KR880002276B1 - 항비루스성 화합물의 제조방법 - Google Patents

항비루스성 화합물의 제조방법 Download PDF

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Description

항비루스성 화합물의 제조방법
본 발명은 9위치에서 비환식 측쇄를 포함하는 항비루스성 푸린 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이들 화합물의 합성방법, 이들 화합물을 포함하는 약학적 수의학 조성물과 포유동물에서 비루스성 감염의 치료에서 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
Ogilvie and Gillen, in Tetrahedron Letters, 21, 1980, 327-330, 에는 아데닌의 비스-(하이드록시메틸)메톡시메틸유도체가 기술되어 있으나 생물학적 작용은 기술되어 있지 않다. 상기 문헌에서 그 화합물은 아데노신 디아미나제로써 시험되었는데, 그 효소에 대해 빈약한 기질이며 약한 경쟁적 억제제인 것으로 밝혀졌다.
9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]구아닌 및 상응하는 6-아미노유물질은 영국특허 명세서 제1523865호의 일반 구조식에 포함되나 그 명세서에는 상세히 기술되어 있지 않다. 영국 특허명세서 제1523865호에는 비환식 뉴클레오시드의 그룹, 특별히 푸린류의 9-(2-하이드록시 에톡시메틸) 유도체가 기술되어 있으며 이것은 시험관내 및 생체내에서 DNA와 RNA비루스의 다양한 류에 대해 항비루성 작용을 갖는 것으로 밝혀졌다. 특별히 이들 화합물은 헤르페스 심플렉스(H.simplex), 헤르페스 조스터(H.zoster)와 헤르페스 바리셀라(H.varicella)를 비롯한 비루스의 헤르페스그룹에 대해 작용을 갖는다. 이들 비루스는 포진성 각막염, 포진뇌염, 감기로 인한 궤양, 생식 기감염과 같은 질병을 일으킨다. 영국 특허 명세서 제1523865호에 기술된 화합물 중 아시클로비르(acyclovir)로서 한편 공지된 9-(2-하이드록시메틸) 구아닌은 H.simplex감염에 대해 특별히 활성이 있지만 수용성계에서 빈약한 용해성의 단점이 있는 것으로 밝혀졌다. 영국 특허명세서 제1523865호에 기술된 다른 화합물과는 달리 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 생체내에서 에퀴닌 리노프 네우모니티스 비루스의 치료를 위해 충분히 유용한 항비루성 작용을 갖는 것으로 발견되었다. 생쥐(mouse)의 실험에서, 화합물은 포진뇌염에 대해 작용하는 것으로 발견되었다. 더우기 이들 화합물은 아시클로비르에 비해 물중에서 보다 큰 용해성을 가지며 신장합병증의 위험 없이 혈청에서 약품의 높은 수준을 얻을 수 있는 가능성을 증가시킨다.
본 발명에 따라 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물과 생리적으로 허용될 수 있는 염류와 이들이 에스테르가 제공된다.
Figure kpo00001
(여기서 R은 하이드록시 도는 아미노기이고 X는 산소 또는 황 원자이다)
구조식(Ⅰ) 화합물의 예에는 9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]구아닌과 9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]-2,6-디아미노푸린이 포함된다.
상기 언급한 바와 같이, 구조식(Ⅰ)의 화합물은 물 중에서 아시클로비르 보다 큰 용해성을 갖는 중요한 장점을 갖는다.
X가 산소원자이고 R아 하이드록시기 또는 아미노기인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 각각 0.4-0.5%와 2-3%W/W의 용해도를 가지며 아시클로비르는 0.14%W/W의 용해도를 갖는다.
치료시 펀리하게 사용될 수 있는 식(Ⅰ) 화합물의 염은 젖산, 초산, 말산 또는 P-톨루엔설포산과 같은 유기산류의 생리적으로 허용될 수 있는 염과 염산 및 황산과 같은 무기산의 생리적으로 허용될 수 있는 염을 포함한다.
치료시 편리하게 사용될 수 있는 구조식(Ⅰ)화합물의 에스테르는 포르밀옥시 또는 C1-16(예를 들면 C1-6알카노일옥시(예, 아세톡시 도는 프로피오닐옥시), 임의로 치환된 아르알카노일옥시 (예, 페닐-아세톡시 같은 페닐 C1-4알카노일옥시) 또는 구조식(Ⅰ)화합물의 9-측쇄의 말단위치의 하나 또는 둘에서 임의로 치환된 아르오일옥시(예, 벤조일옥시 또는 나프토일옥시) 에스테르기를 함유하는 것들이다.
상기 언급된 아르알카노일옥시와 아로일옥시에스테르기는 하나이상의 할로겐(예, 염소 또는 브롬)원자 또는 아미노, 나트릴 또는 설파미도기로 치환될 수 있고 그 기들의 아릴부는 탄소원자 6 내지 10을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명은 구조식(Ⅰ) 화합물의 생전구체와 이들 생리학적으로 허용될 수 있는 염 및 에스테르, 즉, 생체내에서 구조식(Ⅰ) 화합물로 전환될 수 있는 화합물과 이들 상기 언급된 유도체를 포함한다. 구조식(Ⅰ)의 화합물과 이들 염 및 에스테르류는 영국 특허명세서 제1523865호에 기술된 방법 같은 유사한 구조의 화합물 제조방법에 의한 종래방법으로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 다음과 같은 단계를 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학적으로 허용될 수 있는 염과 이들의 에스테르의 제조방법을 제공한다.
(a) 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 탈차단시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 염 또는 그것의 에스테르를 얻음;
Figure kpo00002
(여기서 X는 상기 언급한 것이고 W와 W'은 각기 수소원자 또는 차단기 Y는 수소원자 또는 차단기이고 Z는 식 -OY 또는 -NHY의 기로 이때 Y는 상기와 같고 W,W'과 Y중 적어도 하나는 차단기를 나타낸다)
(b) 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물 또는 염 또는 그것의 에스테르를 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 염 또는 그것의 에스테르로 전환시킨다.
Figure kpo00003
(여기서 X는 상기 정의한 것이고 M은 6-하이드록시 또는 아미노기이고 G는 아미노기로 치환되거나 또는 전환될 수 있는 원자 또는 기 또는 G가 2-아미노기이며 M은 아미노 또는 하이드록시 기로 치환되거나 또는 전환될 수 있는 원자 또는 기임)
(c) 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물 또는 염 또는 그것의 에스테르를 공지방법에 의해 환원시킨다.
Figure kpo00004
(여기서 R과 X는 상기 정의한 것이다)
(d) 다음 구조식(Ⅴ) 화합물을 다음 구조식(Ⅵ) 화합물과 반응시킨다.
Figure kpo00005
(여기서 R은 상기 정의한 것이고 Q는 이탈기 또는 원자이다)
Figure kpo00006
(여기서 X는 상기 정의한 것이고 A는 이탈기 또는 원자이다)
(e) 다음 구조식(Ⅶ)의 화합물을 가수분해하며
Figure kpo00007
(여기서 R과 X는 상기 정의한 것이다)
임의로 하기의 전환법 i)-iv) 중의 하나 이상을 필요에 따른 순서대로 수행한다.
i) 결과 생성물이 염기일 때, 그 염기를 생리학적으로 허용될 수 있는 이들의 산 부가염으로 전환시킨다.
ii) 결과 생성물이 산 부가염일 때, 그 염을 모(母)염기로 전환시킨다 ;
iii) 결과 생성물이 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염일 때, 그 화합물 또는 그것의 염을 그 화합물의 생리학적으로 허용될 수 있는 에스테르 또는 염으로 전환시키거나 또는 iv) 결과 생성물이 구조식(Ⅰ) 화합물의 에스테르일 때, 그 에스테르를 구조식(Ⅱ)의 모(母) 화합물 또는 생리학적으로 허용될 수 있는 이들의 염으로 전환시킨다.
방법 a)에서 차단기 W,W'과 Y는 예를 들면 C1-4알카노일기와 같은 아실기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예컨대, 벤조일;아릴메틸기, 예컨대, 벤질;또는 트리-C1-4알킬실일, 예컨대, 트리메틸실일로부터 선택될 수 있다.
아릴메틸 차단기는 예를 들면 수소 분해에 의해 또는 예컨대 라네이닉켈 또는 팔라듐 촉매의 존재하에 수소첨가 또는 액체 암모니아 중에서 나트륨을 사용함으로써 제거될 수 있다. 아실차단기는 예를 들면 수용성 매질 중에서 메틸아민 또는 트리에틸아민 같은 아민을 사용하는 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 트리알킬 차단기는 예를 들면 알콜성 또는 수용성 암모니아로써의 용해분해에 의해 또는 알콜분해에 의해 제거될 수 있다.
방법 b)에 의해 구조식(Ⅲ)의 화합물을 구조식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 것은 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들면 M또는 G는 각기 팔라듐 같은 적합한 촉매를 사용하는 촉매적 수소첨가에 의해 아미노기로 환원될 수 있는 아지드기를 나타낼 수 있다. 또 달리 M 또는 G가 예로써 암모니아를 사용하는 아미노 분해에 의해 아미노기로 전환될 수 있는 할로겐원자 또는 알킬티오 또는 알킬설포닐 기를 나타낼 수 있다. R이 하이드록시기인 구조식(Ⅰ)의 화합물 제조를 위해서, M이 아미노기인 구조식(Ⅲ)의 화합물을 질산으로 처리하여 전환시킬 수 있다.
또 달리, M이 메르캅토 또는 알킬티오기인 구조식(Ⅲ)의 화합물은 통상의 방법으로 산화 및 가수분해에 의해 R이 하이드록시기인 구조식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한 M이 할로겐인 구조식(Ⅲ)의 화합물은 2-메르캅토 에탄올과 알카리금속 알콕시드, 예컨대, 소디움메톡시드로 처리하여 R이 하이드록시인 구조식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
다른 종래 방법과 함께 이들 방법들은 D.J.Brown(1971), Wiley Interscience.에 의해 발행된 Fused Pyrimidines, Part Ⅱ. Purines Ed.에 기술되어 있다. 또 달리, M이 아미노기인 구조식(Ⅲ)의 화합물은 아데노신 디아미나제 같은 탈아민화 효소로 처리하여 R이 하이드록시기인구조식(Ⅰ)의 화합물로 전환될 수 있다.
공정 c)에서 구조식(Ⅳ) 화합물의 환원은 소디움보로하이드라이드, 소디움시아노보로하이드라이드, 테트라에틸암모늄 보로하이드라이드 또는 피리딘/디보란/테트라하이드로푸란/트리플루오로아세틱산 같은 적합한 알데히드 환원제와의 반응에 의해 이루어질 수 있다.
공정 d)에서, 구조식(Ⅴ)에서 그룹 Q는 수소원자;아실기, 예컨대 아세틸기와 같은 C1-4알카노일기 또는 벤조일기와 같은 아로일기;또는 트리메틸 실일기와 같은 트리-C1-4알킬실일기를 나타낼 수 있다.
구조식(Ⅵ)에서 기 A는 할로겐원자(예, 염소)또는 아실부가 아세틸이 같은 C1-4알카노일기 또는 벤조일과 같은 아로일기인 아실옥시기를 나타낸다.
그 반응은 디메틸포름아마이드 또는 헥사메틸포스포르아미드와 같은 강한 극성용매에서 트리에틸아민 또는 포타슘 카본에이트와 같은 염기존재하에 편리하게 수행될 수 있다. 또한, 열축합은 강산, 예컨대 황산의 촉매양 존재하에 구조식(Ⅴ)와 (Ⅵ)의 화합물 가열시킴으로써 실행될 수 있다. 공정(e)에서, 구조식(Ⅶ) 화합물의 가수분해는 예를들면 메틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 유기아민으로 처리하는 것과 같이, 염기 조건하에 수행될 수 있다.
상기 공정 a)와 b)를 결합시킨 방법으로 구조식(Ⅷ)의 화합물을 알콜성 암모니아로 처리하여 구조식(Ⅰ)의 목적하는 최종생성물을 얻는다.
Figure kpo00008
상기 식에서 W, W1, X와 Z는 상기 정의한 것이고 G는 할로겐원자를 나타낸다.
구조식(Ⅰ) 화합물의 합성에서 중간물질로서 사용된 구조식(Ⅱ) 내지 (Ⅶ)의 화합물은 영국 특허명세서 제1523865호에 기술된 진행에 의한 종래방법으로 수행할 수 있다.
이들 방법은 상업적으로 통용될 수 있거나 또는 공지방법에 따라 제조된 단순하게 치환된 푸린류로부터 제조된 중간 물질에 달려있다. 따라서 예를 들어 구조식(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 화합물은 상기 방법 (d)와 유사한 방법으로 제조되는데 예컨대, 2-, 6- 또는 9-위치가 아실 또는 상기 기술된 형태의 트리알킬실일기에 의해 임의로 보호된 적합한 푸린을 말단하이드록시기가 아실 또는 상술한 트리알킬실일기에 의해 임의로 보호된 구조식(Ⅵ)의 화합물과 반응시키고 연속적으로, 필요하다면 그 보로기를 방법 (a) 또는 (b) 에서 사용하기전에 제거시킨다. 또 달리, W와 W1이 각기 벤조일 차단기를 나타내는 구조식(Ⅱ)의 화합물은 상응하는 9-비스(클로로메틸)-메톡시(또는 티오)메틸 푸린 유사체를 벤조일화제로 처리하여 제조할 수 있다. 예컨대 소디움벤조에이트 출발 푸린 유사체는 2-및 또는 6-위치에서 임의로 보호된 구조식(Ⅴ)의 화합물을 다음 구조식 화합물로 처리하여 제조된다.
Figure kpo00009
(여기서 A와 X는 상기와 같다)
구조식(Ⅳ)의 화합물은 본 발명의 실시예 3에서 기술된 종래방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 동물, 예컨대, 사람과 같은 포유동물에서 비루스질병의 치료와 예방에서 사용을 위한 구조식(Ⅰ)화합물과 생리학적으로 허용될 수 있는 염류와 이들의 에스테르를 제공한다.
그 화합물은 예를 들면 단순 포진, 수두, 또는 대상포진과 같은 포진 감염 등 여러가지 DNA 비루스에 의한 질병, 시토메갈로비루스 뿐 아니라 B형 간염 또는 에피스테인-바르(Epstein-Barr) 비루스에 의해 발병되는 질병의 치료나 또는 예방에 특히 유용하다.
구조식(Ⅰ)의 화합물은 유두종 또는 우췌(wart) 비루스 감염의 치료와 예방을 위해 또한 사용할 수 있다.
인체 의학 용법에서 뿐 아니라, 구조식(Ⅰ)의 화합물은 다른 포유동물에서도 비루스 질병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 예를 들면 구조식(Ⅰ)의 화합물은 에퀸 리노프네우모니리스의 치료를 위해 특별히 유용하다.
본 발명은 구조식(Ⅰ) 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용될 수 있는 염 또는 에스테르의 효과적인 항비루스양을 동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 사람 등의 포유동물에서 비르스 질병의 치료 도는 예방방법을 제공한다.
구조식(Ⅰ)의 화합물과 그것의 생리학적으로 허용될 수 있는 염류와 에스테르(후에 활성성분으로서 언급한다)는 경구, 직장, 비강, 국부(경구와 비경구포함), 질 및 비경구(피부, 근육, 정맥, 피네 등)을 비롯한 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다.
바람직한 경로는수용체의 조건에 따라 변화될 수 있다.
상술한 유용도 및 처방을 위한 활성성분 필요량은 치료되는 상태의 정도 및 수용체를 비롯한 여러가지 인자에 따라 좌우되며 의사 또는 수의사의 판단에 따른다. 일반적으로, 이들 유용성과 처방을 위해, 적합하며 효과적인 투여량은 일일당 수용체의 체중 킬로그람당 0.1 내지 250mg, 바람직하기로는 일일당 체중 킬로그람당 1 내지 100mg이고 가장 바람직하기로는 일일당 체중 킬로그람당 5 내지 20mg이며;최적 투여량은 일일당 체중 킬로그람당 10mg이다.(달리 언급하지 않는 한 활성성분의 지시된 모든 중량은 구조식(Ⅰ)의 모화합물로서 산출되며;염류와 이들의 에스테르류에 있어서는 그 수치가 비례적으로 증가된다.) 목적하는 투여량은 하루동안 적합한 간격으로 2,3,4 또는 그 이상의 하부단위 투여량으로 투여된다. 이들 하부-단위 투여량은 예를들면 활성성분 10 내지 1000mg, 바람직하기로는 20 내지 500mg과 가장 바람직하기로는 100 내지 400mg을 포함하는 단위 투여형태로 투여될 수 있다.
한편 활성성분 단독으로 투여될 수도 있으며 약학적 제제로서 투여되는 것이 바람직하다. 동물과 인간에 대한 본 발명의 제제는 상기 언급된 바와 같이 적어도 하나의 활성 성분과 하나 이상의 허용될 수있는 담체 및 임의로 다른 치료적 성분을 함유한다. 담체는 제제의 다른 성분과 양립될 수 있는 면에서 허용되어야만 하고 이들은 수용체에 대해 독성이 없어야 한다. 제제는 경구, 직장, 비강, 국부(경구와 비경구 포함) 질 또는 비경구(피부, 근육, 정맥, 피내 등)투여를 위해 적합한 것들을 포함한다. 제제는 단위 투여형태로 편리하게 제공될 수 있고 약제기술에서의 어떠한 공지방법으로도 제조될 수 있다. 이러한 방법은 다수 부수성분으로 구성되는 담체와 활성성분을 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로 제제는 미세하게 미쇄된 고체 담체 또는 액체 담체와 활성성분을 균일하고 친밀하게 혼합하고 만약 필요하다면 생성물을 성형하여 제조한다.
경구 투여를 위해 적합한 본 발명의 제제는 활성성분의 예정량을 포함하는 캡슐, 카세 도는 정제;분말 또는 과립;용액 또는 수성액 중의 현탁액 또는 비수성 액체;또는 수중유 액체 유탁액 또는 유경수 액체 유탁액으로서 제공될 수 있다. 그 활성성분은 거환, 연약 또는 이고제로서 제공될 수 있다.
정제는 임의적으로 하나 이상의 보조성분과 함께 압착 또는 성형에 의해 만들어질 수 있다. 압착된 정제는 임의로는 결합체, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 계면활성제 또는 분산제와 함께 그 활성성분을 적합한 기계에서 압착시켜 분말 또는 과립으로서 제조될 수있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 만들 수 있다. 정제는 임의로 피복되거나 또는 스코아(score)되고 활성 성분의 서방 또는 통제된 방출을 위해서 제제화 될 수 있다.
눈 또는다른 외부조직, 예로 입과 피부의 감염을 위해, 제제는 0.075 내지 20%W/W, 바람직하기로는 0.2 내지 15% W/W와 가장 바람직하기로는 0.5 내지 10% W/W의 양의 활성성분을 포함하는 국부연고 또는 크림으로서 바람직하게 사용된다. 연고로 제제화 될 때, 그 활성성분은 파라핀계 또는 물과 혼합될 수 있는 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 또 달리 그 활성성분은 수중유 크림베이스와 함께 크림으로 제제화 될 수 있다. 만약 원한다면, 크림베이스의 수용성층은 폴리히드릭 알콜 즉 프로필렌글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤과 폴리에틸렌글리콜과 이들의 혼합물을 같은 둘 이상의 하이드록실기를 갖는 알콜을 포함할 수 있다. 국부제제는 피부 또는 다른 감염된 부분에 대해 활성성분의 흡수 또는 침투를 강화시키는 혼합물을 포함할 수 있다. 이러한 침투 강화제의 예에는 디메틸설폭사이드와 그 관련된 유사물질을 포함한다. 본 발명 유탁액의 오일상은 공지방법에서의 기지성분으로 구성될 수 있다. 그 상은 단순히 유제(배출 기능촉진제로서 공지됨)로 구성될 수 있지만 적어도 하나의 유제와 지방 또는 오일 또는 지방과 오일의 혼합물로 이루어지는 것이 바람직하다. 바람직하게로는, 친수성 유제는 안정제로서 작용하는 친액성 유제와 함께 포함된다. 바람직하기로는 오일과 지방을 둘 다 포함한다. 함께, 안정제가 있거나 또는 안정제가 없는 유제는 유제왁스로 제조되며 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림제제의 오일 분산된 상을 형성하는 유제연고 베이스로 제조된다.
본발명의 제제에 사용하기에 적합한 배출 기능 촉진제와 유제 안정제는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴알콜, 미리스틸알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트와 소디움 라우릴 설페이트를 포함한다.
제제를 위한 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 목적하는 화장용 성질을 달성하는 것에 기준되는데 약학적 유탁제제에서 사용되는 거의 모든 오일에서 그 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문이다. 그러므로 그 크림은 바람직하기로는 번들거리지 않고 얼룩이 없으며 튜브 또는 다른 용기에서 누출되지 않도록 적합한 끈기를 가지며 물로 세척될 수 있어야 한다. 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테레이트, 코코낫 지방산류의 프로필렌글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데시롤레이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP로 공지된 측쇄 에스테르류의 혼합물 같은 직쇄 또는 측쇄 모노-또는 디염기성 알킬에스테르류가 사용될 수 있으며 마지막 3가지 바람직한 에스테르이다.
이들은 단독 또는 요구된 성질에 따라 결합되어 사용될 수 있다. 또 달리, 백색 연성 파라핀 및 또는 액체 파라핀 또는 다른 광오일 같은 고융점 지질을 사용할 수 있다.
눈에 국부 투여를 위한 적합한 제제에 있어서는 적합한 담체, 특별히 활성성분을 위한 수용성 용매에 용해되거나 또는 현탁된 안(眼) 점적제가 포함된다. 그 활성성분은 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10% 특별히 약 1.5% W/W의 농도로 그 제제에서 존재하는 것이 바람직하다.
구강 국부 투여를 위한 적합한 제제는 풍미된 주약, 특히 자당과 아카시아 또는 트리가칸스 중에 그 활성 성분을 포함하는 로젠지;젤라틴과 글리세린 또는 자당과 아카시아와 같은 불활성 주약중에 그 활성성분을 함유한 향정;적합한 액체담체 중에 그 활성성분 함유된 구강 세척제를 포함한다.
직장 투여를 위한 제제는 예컨대 코코낫 버터 또는 살리실레이트로 구성되는 적합한 베이스와 함께 좌제로서 제공될 수 있다.
담체가 고체인 비강 투여 제제는 20 내지 500미크론의 입자 크기를 갖는 조악한 분말을 포함하며 냄새를 맡듯이 투여된다. 그 담체가 액체인 제제, 예컨대 비강 분무제, 비강 점적제는 활성성분의 수용성 또는 오일성 용액을 포함한다.
질투여 제제는 그 활성성분외에 기술한 공지된 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스토, 기포 또는 스프레이로 제공될 수 있다.
비경구 투여 제제는 산화방지제, 완충제, 정균제 및 그 수용체의 혈액과 제제가 등장성이되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수용성 및 비수용성 멸균 주사용액;현탁제와 농후제가 포함될 수 있는 수용성과 비수용성멸균 현탁액을 포함한다. 그 제제는 단위 투여 또는 다수 투여량 용기 예를 들면 봉합된 앰플과 바이알로 제공될 수 있고 사용하기 직전에 멸균 액체 담체 예컨대 주사용물의 첨가를 요구하는 냉동 건조된(동결 건조)조건에서 저장될 수 있다. 주사용액과 현탁액은 멸균분말, 과립과 이미 기술된 종류의 정제로부터 제조될 수 있다.
바람직한 단위 투여 제제는 상기 언급한 바와 같은 일일 투여량 또는 하부 투여 단위량 또는 활성성분의 적합한 분획을 포함한다.
본 발명의 제제에는 상기에서 특별히 언급된 성분외에도 제제형태에 따라 기술상 통용되는 다른 화학제가 함유될 수 있는데, 예를 들면 구강 제제에서는 풍미제이다.
또한 본 발명은, 상기 정의 한 바와 같은 적어도 하나의 활성성분과 그것의 수의학 담체를 구성되는 수의학 조성물을 제공한다.
수의학 담체는 그 조성물 투여 목적을 위해 유용한 물질이며 고체, 액체 또는 불활성 또는 수의학 분야에서 허용될 수 있는 가스성 물질일 수 있고 활성성분과 양립될 수 있는 것들이다. 이들 수의학 조성물은 경구, 비경구 또는 다른 소정 경로로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 조성물은 경제, 과립 음약(드렌치), 이고제, 카세, 캡슐 또는 사료형태일 수 있다. 과립은 습윤과립화, 예비압착 또는 슬러징에 의해 만들어질 수 있다. 이들은 음악을 위한 불활성 액체 담체 또는 물 또는 오일 베이스와의 현탁제 중에서 동물에 투여될 수 있다. 바람직하기로는 투약제(dispensing agent) 같은 보조성분이 포함된다. 바람직하기로는 이들 제제는 15 내지 85%의 활성성분을 포함한다.
이고제는 액체 희석제 중에 활성성분을 현탁시켜 제제화 될 수 있다.
강직제 또는 농후제가 만약 액체 희석제가 물이라면 습윤제와 함께 포함될 수있다. 만약 유약 이고제가 필요하다면 하나 또는 다수 계면활성제가 포함되어야 한다. 이들 이고제의 25 내지 80중량%는 활성성분으로 구성된다. 사료에서 활성성분은 일반적으로 보조성분 보다 많은 양으로 존재하고 사료는 직적 또는 중간물질 혼합 또는 희석후 첨가된다. 이러한 제제를 위한 보조성분의 예는 고체, 옥수수밀, 콩가루, 밀쇼트, 콩 그리트, 식용 식물 물질 및 발효잔사와 같은 소화성 담체를 포함한다. 활성성분은 통상적으로 하나 또는 다수 보조성분과 혼합되고, 마쇄, 텀블링 또는 교반에 의해 균일하게 분산된다. 1 내지 90중량%의 활성성분을 포함하는 제제가 사료에 첨가하기에 적합하다.
말에서 포진 감염염의 치료를 위해, 일일, 체중 kg당 0.1 내지 250mg 바람직하기로는 kg당 2 내지 100mg의 경구 또는 비경구 투여량이 요구된다. 투여량은 하루에 일정한 간격으로 분별 단위로 나뉘어 투여되며 감염이 일소될 때까지 14일까지 매일 반복된다. 다른 동물에서 비루스 감염에 대한 투여량은 동물의 크기와 조건에 따라 변화된다. 그 조성물은 단위 투여 형태로, 예를 들면 단위 투여분량당 10 내지 100mg의 양으로 매일 수회 정제로 투여될 수 있다.
본 발명은 다음 실시예로 예시될 수 있다.
[실시예 1]
9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]구아닌
염화 수소가스를 용액이 포화될 때까지 무수 디클로로메탄(100ml) 중의 1,3-디벤질옥시 프로파놀(20,725g)(J.Chem.Soc.445(1931) A.Fairbourne)과 파라포름 알데하이드(2.28g)의 냉각된(0℃) 혼합물에 통과시킨다. 흐른 무색용액을 분자체와 염화칼슘상에서 건조, 여과하고 그 여액을 진공에서 증발시킨다. 1,3-비스(벤질옥시)-2-(클로로메톡시)프로판이 잔류 황색 오일로서 형성되고 만족스러운 IR(OH그룹의 없음)과 H-NMR 스펙트럼을 갖는다. 2,6,9-트리스-트리메틸실일구아닌, 무수톨루엔(10ml)에 용해시킨 1,3-비스(벤질옥시)-2-(클로메톡시프로판(5.45g)과 무수트리에틸아민(4ml(29mM))의 13mM의 용액을 질소하에서 18시간 환류시킨다. 적갈색 용액을 진공에서 증발시키고 메탄올로 30분간 스팀베스에서 침지시킨다. 용매를 플래쉬(flash) 증발에 의해 제거하고 오일 잔류물을 실리카겔상 컬럼 그로마토그라피에 의해 정제하여 약 10%의 7-이소머를 포함하는 목적의 9-(2-벤질옥시-1-(벤질옥시메틸)에톡시메틸)구아닌을 아세톤에 의한 컬럼의 용출 및 아세토니트릴로부터의 재결정으로 얻는다. m.p. 173-80℃, -45 내지 -30℃(아세톤 드라이아이스욕)의 온도에서 액체 암모니아(30ml) 중의 9-(2-벤질옥시-1-(벤질옥시메틸)에톡시메틸)구아닌(3.88g)의 현탁액에 나트륨 조각(1.54g)을 자기교반하면서 15분동안 부가한다. 그 혼합물을 30분이상 교반하여 과량 나트륨을 메탄올로 파괴시킨다. 용매를 진공중에서 증발에 의해 제거, 잔류물을 최소량의 물에 용해, 냉각하고 pH를 빙초산으로 6.0으로 맞춘다. 그 혼합물을 진공에서 재증발시키고 물로부터 두번 재결정화시킨다. 메탄올로부터 최종 재결정화 하여 순수한 9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]구아닌을 얻는다. 재고체화로 융점 250℃
[실시예 2]
a) 9-[2-벤조일옥시-1-벤조일옥시메틸)에톡시메틸]구아닌
아실화 된 혼합물(아세트안히드라이드(7ml), 빙초산(3ml)과 농축된 황산(0.1ml)을 혼합하여 제조된)의 냉각(0℃) 용액에 테트라벤조일-메틸렌비스-2-글리세롤(1.0g), A.T.Ness, R.M.Hann & C.S.Hudson, J.Amer.Chem.Soc, Nov 1943, 2215을 자기 교반하면서 첨가한다. 용액을 3°내지 10℃의 온도에서 30분긴 교반후 얼음과 물의 260ml혼합물에 붓는다. 산성용액을 클로로포름으로 3번 추출하고 유기 추출물을 소금물로 세척하고 소디움 설페이트상에서 건조시킨다. 여과된 클로로포름 용액을 진공에서 증발하고 잔류 오일을 실리카겔상 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제시킨다. 디클로로메탄으로 용출하여 2-0-(아세톡시메틸)1,3-비스(0-벤조일) 글리세롤을 얻는다. 양자와 탄소-13NMR 스펙트럼은 목적 구조와 일치된다.
2,9-디아세틸 구아닌(0.49g), 2-0-(아세톡시메틸)-1,3-비스(0-벤조일)글리세롤(1.22g), 무수톨루엔(30ml) 중의 P-톨루엔 설폰산(0.013g)의 혼합물을 18시간 교반하면서 환류시킨다. 용매를 플래쉬 증발에 의해 제거하고 잔류물을 끓는 메탄올(35ml)에서 용해시킨다. n-부탄올(1ml)을 첨가하고 혼합물을 5분간 환류하여 2-아세트아미도그룹을 가수분해시킨다. 혼합물을 30℃의 베스온도와 진공에서 증발시키고 메탄올과 포름아미드로 한번씩 재결정화시켜 9-[(2-벤조일옥시-1-벤조일옥시메틸)에톡시메틸]구아닌을 얻는다. 원소 분석은 포름아미드 0.75몰이 포함된 생성물을 보여주고 NMR스펙트럼은 그 구조와 일치된다. 클로로포름 중의 20% 메탄올과 실리카겔상 TLC는 하나의 스포트를 나타낸다. Rf=0.49. Mpt=220-222℃
b) 9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]구아닌
9-(2-벤조일옥시-1-(벤조일옥시메틸)에톡시메틸)구아닌(0.6g)을 스팀베스상에서 1시간동안 1:1 메탄올과 40% 수용성 메틸아민의 혼합물에서 가열한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물로부터 두번 재결정화시켜 1/4수화물로서 9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]-구아닌을 얻는다. 융점 230℃(분해).
[실시예 3]
9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]-구아닌
1,4-디클로로부탄-2,3-디올(111.8g), 파라포름알데하이드(42.2g)와 무수아세토니트릴(460ml) 중의 보론트리플루오라이드-에테르에이트(22ml)의 혼합물을 고체가 용해될 때까지 교반하면서 환류시킨다. 분자체를 첨가하고 반응혼합물을 3시간동안 더 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고 더 많은 분자체를 첨가하여 건조, 여과하고 진공에서 증발시킨다. 오일상 잔류물을 포화된 중탄산나트륨 용액(250ml)에 첨가하고 같은 부피의 정제된 에테르로 3번 추출한다. 에테르성 추출물을 황산 나트륨상에서 건조, 여과하고 진공에서 증발시킨다. 잔류성 액체를 물 흡인기(16mm)압력으로 증류시키고 유분을 99-109℃에서 끓여 4,5-비스(클로로메틸)1,3-디옥소란을 얻는다.
4,5-비스(클로로메틸)1,3-디옥소란(76.5g)과 무수 디메틸포름아마이드(150ml) 중의 벤조산나트륨(258g)의 혼합물을 142℃에서 18시간 동안 가열하면서 교반한다. 혼합물을 냉각, 여과하고 고체를 에테르로 세척한다. 모액과 세척물을 진공에서 증발하여 건조시키고 디클로메탄과 물사이로 3번 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고 황산타트륨상에서 건조시킨다. 여과와 플래쉬 증발후, 잔류물을 디클로로메탄에서 실리카겔상 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제시켜 탁한 오일로서 4,5-비스(벤조일옥시메틸)-1,3-디옥소란을 얻는다. 분석적시료는 오일의 부분표분을 공기에서 결정화시켜 얻어진다. mpt=66.5-68℃
아세트 안히드라이드(100ml)과 진한황산(0.3ml)의 냉각된(0℃) 용액에 4,5-비스(벤조일옥시메틸)-1,3-디옥소란(114.2g)을 부분적으로 첨가하는 한편 0-5℃의 내부 온도를 유지시킨다. 용액을 상온으로 한 후 스팀베스 온도(내부 온도92℃)에서 3시간 가열한다. 냉각후, 용액을 얼음과 물 600ml에 붓고 정제 에테르로 3번 추출한다. 에테르성 추출물을 물로 한번, 5% 중탄산 나트륨 용액으로 한번 그리고 최종적으로 소금물로 세척한다. 에테르성 추출물을 건조(Na2SO4)하고 황갈색 용액을 여과하고 진공에서 증발시켜 2-아세톡시-3-아세톡시-메톡시-1,4-부탄디일 디벤조에이트를 얻는다. 분석적시료가 벤젠-헥산으로부터 재결정화에 의해 얻어진다. 융점 56-58℃.
2,6-디클로로푸란(5.57g)과 2-아세톡시-3-아세톡시메톡시-1,4-부탄디일디 벤조에이트(14.1g)의 혼합물을 물 흡인기 압력하 140℃에서 그 혼합물이 액체 용융물로 될 때까지 가열한다. 10분을 더 가열한 후, 반응 혼합물을 냉각하고 P-톨루엔 설폰산(150mg)을 교반하면서 첨가한다. 흡인기 압력하에 20분간 가열한후 반응 용액을 냉각하고 디클로로메탄과 물사이로 3번 분배시킨다. 유기 추출물을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 한번, 물로 두번과 최종적으로 소금물로 한번 세척한다. 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 용매를 플래쉬 증발에 의해 제거하고 잔류성 황색 기포를 컬럼 크로마도그라피에 의해 정제시킨다. 디클로로메탄으로 용출후 생성물에 의해 비-푸린성 부산물을 제거, 50% 에틸아세테이트 헥산으로 용출, 증발하여 만족스러운 NMR스펙트럼을 갖는 무색 오일 9-[(2-아세톡시-3-(2,6-디클로로-9H-푸린-9-일)-메톡시-1,4-부탄디일 디벤조에이트를 얻는다.
1:1의 v/v에탄올-물의 50ml 중의 2-아세톡시-3-(2,6-디클로로-9H-푸린-9-일)메톡시-1,4-부탄디일 디벤조에이트(11.5g)와 소디움 아지드(2.6g)의 혼합물을 환류하에 교반하면서 4시간동안 가열한다.
비동질성 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔류물을 에테르와 물사이로 분배시킨다. 수성층과 혼합된 증발물을 두번 세척, 에테르성 추출물을 건조하여 2-아세톡시-3-(2,6-디아지도-9H-푸린-9-일)메톡시-1,4-부탄디일 디벤조에이트를 얻는다.
NMR과 IR 스펙트럼은 목적의 구조와 일치된다.
테트라하이드로푸란(200ml)중의 2-아세톡시-3-(2,6-디아지도-9H-푸란-9-일)메톡시-1,4-부탄디일 디벤조에이트(5.0g)와 목탄촉매상 5% 팔라듐 190mg을 포함하는 메탄올(20ml)의 용액을 상온에서 3일간 수소의 50p.s.i. 하에서 진탕시킨다. 그 혼합물을 셀라이드의 페드를 통하여 여과하고 용액을 진공에서 증발시킨다. 시럽잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켜 2-아세톡시-3-(2,6-디아니모-9H-푸린-9-일)메톡시-1,4-부탄디일 벤조에이트를 얻는다. 융점 192-4℃.
메탄올(100ml)중의 2-아세톡시-3-(2,6-디아미노-9H-푸린-9-일)메톡시-1,4-부탄디일 디벤조에이트(2.0g)와 40% 수성 메틸아민(35ml)을 스팀베스상에서 1시간 동안 가열한 후, 용액을 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 에테르로 처리하여 N-메틸 벤즈아미드를 제거하고 에탄올로부터 재결정화시켜 3-(2,6-디아미노-9H-푸린-9-일)메톡시 1,2,4-부탄트리올을 얻는다.
융점 167-9℃
물(50ml)중의 3-(2,6-디아미노-9H-푸린-9-일)메톡시-1.2.4-부탄트리올(0.7g(2.4mM)과 소디움 페리오데이트(0.6g(2.8mM)의 용액을 상온에서 3.5시간 교반한다. 두 반응 물질을 혼합한지 5분내에 침전물이 형성된다.
혼합물을 냉각, 여과하고 물로 세척하여 2-[(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)메톡시]-3-하이드록시프로판알을 얻는다.
이 생성물의 매스스펙트럼은 m/eM
Figure kpo00010
=253을 나타낸다.
물(20ml)중의 그것의 알데히드 유도체(150mg(0.592mM)의 현탁액에 소디움보로하이드라이드(18mg(0.47mM)을 부가한다. 용액을 상온에서 철야교반, 냉각하고 pH를 4N 수성 염산으로 6으로 맞춘다. 생성잔류물을 여과하여 9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]구아닌을 얻는다. 융점 248-250℃.
[실시예 4]
9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]구아닌
2회 증류된 물(10ml)에 용해시킨 2,6-디아미노-9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸/푸린(0.5g)의 용액에 홍산암모늄(시그마) 중의 송아지 내장 무코사 아데노신 디아미나제 현탁액 600μl을 첨가한다.
혼합물을 37℃에서 배양하고 반응이 완결(26일)될 때까지, u.v.로 모니터한다. 반응 혼합물을 상온 진공에서 증발시키고 물에서 재용해시켜 형성된 암모니아를 제거하고 용액의 pH를 7-7.5로 유지시킨다. 용액을 진공에서 증발하고 잔류물을 메탄올로 한번, 물로 두번 재결정화 시켜 9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]구아닌을 1/4 수화물로서 얻는다. 융점 230℃(분해).
[실시예 5]
9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]-2.6-디아미노푸린
a) 9-[(2-벤조일옥시-1-벤조일옥시메틸에톡시)메틸-2,6-디클로로푸린
1.16g(6mM)2,6디클로로푸린과 2.7g(7.3mM)2-0-(아세톡시-메틸)-1,3-비스-(0-벤질)글리세롤의 혼합물을 155℃의 오일베스 온도에서 25분간 물 흡입기의 압력하에 자기 교반하면서 가열한다.
생성된 맑은 황색 액체를 냉각하고 형성된 두꺼운 황색 글라스를 벤젠에서 용해하고 실라카겔 컬럼(직경=6cm)상의 플래쉬크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 1:1 벤진-디클로로메탄과 디클로로메탄으로 용출한 후 부생성물을 제거하고 1:1 디클로로메탄-에테르(1.77g)로 다시 용출하여 목적하는 9-[(2-벤조일옥시-1-벤조일옥시메틸에톡시)메틸]-2,6디클로로푸린을 얻는다. 7-이성체가 함입된 9-이성체의 부수적인 수확물을 100% 정제된에테르를 사용하여 용출시킨다.
H'-NMR스펙트럼과 TLC(디클로로메탄중에서 실리카겔)는 황백색 기포인 주요 베취에서 소량의 불순물을 보여준다.
b) 9-[(2-벤조일옥시-1-벤조일옥시메틸에톡시)메틸]2,6-디아지도푸린
1:1 v/v 물-에탄올 10ml 중의 1.77g(3.53mM) 9-[(2-벤조일옥시-1-벤조일옥시메틸)에톡시)메틸]-2,6-디클로로푸린과 0.45g(6.88mM) 소디움 아지드를 자기교반하면서 3시간동안 환류시킨다.
용매를 플래쉬 증발에 의해 제거하고 잔류오일을 물로 처리하여 염화나트륨을 제거한다. 오일을 뜨거운 알콜에서 취하여 냉각, 여과하고 건조시킨 후 백색 고체를 얻는다. 융점=144-5℃. 부가적 물질을 증발에 의해 모액으로부터 얻고 에탄올로 처리하여 충분한 순도의 물질을 얻은 후 다음 단계를 위해 최초 침전물과 혼합한다. NMR과 u.v. 스펙트럼은 예상구조와 일치된다.
Qual.u.v. 피크:pH 1.0λ max=240, 305, 275(shdr), pH 13.0λ max=300,270(sdr)
c) 9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]-2,6-디아미노푸린
1:1 v/v 테트라하이드로푸란-메탄올 120ml증의 단계 b)의 생성물 1.68g(3.26mM)의 혼합물을 상온에서 72시간 동안 50p.s.i H2의 초기 압력하에 목탄 촉매상 5% 팔라듐 118mg으로 진탕시킨다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고 용매를 플래쉬 증발에 의해 제거한다.
잔류오일을 뜨거운 벤젠과 헥산에 취하면 고체화가 일어난다. 냉각 후, 고체를 여과하여 9-[(2-벤조일옥시-1-벤조일옥시메틸에톡시)메틸]-2,6-디아미노푸린을 얻으며 NMR(H) 스펙트럼은 만족스런 결과를 나타낸다.
고체를 메탄올의 최소량에서 용해하고 TLC(40% 메탄올-디클로로메탄에 용해시킨 실리카겔)가 완전한 가수분해가 일어나는 것을 보여줄 때까지 상온에서 동부피의 40% 수성 메틸아민으로 교반한다. 용액을 진공에서 증발시키고 잔류물을 에탄올-아세톤으로부터 재결정화 시켜 9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에톡시)메틸]-2,6-디아미노푸린을 얻으며 H'-NMR 스펙트럼과 원소 분석은 만족한 결과를 나타낸다. 융점=182-4℃.
[실시예 6]
2,6-디아미노-9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸 에톡시)메틸]-9H-푸린
크실렌 400ml 중의 2,6-디아미노푸린하이드레이트 33.6g(0.2M)의 혼합물을 딘 스타크 트램(Dean stark trap)에서 물분리로 환류시킨다. 아세트 안히드라이드 63.84g(0.625M)을 첨가하고 반응 혼합물을 가열하여 (상부온도 115℃) 아세트산과 크실렌의 혼합물을 증류 제거한다. 그 온도를 4시간의 반응 종료시 125℃가 되도록 상승시킨다. 그 혼합물에 파라톨루엔 설폰산 수화물 0.95g(0.005M)과 2-0-(아세톡시메틸)-1,3-비스(0-아세틸)글리세롤 74.47g(0.3M)을 첨가하고 반응 혼합물을 125℃에서 가열하여 크실렌과 아세트산의 혼합물을 증류 제거한다.
증류 온도는 3시간의 반응 종료시 135℃가 되도록 상승시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고 조 생성물을 플래쉬 증발에 의해 얻고 잔류물을 아세톤으로 처리한다. 에탄올로부터 재결정화시켜 분석적으로 순수한 중간물질 2,6-디아세트 아미도-9-[(2-아세톡시-1-아세톡시메틸에톡시)메틸]푸린을 얻는다. 고체를 메탄올에서 용해하고 스팀베스에서 15분간 동부피의 40% 수용성 메틸아민으로 가열한다. 에탄올로부터 잔류물을 플래쉬 증발시킨 후 제결정화하여 2,6-디아미노-9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]-9H-푸린을 얻는다.
[실시예 7]
a) 9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]-2-클로로아데닌
포화된 메탄올성 암모니아 65ml중의 9-[(2-벤조일옥시-(1-벤조일옥시메틸에톡시)메틸-2,6-디클로로푸린 2.0g(4mM)의 용액을 85℃에서 20시간 봄브(bomb)에서 가열한다 용액을 진공에서 증발하고 에탄올로 두번 재결정화시켜 분석적으로 순수한 9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]-2-클로로아데닌을 얻는다.
b) 9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]-2-클로로-6-하이드록시푸린
빙초산 10ml 중의 9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)-메틸]2-클로로아데닌 500mg(1.83mM)의 용액에 질산나트륨 0.63g(9.15mM)을 45분간에 걸쳐 부가한다.
반응물을 상온에서 4시간 교반후 진공에서 증발하여 건조시킨다. 잔류물을 물과 에탄올로부터 한번씩 제결정화시켜 분석적으로 순수한 [2(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]-2-클로로-6-하이드록시푸린을 얻는다.
c) 9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]구아닌
포화된 메탄올성 암모니아 60ml중의 9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]-2-클로로-6-하이드록시푸린 0.274g(1mM)의 용액을 120℃에서 25시간 봄브에서 가열한다. 냉각된 용액을 진공에서 증발시키고 물로부터 2번 재결정화시켜 분석적으로 순수한 9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]구아닌을 얻는다. 융점 220-222℃.
[실시예 8]
a) 5-벤질옥시-1,3-디옥산-2-온
톨루엔 중의 2-0-벤질글리세롤(Carbohydrate Research 91)(981) 85-88G. Chittenden 182g(1M), 2,6-루티딘(1.1M) 128ml와 20% 포스겐 550ml(1.1M)의 용액을 상온에서 2일간 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 분획증류에 의해 정제시켜 5-벤질옥시-1,3-디옥산-2-온 157g(75%)을 얻는다.
b) 5-하이드록시-1,3-디옥산-2-온
1,1-테트라하이드로푸란-에탄올 100ml 중의 5-벤질옥시-1,3-디옥산-2-온 177g(0.85M)의 용액을 수소의 이론적 양이 소모될 때까지 대기압에서 탄소상 5% 팔라듐 16g과 함께 진탕시킨다. 촉매를 여과제거, 여액을 셀라이트의 페드를 통하여 통과시키고 진공에서 증발하여 5-하이드록시-1,3-디옥산-2-온 94.5g(80%)를 얻는다.
c) 5,5-메틸렌디옥시 비스(1,3-디옥산-2-온)
무수 테드라 하이드로푸란 80ml중의 4-하이드록시-1,3-디옥산-2-온 59g(0.5M), 파라포름 알레히드45g(0.5M)과 보른 토리플루오라이드 에테레이트 24ml의 혼합물을 30g의 3A분자체로써 상온에서 18시간 교반한다.
혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 증발시킨다. 잔류 오일을 에테르에서 용해하고 5% 수용성 중탄산나트륨으로 2회, 물로 2회 추출한다. 에테르성 추출물을 황산 나트륨상에서 건조, 여과하고 증발시켜 5,5-메틸렌디옥시비스(1,3-디옥산-2-온)을 얻는다.
d) (2-옥소-1,3-디옥산-5-일)옥시메틸 아세테이트
아세트 안히드라이드 100ml와 진한 황산 0.3ml의 냉각된(0℃) 용액에 5,5-메틸렌디옥시비스(1,3-디옥산-2-온) 100.4g(0.33M)을 부가해서 내부 온도를 0-5℃로 유지시킨다. 그 용액을 상온에서 18시간 교반한다. 반응 용액을 얼음과 물 600ml에 붓고 동부피의 정제된 에테르로 3번 추출한다. 추출물을 소디움 설페이트상 건조, 여과하고 증발시켜(2-옥소-1,3-디옥산-5-일)옥시메틸 아세테이트를 얻는다.
e) 2-아세트 아미도-1,9-디하이드로-9-[(2-옥소-1,3-디옥산-5-일)옥시메틸]-푸린-6-온
무수 크실렌 60ml중의 디아세틸 구아닌 6.53g(27.8mM), 파라톨루엔 설폰산 모노하이드레이트 0.217g과 (2-옥소-1,3-디옥산-5-일)-옥시메틸)아세테이트 9.16g(48.2mM)의 혼합물을 교반하면서 18시간 환류시킨다. 용매를 진공에서 증발에 의해 제거하고 잔류물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로써 무수 9-이성체를 용출시킨다. 메탄올로부터 재결정화하여 2-아세트아미도-1,9-디하이드로-9-[(2-옥소-1,3-디옥산-5-일)옥시메틸)]-6H-푸린-6-온 5,4g을 얻는다.
f) 9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]구아닌
40% 수용성 메틸아민 30ml중의 2-아세트아미도-1,9-디하이드로-9[(2-옥소, 1,3-디옥산-5-일)옥시메틸]-6H-푸린-6-온의 0.63g(1.96mM)의 용액을 스팀베스에서 1/2시간동안 가열한 후 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 물로부터 재결정화시켜 9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸)에톡시메틸)]구아닌을 얻는다.
다음 실시예 9 내지 13은 그 활성 화합물이 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리학적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 에스테르인 본 발명에 의한 약학적 제제를 예시한다.
[실시예 9]
Figure kpo00011
정제는 습윤과립화 후 압착에 의해 전술한 성분으로부터 제조된다.
[실시예 10]
주사용액
활성화합물 0.775g
멸균, 피로겐-없는, pH 7 포스페이트 완충액 25ml
[실시예 11]
안양용액
활성화합물 1.0g
염화나트륨, 분석등급 0.9g
티오머살(Thiomersal) 0.001g
정제된 물 100 ml
조절 pH 5.5-7.5
[실시예 12]
오일 베이스 이고제
차이나점토(고체 희석제) 20.0% W/W
광유 오일*(액체 희석제) 60.0% W/W
활성 화합물 20.0% W/W
그 성분들은 혼합되어 균일한 농도의 이고제가 제공된다.
*광유는 비설폰화 물질 96% 이하를 포함하는 정제된 석유의 높은 비전 유분이다.
[실시예 13]
사료-환약
활성 화합물 1%
곡류 베이스 99%
두 성분을 혼합하고 그 혼합물을 통상 사료 식물에 섞는다.
[실시예 14]
생체내에서 에퀸 리노프네우모니티스 비루스에 대한 9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에톡시)메틸]구아닌과 아시클로비르의 작용
21-24일된 40-50g의 숫컷 크림 시리안(Syrian) 어린 햄스터를 5개의 그룹으로 우리에 넣고 물과 음식물을 공급한다.
에퀸 리노프네우 모니티스 비루스 (EHV-1), 백신균주 '프네움 아보르트'로 접종한 햄스터를 사용한다. 백신을 조직 배양액에서 10-1로 희석하고 -70℃에서 1ml 눈금으로 나누어진 봉합된 글라스에서 저장한다. 첫날 햄스터에 포스페이트 완충된 소금물에서 2×10-1로 희석된 0.2ml의 백신 비루스를 피하적으로 왼쪽 옆구리에 주사한다.
9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에폭시)메틸]구아닌(후에 759U로 언급)과 아시클로비르를 하기와 같은 농도로 멸균 증류된 물에서 수성 용액으로 만든다.
실험 1
복강내 투여:첫날부터 4일까지, 그 햄스터를 759U 또는아시클로비를로 하루에 2회씩 수성 용액으로서 접종시키며 759U의 농도는 다음과 같이 변화된다. 즉, 5mg/ml는 100 또는 500mg/kg/일의 투여량을 제공하며 20mg/kg/일을 1.2mg/ml는 0.18mg/ml는 4mg/kg/일을 0.036mg/ml은 2mg/kg/일의 투여량을 제공한다. 처리되지 않은 대조 햄스터는 멸균 증류된 물의 동부피로 접종된다.
결 과
결과는 다음표에 나타나 있다:-
Figure kpo00012
*비-비루스 특이성 사망
결 론
5시간의 예비 감염후 5일동안 복강내적으로 100mg/kg/일로 아시클로비르의 투여량의 비루스-유도 사망을 방지하기 위해 필요하다. 비교로써, 759U는 2mg/kg/일(복강내)로 완전한 제어를 나타낸다.
실험 2(a)
759U의 경구 투여
759U의 용액을 0.304mg/ml로 멸균 증류된물에서 만든후 3-배단계로 0.101과 0.034mg/ml로 희석한다. 햄스터에 5시간 예비 주사후 5일동안 약제화된 음료수를 공급한다. 대조그룹에는 약제화 되지 않은 물을 공급한다.
결 과
Figure kpo00013
*평균 일일 흡수량으로부터 산출된다.
실험 2(b)
아시클로비르의 경구 투여
아시클로비르를 소량의 수산화나트륨의 첨가로 2mg/ml로 멸균 증류된 물에서 용해시키고 용액을 만들기 위해 42℃로 가온시킨다. 햄스터에 5시간 예비 주사후 5일간 2mg/ml로 아시클로비르를 포함하는 약제화된 음료수를 공급한다. 경구 치료는 100mg/kg/일의 투여량으로 투여된다. 대조그룹에 약제화 되지 않은 물을 공급한다.
결과
Figure kpo00014
결 론
아시클로비르는 5일동안 100mg/kg/일에서 경구적으로 투여될 때 EHV-1에 대해 약한 효율을 보여주는 한편 759U는 3mg/kg/일에서 제한된 치사로 13mg/kg/일에서 경구적으로 완전히 효과적인 것을 보여준다.
[실시예 15]
생체내에서 에퀸 리노페우모니티스 비루스에 대한 759U와 이것의 6-아미노 유사체(457U)의 작용 비교물질과 방법 햄스터
50마리 숫컷 WO/CR 시리안 햄스터를 5마리씩 10그룹으로 나누어 우리에 넣고 물과 음식물을 공급한다. 햄스터를 -3,0,4일 및/또는 사망/희생시 체중을 체크한다. 물소비는 -3 내지 0 내지 4일에 걸쳐 기록한다.
비루스와 감염
10-1희석으로 저장된 EHV-1프네움 아보르트(Pneumabort) 백신을 감염을 위해 PBS 중에서 10-1로 더욱 희석시킨다. 0일에, 그룹 1-9의 햄스터에 약 2×105PFU(플라크-형성단위)의 당량의 0.2ml 비루스 배양액s/c를 왼쪽 옆구리에 접촉시킨다.
화합물과 약제
457U와 759U는 0.075mg/ml로 음료수중에 용해된다. 134ml/mg 체중의 평균일일 흡수량이 측정되며 이것은 10mg/kg의 일일 투여량을 예상한다. 약제화된 물은 하기와 같이 95시간동안 5시간 예비 감염으로부터 제공된다.
Figure kpo00015
결과
치사 폐턴은 다음 표에서 요약된다.
약제 흡수량은 동물의 체중과 실험기간중 기록된 물소비로부터 계산된다. 15마리의 처리되지 않은 대조그룹에서는 14마리의 사망하고 15 457U 처리된 햄스터는 비루스-유도된 간염으로부터 오직 1마리의 사망이 관찰되고 759U 접종된 15마리의 햄스터에서는 사망이 관찰되지 않는다.
[표]
Figure kpo00016
결론
7mg/kg/일 비율로 음료수로 경구적으로 투여될 때, 화합물 457U, 759U의 디아미노 유도체는 거의 완전히 시리한 햄스터에서 EHV-1유도 치사를 제어하는 한편 759U는 완전히 EHV-1 유도 치사를 제어한다.
[실시예 16]
헤르페스 심플렉스 1형에 대한 759U의 시험관내 작용방법
60mm 플라스틱 세포배양 접시에 5% 태아 송아지 혈청, 10% Eagles 최소 필수매질, 0.11% 중탄산나트륨, 0.25% 크리스타마이신(Crystamycin)(50,000단위/ml 소디움벤질페니실린 B.P와 50mg/ml 스트렙토마이신 설페이트 B.P.)으로 이루어진 VERO 세포 생장매질 중에서 VERO 세포 현탁액(2×105세포/ml의 60ml)을 시이드(seed)한다. 접시를 세포의 완전한 분산을 위해서 부드럽게 진탕시킨후 배양물을 5% CO2/공기의 대기에서 37℃에서 철야 배양시킨다. 생장매질을 포스페이트 완충된 소금물(PBS)에서 비루스(헤르페스 심플렉스 1형) 접종물 2ml로 대치시킨다.
비루스 농도는 200-400플라크/플레이트 형성을 유도하도록 한다. 1시간동안 5% CO2공기중에서 37℃하에 비루스가 흡수되도록한 후 플레이를 배수시키고 오버레이(overlay)(8ml)를 42℃에서 첨가한다. 오버레이 매질은 0.6% 아가로스, 2% 태아 송아지 혈청, 10% Egale's 최소 필수매질, 0.11% 중탄산나트륨과 0.25% 크리스타마이신으로 구성된다.
활성 화합물의 마이크로몰 농도의 이중 희석액을 오버레이(overlay)로 제조하고 리프리케이트 배양물을 그 화합물의 농도를 함유하는 보존 배지 오버레이와 함께 공급한다. 비처리 비루스 대조 배양물과 비감염 배양물을 또한 제조한다. 그 오버레이를 실온에서 고화시킨후 배양체를 37℃, 5% CO2/공기중의 배양기에서 4일간 배양한다.
배양물을 30분 내지 1시간동안 PBS에서 10% 포르말린으로 고착시키고 오버레이를 제거하고 세포를 20%메탄올에서 0.05% w/v 메틸 바이오레트로 염색한다. 생성 플라크를 계수하고 비처리 비루스 대조 배양물의 플라크수의 퍼센트로서 나타낸다. 이들 값은 화합물 농도를 log10에 대해 도식화시키고 IC 50값은 50%로 플라크수를 감소시키는데 필요한 화합물의 양을 투여량-반응 라인으로부터 읽은 것이다.
결과
Figure kpo00017
결론
759U는 아시클로비르 보다 헤르페스 심플렉스 1형에 대해 시험관내에서 보다 큰 작용을 갖는다.
[실시예 17]
포진성 뇌염에 대한 759U의 생체내에서 작용 저장 비루스의 제조
체중 12-15g의 스위스 생쥐(Swiss mouse)를 에테르로 마취시키고 1형의 포진 비루스의 조직 배양물 0.025ml로 피하적으로 접종한다. 포진성 뇌염의 증후, 즉 마비, 혼수와 사망에 이르는 그 쥐들의 뇌발작을 매일 관측한다. 쥐들이 뇌발작의 초기 증후를 보일 때 그들을 희생시킨다.
생쥐의 내장을 박테리아 또는다른 인자의 감염에 대한 증후를 시험하고 만약 아무런 이상이 발견되지 않으면 뇌를제거하고 부드러운 페이스트(paste)로 마쇄시킨다. 균질물을 각 뇌에 대한 조직 배양 보존배지 4ml에 재현탁시키고 2:1의 비율로 글리세롤과 함께 혼합한다. 쥐의 뇌무게는 약 400mg이고 그 제조물은 10-1의 희석을 나타낸다.
이렇게 제조된 비루스 저장물을 그 10배 희석물로 쥐를 뇌내적으로 접종하여 감염의 증후에 대해 매일 2회씩 시험함으로써 LD50값을 결정키 위해 쥐에서 걱정한다. LD50값은 카르버(Kaber)방법에 의해 계산된다.
방법
5마리 생쥐그룹을 약 300×LD50의 투여량을 제공하도록 희서된 비루스 저장물로 피하적으로 감염시킨다. 시험하의 화합물을 약 100mg/kg의 투여량으로 경구 경로에 의해 현탁제로서 매일 2회씩 투여한다. 그 쥐를 매일 2회 시험하는데 생존시간은 거의 반나절로 기록된다. 5일간 계속 투여하고 총 14일간 관찰한다. 평균 생존시간을 각 그룹당 L.Bauer, D.J., Brit. J.Exp. Path, 1960, 41, 130)의 방버에 의해 측정한다.
Figure kpo00018
결론
뇌내적으로 감염된 생쥐에 경구적으로 투여될 때 759U의 작용은 같은 조건하에서 아시클로비르 보다 훨씬 크게 나타난다.
[실시예 18]
포진성 뇌염에 대한 759U와 457U의 생체내에서 작용 비교
759U와 457U는 아시클로비르와 이것의 6-아미노 유사체, 2-아미노-9-(2-하이드록시메톡시메틸)-아데닌(134U)과 비교되기 위해 생쥐에서 포진성 뇌염에 대하여 생체내 시험된다.
물질과 방법
생쥐
체중 16-20gm인 CD.1생쥐는 영국 켄트, 만스통의 찰스 리버(Charles River, Manston, Kent, U.K.)으로부터 얻는다.
그들을 10마리의 그룹으로 우리에 넣고 음식물과 물을 공급받는다.
항비루스 화합물
아시클로비스 134U, 759U와 457U 화합물은 각 실험에 앞서 20mg/ml의 농도로 멸균수중의 현탁액 또는 용액으로서 제조되고 투여 기간중 4℃로 저장된다.
비루스
헤르페스 심플렉스 1형 비루스의 ICI 균주를 300 LD50(105pfu/ml)의 농도로 모든 실험에서 사용한다. 비루스 저장물로부터 희석물(107pfu/ml)을 PBS'A' 중에서 제조한다.
시험진행
시험 진행은 실시예 13에서 기술된 것과 유사하다.
3가지 실험에 i) 피하, ii) 경구, iii) 복강내의 화합물 투여 경로에서 시험한다. 화합물은 감염후 2-3시간후 4 1/2일간 매일 2회 100mg/ml/투여량으로 투여한다.
결과
항비루스 화합물의 경구, 피하와 복강내 투여에 대한 평균 생존시간을 다음표에 나타내었다.
Figure kpo00019
아시클로비르 및 134U와 759U의 두그룹을 비교하면 후자그룹이 가장 큰 항비루성 효과를 나타낸다. 두그룹 사이의 차이는 3가지 투여경로 어느것에 의해서도 대단히 크게 나타난다.

Claims (11)

  1. 하기식(Ⅱ) 화합물을 탈차단(deblocking)시켜 식(Ⅰ) 화합물 또는 그것의염 또는 에스테르를 얻는 것을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)화합물 또는 그것의 생리적으로 허용되는 염의 제조방법.
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    (상기 구조식들에서, R은 하이드록시 또는 아미노 기이고, X는 산소 또는 황원자, W와 W'은 수소원자 또는 차단기, Y는 수소원자 또는 차단기이고, Z는 -OY 또는 -NHY(여기서 Y는 상기와 같음)이며, W,W'와 Y중 적어도, 하나는 반드시 차단기임.)
  2. 제1항에 있어서, 차단기 W,W'과 Y가 C104알카노일, 알로일, 아릴메틸과 트리-C1-4알킬실일 차단기로부터 선택되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 탈차단이 가수분해 또는 가수분해에 의해 수행되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, X가 산소원자이고 R이 하이드록시기인 방법.
  5. 제1항에 있어서, X가 산소원자이고 R이 아미노기인 방법.
  6. 하기식(Ⅲ) 화합물 또는 그것의 염 또는 에스테르를 식(Ⅰ)화합물 또는 그것의 염 또는 에스테르로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 하기식(Ⅰ)화합물 또는 그것의 생리적으로 허용되는 염의 제조방법.
    Figure kpo00022
    (상기 구조식들에서 R은 하이드록시 또는 아미노기이고 X는 산소 또는 황원자이며, M은 6-하이드록시 또는 아미노기이고 G는 아미노기로 치환되거나 또는 치환될 수 있는 원자 또는 기이거나, 또는 G가 2-아미노기이며, 이 아미노기로 또는 히드록시기로 치환되거나 또는 전환될 수 있는 원자 또는 기임.)
  7. 제6항에 있어서, M 및/또는 G가 촉매적 수소화에 의해 아미노기로 전환되는 아지도 기인방법.
  8. 제6항에 있어서, M 및/또는 G가 아미노 분해에 의해 아미노기로 전환되는 할로겐원자 또는 알킬티오 또는 알킬설포닐기인 방법.
  9. 하기식(Ⅳ)의 화합물 또는 그것의 염 또는 에스테르를 환원시키는 것을 특징으로 하는 하기식(1) 화합물 또는 그것의 생리적으로 허용되는 염의 제조방법.
    Figure kpo00023
    (상기 식들에서, R은 하이드록시 또는 아미노기이며, X는 산소 또는 황원자임)
  10. 하기식(Ⅶ)의 화합물을 가수분해하는 것을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 생리적으로 허용되는 염의 제조방법.
    Figure kpo00024
    (상기 식들에서, R은 하이드록시 또는 아미노기이며, X는 산소 또는 황원자임)
  11. 제10항에 있어서, 가수분해가 염기성 조건하에서 실행되는 방법.
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