohapon tai sen funktionaalisen ekvivalentin kanssa, ja tarvittaessa suoritetaan yksi tai useampia seuraavista reaktioista missä ta- 35 hansa halutussa järjestyksessä: 76087 i) suojaryhmät poistetaan, ii) kun saatu tuote on kaavan I mukainen yhdiste, se muutetaan farmakologisesti hyväksyttäväksi suolaksi, ja 5 iii) kun saatu tuote on kaavan I mukaisen yhdis teen farmakologisesti hyväksyttävä suola, se muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suojaryhmät valitaan seuraa- 10 vista: C^_^-alkanoyyli-, aroyyli-, aryylimetyyli-, aryy-lioksikarbonyyli- ja tri-C^^-alkyylisilyyliryhmät.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suojaryhmän poistaminen suoritetaan hydrolyysin tai hydrogenolyysin avulla. Il 21 76087
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8202626A NL8202626A (nl) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. |
| NL8202626 | 1982-06-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832355A0 FI832355A0 (fi) | 1983-06-28 |
| FI832355L FI832355L (fi) | 1983-12-30 |
| FI76087B FI76087B (fi) | 1988-05-31 |
| FI76087C true FI76087C (fi) | 1988-09-09 |
Family
ID=19839947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832355A FI76087C (fi) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 9-(2-hydroxietoximetyl)guaninderivat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4548819A (fi) |
| EP (1) | EP0099493B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5910587A (fi) |
| AT (1) | ATE45580T1 (fi) |
| CA (1) | CA1208637A (fi) |
| DE (1) | DE3380410D1 (fi) |
| DK (1) | DK159444C (fi) |
| FI (1) | FI76087C (fi) |
| GB (1) | GB2122618B (fi) |
| HU (1) | HU189709B (fi) |
| IL (1) | IL69095A (fi) |
| MY (1) | MY102248A (fi) |
| NL (1) | NL8202626A (fi) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8513460D0 (en) * | 1985-05-29 | 1985-07-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8719367D0 (en) * | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
| AP160A (en) * | 1987-08-15 | 1991-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic acyclic nucleosides. |
| GB8725939D0 (en) * | 1987-11-05 | 1987-12-09 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
| US4943579A (en) * | 1987-10-06 | 1990-07-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble prodrugs of camptothecin |
| IT1223604B (it) * | 1987-12-24 | 1990-09-29 | Co Pharma Corp Srl | Derivati purinici ad azione farmacologica |
| GB8800312D0 (en) * | 1988-01-07 | 1988-02-10 | Glaxo Group Ltd | Process |
| AU618436B2 (en) * | 1988-12-19 | 1991-12-19 | Wellcome Foundation Limited, The | Antiviral cytosine and guanine derivatives |
| GB8829571D0 (en) * | 1988-12-19 | 1989-02-08 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| GB8904855D0 (en) * | 1989-03-03 | 1989-04-12 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| US5451799A (en) * | 1992-12-28 | 1995-09-19 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | MOS transistor for protection against electrostatic discharge |
| US5831075A (en) * | 1993-06-10 | 1998-11-03 | Rolabo Sl | Amino acid ester of nucleoside analogues |
| GB9320316D0 (en) * | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| TW282470B (fi) * | 1993-11-18 | 1996-08-01 | Ajinomoto Kk | |
| EP0665229B1 (en) * | 1994-02-01 | 1999-11-17 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for the production of nucleic acid base derivatives |
| US6110923A (en) * | 1994-06-22 | 2000-08-29 | Biochem Pharma Inc. | Method for treating cancer using novel substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity |
| PE32296A1 (es) * | 1994-07-28 | 1996-08-07 | Hoffmann La Roche | Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables |
| US5543414A (en) * | 1994-07-28 | 1996-08-06 | Syntex (Usa) Inc. | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives |
| US5840891A (en) * | 1994-07-28 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| WO1997027198A1 (en) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing purine derivatives |
| US5756736A (en) * | 1996-01-26 | 1998-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US6040446A (en) | 1996-01-26 | 2000-03-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5700936A (en) * | 1996-01-26 | 1997-12-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate |
| US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5869493A (en) * | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| US6703394B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-03-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| ZA9810490B (en) * | 1997-12-03 | 1999-05-20 | Dainippon Pharmaceutical Co | 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor |
| KR100978904B1 (ko) | 2001-12-14 | 2010-08-31 | 파마셋 인코포레이티드 | 바이러스 감염 치료용 ｎ4-아실사이토신 뉴클레오사이드 |
| WO2005120577A2 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Derivatives of chemotherapeutic agents with a formaldehyde releasing moeity |
| US7846937B2 (en) * | 2005-05-25 | 2010-12-07 | Eli Lilly And Company | Cyclopropanecarboxylate esters of acyclovir |
| CN115745997A (zh) * | 2022-11-30 | 2023-03-07 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种高纯度伐昔洛韦杂质h制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
| JPS52105195A (en) * | 1976-03-01 | 1977-09-03 | Wellcome Found | Substituted purine |
| AU515553B2 (en) * | 1976-03-01 | 1981-04-09 | The Wellcome Foundation Limited | Purine derivatives |
| US4060616A (en) * | 1976-03-01 | 1977-11-29 | Burroughs Wellcome Co. | Purine derivatives with repeating unit |
-
1982
- 1982-06-29 NL NL8202626A patent/NL8202626A/nl not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-06-23 US US06/507,712 patent/US4548819A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-28 GB GB08317504A patent/GB2122618B/en not_active Expired
- 1983-06-28 AT AT83106299T patent/ATE45580T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 CA CA000431347A patent/CA1208637A/en not_active Expired
- 1983-06-28 EP EP83106299A patent/EP0099493B1/en not_active Expired
- 1983-06-28 DE DE8383106299T patent/DE3380410D1/de not_active Expired
- 1983-06-28 DK DK297483A patent/DK159444C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 FI FI832355A patent/FI76087C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 HU HU832337A patent/HU189709B/hu unknown
- 1983-06-28 IL IL69095A patent/IL69095A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 JP JP58116807A patent/JPS5910587A/ja active Granted
-
1987
- 1987-10-09 MY MYPI87002887A patent/MY102248A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL69095A0 (en) | 1983-10-31 |
| DK297483A (da) | 1983-12-30 |
| JPH04990B2 (fi) | 1992-01-09 |
| GB2122618B (en) | 1985-11-13 |
| JPS5910587A (ja) | 1984-01-20 |
| CA1208637A (en) | 1986-07-29 |
| IL69095A (en) | 1985-11-29 |
| NL8202626A (nl) | 1984-01-16 |
| FI832355A0 (fi) | 1983-06-28 |
| HU189709B (en) | 1986-07-28 |
| DK159444C (da) | 1991-03-18 |
| DK159444B (da) | 1990-10-15 |
| MY102248A (en) | 1992-05-15 |
| EP0099493B1 (en) | 1989-08-16 |
| EP0099493A1 (en) | 1984-02-01 |
| ATE45580T1 (de) | 1989-09-15 |
| FI832355L (fi) | 1983-12-30 |
| DK297483D0 (da) | 1983-06-28 |
| GB2122618A (en) | 1984-01-18 |
| GB8317504D0 (en) | 1983-08-03 |
| US4548819A (en) | 1985-10-22 |
| DE3380410D1 (en) | 1989-09-21 |
| FI76087B (fi) | 1988-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76087B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 9-(2-hydroxietoximetyl)guaninderivat. | |
| FI89713C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9h(purin-9-yl)metoxi)etyl-l-valinat eller l-isoleucinat eller deras salt | |
| JP2788084B2 (ja) | 抗ウイルス化合物 | |
| US4957924A (en) | Therapeutic valine esters of acyclovir and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| FI74468C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-aminopurinderivat. | |
| IE54148B1 (en) | Antiviral compounds | |
| HU186514B (en) | Process for producing 6-bracket-1,3-dihydroxy-2-propoxy-methyl-bracket closed-guanine | |
| US5061708A (en) | Therapeutic guanine esters | |
| HU200461B (en) | Process for producing new 9-(n-hyudroxyalkoxy)-purine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0173624A2 (en) | 4-(guanin-9-yl) butanals and antiviral compositions containing them | |
| US5658918A (en) | Purine-2,8-diones and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| JPH02164881A (ja) | 治療用ヌクレオシド化合物 | |
| GB1569393A (en) | Purine derivates | |
| GB1566493A (en) | 8-azapurine derivatives | |
| US5883255A (en) | Substituted indolizino 1,2-b!quinolinones | |
| CA1340084C (en) | Esters of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine having antiviral properties | |
| EP0080305A1 (en) | Antiviral 2'-deoxyuridines, their preparation and use | |
| AU4288893A (en) | Substituted indolizino(1,2-b)quinolinones | |
| JPS60231678A (ja) | 新規２，９‐ジ置換プリン誘導体、それらの製造法、およびそれらからなる抗ウイルス剤 | |
| DD247606A5 (de) | Acylierte hexosederivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| IE950194L (en) | Therapeutic nucleosides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |