JPS61277687A - 新規なプリン誘導体およびその製造法ならびにその製剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特にヘルペス族のウィルスに対して価値のあ
る抗ウィルス活性を持つ新規なプリン誘導体に関する。

英国特許８ｇ１．５２３．８６５号には９−位にアクリ
ル側鎖を有する広範囲の群のプリン誘導体が記載されて
いる。これらのプリン誘導体は各種群のＤＮＡウィルス
に対して、特にヘルペスウィルス、例えば単純ヘルペス
類に対して抗ウィルス活性を有することが見い出されて
いる。これらの誘導体のうちでも、９−（２−ヒドロキ
シエトキシメチル）グアニン〔別名アサイクロピア（ａ
ｃｙｃｌｏｖｉｒ）として知られる〕は単純ヘルペスウ
ィルスに対して特に良好な活性を有することが見い出さ
れている。９−位にアクリル側鎖を含有する他のプリン
誘導体もすでに知られており、これには例えは英国特許
第２．１０４．０７０Ａ号に記載される９−位に２−ヒ
ドロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキシメチル基金有
するアサイクロビアの同族体および英国特許第２．１３
０．２０４Ａ号に記載されるととき６−位が未置換のア
サイクロビア同族体がある。

本発明者は以下に記載のアサイクロ♂アの新しい一群の
６−Ｉｒ同族体に有利な抗ウィルス活性があることをこ
こに発見した０ 従って、本発明によれば、式 ％式％ （式中、Ｘは酸素または硫黄であり、そしてｎは０また
は１である。） の化合物ならびにその生理的に許容し得る塩およびエス
テルが提供される。

本発明はか（してｎが０である場合の化合物、またｎが
１で、かつＸが酸素または硫黄である場合の式（Ｉ）の
化合物ならびにそれらの生理的に許容し得る塩およびエ
ステルを包含することになる。

治療に好適に用いることができる式（１）の化合物の塩
には、有機酸、例えば乳酸、酢酸、１リンビ酸またはＰ
−）ルエンスルホン酸の生理的に許容し得る塩、ならび
に鉱酸、例えば塩酸または硫酸の生理的に許容し得る塩
がある。

治療に好適に使用することができる式（Ｉ）の化合物の
エステルには、式（Ｉ）の化合物の９−位側鎖の一末端
または両末端位置にホルミルオキシエステル基もしくは
０１−１６　（例えばｃｌ−６）の分枝鎖もしくは直鎖
のアルカノイルオキシ（例えばアセトキシもしくはプロ
ピオニルオキシ）エステル基、任意に置換されたアラル
カッイルオキシ（例えばフェニル−アセトキシのような
フェニル−０１−４アルカノイルオキシ）エステル基、
任意に置換されたアロイルオキシ（例えばベンゾイルオ
キシまたはナフトイルオキシ）エステルｉｔたはホスフ
ェートエステル基金有するものがある。上記のア−）　
ルー）２　）　イルオキシエステル基およびアロイルオ
キシエステル基は、例えば１個もしくは２個以上のハロ
ゲン（例えば塩素または臭素）原子、アミノ基、ニトリ
ル基またはスルファミド基で置換されていてもよく、そ
してこの基のアリール部分は６〜１０個の炭素原子を含
有しているのが有利である。

本発明のさら罠他の特徴によれば、治療、例えば動物、
例えばヒトのような咽乳動物のウィルス性疾患の治療ま
たは予防における使用のための式（１）の化合物ならび
にその生理的に許容し得る塩およびエステルが提供され
る。

本発明はまた有効抗ウイルス量の式（すの化合物または
その生理的に許容し得る塩もしくはエステルｔ−動物、
例えばヒトのような哺乳動物に投与することから成る動
物のウィルス性疾患を治療または予防する方法も提供す
る。

本発明はさらに、ウィルス性疾患の治療または予防のた
めの薬剤の製造における式［１）の化合物またはその生
理的に許容し得る塩もしくはエステルの使用に関する。

式（１）の化合物ならびにその生理的に許容し得る塩お
よびエステルはＤＮＡウィルス、特に単純ヘルペス、帯
状ヘルペス水痘、サイトメガロウィルスおよびエデステ
ーンーバル（Ｆ：ｐｓｔｅｉｎ　Ｂａｒｒ　）ウィルス
を含むヘルペス族、ならびにＢ型肝炎のＤＮＡウィルス
に対して特に効果的な生体内活性を有する。

、　式（Ｉ）の化合物ならびにその生理的に許容し得る
塩およびエステル（以下においては集約的に活性成分と
称する）は治療すべき状態に適当な任意のルートで投与
することができる。適当なルートとしては経口、直腸、
鼻、局所（頬および舌下を含む）、膣および腸管外（皮
下、筋肉内、静脈内、イントラダーマル、鞘円および硬
膜外を含む）のルートがある。好ましいルートは、例え
ば受体動物の状態によシ変わり得る。

上記の利用分野および徴候のそれぞれについて、活性成
分（上記定義）の必要量は治療されるべき状態のひどさ
および受体動物の種類？含めて、多数の因子に左右され
るが、最終的には主治医ま九は獣医の裁量にまかされる
。一般的にはしかしながら、これらの利用分野および徴
候の各々について適当かつ効果的な剤量は受体動物の体
重１ｋｆｇ当シ０．１〜２５０＃／日の範囲、好ましく
は体重１ゆ当シ１〜１００ｒｎ９／日の範囲、最も好ま
しくは体重１ｋｌｉ１当り５〜２０■７日の範囲であり
、そして最適剤量は体重１Ｋｑ当り約１０１０１ｎ日で
ある。

（もし別に記載されなければ、活性成分の重量は全て式
（１）の鋭化合物として計算した量であり、従つてその
塩およびエステルについては、その重量の数字は比例し
て大きくなっている。）所望とされる剤量は丸１日七通
して適切な間隔で投与される２サシ剤量、３サシ剤量、
４サブ剤量またはそれ以上のサブ刻食（５ｕｂ−ａｏｓ
ｅ　）として与えるのが好ましい。これらのサブ刻食は
、例えば単位投与剤形当り１０〜１０００ダ、好ましく
は２０〜５００■、最も好ましくは１００〜４００９の
活性成分を含有する単位投与剤形で投与することができ
る。

活性成分はそれ単独で投与することも可能であるが、そ
れら活性成分ｔ−製剤処方物として与えるのが好ましい
。本発明の製剤処方物は、獣医用途ならびにヒト用途の
両者について、少々くとも１種の前記定義の活性成分と
、この活性成分と共に１種または２種以上の、その活性
成分に対して許容し得る担体および所望によって他の治
療成分金倉む。担体は６該処方物の他の成分と相客また
は相溶性であるという意味において・許容し得る・もの
でなけれはならず、かり受体動物に対して有害であって
はならない。

製剤処方物には経口、直腸、鼻、局所（頬および舌下を
含む）、膣または腸管外（皮下、筋肉内、静脈内、イン
トラダーマル、鞘および硬膜外を含むンのルートからの
投与に適したものがある。製剤処方物は単位投与剤形と
して与えるのが都合がよく、そしてそれらは製剤の技術
分野で周知の方法のいずれによっても装造することがで
きる。このような方法には活性成分を１種または２種以
上の付加成分’ｚ　ｆＪｌ成する担体と合わせる工程が
含まれる。一般に、製剤処方物は活性成分を液体担体も
しくは微粉固体担体、またはその両名と均一、かつ緊密
に合わせ、次いで必侠ならば生成物を成形することによ
って裂ｉされる。

経口投与に適した本発明の製剤処方物は個別の単位剤形
、例えばそれぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル
、カシュ剤もしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性液体
もしくは非水性液体中溶液もしくは懸濁液；または水中
油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョ
ンとして得ることができる。活性成分はまた巨丸剤、砥
削またはペースト剤として得ることもできる。

錠剤は任意に１橿または２種以上の付加成分と共に圧縮
または鋳型することによって作ることができる。圧縮錠
剤は粉末または顆粒のような自由流動性の形態の、所望
によって結合剤、滑剤、不活性希釈剤、防贋剤、表面活
性剤または分散剤と混合された活性成分全適当な機械で
圧縮成形することによって作ることができる。鋳型錠剤
は不活性液体希釈剤で濡らした粉末化合物の混合物を適
当な機械で鋳型成形することによって作ることができる
。錠剤は所望によって被覆し、または刻み目を付けるこ
とができ、また活性成分の放出を遅くシ、または適当に
コントロールするように製剤することもできる。

眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の感染に対
しては、製剤処方物は活性成分上、例えば０．０７５〜
２０％ｗ／ｗ　、好ましくは０．２〜１５％ｗ／Ｗ　％
最も好ましくは０．５〜１０チＷ／Ｗの量で含有する局
所用軟膏またはクリームとして適用するのが好ましい。

眼に対する局所投与に適当な製剤処方物に、活性成分を
適当な担体、特に活性成分用水性溶媒に溶解または懸濁
させた点眼剤もある。活性成分はそのような製剤処方物
に肌５〜２０　％　ｗ／ｗ　、有利には０．５〜１０％
Ｗ／Ｗ、特に約１．５　％　ｗ／ｗの濃度で存在するの
が好ましい。

口内の局所投与に適した製剤処方物には風味付は基剤、
通常はショ糖とアラビアゴムまたはトラガカントに加え
られた活性成分から成るロゼフジ；不活性基剤、例えば
ゼラチンとグリセリンまたはショ糖とアラ−アコ９ムに
加えられた活性成分から成る香錠；および適当な液体担
体に加えられた活性成分から成る含漱剤がある。

直腸投与用製剤処方物は、例えばカカオ脂またはサリチ
レートから成る適当な基剤を有する座剤として得ること
ができる。

鼻投与に適した、担体が固体である製剤処方物には粒子
の大きさが、例えば２０〜５００ミクロンの粗大粉末が
あシ、これは鼻呼吸をして、すなわち鼻に近づけて保持
したその粉末の容器から鼻腔の通路を通して急速に吸入
することによって投与される。例えば鼻用スプレーまた
は鼻用滴剤として投与するための、担体が液体である適
当な製剤処方物には活性成分の水溶液または油性両液が
ある。

膣投与に適した製剤処方物は、活性成分に加えてこの技
術分野で適当であることが仰られているような担体全含
有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペース
ト、フオームまたはスプレー処方物として得ることがで
きる。

腸管外投与、すなわち非経口投与に適した製剤処方物に
は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌系およびその製剤処方物
を意図する受体動物の血液と等張性とする溶質全含有し
ていてもよい水性および非水性の滅菌注射溶液；および
懸濁剤と増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性の
滅菌懸濁液がある。この製剤処方物は単位剤量容器また
はマルチ剤量容器、例えば密封したアンプルおよびバイ
アルとして得ることができ、また使用直前に滅菌した液
体担体、例えば注射液用の水を加えること金製するだけ
の凍結乾燥した〔すなわち、リオフイライズした（　１
ｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ　）　］状態で貯蔵することがで
きる。即席注射溶液および同懸濁液は前記した稲類の滅
菌した粉末、顆粒および錠剤から調製することができる
。好ましい単位剤形製剤処万物は前記した日量もしくは
単位サブ日量、またはその適切なフラクショ°ンの活性
成分を含有するものである。

ここで理解すべきは、本発明の製剤処方物は、以上にお
いて特に述べた成分に加えてさらに問題にしている製剤
処方物のタイプに関連があるこの技術分野で常用の他の
試剤金倉み得ることで、例えば経口投与に適したものに
風味剤がある。

式（１）の化合物およびその生理的に許容し得る塩およ
びエステルは同様の構造金持つ化合物を製造する類似方
法、例えば英国特許第１．５２３．８６５号、同第２，
１０４．０７０号および同第２，１３０．２０４号に記
載される方法で常法のようにして製造することができる
。

本発明のさらに他の特徴によれば、 ａ）式 Ｒ２ 〔式中、Ｘおよびｎは前記定義の通シであり、Ｒ１はア
ミノ基または封鎖された（　ｂｌｏｏｋｅｄ　）アミノ
基を表わし　Ｒ２およびＲ３は同一または異なる基であ
って、それぞれヒドロキシ基または封鎖されたヒドロキ
シ基を表わす。ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの
少なくとも１個は封鎖基を表わす。］ の化合物またはその塩もしくはエステルの封鎖基を外す
； ｂノ　　式 〔式中、Ｘおよびｎは前記定義の通シであり、Ｍは水素
原子または水素原子に転化し得る基を表わし１そしてＧ
はアミノ基に転化し得る基または（Ｍが上記定義の基を
表わすとき）アミノ基を表わす。〕 の化合物またはその塩もしくはエステル全前記式＋Ｉ）
の化合物またはその塩もしくはエステルに転化する； Ｃ）式 〔式中、Ｑは残基（ｌｅａｖｉｎｇｇｒｏｕｐ　）また
は原子である。〕 の化合物を式 （式中、ｎおよびＸは前記定義の通シであり、Ｒ’は封
鎖基であり、そしてＡは残基または原子を表わす。） と反応させ； ｄ）式 （式中、Ｒ４はＯＨｇ　（Ｘ）ｎ（３Ｈ２０Ｈ（ＯＨ）
ＯＨｚＯＨ基の前駆基である。） の化合物を前記式（１）の化合物またはその塩もしくは
エステルに転化する；または ｅ）不完全に形成されたピリミジン環またはイミ／ｙＰ
−ル環のいずれかを有する前駆化合物中の環を閉じる； いずれかの工程から成シ、そして所望によって次の ｉ）得られた生成物が塩基である場合、その塩基を生理
的に許容し得る酸付加塩に転化する；１１）得られた生
成物が酸付加塩である場合、そそ塩を親の塩基に転化す
る； １１１）得られた生成物が前記式（１）の化合物または
その塩である場合、その化合物または塩を生理的に許容
し得るエステルに転化する；およびｉｖ）　　得られた
生成物が前記式（１）の化合物のエステルである場合、
そのエステル上式（υの層化合物、その生理的に許容し
得る塩またはその生理的に許容し得る異なるエステルに
転化する； 転化反応の１つまたは２つ以上を任意、所望の頴序で行
うことに％徴とする前記式（１）の化合物ならびにその
生理的に許容し得る塩およびエステルの製造法が提供さ
れる。

方法ａ）およびＣ）において、封鎖基は、例えば０１−
４アルカノイル基（例ニアセチルまたはピパロイル基）
またはアロイル基（例：ベンゾイル基）のよ５なアシル
基；アリールメチル基、例えばベンジル基；またはトリ
ーａｌ−ａアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル
基からその方法に適切となるように選ぶことができる。

アリールメチル封鎖基は、例えば水添分解法、例えばラ
ネーニッケルもしくはパラジウム触媒の存在下における
水素化により、マたは液体アンモニア中でのナトリウム
の使用によシ取り外すことができる。アシル封鎖基は、
例えばメチルアミンもしくはトリエチルアミンのような
アミンを使用し、そして有利には水性媒体中で加水分解
することによって取シ外すことができる。トリアルキル
シリル封鎖基は例えば、加溶媒分解法、例えばアルコー
ル性アンモニアもしくは水性アンモニアによる加溶分解
法で、またはアルコーリシスで取り外すことができる。

方法ｂ）による式（Ｉ）の化合物の式（１）の化合物へ
の転化は各種の常用手段で達成することができる。

例えば、Ｇはアジド基であることができるが、そのアジ
ド基はパラジウムのような適当な触媒を用いて接触水素
化することによってアミノ基に還元することができる。

また、Ｇは−・ロデン原子、例えば塩素原子、またはメ
ルカプト基もしくはチオ（Ｓ−）基を表わすことができ
るが、これらの原子または基は常法で、例えばパラジウ
ム−木炭触媒を用いて接触水素化することによって水素
原子に転化することができる。

これらの方法は他の常用の方法と共にディー・ジエー・
ブラウン（Ｄ、、Ｔ、ＢｒＯｗｎ　）　編の融合ピリミ
ジン類、パートＩ、プリン類（石ｅｄηｒ加１ｃＬｉｎ
θＳ。

Ｐａｒｔ　ｌ　ｗ　Ｐｕｒｉｎｅａ　）　（１９７１年
）〔ワイリー・インターサイエンス社（Ｗｉｌｅｙ−工
ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　）　］に記載されている。

方法（Ｑ）において、弐σ）中の基Ｑは例えば、水素原
子；アシル基、例えばアセチル基のようなＣ１−４アル
カノイル基またはベンゾイル基のようなアロイル基；ま
たはトリメチルシリル基のようなトリーミニ−、アルキ
ルシリル基を表わすことができる。

式（Ｖ）の基Ａは例えば、ハロゲン原子（例えば塩素人
またはアシル部分が例えばアセチルのようなＣニー４ア
ルカノイル基またはベンゾイルのようなアロイル基であ
ることができるアシロキシ基金表わすことができる。反
応は強極性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはへ
キサメチルホスホラミド中で、有利には塩基、例えばト
リエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下で都合よく
行うことができる。別法として式Ｊ）と（Ｖ）の化合物
全触媒量の強酸、例えば硫酸の存在下で加熱することに
よって熱縮合させてもよい。

方法ｄ）に関し、式（ｖｌ）のＲ４は所望とされる末端
基に対する各種前駆基から選ぶことができる。この前駆
基には、例えば次のものがある。

ｉ）　　−０Ｈ２０Ｈ，Ｃｏｃｋ）（２０Ｈ：この基は
常法、例えば水素化硼素ナトリウムによる処理によって
所望とされる基に転化させることができる； ｉｉ）　　−ｃｕ２ｃＨ２ａＨ（ｏＲ５）ｃａ２（ｏｕ
５）　Ｃ式中、少なくとも１個のＲ５基はアルキル基ま
たはアラルキル基であり、他のＲ５基は水素原子である
）：アルキル基またはアラルキル基は例えば、ＨＢｒま
たはＢＢｒ３による処理またはパラジウム−木炭の存在
下での接触水素化によって所望とされる基に転化させる
ことができる。

１ｉｉ）　　−０Ｈ２０Ｈ２０Ｈ（ＯＥＩ）Ｃｏ２Ｒ’
　（式中、Ｒ６は水素原子またはアルキル基金表わす）
：この基は例えば水素化リチウムアルミニウムによる処
理によって所望とされる基に転化させることができる。

ｉｙ）　　−ａＨ２ＣＦ［２０Ｈ（Ｙ、）ＣＨｚ（Ｙ）
　Ｃ式中、Ｙはノ・ロデン全表わす）、 これらの基は常法で、例えば加水分解によって所望とさ
れる基に転化させることができる。

式（Ｉ）の化合物の生理的に許容し得る塩およびエステ
ルの製造は常法で、例えば式（１）の化合物の適当なエ
ステル化法または塩形成法で行うことができる。任意の
転化反応＋）　−ｉＶ）もまた常法で行うことができる
。

上記の方法で用いられる出発物質もまた常法で、例えば
前記英国特許明細書に記載される方法に従って製造する
ことができる。

次の実施例は本発明を例証するものである。

実施例１ ノホルメート ９８％ギ酸５０ｓｄおよび３０チ過酸化水素１７ｄ中４
−ゾロモー１−ブテン２２．５．９　（０，１６７Ｍ）
の溶液を４０°Ｃで１８時間、次いで室温で２日間かき
まぜた。

この溶液全真空中、浴温４０°Ｃにして蒸発させて２８
．４８．９の油を得た（８６％）。

ＩＨ−ＮＭＲスペクトルはホルメート基の存在と共に正
しい構造であることｔ示した。質量スペクトルは次のフ
ラグメントラ与えた：　ｗ′ｅ　１７８（Ｍ−ａ２ｏ）
＋１５０（Ｍ−Ｃ０２Ｈ２）”、１３７　（Ｍ−ＯＨ２
０００Ｈ）、１０７（Ｂｒ−ＯＨ２Ｃ！Ｈｚ）＋および
７１　（Ｈ−０，０ＯＯＨ−ＯＨ）”。

７５ｄの乾燥ジメチルホルムアミド中、６．０ｇ（０，
０１８Ｍ）の２−アミノ−６−クロロプリン、４．２　
ｇ　（０，０２１Ｍ　）の４−プロモー１．２−ジヒド
ロキシブタンモノホルメートおよび５．０Ｊ（０，０３
６Ｍ）の炭酸カリウムの混合物ヲ室温で２４時間かきま
ぜた。

混合物ｖｉ−濾過し、濾液を真空蒸発させた。残分をメ
タノールに溶解し、７０〜２３０メツシユのシリカゾル
５ｇと合わせた。溶剤の除去後、その粉末をフラッシュ
・クロマトグラフィー（ｆｌａ８ｈｃｈｒｏｍａｔｏｇ
ｒａｐｈｙ　）用に調製し九カラムに適用し、酢酸エチ
ル中メタノールの１０％溶液により目的の９−異性体を
溶離させた。溶出液の蒸発によシ得られた白色固体を酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶させて乾燥後の収量とし
て１．６６　、？の標題化金物を得た。収率３２％、ｍ
ｐ　１７８〜１８１°ｃ０１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは酢
酸エチルの存在を示したが、それ以外は目的の構造と一
致した。元素分析（ＯＨＮＯ））は正しい構造と共に１
１５モル量の酢酸エチルが含まれていることを示した。

ＴＬＯ（１２％ＭｅＯＨ−１ｔＯＡｃ中シリカｒル）は
１つのスポットを示した。

チル）−９Ｈ−プリン １．２　ｇ　（４−２ｍＭ　）の２−アミ／−６−りＯ
ｒ：１−９−（３，４−ジヒドロキシブチル）−９Ｈ−
７’　ＩＪン、０．１２ｇの水酸化パラジウム、２ゴの
トリエチルアミン、１５０ｄのメタノールおよび５０ｔ
Ｌｌの水の混合物をパル（Ｐａｒｒ　）によシＨ２の初
期圧力５０　ｐｓｉ　、室温において２日間振盪し九混
合物をセライトのパラｒを通して濾過し、濾液を真空蒸
発させた。残分’ｔ５０ｍの水に溶解し、そして５．５
ｇの強ＯＨ−アニオン交換樹脂と共に室温で１時間かき
まぜた。この混合物ｔセライト°パッドを通して濾過し
、真空中で蒸発させ、その残分を１−の水に溶解させた
。この水溶液をクオーターズ・ゾレパレーテイプ・ＬＯ
システム−５００（Ｗａｔｅｒｓ　ｐｒｅｐａｒａｔｉ
ｖｅ　ＬＯｓｙｓｔｅｍ−５３［］　）に注入し、ウォ
ーターズ・プレーパック−５００／ａ−１８（Ｗａｔｅ
ｒｓ　Ｐｒｅ−Ｐａｋ−５００／　０−１８　）逆相カ
ートリッジによるクロマトグラフにかげ、アセトニトリ
ルの５％水溶液で目的化合物ヲ濯離した。流出液全蒸発
させて得た固体をメタノール／酢酸エチルから再結晶さ
せて０．５０２　ｇの標題化合物を得意（乾燥後の収率
３２％）。ｍｐ−１４ｏ〜１４２°００元素分析および
ｌＨ−ＮＭＲスペクトルは目的の構造と一致した。

ンジオール キシプロノぐン ５．４６＃（３２，２ｍＭ）の２−アミノ−６−クロロ
プリン、３．２９　ｇ（２４，９ｍＭ　）の硫酸アンモ
ニウムおよび１００　ｄのへキサメチルジシラデンの混
合物ｔ−４時間還流させ、乾固に近い状態まで真空蒸発
させ、次に約２００４の乾燥トルエンに溶解した。混合
物に９−１８ｇ（３２，２ｍＭ）の５−Ｏ−Ｃ−１０モ
メチル−１，２−ジアセトキシ）プロパツールを加え、
この溶ｉ’＆１８時間還流させた。ｐＨ１のこの混合物
をトリエチルアミンを用いて中和し、これに９５％エタ
ノールを加え、次いで約２０分間加熱し、そして乾固近
くまで蒸発させた。混合物全塩化メチレンと水の間に分
配させ、その有機層ｆ　Ｍｇ１９０４上で乾燥させ、濾
過し、そしてこはく色の油になるまで真空蒸発させたこ
の油をシリカ）ｆル上でのフラッシュ・クロマトグラフ
ィーによｐｎ展し、１００チ０Ｈ２０ノ２で溶離して５
．９７４９　（５２％）のアルキル化２−アミノ−６−
クロロプリン中間体を得た。

ン ４．２１５１１　（１１，８＊）の３−〔（２−アミノ
−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル〕メトキシ）−
１，２−ジアセトキシプロパン、０．４２２１のカーボ
ン相持パラジウム触媒（１０重量％）、１４０ゴの１：
１エタノール／テトラヒドロフランおよび３．２５　ｄ
のトリエチルアミンの混合物をパル装置により初期圧力
５０　ｐｓｉＨ２で１７時間振盪した。混合物を濾過し
、０．８２２．９のＰａ１０および２ＭＩのトリエチル
アミン’ｃ　５３　ｐａｉＨ２下で再装填し、そしてさ
らに１９時間振盪した。セライトで濾過した反応混合物
を乾固近くまで蒸発させ、次いでシリカゾル上で、５０
　：　３０　：２０ｏｘｔ２゜：ヘキサン：　ＭｅＯＨ
により溶離するフラシェ自クロマトグラフィーによル精
製して２，７５５．９（７２％）の３−〔（２−アミノ
−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−１，２−ジア
セトキシプロパンを得た。

２．５ｇ（７，７３２ｍＭ）の３−［：（２−アミノ−
９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］−１，２−ジアセ
トキシプロパン’ｔ４０ｄの水性メチルアミンと一緒に
室温で１０分間かきまぜた。反応混合物を半容量になる
まで蒸発させ、次いで塩化メチレンで２回抽出してアセ
トアミドを除去した。

得られたＨ２０／生成物含有層を蒸発させて油ｔ−ａこ
れをメタノール／アセトンを用いて再結晶化してｍｐ　
１５０〜１５３℃の標題化合物全分析上純粋な生成物と
して０．４２６　＃　（３４％）得た（総合収率１３％
）。

次の実施例は活性化合物が式（１）の化合物である本発
明による製剤処方物を例証するものである。

実施例６　錠剤 油性化合物　　　　　　　　　　２００１Ｒｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　２３５■殿粉　　　　　　　　
　　　　　　５０ダポリビニルピロリドン　　　　　　
５０■ステアリン酸マグネシウム　　　　　５■５４０
■ 活性化合物を乳糖および殿粉と混合し、その顆粒をポリ
−ニルピロリドンの溶液で湿潤する。顆粒を乾燥し、ふ
るい分げし、ステアリン酸マグネシウムとブレンドし、
圧縮成形する。

実施例４　カプセル 活性化合物　　　　　　　　　　２００Ｉｖ乳糖　　　
　　　　　　　　　　１８４■殿粉グリコール酸ナトリ
ウム　　　　８■ポリビニルピロリドン　　　　　　　
　６７ｎ９ステアリン酸マグネシウム　　　　　２ｒｎ
ｇ活性化合物全乳糖および殿粉グリコール酸ナトリウム
と混合し、その顆粒金ポリビニルピロリドンの溶液で湿
潤する。顆粒全乾燥し、ふるい分けし、ステアリン酸マ
グネシウムとブレンドし、そして硬質ゼラチンカプセル
に充填する。

実施例５　クリーム 活性化合物　　　　　　　　　　５．００．９グリセロ
ール　　　　　　　　　２．００　ｇセトステアリルア
ルコーｋ　　　　６．７５’　１ラウリル硫酸ナトリウ
ム　　　　０．７５１１ホワイト・ンフト・パラフィン
　　　　１２．５０！ｉ液体パラフィン　　　　　　　
　５．００９クロロクレゾール　　　　　　　０．１０
．９純水　　　　　　　　　　　　１００．ＯＯ，！ｉ
’にする量活性化合物を純水とグリセロールの混合物に
溶解し、７０℃に加熱する。残りの成分を一緒に７０’
Ｏで加熱する。２つの部分音一緒に加え、乳化する。冷
却し、容器に詰める。

実施例６　静脈注射液 Ａ）活性化合物　　　　　　　　２００１１Ｕｉ量 注射用水　　　　　　　　５゜Ｏｄにする量活性化合物
を注射用水の一部に溶解する。ｐＨ１−水酸化ナトリウ
ム溶液で調整し、注射用水を追加して所定容量にする。

無菌条件下でその溶液を濾過により消毒し、消毒したア
ンプルに詰め、そのアンプルを密封する。

Ｂ）活性化合物　　　　　　　　１１００１ｎ量 マンニトール　　　　　　　１２５叩 注射用水　　　　　　　　　２．５ゴにする量活性化合
物およびマンニトール全注射用水の一部に溶解する。ｐ
Ｈを水酸化ナトリウム溶液で調整し、注射用水を遣水し
て所定用量にする。無菌条件下でその溶液？濾過により
消毒し、消かしたバイアルに詰め、凍結乾燥により水を
除去する。バイアルを窒素ふんい気下でシールし、消毒
した密栓とアルミニウムのカラーで閉じる。

実施例１および２の化合物を単純ヘルペス感染に対する
それら化合物の生体内効力全測定するために試験した。

これらの化合物全実施例１の化合物の６−デオキシ同族
体、すなわち９−（３，４−ジヒドロキシブチル）グア
ニン（ＤＨＥＧ）と比較して試験した。下記はこの試験
についての説明である。

化合物を力価がＩ　Ｘ　１０５プラク形成単位（ｐｆｌ
／ばである単純ヘルペスの工ａ工ａ胞の培養株で感染さ
せたＣＤＩのマウスで試験した。化合物は大脳内ルート
によりＯ−０２５ゴの剤量でマウスに投与した。

試験化合物は水性懸濁液または水溶液として調製し、そ
の各化合物全経口ルートまたは皮下（ｓ　、ｃ　）ルー
トのいずれかで治療動物群に０．１−の容量中５０ｍノ
／ｋｇＯ剤量で投与した。各群には各化合物について、
および各投与ルートについて１０匹の動物が含まれてい
た。

動物の治療は感染２〜３時間後に開始し、４．５日間１
日２回行った。

感染させたが治療はしなかった１６匹の動物群全対照と
した。

試験動物について生存期間’ａ−１４日間にわたって記
録し、平均逆生存期間（ｍｅａｎ　ｒｅｃｉｐｒｏｃｏ
ｌｓｕｒｖｉｖａｌ、　ｔｉｍｅｓ　：　ＭＲ８Ｔ　）
として表わした。

次表に結果を示すが、表中“生存期間”と見出しが付け
られた欄の数字はカッコ内に示される日に死亡した動物
の数を示す。

化合物　　　生存期間　　　ＭＲ３Ｔ Ｒ３側１（経口）　　　１（５）、４（６）、６（７）
、Ｈ７，５）、　　０．１５４実施例１　（ｓ、ｃ、）
　　　７（６）、３（７）　　　　　　　　　　　　０
．１６０実施例２（経口）　　　１（６）、１（７〕、
１（８）、１（１［］、５）　　　　　’肴 生存数５匹　　　　　０．０５９ 藁 実施例２　（ｓ、ｃ−）　　　３（８）、１（９）　生
存数５匹　　　　０．０５４ＤＨＢＧ（経口）　　　　
　１（４，５）、６（５）、５（６）、１（７ン　　　
０．１８ＤＨＢＧ（ｓ、ｃ、）　　　　１　（５）、６
（６）、５（７）、１（７，５）　　　０．１５５（対
照）　　　　　　　６（４）、５（５）、２（６）　　
　　　　　　０．２１５畳感染２４時間以内にマウス１
匹死亡。

上記結果は、実施例１斜よび２の化合物は、特に６−ヒ
ドロキシ同族体ＤＨＢＧと比較して、Ｈ８ｖに対して強
力な生体内抗ウイルス効果を有すること上水している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは酸素または硫黄であり、そしてｎは０また
   は１である。） を有する化合物ならびにその生理的に許容し得る塩およ
   びエステル。 （２）ｎが０である特許請求の範囲第（１）項に記載の
   化合物。 （３）ｎが１である特許請求の範囲第（１）項に記載の
   化合物。 （４）Ｘが酸素である特許請求の範囲第（３）項に記載
   の化合物。 （５）２−アミノ−９−（３，４−ジヒドロキシブチル
   ）−９Ｈ−プリンである特許請求の範囲第（１）項に記
   載の化合物。 （６）３−〔（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）
   メトキシ−１，２−プロパンジオールである特許請求の
   範囲第（１）項に記載の化合物。 （７）ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘは酸素または硫黄であり、ｎは０または１で
   あり、Ｒ＾１はアミノ基または封鎖されたアミノ基を表
   わし、そしてＲ＾２およびＲ＾３は同一または異なる基
   であつて、それぞれヒドロキシ基または封鎖されたヒド
   ロキシ基を表わす。ただし、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾
   ３のうちの少なくとも１個は封鎖された基を表わす。） の化合物またはその塩もしくはエステルの該封鎖基を外
   すか； ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｘおよびｎは前記式（II）の定義の通りであり
   、Ｍは水素原子または水素原子に転化し得る基を表わし
   、そしてＧはアミノ基に転化し得る基または（Ｍが上記
   定義の基を表わすとき）アミノ基を表わす。〕 の化合物またはその塩もしくはエステルを後記式（ I
   ）の化合物またはその塩もしくはエステルに転化するか
   ； ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｑは残基または原子を表わす。） の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、ｎおよびＸは前記式（II）の定義の通りであり
   、Ｒ＾７は封鎖基であり、そしてＡは残基または原子を
   表わす。） の化合物と反応させるか； ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾４はＣＨ＿２（Ｘ）＿ｎＣＨ＿２ＣＨ（Ｏ
   Ｈ）ＣＨ＿２ＯＨ基の前駆基である。） の化合物を後記式（ I ）の化合物またはその塩もしく
   はエステルに転化するか；または ｅ）不完全に形成されたピリミジン環またはイミダゾー
   ル環のいずれかを有する前駆化合物中の環を閉じる； いずれかの工程から成り、そして所望によつて次の ｉ）得られた生成物が塩基である場合、該塩基を生理的
   に許容し得る酸付加塩に転化する；ｉｉ）得られた生成
   物が酸付加塩である場合、該塩を親の塩基に転化する； ｉｉｉ）得られた生成物が後記式（ I ）の化合物また
   はその塩である場合、該化合物またはその塩を生理的に
   許容し得るエステルに転化する；およびｉｖ）得られた
   生成物が後記式（ I ）の化合物のエステルである場合
   、該エステルを式（ I ）の親化合物、その生理的に許
   容し得る塩またはその生理的に許容し得る異なるエステ
   ルに転化する； 転化反応の１つまたは２つ以上を任意、所望の順序で行
   うことを特徴とする式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘおよびｎは前記式（II）の定義の通りである
   。） の化合物またはその生理的に許容し得る塩もしくはエス
   テルの製造法。 （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは酸素または硫黄であり、そしてｎは０また
   は１である。） を有する化合物ならびにその生理的に許容し得る塩およ
   びエステルのうちの少なくとも１種、および該化合物と
   共に少なくとも１種の製剤用担体または賦形剤を含むこ
   とを特徴とする製剤処方物。 （９）治療に使用するための特許請求の範囲第（１）項
   記載の化合物またはその生理的に許容し得る塩もしくは
   エステル。 （１０）ウィルス感染の治療または予防に使用するため
   の特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物またはその
   生理的に許容し得る塩もしくはエステル。 （１１）単純ヘルペス類の感染の治療または予防に使用
   するための特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物ま
   たはその生理的に許容し得る塩もしくはエステル。