JPS5841879A - 抗ウイルス化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、９−位に非環式側鎖を含む抗ウイルス性プリ
ン誘導体に関する０本発明はまたこれらの化合物の合成
法、これらを含む医薬品および獣医薬品組成物および哺
乳動物のウィルス感染の治療におけるそれらの使用にも
関する。

テトラヒドロン　レターズ、２１．１９８Ω、３２７−
３３０において、０ｇ１ｌｖｉｅとＧ１１ｅｎは、アｒ
ニンのビス−（ヒドロキシメチル）メトキシメチル誘導
体の合成を記述しているが、生物学的活性については明
らかＫされなかった。この関連から、この化合物を７ｒ
ノシン　デアミナーゼで試験し、それがこの酵素にとシ
、良くない基質でル〕グアニンとその対応する６−アミ
ツアナロークハ、連合王ｆｆ１（ｔｎｃ）％許明細書４
１５２５８６５の一般式に含まれているが、そＯ中で具
体的には明らかにされていない、連合王国特許明細書轟
１５２３８６５は一群の非漂式ヌクレオシＰ。

ＩＩＩＩＫプリンの９−（２−ヒドロキシエトキシメチ
ル）誘導体で、試験管内および生体内で共にＤｌｒムな
らびＫＲＭムウイルスの各種に対する抗ウィルス作用を
一つことが発見されているものについて明対する作用を
有する。これらのウィルスはヘルペス性角膜炎、ヘルペ
ス性脳炎顔面ヘルペス、帯状ヘルペスおよび性器感染の
ような疫病をひきおこす。連合王国特許明細書Ａｌ５２
３８６５に具体的に明らかにされた化合物のうち、９−
（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニンまたはアシ
クａヴイルとして知られ為化合物は多くの単純ヘルペス
感染に４１に効果があることが知られているが水性系Ｋ
ｌｌけにくいという欠点を有する点に問題がある・ 連合王国特許ｌ１１ｓｉ書Ａ１５２３８６５に明らかに
され、これまでに試験されたその他の化合物とは対照的
に、下記（、Ｉ）式の化合物は、生体内にお−１てウマ
の鼻肺炎を治療するのに充分な有用な抗つイルス作用を
もつ仁とがζζに予期せずして発見された。マウスにお
ける実験において、これらの化合物は、ヘルペス性脳炎
に対しても有益な作用をもつことも斃見され丸、。更に
％これらの化合物はアシクロヴイルに比べ水溶性が大き
いという選択的長所をもつので、腎合併症の危険なく、
血漿中で薬物の高鏝度を得る可能性が高くなる。

本発明に従い、（Ｉ）式の化合物（式中Ｒは水酸基また
はアミノ基であ）、そしてＸは酸素または硫黄原子であ
る）およびそれらの生理学的に使用可能な塩とエステル
を提供され： 厘 ０１１ｓＯＩｉ 式（Ｉ）の化合物の例には、？−（（２−ヒドロキシ−
１−ヒドロキシメチルエトキシ）メチルコグアニンお！
び９−（（２−ヒトａキシ−１−ヒドロキシメチルエト
キシ）メチル）−２，４−ジアミノゾリνがある。　　
　　　、 上述のように、式（Ｉ）の化合物は、アルカノイルよ）
も水溶性が大きいという重要、な利点をもっている。す
なわち“そのＸが酸素原子で、１が水酸基またはアミノ
基である式（Ｉ）の化合物は、溶解度がアシクロヴイル
の０．１４１１／ｗ　Ｋ比べて、それぞれ０．４−０．
５１１ならびに２−３１１Ｗ／ｙである。

治療に用いるのに便利な式（Ｉ）の化合物の塩は、塩酸
・まえは硫酸のような鉱酸の生理学的に使用可能な塩な
らびに、乳酸、酢酸、シんご酸あるいはＰ−）ルエンス
ル７オン酸のような有機酸の生理学−的に使用可能な塩
を包含する。

治療に便利に用いられる式（Ｉ）の化合物のエステルは
、式（Ｉ）　０化合物の９位の側鎖の端末位の一方また
は両方で、ホルミ・ルオキシまたは０ｘ−ｘａ　（たと
えば０１−ａ　）アルカノイルオ中’／ｌとえばアセト
キシまたはゾルピオニルオキシ）、任意に置換されたア
ルカノイルオキシ（たとえば、フェニル−アセトキシの
ようなフェニル−０１−、アルカノイルオキシ）または
任意に置換されたアミイルオキシ（たとえばペンクイル
オキシまたはナツトイルオキシ）エステル基を含む化合
物を包含する。

上述のアルカノイルオキシならびにアロイルオキシ　エ
ステル基は、たとえば１個またはそれ以上のハロゲン原
子（たとえば塩素または臭素）、まえはアミノ基、ニト
リル基、または誠ルファミド基で置換することができ、
これらの基のアリール部分は６〜１０傭の炭素原子を含
むと有利である。

本発明はまた式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的
に使用可能な塩およびエステルの生物学的前駆物質すな
わち、生体内において式（Ｉ）の化合物およびそれらの
上述の誘導体に変換畜れる化合物をも含む。

式（！□）の化合物およびそれらの塩およびエステルは
、連合王ｉｉｎ許明細書＆１５２５８６５に記載されて
いる方法のような類似構造の化合物の製造とｍ個の方法
によって従来の方法て製造できる。

本発明の館二の膠様において、以下の（ａ）　（ｂ）　
（ａ）　（ｄ）Ｃ・）を特徴とす６式ｔ■ｉの化合物お
よびそれらの生理学的に使用可能な塩およびエステルの
製造方法が一偏される。すなわちこの方法は： （ａ）　　式（ＩＩ）の化合物 （式中Ｉは上記定義のとお）であり、ｖおよびｙｌはそ
れぞれ水素原子まえは保−基をあられし、！は水素−子
重木は保護基であｌ、ｚは式−０１市えは−ＭＨ１Ｃ）
基であって、ここでＩはＷ　、　ｙｌおよびＩの少なく
とも１つが保護基なあられすという条件で１記定義の意
味を着する）を脱係■基化して、式α）の化会ｉまたは
それらの塩あるいはエステルを形成するー゛ （１））　　式Ｃｍ） − ０Ｈ２ＸＯＨＯ１１ｘＯＨ ０Ｈツｌ０Ｈ （式中Ｉは上記定義のとおシであ夛、輩は６−ヒドロキ
シまたはア丸）基であってそしてＧがアミノ基によシ置
換されゐかアミノ基に変換されうる原子または基である
か、またはＧは２−アミノ基であ）、そして輩がアミノ
基またはヒドロキシ基で置換されうるかまえはそれらの
基に本変換されうる原子または基であるかのいずれかで
ある）の化合物あるいは、その塩またはエステルを式（
Ｉｌの化合物またはそれらの塩またはエステルに変換す
る； （０）　　式（ＩＶ） ■ ＯＨ，Ｘ０ＨＯＨ２０１１ ＩＯ （式中ＲおよびＸは上記定義のとお如である）の化合物
またはそれらの塩あるいはエステルをそれ自体既知の方
法によ如還元する： （ｄ　式（Ｖ） （式中ｌは上記定義のとお〕であり、Ｑは離脱性基また
は原子である）の化合物を、式（Ｖｌ）（式中Ｘは上記
定義のとお〕であシ、そしてムは離脱性基ま九は原子で
ある）と反応させる；または （・）式（■） （式中ＲおよびＩは上記定義のとお）である）の化合物
を加水分解する：および所望によ〕、次の変換工程： １）生成物が塩基である場合に１−この塩基をその生理
学的に使用可能な酸付加塩に変換する。

Ｍ）・生成物が酸付加□塩である場合に、こめ塩を元の
塩基に変換する； １ｉｉ）　　生成物が式（Ｉ）の化合物またはその塩で
あゐ場合に、この化合物またはその塩を生理学的に使用
可能な鋏化合物のエステルまたは塩に変換する；および
／あるいは ＩＶ）　　生成物が式（Ｉｌの化合物のエステルである
場合ニ％λこのエステルを式（Ｉ）の元の化合物または
その生理学的に使用可能な塩に変換する。

０１つまたはそれ以上を所望の順序で行なうことを特徴
としている。

ａ）の方法ＫｓＩ−いて、保膜基Ｗ　、　ｙｌ、　Ｙは
、たとえばアセチルのような０ニー４アルカノイル基：
たとえばベンゾイルのようなアロイル基；たとえばベン
ジルのようなアリールメチル基、またはたとえばトリエ
チルアミンのようなトリー０１−４アルキルシリルのご
ときアシル基から選ぶことができる。

アリールメチル保畷基は、たとえばラネー・ニッケルま
たはパラジウム触媒の存在下の水素添加によるかあるい
は液体アンモニヤ中のナトリウム使用による水素添加分
解によって除去できる。アシル保■基はたとえばメチル
アミンまたはトリエチルアミンのようなアミンを用いて
水性媒体中で加水分解することによ）有利に除去できる
。トリアルキルシリル保饅基はたとえばアルコール性ま
たは水性アンモニアを用いるソル〆リシスによる力）ま
たはアルコーリシスによって除去できる。

ｂ）の方法による式（ＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化
合物への変換は、種々の手段で達成する仁とができる。

九とえばＭおよび／あるいはＧは、それぞれパラジウム
のような適切な触媒を用いて、接触水素添加によジアミ
ノ基に還元しうるアジｒ基を表わすことができる０代わ
）に、Ｍおよび／あるいはＧは九とえばアンモニアを用
いるアミツリシスによ）アミノ基に変換しうるハロＪｙ
”　ｙ　Ｊ［子またはアルキルチオ基あるいはアルキル
スルフォニル基ヲ表わすことができる。Ｒが水酸基であ
る式（Ｉ）の化合物を製造するには、輩がアミノ基であ
る式（ｍ）の化合物を、たとえば亜硝酸を用いる処理に
よって転換する０代〕に、Ｍがメルカプト基またはアル
キルチオ基である式（ｍ）の化合物を従来の方法で酸化
および加水分解によ〕Ｒが水酸基である式（！）の化合
物に転換することもできる。又、Ｍがハロゲノである式
（ｍ）の化合物を、２−メルカットエタノールおよびた
とえばナトリウ台　メトキシドのようなアルカリ金属ア
ルコキシドで処理することによって％Ｒが水酸基である
式（Ｉ）の化合物に転換することもできる。

これらのプロセスは、他の従来のプロセスと共にＷｌｌ
ｅｙ−１ｎｔ＠ｒｓｏｉｅｎｏ＠、　Ｄ、　Ｊ、　Ｂｒ
ｏｗｎ　（１９７１）編集Ｏゾリン類第■部溶融された
ぎりミシン類に記述されていゐ。更にもう−っの代シの
方法として、Ｍがアミノ基である式（ＩＩＩ）の化合物
を、アデノシン　デアミナーゼのような脱アミノ化酵素
で処理することにより％Ｒが水酸基である式（■）の化
合物にｍ−できる。

プロセスｔＣＩ　Ｋおける化学式（ＩＶ）の化合物の還
元はたとえばナトリウム　ホウ素水素化物　ナトリウム
　シアノ　ホウ素水素化物、テトラエチルアンモニウム
　ホウ素水素化物、あるいはぎリジｌジが一ン／テトツ
ヒドロ７ラン／トリフルオレ酢酸のような適切なアルデ
ヒド還元剤と反応させることによ）達成される。

プロセス（田において式ｆｆ）の基ｑはたとえばハロゲ
ン原子、たとえばアセチル基のような０Ｘ−４アルカノ
イル基またはベンゾイル基のよりなアロイル基のような
アシル基、あるいはトリメチルシリル基のようなトリー
０１−６アルキルシリル基を表わす０式（Ｖｌ）中の基
ムはたとえばハロゲン原子（例：塩素）あるいはアシル
部分が丸とえばアセチル基またはぺｙｆイルのようなア
クイル基のととき０１−、アルカノイル基であるような
アシルオキシ基を表わす、この反応はジメチルホルムア
ミＰまたへ中サメチルホスホルアミドのような強極性溶
媒中で実施するのが便宜であ如、トリエチルアミンまた
は炭酸カリウムのような塩基の存在下に実施すると有利
である０代）として、式（Ｖ）　ｊＰよび（Ｖｌ）の化
合物をたとえば硫酸のような強酸の触媒量の存在下に加
熱することｋよシ、熱縮合を実施するとともできる。

ゾロセメ（・）において、式（■）の化合物の加水分解
は、たとえばメチルアミンまたはトリエチルアミンのよ
うな有機アミンで処理することによって、塩−性条件下
で実＊される。

上記のａ）Ｔｈよびｂ）のプロセスを組合せたプロセス
において式（■） ＨｓＯＷｌ （式中ｖ　、　ｖ”、　ｘならびＫＫは上記定義のとお
〕であり、Ｇはハロゲン原子を表わす）の化合物をアル
コール性アンモニアで処理し、式（Ｉ）である目的の最
終生成物を得ることもできる。

式（Ｉ）の化合物の合成における中間生成物として用い
られる式（Ｉｆ）〜（■）の化合物は、たとえば適合王
国特許明細書１１５２３８６５に記された方法によって
、従来め方法で製造することができる。

これらの方法は市販されているかあるいは、前述の教科
書のような文献中に明らかにされているそれ自体充分に
既知の技術にしたがうで調造された単純に置換されたプ
リン類からつくられ丸中間生成物に九よるものである。

たとえば、式（Ｉｆ）およびＣＴＭ）の化合物は　ｆａ
セス（市に類似の方法を用いて、すなわち、たとえば上
述のタイプのアシルまたはトリアルキルシリル基によシ
その２−．６−、および／あるいは９位が任意に保護さ
れた適切なプリンと前述のタイプのアシル基またはトリ
アルキルシリル基によシその端末水酸基が任意に保護さ
れているような式（ＶＩ）の化合物とを反応させ、その
後必要あるいは希望に応じて、プロセス（ａｌまたは（
ｂ）で使用する前に、当鋏保護基のいずれかを除去する
ことによって一般Ｋｌｌ造できる。別法として、Ｗおよ
びｙｌがそれぞれベンゾイル保膜基を表わす式（Ｉｆ）
の化合物は、たとえば対応する９−♂ス（クロロメチル
Σメトキシ（またはチオ）メチル　プリン類似物を、た
とえばナトリウム　ベンゾエートのごときベンゾイル化
剤で処理すゐことによ）Ｍ造でき、その出発物質である
プリン類似物は、たとえばその２−なる化合物（式中ム
およびＸは上述のとおシである）で任意に保護した式（
Ｖ）の化合物の処理によって製造することができる。

式（ＩＶ）の化合物はたとえば本発明の例３に記したよ
うな従来の方法または類似の方法によって製造される。

本発明はまた、たとえば人間のような哺乳動物における
ウィルス性疾患の治療または予防に使用するための、式
（１）の化合物、および生理学的に使用可能なその塩お
よびエステルをも提供する。これらの化合物は、各種Ｄ
Ｍムウィルスによ）ひきおヒされる疾病の治療または予
防に特に有用で、たとえば単純ヘルペス、水痘ヘルペス
帯状ヘルペスのようなヘルペス感染、Ｌ大細胞ウィルス
ならびＫＢＩＩ肝炎ウィルスまたはニジスタイン−パー
ル　ウィルスがひきおこす病気のごときものに用いられ
る。式（Ｉ）の化合物はまた乳頭腫あるいは化ウィルス
感染の治療もしくは予防にも用いることができる０人体
の医学的治療に用いられる上に更に式（Ｉ）の化合物は
、たとえば、他の哺乳動物におけるウィルス性疾病の治
療または予防のためにその他の動物に投与することがで
きる。たとえば、式（Ｉｌの化合物はウマの鼻肺炎の治
療のために特に有用である。

本発明はまた式（Ｉ）の化合物あるいは生理学的に使用
しうるその塩またはエステルの抗ウイルス有効量を動物
に投与することからなる、たとえば人間のような哺乳類
動物におけるウィルス性疾病の治療または予防のための
一方法をも提供する。

式（Ｉ）の化合物ならびに生理学的に使用しうるその塩
およびエステル（以下、集合的に有効成分と呼ぶ）は治
療されるべき状態にとって適切ないかなる経路によりて
も投与できる。適切な経路には経口、直腸、経鼻、局所
（口内頬儒および舌下を含む）、経膣、非経口（皮下、
筋内内、静脈内、皮肉、くも膜下、硬膜外を含む）を含
む。たとえば受容者の状態によって望ましい経路が変更
されることが理解されるであろう。

上記で指示した用途と適応の各々に対して、゛有効成分
（上記定義のとおシ）の必要量は、゛治療されるべき病
状の重震度や受容者のアイデンティティを含む多数ａｌ
１１因により左右されるが、究極的には主治医または獣
医の判断による。しかしながら一般にこれらの用途と適
応の各々に対して適切な有効用量は１日につき受容者の
体重１キログラムにつき０．１から２５０１ｖの範囲で
あ〕、望ましくは１日につき体重１キログラムにっき１
から１００ダのｌｌＡｌ！そして、最も望ましくは１日
につき体重１キログラムにっき５から２０Ｗｊｐの範囲
であ）、最適用量は１日につき体重１キログラムにつき
約１０ｓｐである。（他に指示されない限如有効成分の
すべての重量は式（Ｉ）のもとの鋭化合物として計算し
た、その塩およびエステルに対しては、数字は比例して
増加するであろう）、望む用量をその日を通じて適切な
間隔で投与でき、２．３．４またはそれ以上の分割投与
量で投与するのが望零しい。これらの分割投与量は、た
とえば１ｏから１０００１１１を含む、そして望ましく
は２ｏから５００ダ、最も望ましくは１００から４００
ｖの有効成分を１単位投与形式につき含むような単位投
与形式で投与できる。

有効成分を単独で投与することも可能であるが、それら
を薬剤の成分として投与することかのヤましい。本発明
の獣畜用および人体用の製剤は共に上記に定義した有効
成分の少くとも１つを、製剤用の使用しうる担体の１つ
まえはそれより多くと共に、又、任意にその他の治療成
分と共に含んでいる。担体（１種ま九はそれ以上）は製
剤中の他の成分と配合可能であ）、その受容者へ害を与
えないという意味で「使用可能」で４ければならない。

製剤は、経口、直腸、経−１，局所、（口内頬儒および
舌下な含む）経膣、まえは非経口（皮下、筋肉内、静脈
内、直円、くも膜下、硬膜外を含む）投与に適するもの
を含む、これらの製剤は単位投与形式で提供するのが便
宜であ如、調剤学の技術において既知のいかなる方法に
よっても調製できる。そのような方法は有効成盆と１つ
声だけそれ以上の附属成分を含む担体とを配合する工程
を含んで−、する１、一般にこれらの製剤は有効成分と
微細に分割した固体の担体あるいは液体担体もしくは両
者とを一緒に密に配合し、それからもし必要ならば、展
剤に成形することによって調製できる。

経口投与に適する本発明の製剤は、粉末または顆粒とし
て水性液体または非水性液体中の溶液あるいは履濁液と
して、まえは水中油液体乳濁液もしくは油中水液体乳濁
液として有効成分を前もって測定した量各々含んでいる
カプセル、カシェ剤、または錠剤のよ、うな分離した、
単位として提供される。有効成分はまた巨丸薬、砥削、
パスタとしても提供される。

錠剤は任意に１つまたはそれ以上の附属成分を共に、圧
縮または成形によ）つくることができる。

圧縮錠剤はＪ粉末あるいは顆粒のような自由流動形の有
効成分を任意に結合剤、潤滑剤、不活性の稀釈剤、保存
剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械に
おいて圧縮すること、によって製溝される。成形された
錠剤は不活性の液体稀釈剤で湿めらせた粉末化合物の混
合物を適切な機械に＄Ｐいて成形することによってつく
られる。錠剤畔任意に普覆した如刻み目をつけたシする
ことができ、又、雪の中に含まれる、竺効成分が緩徐に
抑制されて放出されるように処方することもできる。

隈あるいはたとえば口や皮膚のようなその他や外部層−
の感染に対して製剤は有効成分をたとえば０．０７５か
ら２０１１　Ｗ／Ｗ％望ましくは０．２から１５　％　
１１／ｖ、そして最ものぞましくは０．５からＩ　Ｑ　
１７４　Ｗ／ｌｊの量で含んでいる局所軟膏またはクリ
ームと〆して適用するのが望ましい。軟膏として処方さ
れた場合には、有効成分はパラフィンまたは水のい、ず
れかに混合できる軟膏基剤と共に用いられる。代）とし
て、有効成分は１水中油型のクリーム基剤と共にクリー
ムＫＩＩ＆方される。

もし望むならばクリーム基剤Ｏ水相は九りえば少くとも
３０　＊　Ｗ／ｗの多価アルコールすな１わちゾμピレ
ン　グリコール、ブタン　１．３−ジオール、マンニト
ール、ツルートール、クリセａ　−ルおよびＩリエチレ
ン　グリコール−よびそれらの準會物のような２つま九
はそれよシ多くの水酸基をもつアルー−ルを含むことが
できる。局所用製剤は皮膚あるいはその他の疾患部分を
通って有効成分が徴収または浸透するのを増進させる化
合物を含むことが望ましい。そのような皮膚浸透増進剤
０１１には、ジメチル　スルフオキシドおよびその関連
類似物が含まれる。

零発−の乳剤の油相は、既知の樺式で既知成分からなる
。この相は単に一化剤（別名として軸ｕ１ｇ・ｎｔと呼
ばれる）を含むだけでも、よいが少くと４．１つの乳化
剤と脂肪または油の１方あるさ１は脂肪と油との両方の
混合物を含むことが望ましい。

親水性乳化剤が安定化剤として作用する親油性乳化剤と
共に！まれることが望ましい、油と脂肪との両方を含む
こともまた！ましい、安定化剤（１種またはそれ以上）
、と共にあるいはこれらを用いずに、乳化剤（１種また
はそれ以上）はいわゆるける、これはクリーム膨剤の油
性分散相を形成する・ 本発明の製剤中に用いるに、適切な乳化剤と乳化安定剤
は、テｗ＠＠ｎ　６０、すαｎ８０、セトステアリル　
アルコール、ミリスチル　アルコール、モノステアリン
駿グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。

製剤用の適切な油または脂肪の選択は、医薬乳剤製剤に
用いられそうなはとんどの油類中の有効化合物の溶解度
が非常に低いことから、それが化粧品として望ましい性
質をっ〈シ出せるかどうかに基いてなされる。したがっ
てクリームは油ぎっていない、しみにならない、チェー
デやその他の容器からもれない、ような適切な軟度をも
った洗滌しうる製品であることが望ましい。ジ−イソア
ジペート、イソセチル　ステアレート、ココナツ脂肪酸
のプロピレン　グリコールシェスｆ　ル、イソゾロビル
　ミリステート、デシルオレエート、イソプロぜル　パ
ルミテート、ブチル　ステアレート、２−エチルへ中シ
ルパルミテートのような直鎖または分枝鎖の、そして−
塩基または二塩基のアルキル　エステルあるいはクロダ
モール（Ｏｒｏａａｍｏｌ　）　ＯＡＰとよばれる分枝
鎖ｘ　スｆ　ｋ　Ｏ配合物が用いられるが最俵０３つが
望ましいエステルである。これらはその必要とされる性
質によって単独もしくは組合せて用いられる。代シとし
て白色軟パラフィンおよび／あるいは流動パラフィンの
ような高融点の脂質もしくはその他の鉱油を用いること
もできる。

談への局所投与に適当な製剤は、適切な担体、４９にそ
の有効成分用の水性溶媒中に溶解させるかまたは懸濁さ
せた有効成分を含む限用滴剤をも含む・そのような製剤
では、有効成分は、０．５から２０−５有利には０．５
から１０１，４ＩＫ約１．５−Ｗ／ＷＯ鎖度で存在する
のが望ましい。

口内局所投与に適当な製剤は、通常、シ冒糖、アラ♂ヤ
♂ムあるいはトラガヵントなど芳香のある基剤中に有効
成分を含むローゼンジ、ゼラチン中グリセリンもしくは
シｌ糖や７ラビヤゾムのような不活性基剤中に有効成分
を含むト四−チ、および適切な液状担体中に有効成分を
含む含轍剤を含む。

直腸投与用製剤は、たとえばココア　パターまたはサル
チル酸塩を含む適切な基剤を會む層剤として提供される
。

その担体が固体である鼻投与に適する製剤は、粒子の大
きさがたとえば２０から５００　ミクロンの範囲のあら
い粉末を含み、それを鼻からかぐようＫして吸いこむす
なわち、鼻に近く保った粉末の容器から鼻の通路を通っ
て迅速に吸入するととｋよって投与される。担体が液体
であるような適切な製剤、たとえば鼻スゾレイまたは鼻
滴剤として投与するためのものは、有効成分の水性もし
くは油性溶液を含んでいる。

膣投与に適切な製剤は、有効成分のは・かＫ、適切な技
術で知られているような担体をも含むペッナリー、タン
ーン、クリーム、ビル、ペースト、泡、スプレーの形式
で提供される。

非経口的投与に適切な製剤は酸化防止剤、緩衝溶液、靜
曹剤および処方を予定されている受容者の血液と勢浸透
圧にせしめる溶質を含む、水性ならびに非水性の無菌的
注射溶液と、懸濁化剤、濃稠化剤を含む水性ならびに非
水性無菌的懸濁液を含む。製剤は、たとえば密封したア
ンプル中バイアルのような単位用量もしくは多回投与量
を容器に入れて提供され、使用直前にたとえば注射用水
のごとき無菌的液状担体の添加を要するのみの凍結乾燥
状態で貯蔵することもできる。即席の注射溶液および懸
濁液は前述の種類の無菌的粉末、顆粒、錠剤からＩＩＩ
製される。

望ましい単位投与製剤とは、ことに上記された有効成分
の１日用量もしくは単位１日量の分割用量あるいはそれ
の適当な１部分を含む製剤であム４１に上述の成分の他
に本発明の製剤は、問題の製剤の！イソに関する技術に
おいて慣用のその他の薬剤を含むことができ、たとえば
経口投与用に適切な製剤には芳香剤を含ませることがで
きる。

本発明は更に上記のごとく定義された有効成分の少くと
も１つとその製剤用の獣医学的担体とからなる獣医用製
剤をも提供する。

獣医学的担体とは、その組成物を投与する目的のために
有用な物質であシ、獣医学において使用でき又、有効成
分と配合可能な他の意味では不活性の固体、液体もしく
は気体の物質である。これ、らの獣医学的−酸物は経口
、非経口または他のいかなる希望経路によっても投与で
きる。

経口投与のためｋは、組成物は錠剤、馴粒飲薬、パスタ
１剤、カシェ剤、カプセル剤または飼料補給剤の形であ
ることができる。顆粒は湿潤顆粒化、前圧縮ま九は充填
の充分既知の技術によってつくられ、る、それらは不竺
性の液体賦形剤中で飲薬を形成にるようにしてまたは水
もしくは、油箒剤″１′。

懸濁液において動物に投与できる。分散剤のような附属
成分をそＯ上に含むことが望ましい。これらＯＩＩ剤は
有効成分を１５からａＳＳ含んでいることが菫ましい。

パスタ剤は、有効成分を液体の稀釈剤中に拳濁すること
ｋよって調製される。剛化剤または―稠化剤もその液体
種釈剤が水ケらば湿潤化剤と共に含まれることがある。

もしも乳濁パスタ剤が必要なら）シ、１つまたはそれよ
〉多い界面活性剤を含むことが望ましい、これらのパス
タ剤の重量で２５から８０−は有効成分を含む。

飼料補給剤の中には、一般に有効成分が附属成分に比べ
て大量に存在し、この補給剤を直接ｋま丸線中間混合も
しくは糟釈後に添加する。そのような製剤に対する附属
成分の例は、；−ンミル、大豆粉、小麦２香粉、大豆荒
びき、食べられる野−菜材料そして醗酵残渣のような固
形の経口摂堆可能な担体な含む。有効成分は通例１つま
たはそれよ如多くの附属成分と組合せて、従来の装置で
挽きζろがしあるいは攪拌するととＫよって密に一様に
分散される。１から９０重重量型での有効成分を含む製
剤が調料に添加するのに適している・馬のヘルペス感染
の治療のためには経口あるいは非経口薬用量で１日につ
き体重１キログラムにつＩ−０，１から２５０＊、のぞ
ましくは１日につき１キロｌラムにつき２から１００ダ
が必要であもとの用量を別の単位に分割して１日に規則
正しい間隔で投与することもでき、感染が浄化されゐま
であるいは毎日１４日まで反覆投与することがで鎗る。

その他の動物のウィルス感染に対しての薬用量は動物の
大きさと代−によって変化する。この組成物は錠剤のよ
うな単位用量形式で、１単位用量につき１０から１００
０ダの量で１・１：１２〜３回投与することができる。

　“ 本発明を以下の例によって例示する。

龍４ ？−（（２−ヒｙｃ１キシー１−ヒドロキシメチルエト
キシ）メチル〕ダアニン 塩化水素Ｉスを乾燥ジクー四メタン（ＩＱＯｉｌ）中１
．３−ジベンジルオキシープロパノール（２０，７２５
１）　（Ｊ、　ＯＭｍ、　ｇｏｏ、　４４５　（１９３
１）ム、　ｙａｉｒｂｏｕｒｎ・）およびパラ　フォル
ムアルデヒド（２，２８１）の冷却した（０℃）混合物
中に溶液が飽和するまで通気させえ。そのにごった無色
の溶液を分子ふるいと塩化カルシウム上で乾燥させ、−
過し、−液を真空中で蒸発させた。１　、５−ビス（ベ
ンジルオキシ）−２−（クロロメトキシ）ノーパンが残
留物の黄色油として形成され、満尼すべきＸＲ（ＯＨ基
の不在）とＨ−ＭＭＲスペクトルを示し九。

１５ｍＭの２．６．９−）リス−トリメチルシリルグア
ニン、１．３−ビス（ベンジルオキシ）−２−り胃ロメ
トキシプロパン（５，４５Ｎ　”）および乾燥トリエチ
ルアミン（４ｉ１（２９ｍＭ））の乾燥゛トルエン（Ｉ
　Ｑｍ／）中の溶液を窒素下に１ａ時間還流した。赤み
をおびたζはく色の溶液を真空中で蒸発し、水蒸気浴中
でメタノールを用いて３０分間消化させ丸。溶媒を７ラ
ツシ工蒸発によシ除去し、油状残留物をシリカゾル上の
カラム　クロマトグラフィによ〕精製した。約１０−の
７−異性体を含む所望の９−（２−ベンジルオキシ−１
−（ベンジルオキシメチル）エトキシメチル）グアニン
がア七トンを用いるカラムからの溶出とアセトニトリル
からの再結晶によシ得られ九。

融点１７３〜８０℃。

液体アンモニア（３００ｍ）中の９−（２−ベンジルオ
キシ−１−（ベンジルオキシメチル）エトキシメチル）
グアニン（３，８８Ｉｉ）の懸濁液に−４５から一３０
℃で（ア竜トン　Ｐライアイス浴）１！気攪拌しながら
、ナトリウム片（・１．５４Ｎ）を数部分にわけて１５
分間にわた）加えた。この混合物を更に３０分長く攪拌
し、過剰のナトリウムをメタノールで分解した。溶媒を
減圧下に蒸発させて除去し、残渣を最少量の水に溶解し
、冷却し、氷酢酸で−を６．０に調整した。混合物を減
圧下に再蒸発させ、水から２度再結晶させた。

メタノールで最後の再結晶を行ない再固形化したｍｐ　
−２５０℃の分析上純粋な９−（（２−ヒドロキシ−１
−ヒＶロキシメチルエトキシ）メチルコグアニンを得九
。

例２ ａ）９（２−ベンチイルオキシ−１−ベンゾイルオキシ
メチル）エトキシメチルコグアニンアセチル化混合物（
無水酢酸（７ＷＬｌ）、氷酢酸Ｃ５ｍ１＞および鹸硫酸
（０，１ｉｌ　）を結合させて調製）の冷溶液（０℃）
Ｋ１磁気攪拌下にテトラベンゾイル−メチレン−Ｃノー
２−グリセロール（１，ＯＩＩ）を加えた。ム、！、　
Ｎ＠ｓ、、　Ｒ，Ｍ、　Ｈａｎｎ＆　０．８．　Ｅｕ１
ｓｏｎ、　Ｊ、ムｍｅｒ、　Ｏｈ＠ｍ、　Ｂｏｏ、　Ｎ
ｏｖ。

１９４３．２２１５ この溶液を３°から１０℃で３０分間攪拌し、２６０１
の氷と水の混合物中へと注ぎ入れた。この酸性溶液をク
ロロフォルムで３回抽出し、有機抽出物を食塩水で洗滌
して硫酸ナトリウム上で乾、燥させた。

Ｐ遇したクロロフォルム溶液を真空中で蒸発させ智残冑
油をシリカ　ゲル上　カラムクロマトグラフィーによ）
精製した。ジクロロメタンで溶出して２−０−７トキシ
メチルー１，３−ビス（０−ベンゾイル）グリセロール
を得た。プロトンと炭素−１３ｍＭＲスペクトルは目的
の構造と一致した。

乾燥トルエン（３０ｍ）中の２，９−ジアセチルグアニ
ン（０，４９，９＞、２−ｏ−（アセトキシメチル）−
１，３−ビス（０−ベンゾイル）グリセロール（１，２
２１ｉ）、ｐ−）ルエンスルフォンａｌｌ　（０，０１
３Ｉｉ）　（Ｄ混合物を１８時間攪拌しながら還流した
。溶媒を７ラツシユ蒸発にょ〕除去し、残渣を沸とうし
ているメタノール（３５ｉ１）に溶解させた。ｎ−ブタ
ノール（１ｉ１）を加工、混合物を５分間還流して２−
７セタミド基を加水分解した。混合物を減圧下に３０℃
の浴温度で蒸発させ、次にメタノールから１回、フォル
ムアミドか５１回再結晶′化させ９−Ｃ（２−ベンゾイ
ルオキクー１−ベンゾイルオキシメチル）エトキシメチ
ルコグアニンを得た。元素分析は、この生成物が０．７
５モルのフォルムアミドを含むことを示し、ＮＭＲスペ
クトルはその構造と一致した。クロロフォルム中２０９
１のメタノールを用いるシリカゾル上のＴＬＯは１つの
スボツ）　Ｒｆ　−０，４９を与えた。融点＝２２０−
２２２℃ ｂ）９−（（２−ヒＰロ＋シー１−ヒＰｏ＊ジメチルエ
トキシ）メチルコグアニン ？−（２−ベンゾイルオキシ−１−（ベンゾイルオキシ
メチル）エトキクメチル）グアニン（０，６１１）をメ
タノールと４０Ｌｓ水性メチラミンの１：１の混合物中
で水蒸気浴上において１時間加熱した。＊媒を減圧下に
除去し、残渣を水から２回再結晶させて？−（（２−ヒ
ｒロキシー１−ヒドロキ７メチルエトキシ）メチルコー
グアニンをｌ水利物として得た。融点２５０℃（分解）
Ｐ１１３ ９−（（２−ヒドロキシ−１−ヒＰロキシメチルエトキ
シ）メチルコグアニン １．４−ジクロロブタン−２，３−ジオール（１１１，
８ＩＩ）、パ５７ｆｋｋ　　ｌｋヂヒｐ（４２，２９）
およびホウ素　トリフルオライｒ−ニーテレエト（２２
１１／）の乾燥アセトニトリル（４６０１１１１）中の
混合物を攪拌しながら固形物が溶解するまで還流した。

分子ふるいを加え反応混合物を更に３時間還流した。混
合物を冷却させ、更にふるいを加えて乾燥し、濾過し、
減圧下に蒸発させた。

油状残渣を飽和重炭酸ナトリウＡ＃液（２５０ｄ）中に
加え等量の精製されたエーテルで３回抽出した。エーテ
ル抽出液を硫酸ナトリウム上で弊燥し、減圧下に蒸発さ
せた。

残留液を水吸引器（１６謳）圧で無滴し、９９−１０９
℃で溜めする留分を集め、４，５−ビス（クロロメチル
）１．３−ジオキソラ・ンを得た。

４．５−ビス（クロロメチル１，３−ジオキソラン（７
６，５Ｎ　）と安息香酸ナトリウム（２５８，ｆ）の乾
燥ジメチルフォルムアミド（１５００１Ｌ／）中の混合
物を攪拌しつつ１４２℃の温度で１゛８時間加熱した。

混合物を冷却し、−過し固形物をエーテルで洗滌した。

母液と洗滌液を真空中で蒸発乾燥させジクロロメタンと
水との関に５回′分配した。有機層を水で洗滌し硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。Ｆ遇し、フラッシュ蒸発させ
た後、残渣をシリカダル上でジクロロメタンを用いるフ
ラッシュ　クロマトグラフィによ）精製し、４．５−ビ
ス（ベンゾイルメチル）−１，３−ジオキソランを濃稠
な油状物として得た。分析用サンプルをこの油状物の１
部分を空気中結晶せしめて得た。

融点は６６．５−６８℃であった。

無水酢１１（１００ｍ）と員硫酸（０，３ｉ１）との冷
却（０℃）溶液に内部温度を０−５℃に維持しながら４
　、５−ｖ＃ス（ペンゾイルオ命ジメチル１１．５１２
オキソラン（１１４，２＆　）を少部分づつわけて加え
九、溶液を室温にもどし、それから３時間蒸気浴＠ＩＩ
Ｃ内部温度９２℃）で加熱し九冷却後、溶液を６００−
の氷と水上に注ぎ、精製したエーテルで３回抽出した。

そのエーテル抽出物を水で１回洗い５１重炭酸ナトリウ
ム溶液で１回、そして最後に塩水で洗滌した。エーテル
抽出物を乾燥させ（ＷＩＪ８０４　）　、その透明なこ
はく色の溶液を一過し減圧下に蒸発させて、２−アセト
キ′　シー３−アセトキシ−メトキシ−１，４−ブタン
ジイル　ジベンゾエートを得た０分析用サンプルは、ベ
ンゼン−ヘキサンからの再結晶により得られた。融点５
６−５８℃。

２．６−ジクロロプリン（５，７５，９）と２−アセト
キシ−３−アセトキシメトキシ−１，４−ブタンジイル
ジベンゾエート（１４，１１ｉ）の混合物を１４０℃で
水アスピレーター圧下に混合物が液状溶融物を形成する
まで加熱した。更に１０分間加熱した後、反応混合物を
冷却しｓ　Ｐ−）ルエンスルフオン酸（１５０ｍ１？）
を攪拌しながら加えた。

再びアスピレータ−圧下に加熱を２０分間行ない、それ
から反応溶液を冷却してジクロロメタンと水と０ｆｌａ
Ｋ　５回分配した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム
溶液で１回、水で２回、そして最後に塩水で１回洗滌し
え、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、−過した後、溶媒を
フラッシュ蒸発によシ除去し、残留した黄色泡状物をカ
ラム　クロマトグラフィで精製した。非プリン系副生成
物を除去するために、ジクロロメタンで溶出後に、５０
−のエチル　アセテート−へΦサンでの溶出し、蒸発さ
せゐと、無色の油状物を生じ、この生成物は所望の９−
（（２−アセトキシ−５−Ｃ２，６−ジクキａ−９ｍ−
プリンー９−イル）−メトキシ−１，４−ｆタンジイル
ジペンゾエートに対する満足すべきＭＭＲスペクトルを
示した。

２−アセトキシ−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）メトキシ−１，４−ブタンジイルジベン
ゾニー）（１１，５，９）とナトリウム　アジ）”（２
，６，ＳＦ）を５０１１／の１　：　Ｉ　　Ｖ／ｖエタ
ノール−水中に含む混合物を攪拌しながら４時間加熱還
流しえ。

この不均質な混合物を真空中で蒸発し、残渣をエーテル
と水との間に分配した。水相を更に２回洗滌し、−緒に
集め、乾燥したエーテル抽出液を蒸発させると、２−ア
セトキシ−３（２，６−ジアジｙ−９Ｈ−プリンー９−
イル）メトキシ−１，４−ブタンジイルジベンゾエート
が得られた。夏ＭＲスペ□クトルおよびＸＲスペクトル
は所望の構造と一致した。

木炭上５−パラジウム触媒１９０■を含むメタノール（
２０１Ｅ／）とテトラヒドロフラン（２００ｄ）中の２
−アセトキシ−３−（２，６−ジアシドー９Ｈ−プリン
−９−イル）メトキシ−１，４−デタンジイルージペン
ゾエー）　（５，０ｇ）の溶液を室温で３日間５０　ｐ
ｊｓｉｅの水素圧下に振盪させた。混合物をセライトの
パラＶを通して一過し、溶液を減圧下に蒸発させた。シ
ロップ状の残留物・番メタノールから再結晶させ、２−
アセトキシ−３−（２，６−ｆ、’アミノー９Ｈ−プリ
ンー９−イル）メトキシ−１，４−デタンジイルジペン
デエーシを得た。一点１９２−１９４℃、メタノール（
１００１１／）と４０饅水性メチルアｔｙ（３５ｄ）中
の２−アセトキシ−５−Ｃ２，６−ジアミノー９Ｂ−プ
リン−９−イル）メトキシ−１，４−ブタンジイルジペ
ンゾエートを水蒸気浴上で１時間加熱し、それから溶液
を減圧下に蒸発させた。

残留物をエーテルと研和してＭ−メチルベンズアミドを
除去し、エタノールから再結晶させて３−（２，６−ジ
アミツー９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ　１．２．
４−ブタントリオールを得た。

融点１６７−１６９℃。

水（５０ｍ）中の３−（２，６−ジアミツー９Ｈ−プリ
ン−９−イル）メトキシ−１，２，４−ブタン　トリオ
ール［０，７９（２，４ｍＭ刀および過ヨウ素酸ナトリ
ウム（０，６１（２，８ｍＭ））の溶液を室温で３．５
時間攪拌した。仁の２つの反応剤を配合して５分以内に
、沈澱が形成された。

混合物を冷却し、Ｆ遇し、水で洗滌すると、２−（（２
−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリ
ン−９−イル）メトキシツー３−ヒｒ關キシプロパツー
ルを得た。この生成物の質量スペクトルはＶｅＭ”）−
２５３であった。

水（２０１ｍ／）中に入れたアル−ヒト誘導体（１５０
ｊｌｊｌ（０，５９２ｍＭ））の懸濁液にナトリウム　
ホウ素水素化物〔１８〜（０，４７ｍＭ）　）を少しづ
つ加えた。溶液を室温で一夜攪拌し、冷却し、４Ｍの水
性塩酸で−を６に調整した。生成した沈澱な一取し、９
〔（２−とＹロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキシ）
メチルコグアニンを得た。

融点２４８〜２５０℃。

例４ ９（（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキシ
）メチルコグアニン 二度無滴した水（Ｉ　Ｑｄ）中の２，６−シアミツー？
〔（２−ヒｙロキシー１−ヒｒロキシメチルエトキシ）
メチル〕プリン（０，５＃　）の溶液ζ硫酸アンモニウ
ム（８１ｇｍａ　）中に懸濁した子牛腸粘膜アデノシン
　ｒアミナーゼの懸濁液約６００μｌを加えた。混合物
を６７℃でインキユベートし反応が完了する（２６日）
までｕ、ｖ、で追跡した。

間隔をおいて、反応混合物を室温で減圧下に蒸発させ、
形成されたアンモニアを除去するために水に再溶解した
、かくして溶液の−は７から７．５の間に保持される。

溶液を減圧下に蒸発させ、残留物をメタノールから１度
、水から２度、再結晶させ、？　−（（２−ヒドロキシ
−１−ヒドロキシメチル−゛エトキシ）メチルコグアニ
ンを１水和物として得た。

融点２６０℃（分解） 例５ ９−［（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキ
シ）メチル）−２，６−シアミツプリンＩＬ）９−（２
−ベンゾイルオキシ−１−ベンゾイルオキシメチルエト
キシ）メチル）−２，６−ジクロロプリン １．１６９　（６ｍ１Ｍ　）の２，６−ジクロロプリン
と２．７１　（７，３ｗＬＭ）の２−ｏ−（アセトキシ
−メチル）−ｉ、３−ｒノー（０−ベンジル）グリセロ
ールを磁気攪拌しながら水アスピレーター圧下に１５５
℃の油浴ＩＬ＆で約２５分間加熱した。生成した澄明な
黄色液を冷却し、形成された厚い黄色のガラス状物をベ
ンゼンに溶解し、シリカゲルのカラム（直径口６α）上
でフラッシュ　クロマトグラフィにより精製した。１：
１のベンゼン−ジクロロメタンによる初期溶出とジクロ
ロメタンのみＫよる溶出によシ副童物を除去し、所望の
９（（２−ベンゾイルオキシ−１−ベンゾイルオキシメ
チルエトキシ）メチル）−２，６−ジクロロプリンを１
：１ジクロロメタン−エーテルで溶出して得た（１．７
７ｇ）。７−異性体で汚染された９−異性体の附加的収
得物が１００１１の精製されたエーテルを用いて溶出さ
れた・ Ｈ’−１１ＭＲスペクトルとＴＩ、Ｏ（ジクロロメタン
中シリカゲル）は、黄白色の泡状物である主パッチ中に
黴少量の不純物のあることを示した。

１））？−（（２−ベンゾイルオキシ−１−ベンゾイル
オキシメチルエトキシ）メチル〕２．６−ジアシドプリ
ン １０　ｘｌｏ　１：　１　ｖ／ｖ水−エタノール中の、
１．７７ｊｊ（６，５３ｍＭ）の９−（（２−ベンゾイ
ルオキシ−１−ベンゾイルオキシ−メチルエトキシ）メ
チル）−２，ｔｓ−ジクロロプリンと０．４５　Ｎ（６
，８８１１Ｍ）のナトリウムアジドの非均質系混合物を
、磁気攪拌下に３時間還流した。溶媒をフラッシュ蒸発
によ）除去し、残留した油状物を水と研和して塩化ナト
リウムを除去した。油状物を熱アルコール中にとシあげ
、冷却し、−過後、白色の固体を生ずる。これは乾燥ｌ
ｌｆｌタンクった色合いをもつ。一点間１４４−５℃追
加の生成物を蒸発によって母液から得、それをエタノー
ルと研和すると次の工程のための初期の沈澱に合わせて
もよいはど充分に純粋な物質を得た。ＭＭＲとＶ、Ｖ、
スペクトルは推定構造と一致した。

定性的Ｕ、Ｖ、ピーク：　ｐＨ１，ＯＪ、、、　−２４
０，５０５，２７５（肩） ＰＨ１３，０２ｍａｘ■３００，２７０　（肩）ｏ）？
−（（２−ヒドロキシ−１−ヒｐ　ｇヤシメチルエトキ
シ）メチル）−２，６−シアミツプリ　　ン １２０ｄの１　：　Ｉ　Ｖ／ｖテトラヒドロフラン−メ
タノール中に入れた１、６８１　（１２６ｍＭ）の工４
ｉＩｂ）の生成物の混合物を木炭上５−パラジウム触１
１ｋ　１１８　Ｗト初期ｆｉｌＪ　５０　ｐ、ｓ、ｉ、
　Ｈｓ　下Ｋ　７２時間電電で振盪した。この混合物を
セライトのパッドを通して一過し、溶媒をフラッシュ蒸
発によ妙除去した。残留油を熱いベンゼンとヘキずνに
と如あけると凝固がおこった。冷却後この固体を一過し
、？−（（２−ベンゾイルオキシ−１−ベンゾイルオキ
シメチルエトキシ）メチル）　−２，６−シアミツプリ
ンを生じ、それは満足すべきｌＩＭＩｔ（Ｈ）スペクト
ルを示した。この固体を最少量のメタノールに溶解し、
　１ｉｉａで等量の４〇−水性メチルアミンと攪拌し、
ＴＴ、＋０（４０−メタノール−ジクロロメタン中のシ
リカゲル）が完全な加水分解がおこったことを示すまで
攪拌を続けた。Ｓ液を減圧下に蒸発させ、残留物をエタ
ノール−アセトンから再結晶させ、？−（（２−ヒドロ
キ許１−ヒト鴛キシメチルエトキシ）メチル）　−２，
６−シアミツプリンを得た。これは満足すべきＨ’　−
ＮＭＲスペクトルと元素分析値を示した。

融点−１８２−１８４℃ 懸 ２．６−シアミツー？−（（２−ヒドロ中シー１−ヒド
ロキシメチルエトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン ４００ｄのキシレン中の５５．６１　（０，２Ｍ　）の
２．６−シアミツプリン水和物の混合物をヂイーンスタ
ーク　トラップで水分離しながら還流しえ。

無水酢１１！６３．８４Ｎ（０，６２５Ｍ）を加え、反
応混合物を加熱して酢酸とキシレンとの混合物を置去し
た（１１部温度１１５℃）、温度を４時間の反応時間の
終に１２５℃にまで上昇せしめた。この混合物に０．９
５１　（０，００５Ｍ　）のパラ　トルエンスルフオン
酸水和物と２−ｏ−（アセトキシメチル）−１，３４”
ス（Ｏ−アセチル）−グリセロール７４．４７１　（０
，３Ｍ　）を加え、反応混合物を加熱して１２５℃でキ
シレンと酢酸の混合物を置去し九、３時間の反応時間の
終了時点で、無滴温度を１５５℃にまで上昇させた０反
応混合物を冷却し、粗生成物をフラッシュ蒸発および残
留物のアセトンとの研和によ〕得た。エタノ゛−ルから
再結晶させると分析的に純粋な中間体２，６−ジアセド
アミド？−（（２−アセトキシ−１−アセトキシメチル
エトキシ）メチル〕プリンを与えた。

この固体をメタノールに溶解し、等量の４〇−水性メチ
ルアミンと共に１５分量水蒸気浴上で加熱した。７ラツ
シ工蒸発と残留物のエタノールからの再結晶は、２，６
−ジアミツー９−（（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシ
メチルエトキシ）メ≠ル〕−９Ｈ−プリンを与えた。

例７ ａ）？−（（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエ
トキシ）メチルツー２−クロロアー二ン６５１１Ｌｌの
飽和メタノール性アンモニア中の２．０１　（４ｖｓＭ
　）の９−（（２−ベンゾイルオキシ−（１−ペンディ
ルオキシメチルエトキレ）メチル１２．６−ジク四ロブ
リンの溶液をざンベの中で８５℃で２０時間加熱した。

ｓ液を減圧下に蒸発させ、エタノールから２回再結晶さ
せて、分析上純粋ｆｔ　９−　（（２−ヒドロキシ−１
−ヒドロ中りメチル、エトキシ）メチル〕−２−クロロ
アーエンを得た。

ｂ）？−（（２−ヒトａキシ−１−ヒドロキシメチルエ
トキシ）メチル）−２−クロロ−６−ヒ１０１Ｉ１０氷
酢酸中の５００１ｖ（１，８３ｍＭ）の９−（（２−ヒ
ドロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキシ）−メチル〕
２−クロロアデニンの溶液に、０．６３＃（９，１５ｍ
ｍ）の亜硝酸ナトリウムを少部分づつＫわけて４５分量
水わたシ加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、そ
れから減圧下に蒸発乾固した。残留物を水から１回、エ
タノールから１回再結晶させ、分析上純粋な９−　（（
２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキシ）メチ
ル）−２−クロロ−６−ヒトロキシプリンヲ得た。

ｏ）？−（（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエ
トキシ）メチルフグアニン ６０１１／の飽和メタノール性アンモニア中の０．２７
４ＪｉＦ（１ｍＭ）の９−（（２−ヒドロキシ−１−ヒ
ドロキシメチルエトキシ）メチルツー２−クロロ−６−
ヒドロキシプリンの溶液を１２０℃で？ンペ中２５時間
加熱した。冷却させた溶液を減圧下に蒸発させ、水から
２回再結晶させ、分析上Ｍ粋な９−　（（２−ヒドロキ
シ−１−ヒドロキシメチルエトキシ）メチルフグアニン
を得た。

融点２２０−２２２℃。

例８ ！Ｌ）５−ベンジルオキシ−１，３−ジオキサン−１８
２ＩＩ（１ｎ）の２−ｏ−ベニ／　？）　ル／”　ＩＪ
　４　ｇ−ル（０ａｒｂｏｈｙｌｒａｔｅ　Ｒ５５ｅａ
ｒｏｈ　９１　（１９８１）８５−８８　Ｇ　％０ｈｉ
ｔｔ＠ｎｄ＠ｎ　）、１２８ｄの２ｐ６−ルチジン（１
，１Ｍ　）および、トルエン中５５Ｑｍ／（１，１Ｍ　
）の２０ｓフオスｒンを室温で２日間攪拌する。溶媒を
減圧下に除去し、残留物を分溜によシ精製し、１５７Ｉ
ｉ（７５１Ｇ）の５−ベンジルオキシ−１，３−ジオキ
サン−２−オンを得た。

ｂ）　　５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサン−２−オ
ン １００ｄの１＝１テトラヒドロフラン−エタノール中の
１７７ｇ（０，８５Ｍ）の５−ベンジルオキシ−１，５
−ジオキサン−２−オンの溶液を木炭上５％パラジウム
１６Ｊと共に大気圧で、水素の理論量が消費されるまで
振盪する。触媒を炉去し、Ｐ液をセライトのパラＰに通
し、減圧下に蒸発させて、９４．５　ＩＩ（８０嘔）の
５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサン−２−オンを得り
。

ｏ）５．５−メチレンジオキシビス（１，３−８０Ｍの
乾燥テトラヒドロフラン中の５９Ｉ（０，５Ｍ　）Ｏ５
−とＰａ＊？−１、３−ジオｄｔｆンー２−オン、４５
１１　（０，５Ｍ　）のパラフォルムアルデヒドおよび
２４ｍのホウ素　トリプルオリＰエーテレートの混合物
を室温で１８時間、６０Ｉの５ム分子簡系とともに攪拌
する。

混合物を一過し、ろ液を減圧下に蒸発させる。

残留油をエーテルに溶解し、５１ｓ水性重炭酸ナトリウ
ムで２回、水で２回抽出する。エーテル抽出液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、Ｆ遇し、蒸発させて、５，５−
メチレンジオキシビス（１，３−ジオキサン−２−オン
）を得た。

ｄ）（２−オキノー１，３−ジオキサン′−５−イル）
オキシメチルアセテート １００ｄの無水酢酸と０．３１の濃硫酸の冷（口℃）溶
°液に、内部温度を０−５℃に維持しながら１００．４
１　（０，３３Ｍ　）の５．５−メチレンジオキシビス
（１，３−ジオキサン−２−オン）を少部分づつ加える
。次いで、溶液を室温で１８時間攪拌する。反応溶液を
６００１１Ｉ！の氷水上に注ぎ入れ、等量の精製エーテ
ルで３回抽出する。抽出液を硫酸す）　＋３ウム上で乾
燥させ、Ｆ遇し、蒸発させて、（２−オキソ−１，３−
ジオキサン−５−イル）オキシメチルアセテートを得た
。

・）２−アセトアミド−１，９−ジヒドロ−９−〔（２
−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イ→オキシメチル
〕−プリン−６−オン ６０ｗ１の乾燥キシレン中の６．５３１　（２７，８ｍ
Ｍ）のジアセチルグアニン、０．２１７Ｉｌのパテ　ト
ルエンスルフオン酸１水和物およヒ９．１６ｇ（４８，
２龍）の（２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イル
）−オキシメチル）アセテートの、ｌ 混合物を攪拌しながら１８時間還流する。ｆ＃媒を減圧
下に蒸発除去し、残留物をシリカゲル上のカラム　クロ
マトグラフィによプ精製し、乾燥し九９−異性体をジク
ロロメタン中１０−のメタノールで溶出する。メタノー
ルから再結晶させて、５．４　ＩＩ（６０憾）の２−ア
セトアミド−１，９−ジヒＶロー？−（（２−オキソ−
１，５−ジオキサン−５−イル）オキシメチル）−６１
１−プリン−６−オンを得た。

ｒ）９−（（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエ
トキシ）メチルコグアニン ３０ｄの４０嘔水性メチラミン中の０．６３　＃（１，
９６ａＭ）の２−アセトアミド−１，９−ジヒド０−９
．−　（（２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イル
）オキシメチル〕−６Ｈ−プリン−６−オンの溶液を水
蒸気浴上で１時間加熱し、次いで、減圧下に蒸発させる
。残留物を水から再結晶させ、？−（（２−ヒドロキシ
−１−ヒドロキシメチル）エトキシメチル）〕ググアノ
を得た。

以下の＠９〜１６は、その活性化合物が式（Ｉｌの化合
物またはその生理学的に許容されうる塩もしくはエステ
ルである、本発明による医薬展剤を例示するものである
。

例９　　　　　　錠剤 活性化合物　　　　　　　　　１００■ラクトース　　
　　　　　　　　２００■でんぷん　　　　　　　　　
　　ＳＯＷポリ−ニルピロリｒン　　　　　　５１ｖス
テアリン酸マグネシウム　　　　４Ｍ９５９ＩＱ 上記鎖成分から湿潤顆粒化とその後の圧縮によって錠剤
を調製した。

例１０　　　　　注射用溶液 活性化合物　　　　　　　　　０．７７５　＃無菌、発
熱性物質で、ＰＨ７の燐酸緩衝液を加えて２５−とする
量 例１１　　　　　　ｍｌ用溶液 活性化合物　　　　　　　　　１．０ｇ分析級塩化ナト
リウム　　　　０．９ＩＩチオメルサール　　　　　　
　０．００１１１精袈水　　　　　　　　　１００３１
１７とする量ｐＨ５，５−７，５Ｋ調整する 例１２　　　　　油基剤パスタ カオリン（固体稀釈剤）　　　２０．０１１Ｗ／’ＩＦ
壷 鉱油　（液体稀釈剤）　　　　６０．０１１Ｗ／Ｗ有効
化合物　　　　　　　　２０．０１　Ｗ／Ｗ賭成分成分
合して一様均質なパスタをりくる。

秦鉱油は９６−より少なくないスルフォン化され得ない
物質を含む精製された石油の高沸点留分である。

例１３　　　　　飼料補給剤　ペレット活性化合物　　
　　　　　　　１− 穀物ベース　　　　　　　　９９９６ ２成分を混合し、混合物をいずれか慣用の飼料ペレット
他用ゾツントに供給する。

例１４　ウマの鼻肺炎ウィルスに対する？　−（（２−
ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキシ）メチルコ
グアニンおよびアシクロヴイルの生体内活性、 方法 体重４０−５０１２１−２４日令のオス　クリーム　シ
リャン離乳直後ハムスターを１群５匹にしてかζに入れ
、水と餌を自由に与え丸。

ウマ鼻肺炎ウィルス（１！１７−１　）のハムスター適
応ワクチン株「Ｐｎ＠ｕｍａｂｏｒｔ　Ｊを用いた。ワ
クチンを組織培養液で１０″″ｌＫ稀釈し、このストッ
クを密封したガラス　バイアル中１１１／の部分標本中
に一７０℃で貯蔵した。第ゼロ日に、感染さすべきハム
スターＫ　Ｏ，２１１／のストック　ワクチン　ウィル
スを更ｊｃ２Ｘ１０−１Ｋ”燐酸緩衝食塩液で稀釈して
、左わぎ腹の皮下に投与しえ。

９−（（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキ
シ）メチルコグアニン（以下７５９Ｕと呼ぶ）およびア
シクロヴイルは以下に指定した一度で無曹蒸溜水で水溶
液に調製した。

実験１ 腹腔内投与　第０日から第４日まで全部含めて、ハムス
ターには７５９Ｕまたはアシクロヴイルを１日用量を２
回に分けて水＃！液の形で投与した。

７５９ＵＣ１ｆＩｋ度は次のように変化させた：すなわ
ち、５ＩＩｌｉ／−を１００または５０■／ゆ７日の投
与割合になるように、１．２■／ｄを２０ＭＰ＃／日の
投与割合に、０．１８１１Ｑ／Ｉｔ／を４１Ｑ／ｋｌｌ
１日の投与割合に、０．０５６　Ｗ＃９／ＭＬ／を２Ｍ
９／ゆ７日の投与割合になるように与えた。治療をうけ
ない比較対照用のハムスターには同量の無菌蒸溜水を投
与した。

結果 結果を次表に示されている。

群中　　治　　療　　日　　累積的死亡率の数　　■／
ゆ７日 １０　　　　５０／’７シクロビル　　０　１　　２　
５　６　６１０　　１０α／アシクロビル　００１”２
秦　２°　３１１０　　１００／７５９Ｕ　　　　０　
０　０　０　０　１φ１０　　５０／７５９ｔｒ　　　
　０　０　０　０　０　０１０　　２０／７５９ａ　　
　　０　０　０　０　０．　０１０　　　４／７５９Ｕ
　　　　０　０　０　０　０　０１０　　　２／７５９
Ｕ　　　　０　０　０　０　０　０１０　　　　未治療
　　０　５　９　１０１０　１０秦ウイルスに特異的で
ない死 結論　　　　　　　　　　　　　　特開昭５８−４１８
７９（’ｉ７）感染前５時間から始めて５日間アシクロ
ヴイルを用量率１００ｍｇ／ｋＩｉ／日で腹腔内投与す
ることがウィルスによる死亡を防ぐのに一般に必要であ
った。これに対して７５９Ｕは２■／に９７日の腹腔内
投与で完全に抑制できた。

実験２（ａ） ７５９Ｕのストック溶液を０．３０４■／Ｉｌ／に無曹
蒸溜水で１ｌＩＩｌｌシ、それから６倍ステップで０．
１０１　ｙｖ／ｍｌおよび０．０３４１１９／ｄに稀釈
しもハムスターに感染前５時間から始めて、５日間投薬
された飲料水を与えた。比較対照用群は投薬してない水
を与えた。

結果 の数　　■／ｋｌｌ／日　　日 １０３９　　　　　００００００ １０１３　　　　　００００００ １０３　　　　　０１１１１１ １０　　　未治療　　　１５１０１０１０１０◆−日平
均摂取量から計算 実験２（ｂ） アシクロヴイルの経口投与 アシクロヴイルを２■／Ｗ１！の割合で無菌蒸溜水へ溶
解し、溶解を容易にするために少量の水酸化ナトリウム
を加えて４２℃に加温する。ハ・ムスターに感染前５時
間に始めて５日間２１１９７１１！のアシクロヴイルを
含む投薬飲料水を投与した。経口治療は約１００ｍ９／
に９／日の投与量で行なった。比較対照用群には投薬さ
れない水を供給した。

結果 群中　　治　　療　　　　累積的死亡率の数　　Ｗ／ｋ
ｌｌ／日　　　　日 １２１００　　　　　　０２５７８ １２　　　未治療　　　　　０６１２１２１２結論 アシクロヴイルは、１００■／ｋｌｌ１日の用量で５日
間経口投与した時ＫＷＨＶ−１に対して効果がとぼしか
ったＯＫ対して７５９Ｕは、１３ダ／ｋｌｌ１日で経口
的に完全に有効であ如、用量３＃／ｋｌＩ／日でごく限
られた死亡率をみたにすぎない。

材料と方法 ハムスター ５０匹のオスのＴｏ　／　ＯＲシリャハムスターを無作
為に１群５匹づつの１０群にわけてかごに入れ水と飼料
（混合種子）を自由に与ええ。ハムスターは−３，０，
４日および／′あるいは死亡／屠殺の日に体重測定した
。水の消費な算−３から０から４日にわた）記録した。

ウィルスと感染 １０−１稀釈液として貯蔵され九１１１７−１Ｐｎ＠ｕ
ｍａｂｏｒｔワクチン株を更に感染用にＰＢａ３中で１
０−１稀釈した。第０８目に、１−９群のハムスターＫ
　Ｏ，２１１／のウィルス接種液を左わき腹皮下に約２
　Ｘ　１０ｊＰＦｔ７　（斑点形成単位）ｋ等しい量で
投与した。

化合物と投薬 ４５７Ｕと７５９０を飲料水中Ｋ　Ｏ，０７５ｌｖ／１
Ｍ！の用量で溶解した。１３４１Ｅ／／〜体重の平均−
日長取量と仮定して、これは１日用量約１０■／ｋｆを
もたらすであろう。投薬された水は、感染前約５時間か
ら９６時間下記のように提供した。

群　　　　投　薬 １−３　７５９υ ４−６　４５７ｔｒ ７−９　　未治療／感染 １０　　未治療／非感染 成績 累積的死亡率のパターンは次表に総括しである・薬物の
摂取量は、動物の重量から計算し、水の消費量ｉ実験期
−を通じて記録した。

１５匹の治療されなかった比較対照群のノルムスターの
うち１４匹が死んだのに比し、４５７０で治療されたハ
ムスター１５匹のうちわずか１匹がウィルス性肝炎で死
亡し、７５９Ｕを投与された１５匹のハムスターに死亡
例はなかった。

群　　　４５７ｔｒ　　７５９ｒｓ　　平均摂取量　累
積的死亡率の水中ＳＯ水中濃　ａｔ／Ａｌｌ／日　（１
５匹のうち）白変　　　　度 １−３−０．０７５６．６０００ ４−６０．０７５−６．８０１１ １０″−０００ ７５９υのジアミノ誘導体である化合物４５７υは飲料
水中約７　ｑ／ｋｆ／日の割合で経口投与した時、シリ
ク　ハムスターにおける１１１７−１による死亡をは、
とんど完全に防いだのに対し、７５９ＵはＩＨｖ−１＠
起の死亡を完全に防いだ。

例１６ 単純ヘルペスＩｆｌｉに対する７５９Ｕの試験管自活、
毘 互！ ６０■のプラスチックの細胞培養皿に％　ＶＩＲＯ細胞
生育培地として５９１のコウシの胎仔血清、１０饅のイ
ーグルの最少必須門地、０．１１１１の重炭酸ナトリウ
ム、０．２５１！のクリス！マイシン（ｓ　ｏ、ｏ　ｏ
　ｏ単位／Ｗｄのナトリウム　ベンジルペニシリン１．
Ｐ、および５０１１ｇ／ｍの硫酸ストレプトマイシン）
を含む培地中のｖｍｉｏ細胞懸濁液（２Ｘ１０’細胞／
ｌｄの６ｍ）を接種した。皿を靜□ かに振りて、細胞が完全に分散するのを確実にし、それ
から培養物を３７℃で５嘔００ｇ　／空気の気体中で一
夜インキエベートして・コンフルエンシイを達成させた
。それから生育培地を燐酸緩衝食塩液（ＰＢａ）中の？
イルス（単純ヘルペス！ＩｌりＩ［Ｉ種物２−で置換し
た。ウィルスの鏝度は２００−４００斑点／皿を形成さ
せる程度とした。１時間かけて５７℃で５４００２空気
中でウィルスを吸収させ、その後皿の排水をして上層培
地（８ｄ）を４２℃で加ええ。この上層培地は、０．６
嘩のアガロース、２饅＝ウシ胎仔血清１０畳イーグルの
最少必須培地、０．１１−の重炭酸すｔ’ｌＪウムおよ
び０．２５１Ｇのクリスタマイシンからなっていた。

マイクロモル１１１度での倍量−釈を上層培地中で調製
し、複製培養物をこの化合物のある範囲の濃度を含む上
層維持培地で生育させた。治療されないウィルスだけの
比較対照用の培養物と、感染させない培養物もまた調製
した。上層培地を室温で凝固させ、培養物をインキユベ
ーターにもどし毛４日間６７℃で５　％　Ｃ３０２／空
気中でインキュベートした。培養物をＰＢＳ中１０−の
ホルマリンで３０分内至１時間固定した。上層培地を分
離採取し、細胞を２０１メタノール中の０．０５９６　
Ｗ／ｖメチル　バイオレットで染色した。生じた斑点を
かぞえ、治療されないウィルス比較対照用培養物の斑点
数の百分率で表現した。これらの値を有効化合物濃度の
ｌｏｇｘｏに対してグラフに書き、斑点数をｓｏｎだけ
減少させるに必要な化合物の量を示す１ＯＩＳｏ値を、
得られた用量−反応線から読みとった。

成績 ７５９Ｕ　　　アシクロヴイル １１０５ｏｕ　　　　　工０５６ｕＭ 奥験１　０．０９　　　　　０．１７ 夾験２　０．０５　　　　０．０７５ 実験３　０．０３６　　　　０．１１ 平均　　０．０５９　　　　０．１１８結論 ７５９υは単性ヘルペスエｌｆＫ対して、試験管内でア
シクロヴイルよシも大きい作用を有している。

例１７ 体重１２−１５ｇ０スイス　マウスをエーテル麻酔し、
１置ヘルペス　ウィルスの組織培養液０．０２５　Ｎｌ
を脳内に接種した。マウスは毎日ヘルペス性脳炎の徴候
すなわち、麻痺、昏睡、死にみちびく脳刺戟の徴候につ
いて検査した。マウスは脳刺戟の早期徴候を示した時殺
した。これらのマウスの内臓について細菌その他による
感染の徴候があるかを検査し、異常が見い出されないな
らば、その脳を無菌的に取シ出して、なめらかなペース
トになるようにすりつぶした。この均質物を各々の脳に
対し４ｄの組織培養維持培地中に再懸濁し、２：１の割
合でグリセロールと混合した。マウスの脳は約４００ダ
の重さかあ〕、シたがってこの試料は、１Ｑ−１の希釈
を表わす。

このようにして調製されたウィルスのストックを使用し
てＩＩＤａｏ力価を決定するために、このウィルスのス
トック試料の１０倍希釈系をマウス脳内にＷ！種するこ
とによってマウスで滴定し、その後１日に２回感染の徴
候について検査し本。ＬＤ５゜力価をカーベル（Ｋａｒ
ｂｅｒ　）法で計算した。

方法 １群５匹のマウスを約３００　Ｘ　ＬＤ５．の用量に希
釈したストック　ウィルスを用い脳内感染させた。被験
化合物を１００１１１Ｐ／ｋｆの用量で懸濁液として１
日２ＷＡ経口投与した。動物を１日２回検査し、はぼ半
日毎に生残時間を配録した。５日間投与し、総観察期間
は１４日間であった。生残時間を逆数に変換し、平均生
残時間を各群について決定した（　Ｌ、　Ｂａｕｅｒ、
　Ｄ、　、Ｔ、　Ｂｒ１ｔ、　、Ｔ、　１ａｘｐ、　Ｐ
ａｔｈ。

１９６０、土」、１３ｏ）。　　　　−平均逆数生残時
間　　０．２６　　　０，１５　　０．５３結論 脳内感染させたマウスに対して経口的に投与し＊７５９
Ｈの作用は、同条件下のアシクロヴイルの作用よシ、は
るかに大きかった。

例１８ マウスのヘルペス性脳炎に対して生体内で７５９Ｕおよ
び４５７Ｕを試験し、アシクロヴイルおよびその６−ア
ミノ類似体である２−アミノ−９−（２−ヒドロキシメ
トキシメチル）アデニン（１３４［０と比較した。

材料と方法 ！ウス 体重１６−２０グラムの０Ｄ６１マウスを、ＵＪ。

１ｅｎｔ、　Ｍａｎｓｔｏｎ　（Ｄ　０ｈａｒｌｓｓｓ
　Ｒｌｖｅｒから入手した。

動物を１群約１０匹にわけて澗育し、餌と水を自由に与
えた。

抗ウイルス性化合物 被験化合物すなわち、アシクロヴイル、１３４ｔｒ。

７５９ｕｋよＭ４５７ｖを各実験の前に２０８９７Ｍｌ
０１１１度で無菌水中で懸濁液または溶液とし“て調製
し、投与期間中４℃で貯蔵した。

ウィルス 単純ヘルペスｘｍのｘＯｘ曹株を全実験において３００
　ＬＤｇｏ　（１０６％ｕ）７ｍの鰻度で使用した。

ウィルス　ストック（１０〒ｐｆｕ　／　ｍｌ　）から
の希釈液は、ＰＢ８’ム′中で調製した。

試験方法 試験方法は、例１５に記述した方法と同様である。３つ
の実験を実施した。すなわち、１）皮下Ｉｔ）経口ｌ）
腹腔内の３つの経路によって化合物を投与して検査した
。化合物が１００Ｗ９／ｍ／１日２回投与で４Ｔ目の間
、感染後２−３時間から始めて投与しつづけた。

成績 抗ウィルス化合物の経口、皮下（Ｓ、ａ、）　、腹腔内
（１−ｐ−）投与後の平均逆数生布時間を次の表に示す
。

治療群　　　　　　　　平均逆数 経口　　皮下　　腹腔内 ウィルスのみの比較対 治療した２評、すなわちアシク藁ヴイルおよび。

１３４Ｕを７５Ｕおよび４５７ｔ７と、＃ｌ、！２する
ｈＨ者の群は最大の抗ウイルス効果をもたらした。これ
ら２群のＮの差は、３種の投与経路のいずれによっても
高度に有意であった。

代理人　浅　　村　　皓 外４名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式（Ｉ） ＯＨ，Ｘ０ＨＯＨｓＯＨ ｍ５ＯＴ１ Ｃ式中Ｒは水酸基またはアミノ基をあられし、！は酸素
   ま九は硫黄原子をあられす）で表わされる化合物および
   その生理学的に使用可能な塩およびエステル。 （２）！が酸素原子である特許請求ｏａｒｓ絡１項の化
   合物。 （３）？−（（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル
   エトキシ）メチル〕ダアニンである特許請求の範囲第１
   項の化合物 （４）？−（（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル
   エトキシ）メチル〕２，６−ジアミツゾリンである特許
   請求の範囲第１項の化合物。 （５）　　前記各項のいずれか一つの式（ｉ）の化合物
   の生理学的に使用可能な酸附加塩。 （６）　　エステルがホルミルオキシ、ｏｌ−１６アル
   カノイルオキシ、または場合によ〕置換されていてもよ
   いアラルカッイルオキシまたはアロイルエステル基を含
   む前記各項のいずれか一つの式（Ｉ）の化合物の生理学
   的に使用可能なエステル。 （７）　　アセトキシまたはベンゾイルオキシエステル
   基を含む特許請求の範囲第６項の生理学的に使用可能な
   エステル。 （８）式（Ｉ） ＯＨ＠ＯＨ （式中λはヒドロキシまたはアミノ基を表わし、そして
   Ｘは酸素または硫黄原子を表わす）で示される化合物お
   よびその生理学的に使用可能な塩あるいはエステルの製
   造方法であって、 （ａ）　　式（Ｉ［） ’　　０１ｉ＝ＯＷｌ （式中Ｘは上記定義のとお）であシ、Ｗおよびｙｌはそ
   れぞれ水素原子または保護基をあられし、Ｉは水素原子
   または保護基で・ありｓ　ｒ’は式−ＯＹまたは−ＷＨ
   Ｙの基であ如１．こ、仁でＩはｖ　、　ｖ”および！の
   少なくとも１つが保護基をあられすという条件で上記定
   義のとお〕である）の化合物を脱保護基させて、式（Ｉ
   ）の化合物またはその塩あゐいはエステルを形成する：
   または （１１）　　式（ＩＩ） ０Ｈ１１ＯＴ１ Ｃ式中Ｉは上記定義のとシシであシ、舅は６−ヒＰｕキ
   シまたはアミノ基であシそしてＧはアミノ基によ）置換
   されうるかまたはアミノ基に変換されうる原、子または
   基であるか、あるへ７はＧは２−アミノ基であ）そして
   舅はアミノまたはヒドロ命シ基によシ置換されうるかま
   たはそれらへ変換されうる原子または基であるかのいず
   れかである）の化合物またはその塩あるいはエーテルを
   式（Ｉ）の化合物またはその塩あるいはエステルに変換
   する；または （ｏ）　　弐ＱＶ） ・　　ＣＨＯ （−中Ｒおよび！は上記−義のと門）であ為）またはそ
   の塩あるいは風ステルをそれ自体既−の方法によって還
   元する：または　　　□ （ａ　式（Ｖ）′ ■ （式中Ｒは上記定義のとお〕であ）、ｑは離脱性基また
   は原子である）の化合物を式 １式％ （） （式中Ｉは上記定義のとお〉であシ、そしてムは離脱性
   基または原−子である）の化合物と反応させる：まえは （・）　式（■） Ｃ式中ｌおよびＸは上記定義のとお）である）の化合物
   を加水分解する：次いで所望によ・）次の変換工Ｓ：　
   　　、　　　　　、　、　　　、−。 ｌ）生成する生成物が塩基である場合にこの塩基をその
   生理学的に使用可能な酸附加塩に変換する。　　　　、
   　　　　　　　　　４、。 ＩＩ）生成する生成物が酸附加塩である場合に、この塩
   をもとの親塩基に変換する、 １１ｉ）　　生成する生成−が式（！）の化合物ま九は
   その塩である場合にこの化合物またはその塩を生理学的
   に使用可能なこの化合物または塩のエステルに変換する
   ；および／あるいは ＩＶ）　生成する生成物が式（Ｉｌの化合物のエステル
   であゐ場合に、仁のエステルをｒ（Ｉ）の親化合物また
   はその生還学的に使用可能な塩に変換するの１つまたは
   それ以上をいずれか所望０１ｌｌ！ｌ序で行なう： ことを特徴とする式（Ｉ）Ｏ化合物およびその生理学的
   に使用可能な塩またはエステルの製造方法。 （９）有効成分として、少くとも１つの特許請求の範囲
   第１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に
   使用可能な塩もしくはエステルを１つあるいはそれ以上
   の製剤用担体と共に含む医薬あるいは獣医薬製剤。 （２）その有効成分が９−（（２−ヒドロキシ−１−ヒ
   ドロキシメチルエトキシ）メチルコグアニンま九はその
   生理学的に使用可能な塩またはエステルである特許請求
   の範囲第９項の製剤。 （２）経口投与に適する特許請求の範囲第９項または第
   １０項の製剤。 （２）錠剤またはカプセル剤の形である特許請求の範ｉ
   ！ｌ謳１１項の製剤。 （２）非経口投与に適する特許請求の範囲第９項または
   絡１０項の製剤。 α◆　局所投与に適する特許請求の範Ｉ！蕗９項または
   館１０項の製剤。 （ロ）動物のウィルス性疾病の治療もしくは予防に用い
   るための特許請求の範囲第１項ＫＦ！戦の式（Ｉｌの化
   合物およびその生理学的に使用可能な塩ならびにエステ
   ル。 （ロ）　？−（（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチ
   ルエトキシ）メチルコグアニンまたは？−（（２−′ヒ
   ドロキシー１−ヒドロキシメチルエト命シ）メチル）−
   ２，６−ジアミツプリンである特許請求の範囲第１５項
   の化合物。 （ロ）ヘルペス　ウィルス性疾病の治療または予防に用
   いるための特許請求の範１！縞１５項または第１６項の
   化合物。 （至）　ヒトまたはその他の動物におけるウィルス性疾
   病の治療用の特許請求の範囲第１５項〜第１７項のいず
   れか１つに記載の化合物。