KR100978904B1 - 바이러스 감염 치료용 ｎ4-아실사이토신 뉴클레오사이드 - Google Patents

바이러스 감염 치료용 ｎ4-아실사이토신 뉴클레오사이드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 N4-아실-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 또는 N4-아실-2',3'-디데하이드로--2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및 다른 유도체를 투여하는 것을 포함하여, 인간 환자 또는 다른 동물 숙주에서 바이러스성 감염, 특히 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 및 B형 간염 바이러스(HBV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법 및 조성물에 관한 것이다.

Description

바이러스 감염 치료용 Ｎ4-아실사이토신 뉴클레오사이드{N4-Acylcytosine nucleosides for treatment of viral infections}
본 출원은 2001년 12월 14일에 출원된 미국특허출원 제60/341,555호를 우선권으로 주장하는 출원이다.
본 발명은 뉴클레오사이드 유사체를 이용하는 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물, 방법 및 조성물에 관한 것이다.
보다 상세하게는 본 발명은 N4-아실사이토신 뉴클레오사이드 유사체, 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 그들의 다른 유도체 및 바이러스 감염, 특히 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 B형 감염 바리어스 (HBV)의 감염의 치료에 대한 이들의 용도에 관한 것이다.
1981년에, 후천성 면역 결핍증(AIDS)은 인간의 면역계를 심각하게 손상시키는 질병으로 예외없이 사망으로 이르는 것으로 밝혀졌다. 1983년에, ADIS의 인과관계학적 원인은 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)인 것이 규명되었다.
중대한 인간의 건강 문제를 일으키는 다른 바이러스는 B형 간염 바이러스(HBV)이다. HBV는, 인간의 암의 원인으로 담배에 이어 2번째이다. HBV가 암을 유도하는 메카니즘은 알려져 있지 않다. 그것이 직접적으로 암 발병을 유발할 수 있다거나, 또는 만성 염증, 간경변, 및 감염에 관련된 세포 재생산을 통해 간접적으로 암 발명을 유발할 수 있다는 것이 가정되고 있다. 숙주가 전염을 특별히 인식하지 못하는 2 내지 6개월의 잠복기 후, HBV 감염은 급성 간염 및 간 손상을 유발시켜 결과적으로 복통, 황달 및 특정 효소의 혈액 농도의 증가가 발생한다. HBV는 급속히 진행되며, 간장의 대부분이 파괴되는 때때로 치명적인 형태의 병인 전격간염을 일으킬 수가 있다.
환자는 일반적으로 HBV 감염의 급성 상태에서 회복된다. 그러나 일부 환자에서는, 만성 감염을 야기하는, 확대되거나 무제한적인 기간동안의 바이러스 병원체의 높은 농도가 지속된다. 만성 지속 HBV로 고통받는 환자들은 대개 개발도상국에 흔하다. 1991년 중반까지, 아시아에서만 대략 2.25 억의 HBV 만성 보균자들이 있었으며, 전세계적으로는 거의 3억의 보균자가 있었다. 만성지속간염은 피로, 간경변증, 및 간세포암종, 일차 간암을 일으킨다.
서양의 산업화된 국가에서, HBV 감염에 대한 높은 위험 그룹은 HBV 보균자 또는 그들의 혈액 샘플과 접촉한 이들이 포함한다. HBV의 역학은 HIV/AIDS의 그것과 유사하며, 이것이 HIV에 감염된 또는 AIDS로 고통받는 환자들 중에 HBV 감염이 일반적인 이유이다. 그러나, HBV가 HIV보다 더 전염적이다.
1985년, 합성 뉴클레오사이드 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT, Zidovudine, Retrovir)이 HIV의 복제를 저해한다는 것이 보고되었다. 그 이후, 2',3'-디데옥시노신(ddI), 2',3'-디데옥시사이티딘(ddC), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로티미딘(d4T), (-)-2',3'-디데옥시-3'-티아사이티딘(3TC), 및 (-)-카복실2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시구아노신(카보비르) 및 그의 프로드럭 아바카비르를 포함한 몇몇의 다른 합성 뉴클레오사이드들이 AIDS에 효과적임이 증명되었다. 세포의 키나아제에 의한 5'-트리포스페이트로의 인산화 후, 이들 합성 뉴클레오사이드들은 3'-하이드록실기가 결실되어 있기 때문에, 바이러스 DNA의 성장 스트랜드(str및)로 삽입되어 사슬 종결을 일으킨다. 그들은 또한 바이러스 역전사효소를 저해할 수 있다.
3TC(라미부딘) 및 인터페론은 현재 HBV 감염의 치료를 위한 유일한 FDA-공인 약물이다. 바이러스 저항성은 환자의 약 14%에서 3TC 치료의 6개월 내에 증진된다.
시스-2-하이드록시메틸-5-(5-플루오로사이토신-1-일)-1,3-옥사티올렌(FTC)는 최근 트리이앵글 파마슈티칼 사(triangle Pharmaceuticals, Inc)에 의해 HIV 및 별개로 HBV의 치료를 위한 임상 실험 중에 있다. Schinazi 등의 시스-5-플루오로-1-[2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사티올렌-5-일]사이토신의 라세미화합물 및 에난티오머에 의한 인간면역결핍 바이러스의 선택적 저해(1992)를 참조하라. Antimicrob. agents Chemother. 36, 2423-2431; US Pat. Nos. 5,210,085; 5,914,331; 5,814,639; WO 91/11186; WO 92/14743.
인 비보(in vivo) 또는 인 비트로(in vitro) 실험에서 2',3'-디데옥시-및 2',3'-디데하이드로-2,'3'-디데옥시-뉴클레오사이드 (각각 "ddN" 또는 "d2N" 뉴클레오사이드 및 d4N" 뉴클레오사이드로 표시)의 HIV의 복제 억제의 성공으로 많은 연구자들이 다양한 변형되 d2- 및 d4-뉴클레오사이드를 제조하여 실험하였다. 한 변형은 사이토신 뉴클레오사이드상의 5-수소를 불소로 대체하는 것이었고, 결과적으로 제한 없이 β-D- 및 β-L-2',3'-디데옥시-5-플루오로시틴(β-D-D2FC 및 β-L-D2FC)와 같은 몇몇의 5-플루오로사이토신 뉴클레오사이드가 항바이러스 활성을 가졌다. (미국특허번호 제4,788,181호 및 제6,156,737호).
β-D-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-5-플루오로사이티딘 (d4FC) 및 그의 B형 감염 치료의 용도는 최초로 유럽특허출원번호 제0 409 227 A2 (아지노모토 사 )에 기술되어 있다. 네델란드 특허 번호 제8901258호(스티흐팅 게라; Stichting Rega V. Z. W.)는 일반적으로 HIV 및 HBV의 치료용 5-할로게노-2',3'-디데옥시-2', 3'-디데하이드로사이티딘 유도체를 기술하고 있다. β-D-및 β-L-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 미국특허번호 제5,703,058; 5,905,070; 6,232,300; 및 5,561,120호에 더욱 기술되어 있다. 미국특허번호 제5,703,058호는 시스-2-하이드록시메틸-5-(5-플루오로사이토신-1-일)-1,3-옥사티오란, 시스-2-하이드록시메틸- 5-(사이토신-1-일)-1,3-옥사티오란, 9-[4-(하이드록시메틸)-2-사이클로펜텐-1-일)-구아닌(카보비르), 9-[(2-하이드록시에톡시)메틸]구아닌(acyclovir), 인테페론, 3'-데옥신-3'-아지도-티미딘(AZT), 2',3'-디데옥시이노신 (ddI), 2',3'-디데옥시사이티딘(ddC), (-)-2'-플루오로-5-메틸-p-L-아라-우리딘(L-FMAU) 또는 2', 3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘(d4T) 와 결합 또는 변경된 β-L-d4FC의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 HIV 및/또는 HBV 감염의 치료 방법을 청구하고 있다. 미국특허 제5,905,070호는 시스-2-하이드록시메틸-5-(5-플루오로사이토신-1-일)-1, 3-옥사티오란, 시스-2-하이드록시메틸-5-(사이토신-1-일)-1,3-옥사티오란, 9-[4-(하이드록시-메틸)-2-사이클로펜텐-1-일)-구아닌(카보비르), 9-[(2-하이드록시에톡시) 메틸]구아닌(acyclovir), 인테페론, 3'-데옥신-3'-아지도-티미딘(AZT), 2',3'-디데옥시이노신(ddI), 2',3'-디데옥시사이티딘(ddC), (-)-2'-플루오로-5-메틸-p-L-아라-우리딘(L-FMAU) 또는 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘(d4T)과 결합 또는 변경된 β-D-d4FC의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 HIV 및/또는 HBV 감염의 치료 방법을 청구하고 있다. 미국특허 제6,232,300호는 β-D-d4FC의 HIV의 치료방법을 청구하고 있다.
항 바이러스성 사이토신 뉴클레오사이드의 아미노 그룹에 대한 변형은 충분히 개발되어 있지 않다. 다만, N4-치환된 사이토신 2',3'-디데옥시 뉴클레오사이드 및 N4-치환된 사이토신 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시 뉴클레오사이드가 보고되어 있다. 이들은 N4-벤조일-2',3'-디데하이드로-2,'3-디데옥시사이티딘(가와구치 등, 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로사이티딘(DDCN)의 프로드럭으로서의 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로피리미딘 뉴클레오사이드.II. N4-벤조일-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로사이티딘에 대한 연구., Chem. Pharm. Bull.(1989), 37(9), 2547-9), N4-벤조일-2',3'-디데옥시사이티딘 (걸비스 등.(1993) HIV(AIDS) 바이러스에 대한 디데옥시뉴클레오사이드 활성의 구조 Acta Cryst. C49, 1095-1097), N4-아세틸-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘, 및 N4- isoprop일-2', 3'-디데하이드로-2', 3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (시 등. (1999) 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (d4FC) 유사체의 합성 및 생물학적 평가: HIV-1의 역전사에 대한 억제 활성을 가지는 카르복시 뉴클레오사이드 트리포스페이트의 발견. J. Med. Chem. 42, 859-867)이다. 슈가 변형된(sugar-modified) 사이토신 뉴클레오사이드에 대하여는, N4-아세틸- 및 이민-치환된 2',3'-디데옥시-3'-C-하이드록시메틸사이티딘 유사체가 합성되었고(몰드린 등. (1998) 뉴클레오사이드 1-[2',3'-디데옥시-3'-C-(하이드록시메틸)-β-D-에리트로펜토퓨라노실]사이토신의 프로드럭의 합성 및 항바이러스 활성. Bioorg. Med. Chem. 6,577-585), 및 N4-아세틸-및 포스포노아세틸-2',3'-디데옥시-3'-티아사이티딘 뉴클레오사이드가 제조되었다(카르벳 등. (1993) 포스포노포메이트-및 포스포노아세테이트-2',3'-디데옥시-3'-티아사이티딘 콘쥬게이트에 의한 HIV I의 억제 . J. Med. Chem. 37,2216-2223).
따라서 본 발명의 목적은 인간 환자 내에서 HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 인간 환자 또는 다른 숙주 동물 내에서 HBV 감염 의 치료 또는 예방을 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 인간 환자 또는 다른 숙주 동물 내에서 HIV 및 HBV 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
N4-아실-사이토신 뉴클레오사이드, 및 특히, N4-아실-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 및 N4-아실-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘은 개선된 HIV 및 HBV 억제활성을 나타냄을 알 수 있었다. 따라서, N4-아실-사이토신 뉴클레오사이드의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 HIV 및/또는 HBV에 감염된 숙주, 특히 인간을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
발명의 일 구체예로서, 활성 화합물은 하기 일반식 (I) 또는 (II), 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 프로드럭이다.
Figure 112004025633456-pct00001

상기 식에서,
i) X는 O, S, NR5, CH2, CHF 또는 CF2이고;
ii) Y는 CH2, CHF or CF2이며;
iii) R1는 수소, 할로겐 (F,Cl, Br,I), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4 , C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 사이클로알킬 (제한 없이 C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8을 포함한다), CN, CF3, N3, NO2, 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다), 헤테로아릴 (제한 없이 C 4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, 및 C12를 포함한다) 및 아실 (제한 없이 C2, C3, C4 , C5, 및 C6을 포함한다)로 부터 선택되고;
iv) R2 는 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5 , C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19 , C20, C21, 및 C22를 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15 , C16, C17, C18, C19, C20, C21, 및 C22를 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4 , C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 , C18, C19, C20, C21, 및 C22를 포함한다), 사이클로알킬 (제한 없이 C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8 을 포함한다), 아미노알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 하이드록시알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4 , C5, 및 C6을 포함한다), 티오알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다), 헤테로아릴 (제한 없이 C4, C 5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, 및 C12를 포함한다) 및 C6H4R6로부터 선택되며, 여기에서 R 6는 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3, NO2, 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 아미노알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알콕시 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 티오알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 및 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다)로 부터 선택되고;
v) R3 및 R3'는 독립적으로, H, 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3 , NO2, 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 및 알키닐 (제한 없이 C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다)로부터 선택되며;
vi) R4는 H, 포스파이트(제한없이 모노포스파이트, 디포스파이트, 트리포스파이트, 또는 안정화된 포스파이트 프로드럭을 포함한다), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2 , C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다), 또는 인 비보(in vivo ) 투여시 R3 및 R3'가 H 또는 포스파이트, 설포네이트 에스테르(제한없이 메탄설포닐을 포함하는 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 제한없이포함한다), 벤질 (여기에서 페닐 그룹은 상기에서 정의된 하나 이상의 치환체 또는 상기의 아릴로 임의로 치환된다), 지질 (제한없이 인지질을 포함한다), 아미노 산, 펩타이드, 또는 콜레스테롤인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용 가능한 이탈기로 치환된 카르보닐이고; 및
vii) R5 는 H, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 사이클로알킬이다.
본 발명의 일 구체예에서, 활성화합물이 일반식(II)이고 X 가 O, S, CH2, CHF 또는 CF2이고, R1 이 F, 및 R3와 R3'가 H 또는 F라면, R 2 는 알킬, 알콕시알킬 (예를들어 메톡시메틸), 아르알킬 (예를들어 벤질 또는 치환된 벤질), 아릴옥시알킬 (예를들어 페녹시메틸) 또는 아릴 (할로겐 (F, Cl, Br,I), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, 및 C4를 포함한다) 또는 알콕시 (제한 없이 C1, C2, C3 , 및 C4를 포함한다)로 임의로 치환된 페닐을 제한 없이 포함한다)는 될 수 없다.
본 발명의 화합물은 격리된 β-L- 또는 β-D-배열, 또는 제한없이 라세미 혼합물을 포함하는 그들의 혼합물의 형태일 수 있다. 일 구체예에서, Y 는 CH2이고 R3 및 R3' 그룹은 모두 수소의 경우 d2 뉴클레오사이드(즉, 2', 3'-디데옥시 뉴클레오사이드)를 형성한다.
일 구체예에서, 활성화합물은 β-D-N4-p-아이오도벤조일-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘이다. 다른 활성화합물의 구체예는 β-D-N4-p-플루오로-벤조일-2', 3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘, β-D-N4-p-클로로벤조일-2',3'-디데옥시-5-플루오로 -사이티딘, β-D-N4-p-브로모벤조일-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘, β-D-N4-p-eth일-벤조일-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘, 및 β-D-N4-p-t-부틸벤조일-2',3'-디데옥시-5-플루오로-사이티딘이다.
다른 구체예에서, 활성화합물은 β-D-N4-p-브로모벤조일-2',3'-디데하이드로 -2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘이다. 활성화합물의 구체예는 β-D-N4-p-플루오로벤조일-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘, β-D-N4-p-클로로벤조일-2',3'-디데하이드로-2'3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘, β-D-N4-p-아이오도벤조일- 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘, β-D-N4-p-에틸벤조일-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘, 및 β-D-N4-p-t-부틸벤조일-2',3'-디데하이드로-2',3'- 디데옥시-5-플루오로사이티딘이다.
또한, 2',3'-디데옥시-N4-아실-사이토신뉴클레오사이드 및 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-N4-아실-사이토신뉴클레오사이드는 HBV의 억제제이다. 따라서, 이러한 화합물들은 또한 HIV 및 HBV 모두에 공동 감염된 환자의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명은 본 출원에서 기술한 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 숙주에서의 HIV 감염의 치료를 위한 화합물, 방법 및 조성물을 제공한다.
본 발명은 본 출원에서 기술한 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 숙주에서의 HIV 감염의 예방을 위한 화합물, 방법 및 조성물을 제공한다.
본 발명은 본 출원에서 기술한 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 숙주에서의 HBV 감염의 치료를 위한 화합물, 방법 및 조성물을 제공한다.
본 발명은 본 출원에서 기술한 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 숙주에서의 HBV 감염의 예방을 위한 화합물, 방법 및 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제와 결합된 본 발명의 화합물을 포함하는 HIV 또는 HBV에 감염된 숙주의 치료를 위한 약제학적 제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료학적 제제의 결합물을 대상에 투여 하는 것을 포함하는 숙주에서의 HIV의 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물, 방법 및 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료학적 제제의 결합물을 대상에 투여 하는 것을 포함하는 숙주에서의 HBV의 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물, 방법 및 조성물을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 활성화합물의 합성, 특히 β-D-N4-아실-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 및 β-D-N4-아실-2',3'-디데하이드로-2', 3'-디데옥시-5-플루오로 사이티딘 뉴클레오사이드의 합성의 제한 없는 실시예이다.
도 2는 N4-아실- 치환된 β-D-2',3'-디데옥시- 및 β-D-2', 3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 유사체의 항-HBV의 활성을 도시한 그래프이다.
발명의 상세한 설명
N4-아실-사이토신 뉴클레오사이드, 및 특히, N4-아실-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 및 N4-아실-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘은 개선된 HIV 및 HBV 억제활성을 나타냄을 알 수 있었다. 따라서, N4-아실-사이토신 뉴클레오사이드의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 HIV 및/또는 HBV에 감염된 숙주, 특히 인간을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 출원에서 기술한 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 숙주에서의 HIV 감염의 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
본 발명은 본 출원에서 기술한 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 숙주에서의 HIV 감염의 예방하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
본 발명은 본 출원에서 기술한 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 숙주에서의 HBV 감염의 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
본 발명은 본 출원에서 기술한 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 숙주에서의 HBV 감염의 예방하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제와 결합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료학적 제제의 결합물을 대상에 투여 하는 것을 포함하는 숙주에서의 HIV의 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물, 방법 및 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료학적 제제의 결합물을 대상에 투여 하는 것을 포함하는 숙주에서의 HBV의 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물, 방법 및 조성물을 제공한다.
I. 활성 화합물
발명의 일 구체예에서, 활성 화합물은 하기 일반식 (I) 또는 (II), 또는 약 제학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 프로드럭이다.
Figure 112004025633456-pct00002

상기 식에서,
i) X는 O, S, NR5, CH2, CHF 또는 CF2이고;
ii) Y는 CH2, CHF or CF2이며;
iii) R1는 수소, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 할로알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5 , 및 C6을 포함한다), 사이클로알킬 (제한 없이 C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8 을 포함한다), CN, CF3, N3, NO2, 아릴 ( 제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다), 헤테로아릴 (제한 없이 C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, 및 C12를 포함한다) 및 아실 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다)로 부터 선택되고;
iv) R2 는 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5 , C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19 , C20, C21, 및 C22를 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15 , C16, C17, C18, C19, C20, C21, 및 C22를 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4 , C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 , C18, C19, C20, C21, 및 C22를 포함한다), 사이클로알킬 (제한 없이 C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8 을 포함한다), 아미노알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 하이드록시알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4 , C5, 및 C6을 포함한다), 티오알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다), 헤테로아릴 (제한 없이 C4, C 5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, 및 C12를 포함한다) 및 C6H4R6로부터 선택되며, 여기에서 R 6는 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3, NO2, 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 아미노알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알콕시 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 티오알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 및 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다)로 부터 선택되고;
v) R3 및 R3'는 독립적으로, H, 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3 , NO2, 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 및 알키닐 (제한 없이 C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다)로부터 선택되며;
vi) R4는 H, 포스파이트(제한없이 모노포스파이트, 디포스파이트, 트리포스파이트, 또는 안정화된 포스파이트 프로드럭을 포함한다), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2 , C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다), 또는 인 비보(in vivo ) 투여시 R3 및 R3'가 H 또는 포스파이트, 설포네이트 에스테르(제한없이 메탄설포닐을 포함하는 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 제한없이 포함한다), 벤질 (여기에서 페닐 그룹은 상기에서 정의된 하나 이상의 치환체 또는 상기의 아릴로 임의로 치환된다), 지질 (제한없이 인지질을 포함한다), 아미노 산, 펩타이드, 또는 콜레스테롤인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용 가능한 이탈기로 치환된 카르보닐이고; 및
vii) R5 는 H, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 사이클로알킬이다.
본 발명의 화합물은 β-L- 또는 β-D-배열, 또는 라세미 혼합물의 형태일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 활성화합물이 일반식(II)이고 X 가 O, S, CH2, CHF 또는 CF2이고, R1 이 F이고, 및 R3와 R3'가 H 또는 F라면, R2 는 알킬, 알콕시알킬 (예를들어 메톡시메틸), 아르알킬 (예를들어 벤질 또는 치환된 벤질), 아릴옥시알킬 (예를들어 페녹시메틸) 또는 아릴 (할로겐 (F, Cl, Br,I), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, 및 C4를 포함한다) 또는 알콕시 (제한 없이 C1 , C2, C3, 및 C4를 포함한다)로 임의로 치환된 페닐을 제한 없이 포함한다)는 될 수 없다.
본 발명의 특별한 다른 하위 구체예에 있어서, 활성 화합물은
i) X는 O이고;
ii) Y는 CH2, CHF 또는 CF2이며;
iii) R1는 수소, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 할로알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5 , 및 C6을 포함한다), 사이클로알킬 (제한 없이 C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8 을 포함한다), CN, CF3, N3, NO2, 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다), 헤테로아릴 (제한 없이 C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, 및 C12를 포함한다) 및 아실 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다)로 부터 선택되고;
iv) R2 는 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5 , C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19 , C20, C21, 및 C22를 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15 , C16, C17, C18, C19, C20, C21, 및 C22를 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4 , C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 , C18, C19, C20, C21, 및 C22를 포함한다), 사이클로알킬 (제한 없이 C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8 을 포함한다), 아미노알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 하이드록시알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4 , C5, 및 C6을 포함한다), 티오알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다), 헤테로아릴 (제한 없이 C4, C 5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, 및 C12를 포함한다) 및 C6H4R6로부터 선택되며, 여기에서 R 6는 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3, NO2, 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 아미노알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알콕시 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 티오알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 및 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다)로 부터 선택되고;
v) R3 및 R3'는 독립적으로, H, 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3 , NO2, 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 및 알키닐 (제한 없이 C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한 다)로부터 선택되며;
vi) R4는 H, 포스파이트(제한없이 모노포스파이트, 디포스파이트, 트리포스파이트, 또는 안정화된 포스파이트 프로드럭을 포함한다), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2 , C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다), 또는 인 비보(in vivo ) 투여시 R3 및 R3'가 H 또는 포스파이트, 설포네이트 에스테르(제한없이 메탄설포닐을 포함하는 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 제한없이 포함한다), 벤질 (여기에서 페닐 그룹은 상기에서 정의된 하나 이상의 치환체 또는 상기의 아릴로 임의로 치환된다), 지질 (제한없이 인지질을 포함한다), 아미노 산, 펩타이드, 또는 콜레스테롤인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용 가능한 이탈기로 치환된 카르보닐인 일반식(I), 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그들의 프로드럭이다.
본 발명의 특별한 다른 하위 구체예에 있어서, 활성 화합물은
i) X는 O이고;
ii) Y는 CH2, CHF 또는 CF2이며;
iii) R1는 수소, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 할로알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5 , 및 C6을 포함한다), CN, CF3, N3, NO2로 부터 선택되고;
iv) R2 는 사이클로알킬 (제한 없이 C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8을 포함한다), 아미노알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 티오알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 헤테로아릴 (제한 없이 C4, C5, C6, C7 , C8, C9, C10, C11, 및 C12를 포함한다) 및 C6H4R6로부터 선택되며, 여기에서 R6는 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3, NO2, 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 아미노알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알콕시 (제한 없이 C1, C2 , C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 티오알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 및 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10 을 포함한다)로 부터 선택되 고;
v) R3 및 R3'는 독립적으로, H, 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3 , NO2, 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 및 알키닐 (제한 없이 C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다)로부터 선택되며; 및
vi) R4는 H, 포스파이트(제한없이 모노포스파이트, 디포스파이트, 트리포스파이트, 또는 안정화된 포스파이트 프로드럭을 포함한다), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2 , C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다), 또는 인 비보(in vivo ) 투여시 R3 및 R3'가 H 또는 포스파이트, 설포네이트 에스테르(제한없이 메탄설포닐을 포함하는 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 제한없이 포함한다), 벤질 (여기에서 페닐 그룹은 상기에서 정의된 하나 이상의 치환체 또는 상기의 아릴로 임의로 치환된다), 지질 (제한없이 인지질을 포함한다), 아미노 산, 펩타이드, 또는 콜레스테롤인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용 가능한 이탈기로 치환된 카르보닐인 일반식(I), 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그들의 프로드럭이다.
본 발명의 특별한 다른 하위 구체예에 있어서, 활성 화합물은
i) X는 O이고;
ii) Y는 CH2, CHF 또는 CF2이며;
iii) R1는 수소, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 할로알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5 , 및 C6을 포함한다), CN, CF3, N3, NO2로 부터 선택되고;
iv) R2 는 사이클로알킬 (제한 없이 C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8을 포함한다), 아미노알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 티오알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 헤테로아릴 (제한 없이 C4, C5, C6, C7 , C8, C9, C10, C11, 및 C12를 포함한다)로부터 선택되며;
v) R3 및 R3'는 독립적으로, H, 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3 , NO2, 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 및 알키닐 (제한 없이 C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다)로부터 선택되며; 및
vi) R4는 H, 포스파이트(제한없이 모노포스파이트, 디포스파이트, 트리포스파이트, 또는 안정화된 포스파이트 프로드럭을 포함한다), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2 , C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다), 또는 인 비보(in vivo ) 투여시 R3 및 R3'가 H 또는 포스파이트, 설포네이트 에스테르(제한없이 메탄설포닐을 포함하는 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 제한없이 포함한다), 벤질 (여기에서 페닐 그룹은 상기에서 정의된 하나 이상의 치환체 또는 상기의 아릴로 임의로 치환된다), 지질 (제한없이 인지질을 포함한다), 아미노 산, 펩타이드, 또는 콜레스테롤인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용 가능한 이탈기로 치환된 카르보닐인 일반식(I), 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그들의 프로드럭이다.
본 발명의 특별한 다른 하위 구체예에 있어서, 활성 화합물은
i) X는 O이고;
ii) Y는 CH2, CHF 또는 CF2이며;
iii) R1는 수소, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 할로알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5 , 및 C6을 포함한다), CN, CF3, N3, NO2로 부터 선택되고;
iv) R2 는 C6H4R6이고, 여기에서 R6는 CN, CF3 , N3, NO2, 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 아미노알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 티오알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4 , C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 및 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8 , C9, 및 C10을 포함한다)로 부터 선택되며;
v) R3 및 R3'는 독립적으로, H, 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3 , NO2, 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 및 알키닐 (제한 없이 C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다)로부터 선택되고; 및
vi) R4는 H, 포스파이트(제한없이 모노포스파이트, 디포스파이트, 트리포스파이트, 또는 안정화된 포스파이트 프로드럭을 포함한다), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2 , C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다), 또는 인 비보(in vivo ) 투여시 R3 및 R3'가 H 또는 포스파이트, 설포네이트 에스테르(제한없이 메탄설포닐을 포함하는 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 제한없이 포함한다), 벤질 (여기에서 페닐 그룹은 상기에서 정의된 하나 이상의 치환체 또는 상기의 아릴로 임의로 치환된다), 지질 (제한없이 인지질을 포함한다), 아미노 산, 펩타이드, 또는 콜레스테롤인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용 가능한 이탈기로 치환된 카르보닐인 일반식(I), 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그들의 프로드럭이다.
본 발명의 특별한 다른 하위 구체예에 있어서, 활성 화합물은
i) X는 O이고;
ii) Y는 CH2, CHF 또는 CF2이며;
iii) R1는 수소, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 할로알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5 , 및 C6을 포함한다), CN, CF3, N3, NO2로 부터 선택되고;
iv) R2 는 C6H4R6이고, 여기에서 R6는 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3, NO2, 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5 , 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 아미노알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알콕시 (제한 없이 C1, C2, C3, C4 , C5, 및 C6을 포함한다), 티오알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 및 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다)로부터 선택되며;
v) R3 및 R3'는 독립적으로, H, 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3 , NO2, 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 및 알키닐 (제한 없이 C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다)로부터 선택되고; 및
vi) R4는 H, 포스파이트(제한없이 모노포스파이트, 디포스파이트, 트리포스파이트, 또는 안정화된 포스파이트 프로드럭을 포함한다), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2 , C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다), 또는 인 비보(in vivo ) 투여시 R3 및 R3'가 H 또는 포스파이트, 설포네이트 에스테르(제한없이 메탄설포닐을 포함하는 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 제한없이 포함한다), 벤질 (여기에서 페닐 그룹은 상기에서 정의된 하나 이상의 치환체 또는 상기의 아릴로 임의로 치환된다), 지질 (제한없이 인지질을 포함한다), 아미노 산, 펩타이드, 또는 콜레스테롤인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용 가능한 이탈기로 치환된 카르보닐인 일반식(I), 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그들의 프로드럭이다.
본 발명의 특별한 다른 하위 구체예에 있어서, 활성 화합물은
i) X는 O이고;
ii) R1는 수소, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4 , C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 사이클로알킬 (제한 없이 C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8을 포함한다), CN, CF3, N3, NO2, 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다), 헤테로아릴 (제한 없이 C 4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, 및 C12를 포함한다) 및 아실 (제한 없이 C2, C3, C4 , C5, 및 C6을 포함한다)로 부터 선택되고;
iii) R2 는 사이클로알킬 (제한 없이 C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8을 포함한다), 아미노알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 티오알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 헤테로아릴 (제한 없이 C4, C5, C6, C7 , C8, C9, C10, C11, 및 C12를 포함한다) 및 C6H4R6로부터 선택되며, 여기에서 R6는 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3, NO2, 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 아미노알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알콕시 (제한 없이 C1, C2 , C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 티오알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없 이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 및 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10 을 포함한다)로 부터 선택되고;
iv) R3 및 R3'는 독립적으로, H, 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3 , NO2, 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 및 알키닐 (제한 없이 C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다)로부터 선택되며;
v) R4는 H, 포스파이트(제한없이 모노포스파이트, 디포스파이트, 트리포스파이트, 또는 안정화된 포스파이트 프로드럭을 포함한다), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2 , C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다), 또는 인 비보(in vivo ) 투여시 R3 및 R3'가 H 또는 포스파이트, 설포네이트 에스테르(제한없이 메탄설포닐을 포함하는 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 제한없이 포함한다), 벤질 (여기에서 페닐 그룹은 상기에서 정의된 하나 이상의 치환체 또는 상기의 아릴로 임의로 치환된다), 지질 (제한없이 인지질을 포함한다), 아미노 산, 펩타이드, 또는 콜레스테롤인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용 가능한 이탈기로 치환된 카르보닐인 일반식(II), 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그들의 프로드럭이다.
본 발명의 특별한 다른 하위 구체예에 있어서, 활성 화합물은
i) X는 O이고;
ii) R1는 수소, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4 , C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), CN, CF3, N3, 및 NO2로부터 선택되고;
iii) R2 는 사이클로알킬 (제한 없이 C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8을 포함한다), 아미노알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 티오알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 헤테로아릴 (제한 없이 C4, C5, C6, C7 , C8, C9, C10, C11, 및 C12를 포함한다)로 부터 선택되고;
iv) R3 및 R3'는 독립적으로, H, 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3 , NO2, 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 및 알키닐 (제한 없이 C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다)로부터 선택되며; 및
v) R4는 H, 포스파이트(제한없이 모노포스파이트, 디포스파이트, 트리포스파이트, 또는 안정화된 포스파이트 프로드럭을 포함한다), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2 , C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다), 또는 인 비보(in vivo ) 투여시 R3 및 R3'가 H 또는 포스파이트, 설포네이트 에스테르(제한없이 메탄설포닐을 포함하는 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 제한없이 포함한다), 벤질 (여기에서 페닐 그룹은 상기에서 정의된 하나 이상의 치환체 또는 상기의 아릴로 임의로 치환된다), 지질 (제한없이 인지질을 포함한다), 아미노 산, 펩타이드, 또는 콜레스테롤인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용 가능한 이탈기로 치환된 카르보닐인 일반식(II), 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그들의 프로드럭이다.
본 발명의 특별한 다른 하위 구체예에 있어서, 활성 화합물은
i) X는 O이고;
ii) R1는 수소, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4 , C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 사이클로알킬 (제한 없이 C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8을 포함한다), CN, CF3, N3, NO2, 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다), 헤테로아릴 (제한 없이 C 4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, 및 C12를 포함한다) 및 아실 (제한 없이 C2, C3, C4 , C5, 및 C6을 포함한다)로 부터 선택되고; ;
iii) R2 는 C6H4R6이고, 여기서 R6는 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3, NO2, 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5 , 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 아미노알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알콕시 (제한 없이 C1, C2, C3, C4 , C5, 및 C6을 포함한다), 티오알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 및 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다)로 부터 선택되고;
iv) R3 및 R3'는 독립적으로, H, 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3 , NO2, 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 및 알키닐 (제한 없이 C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다)로부터 선택되며; 및
v) R4는 H, 포스파이트(제한없이 모노포스파이트, 디포스파이트, 트리포스파이트, 또는 안정화된 포스파이트 프로드럭을 포함한다), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2 , C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다), 또는 인 비보(in vivo ) 투여시 R3 및 R3'가 H 또는 포스파이트, 설포네이트 에스테르(제한없이 메탄설포닐을 포함하는 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 제한없이 포함한다), 벤질 (여기에서 페닐 그룹은 상기에서 정의된 하나 이상의 치환체 또는 상기의 아릴로 임의로 치환된다), 지질 (제한없이 인지질을 포함한다), 아미노 산, 펩타이드, 또는 콜레스테롤인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용 가능한 이탈기로 치환된 카르보닐인 일반식(II), 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그들의 프로드럭이다.
본 발명의 특별한 다른 하위 구체예에 있어서, 활성 화합물은
i) X는 O이고;
ii) R1는 수소, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4 , C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다), 할로알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 사이클로알킬 (제한 없이 C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8을 포함한다), CN, CF3, N3, NO2, 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다), 헤테로아릴 (제한 없이 C 4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, 및 C12를 포함한다) 및 아실 (제한 없이 C2, C3, C4 , C5, 및 C6을 포함한다)로 부터 선택되고; ;
iii) R2 는 C6H4R6이고, 여기서 R6는 CN, CF3 , N3, NO2, 할로알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 아미노알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 티오알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4 , C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 및 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8 , C9, 및 C10을 포함한다)로 부터 선택되고;
iv) R3 및 R3'는 독립적으로, H, 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3 , NO2, 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 및 알키닐 (제한 없이 C2, C3 , C4, C5, 및 C6을 포함한다)로부터 선택되며; 및
v) R4는 H, 포스파이트(제한없이 모노포스파이트, 디포스파이트, 트리포스파이트, 또는 안정화된 포스파이트 프로드럭을 포함한다), 알킬 (제한 없이 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알케닐 (제한 없이 C2 , C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 알키닐 (제한 없이 C2, C3, C4, C5, 및 C6을 포함한다), 아릴 (제한 없이 C6, C7, C8, C9, 및 C10을 포함한다), 또는 인 비보(in vivo ) 투여시 R3 및 R3'가 H 또는 포스파이트, 설포네이트 에스테르(제한없이 메탄설포닐을 포함하는 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 제한없이 포함한다), 벤질 (여기에서 페닐 그룹은 상기에서 정의된 하나 이상의 치환체 또는 상기의 아릴로 임의로 치환된다), 지질 (제한없이 인지질을 포함한다), 아미노 산, 펩타이드, 또는 콜레스테롤인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용 가능한 이탈기로 치환된 카르보닐인 일반식(II), 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그들의 프로드럭이다.
본 발명의 한 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3, N02 , 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알콕시, 티오알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 할로겐 (F, Cl, Br, I)에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 Br에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 I에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 F에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 Cl에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 NO2에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 메틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 에틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 n-프로필에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 이소프로필에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 n-부틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 sec-부틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 t-부틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 n-펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 이소펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 네오펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 사이클로펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 n-헥실에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 사이클로헥실에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 CN에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 CF3에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 N3에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 할로알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 아미노알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 티오알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 알케닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 알키닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 아릴에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 벤질에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 티오페닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 푸라닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 나프틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 벤조일에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 할로겐 (F, Cl, Br, I)에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이 다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 Br에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 I에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 F에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 Cl에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 NO2에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 메틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 에틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 n-프로필에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 이소프로필에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 n-부틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 sec-부틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 t-부틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 n-펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 이소펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 네오펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 사이클로펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 n-헥실에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 사이클로헥실에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 CN에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 CF3에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 N3에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 할로알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 아미노알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 티오알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 알케닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 알키닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 아릴에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 벤질에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 티오페닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 푸라닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 나프틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 벤조일에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3, N02, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알콕시, 티오알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 할로겐 (F, Cl, Br, I)에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 Br에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 I에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 F에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 Cl에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 NO2에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 메틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 에틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 n-프로필에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 이소프로필에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 n-부틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 sec-부틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 t-부틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 n-펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 이소펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 네오펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 사이클로펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 n-헥실에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 사이클로헥실에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 CN에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 CF3에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 N3에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 할로알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 아미노알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 티오알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 알케닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 알키닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 아릴에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 벤질에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 티오페닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 푸라닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 나프틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 벤조일에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,3-디할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,4-디할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,5-디할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,6-디할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 3,4-디할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 3,5-디할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,3,4-트리할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,3,5-트리할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,4,5-트리할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,4,6-트리할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,5,6-트리할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 3,4,5-트리할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,3,4,5-테트라할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,3,4,5,6-펜타할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,3-디알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,4-디알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,5-디알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,6-디알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 3,4-디알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 3,5-디알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,3,4-트리알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,3,5-트리알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,4,5-트리알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,4,6-트리알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,5,6-트리알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 3,4,5-트리알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,3,4,5-테트라알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,3,4,5,6-펜타알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,3-디-NO2에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,3-디-NO2에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,4-디-NO2에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,5-디-NO2에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,6-디-NO2에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합 물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 3,4-디-NO2에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 3,5-디-NO2에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,3,4-트리-NO2에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,3,5-트리-NO2에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,4,5-트리-NO2에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,4,6-트리-NO2에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,5,6-트리-NO2에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고; Y는 CH2이며;
ii) R1은 불소 또는 수소이고;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R4는 수소이고;
iv) R2는 3,4,5-트리-NO2에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 한 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3, N02 , 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알콕시, 티오알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 할로겐 (F, Cl, Br, I)에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 Br에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 I에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 F에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 Cl에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 NO2에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 메틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 에틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 n-프로필에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 이소프로필에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 n-부틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 sec-부틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 t-부틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 n-펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 이소펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 네오펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 사이클로펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 n-헥실에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 사이클로헥실에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 CN에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 CF3에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 N3에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 할로알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이고;
iv) R2는 오르토 위치가 아미노알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 티오알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 알케닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 알키닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 아릴에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 벤질에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 티오페닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 푸라닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 나프틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 오르토 위치가 벤조일에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 한 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3, N02, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알콕시, 티오알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 할로겐 (F, Cl, Br, I)에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 Br에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 I에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 F에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 Cl에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 NO2에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 메틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 에틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 n-프로필에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 이소프로필에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 n-부틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 sec-부틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 t-부틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 n-펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 이소펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 네오펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 사이클로펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 n-헥실에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 사이클로헥실에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 CN에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 CF3에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 N3에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 할로알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이고;
iv) R2는 메타 위치가 아미노알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 티오알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 알케닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 알키닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 아릴에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 벤질에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 티오페닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 푸라닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 나프틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 메타 위치가 벤조일에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 한 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, CF3, N3, N02, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알콕시, 티오알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 할로겐 (F, Cl, Br, I)에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 Br에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 I에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 F에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 Cl에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 NO2에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 메틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 에틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 n-프로필에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 이소프로필에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 n-부틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 sec-부틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 t-부틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 n-펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 이소펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 네오펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 사이클로펜틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 n-헥실에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 사이클로헥실에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 CN에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 CF3에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 N3에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 할로알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이고;
iv) R2는 파라 위치가 아미노알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 티오알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 알케닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 알키닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 아릴에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 벤질에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 티오페닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 푸라닐에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 나프틸에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 파라 위치가 벤조일에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이고;
iv) R2는 2,3-디할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 2,4-디할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 2,5-디할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 2,6-디할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 3,4-디할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 3,5-디할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 2,3,4-트리할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 2,3,5-트리할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 2,4,5-트리할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 2,4,6-트리할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 구체예로, 활성 화합물은
i) X가 O이고;
ii) R1은 불소 또는 수소이며;
iii) R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4는 수소이며;
iv) R2는 2,5,6-트리할로에 의해 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 3,4,5-트리할로로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,3,4,5-테트라할로로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,3,4,5,6-펜타할로로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,3-디알킬로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,4-디알킬로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,5-디알킬로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,6-디알킬로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 3,4-디알킬로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 3,5-디알킬로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,3,4-트리알킬로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,3,5-트리알킬로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,4,5-트리알킬로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,4,6-트리알킬로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,5,6-트리알킬로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 3,4,5-트리알킬로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,3,4,5-테트라알킬로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,3,4,5,6-펜타알킬로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,3-디-NO2로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약 제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,5-디-NO2로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,6-디-NO2로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 3,4-디-NO2로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 3,5-디-NO2로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,3,4-트리-NO2로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,3,5-트리-NO2로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,4,5-트리-NO2로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,4,6-트리-NO2로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 2,5,6-트리-NO2로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 3,4,5-트리-NO2로 임의로 치환된 페닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; Y이가 CH2이며; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 알킬, 할로, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 티오알킬, 아릴 또 헤테로아릴로 2-위치에서 임의로 치환 된 티에닐 부분인 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; Y이가 CH2이며; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 알킬, 할로, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 티오알킬, 아릴 또 헤테로아릴로 3-위치 또는 4-위치에서 임의로 치환된 티에닐 부분인 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; Y이가 CH2이며; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 알킬, 할로, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 티오알킬, 아릴 또 헤테로아릴로 벤젠 환상에서 임의로 치환된 벤조티오페닐인 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; Y이가 CH2이며; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 알킬, 할로, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아미노알킬, 하 이드록시알킬, 할로알킬, 티오알킬, 아릴 또 헤테로아릴로 티에닐 환상에서 임의로 치환된 벤조티오페닐인 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; Y이가 CH2이며; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 알킬, 할로, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 티오알킬, 아릴 또 헤테로아릴로 2- 또는 3-위치에서 임의로 치환된 사이클로헥실인 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; Y이가 CH2이며; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 알킬, 할로, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 티오알킬, 아릴 또 헤테로아릴로 4-위치에서 임의로 치환된 사이클로헥실 부분인 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 알킬, 할로, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 티오알킬, 아릴 또 헤테로아릴로 2- 또는 3-위치에서 임의로 치환된 티에닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 알킬, 할로, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 티오알킬, 아릴 또 헤테로아릴로 4-위치에서 임의로 치환된 티에닐 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 알킬, 할로, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 티오알킬, 아릴 또 헤테로아릴로 벤젠 환상에서 임의로 치환된 벤조티오페닐인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 알킬, 할로, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 티오알킬, 아릴 또 헤테로아릴로 티에닐 환상에서 임의로 치환된 벤조티오페닐인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 알킬, 할로, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 티오알킬, 아릴 또 헤테로아릴로 2- 또는 3-위치에서 임의로 치환된 사이클로헥실인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 활성 화합물은 i) X가 O이고; ii) R1이 불소 또는 수소이며; iii) R3 및 R3'가 독립적으로 수소 또는 불소이고; R4가 수소이며; iv) R2가 알킬, 할로, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 티오알킬, 아릴 또 헤테로아릴로 4-위치에서 임의로 치환된 사이클로헥 부분인 일반식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다.
하나의 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(4-요오도벤조일)사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00003
다른 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(4-플루오로벤조일)사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00004
또 다른 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-N4-(4-클로로벤조일)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00005
하나의 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-N4-(4-브로모벤 조일)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00006
다른 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(4-플루오로벤조일)-사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00007
또 다른 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-N4-(3-클로로벤조일)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00008
하나의 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-N4-(4-브로모벤조일)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그 의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00009
다른 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(4-니트로벤조일)사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00010
또 다른 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-p-톨루오일사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00011
하나의 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(m-톨루오일)사이티딘 또는 약제학적으로 허용 되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00012
또 다른 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-2',3'-디데옥시-N4-(4-에틸벤조일)-5-플루오로-사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00013
또 다른 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(4-프로필벤조일)사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00014
하나의 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-N4-(4-tert-부틸벤조일)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프 로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00015
또 다른 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(2-티오펜카보닐)사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00016
하나의 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-N4-(벤조-[b]-티오펜-2-카보닐)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00017
또 다른 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-N4-(사이클로헥산-카보닐)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00018
또 다른 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-2',3'-디데하이드로-2'3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(4-요오도벤조일)사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00019
하나의 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-2',3'-디데하이드로-2'3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(4-플루오로벤조일)사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00020
또 다른 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-N4-(4-클로로벤조일)-2',3'-디데하이드로-2'3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00021
또 다른 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-N4-(4-브로모벤조일)-2',3'-디데하이드로-2'3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00022
하나의 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-N4-p-아니소일-2',3'-디데하이드로-2'3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00023
또 다른 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-2',3'-디데하이드로-2'3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(3-니트로벤조일)사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00024
하나의 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-2',3'-디데하이드로-2'3'-디데옥시-5-플루오로-N4-p-톨루오일사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00025
또 다른 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-2',3'-디데하이드로-2'3'-디데옥시-5-플루오로-N4-m-톨루오일사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00026
하나의 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-N4-(4-t-부틸벤조일)-2',3'-디데하이드로-2'3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00027
또 다른 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-N4-사이클로펜탄카보닐-2',3'-디데하이드로-2'3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00028
하나의 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 하기 구조의 β-D-N4-(사이클로헥산카보닐)-2',3'-디데하이드로-2'3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 프로드럭이다:
Figure 112004025633456-pct00029

II. 입체화학 다형체성
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가지므로, 라세메이트, 라세메이트 혼합 물, 개별적인 디아스테레오머 또는 에난티오머로서 발생할 수 있으며, 이 모든 이성체가 본 발명에 포함된다. 일부 화하바물은 다형체성을 보일 수 잇다. 본 발명은 본 명세서에 기술된 유용한 성질을 갖는 본 발명의 화합물의 라세미, 광학-활성, 다형 또는 입체이성체 형태, 이들의 혼합물을 포함한다. 광학 활성인 형태는 예를 들어 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분할, 광학-활성인 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피 분리 또는 효소 분할에 의해 제조될 수 있다.
광학 활성 물질을 수득하는 본 발명의 예는 적어도 하기한 것을 포함한다.
i) 결정의 물리적인 분리- 각개 에난티오머의 미세 결정을 손으로 분리하는 기술. 분리된 에난티오머 결정이 존재하는 경우, 즉, 물질이 혼성 결정인 경우, 및 결정이 가시적으로 뚜렷한 경우, 이 기술을 사용할 수 있다;
ii) 동시 결정화 - 각개 에난티오머가 라세메이트의 용액(가능하게는 고체 상태의 혼성 결정인 경우에만)로부터 따로따로 분리되는 기술;
iii) 효소 분할 - 에난티오머와 효소와의 상이한 반응 속도에 의한 라세미체의 완전 또는 부분 분리 기술;
iv) 효소 비대칭 합성 - 적어도 하나의 합성 단계에서 효소 반응을 사용하여 에난티오머적으로 순수하거나 원하는 에난티오머의 합성 전구체를 풍부하게 수득하는 합성 기술;
v) 화학적 비대칭 합성 - 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 비대칭(즉, 키랄성) 산물을 제조하는 조건하에서 비키랄성 전구체로부터 원하는 에난티오 머를 합성하는 합성 기술;
vi) 디아스테레오머 분리 - 각개 에난티오머를 디아스테레오머로 전환시키는 에난티오머적으로 순수한 시약(키랄 보조제)과 라세미 화합물을 반응시크는 기술. 이어서 생성된 디아스테레오머를 그의 더욱 상이한 구조적 차이에 의해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리한 후 키랄 보조제를 제거하여 원하는 에난티오머를 수득한다;
vii) 제 1- 및 제 2-차 비대칭 형질변환 - 라세미체로부터의 디아스테레오머를 평형화시켜 다량의 원하는 에난티오머로부터의 디아스테레오머 용액을 수득하거나, 에난티오머로부터의 디아스테레오머를 바람직하게 결정화하여 평형화를 교란시킴으로써 결과적으로 대체로 모든 물질을 원하는 에난티오머로부터의 결정형의 디아스테레오머로 전환시키는 기술. 이어서 원하는 에난티오머는 디아스테레오머로부터 유리된다;
viii) 키네틱 분할 - 이 기술은 키네틱 조건하에서 키랄, 비-라세미성 시약 또는 촉매를 사용하여 에난티오머의 상이한 반응 속도에 의해 라세미체를 부분 또는 완전하게 분할(또는 부분적으로 분할된 화합물을 추가로 분할)하는 것을 언급한다;
ix) 비라세미 전구체로부터의 에난티오성 특이적 합성 - 원하는 에난티오머를 비키랄성 출발 물질로부터 수득하고 입체화학적 보존성(integrity)는 합성 과정을 거쳐 전혀 또는 단지 최소 한도로 손상되는 합성 기술;
x) 키랄 액체 크로마토그래피 - 라세미체의 에난티오머를 고정상과의 그의 상이한 상호작용에 의해 액체 이동상에서 분리하는 기술(키랄 HPLC 포함). 고정상은 키랄 물질로 제조될 수 있거나 이동상은 추가의 키랄 물질을 포함하여 상이한 상호작용을 유발할 수 있다;
xi) 키랄 가스 크로마토그래피 - 라세미체를 휘발시키고 에난티오머를 고정된 비라세미 키랄 흡착상을 포함하는 칼럼으로 가스 이동상에서 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술;
xii) 키랄 용매를 사용하는 추출 - 에난티오머를 특정 키랄 용매내로 하나의 에난티오머를 바람직하게 용해시켜 분리하는 기술;
xiii) 키랄 막을 가로지르는 수송 - 라세미체를 얇은 막 장벽과 접촉하도록 놓는 기술이다. 통상 장벽는 하나는 라세미체를 포함하는 두개의 혼화성 유액을 분리하고, 농도 또는 압력차와 같은 추진력(driving force)에 의해 막 장벽을 가로질로 바람직하게 수송된다. 라세미체중 단지 하나의 에난티오머가 통과할 수 있도록 하는 막의 비라세미성 키랄 성질의 결과로서 분리가 발생한다.
의사이동상(simulated moving bed) 크로마토그래피를 포함하나 이에 한정되지 않는 키랄 크로마토그래피가 한 구체예에서 사용된다. 다양한 키랄 정지상이 상업적으로 입수가능하다.
III. 정의
본 명세서에서 사용되는 용어 "독립적으로"는 독립적으로 적용되는 변수가 적용마다 독립적으로 변하는 것을 의미한다. 즉, R"이 "독립적으로 탄소 또는 질 소인 R"XYR"과 같은 화합물에서, R"이 모두 탄소일 수 있거나, R"이 모두 질소일 수 있거나, 하나의 R"은 탄소이고 다른 R"은 질소일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "실질적으로 함유하지 않는" 또는 "실질적으로 부재하에"는 이 뉴클레오사이드의 지정된 에난티오머를 적어도 95 내지 98 중량%, 더욱 바람직하게는 99 내지 100 중량% 포함하는 뉴클레오사이드 조성물을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법 및 화합물의 경우, 화합물은 실질적으로 에난티오머를 함유하지 않는다.
마찬가지로, 용어 "분리된"은 뉴클레오사이드를 적어도 85 또는 90 중량%, 바람직하게는 95 내지 98 중량%, 더욱 바람직하게는 99 내지 100 중량%를 포함하고, 나머지를 다른 화학 종 또는 에난티오모를 포함하는 뉴클레오사이드 조성물을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알킬"은, 다르게 특정되지 않는다면, 포화된 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭의 일차, 이차, 또는 삼차 탄화수소를 말한다. 용어는 모두 치환 및 비치환 알킬 그룹을 포함한다. 알킬 그룹은 예를 들어, 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second Edition, 1991에서 교시한 바와 같이, 본 분야의 기술자에게 공지인 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요한 경우 보호되는 알킬 그룹은 반응을 방해하지 않거나 반응에 개선점을 제공하는 임의의 부분, 예를 들어 할로, 할로알킬, 하이드록실, 카복실, 아실, 아릴, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥 시, 니트로, 시아노, 설폰산, 티올, 이민, 설포닐, 설파닐, 설피닐, 설파모일, 에스테르, 카복시산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스폰산, 포스포네이트를 포함하나 이들에 한정되지 않는 것들로 임의로 치환될 수 있다. 구체적으로는 CF3 및 CH2CF3이 포함된다.
명세서에서, 용어 C(알킬 범위)가 사용되는 경우, 이 용어는 독립적으로 구체적으로 별개로 기술된 각 그룹의 구성원을 독립적으로 포함한다. 제한하는 것은 아니지만 용어 "C1-10"은 독립적으로 범위내 포함되는 각 종을 나타낸다. 알킬 그룹으로는 메탄, 에탄, 프로판, 사이클로프로판, 2-메틸프로판(이소부탄), n-부탄, 2,2-디메틸프로판(네오펜탄), 사이토부탄, 1,1-디메틸사이클로프로판, 2-메틸부탄, 트랜스-1,2-디메틸사이클로프로판, 에틸사이클로프로판, n-펜탄, 메틸사이클로부탄, 시스-1,2-디메틸사이클로프로판, 스피로펜탄, 사이클로펜탄, 2,2-디메틸부탄, 1,1,2-트리메틸사이클로프로판, 2,3-디메틸부탄, 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 1,2,3-트리메틸사이클로프로판, n-헥산, 에틸사이클로부탄,, 메틸사이클로펜탄, 2,2-디메틸펜탄, 2,4-디메틸펜탄, 사이클로헥산, 2,2,3-트리메틸부탄, 3,3-디메틸펜탄, 1,1-디메틸사이클로펜탄, 2,3-디메틸펜탄, 2-메틸헥산, 트랜스-1,3-디메틸사이클로펜탄, 시스-1,3-디메틸사이클로펜탄, 3-메틸헥산, 트랜스-1,2-디메틸사이클로펜탄, 3-에틸펜탄, 쿠아드리사이클란(쿠아드리사이클로[2,2,1,02.6,03.5]헵탄), n-헵탄, 2,2,4-트리메틸펜탄, 시스-1,2-디메틸사이클로펜탄, 메틸사이클로헥산, 에틸 사이클로펜탄, 1,1,3-트리메틸사이클로펜탄, 2,2-디메틸헥산, 2,5-디메틸헥산, 1,트랜스-2,시스-4-트리메틸사이클로펜탄, 2,4-디메틸헥산, 2,2,3-트리메틸펜탄, 1,트랜스-2,시스-트리메틸사이클로펜탄, 3,3-디메틸헥산, 2,3,4-트리메틸펜탄, 1, 1,2-트리메틸사이클로펜탄, 2,3,3-트리메틸펜탄, 2,3-디메틸헥산, 3-에틸메틸펜탄, 1,시스-2,트랜스-트리메틸사이클로펜탄, 1,시스-2,트랜스-3-트리메틸사이클로펜탄, 2-메틸헵탄, 4-메틸헵탄, 3,4-디메틸헥산, 1,시스-2-시스-4-트리메틸사이클로펜탄, 3-에틸메틸펜탄, 3-에틸헥산, 3-메틸헵탄, 사이클로헵탄(수베란), 트랜스-1,4-디메틸사이클로헥산, 1,1-디-메틸사이클로헥산, 시스-1,3-디메틸사이클로헥산, 트랜스-1-에틸메틸사이클로펜탄, 트랜스-1-에틸메틸사이클로펜탄, 시스-1-에틸메틸사이클로펜탄, 1-에틸-1-메틸사이클로펜탄, 2,2,4,4-테트라메틸펜탄, l,시스 시스 tri메틸사이클로펜탄, 트랜스-1,2-디메틸사이클로헥산, 2,2,5-트리메틸헥산, 트랜스-1,3-디메틸사이클로헥산, 녹탄, 이소프로필사이클로펜탄, 2,2,4-트리메틸헥산, 시스-1-에틸 메틸사이클로펜탄, 시스-1,2-디메틸사이클로헥산, 2,4,4-트리메틸헥산, n-프로필사이클로펜탄, 2,3,5-트리메틸헥산, 에틸사이클로헥산, 2,2-디메틸헵탄, 2,2,3,4-테트라메틸펜탄, 2,4-디메틸헵탄, 메틸사이클로헵탄, 2,2,3-트리메틸헥산, 4-에틸메틸헥산, 3-에틸-2-디메틸펜탄, 4,4-디메틸헵탄, 2,6-디메틸헵탄, 2,5-디메틸헵탄, 3,5-디메틸헵탄, 비사이클로[4.2.0]옥탄, 시스-비사이클로[3.3.0]옥탄, 2,4-디메틸에틸펜탄, 1,1,3-트리메틸사이클로헥산, 3,3-디메틸헵탄, 2,2,5,5-테트라메틸헥산, 2,3,3-트리메틸헥산, 3-에틸-2-메틸헥산, 트랜스-1,3,5-틜메틸사이클로헥산, 2,3,4-트리메틸헥산, 시스-1,3,5-트리메틸사이클로헥산, 트랜스-1,2,4- 트 리메틸사이클로헥산, 2,2,3,3-테트라메틸펜탄, 4-에틸메틸헥산. 3,3,4-트리메틸헥산, 2,3-디메틸헵탄, 3,4-디메틸헵탄, 3-에틸메틸헥산, 4-에틸헵탄, 2,3,3,4-테트라메틸펜탄, 2,3-디메틸에틸펜탄, 트랜스-1,2,3-트리메틸사이클로헥산, 1-이소프로필-e-메틸사이클로펜탄(풀레간), 4-메틸옥탄, 이소프로필-2-메틸사이클로펜탄, 3-에틸헵탄, 2-메틸옥탄, 시스-1,2,3-트리메틸사이클로헥산, 3-메틸옥탄, 2.4,6-트리메틸헵탄, 시스-1,2,4-트리메틸사이클로헥산, 3,3-디에틸펜탄, 2,2-디메틸-4-에틸헥산, 2,2,4-트리메틸헵탄, 2,2,4,5-테트라메틸헥산, 2,2,5-트리메틸헵탄, 2,2,6-트리메틸헵탄, 2,2,3,5-테트라메틸헥산, 노피난(7,7-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄), 트랜스-1-에틸-r-메틸사이클로헥산, 사이클로옥탄, 1-에틸-2-메틸사이클로헥산, n-노난, 1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄(펜찬), 트랜스-1-에틸-4-메틸사이클로헥산, 시스-1,1,3,5-테트라메틸사이클로헥산, 시스-1-에틸-4-메틸사이클로헥산, 2,5,5-트리메틸헵탄, 2,4,4-트리메틸헵탄, 2,3,3,5-테트라메틸헥산, 2,2,4,4-테트라메틸헥산, 이소프로필사이클로헥산, 1,1,2,2-테트라메틸사이클로헥산, 2,2,3,4-테트라메틸헥산, 2,2-디메틸옥탄, 3-에틸-2,2,4-트리메틸펜탄, 3,3,5-트리메틸헵탄, 2,3,5-트리메틸헵탄, 2,4-디메틸옥탄, d,1-시스-1-에틸-3-메틸사이클로헥산, d,1-2,5-디메틸옥탄, l,1,3,5-테트라메틸사이클로헥산, n-부틸사이클로펜탄, n-프로필사이클로헥산, 2,3,5-트리메틸헵탄, 2-디메틸-3-에틸헥산, 2,4,5-트리메틸헵탄, 2-디메틸-3-이소프로필펜탄, 2,2,3-트리메틸헵탄, 2,4-디메틸-4-에틸헥산, 2,2-디-메틸-3-에틸헥산, 2,2,3,4,4-펜타메틸펜탄, 1,1,3,4-테트라메틸사이클로헥산, 5-에틸-2-메틸헵탄, 2,7-디메틸옥탄, 3,6-디메틸옥탄, 3,5-디메틸옥탄, 4-이소프로필헵탄, 2,3,3-트리메틸헵탄, 4-에틸-2-메틸헵탄, 2,6-디메틸옥탄, 2 3,3-테트라메틸헥산, 트랜스-1-이소프로필-4-메틸사이클로헥산(p-메탄), 4,4-디메틸옥탄, 2,3,4,5-테트라메틸헥산, 5-에틸-e-메틸헵탄, 3,3-디메틸옥탄, 4,5-디메틸옥탄, 3,4-디에틸헥산, 4-프로필헵탄, 1,1,4-트리메틸사이클로헵탄(eucarvane), 트랜스-1,2,3,5-테트라메틸사이클로헥산, 2,3,4,4-테트라메틸헥산, 2,3,4-트리메틸헵탄, 3-이소프로필-2-메틸헥산, 2,2,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄(afrenchane), 3-메틸헵탄, 2,4-디메틸-3-에틸헥산, 3,4,4-트리메틸헵탄, 3,3,4-트리메틸헵탄, 3,4,5-트리메틸헵탄, 2,3-디메틸-4-에틸헥산, 1-메틸-e-프로필사이클로헥산, 2,3-디메틸옥탄, d,1-피난, 2,3,3,4-테트라메틸헥산, 3,3-디메틸-4-에틸헥산, 5-메틸노난, 4-메틸노난, 3-에틸-2-메틸헵탄, 3,4-디메틸옥탄e, d-a-피난, d,1-1-이소프로필-3-메틸사이클로헥산(d,l-m-메탄), 2,2,3,3,4-펜타메틸펜탄, 트랜스-1,2,4,5-테트라메틸사이클로헥산, 3,3-디에틸헥산, 2-메틸노난, d,1-이소프로필-3-메틸사이클로헥산(d-m-메탄, 3-에틸-4-메틸헵탄, 4-에틸-3-메틸헵탄, 4-에틸-4-메틸헵탄, l-β-피난, 3-메틸노난, 3-에틸옥탄, 4-에틸옥탄, 3-에틸-2,2,3-트리메틸펜탄, 1,1-이소프로필-3-메틸사이클로헥산(1-m-메탄)시스-1-이소프로필-4-메틸사이클로헥산(시스-p-메탄), 시스-1,2,3,5-테트라메틸사이클로헥산, 2,3-디메틸-3-에틸헥산, 1-이소프로필-4-메틸사이클로헥산(p-메탄), 3,4-디메틸-3-에틸헥산, 3,3,4,4-테트라메틸헥산, 사이클로노난, 1-이소프로필-2-메틸사이클로헥산(o-메탄), 시스-1,2,4,5-테트라메틸사이클로헥산, 1-메틸-1-프로필사이클로헥산, n-데칸, 1-메틸 -4-프로필사이클로헥산, 1-메틸-2-프로필사이클로헥산, n-펜트릴사이클로펜 탄, n-부틸사이클로헥산, 트랜스-데카하이드로나프탈렌(트랜스-데칼린), 이소아밀사이클로헥산, 시스-데카하이드로나프탈렌(시스-데칼린), n-운데칸(n-헨데칸), 사이클로데칸, n-펜틸사이클로헥산, n-헥실사이클로펜탄, 9-메틸-트랜스-데카하이드로나프탈렌, 1,10-디메틸-트랜스-데카하이드로나프탈렌, 9-메틸-시스-데카하이드로나프탈렌, n-도데칸, 1,10-디메틸-시스-데카하이드로나프탈렌, n-헥시사이클로헥산, n-헵틸사이클로펜탄, 9-에틸-트랜스-데카하이드로나프탈렌, 9-에틸-시스-데카하이드로나프탈렌, 1-메틸-트랜스데카하이드로나프탈렌, n-트리데칸, 비사이클로헥실, n-옥틸사이클로펜탄, n-헵틸사이클로헥산, n-테트라데칸, n-노닐사이클로펜탄, n-옥틸사이클로헥산, n-펜타데칸, n-데사이클데칸, n-노닐사이클로헥산, n-운데실사이클로펜탄(n-헨데사이클로사이클로펜탄), n-데실사이클로헥산, 2-메틸헵타데칸, n-도데사이클로펜탄, n-운데실사이클로헥산(n-헨데실사이클로헥산), n-트리데실사이클로펜탄, n-도데실사이클로헥산, n-테트라데실사이클로펜탄, 펜타데실사이클로펜탄, n-헥사데칸(세탄), 트리데실사이클로헥산, 헥사데실사이클로펜탄, n-헵타데칸, 테트라데실사이클로헥산, 헵타데실사이클로펜탄, n-옥타데칸, 펜타데실사이클로헥산, 옥타데실사이클로펜탄, n-노나데칸, 헥사데실사이클로헥산, 노나데실사이클로펜탄, n-에이코산, 헵타데실사이클로헥산, 에이코실사이클로펜탄, n-헨이코산, 옥타데실사이클로헥산, 헨이코실사이클로펜탄, n-도코산e, 도코실사이클로펜탄, 노나데실사이클로헥산, n-트리코산e, 에이코실사이클로헥산, 트리코실사이클로펜탄, n-테트라코산, 테트라코실사이클로펜탄, 헨이코실사이클로헥산, n-펜타코산, 펜타코실사이클로펜탄, 도코실사이클로헥산, 헥사코실사이클로펜탄, 노트리사이클렌(트 리사이클로[2.2.1.02.6]헵탄), n-헥사코산, 사이클로헥사데칸, 트리코실사이클로헥산, 헵타코실사이클로펜탄, n-헵타코산, 테트라코실사이클로헥산, 사이클로펜타데칸, 옥타코실사이클로펜탄, n-옥타코산, 펜타코실사이클로헥산, 노노코실사이클로펜탄, n-노나코산, 헥사코실사이클로헥산, 트리아콘틸사이클로헥산, d,1-이소보난(2,2,3-트리메틸비사이클로[2.2.2]헵탄), n-트리아콘탄, 헵타코실사이클로헥산, 헨트리아콘틸사이클로펜탄, n-헨트리아콘탄, 옥타코실사이클로헥실, 도트리아콘틸사이클로펜탄, n-도트리아콘탄(비세틸), 논코실사이클로헥산, 트리트리아콘틸사이클로펜탄, 트리트리아콘탄, 트리아콘틸사이클로헥산, 테트라트리아콘틸사이클로펜탄, 테트라트리아콘탄, 28-메틸노나코산, 헨트리아콘틸사이클로헥산, 펜타트리아콘틸사이클로펜탄, 펜타트리아콘탄, 도트리아콘틸사이클로헥산, 헥사트리아콘틸사이클로펜탄, 헥사트리아콘탄, 트리트리아콘틸사이클로헥산, 헥사트리아콘틸사이클로펜탄, 테트라트리아콘틸사이클로헥산, 옥타트리아콘탄, 펜타트리아콘틸사이클로헥산, 노나트리아콘탄, 헥사트리아콘틸사이클로헥산, 테트라콘탄, 노보난(비사이클로[2.2.1]헵탄], 2,2,3,3-테트라메틸부탄, 보난(캄판), 및 아다만탄이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 당업자들은 적절한 알킬 래디칼이 접미사 "-안(ane)"가 접미사"-일(yl)"로 대체됨으로써 명명되는 것으로 이해한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼을 의미한다. 참고문헌으로 인용되는 [Greene, et al., "Protective groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요한 경우 보호되는, 본 명세서에 기술되는 알케닐 그룹은 반응에 악역향을 미치지 않는 임의의 부분, 예를 들어 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 카복실, 아실, 아실옥실, 아미노, 아미도, 카복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 티올, 이민, 설포닐, 설파닐, 설피닐, 설파모일, 에스테르, 카복시산, 아미드, 포스포닐, 포스파닐, 포스피닐, 포스파모닐, 에스테르, 카복시산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스폰산 또는 포스페이트를 포함하나 이들에 한정되지 않는 것들로 임의로 치환될 수 있다. 알케닐 그룹의 비한정적인 예로는 메틸렌, 에틸렌, 메틸에틸렌, 이소프로필리덴, 1,2-에탄-디일, 1,1-에탄-디일, 1,3-프로판-디일, 1,2-프로판-디일, 1,3-부탄-디일, 및 1,4-부탄-디일이 포함된다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 지환식 탄화수소 래디칼을 의미한다. 참고문헌으로 인용되는 [Greene, et al., "Protective groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요한 경우 보호되는, 알키닐 그룹은 반응에 악역향을 미치지 않는 임의의 부분, 예를 들어 하이드록실, 할로(F, Cl, Br, I), 트리플루오로메틸을 포함하나 이에 한정되지 않는 퍼플루오로 알킬, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 아실, 아미도, 카복스아미도, 카복실레이 트, 티올, 알킬티오, 아지도, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트를 포함하나 이들에 한정되지 않는 것들로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 알키닐 그룹의 비한정적인 예로는 에티닐, 프로피닐, 하이드록시프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 펜틴-2-일, 4-메톡시펜틴-2-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-1-일, 헥신-2-일, 및 헥신-3-일, 3,3-디메틸부틴-1-일 래디칼이 포함된다.
용어 "알킬아미노" 또는 "아릴아미노"는 각각 하나 이상의 알킬 또는 아릴 치환체를 가진 아미노 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되고 달리 한정되지 않는다면 용어 "보호된"은 추가의 반응을 방지하거나 다른 목적을 위해 산소, 질소, 또는 인 원자에 추가된 그룹을 의미한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 결합하여 포함된 1, 2, 또는 3개의 환이 펜터트 방식으로 서로 결합하거나 융합할 수 있는 환을 포함하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미한다. 아릴의 비한정적인 예로는 페닐, 비페닐 또는 나프틸, 또는 방향족 환에서 수소를 제거한 후 남은 하기 방향족 그룹이 포함된다: 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, 1,4-자일렌, 1,3-자일렌, 1,2-자일렌, 이소프로필벤젠(쿠멘), n-프로필벤젠, 1-에틸-3-메틸벤젠(메틸톨루엔), 1-에틸-4-메틸벤젠(p-에틸톨루엔), 1,3,5-트리메틸벤젠(메시틸렌), 1-에틸-2-메틸벤젠(o-에틸톨루엔), tert-부틸벤젠, 1,2,4-트리메틸벤젠(슈도도쿠멘), 이소부틸벤젠, sec-부틸벤젠, 3-이소프로필메틸벤젠(3-이소프로필톨루엔; m-시멘), 1,2,3-트리메틸벤젠(헤미멜리텐), 트랜스-프로 페닐벤젠, 인단, 4-이소프로필-1-메틸벤젠 (4-이소프로필톨루엔; 4-시멘), 2-이소프로필-메틸벤젠 (2-이소프로필톨루엔; 2-시멘), 1,3-디에트벤젠, 1-메틸3-프로필y벤젠(m-프로필톨루엔), 인덴, n-부틸벤젠, 1-메틸-4-프로필벤젠(p-프로필톨루엔), 1,2-디에틸벤젠, 1,4-디에틸벤젠, 1,3-디메틸-5-에틸벤젠, 1-메틸-2-프로필벤젠 (o-프로필톨루엔), 2,2-디메틸-1-페닐프로판(네오펜틸벤젠), 1,4-디메틸-2-에틸벤젠, 2-메틸인단, 3-메틸-2-페닐부탄, 1-메틸인단, 1,3-디메틸-4-에틸벤젠, 3-tert-부틸-메틸벤젠, (3-tert-부틸톨루엔), 1,2-디메틸-4-에틸벤젠, 1,3-디메틸-2-에틸벤젠, 3-페닐펜탄, 1-에틸-2-이소프로필벤젠, 2-메틸-2-페닐부탄, 4-tert-부틸-1-메틸벤젠(4-tert-부틸톨루엔), 1-에틸-2-이소프로필벤젠, 2-페닐펜탄, 1,2-디메틸 -3-에틸벤젠, 3-sec-부틸-1-메틸벤젠, (3-sec-부틸톨루엔), 3-이소부틸-1-메틸벤젠, (3-이소부틸톨루엔), d-2-메틸-l-페닐부탄, 1,3-디메틸-5-이소프로필벤젠, 2-페닐-시스-부텐, 4-이소부틸메틸벤젠(p-이소부틸톨루엔), 2-sec-부틸-1-메틸벤젠 (2-sec-부틸톨루엔), 2-이소부틸-1-메틸벤젠(o-이소부틸톨루엔), 1,4-디메틸-이소프로필벤젠, 1-에틸-4-이소프로필벤젠, d,1-2-메틸-1-페닐부탄, 1,2,3,5-테트라메틸벤젠(이소두렌), 3-메틸-1-페닐부탄 (이소펜틸벤젠), 1,3-디메틸-2-이소프로필벤젠, 1,3-디메틸-4-이소프로필벤젠), 3-메틸인덴, 4-sec-부틸-1-메틸벤젠(p-sec-부틸톨루엔), 2-tert-부틸-1-메틸벤젠 (2-tert-부틸톨루엔), 3,5-디에틸-1-메틸벤젠 (3,5-디에틸톨루엔), 2-부틸-1-메틸벤젠(2-부틸톨루엔), 1-에틸-3-프로필벤젠, 1,2-디메틸-4-이소프로필벤젠, 1,2-디메틸-3-이소프로필벤젠, 1-에틸-2-프로필벤젠, 1,3-디-이소프로필벤젠, 1,2-디에틸-4-메틸벤젠, 1,2-디-이소프로필벤젠, 1,4- 디메틸-2-프로필벤젠, 1,2,3,4-테트라메틸벤젠(페니텐), 1-에틸-4-프로필벤젠, 3-부틸-1-메틸벤젠(m-부틸톨루엔), 2,4-디에틸-1-메틸벤젠(2,4-디에틸톨루엔), n-펜틸벤젠, 3-메틸-3-페닐펜탄, 1,3-디메틸-5-tert-부틸벤젠, 1,3-디메틸-4-프로필벤젠, 1,2-디에틸-3-메틸벤젠, 4-부틸-1-메틸벤젠, 4-부틸-l-메틸벤젠, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 1,3-디에틸-2-프로필벤젠, 2,6-디에틸-1-메틸벤젠, 1,2-디메틸-4-프로필벤젠, 1,3-디메틸-5-프로필벤젠, 2-메틸-3-페닐펜탄, 4-tert-부틸-1,3-디메틸벤젠, 1,4-디-이소프로필벤젠, 1,2-디메틸-3-프로필벤젠, 1-tert-부틸-4-에틸벤젠, d,1-3-페닐헥산, 2-에틸일-1,3,5-트리메틸-벤젠, 3-에틸일-4-이소프로필-1-메틸벤젠, 5-에틸-1,2,4-트리메틸벤젠, 6-에틸-1,2,4-트리메틸벤젠, 2-페닐헥산, 2-메틸-l-페닐펜탄, 4-이소프로필-1-프로필벤젠, 1,3-디프로필벤젠, 5-에틸-1,2,3-트리메틸벤젠, 1,2,4-트리에틸벤젠, 1,3,5-트리에틸벤젠, 2-메틸 2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 4-에틸-1,2,3-트리메틸벤젠, 1,4-디프로필벤젠, 3-메틸-1-페닐펜탄, 2-프로필-1,3,5-트리메틸벤젠, 1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 3-tert-부틸-l-이소프로필벤젠, 1-메틸-3-펜틸벤젠, 4-tert-부틸-1-이소프로필벤젠, 2-메틸2-페닐헥산, 2,4-디-이소프로필-1-메틸벤젠, 3-메틸-3-페닐헥산, n-헥실벤젠, 3-페닐헵탄, 2,6-디-이소프로필-1-메틸벤젠, 5-프로필-1,2,4-트리메틸벤젠, 6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 2-페닐헵탄, 5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 사이클로헥실벤젠, 1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 2,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈 렌, 2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 2,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 1,4-디-sec-부틸벤젠, 1,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 3-에틸-3-페닐헥산, 6-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 2-메틸-1-페닐-1-부텐, 5-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, n-헵틸벤젠, 1-메틸나프탈렌, 5,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 6,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 2-에틸나프탈렌, 1,7-디메틸나프탈렌, 1,6-디메틸나프탈렌, 1,3-디메틸나프탈렌, n-옥틸벤젠, 1-알릴나프탈렌, 1-이소프로필나프탈렌, 1,4-디메틸나프탈렌, 1,1-디페닐에탄, 2-이소프로필나프탈렌, 2-프로필나프탈렌, 1-프로필나프탈렌, 1,3,7-트리메틸나프탈렌, 1-이소프로필-7-메틸나프탈렌, n-노닐벤젠, 2-부틸나프탈렌, 2-tert-부틸나프탈렌, 1-tert-부틸나프탈렌, 1-부틸나프탈렌, 4,5-벤즈인단, n-데실벤젠, 1-펜틸나프탈렌, 2-펜틸나프탈렌, n-운데실벤젠, 1-헥실나프탈렌, 2-헥실나프탈렌, n-도데실벤젠, 1-헵틸나프탈렌, 2-헵틸나프탈렌, 트리데실벤젠, 1-옥틸나프탈렌, 2-옥틸나프탈렌, 1-노닐나프탈렌, 2-노닐나프탈렌, 1-데실나프탈렌, 1,2,6-트리메틸나프탈렌, 디페닐메탄, 1,2,3-트리메틸나프탈렌, l,6,7-트리메틸나프탈렌, 2-이소프로필아줄렌, 1,4-디메틸-7-이소프로필아줄렌, 2,6-디메틸페난트렌, 1,2,5-트리메틸나프탈렌, 1-프로필페난트렌, 5-이소프로필아줄렌, 5-이소프로필아줄렌, 2-프로필페난트렌, 2-메틸나프탈렌, 1-에틸-5-메틸나프탈렌, 9-이소프로필나프탈렌, 6-이소프로필아줄렌, 2-에틸-6-메틸나프탈렌, 2-이소프로필페난트렌, 6-이소프로필-1-메틸페난트렌, 2-에틸아줄렌, 2,5-디메틸페난트렌, 1,3,5-트 리메틸나프탈렌, 3-에틸-6-메틸페난트렌, 2-메틸아줄렌, 1,3,8-트리메틸나프탈렌, 4-메틸페난트렌, 1,4-디메틸페난트렌, 비벤질, 메틸렌플루오렌, 3,5-디메틸페난트렌, 1,3-디메틸아줄렌, 7-메틸-3,4-벤즈페난트렌, 펜타메틸벤젠, 1,2,4-트리메틸나프탈렌, 3,3-디메틸스틸벤, 1,4,5,7-테트라메틸나프탈렌, 1,2,4,8-테트라메틸나프탈렌, 2,9-디메틸페난트렌, 1,5-디메틸페난트렌, 2-벤질나프탈렌, 1-벤질나프탈렌, 1-벤질나프탈렌, 1,2-디메틸아줄렌, 9-프로필페난트렌, 1,7-디메틸-4-이소프로필나프탈렌, 3-메틸페난트렌, 3,4-디메틸페난트렌, 1-에틸페난트렌, sym-디페닐아세틸렌, 9-에틸페난트렌, 1,4,5-트리메틸나프탈렌, 4-메틸플루오렌, 1,4,6,7-테트라메틸나프탈렌, 1,2,3-트리메틸페난트렌, 1,8-디메틸나프탈렌, 8-메틸-3,4-벤즈페난트렌, 2-에틸페난트렌, 3,4-벤즈페난트렌, 1,3,7-트리메틸페난트렌, 4-이소프로필-1-메틸페난트렌, 4,8-디메틸아줄렌, 비페닐, 2-메틸-3,4-벤즈페난트렌, 3-메틸피렌, 1,4,7-트리메틸페난트렌, 1,4-디메틸안트라센, 4,9-디메틸-1,2-벤즈안트라센, 벤잘플루오렌, 1,3-디메틸페난트렌, 1-메틸-3,4-벤즈페난트렌, 3-이소프로필-1-메틸페난트렌, 1,2-비나프틸, 2,3-디메틸페난트렌, 1-에틸-2-메틸페난트렌, 1,5-디메틸나프탈렌, 6-메틸-3,4-벤즈페난트렌, 나프탈렌, 1,3,6,8-테트라메틸나프탈렌, 1-에틸-7-메틸페난트렌, 9-메틸안트라센, 1-이소프로필-7-메틸페난트렌, 6-메틸아줄렌, 1,3-디메틸안트라센, 2,2-디메틸스틸벤, 1-메틸안트라센, 1,7-디메틸페난트렌, 1,6-디페닐나프탈렌, 1,6-디메틸페난트렌, 1,9-디메틸페난트렌, 9-메틸페난트렌, 1,2,10-트리메틸안트라센, 7-에틸-l-메틸페난트렌, 트리페닐메탄, 5-이소프로필나프트안트라센, 3,9-디메틸-1,2-벤즈안트라센, 5,6-벤 즈인단, 12-이소프로필나프트안트라센, 아세나프텐, 2,7-디메틸나프탈렌, 7-이소프로필-1-메틸플루오렌, 아줄렌, 레텐, 페난트렌, 2,7-디메틸페난트렌, 2,3,6-트리메틸나프탈렌, 2-페닐나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로안트라센, 2,3-디메틸나프탈렌, 에틸리덴플루오렌, 1,7-디메틸플루오렌, 1,1-디나프틸메탄, 플루오안트렌, 2,6-디메틸나프탈렌, 2,4-디메틸페난트렌, 플루오렌, 4,10-디메틸-1,2-벤즈안트라센, 4h-사이클로펜타(def)페난트렌, 1,3,8-트리메틸페난트렌, 11-메틸나프트안트라센, 5-메틸트리센, 1,2,5,6-테트라메틸나프탈렌, 사이클로헵트(fg)아세나프텐, 1,2,7-트리메틸페난트렌, 1,10-디메틸-1,2-디벤즈안트라센, 9,10-디메틸-1,2-벤즈안트라센, 벤즈(bc)아세안트릴렌, 1-메틸페난트렌, 1,6,7-트리메틸페난트렌, 1,1,-디아세나프텐, 트랜스-스틸벤, 3,4-벤즈플루오렌, 9-이소프로필나프트안트라센, 6-메틸나프트안트라센, 5-디메틸-1,2-벤즈안트라센, 8-이소프로필나프트안트라센, 1,4,5,8-테트라메틸나프탈렌, 12메틸-나프트안트라센, 2-메틸-1,2-벤즈피렌, 1,5-디메틸안트라센, 7-메틸나프트안트라센, 3,6-디메틸페난트렌, 5-메틸-3,4-벤즈페난트렌, 1,4-디메틸chrysene, 1,2-디메틸페난트렌, 8,10-디메틸-1,2-벤즈안트라센, 1,2,8-트리메틸페난트렌, 3-메틸-1,2-벤즈피렌, 9-메틸-1,2-벤즈피렌, 9-페닐플루오렌, 2-메틸나프트안트라센, 피렌, 9-메틸나프트안트라센, 4-메틸메틸키센, 트랜스-트랜스-1,4-디페닐-1,3-부타디엔e, 신나말플루오렌, 5-메틸나프트안트라센, 1,2-벤즈안트라센, 8-메틸나프트안트라센, 1,1-비나프틸, 디-1-나프타스티벤, 6-메틸키시렌, 3-메틸나프트안트라센, 2,6-디메틸-1,2-벤즈안트라센, 사이클로펜타디에노페난트렌, 10,11-벤즈플루오르안트렌, 헥사메틸벤젠, 3-메틸키센, 콜안트라센, 6-메틸-1,2-벤즈피렌, 6,7-디메틸-1,2-벤즈안트라센, 1,2-벤즈피렌, 5,10-디메틸-1,2-벤즈안트라센, 4,5-벤즈피렌, 9,10-디메틸안트라센, 10-메틸나프트안트라센, 5,6-디메틸-1,2-벤즈안트라센, 2,2-비나프틸, 1,2-벤플루오렌, 1,8-디메틸페난트렌, 8-메틸-1,2-벤즈피렌, 비플루오레닐리덴, 1,2,7,8-디벤즈안트라센, 4-메틸나프트안트라센, 1,2,3,4-디벤즈안트라센, 디-2-플루오레닐메탄, 2,3-벤즈플루오렌, 5-메틸-1,2-벤즈피렌, 안트라센, 11,12-벤즈플루오르안텐, 4-메틸-1,2-벤즈피렌, 2,8-디메틸키센, 2-메틸키센e, 6,12-디메틸키센, 1,2-벤즈페난트렌, 디-2-나프타스틸벤, 1-메틸키센, 2,3,6,7-디벤즈페난트렌, 2,3,5,6-디벤즈페난트렌, 1,2,5,6-디벤즈안트라센, 페릴렌, 피센, 1,2,3,4,5,6,7,8-테트라벤즈안트라센 및 코로넨. 용어 아릴은 모두 치환 및 비치환된 부분을 포함한다. 아릴 그룹은 치환 및 비치환된 부분 모두를 포함한다. 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second Edition, 1991에서 교시한 바와 같이, 본 분야의 기술자에게 공지인 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요한 경우 보호되는 아릴 그룹은 반응에 악영향을 미치지 않는 부분, 예를 들어 할로, 할로알킬, 하이드록실, 카복실, 아실, 아릴, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 티올, 이민, 설포닐, 설파닐, 설피닐, 설파모일, 에스테르, 카복시산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스폰산, 포스포네이트를 포함하나 이들에 한정되지 않는 것, 또는 이 화합물의 약 물학적 활성을 억제하지 않는 다른 다양한 작용 그룹으로 임의로 치환될 수 있다. 치환된 아릴의 비한정적인 예는 헤테로아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, N-헤테로아릴아미노-N-알킬아미노, 헤테로아르알콕시, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴티오, 모노아릴아미도설포닐, 아릴설폰아미도, 디아릴아미도설포닐, 모노아릴 아미도설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴설피닐, 헤테로아릴설포닐, 아로일, 헤테로아로일, 아르알카노일, 헤테로아르알카노일, 하이드록시아르알킬, 하이드록시헤테로아르알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴오깃알킬, 포화된 헤테로사이클릴, 부분 포화된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 및 헤테로알케닐, 카보아르알콕시가 포함된다. 용어 "아르알킬" 또는 "알킬아릴"은 아릴 치환체를 가진 알킬 그룹을 의미한다. 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬 치환체를 가진 아릴 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로"는 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로를 포함한다.
용어 "아실"은 에스테르의 비-카보닐 부분이 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 또는 저급 알킬, 메톡시메틸을 포함하나 이에 한정되지 않는 알콕시알킬, 벤질을 포함하나 이에 한정되지 않는 아르알킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬, 할로겐(F, Cl, Br, I), 알킬(C1, C2, C3 및 C4을 포함하나 이에 한정되지 않음) 또는 알콕시(C1, C2, C3 및 C4을 포함하나 이에 한정되지 않음)로 임의로 치환된 페닐을 포함하나 이에 한정되지 않는 아릴, 설포네이트 에스테르, 예컨대 메탄설포닐을 포함하나 이에 한정되지 않는 알킬 또는 아르알킬 설포닐, 모노, 디 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시트리틸, 치환된 벤질, 트리알킬실릴(예. 디메틸-t-부틸실릴) 또는 디페닐메틸실릴로부터 선택되는 카복시산 에스테르를 의미한다. 에스테르에서 아릴 그룹은 최적으로는 페닐 그룹을 포함한다. 용어 "저급 아실"은 비카보닐 부분이 저급 알킬인 아실 그룹을 의미한다.
용어 "알콕시" 및 "알콕시알킬"은 메톡시 래디칼과 같은 알킬 부분을 가진 직쇄 또는 측쇄 옥시-함유 래디칼을 포함한다. 용어 "알콕시알킬"은 또한 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성하기 위하여 알킬 라디칼에 결합한 하나 이상의 알콕시 라디칼을 갖는 알킬을 포함한다. "알콕시" 래디칼은 추가로 하나 이상의 할로겐, 예를 들면, 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환되어 "할로알콕시" 래디칼을 제공할 수 있다. 상기 래디칼의 예로서 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시시, 플루오로에톡시시, 테트라플루오로에톡시시, 펜타플루오로에톡시시, 및 플루오로프로폭시를 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 각각 아미노 라디칼에 결합한 하나 또는 두개의 알킬 라디칼을 포함하는 "모노알킬아미노" 및 "디알킬아미노"를 언급한다. 용어 아릴아미노는 각각 아미노 라디칼에 결합한 하나 또는 두개의 아릴 라디칼을 포함하는 "모노아릴아미노" 및 "디아릴아미노"를 언급한다. 용어 "아르알킬아미노"는 아미노 라디칼에 결합한 아르알킬 라디칼을 언급한다. 용어 아르알킬아미노는 각각 아미노 라디칼에 결합한 하나 또는 두개의 아르알킬 라디칼을 포함하는 "모노아르알킬아미노" 및 "디아르알킬아미노"를 언급한다. 용어 아르알킬아미노는 추가로 각각 아미노 라디칼에 결합한 하나 또는 두개의 아르알킬 라디칼을 포함하는 "모노아르알킬 모노알킬아미노"를 언급한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소 및 인을 의미한하다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 화합물"은 방향족 환에 적어도 하나의 황, 산소, 질소 또는 인을 포함하는 방향족 화합물을 의미한다.
용어 "헤테로사이클릭"은 환에 산소, 황, 질소, 또는 인과 같은 적어도 하나의 헤테로원자가 있는 비방향족 사이클릭 그룹을 말한다.
헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 그룹의 비한정적인 예는 푸릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 이소벤조푸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 카바졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 피롤, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 크산티닐, 하이폭산티닐, 티오펜, 푸란, 피롤, 이소피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리미딘 또는 피리다진, 및 프테리디닐, 아지리딘, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-옥시디아졸, 티아진, 피리딘, 피라진, 피페라진, 피롤리딘, 옥사지란, 페나진, 페노 티아진, 모르폴리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 크산티닐, 하이폭산티닐, 프테리디닐, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 아데닌, N6-알킬푸린, N6-벤질푸린, N6-할로푸린, N6-비닐푸린, N6-아세틸렌 푸린, N6-아실 푸린, N6-티오알킬 푸린, N6-하이드록시알킬 푸린, N6-티오알킬 푸린 및 N5-하이드록시알킬 푸린, 티미딘, 사이토신, 6-아자피리미딘, 2-머캅토피리미딘, 우라실, N5-알킬피리미딘, N5-벤질피리미딘, N5-할로피리미딘, N5-비닐피리미딘, N5-아세틸렌닉 피리미딘, N5-아실 피리미딘, N5-하이드록시알킬 푸린, 및 N6-티오알킬 푸린 및 이속사졸릴을 포함한다., 헤테로방향족 그룹은 아릴에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환될 수 잇다. 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 그룹은 할로겐(F, Cl, Br, I), 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복실 유도체, 아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로방향족은 목적하는 바에 따라 부분적으로 또는 전체적으로 수소화될 수 잇다. 비한정적인 예로서, 디하이드로피리딘이 피리딘을 대신하여 사용될 수 잇다. 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 그룹상의 작용성 산소 및 질소 그룹은 필요에 따라 또는 목적하는 바에 따라 보호될 수 잇다. 적합한 보호그룹이 당업계에 잘 알려져 있으며, 이들로는 트리메틸실릴, 디메틸헥실시릴, t-부틸디메틸실릴, 및 t-부틸디페닐실릴, 트리틸 또는 치환된 트리틸, 알킬 그룹, 아실 그룹, 예컨대 아세틸 및 프로피오닐, 메탄설포닐, 및 p-톨루엔설포닐이 포함된다. 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 그룹은 반응에 악영향을 미치지 안흔 임의의 부분으로 치환될 수 있고, 이들로는 아릴에 대해 상기 기술한 것들이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "숙주"는 바이러스가 복제할 수 잇는 단세포 또는 다세포 유기체를 의미하며, 이들로는 세포주 및 동물이 포함되나 이들에 한정되지 않으며, 바람직하게는 인간이다. 다르게는, 숙주는 바이러스 게놈의 부분을 운반할 수 있며, 이들의 복제 또는 기능이 본 발명의 화합물에 의해 변경될 수 있다. 용어 숙주는 구체적으로 감염 세포, 바이러스 게놈의 일부 또는 모두로 감염된 세포 및 동물, 특히 영장류(침팬지 포함) 및 사람을 의미한다. 본 발명의 대부분의 동물 응용에서, 숙주는 사람 환자이다. 그러나, 특정 징후에서, 수의학적 응용이 본 발명에 의해 명백히 예견된다(예, 침팬지).
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 환자에게 투여시 뉴클레오사이드 화합물을 제공하는 뉴클레오사이드의 모든 약제학적으로 허용되는 형태(예, 에스테르, 포스페이트 에스테르, 에스테르의 염, 아실화 또는 알킬화 생성물 또는 관련 유도체)를 기술하기 위해 명세서 전체에 걸쳐 사용된다. 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 또능 유기 염기 및 산으로부터 유도된 것들을 포함한다. 적합한 염은 약제 분야에 널리 알려진 다수의 다른 산 중에서 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속으로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 프로드럭은 숙주에서 대사되어(예를 들어 가수분해되거나 산화된) 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물이다. 프로드럭의 전형적인 예는 활성 화합물의 작용 부분상에서 생물학적으로 불안정한 보호그룹을 가진 화합물을 포함한다. 프로드럭은 산화, 환원, 아미노화, 탈아미노화, 하이드록실화, 탈하이드록실화, 가수분해화, 탈가수분해화, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화, 탈인산화되어 활성 화합물을 생성하는 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 플라비바이러스 또는 페스트바이러스에 대해 항바이러스 활성을 가지거나 이러한 활성를 나타내는 화합물로 대사될 수 있다.
프로드럭은 또한 개시된 뉴클레오사이드의 천연 또는 비천연 아미노산 에스테르를 포함한다(참조예, 아시클로비르의 아미노산 에스테르, 특히 아시클로비르 자체와 비교하여 개선된 수-용해도를 나타내는 글리신 및 알라닌 에스테르를 기술하며, 본원에 참고로 포함되는 명세서인 유럽특허 명세서 제 99493호 및 알라닌과 글리신 에스테르에 비해 경구 투여후 생이용률이 개선된, α-탄소원자에 인접하는 측쇄에 의해 특징지워지는 아시클로비프의 발린 에스테르를 기술하는 미국 특허 제 4,957,924호(Beauchamp)). 이러한 아미노산 에스테르의 제조법이 참고로 포함되는 미국 특허 제 9,957,924호(Beauchamp)에 개시되어 있다. 발린 그 자체의 용도와는 별도로, 아미노산의 작용성 당량이 사용될 수 있다(예. 산 클로라이드와 같은 산 할라이드 또는 산 무수물), 이 경우에, 바람직하지 못한 부반응을 피하기 위해 아미노-보호된 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다.
IV. 뉴클레오타이드 염 또는 프로드럭 제제
화합물이 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분하게 염기성 또는 산성인 경우, 약제학적으로 허용가능한 염으로서 화합물의 투여가 적절할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 산으로 형성된 유기산 부가염이며, 이는 생리학적으로 허용가능한 음이온을 형성하고, 예로서 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트이다. 적절한 무기 염이 또한 형성될 수 있고, 예로서 설페이트, 니트레이트, 바이카보네이트 및 카보네이트 염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있는 표준 방법을 사용하여 수득할 수 있고, 예를 들면, 아민과 같이 충분하게 염기성인 화합물을 적절한 산과 반응시켜 생리학적으로 허용가능한 음이온을 형성할 수 있다. 카복실산의 알칼리 금속(예: 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예: 칼슘) 염이 또한 제조될 수 있다.
본 명세서에 기술된 모든 뉴클레오사이드는 뉴클레오사이드의 활성, 생이용성, 안정성을 증가시키거나 다르게는 성질을 변화시키기 위하여 뉴클레오타이드 프로드록으로서 투여될 수 있다. 다수의 뉴클레오타이드 프로드록 리간드가 공지되어 있다. 통상, 뉴클레오사이드의 모노, 디 또는 트리포스페이트의 알킬화, 아실화 또는 다른 친유성 변형에 의해 뉴클레오타이드의 안정성이 증가될 것이다. 포스페이트 부위상에서 하나 이상의 수소를 대체할 수 있는 치환체 그룹의 예는 알 킬, 아릴, 스테로이드, 당을 포함하는 카보하이드레이트, 1,2-디아실그리세롤 및 알코올이다. 다수가 문헌[R. Jones and N. Bischofberger, Ahtiviral Research, 27(1995) 1-17]에 기재되어 있다. 원하는 효과를 얻기 위하여 상기의 것 중 어느 것을 기술된 뉴클레오사이드와 배합하여 사용할 수 있다.
본 명세서에서 참고로 인용되는 하기의 참고문헌에 기술된 바와 같은 활성 뉴클레오사이드는 또한 5'-포스포에테르 리피드 또는 5'-에테르 리피드로서 제공될 수 있다: [Kucera, L. S., N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E. K., D. L. W., and C. Piantadosi. 1990. "Novel membrane-interactive ether lipid 유사체s that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus form."AIDS Res. Hum. Retro viruses. 6: 491-501; Piantadosi, C., J. Marasco C. J., S. L. Morris-Natschke, K. L. Meyer, F. Gumus, J. R. SuRles, K. S. Ishaq, L. S. Kucera, N. Iyer, C. A. Wallen, S. Piantadosi, and E. J. Modest. 1991. "Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity." J. Med. Chem. 34: 1408.1414; Hosteller, K. Y., D. D. Richman, D. A. Carson, L. M. Stuhmiller, G. M. T. van Wijk, and H. van den Bosch. 1992."Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'- deoxythymidine diphosphate dimyristoylgylcerol, a lipid prodrug of 3,-deoxythymidine." Ahtimicrob. Agefzts Chemother. 36: 2025.2029; Hosetler, K. Y., L. M. Stuhmiller, H. B. Lenting, H. van den Bosch, and D. D. Richman, 1990."Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and 다른 antiviral nucleosides."J. Biol. Chem. 265: 61127].
뉴클레오사이드, 바람직하게는 뉴클레오사이드의 5'-OH 위치내로 공유결합으로 도입될 수 있는 적절한 친유성 치환체 또는 친유성 제제를 기술한 미국 특허의 비제한적인 예로서 하기를 포함하고, 이 모두는 본 명세서에서 참고로 인용된다: U. S. Patent Nos. 5,149,794(Sep. 22, 1992, Yatvin et al.) ; 5,194,654(Mar. 16,1993, Hostetler 등, 5,223,263(June 29,1993,. Hostetler et al.) ; 5,256,641(Oct. 26,1993, Yatvin et aL) ; 5,411,947(May 2,1995, Hostetler et al.) ; 5,463,092(Oct. 31,1995, Hostetler et al.) ; 5,543,389(Aug. 6,1996, Yatvin et al.) ; 5,543,390(Aug. 6,1996, Yatvin et al.) ; 5,543,391(Aug. 6,1996, Yatvin et al.) ; 및 5,554,728(Sep. 10,1996; Basava et al.). 본 발명의 뉴클레오사이드에 결합할 수 있는 친유성 치환체, 또는 친유성 제제를 기술하는 외국 특허 출원은 WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4, 및 WO 91/19721를 포함한다.
V. 동시 또는 교대 투여제
HIV 또는 HBV 감염을 치료하는 다른 구체예에서, 활성 화합물 또는 그의 프로드럭 또는 염은 다른 항바이러스제, 예를 들어 상기 일반식에 것을 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 활성 항-HIV 또는 항-HBV제, 이후 기술되는 것 또는 당업계 에 공지된 것과 함께 또는 교대로 투여될 수 있다. 일반적으로, 병용 요법에서, 유효한 양의 2 이상의 제제가 함께 투여되는 반면, 교대 투여시에는 유효량의 각 제제가 연속 투여된다. 투여량은 각 약물의 흡수, 불활성 및 배출 비율뿐만 아니라 당업자들에 알려진 다른 요인에 따라 달라질 것이다. 투여량 값은 또한 경감될 증상 중증도에 따라서도 달라질 것이다. 또한 개체 요구 및 조성물을 투여하거나 투여를 관리하는 사람의 전문적 판단에 의해 특정 목적, 특정 용량 섭생법 및 스케줄이 시간에 따라 조정될 수 있다.
본 원에 개시된 화합물과 함께 사용될 수 있는 항바이러스제의 비한정적인 예를 하기에 나타내었다.
B형 간염 치료
약물명 약물 분류 회사
Intron A(인터페론 알파-2b) 인터페론 Schering-Plough
Epivir-HBV (라미부딘; 3TC) 뉴클레오사이드 유사체 GlaxoSmithKline
Hepsera (Adefovir Dipivoxi)" 뉴클레오사이드 유사체 Gilead Sciences.
Coviracil (emtricitabine;FTC) 뉴클레오사이드 유사체 Triangle Pharmaceuticals
Entecavir 뉴클레오사이드 유사체 Bristol-Myers Squibb
Clevudine (L-FMAU) 뉴클레오사이드 유사체 Triangle Pharmaceuticals
ACH 126,443 (L-Fd4C) 뉴클레오사이드 유사체 Achillion Pharmaceuticals
AM 365 뉴클레오사이드 유사체 Amrad
Amdoxovir (이전에 DAPD) 뉴클레오사이드 유사체 Triangle Pharmaceutical
LdT (telbivudine) 뉴클레오사이드 유사체 Idenix
XTL 001 단클론 항체 XTL Biopharm
Theradigm 면역 자극제 Epimmune
Zadaxin (thymosin) 면역 자극제 SciClone
EHT 899 바이러스성 단백질 Enzo Biochem
HBV DNA 백신 면역 자극제 PowderJect (UK)
MCC 478 뉴클레오사이드 유사체 Eli Lilly
valLdC (valtorcitabine) 뉴클레오사이드 유사체 Idenix
ICN 2001 뉴클레오사이드 유사체 ICN
Fluro L 및 D 뉴클레오사이드 뉴클레오사이드 유사체 Pharmasset
Racivir 뉴클레오사이드 유사체 Pharmasset
Robustaflavone 뉴클레오사이드 유사체 Advanced. Life Sciences
Pencielovir
DXG
HDP-P-acyclovir
LM-019c
CS-109
PS-019
PS-018
ara-AMP 프로드럭
HBV/MF59
Hammerhead 리보자임
글리코시다제 저해제
페길화 인터페론
인간 단클론 항체
팜시클로비르
Figure 112004025633456-pct00030
Figure 112004025633456-pct00031
Figure 112004025633456-pct00032
HIV 치료: 다른 류의 약물
브랜드 명 일반명 약자 제약 회사
VireadTM 테노포비르 디소프록실
푸마레이트(DF)		 TDF 또는 Bis(POC)PMPA Gilead Sciences
세포성 저해제
브랜드 명 일반명 약자 제약 회사
DroxiaR 하이드록시우레아 HU Bristol-Myers Squibb
진입 저해제(융합 저해제 포함)
브랜드 명 일반명 약자 제약 회사
FuzeonTM 엔푸비르타이드 Trimeris
Trimeris
AnorMED, Inc.
Progenics
Pharmaceuticals
Figure 112004025633456-pct00033

HIV 치료: 부작용 치료
브랜드 명 일반명 부작용 제약 회사
ProcritR epoetin alfa
(에리스로포이에틴)		 빈혈 Ortho Biotech
브랜드 명 일반명 부작용 제약 회사
SerostimR somatropin 또는 인간 성장 호르몬 지방이상증 Serono
Laboratories

한 구체예로, 본 발명의 화합물은 역전사효소 억제제, 프로테아제 저해제, 융합 저해제, 진입 저해제 및 폴리머라제 저해제중에서 선택된 적어도 하나의 다른 항바이러스제와 함께 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 본 발명의 다른 화합물을 포함하나 이에 한정되지 않고 하나 이상의 항-레트로바이러스제, 항-HBV제, 항-HVC제 또는 항-헤르페스제 또는 인터페론, 항암제 똔느 항박테리아제와 함께 또는 교대로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 특정 화합물은 다른 화합물의 대사, 이화작용 또는 불활성의 감소없이 본 발명에 따른 특정 제제의 생물학적 활성을 향상시키기에 유효할 수 있으며, 그 자체로 의도하는 효과를 위해 공동-투여된다.
VI. 약제학적 조성물
인간면역결핍 바이러스, 간염 바이러스 또는 그의 유전자 단편으로 감염된 환자에게 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 존재하의 유효량의 활성 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 염을 투여하여 인간면역결핍 바이러스, 간염 바이러스 또는 그의 유전자 단편으로 감염된 인간에만 한정되지 않는 숙주가 치료될 수 있다. 활성 물질은 액체 또는 고체 형태로 하여 적절한 경로, 예를 들어 경구적으로, 비경구적으로, 장내로, 정맥내로, 피내로, 피하적으로, 경피적으로, 비내로 또는 국소적으로 투여된다.
HIV 또는 HBV 감염에 바람직한 화합물의 투여량은 1 일 수용체 체중 1 ㎏당 약 1 내지 50 ㎎, 바람직하게는 1 내지 20 ㎎, 더욱 일반적으로는 0.1 내지 약 100 ㎎이다. 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭의 유효한 용량 범위는 전달되는 모 뉴클레오사이드의 중량을 기준으로 하여 산정될 수 있다. 염 또는 프로드럭이 그 자체로 활성을 나타낸다면, 유효 용량은 유도체의 중량을 사용하여 상술된 바와 같이 평가될 수 있거나, 또는 당업자들에 공지된 다른 수단으로 평가될 수 있다.
화합물은 편리하게는 단위 용량 형태당 활성 성분 7 내지 3,000 ㎎, 바람직하게는 70 내지 1,400 ㎎을 함유하지만 이들로 제한되지 않는 적합한 단위 용량 형 태로 투여될 수 있다. 50 내지 1,000 ㎎의 경구적 용량이 일반적으로 편리하다.
이상적으로, 활성 성분은 약 0.02 내지 70 마이크로몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 10 mM의 활성 화합물의 최대 혈장 농도를 이루도록 투여되어야 한다. 이것은 예를 들어 임의로 염수중 활성 성분의 0.1 내지 25% 용액을 정맥내 주사하거나 활성 성분을 거환제로서 투여함으로써 달성할 수 있다.
약제 조성물중의 활성 화합물의 농도는 약물 흡수, 생체분포, 대사 및 배출 비율뿐만 아니라 당업자들에 알려진 다른 요인에 따라 달라질 것이다. 용량값은 또한 경감될 증상 중증도에 따라서도 달라질 것이다. 또한, 개체 요구 및 조성물을 투여하거나 투여를 관리하는 사람의 전문적 판단에 의해 특정 목적, 특정 용량 섭생법 및 스케줄이 시간에 따라 조정되어야 하며, 본 원에 기술된 농도 범위는 단지 예시적인 것이며 청구된 조성물의 영역 또는 실시를 제한하고자 하기 위한 것은 아니다. 활성 성분은 한번에 투여될 수 있거나, 수회 소 용량으로 나누어 다양한 시간 간격으로 투여될 수 있다.
활성 화합물의 바람직한 투여 형태는 경구투여이다. 경구용 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체중에 포함될 것이다. 이들은 젤라틴 캅셀에 함침될 수 있거나, 정제로 타정될 수 있다. 경구적 치료 투여 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제에 함침되어 정제, 트로키제 또는 캅셀제의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 결합제 및/또는 보조 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다.
정제, 환제, 캅셀제, 트로키제 등은 하기 성분, 또는 유사한 특성의 화합물 중 어느 것을 함유할 수 있다: 미정질 셀룰로스, 트라가칸드검 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스와 같은 부형제, 알긴산, Primogel 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 Sterotes와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활주제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제와 같은 향미제. 용량 단위 형태가 캅셀제인 경우, 이것은 상기 유형의 물질 이외에도 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 용량 단위 형태는 복용 단위의 물리적 형태를 변경시키는 각종 다른 물질, 예를 들어 당코팅, 셸락, 또는 다른 장용피제를 함유할 수도 있다.
화합물은 엘릭서르, 현탁제, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 성분으로 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에 감미제로서 수크로스 및 특정 방부제, 염료 및 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 이들의 염은 또한 목적하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질, 또는 목적하는 작용을 보충하는 물질, 예를 들어 상기에 상세히 기술된 항생제, 항진균제, 항염증제, 프로테아제 억제제 또는 다른 뉴클레오사이드 또는 비뉴클레오사이드 항바이러스제와 혼합될 수 있다. 비경구, 피내, 피하 또는 국소 적용용으로 사용되는 용액 또는 현탁제는 하기 성분들을 포함할 수 있다: 주사용수, 염용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 폴리프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 무균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항박테리아제; 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트와 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테 이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제; 및 염화나트륨 또는 덱스트로제와 같은 장성 조절제. 비경구적 제제는 앰풀, 일회용 주사기 또는 유리나 플라스틱으로 만들어진 다중 용량 바이알에 투입될 수 있다.
정맥내로 투여되는 경우, 바람직한 담체는 생리식염수 또는 포스페이트 완충 염수(PBS)이다.
바람직한 구체예로, 활성 화합물은 화합물이 체내에서 신속히 제거되는 것을 보로하기 위한 담체, 예를 들어 임플란트 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함하나 이로만 한정되지 않는 서방성 제제와 함께 제조된다. 생분해가능한 생체적합성 폴리머, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 예를 들어 위산에 의해 분해되는 것을 방지하기 위하여 장용피적으로 코팅된 화합물이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조방법은 당업자들에게 알려져 있다. 적합한 물질은 상업적으로 구입가능하다.
리포좀성 현탁제(바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체로 감염된 세포로 표적되는 리포좀 포함)가 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 바람직하다. 이들은 당업자에 공지된 방법, 예를 들어 미국 특허 제 4,522,811호(그의 내용이 본 원에 참고로 인용된다)에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제제는 적합한 리피드(들)(예를 들어 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜 콜린 및 콜레스테롤과 같은)를 무기 용매에 용해시킨 후, 증발시켜 용기 표면상에 건조된 리피드의 박막을 형성시킴으로써 제조할 수 있 다. 그후, 활성 화합물 또는 그의 모노포스페이트, 디포스페이트 및/또는 트리포스페이트 유도체의 수용액을 용기에 도입한다. 그후, 용기를 손으로 용기의 표면으로부터 리피드 물질이 떨어져 나가 리피드 응집물이 분산될 때까지 와동시켜 리포좀성 현탁제를 수득한다.
VII. 활성 화합물의 제조방법
N4-아실-치환된 2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 및 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 뉴클레오사이드의 용이한 제조방법이 또한 제공된다. 이 방법은 5'-O-실릴 보호된 2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 또는 5'-O-실릴 보호된 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘을 카복실산 클로라이드 또는 카복실산 무수물 또는 카복실산과 축합시킨 후 탈실릴화시키는 단계를 포함한다. 다른 N4-아실-치환된 사이토신 뉴클레오사이드가 또한 동일한 접근법을 이용하여 합성될 수 있다.
본 원에 개시된 N4-아실-치환된 2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 및 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 뉴클레오사이드는 이후 개시된 바와 같이 제조될 수 있거나, 당업자들에게 공지된 다른 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명이 이후 실시예에 좀더 상세히 설명된다. 당업자들은 이들 실시예가 제한적이지 않고 본 발명의 범위 및 영역을 벗어남이 없이 상세한 설명에 수정이 가해질 수 있음을 인정할 것이다.
실시예
무수 용매를 Aldrich Chemical Companym Inc.(밀워키)로부터 구매하였다. 융점(mp)은 전열 디지트 융점 기계상에서 결정하고 보정하지 않았다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 실온에서 Varian Unity Plus 400 분광분석기로 취하였으며, 내부 테트라메틸실란으로부터 ppm 다운필드로 기록되었다. 중수소 교환, 디커플링 실험 또는 2D-COSY를 행하여 프로톤 할당을 확인하였다. 시그널 다중도는 s (단일선), d (이중선), dd (이중선의 이중선), t (삼중선), q (사중선), br (광폭), bs (광폭 단일선), m (다중선)으로 나타내었다. 모든 J-값은 Hz이다. 질량 스펙트럼은 JEOL JMS-SX/SX102A/E 질량 분광분석기상에서 기록하였다. 원소 분석은 Atlantic Microlab Inc.(Norcross, GA)에 의해 수행하였다. 분석 TLC는 Whatman LK6F 실리카겔 플레이트상에서 실시하고, 분취용 TLC는 Whatimn PK5F 실리카겔상에서 실시하였다. 칼럼 크로마토그래피는 실온에서 Silica Gel (Fisher, S733-1) 상에서 행하였다.
실시예 1
(S)-(+)-5-옥소-2-테트라하이드로푸란카복실산 (2)
0 ℃에서 교반하면서 물 (67 mL) 및 HCl (35 mL)중의 L-글루탐산 (1.25 g, 170 mmol)의 혼합물에 물 (37.5 mL)중의 NaNO2 (17.5 g, 253.6 mmol) 용액을 4 시간에 걸쳐 첨가한 후, 생성된 맑은 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발 제거한 후, 잔류물을 EtOAC (80 mL)로 처리하고 여과하였다. 여액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/벤젠/헥산으로 결정한 후, 표제 화합물 2를 백색 결정성 고체 (13.12 g, 59%)로 수득하였다.
M.P. 71-73 ℃; 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ4.20 (m, 1H, CHO), 1.8-2.3 (m, 4H, CH2CH2).
실시예 2
(S)-(+)-디하이드로-5-(하이드록시메틸)-2(3H)-푸라논 (3)
0 ℃에서 무수 THF (200 mL)중의 2 (10 g, 76.85 mmol)의 용액에 BH3-SMe2 (THF중 2M 용액, 46.1 mL, 92.2 mmol)를 10 분간 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 0 ℃에서 질소하에 3 시간동안 교반한 후, 무수 MeOH (20 mL)를 천천히 첨가하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔상에서 CH2Cl2/MeOH (95:5)로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (8.41 g, 94%)로 수득하였다.
1H NMR (CDC13) δ4.66-4.65 (m, 1H, H-5), 3.95-3.91 (m. 1H. CH20H), 3.72-3.65 (m. 1H, CH20H), 2.65-2.57 (m, 2H, H-3), 2.30-2.17 (m, 3H. H-4, OH).
실시예 3
(S)5-[(tert-부틸디페닐실릴)하이드록시메틸]-디하이드로-2(3H)-푸라논 (4)
무수 DMF (70 mL)중의 3 (7.0 g, 60 mmol) 및 이미다졸 (9.19 g, 135 mmol)의 용액에 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 (18.14 g, 66 mmol, 17.2 mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 질소하에 1 시간동안 교반하였다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 CHC13에 용해시키고, 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4 ), 여과한 후, 농축하였다. 헥산으로부터 결정한 후, 오일성 잔류물은 표제 화합물 4를 백색 결정성 고체 (20.6 g, 97%)로 제공하였다. M.P. 76 ℃.
Figure 112004025633456-pct00034

실시예 4
(5S,3R)-5-[(tert-부틸디페닐실릴)하이드록시메틸]-디하이드로-3-(페닐셀레닐)-2(3H)-푸라논 (5)
-78 ℃에서 무수 THF (50 mL)중의 4 (5 g, 14.1 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF중 1M 용액, 15.8 mL, 15.8 mmol)를 10 분간 첨가하였다. -78 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, Me3SiCl (1.918 g, 17.65 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 30 분동안 교반한 후, 혼합물을 -78 ℃까지 냉각하고, 무수 THF (25 mL)중의 PhSeBr (5 g, 21.19 mmol)의 용액을 재빨리 첨가하였다. 혼합물을 에테르 (50 mL)로 희석하려 물로 유기층의 색이 암갈색에서 밝은 갈색으로 변할 때 까지 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 증발시켰다. 생성된 오일성 잔류물을 [3R(α, 5) 및 3S(β) 이성체 함유; TLC: 헥산/EtOAc, 1O:1; Rf = 각각 0.42 및 0.28] 실리카겔상에서 헥산/EtOAC (99:1 내지 95:5)로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5를 밝은 황색 오일 (4.22 g, 59%)로 수득하였다.
Figure 112004025633456-pct00035

실시예 5
1-O-아세틸-5-0-(tert-부틸디페닐실릴)-2,3-디데옥시-2-(페닐셀레닐)-α/β-D-에리스로펜토푸라노스 (6)
-78 ℃에서 무수 톨루엔 (120 mL)중의 교반 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (촐루엔중 1M 용액, 43 mL, 43 mmol)를 첨가하고, 용액을 -78 ℃에서 질소하에 2 시간동안 교반하였다. 반응을 무수 MeOH (1O mL)로 퀀칭하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 30 분동안 교반한 후, EtOAc (50 mL) 및 물을 가하였다. 생성된 백색 침전을 여과하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 증발시켰다, 셍성된 오일성 잔류물을 무수 CH2Cl2 (60 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 5 mg) 및 피리딘 (15 mL)을 첨가하고, 이어서 AC20 (8.22 g, 80.64 mmol)르르 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 증발시켜 표제 화합물 6을 맑은 황색 오일 (13.45 g, 90%)로 수득하였다. 이 조 생성물은 추가의 정제없이 직접 사용되었다.
Figure 112004025633456-pct00036

실시예 6
β-D-5'-O-(tert-부틸디페닐실릴)-2',3'-디데옥시5-플루오로-2'-(페닐셀레닐)-사이티딘 (7)
헥사메틸디실라잔 (20 mL)중의 5-플루오로사이토신 (1.61 g, 12.5 mmol) 및 (NH4)2SO4 (165 mg, 1.25 mmol)의 현탁액을 질소하에 2 시간동안 가열 환류시키고, 진공중에서 증발 건조시켰다. 잔류물에 무수 1,2-디클로로에탄 (25 mL)중의 6 (5.53 g, 10.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 5 ℃로 냉각하였다. TMSOTf (2.0 mL, 11 mmol)르르 첨가하고, 생성된 용액을 5 ℃에서 15 분동안 아르곤 분위 기하에 교반한 다음, 실온에서 30 분동안 더 교반하였다. 용액을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3의 혼합물에 교반하면서 부었다. 유기층을 분리하여 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 CH2Cl2/MeOH (99:1 내지 96:4)로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 7을 백색 고체 (5.36 g, 86%)로 수득하였다.
Figure 112004025633456-pct00037

실시예 7
β-D-5'-O-(tert-부틸디페닐실릴)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (8)
무수 벤젠 (40 mL)중의 7 (4.976 g, 8 mmol), Et3B (헥산중 1M 용액, 8.8 mL, 8.8 mmol) 및 n-Bu3SnH (3.23 mL, 12 mmol)의 현탁액을 실온에서 아르곤하에 5 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔상에서 CH2Cl2/MeOH (99:1 내지 96:4)로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합 물 8을 담황색 포움 (3.45 g, 92%)로 수득하였다.
Figure 112004025633456-pct00038

실시예 8
β-D-5'-O-(tert-부틸디페닐실릴)-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (9)
0 ℃에서 피리딘 5 방울을 함유하는 CH2Cl2 (150 mL)중의 7 (15.47 g, 24.87 mmol)의 용액에 H202 (30% 용액 15.5 ml)를 15 분간 적가하였다. O ℃에서 20 분 및 실온에서 30 분동안 교반한 후, 반응 용액을 CHC13 (200 mL)로 희석하여 H20, 포화 NaHCO3 용액 및 H20로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 CH2Cl2/MeOH (96:4)로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 9를 담황색 포움 (9.907 g, 86%)로 수득하였다.
Figure 112004025633456-pct00039
실시예 9
β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(4-요오도벤조일)사이티딘 (10)
0 ℃에서 무수 CH2Cl2 (2 mL) 및 Et3N (0.5 mL)중의 8 (131 mg, 0.28 mmol) 및 DMAP (5 mg)의 용액에 4-요오도벤조일 클로라이드 (85 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 후, 실온에서 3 시간동안 더 교반하였다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 THF (3 mL)와 혼합하고, TBAF (THF중 1M용액, 0.28 mL, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 CH2Cl2/MeOH (96:4)로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, CH2Cl2/헥산으로 재결정하여 표제 화합물 10을 황색 분말 (48 mg, 38%)로 수득하였다.
Figure 112004025633456-pct00040
상응하는 카복실산 클로라이드 출발 물질을 사용하여 동일한 방법에 따라 하기 화합물들을 또한 제조하였다:
β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(4-플루오로벤조일)사이티딘 (11)
Figure 112004025633456-pct00041
β-D-N4-(4-클로로벤조일)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (12)
Figure 112004025633456-pct00042
β-D-N4-(4-브로모벤조일)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (13)
Figure 112004025633456-pct00043
β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(3-플루오로벤조일)사이티딘 (14)
Figure 112004025633456-pct00044
β-D-N4-(3-클로로벤조일)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (15)
Figure 112004025633456-pct00045
β-D-N4-(3-브로모벤조일)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (16)
Figure 112004025633456-pct00046
β-D-N4-p-아니솔-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (17)
Figure 112004025633456-pct00047
β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(4-니트로벤조일)사이티딘 (18)
Figure 112004025633456-pct00048
β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(3-니트로벤조일)사이티딘 (19)
Figure 112004025633456-pct00049
β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(2-니트로벤조일)사이티딘 (20)
Figure 112004025633456-pct00050
β-D-N4-벤조일-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (21)
Figure 112004025633456-pct00051
β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-p-톨루오일사이티딘 (22)
Figure 112004025633456-pct00052
β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-m-톨루오일사이티딘 (23)
Figure 112004025633456-pct00053
β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-o-톨루오일사이티딘 (24)
Figure 112004025633456-pct00054
β-D-2',3'-디데옥시-N4-(4-에틸벤조일)-5-플루오로사이티딘 (25)
Figure 112004025633456-pct00055
β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(4-n-프로필벤조일)사이티딘 (26)
Figure 112004025633456-pct00056
β-D-N4-(4-n-부틸벤조일)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (27)
Figure 112004025633456-pct00057
β-D-N4-(4-tert-부틸벤조일)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (28)
Figure 112004025633456-pct00058
β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(2-푸로일)사이티딘 (29)
Figure 112004025633456-pct00059
β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(2-티오펜카보닐)사이티딘 (30)
Figure 112004025633456-pct00060
β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(니코티노일)사이티딘 (31)
Figure 112004025633456-pct00061
β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(벤조[b]티오펜-2-카보닐)사이티딘 (32)
Figure 112004025633456-pct00062
β-D-N4-(사이클로헥산카보닐)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (33)
Figure 112004025633456-pct00063

실시예 10
β-D-N4-부티릴-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (34)
0 ℃에서 무수 CH2C12 (2 mL) 및 Et3N (0.5 mL)중의 8 (131 mg, 0.28 mmol)의 용액에 무수 부티르산 (52 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 후, 실온에서 2 시간동안 더 교반하였다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 THF (3 mL)와 혼합하고, TBAF (THF중 1M 용액, 0.30 mL, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 CH2Cl2/MeOH (96:4)로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, CH2Cl2/헥산으로 재결정하여 표제 화합물 34를 백색 고체 (31 mg, 35%)로 수득하였다.
Figure 112004025633456-pct00064

실시예 11
β-D-2;,3;-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(4-플루오로벤조일)사이티딘 (35)
0 ℃에서 무수 CH2C12 (2 mL) 및 Et3N (0.5 mL)중의 9 (140 mg, 0.3 mmol)의 용액에 4-플루오로벤조일 클로라이드(52 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 후, 실온에서 2 시간동안 더 교반하였다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 THF (3 mL)와 혼합하고, TBAF (THF중 1M 용액, 0.30 mL, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 CH2Cl2/MeOH (96:4)로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, CH2Cl2/헥산으로 재결정하여 표제 화합물 35를 담황색 고체 (33 mg, 32%)로 수득하였다.
Figure 112004025633456-pct00065
상응하는 카복실산 클로라이드 출발 물질을 사용하여 동일한 방법에 따라 하기 화합물들을 또한 제조하였다:
β-D-N4-(4-클로로벤조일)-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (36)
Figure 112004025633456-pct00066
β-D-N4-(4-브로모벤조일)-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (37)
Figure 112004025633456-pct00067
β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(4-요오도벤조일)사이티딘 (38)
Figure 112004025633456-pct00068
β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(3-플루오로벤조일)사이티딘 (39)
Figure 112004025633456-pct00069
β-D-N4-(3-클로로벤조일)-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사 이티딘 (40)
Figure 112004025633456-pct00070
β-D-N4-(3-브로모벤조일)-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (41)
Figure 112004025633456-pct00071
β-D-N4-p-아니솔-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (42)
Figure 112004025633456-pct00072
β-D-N4-m-아니솔-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (43)
Figure 112004025633456-pct00073
β-D-N4-o-아니솔-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (44)
Figure 112004025633456-pct00074
β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(4-니트로벤조일)사이티딘 (45)
Figure 112004025633456-pct00075
β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(3-니트로벤조일)사이티딘 (46)
Figure 112004025633456-pct00076
β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(2-니트로벤조일)사이티딘 (47)
Figure 112004025633456-pct00077
β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-p-톨루오일사이티딘 (48)
Figure 112004025633456-pct00078
β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-m-톨루오일사이티딘 (49)
Figure 112004025633456-pct00079
β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-o-톨루오일사이티딘 (50)
Figure 112004025633456-pct00080
β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-N4-(4-에틸벤조일)-5-플루오로사이티딘 (51)
Figure 112004025633456-pct00081
β-D-N4-(4-n-부틸벤조일)-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사 이티딘 (52)
Figure 112004025633456-pct00082
β-D-N4-(4-tert-부틸벤조일)-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (53)
Figure 112004025633456-pct00083
β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(2-티오펜카보닐)사이티딘 (54)
Figure 112004025633456-pct00084
β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-니코티노일사이티딘 (55)
Figure 112004025633456-pct00085
β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(벤조[b]티오펜-2- 카보닐)사이티딘 (56)
Figure 112004025633456-pct00086
β-D-N4-(사이클로펜탄카보닐)-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (57)
Figure 112004025633456-pct00087
β-D-N4-(사이클로헥산카보닐)-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (58)
Figure 112004025633456-pct00088
β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-헵타노일사이티딘 (59)
Figure 112004025633456-pct00089

실시예 12
β-D-N4-부티릴-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘 (60)
0 ℃에서 무수 CH2Cl2 (2 mL) 및 Et3N (0.5 mL)중의 9 (140 mg, 0.3 mmol)의 용액에 무수 부티르산 (52 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 후, 실온에서 2 시간동안 더 교반하였다. 용매를 진공 제거한 후, 잔류물을 THF (3 mL)와 혼합하고, TBAF (THF중 1M 용액, 0.30 mL, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 CH2Cl2/MeOH (96:4)로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, CH2Cl2/헥산으로 재결정하여 표제 화합물 60을 백색 고체 (31 mg, 35%)로 수득하였다.
Figure 112004025633456-pct00090

실시예 13
항-HIV 시험(PBM 세포에서)
이전에 설명한 바와 같이, 인간의 말초혈액 단핵(PBM) 세포에서 화합물에 대한 항-HIV-1 활성을 측정하였다(참조: Schinazi R. F. , McMillan A., Cannon D. , Mathis R. , Lloyd R. M. Jr. , Peck A. , Sommadossi J. -P., St. Clair M., Wilson J. , Furman P. A. , Painter G. , Choi W. -B., Liotta D. C. Antimicrob. Agents Chemother. 1992,36, 2423 ; Schinazi R. F. , Sommadossi J.-P., Saalmann V. , Cannon D. , Xie M. -Y., Hart G. , Smith G. , Hahn E. Antimicrob. Agents Chemother. 1990,34, 1061). 무균 DMSO내에서 스톡(stock) 용액(20-40 mM)을 제조한 다음 성장 배지내에서 원하는 농도로 희석하였다. 0.01의 감염다중도에서 원형 HIV-1LAI로 세포를 감염시켰다. 주형(template)-프라이머로서 (rA)n·(dT)12-18 을 이용한 역전사효소 시험에 의한 감염 6일 후에 세포 상등액으로부터 얻어진 바이러스를 정량화하였다. 희석 용액(<0.1%)에 존재한 DMSO는 바이러스 수율에 대한 효과가 없었다. 양성 대조군으로서 AZT가 포함되었다. 이전에 설명된 중간 유효법(median effective method)을 이용하여 농도-반응 곡선으로부터 항바이러스성 EC50과 EC90을 얻었다(참조: Chou T.-C. & Talalay P. Adv. Enzyme Regul. 1984,22, 27-55; Belen'kii M. S. & Schinazi R. F. Antiviral Res. 1994, 25, 1-11).
항-HIV 시험(MT-2 세포에서)
제 2의 항바이러스 시험 시스템에서, HIV-1RF 감염 MT-2 세포내 바이러스성 RNA 축적율을 측정하여 화합물의 효능을 측정하였다(참조: Bacheler LT, Paul M, Otto MJ, Jadhav PK, Stone BA & Miller JA (1994) An assay for HIV RNIn infected cell lysates, and its use for rapid evaluation of antiviral efficacy. Antivir. Chem. Chemother. 5: 111-121). 감염 3일 후에 HIV RNA(HIV RNIn)의 웰당 15-30 ng/RNA를 생성하는 희석액을 결정하도록 바이러스 타이터를 완 성하였다. 이전에 설명한 바와 같이 비오티닐화 캡춰(capture)와 알칼리 포스파타제-유도체화 리포터 올리고뉴클레오타이드를 이용하여 HIV-1 RNA를 정량화하였다(참조: Charvet A-S, Camplo M, Faury P, Graciet JC, Mourier N, Chermann JC & Kraus JL (1994) Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication by phosphonoformate- and phosphonoacetate-2', 3'-dideoxy-3'-thiacytidine conjugates. J. Med. Chem. 37: 2216-2223). 제 3의 시스템에서, 이전에 설명된 바와 같이, 인터컴퍼니 컨소시움 콘센서스(InterCompany Consortium consensus) p24 시험에 의해 HIV-1NL4-3의 복제에 대한 유사체의 효과를 측정하였다(참조: Jadhav PK & MacKay MF (1997) Cyclic urea amide: HIV-1 protease inhibitors with low nanomolar potency against both wild types and protease inhibitor resistant mutants of HIV. J. Med. Chem. 40: 181-190). 리포펙션(lipofection)에 의해 적합한 NL4-3 플라즈미드를 형질이입시켜(transfection) 재조합형(recombinant) 바이러스를 회수하였다. 형질이입 7 내지 10일 후에 회수된 바이러스 스톡을 MT-4 세포상에서 적정하여 희석액이 4일 후 1,000 내지 3,000 ng p24를 생성하였는 지를 측정하였다. 그 후 이 희석액을 약물 감수성 시험(drug susceptibility assay)에 사용하였고, 세포 감염 24 시간 후에 약물을 첨가하고, 3일 후에 ELISA에 의해 p24를 정량화하였다.
실시예 14
항-HBV 시험
테트라사이클린의 조절하에 와일드(wild)형 HBV를 운반하는 AD-38 세포주를 처리하여 화합물에 대한 항-HBV 활성을 측정하였다(참조: Ladner S. K., Otto M. J. , Barker C. S. , Zaifert K., Wang G. H. , Guo J. T. , Seeger C. & King R. W. Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 41, 1715-1720). 배지로부터 테트라사이클린의 제거 [Tet (-)]로 HBV의 생성을 초래한다. 화합물로 처리된 세포로부터 배양 상등 유체내 HBV의 수준을 미처리 대조군의 수준과 비교하였다. 테트라사이클린이 있는 대조 배양체 [Tet (+)]를 또한 유지시켜 HBV 발현(expression)의 기초 수준을 측정하였다. 양성 대조군으로서 3TC가 포함되었다(참조 표 1, 2).
실시예 15
세포독성 시험
이전에 설명한 바와 같이, Vero, 인간 PBM, CEM(인간 림포블라스토이드), MT-2, 및 HepG2 세포에서 화합물의 독성을 평가하였다(참조: Schinazi R. F. , Sommadossi J. -P., Saalmann V. , Cannon D. L. , Xie M. -Y., Hart G. C. , Smith G. A. & Hahn E. F. Antimicrob Agents Chemother. 1990, 34, 1061-1067). 양성 세포독성 대조군으로서 사이클로헥시미드가 포함되었고, 용매에 노출된 미처리 세포가 음성 대조군으로서 포함되었다. 이전에 설명된 중간 유효법을 이용한 농도-반응 곡선으로부터 세포독성 IC50을 얻었다(참조: Chou T. -C. & Talalay P. Adv. Enzyme Regul. 1984,22, 27-55; Belen'kii M. S. & Schinazi R. F. Antiviral Res. 1994, 25, 1-11)(참조: 표 1, 2).
표 1
N4-아실-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이토신의 항-HIV 활성 및 세포독성
Figure 112004025633456-pct00091
Figure 112004025633456-pct00092
Figure 112004025633456-pct00093
표 2
N4-아실-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이토신의 항-HIV 활성 및 세포독성
Figure 112004025633456-pct00094
Figure 112004025633456-pct00095
Figure 112004025633456-pct00096

Claims (19)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    Figure 112010023628163-pct00127
    상기 식에서
    i) X는 O, S, NH, CH2, CHF 또는 CF2이고;
    ii) Y는 CH2, CHF 또는 CF2이며;
    iii) R1은 F, Cl, Br, I, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 사이클로알킬, CN, CF3, N3, NO2, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고;
    iv) R2는 알키닐, 사이클로알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 티오알킬 또는 C6H4R6이며, 여기에서 R6는 F, Cl, Br, I, CN, CF3, N3, NO2, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알콕시, 티오알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;
    v) R3 및 R3'는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, N3, NO2, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며;
    vi) R4는 H 또는 포스페이트이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴에 의해 치환된 카보닐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    i) X는 O 또는 S이고;
    ii) Y는 CH2이며;
    iii) R1은 F, Cl, Br 또는 I이고;
    iv) R2는 C6H4R6이며, 여기에서 R6는 F, Cl, Br, I, CN, CF3, N3, NO2, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알콕시, 티오알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;
    v) R3 및 R3'는 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I이며;
    vi) R4는 H 또는 포스페이트이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴에 의해 치환된 카보닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    i) X는 O이고;
    ii) Y는 CH2이며;
    iii) R1은 F이고;
    iv) R2는 C6H4R6이며, 여기에서 R6는 F, Cl, Br, I, CN, CF3, N3, NO2, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알콕시, 티오알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;
    v) R3 및 R3'는 독립적으로 H 또는 F이며;
    vi) R4는 H 또는 포스페이트인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 F이고;
    R2는 C6H4R6이며, 여기에서 R6는 F, Cl, Br, I, CN, CF3, N3, NO2, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알콕시, 티오알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;
    R3 및 R3'는 독립적으로 H 또는 F인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    X는 O 또는 S이고;
    Y는 CH2인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, β-D-N4-p-요오도벤조일-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘, β-D-N4-p-플루오로-벤조일-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘, β-D-N4-p-클로로벤조일-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘, β-D-N4-p-브로모벤조일-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘, β-D-N4-p-에틸-벤조일-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘, 및 β-D-N4-p-t-부틸벤조일-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘으로 구성된 그룹 중에서 선택된 화합물.
  7. 하기 일반식 (II)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    Figure 112010023628163-pct00128
    상기 식에서
    a) X는 O, S, NH, CH2, CHF 또는 CF2이고;
    b) R1은 F, Cl, Br, I, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 사이클로알킬, CN, CF3, N3, NO2, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이며;
    c) R2는 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 티오알킬, 헤테로아릴 또는 C6H4R6이고, 여기에서 R6는 F, Cl, Br, I, CN, CF3, N3, NO2, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알콕시, 티오알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이며;
    d) R3 및 R3'는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, N3, NO2, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    e) R4는 H 또는 포스페이트이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴에 의해 치환된 카보닐이다.
  8. 제7항에 있어서,
    a) X는 O 또는 S이고;
    b) R1은 F, Cl, Br 또는 I이며;
    c) R2는 C6H4R6이고, 여기에서 R6는 F, Cl, Br, I, CN, CF3, N3, NO2, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알콕시, 티오알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이며;
    d) R3 및 R3'는 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I이고;
    e) R4는 H 또는 포스페이트이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴에 의해 치환된 카보닐인 화합물.
  9. 제7항에 있어서,
    a) X는 O이고;
    b) R1은 F이고;
    c) R2는 C6H4R6이며, 여기에서 R6는 F, Cl, Br, I, CN, CF3, N3, NO2, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알콕시, 티오알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;
    d) R3 및 R3'는 독립적으로 H 또는 F이며;
    e) R4는 H 또는 포스페이트인 화합물.
  10. 제7항에 있어서,
    R1은 F이고;
    R2는 C6H4R6이며, 여기에서 R6는 F, Cl, Br, I, CN, CF3, N3, NO2, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알콕시, 티오알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;
    R3 및 R3'는 독립적으로 H 또는 F인 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    X가 O 또는 S인 화합물.
  12. 제7항에 있어서, β-D-N4-p-브로모벤조일-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘, β-D-N4-p-플루오로벤조일-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘, β-D-N4-p-클로로벤조일-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘, β-D-N4-p-요오도벤조일-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘, β-D-N4-p-에틸벤조일-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘, 및 β-D-N4-p-t-부틸벤조일-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘으로 구성된 그룹 중에서 선택된 화합물.
  13. 하기 구조식의 β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(4-요오도벤조일)사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00129
    하기 구조식의 β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(4-플루오로벤조일)사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00130
    하기 구조식의 β-D-N4-(4-클로로벤조일)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00131
    하기 구조식의 β-D-N4-(4-브로모벤조일)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00132
    하기 구조식의 β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(3-플루오로벤조일)사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00133
    하기 구조식의 β-D-N4-(3-클로로벤조일)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00134
    하기 구조식의 β-D-N4-(3-브로모벤조일)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00135
    하기 구조식의 β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(4-니트로벤조일)사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00136
    하기 구조식의 β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-p-톨루오일사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00137
    하기 구조식의 β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(m-톨루오일)사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00138
    하기 구조식의 β-D-2',3'-디데옥시-N4-(4-에틸벤조일)-5-플루오로사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00139
    하기 구조식의 β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(4-프로필벤조일)사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00140
    하기 구조식의 β-D-N4-(4-tert-부틸벤조일)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00141
    하기 구조식의 β-D-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(2-티오펜카보닐)사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00142
    하기 구조식의 β-D-N4-(벤조-[b]-티오펜-2-카보닐)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00143
    하기 구조식의 β-D-N4-(사이클로헥산-카보닐)-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00144
    하기 구조식의 β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(4-요오도벤조일)사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00145
    하기 구조식의 β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(4-플루오로벤조일)사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00146
    하기 구조식의 β-D-N4-(4-클로로벤조일)-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00147
    하기 구조식의 β-D-N4-(4-브로모벤조일)-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00148
    하기 구조식의 β-D-N4-p-아니소일-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00149
    하기 구조식의 β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-(3-니트로벤조일)사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00150
    하기 구조식의 β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-p-톨루오일사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00151
    하기 구조식의 β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로-N4-m-톨루오일사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00152
    하기 구조식의 β-D-N4-(4-t-부틸벤조일)-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00153
    하기 구조식의 β-D-N4-사이클로펜탄카보닐-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘: 및
    Figure 112009063311344-pct00154
    하기 구조식의 β-D-N4-(사이클로헥산카보닐)-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘:
    Figure 112009063311344-pct00155
    중에서 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  14. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 중에 HIV 또는 HBV 치료에 유효한 양의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  15. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 중에 다른 항-HIV제 또는 항-HBV제와 조합된 HIV 또는 HBV 치료에 유효한 양의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효한 양을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함하는 HIV로 감염된 숙주 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효한 양을 다른 항-HIV제 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함하는 HIV로 감염된 숙주 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효한 양을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함하는 HBV로 감염된 숙주 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효한 양을 다른 항-HBV제 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함하는 HBV로 감염된 숙주 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6790228B2 (en) * 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
KR100974917B1 (ko) 2000-04-13 2010-08-09 파마셋 인코포레이티드 간염 바이러스 감염 치료를 위한 3'- 또는2'-하이드록시메틸 치환된 뉴클레오시드 유도체
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CA2410579C (en) 2000-05-26 2010-04-20 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
EP1569652A4 (en) * 2001-12-14 2008-07-02 Pharmasset Inc NUCLEOSIDES N SP 4 / SP-ACYLCYTOSINES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
JP2005533824A (ja) * 2002-06-28 2005-11-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルス科感染の治療のための２’−ｃ−メチル−３’−ｏ−ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン
CN101172993A (zh) * 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
CA2494340C (en) 2002-08-01 2012-01-24 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
MXPA05005192A (es) * 2002-11-15 2005-09-08 Idenix Cayman Ltd Nucleosidos ramificados en la posicion 2' y mutacion de flaviviridae.
PL377287A1 (pl) * 2002-12-12 2006-01-23 Idenix (Cayman) Limited Sposób wytwarzania 2'-rozgałęzionych nukleozydów
CA2425031A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-01 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical compositions
BRPI0419345B8 (pt) * 2003-05-30 2021-05-25 Gilead Pharmasset Llc uso do (2’r)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-c-metil nucleosídeo e de uma composição farmacêutica que o compreende
WO2005097618A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Low dose therapy for treating viral infections
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
RU2433124C2 (ru) 2004-09-14 2011-11-10 Фармассет, Инк. Способ получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных
WO2006044968A2 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating viral infections
US7968703B2 (en) * 2005-03-07 2011-06-28 Shire Canada Inc. Process and methods for the preparation of optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts thereof
CA2634749C (en) * 2005-12-23 2014-08-19 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
SG172361A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Nucleoside analogs
EP2376515A1 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
AR074897A1 (es) 2008-12-23 2011-02-23 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
PT3290428T (pt) 2010-03-31 2021-12-27 Gilead Pharmasset Llc Comprimido compreendendo 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)¿4¿fluoro¿3¿hidroxi¿4¿metiltetrahidrofuran¿2¿il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropil cristalino
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
ME03009B (me) 2011-09-16 2018-10-20 Gilead Pharmasset Llc Metode za lecenje hcv-a
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CN103242400B (zh) * 2012-02-08 2016-06-08 河南师范大学 具有抗hiv活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉酮杂化体及其制备方法
EA029081B9 (ru) 2013-01-31 2018-09-28 Джилид Фармассет Ллс Комбинированный состав двух противовирусных соединений
AU2014311827B2 (en) 2013-08-27 2017-09-14 Gilead Sciences, Inc. Combination formulation of two antiviral compounds
IL302877A (en) 2015-03-06 2023-07-01 Atea Pharmaceuticals Inc Cell-D-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-cell-C-modified-2-different-N6-purine modified nucleotides for the treatment of hepatitis C virus
LU100724B1 (en) 2016-07-14 2018-07-31 Atea Pharmaceuticals Inc Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
SI3512863T1 (sl) 2016-09-07 2022-04-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituirani-N6-substituirani purinski nukleotidi za zdravljenje virusa RNA
SG11201906163TA (en) 2017-02-01 2019-08-27 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus
EP3773753A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999043691A1 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Emory University 2'-fluoronucleosides

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US13660A (en) * 1855-10-09 Improvements
US3309359A (en) * 1965-10-22 1967-03-14 Hoffmann La Roche N-mono-acyl-5-fluorocytosine derivatives and process
NL8202626A (nl) 1982-06-29 1984-01-16 Stichting Rega V Z W Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine.
US4522811A (en) * 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
GB8719367D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
ZA886890B (en) * 1987-10-09 1989-05-30 Hoffmann La Roche Novel dideoxycytidine derivatives
US6350753B1 (en) * 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
NL8901258A (nl) 1989-05-19 1990-12-17 Stichting Rega V Z W 5-halogeno-2',3'-dideoxycytidinederivaten in geneesmiddelen voor het behandelen van retrovirus-infecties.
DD293498A5 (de) 1989-07-20 1991-09-05 Zi Fuer Molekularbiologie Der Adw,De Verfahren zur herstellung eines mittels fuer die behandlung oder prophylaxe von hepatits-infektionen bei mensch und tier
JPH05310777A (ja) 1992-05-14 1993-11-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン化合物
TW254946B (ko) * 1992-12-18 1995-08-21 Hoffmann La Roche
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
TW530047B (en) 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
GB9525606D0 (en) 1995-12-14 1996-02-14 Iaf Biochem Int Method and compositions for the synthesis of dioxolane nucleosides with › - configuration
AU4988697A (en) * 1996-10-24 1998-05-15 Vion Pharmaceuticals, Inc. Monophosphate prodrugs of beta-l-fd4c and beta-l-fddc as potent antiviral agents
AU1412299A (en) * 1997-11-25 1999-06-15 Protarga, Inc. Nucleoside analog compositions and uses thereof
US20030013660A1 (en) * 2000-10-13 2003-01-16 Shire Biochem Inc. Dioxolane analogs for improved inter-cellular delivery
PT1411954E (pt) * 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
EP1569652A4 (en) * 2001-12-14 2008-07-02 Pharmasset Inc NUCLEOSIDES N SP 4 / SP-ACYLCYTOSINES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999043691A1 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Emory University 2'-fluoronucleosides

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Heterocyclic Chem., Vol. 26, 1989, p1531-1533
J. of Med. Chem., Vol. 34, 1991, p2195-2202*
Org. Lett., Vol. 3(26), 2001, p4177-4180*

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005519916A (ja) 2005-07-07
US20070078080A1 (en) 2007-04-05
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CA2470255C (en) 2012-01-17
US20030176319A1 (en) 2003-09-18
MXPA04005779A (es) 2005-05-16
US20120202766A1 (en) 2012-08-09
US20040214844A1 (en) 2004-10-28
USRE42015E1 (en) 2010-12-28

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