JPH02129126A - 治療用ヌクレオシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種の７．６′−ジデオキシプリンおよびそ
の珊薬上容認しつる誘導体とジルデシンとのコンビネー
ション、前記コンビネーションを含有する医薬品製剤、
および医療におけるそれらの使用法、とりわけウィルス
性感染症の治ｇ、または予防のための使用法に関する。

エイズは患者を時機に合った致命的な感染症に罹り易く
する免疫抑制あるいは免疫破壊疾患である。エイズの特
徴としてＴ−細胞、特に０ＫＴ４表面マーカーＶもつヘ
ルパー誘発物質サシセットの進行性欠乏と関連がある。

ヒト免疫欠損ウィルス（Ｈ工Ｖ）は、エイズをもつ患者
、あるいはしばしばエイズに先行する症状をもつ患者か
ら再現性をもって単離されて米た。

Ｈ工Ｖは細胞変性作用があり、０ＫＴ４マーカーな有す
るＴ−細胞に優先的に感染しこれを破壊するようである
。現在、Ｈ工Ｖがエイズの病因学的作用因子であると一
般ＶＣ認識されている。）工Ｖによる感染症は、エイズ
関連症候群（ＡＲＣ）　、進行性全身性リンパ節疾患（
ＰＧす、エイズ関連神経病学的症状、例えば多発性硬化
症、あるいは熱帯性不全対麻痺、抗Ｈ工Ｖ抗体場性およ
びＨ工Ｖ陽性症状、［ａｐｏｓｉ肉腫、および血小板減
少性紫斑病といった臨床的症状とも関連する。

Ｈ工Ｖがエイズの病因学的作用因子であるという発見以
来、エイズ罹患者の治療に有効かもしれない抗ＨＩＶ比
学療法削に対して多数の提案がなされた。従って、例え
ば、欧州特許第１９６１８５号明細書は６′−アジ−−
６１−デオキシチミジン（ジルデシンの名称が承認され
た）、七〇震薬上容認しうる誘導体、エイズを含めてヒ
トのレトロウィルス感染症および関連する臨床的諸症状
の治療におけるこれらの使用を記載している。

欧州特許第０２０６４９７最明ＭＪｉｆは、一般に２’
、３’−ジデオキシプリンヌクレオシゾおよびこれらの
Ｈ工Ｖ感染症ならびに関連諸症状の治療における使用に
関する。他の２’、５’−ジデオキシゾリンヌクレオシ
ｒも以前に記述されたが、とりわけ６−メチルアミノプ
リン−９−β−ｎ　−２／　−、３／−ジデオキシリボ
７２ノシシがＢｉｎｏｒｇ　Ｋｈｉ！ｎ９　（１）　５
２〜５９（１９８３７に開示された。欧州将許第０２８
６４２５号明細書は６−［喚７゜３′−ジデオキシヌク
レオシドを開示している。

世界的に大きい問題となっているウィルス病原体のもう
一つのｆＰは肝炎ウィルス、とりわけＢ型肝炎ウィルス
（ＨＢＶ）である。ＨＢＶ　ＶＣよる感染の臨床的症状
は頭痛、発熱、倦怠感、悪心、嘔吐、食欲不振、および
腹痛にわたる。ウィルスの復Ｍはヒトの１合数週間から
数ケ月持続する回復の過程で免疫反応により抑制される
のが普通であるが、感染は−ｌ−重大で持続的慢性肝臓
病に至ることがある。「Ｖｉｒａｌ工ｎｆｅｃｔｉｏｎ
ｓ　ｏｆ　）ｉｕｍａｎｓ　Ｊ　（第２版、ＦＸｖａｎ
ｓ、　Ａ、　８．編、　（１９８２）　ＰｌｅｎｕｍＰ
ｕｂｌｉ８ｈｉｎｇ　ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、　二！
−ヨーク）、１２章はウィルス性肝炎感染症の病因学を
詳しく記載している。

本発明者は、ある種の２’、３’−ジデオキシデリンヌ
クレオシｐとのコンビネーションとしたジ−デシンが化
合物の抗ＨＩＶ活性を大きく強化させることをここに発
見した。

本発明の第一の特徴は（イ）ジシデシンと１口）下記の
もの： （１）６−エチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′、３
′−ジデオキシリボフラノシー； （＋＋）　　６−シメチルアミノプリンー９−β−り−
７，６′−ジブオキシリざ７２ノシｒ；（巾　６−シク
ロデａビルアミノプリン−９−β−Ｄ　−２／　、　３
／−ジデオキシリボフラノシｒ；θＶ）６−ｎ−デｅ！
ボキシデリン−９−β−Ｄ−２’、３’−ジデオキシリ
ボフラノシダ；（ｖ）６−シクａプロピルメトキシプリ
ン−９−β−Ｄ−２’、３’−ゾデオキシリボ７ラノシ
ｒ；〜＋）　　６−シクａペンチルオキシプリン−９−
β−ｎ　＋＋　２７　、３／−ジデオキシリボ７２ノシ
げ；Ｍｌ）　２−アミノ−６−ニトキシプリンー９−β
−Ｄ　ｅｌ　２／　、　３／−ジブオキシリぜフラッジ
ｒ；位１１）６−θθＣ−デトキシデリンー９−β−Ｄ
−２’、３’−ジブオキシリざ７ラノシ）Ｉ：および（
ＩＸ）６−Ｃシクａプロ？ルメチルアミノ〕プリン−９
−β−Ｄ＋　２７　、３／−ジデオキシリボフラノシー かう選ばれろ少なくとも１種の２’、３’−ジデオキシ
プリンヌクレオシｒ５あるいは七〇製薬上容認しつる誘
導体とのコンビネーションを提供することにあり、コン
ビネーションの成分（イ）と（ａｌは抗ウイルス効果が
強化されるように一緒に使用する口「抗ウイルス効果の
強化」という用語を工、個々の成分の抗ウイルス効果の
合計よりも成分（（イ）と（−）の上記コンぎネーショ
ンの抗ウイルス効果の方が大きいということを指丁用語
として本明細誓中に便用している。

最モ好ましいコンビネーションは成分−）が（ｉｉｉ）
か（ｉｘ＞であるものである。

本発明ハコンビネーションの成分（イ）と（ロ）のあら
ゆる異性体形および互変異性形（単独でも、混合物でも
）を包含するものとする。

本発明に従って治療まπを工予防しつるウィルス性感染
症および関連する臨床的諸症状の例は、ヒトレトロウィ
ルス感染症、例えばヒト免疫欠損ウィルス（Ｈｒｖ）　
、例えばＨＩｖ−１またはＨ工Ｖ−［、あるいはヒトＴ
−細胞向リンパ球ウィルス（）ＩＩ、’ｆｆ）、例えば
［（ＬＴＶ　−■あるいは［（ＬＴＶ　−Ｕ感染症を包
含する。本発明コンビネーションはエイズおよび関連す
る臨床的諸症状、例えばエイズ関・連症候群（ＡＲす、
進行性全身性リンパ節障害（ＰＧＬ）　、エイズ関連神
経病学的症状、例えば多発性硬化症または熱帯性不全対
麻痺、抗Ｈ工Ｖ抗体陽性患者、および［（Ｉｖ−陽性症
状、例えば１（ａｐ０８１肉腫および血小板減少性紫斑
病を包含する。本発明コンビネーションは乾癖の治療ま
１こは予防にも使用できる。

本発明コンビネーションはヒトレトロウィルスにより起
こる、あるいは該ウィルスと関連のあるヒトの無症候性
感染症′または疾想の治療に特に適用できることが分１
３１つだ。

本発明コンビネーションはＢ型肝炎ウィルス感染症およ
び関連する臨床的不調の治療または予防にも使用できる
。

本発明の第二の面は、ジープシンとの併用療法に使用す
る１こめの前記２’、３’−ゾデオキシデリンヌクレオ
シｐあるいシ丁その製薬上容認しつる誘導体を提供する
ものｔある。とりわけ、ジープシンとの併用療法に用い
て抗ウイルス効果の強化な達成するための前記２’、３
’−ジデオキシデリンヌクレオシｒあるいは七〇Ｍ薬上
容認しつる誘導体を提供する。

最大の効力強ｆヒを確保てるために普通を工成分の最適
比が存在するであろうが、消え失せる程少昔の一成分で
も他の成分の効果をある程度強化するのに十分であるの
で、二つの強化成分の如何なる比も必要な相乗効果を有
てろことは明らかであろう。

このように、シダデシン対本発明に記載の２−６／−ジ
デオキシデリンヌクレオシνの最適比（μモルで表わす
）は１０：１から１：１００、なるべくを工１：１から
１　ニア５、−噛好ましくシエ１：１から１＝４０、そ
して最も好ましくは１：１から１：２０にわたる。

上記コンビネーションは、以後「本発明コンビネーショ
ン」あるいは「活性成分（複数のことがある）」と呼ぶ
。

従って、下記ｉ）〜１１１）が更に提供される＝１）医
療に、とりわけ前記感染症あるいは症状のいずれかの治
療または予防に使用される本発明コンビネーション。

１１）前記感染症あるいは症状のいずれかの治療または
予防のための薬剤の古漬ＶＣおける本発明コンビネーシ
ョンの使用。

ｉｉｉ　）ヒトまたは動物の身体に有効量の本発明コン
ビネーションを投与することからなる、ヒトまたは動物
体におけるウィルス性感染症の治療法。

本発明は更に本発明コンビネーションの夷造法を包含す
る。この方法は前記２’、３’−ジデオキシプリンヌク
レオシドとジドブジンとを強化された抗ウイルス効果か
得られるように桑削中で一緒にすることからなる。

「製薬上容認しつる誘導体」とは、２’、３’−ゾデオ
キシゾリンヌクレオシｐの視桑上容認しつる塩、エステ
ル、またはこのようなエステルの塩、あるいはヒトまた
は動物（「受薬者Ｊ）ＶＣ投与したとき、（直接または
間接的Ｋ）親の２’、３’−ジデオキシデリンヌクレオ
シ２を、あるいはその抗ウィルス活性のある代謝物また
は残留物を与えることのできる他の化合物のいずれかを
意味てる。

２’、３’−ジデオキシプリンヌクレオシげの特に適当
なエステルは、エステル基の非カルボニル部分が直鎖ま
たは分枝鎖アルキル、例えばｎ−ゾロデル、ｔ−ブチル
、ｎ−ブチル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシ
メチル〕、アルアルキル（例えば、ベンジル）、アリー
ルオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリ
ール（例えば、任意にハｏｌｆン、０１〜４アルキル’
！ｒｃ）＄０１〜４アルコキシにより置換されたフェニ
ル）力）ら選ばれるカルボン酸エステル；スルホネート
エステル、例、ｔ　ハアルキルーまた１エアルアルキル
スルホニル（例えば、メタンスルホニル）；アミノ酸エ
ステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）
：およびモノ−、ジーまたをニトリ−ホスフェートエス
テルを包含する。

上記エステルに関しては、特に断らない限り、存在でる
アルキル部分は１つ）も１８炭素原子、特に１から４炭
素原子を含むのが有利である。このようなエステル中に
存在するどのアリール部分もブエニル基Ｄ・うなるのが
有利である。

２’、３’−ジデオキシプリンヌクレオシドのｆＩＪ薬
上容認しつる塩の例には、塩基頃、例えば、アルカリ金
属（例えば、ナトリウム〕、アルカリ土類金１ｉ（例え
ば、マグネシウム）塩、アンモニウムおよびＮＸ４　（
ＸはＣ１〜４アルキルノといった適当な塩基１３）ら誘
導される塩が含まれる。水素原子まＴこはアミノ基の力
桑上容認し５、る塩には、有機カルボン酸、例えば酢酸
、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、２クトビオ
ン酸、およびコハク酸の塩；有機スルホン酸、例えばメ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸およヒル−トルエンスルホン酸および無機酸、例えば
塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が含まれ
る。ヒρａキシ基をもつ化合物の動薬上容認しつる［に
は、前記化合物の陰イオンと適当な陽イオン、例えばＮ
ａ”　　ＮＨ：、および、ＮＸ、”（Ｋはｃ１＋４アル
キル基である）とが結合した塩が含まれる。

本発明コンビネーションの一利点を工、抗ウイルス性化
合物の一つの特定用着における抗ウイルス効力を単独使
用成分と比較して改善し５ること、そしてこれＫより成
分の治療係数を改善しうろことである。このようにして
、例えば木コンビネーションは、組み合わせなければ毒
性問題が起こりつる程比較的大歇の抗ウイルス成分を必
要とするかもしれない症状も治療できる。より少量のコ
ンビネーションで済めば患者にとって好都合であり快く
受は入れられるであろう。

本発明コンビネーションの成分（イ）と（ロ）（工、例
えば単一医薬品層剤として 本発明コンビネーションの成分（イ）と（Ｏ）は−緒に
、例えば単一の医薬品與削として便利に投与でき、ある
いは別々に１例えば異なる医薬品層剤、例えば錠剤およ
び注射剤の組み合わせてとして同時に、あるいは順次に
投与してもよい。しかし、後者の鳴合には、抗ウイルス
効果の強化が達成されるように、成分を十分短い間隔で
投与する。

本発明コンビネーションは処置丁べ弾痕状に合った経路
のいずれによっても投与でき、適当な経路には経口、直
腸、鼻、局所（口内および舌下な含む）、膣および非経
口（皮下、筋肉内、静脈内、皮肉、くも膜下、および硬
膜外を含む）が包含される。特に適当な経路は、例えば
受薬者の症状に応じて変比しつる。

前述したウィルス性感染症に関連する臨床的症状のいず
れかの治療に要する個々の活性成分の量は、幾つかの因
子、例えば治療丁べき症状の軽重および受桑者が何かに
よって左右され、究極的には主治医の自由裁量によるこ
とになろう。しかし、一般に症状の各々に対して適した
２’、３’−ジデオキシゾリンヌクレオシーの適当な有
効ｔは受薬者体重１キａグラム当り１〜３００ｑ／日の
範囲内、なるべくは体重１キログラム当り５〜２５０岬
／日の範囲内、最も好ましくは体重１キログラム当り１
０〜２００岬／日の範囲内にあり、典型的な１日用号は
体重１キログラム当つ１から４０■／日となるであろう
、、（特に断らない限り、２’、３’−ジデオキシデリ
ンヌクレオシドの丁べての重量は親ｆヒ金物として計算
し、その塩およびエステルに討してはその数計を比例し
て増７１０させることになる）。用量は２回、６回、４
回またはそれ以上の食用鎗に分けて１日を通じて適当な
間隔で投与することかできる。これら食用社は単位剤形
として、例えば単位剤形当’＋２’、３’−ジデオキシ
ゾリンヌクレオシー１０から１０００■、なるべくは２
０から５００ｖ、最も好ましくは１００か５４００■を
含む剤形として投与できる。

一般に、ゾルデシンの適当な用ｔは、受桑者体重１キロ
グラム当り０．５〜４０■／日の範囲内、なるべくは体
重１キログラム当り２〜６０■／日の範囲内、最も好ま
しくは体Ｍ１キログラム当つ４〜２０■／日の範囲内に
あるであろう。望む用量をなるべくは２回、６回、４回
、５回、６回またはそれ以上の食用号に分けて提供し１
日を通じ適当な間隔で投与でるのがよい。これら食用ｔ
は単位剤形として、例えば単位剤形当りゾルデシン１０
かも１５００■、なるべくは２０から１０００■、最も
好ましくは５０から７００■を含む剤形として投与で六
る。

本発明コンビネーションは単独投与が可能であるが、な
るべくは医薬品層剤としてこれを提供するのがよい。本
発明に係る層剤は、上で定義したコンビネーションを１
種以上の容認し５る担体ならびに任意に池の治療成分と
共に含有する。担体（複数のことがあるンは震剤中の他
の成分と融和し、受薬者に対し有害でないという意味で
「容認しつる」ものでなければならない。

１０削は経口、直腸、鼻、局所（口内、舌下を含む）、
膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮肉、くも膜
下、および硬膜外を含む）投与に適したものを含む。こ
れら坂削は単位剤形として投与てるのが便利であり、調
剤分野でよく知られる方法のいずれＤｌにより調與でき
る。このような方法は活性成分な担体（１種以上の付属
成分を構成する）と−緒にする工程を含む、−投に層剤
は活性成分を液体担体または微粉砕固体担体と、あるい
は両、方と一様に均密に混合し、次に必要に応じ生成物
を成形することＫよりつくられる。

経口投与に適した本発明層剤は、各々が予定着の活性成
分を含むカプセル、カシェまたは錠剤のような個々の単
位として、散剤またを工顆粒剤として、水性液体または
非水性液体中の溶液または懸濁系として、あるいは水中
油型乳濁液または油中水型乳濁液として提供できる。活
性成分を工また大粒丸削、　４ｉ５　ｌ！ｒｌＩま１こ
はペーストとしても提供できる。

錠剤は任意に１種以上の付属成分と共に圧縮あるいは成
形することＶＣよりつくりうる。圧縮錠剤は粉末また（
工顆粒といった自由流動形の活性成分を、結合剤（例え
ば、ボビゾン、ゼラチン、ヒげａキシプロピルメチルセ
ルａ−スン、潤滑剤、不活性希釈剤、崩壊剤（例えば、
グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビげン、架橋
力ルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性ま
たは分散剤と任意に混合して適当な機械で圧縮すること
によりつくることができる。成形錠剤は、不活性液体希
釈剤で湿らせた粉末上合物の混合物を適当な機械で成形
することにより刀造できる。錠剤を任意に被覆でき、あ
るいは刻み目を入れることができ、そして活性成分の徐
放あるいは調節解放を行なうように、例えばヒｒａキシ
デａピルメチルセルａ−スを種々な割合で使用して望む
放出特性を得るように処方できる。錠剤に任意に腸溶性
被覆物を与えて胃でなく腸の部分で放出するようにでき
る。プリンヌクレオシル誘導体は酸加水分解を受は易い
ので、このことはかかる化合物に対し特に有利である。

上記のように経口用に適した鶏削も胃の酸性を中和する
ために設計された緩衝剤を含むことができる。こりよう
な緩衝剤は種々な有機または無機薬剤、例えばその共役
塩と混合した弱酸または塩基から選ぶことができる。

眼または他の外部組織、例えば口や皮膚の感染症ＶＣ対
しては、製剤を、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗ、
なるべくは０．２から１５４Ｗ／Ｗ、最も好ましくは０
．５から１０％ｗ／ｗの量で活性成分を含む局所用軟膏
あるいはクリームとして適用てるのがよい。軟膏に処方
するとき、活性成分をパラフィン性または水混和性軟膏
基剤いずれかと共に使用できる。別法として、活性成分
を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共にクリ
ームに処方できる。局所投与は、経皮イオン導入法を用
いることができる。

心安に応じ、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも
４０〜４５％ｗ／ｗの多価アルコール、ＲＯち２個以上
のヒげロキシル基をもつアルコール、例えばデｏｇレン
ゲリコール、ブタン−１，６−ジオール、マンニトール
、ソルビトール、グリセリンおよびポリエチレングリコ
ールおよびその混合物を含みうる０局所用Ｍ剤は皮膚ま
たは他の患部に活性成分をよく吸収あるいは浸透させる
化合物を含有するのがよい。このような皮膚浸透促進剤
の例にはジメチルスルホキシげおよび関連類縁体が含ま
れる。

本発明に係る乳濁液裳削の油相は単に乳化剤（別にエマ
ルジェントとして知られる）だけを含有してもよいが、
少なくとも１種の乳化剤と脂肪または油との、あるいは
脂肪および油両方との混合物を含有するのがよい。親水
性乳化剤げ安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に
含めるのが望ましい。また油と脂肪の両方を含むのがよ
い。

乳ｌＩＺ削（複数のことがある）と安定剤（複数のこと
があるンと一緒に、または安定剤無しに、いわゆる乳化
ワックスを構成し、そしてこのワックスをヱ油および（
または）脂肪と共にいわゆる乳化軟膏基剤を構成し、そ
してこのものはクリーム層剤の油状分散相を形成する。

本発明磨削への使用に適した乳化剤および乳化安定剤ｖ
ｃ　ｉｓ　Ｔｗｅｅｎ　６０　＊　５ｐａｎ　８０　ｍ
セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、ク
リセリルモノ−ステアレートおよび硫酸ラウリルナトリ
ウムが含まれる。

層剤に適した油または脂肪は、望む美容性が達成される
かどうかで選ばれるが、それは医薬品としての乳濁系徊
削に使用されそうな大抵の油に活性化合物が溶けにくい
からである。従って、クリームは非脂肪性で、他を汚さ
ず、洗浄でする生成物でなければならず、チューブその
他の容器からの洩れを避けるために適当なコンシスチン
シイ−をもたねばならない。直鎖または分枝鎖−塩基性
または二塩基性酸のアルキルエステル、例えばジ−イソ
アジペート、イソセチルステアレート、ヤシ油脂肪酸の
プａ１５レンゲリコールジエステル、イソゾロビルミリ
ステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテー
ト、ブチルステアレート、２−エチルへキシルパルミテ
ートまたｔＺ　ｃｒｏａａｍｏｌｃＡｐとして知られる
分枝鎖エステルの配合物を使用でき、最後の王者が特に
適当なエステルである。

これらを要求されろ性質ＶＣより単独で用いることもあ
れば組み合わせて用いろこともある。別法として、高融
点脂質、例えば白色軟質パラフィンおよび（″または）
流動パラフィンまたは他の鉱油を使用できる。

眼への局所投与に適した層剤は点眼剤も包含でる。この
場合、活性成分を適当な担体、とりわけ活性成分に向く
水性溶媒中に溶解またはＳ濁させる。このような層剤中
に活性成分は肌５から２０％、なるべくは０．５から１
０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在するのがよい
。

口内の局所投与に適した與削にはフレーバ添加ベース、
通常はショ糖とアラビアビムまたはトラがカントイム、
中に活性成分を含有するトローチ錠、不活性ベース、例
えばゼラチンおよびグリセリン、あるいはショ糖および
アラビアゴム中に活性成分を含むパスチル、および適当
な液体担体中に活性成分を含有するうかい薬が含まれる
。

直腸投与ＶＣ対する與削は、例えばカカオ脂または高級
脂肪アルコール（例えば、硬質ワックス、欧州薬局方）
あるいはトリグリセリ−および飽和脂肪ｆＲ（例えば、
Ｗｉｔｅｐｓｏ：Ｌ　）からなる適当なベースを有する
座薬として提供できる。

担体が固体である鼻投与に適した磨削は、例えば２０か
ら５００ミクａンの範囲内の粒径な有する粗粉からなり
、このものは吸入する仕方で、即ち鼻に接近させて保持
した粉末容器から鼻道を経て迅速に吸入することにより
投与される。例えば、鼻スプレーまたは点鼻剤としての
投与に向けられる、担体が液体の適当な磨削は活性成分
の水溶液または油性溶液を含む。

膣投与に適した製剤は、活性成分に７ＪＤえてこの分野
で適当であることが知られた担体な含むペッサリー　タ
ンポン、クリーム、ｒル、ペースト、フオーム、または
スプレー贈剤として提供できる。

非経口投与に適した製剤には水性および非水性無菌注射
溶液（このものは酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および
企図する受薬者の血液と製剤を等張にてる溶質を含む）
；水性および非水性無菌懸濁系が包含され、後者はＳ濁
削訃よび濃化剤、およびリポソームまたは化合物を血液
成分あるいは１種以上の器官に向けるように設計された
他の微粒子系を含むことがある。贈剤は単位用量または
多回分用量容器、例えば封じたアンプルおよびびんで提
供でき、また凍結乾燥した状轢で貯蔵でき、このものは
使用直前に無菌液体担体、例えば注射用の水を卯えるだ
けで済む。即座の注射溶液および懸濁液は前述した種類
の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製できる。

特に適当な単位投薬ｔａ削は、前に引用した通り、１日
用量あるいは１日単位、１日歩用量、あるいはその適当
な分割普の活性成分を含むものである。

上で個々ＶＣ述べた成分１ｃ　７７０えて、本発明層剤
は、問題の磨削の型を考慮してこの分野で普通用いられ
る他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適した
ものは７レーパ削を含むことができる。

本発明は本発明に係るコンビネーションおよびその製薬
上容認しつる誘導体のＭ遺失を更に包含し、木矢は（１
１２’、　３’−ジデオキシプリンヌクレオシげを次の
方法： （Ａ）　　式■： （式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はエチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、シフｏ　７″ｏぎルアミノ、ｎ−ｆロボキシ
、シクａ７°ａビルメトキシ、シクロペンチルオキシ、
８θＣ−ブトキシ、シクロプロピルメチルアミノから選
ばれ；あるいはＲ１はＮＨ２，Ｒ２はエトキシであり；
Ａはヒーロキシ基の前駆基を表わす）の化合物あるいは
その製薬上容認しつる誘導体と前記前駆基を対応する望
みの基に変換するのに役立つ試剤とを反応させるか、ま
たを工前記変換を行なう条件下で反応させ、あるいは（
Ｂ）　　式■： Ｂ−■　　　　　　　　　　　　　（ｍ（式中、Ｂは本
発明に係るプリン比合物の必要なプリン部分、あるいは
その官能性同等物である）のプリン塩基を、式■のプリ
ン塩基の９−位に望むジデオキシリ？７ラノシル環を導
入する働きをする化合物と反応させるかのいずれかを行
ない、その後、あるいは同時に下記の任意変換：（ｉ）
２′、３′−ジデオキシプリンヌクレオシｒが生ずると
きは、それを製薬上容認しつる誘導体に変換、 （ＩＤ　　２’、　３’−ジデオキシプリンヌクレオシ
ｒの製薬上容認しつる誘導体が生ずるときは、前記誘導
体を２’、３’−ジデオキシプリンヌクレオシげまたは
その異なる誘導体に変換、の一つ以上を行ない、そして
（２）前記２’、３’−ジデオキシプリンヌクレオシＶ
をジＶデシンとコンビネーションにすること力）らなる
。

本発明に係る上記方法において、２′、６′−ジデオキ
シプリンヌクレオシげの前駆体化合物ならびに上記試剤
および条件は、ヌクレオシｒ合成化学の分野で公知のも
のから選ぶことは明らかであろう。このようなｆｍ手順
の例を案内として後述するが、それらは望む２’、３’
−ジデオキシプリンヌクレオシドによって常法に従い修
飾できることを工言うまでもない。特に、保護しなけれ
ば、不安定基の望まない反応を起こすｆ喚を記述する揚
台には、このような基を常法により保護し、変換終了後
に保護基を除去することができる。

方法（Ａ）に関して説明すると、Ａは保護されたヒＨｅ
　、キシ基、例えば前述した型のエステル基、とりわけ
アセトキシ、あるいはエーテル基、例えばトリアルキル
シリルオキシ基、例えばｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シあるいはアルアルコキシ基、例えばトリフェニルメト
キシを表わｊａこのような基は、例えば加水分解により
望むヒ５９　ａキシ基に、あるいはエステル交換により
別のエステル基に変換できる。

方法（匂に関して説明すると、これは例えば式（２）の
適当なプリン塩基または塩またはその保護誘導体を、な
るべくは適当なベントシル転移酵素の存在で２’、３’
−ジデオキシリボース糖環、例えば６′−デオキシテミ
ジンを与えつる供与体ヌクレオシドで処理することによ
り行なうことができろ。

２’、３’−ジデオキシプリンヌクレオシｐｉｓ、ｓ薬
上容認しつるホスフェートまたは他のエステルに、それ
ぞれホスホリル上列、例えばＰＯＯ１２たは適当なエス
テル比剤、例えば酸／％　ＣＩ　Ｉｆン化物または無水
物との反応により変換できる。２’、３’−ジデオキシ
プリンヌクレオシーは、ソのエステルを含めて常法によ
り、例えば適当な塩基での処理ＶＣよりそり製薬上容認
しつる塩に変換できる。化合物２’、３’−ジデオキシ
プリンのエステルまたは塩は、例えば加水分解により親
ｆヒ合物に変換しうる。

下記の例は説明だけを意図したもので、如何なる仕方に
おいても本発明の範囲を裂限しようとする意図はない。

ゾげプシンは欧州特許第１９６１８５号明細書記載の方
法により合成される。７．６′−ジデオキシプリンヌク
レオシげは下記の例に工つ與造できる。

例１ −ジブオキシリざフラッジｒ ６−ニチルアミノデリン〔６−り００ゾリン（Ｓｉｇｍ
ａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ、セントルイス、ミズーリ州）の
塩素基をエチルアミンのアミノ基で求核置換することに
よつ調書〕（２−６９ミリモル、　０．５　！ｑ）およ
び３′−デオキシチミジン（ＨＯｒＷｉ　ｔ　Ｚ＋　Ｊ
−Ｐ＊等。

Ｊ、ｏｒｇ、ｃｈｅｗ、、　３１　、２０５（１９６６
）　）（、３，３３ミリモル、Ｃ１，７５５／Ｖ）を０
．０４％のアジ化カリウムを含むｐＨ６，８のｉＱｍＭ
リン酸カリウム緩衝液５０−と共に混合する。Ｓ精匁チ
ミジンホスホリラーゼ（４００国際単位）およびプリン
ヌクレオシルホスホリラーゼ（７００国際単位）を０口
え、＠濁液な６７°Ｃでかきまぜた。４８時間後、更Ｖ
Ｃ７００単位のプリンヌクレオシルホスホリラーゼと４
００単位のチミジンホスホリラーゼを追加し、反応物を
６７°Ｃでかきまぜた。、５日後、反応物を濾過し、瀞
液をＡＧ−ＩＸ２水酸化物樹脂を含むカラム（２，５Ｘ
１０ｃＩｒＬ）Ｋ適用した。生成物を水洗ｉｃ、ｃ’ｌ
溶出し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｓ　ＸＡＤ　−２樹脂（２，
５Ｘ２０儒ン上でりａマドグラフィーを行なつた、試料
の適用後、このカラムを大量の水で洗浄した。生成物を
メタノールで溶離した。溶媒の除去後、生成物を水とア
セトンに再溶解し、凍結乾燥を行なって６−ニチルアミ
ンプリンー９−β−Ｄ−２／　、　３／−ジデオキシリ
ボフラノシドを得た。

このものは水０．２分子とアセトン０．１分子を含有す
るように分析されたく融点＝〈３０℃、〔α〕２０’Ｏ
＝　−２９，４５°（０，５、ＤＭＦ　）。

１ｇ−ＮＭｐ　（２００ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄｄ）　：
δ８．３２　（８゜１　Ｈ−Ｈｓ　）　、８−１７　（
１１，Ｉ　Ｈ１Ｈ２）　、７−７６（ｂ２ｉ”２）　、
６−２０　（ｄｄ、ＩＨ，Ｈｌ）　、６−２０　（ｔ、
　ＩＨ：Ｊ＝５．６．５’　ＯＨ）　、　４．０９　（
ｍ、　ＩＨ，［（４）、　３．５３（ｍｌ　４ｆ（Ｉ　
５’ｌ　５１ＣＨ２と０ｈ２）　、　２．３５　（ｍ、
　２Ｈ，２’と２’Ｃ！Ｆ１２）　＋　２−０５　（ｍ
−２Ｈ１３’と３１ａＨ２）　、　１．１４（ｔ、　３
１（、Ｊ　＝　７．０３．　ＣＨ３）。

（！１２Ｈ１７Ｎ５０２０．２　Ｆ１２００．Ｉ　Ｃ３
Ｈ６０：　Ｋ対して計算した分析値： 計算［：　ａ、　５４．１７　；　Ｈ，６，６４；　Ｎ
、　２５．６８゜実測値：　０．５４．１３　；　Ｈ，
６，６９；　Ｎ、　２５．７５゜例２ ６−シメチルアミノプリンー９−β−Ｄ−７゜６−ジメ
チルアミノプリン（（５，１３ミリモル。

ｌ　ｊｌ　、　Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、
、　＊　７トルイス、ミズーリ州）および６′−デオキ
シチミジン（４，４４ミリモルｍ　Ｉ　Ｍ　）　［ｕｏ
ｒｗｉｔｚ、　Ｊ、Ｐ、等、　Ｉ、　Ｏｒｇ。

ｃｈｅｍ、、　３１　、２０５　（１９６６）　］を、
０．０４優のアジ化カリウムを含む１ＱｍＭリン酸カリ
ウム溶液（ｐ）１７．０）５０−に懸濁させた。精贈チ
ミジンホスホリラーゼ（２０００国際単位）とプリンヌ
クレオシドホスホリラーゼ（３０００国際単３６１５（
１９８１）および米国特許 第４．３８１．４４４最明細書〕を加え、懸濁系を６５
°Ｃでかきまぜた。１２０時間後、反応物を濾過し、そ
の濾液をＤＯＷ８！　−１−水酸化物樹脂を含むカラム
（２，５Ｘ　８３　）上溶離剤としての９０％メタノー
ル／水（Ｖ／Ｖ　）を用いてりａマドグラフィーにかけ
た。生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で
除去した。残留物を２５−の３０％ｎ−プロパツール／
水（”Ｉ／ｖ）に溶かし、ＢｔｏＲａｄ　Ｐ　−２（５
Ｘ９０ｃｒｎ）を含むカラムでクロマトグラフィーにＤ
）けだ。生成物を３０％ｎ−プロパツール／水（Ｖ／Ｖ
　）で溶離した。生成物を含む７２クシヨンを合わせ、
溶媒を真空で除去した。残留物を６０−の脱イオン水に
溶かし、Ｂｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ　−１０樹脂を含むカラ
ム（５Ｘ９０ｃ１ｎ）上でりａマドグラフィーを行なっ
た。溶離剤は水とした。適当なフラクションを合わせ、
凍結乾燥後ろ一ジメチルアミンプリンー９−β−Ｄ−２
゜３′−ジデオキシリボ７２ノシげを得た。このものは
０．３水和物として分析した。融点＝１６２°Ｃ０１Ｈ
ＮＭＲ（２Ｑ　Ｑ　ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ８
．３８　ＣＢ。

ＩＨ，Ｈｅ）　、　８．２１　（８，ＩＨ，Ｎ２）　、
　６．２５　（ｄｄ、　ＩＨ。

Ｈ１’　）、　５．０７　（ｔ＋、　ＩＨ，０ＦＩ）、
　４．１２　（Ｉｎ、　ＩＨ，Ｈ４’　）。

３．６５−３．４０　（１！１．２［（、５’　０Ｈｚ
）、　３．３５−３．６（ｂ、６Ｈ９”３）＊　２−３
８　（ｍ、２Ｈ１２’＋　ＣＨｚ）＊　２−０５（ｍＩ
　２ＨＩ　３’ＣＨ２）　＊ 分析二０１゜Ｈ１７Ｎ５０２０．３Ｈ２０に対する計算
値：ｃ、５３．６４；Ｈ，６，６０；Ｎ２（５，０（５
゜実測値：　Ｃ，５３，６３；Ｈ，６，６３；Ｎ、２５
−８゜例３ ６−シクａプロピルアミノゾリン〔６−り００プリン（
Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｇ、セントルイス、ミダ
ーリ州〕とシフｏ　ｆ　ａビルアミンとカラ！ＪＪＩＩ
”１（２，８６ミリモル、　０．５　、？　）および６
′−デオキシチミジン（４，３０ミリモル＊　１　ｆｌ
　）　（ＨｏｒｗｌｔｚＪ、ｐ、等、　、Ｔ、Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ、、　３１　、２０５　（１９６６）］をジジ
メチルスルホキシル：　Ｎ／　、　Ｎ／−ジメチルホル
ムＴｊ）Ｆｌ：１混合物１０−に溶かし、アジ化カリウ
ム０．０４４を含む１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｆ
Ｊ（６，８）３０−で更に希釈した。精製チミゾンホス
ホリラーゼ（１０，０００国際率位）およびＤＫＡＥ樹
脂（Ｗｈａｔｍａｎ）　１Ｑ−上に吸収すｅ７．：プリ
ンヌクレオシーホスホリラーゼ（２０，０００国２０．
３６１５．１９８１および米国特許第４．３８１．４４
４号明細書）を卯え、懸濁系を３５℃でかきまぜた。８
時間後、反応物を濾過し、濾液な一連の対にしたカラム
に適用した。第一のカラＡ　ｔＸ　Ｄｏｗ＠ｃ　−１−
水酸化物（２，５＊１０ｃｍ）を含み、他方第二のカラ
ムはＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＸＡＤ　−２樹脂（２，５Ｘ
２０ｃｒＩＬ）を詰めた。試料適用後、カラムを大量の
水で洗浄し、生成物をメタノールで溶離した。生成物を
含むフラクションを合わせ、凍結乾燥後、６−シクａプ
ロピルアミノプリン−９−β−Ｄ−２７、３７−ジブオ
キシリざ７２ノシ２を得、これを０．５５水和物として
分析した。融点＝６５〜６５℃。

ＩＨＮＭＲ（２Ｑ　Ｑ　ＮＨ２，ＤＭ８０−ｄ６）　：
δ８．３３　（８゜ＩＨ１！（Ｒ）、８−２１　（８，
１Ｈ１Ｈ２）−７，９０（ｄ、　ＩＨ。

、Ｔ＝３−７６　Ｈｚ、　ＮＨ）、６−２１　（ｄｄ−
ＩＨＩ　Ｈ１’　）、５−０３（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝５．
６６　Ｈｚ、　５’ＯＨ）、　４．０８　（ｍ　ＩＨ，
Ｆ１４’）。

３．５３　（ｍ、　２Ｌ　５’０Ｈ２）、　３．０３　
（ｂ、　ＩＨ，ＯＨ）。

２−４１　（ｍ＝　２Ｈ０２’ＣＦｉｐ）−２−０５（
”−２）１．３’０Ｈ２）および０．７０および０．５
８　（２つの多重線、２■と　２Ｅｌ、２−Ｃ！■２−
ン　。

（’１３Ｈ１７Ｎ５０２０．５５　Ｈ２ｏ　：に対して
計算した分析値：計算［：　ｃ、　５４．７５　；　Ｈ
，６，４０；　Ｎ、　２４．５５゜実測値：　ｃ、５４
．６７；Ｈ，６，４３；Ｎ、２４．５７゜例４ ６−ｎ−デミホキシブリン（０，５、？　、　２．８ミ
リモル；　Ｓｉｇｍａ　Ｏｈｅｍｉ　ｃａｂｓ、　セッ
トｎ、　イス、　ミ、ｒ’　−り州）および３′−デオ
キシチミジン（０，９６、？　。

４．２ミリモＡ、　）　［Ｈｏｒｗｉｔｚ、　Ｊ、　Ｐ
＋等、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　０ｈｅｒｎ、　。

３１．２０５（１９＜５６））をジメチルスルホキシド
５−訃よびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミｖ５−に溶かし
１こ。アジ比カリウム０．０４％を含むｊＱｍＭリン酸
カリウム緩衝液（Ｉ）Ｈ６，８）３［］＠ｌおよび積置
ゾリンヌクレオシーホスホリラーゼ（２０，０００国際
乎位）およびＤＥＡＫ−セルロース樹脂１〇−上に吸収
させたチミジンホスホリラーゼ（１０，０［］　０国際
単位）　（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ、　Ｔ、　Ａ。

等、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉ８ｔｒ７．２ｏ、　３６１５＋
　１９８１＞よび米国特許第４．３８１．４４４号明細
書）を７Ｊ［Ｉえ、反応物を６５℃で７時間かきまぜた
。樹脂を遠心により除去し、上澄？　ＸＡＤ　−２０カ
ラム（２，５Ｘ２０信）と対にしたＡＧ　１−　Ｘ　２
　（ＯＥＩ形）の刀２ム（２，５Ｘ１０ｃＷＬ）へ適用
した。力２ムを水５００−で洗浄し、生成物をメタノー
ルで溶離した。生成物をシリカゲルカラム（３Ｘ５０ｃ
ｒＩＬ）上クロロホルム：メタノール（９：　Ｉ　Ｖ／
Ｖ　）を用いて７ラツシユクロマトグ２フイーにかけた
。凍結乾燥して６−ｎ−プロポキシプリン−９−β−Ｄ
　−２／、　３／−ゾデオキシリポプラノシげを得、こ
れを０．３水和物として分析した。

ＩＨＮＭＲ（’ｌ　Ｑ　Ｑ　ＭＥ！Ｚ、　ＤＭ８０−（
１６）δ８．５８と８，４８（２ｓｔ　２ＨＩ　Ｆ！２
と！（ｅ）、　６．３０　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝５．８
　Ｈｚ。

Ｊ＝４．３　ＦＩＺ＊　Ｈｘ’　）ｅ　４．９４　（ｔ
ｅ　ＩＨ，Ｊ＝５．５　Ｈｚ、　ＯＨｙ、’）。

４．４８　（ｔ、　２Ｈ，：ｒ＝６．７　Ｈ２，Ｏ（！
［（２ＣＨ２０Ｈ３）、　４．ｉ　２（ｍ、ＩＨ，Ｈ４
）＊　３−５４　（ｍ、　２ｕ＋　Ｈ５’とＦ１５’）
、　２．４２（ｍ＊　２Ｈ＃　　Ｈ２’Ｈ２’）１２＊
０７　（ｍ＊　　２Ｈ，Ｉ（３／とＨ３’　）＊ｊ、８
Ｑ　（ｍ、　２Ｈ１ＯＣＨ２ＣＨ２，０Ｈ３）、０−９
８　（ｔ、３Ｈ−、Ｔ＝７．４　ＨＥ、　００１（２０
Ｈ２ＣＨ３）　。

Ｃ１：Ｈ１ｅＮ４０ｓＯ，３Ｈ２ｏに対して計算した分
析［：計算値：　０．５５．０４；Ｈ，６，６１；Ｎ、
１９．７５＊実測値：　０．５５．０５；Ｈ，６，６１
；Ｎ、　１９．７２゜例５ ６−りｏｏプリｙ　（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
Ｃ！ｏ、　、　＋　７トルイＸ、ｔズ−＋７州）の塩素
基を、水素「ヒナ）　ＩＪウムとシフｏ　７’　ａビル
メチルアルコールとの間で生成せしめたアルコキシ陰イ
オンで求核置換することＫより６−シクロデミビルメト
キシプリンを調書した。例４記載のように、６−シクｏ
　７Ｉａビルメトキシプリ二ノ（０，５０５，Ｖ、２６
．５ミリモル）＞　Ｌ　ヒ２’　、　３’　−ソテオキ
シｆ　ｉ　シフ　（０、９０８、！？　。

４０．１ミリモＡ、　）　（Ｈｎｒｗｌｔｚ等、　Ｊ、
　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　。

５１．２０５（１９６６）］を反応させ、ＡＧｉ　−Ｘ
２ＣＯＨ形】およびＸＡＤ　−２上でクロマトグラフィ
ーを行なった。生成物を含むフラクションを、シリカゲ
ルカラム（６Ｘ５０ＣＩＩｔ）上アセトニトリル：水＜
　９８　：　２．Ｖ／Ｖ）でフラッシュクロマトグラフ
ィーにかげた。凍結乾燥し６−シクａ７°０ビルメトキ
シプリン−９−β−Ｄ−２／　、　３／−ジデオキシリ
フ＋？７ラノシげを得た。

１［（ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＤＭ８０−ｄ、）δ８
．５９と８．４７（）ｓ、　２Ｈ，Ｈｚと”ｅ）＋　６
−３０　（ｄｄ−１［（、Ｊ＝６．ＯＨｚ。

Ｊ＝４−２　”、Ｊ’　）−４−９５（ｔ、　ＩＥＩ、
　Ｊ＝５．５　ＦＩＪ　５’−ＯＨ）ｗ４．３６　（ｄ
、　２Ｆ１．　Ｊ＝７．３　Ｈｚ、　０ＯＨ２）、　４
．１２　（ｍ、　ＩＨ。

Ｅ１４’　）Ｉ　　３．５４　（ｍｅ　　２Ｅ１．　　
［３’　　とＨｓ’）、　　２．４２　（ｍ、　２Ｈ。

Ｈ２′　とＦＩ２’）、　　２．０３　（ｍ、　　２Ｈ
，Ｈ３／　　とＨ３’）、　　１．３２（ｍ、　ＩＨ，
ＯＨ）、　０．５８とＯ−３９（２ｍ−４Ｈ９２ＣＨ２
）　ｅ０１４”１８Ｎ４０３　ＶＣ対して計算した分析
（１０）［＝計算［：　０．５７．９２；）！、６．２
５；Ｎ、１９．３０゜実Ｉｌｌ　（直　：　　Ｃ！、　
　５７．９９；　　［（、６，２８；Ｎ、　　１　９．
２７゜例６ ロークロロプリン［Ｓｉｇｍａ　Ｏｈｓｍｉｃａｌ　Ｃ
ｏ、、セントルイス、３１．２０５（１９６６）］の塩
素基を水素化ナトリウムとシクロペンタノール８０間で
生成せしめたアルコキシ陰イオンで求核置換することに
より６−シクロペンチルオキシゾリンを調書した。

例４記載のように、６−シクロペンチルオキシゾリン（
０，５０６，９，２−４８ミリモル）および６′−デオ
キシチミジン（０，８５６，！！／、３．７８ミリモｓ
、　）　［ＦＩｏｒｗｉｔｚ　、Ｔ、Ｐ、、等、　Ｊ、
Ｏｒｇ、（３ｈａｍ、　３１゜２０５（１９＋６５）］
を反応させ、ＡＧＩ−χ２（ＯＨ形）およびＸＡＤ　−
２上でクロマトグラフィーにかけた。生成物７ラクシヨ
ンから溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラム
（６×５０ｃｍ）上りミロホルム：メタノール（９５：
　５　ｖ／ｖ）で７ラツシユクａマドグラフイーを行な
った。凍結乾燥して６−シクａペンチルオキシソリン−
９−β−Ｄ−２’１３’−ジデオキシリボフラノシｐを
得、０．１５水和物として分析した。

ｌＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　　ＤＭ８０−ｄ、）６８
．５６と８．４８（２Ｂ、２Ｆｉ、ＨｚとＨｓ）、　６
．２９　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝５．８　Ｈｚ。

Ｊ＝４−４　ＦＩＺ、　Ｈ１’）、　５．６８　（ｍ、
　ＩＨ，００１（）、　４．９５（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝５
．５　ＥＩＺ、　５’　−０Ｈ）、　４．１２　（Ｉｎ
、　ＩＥＩ、　Ｈ，’　）。

３．５６　（ｍ、　２Ｈ，Ｈ５’とＨｓす、　２．４２
　（！Ｉ１．２Ｈ，Ｈ２’とＨｚす＋　　２ａ０３（ｂ
、　　４ａ、　　Ｈ３Ｚ　　Ｈ３’＋　　とＣＨ２ン、
１．７６（ｂ、　６［（，３ＣＨ２）１１ Ｃｘ５Ｆ（２ｏＮ４ｏｚ　００１５　［２０１ｃ対して
計算Ｌ７．：分析ａｔ：計算［：　０．５８．６８；Ｈ
，６，６６；Ｎ、１８．２５゜実測値：　Ｃ！、５８，
６１　；Ｈ，６，５３；Ｎ、１８．２５゜例７ ２−アミノ−６−ニドキシゾリン［０，５ｇ。

２．８ミリモル；２−アミノー６−クロａゾリン（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＧＯ，、ミルウォーキ
ー　ウィスコンシン州）の塩素基を水素比ナトリウムと
エタノールとの間で生成せしめたアルコキシ陰イオンで
求核置換することにより請判〕と３′−デオキシチミジ
ン（０，９５０，Ｖ、４．１９ミリモル）［Ｈｏｒｗｉ
ｔｚ　Ｊ、　Ｐ、等、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｉｈｅｍ、＋　
３１　ｅ　２０５（１９６６）］を例４記載のように反
応させ、八Ｇ１−Ｘ２（ＯＨ形）およびＸＡＤ　−２上
でりａ−１トゲラフイーにかけた。生成物を含むフラク
ションから溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカ
ラム（５Ｘ２０ｃ！ｌＬン上りａロホルム：メタノール
（９：　１　、　ｖ／ｖ　）でフラッシュクロマトグラ
フィーにかけた。凍結乾燥して２−アミノ−６−ニトキ
シゾリンー９−β−”　”’　２’＊　３’−ジデオキ
シ＋７　＆フラッジＶを得、ｏ、３水和物として分析し
た（融点１５０℃、６５℃で一部分融解）。

’ＥＩ　ＮＭＦ＋　（２Ｑ　Ｑ　ＭＨｚ、　ＤＭ８０−
ｄ６）　：δ８．Ｑ　７　（ｓ。

１”−Ｈｅ）、６−３５　（ｂ−２Ｈ−ＮＨ２）、６−
０６（ｄｄ、ＩＨＩＥｌｌ’　）、　４．９２　（ｔ、
　ＩＥＩ、　Ｊ＝５．４９　Ｆｉｍ、　５’ｏｕ）、　
４．４３（ｑ、　２ＨＪ＝７．０５　［ｌｒ”１．　（
Ｈ，）、　４．０５　（ｍ　ＬＨ，Ｅ１４’）。

３−５６（ｍ、２”−５’　ＣＨｚ）＊　２−３２　（
ｍ、２Ｈ，２’　０Ｆ１２）。

２．００　（ｍ、　２Ｈ，３’０Ｈ２）、　１．３４　
（ｔ、　３ＥＬ　　Ｊ＝７．０８Ｈ２，０Ｈ３）。

Ｃ１ｚＦｉ１フＮ５Ｏ３０，３Ｈ２０ＶＣＮ　Ｌ、　テ
計算ｔ、ｙ、、分析値：計算値：　Ｃ，５０，６３；　
Ｈ，６，２３；Ｎ、２４．６０゜実ｆｌｌ！Ｉ値：　Ｃ
，５０，７７；Ｈ，６，２１；Ｎ、２４．６３゜例８ ６′−ジデオキシリボフラノシＶ ６−りａｏプリｙ　（８１ｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
Ｃｏ、、セントルイス、ミズーリ州）の塩素基を水素ｒ
ヒナトリウムおよび２−ブタノールの間で生成せしめた
アルコキシ陰イオンで求核置換することによつ６−８θ
Ｃ−ブトキシ−９Ｈ−プリンを調書した。

６−θθＣ−デトキシー９Ｈ−プリン（０，５０１、？
　、　２．６１ミリモル）および６′−デオキシチミジ
ン（０，８８９，９，３，９２ミリモル）　（Ｓｉｇｍ
ａＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ１セントルイス、ミズーリ州
）をジメチルスルホキシ−５１１Ｅｌ！！とＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミ）Ｉ５ｄＫ溶ｆ））した、アジ比カリ
ウム０．０４％を含む１０　ｍＭ　リン酸カリウム緩衝
液（ｐＨ６，８）３０ｍ、稍大プリンヌクレオシーホス
ホリラーゼ（２０，０００国際単位）およびＤＩ！１ｊ
ｌ−セＡｔ　ａ　−Ｘｍ脂１０ｄ上に吸収させたチミジ
ンホスホリラーゼ（１０，０００国際乎位）　（Ｋｒθ
ｎ１ｔｓｋｙ、　Ｔ、　Ａ。

よび米国特許側４，３８１，４４４号明細書）を加え、
反応物を６５℃で７時間かきまぜた。樹脂を遠心により
除去し、上管をＸＡＤ　−２カラム（２，５Ｘ２０ｃｒ
ｎ）と灯にしたＡＧｌ−Ｘ２　（ＯＨ形〕カラム（２，
５Ｘ１０ｃｍ）のカラムに適用した。これらカラムを水
５００−で洗浄し、生成物をメタノールで溶離した。生
成物をシリカゲルカラム（４，８Ｘ　２３ｃｍ）上９０
％クロロホルム：１０％メタノール（”Ｉ／Ｙ）で７２
ツシュク口マトグラフイーを行なった。適当なフラクシ
ョンを集め、溶媒を真空で除去し、残留物を最少量の８
０％メタノールに溶かした。

この溶液を’４８逆相力２ム（２，５Ｘ２５ｃｒＩＬ）
に適用し、８０％メタノールで溶離した。凍結乾燥によ
り表題化合物を得た。

１）（ＮＭＲ（２００Ｍ！（Ｚ、　　ＤＭＳＯ−ｄ、ン
　δ　８．５６　と　８．４７＜２ｇ＋　２８．　［２
とＩ（ｓ）、　６．２９　（ｄｄ、　１［（、Ｊ＝５．
７８Ｚ。

：Ｊ＝４−４　［（Ｚ、Ｊ’　）＋　５．４３　（ｍ＋
　ＩＨ１ｙ＝＝６．２　Ｈ２゜０Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ
Ｈ３）、　　　４．９　４　　　（ｔ、　　　ＩＨ，Ｊ
＝５．＜Ｓ　　　Ｈｚ、　　　ＯＨ５’　　ン。

４．１４　（ｍ、　ＩＨ，Ｅ（、’　Ｊｌ　３．５５　
（ｍｔ　２ＦＬ　ｕ５／とＨｓ’）。

２．４２　（Ｉｎ、　　２Ｈ，Ｈ２’　　とＨ２す、　
　２−０４　　（ｍ、　　２Ｌ　　Ｈｓ’とＨ３つ、　
　ｌ、７３　（ｍ、　　２Ｈ，０Ｈ（ＯＨ３）ＣＨ２Ｃ
Ｈ３）、　　１．３３（ｄ、　３Ｈ，Ｊ：６．２　Ｈ２
，０ＪＣＨ３）ＯＨ２０Ｈ３）、および０−９２　（ｔ
＝　３Ｈ１Ｊ＝　７．４　Ｈｚ、　０Ｈ（ＯＨ３）ＯＨ
２０Ｈ３）。

０１４　［（２ＯＮ４０３に対し計算した分析値：計算
値：　ｃ、５７−５２；Ｈ，６，９０；Ｎ、１９．１７
゜実測値：　０．５７．６８　；　［（、６，８６；　
Ｎ、　１９．０５゜例９ シ ６−りｏｏプリン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、
　＊　７トルイス、ミズーリ州）の塩素基をシクロプロ
ピルメチルアミンＣ８ｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、
　セｙトルイス、ミズーり州ンのアミノ基で求核置換す
ることにより６−シクｏ　７′）ｏビルメチルアミノプ
リンを調製した。

６−シクａ７″′ｃｘぎルメチルアミノプリン（２，６
４ミリモル、０．５０μ〕をジメチルホルムアミ−５−
に溶かした。室温に冷却後、６′−デオキシチミジン（
６，９８ミリモル＋　０−９０　Ｍ　）　［Ｈｏｒｗｉ
ｔｚ’？、０．０４％のアジｆヒカリウムを含むｐＨ６
，８の１０１１Ｍリン酸カリウム緩衝液３０−と共に卯
えた。装置チミジンホスホリラーゼ（１０，ＯＤ　Ｏ国
際単位）および１０−のＤＦｉｌ！ｉセルａ−ス（Ｗｈ
ａｔｅａｎ）上に吸収させたプリンヌクレオシｒホスホ
リ２−ゼ（２０１口００国際単位）　（Ｋｒｅｎｉｔｅ
ｋｙＴ、　Ａ、等、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ７２０　
、３６１５　、１９８１および米国特許側４．３８　Ｌ
４４４号明細書）を加えＳ濁系を３５°Ｃでかきまぜた
。８時間後、反応物を濾過し、濾液を幻にした一連のカ
ラムに適用した。最初のカラムはＡＧｌ−Ｘ２樹脂（Ｏ
Ｈ形）（２−５Ｘ１０ｃｍ）を含み、一方第二のカラム
はＡＨ）ｅｒｌｉｔｅ　ＸＡＤ　−２ｔＭ脂、２．５Ｘ
２０ｃｍを含んだ。

試料適用後、カラムを水５００−で洗浄し、生成物ケメ
タノールでＷＩ＃した。次にこの生成物をシリカゾルカ
ラム（５Ｘ２０ｃｒＬ）上クロロホルム：メタノール（
９：　１　ｖ／”ｉ　）混合物で７ラツシユクロマトグ
ラフイーを行なった。溶媒を真空で除去シ、生成物のガ
ムをアセトンに溶かしてびんに移した。凍結乾燥して０
．５８８９の６−シクロブロピルメチルアミノデリンー
９−β−Ｄ−２／　、　６／　−シブオキシリボッ２ノ
シドを得、これを水０，１５分子、アセトン０．１５分
子に対し分析した。

’ＨＮＭＲ（２Ｑ　　［Ｉ　　ＭＨｚ、　　ＤＭＳＯ−
ｄ６ン　δ　８．６４　と　８．２５（２８１２１（Ｉ
　Ｈ２とＨｓ）、　６．２３　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝４
．２９゜ｙ＝４．３０．　ｑ１／　）ｅ　４．１０　（
ｍ、　ＩＨ，［４’　）、　３．５９と５．５３　（ｍ
、　２Ｈ，Ｈ５’　　とＨ５つ、　　３．３６　（１１
，３Ｈ。

Ｎ−ＣＦ２）−３−２８（ｂｅ　ＩＨ，シクａ７Ｏａビ
ルＯＨ）。

２．４　（ｂ、　２Ｈ０Ｈ２／とＨ２’）、　２．０７
　（＋１１１．２Ｈ，［（３’とＨ３す、０．８８と０
．７２　（２ｍ、　４Ｈ，シクロゾロビルＣＨ２ｃＨ２
）。

ｅ１４）！１．Ｎ５ｏ２０．１５日２０　Ｑ、１５　Ｃ
３Ｈ６０：に討して計算した分析値： 計算値：　Ｃ，５７，７１；［（，６，７７；Ｎ、２３
．２９゜実測値：　ｃ、　５７．７３　；　Ｈ，６，９
４；　Ｎ、　２３．３９゜下記の例は「活性成分」が前
記（イ）と（ａ）を１＝４の比で含有する本発明医薬品
磨削を説明するもので、成分Ｃ口）（エロー〔シクロゾ
ａビルメチルアミノ〕プリン−９−β−Ｄ−２’、３’
、ゾデオキシリボフラノシｒであるのが有利である。

例Ａ 錠剤製剤 成分なポビドン溶液で湿式粒化し、続いてステアリン酸
マグネシウムを加え、圧縮することにより下記與Ｉ！Ｊ
４１Ａ、ＢおよびＣを調時する。

磨削Ａ （イ）活性成分 （、）乳糖（英国薬局方） （ハ）ボビーン（英国薬局方） （ロ）グリコール酸デンゾンナトリウム（ホ）ステアリ
ン酸マグネシウム 内削Ｂ （イ）活性成分 （ロ）乳　　糖 （ハ）ＡｕｉＣθ１ｐｕ１０１ に）ポビドン（英国薬局方） （ホ）グリコールｆ！！デンプンナトリウム嬰削Ｃ ■／錠 活性成分　　　　　　　　１００ 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　２００デンプ
ン　　　　　　　　　５０ ポビドン　　　　　　　　　　５ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　４下記製剤り
とＥは混合した成分の直接圧縮により製造する。磨削Ｅ
中の乳糖は面接圧縮型（］）ａｉｒｙＯｒｅｓｔ−「ｚ
ｅｐａｒｏｘＪ　）のものである。

坂にＩＤ η／錠 活性成分　　　　　　　　２５０ 前コ比デンゾンＮＦ１５　　　　　　１５０磨削Ｅ ■／錠 活性成分　　　　　　　　　　２５０ 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　１５０Ａ
ｖ１ｃｓｘ　　　　１００ 層剤Ｆ 徐放性磨削 この層剤は成分（下記）をポビドン溶液で湿式粒子ヒし
、続いてステアリン酸マグネシウムを卯え、圧縮するこ
とＫより製造する。

′ｑ／錠 （イ）活性成分　　　　　　　　　　　５００Ｃ口）ヒ
トミキシプロピルメチルセルロース　１１２（Ｍｅｔｈ
ｏｃｅｌ　Ｋ４Ｍ　Ｐｒｅｍｉｕｍ）（ハ）乳　糖（英
国薬局方）５６ （ロ）ポビドン（英国薬局方）２８ （ホ）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　７
薬剤放出を工約６〜８時間にわたって起こり１２時間抜
に終る。

例Ｂ カプセル力剤 磨削Ａ カプセル磨削は、上記例Ａにおける與削りの成分を混合
し、三部分硬質ゼラチンカプセルに詰めることにより製
造する。層剤Ｂ（下記）も同様にしてつくられる。

磨削Ｂ （イ）活性成分 （ａ）乳　糖（英国薬局方） （ハ）グリコール酸デンゾンナトリウムに）ステアリン
酸マグネシウム Ｍ剤Ｃ （イ）活性取分 （ｏ）　Ｍａｃｒｏｇｏｌ　４０００（Ｘ国薬局方）ｗ
ｐ／カプセル ■／カプセル ｉＭＩｉ４ｔｅのカプセルｔ”ｚ、Ｍａｃｒｏｇｏｌ　
４　Ｑ　Ｑ　［Ｉ　ＢＰを融かし、活性成分をこの融解
物中に分散し、融解物を二部分硬質ゼラチンカプセル中
に詰めることによりカ造する。

層剤Ｄ ■／カプセル 活性成分　　　　　　２５０ レシチン　　　　　　１００ 落花生油　　　　　　１００ 與削りのカプセルは、活性取分をレシチンおよび落花生
油中に分散し、この分散系を軟質弾性ゼラチンカプセル
中に詰めることにより磨潰する。

製剤Ｅ 徐放性カプセル 下記徐放性カプセル震削は押出機を用いて下記成分（イ
）、（ａ）、（ハ）を押し出し、続いて押出物を丸めて
乾燥することにより製造する。次に乾燥ベレットを徐放
性の膜（ロ）で被覆し、三部分硬質ゼラチンカプセルに
詰める。

■／カプセル （イ）活性成分　　　　　　　　　　　２５０（ロ）ミ
クロクリスタリンセルロース　　　　　１２５（ハ）乳
　糖（英国薬局方）　　　　１２５（ハ）エチルセルロ
ース　　　　　　　１６例Ｃ 注射用表列 製剤Ａ 活性成分　　　　　　　　０．２００　、？塩酸浴液、
口、ｊＭＳ″！１こは 水酸ｆヒナ）　ＩＪウム溶液、０．１Ｍ　　　町を４．
０〜７．０にする量無菌水　　　　　　　　　　　　　
１０ｍとする微活性成分を水（６５°〜４０’Ｃ）の大
部分に溶かし、−１を必要に応じ塩酸または水酸化ナト
リウムで４．０から７．０の間に調節する１次に、パッ
チを水で一定体積まで調整し、無菌ミクロボアフィルタ
ーを通して無菌の１０−黄褐色がラスびん（型１）にσ
−過して入れ、無菌のふたとオーバーシールな用いて封
じる。

磨削Ｂ 活性成分　　　　　　　　０．１２５．Ｖ無菌、発熱物
質不含の ｐＨ７１１ン酸塩緩衝液　　　　２５−とする着倒り 筋肉注射剤 活性成分　　　　　　　　０．２０　、？ベンシルアル
コール　　　　ｃ＋、１ｏＩ！ｖＧ１ｙｃｏｆｕｒｎｌ
　７５　　　　　１．４５．！Ｖ注射用水　　　　　　
　　　６．００−とする微活性成分をグリコフロールに
溶か丁。次にベンジルアルコールを加えて溶かし、水を
加えて３−とする。次に混合物を無菌ミクロボアフィル
ターを通して無菌の３−黄褐色がラスびん（型１）Ｋ濾
過して入れ封じる。

例Ｅ シロップ 活性成分　　　　　　　　　［１，２５、Ｖンルビトー
ル浴液　　　　１．５０．Ｖグリセリン　　　　　　　
２．ＯＣＪ　ｌ／安息香酸ナトリウム　　　　０．００
５　、？フレーバ、ビーチ１７．４２．３１６９　　０
．０１２５＋ｔ／純水　　　　　　　　　　　　５．０
０−にする量活性成分をグリセリンと純水の大部分との
混合物ＶＣ溶か丁。次にこの溶液に安息香酸ナトリウム
の水溶液を加え、続いてソルビトール溶液を卯え、最後
１（７レーバを加える。体積を純水で補充し、よく混合
する。

例Ｆ 座薬 岬／座薬 活性成分（６３μｍ）“　　　　　２５０硬質脂肪、　
ＢＰ（ＷｉｔθｐｓｏＩ Ｈ１５−Ｄ７ｎａｆｆｌｉｔ　ＮＯＢθ１）　　　　　
１７７０”活性成分は、粒子の少なくとも９０％が直径
６３μｍ以下である粉末として使用する。

Ｗｉｔθｐｅｏｌ　Ｈ１５の部分の−をスチームジャケ
ット付きパン中で最高４５”Ｃで融か丁。活性成分を２
００μｍふるいを通してふるい、なめらかな分散系が得
られるまで、カッティングヘツｖ？取り付けたシルバー
ソンを用いて混合しつつ融解基剤中に加える。混合物ｖ
４５°Ｃに保ちながら、残りのｗｉｔθｐｏｏｌ　Ｆ！
　１５を懸濁系に加え、かきまぜて均な混合物とする。

懸濁系全体を２５０μｍステンレス鋼のふるいに通過さ
せ、絶えずかきまぜなから４０°ＣＶＣ放冷する。６８
℃から４０℃の温度で、２．０２！！の混合物を適当な
２−のプラスチック型に満丁。座薬を室＠まで放冷する
。

例Ｇ 局所坂削 クリーム 活性比合物 グリセリン セトステアリルアルコール 硫酸ラウリルナトリウム 白色軟質パラフィン 流動パラフィン クロａクレ１戸−ル 純水 ５．００　、Ｖ ２．００．９ ６．７５　、Ｖ ０．７５　ｇ １２．５０．Ｖ ５．００　、＠ ０．１０，９ １００．００，９とする緻 活性比合物を純水とグリセリンとの混合物に溶かし、７
０℃に加熱する。残りの成分を一緒に７０℃で加熱する
。二つの部分を一緒ＶＣ７ＪＯえ、乳比し、冷却し、容
器に詰める。

例Ｈ ペッサリー 活性成分（６３μｍ）　　　　　　２５０無水プｒつ糖
　　　　　　　　３８０ ポテトデンデン　　　　　　　３６３ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　７上記成
分を直接混合し、生じた混合物の直接圧縮によりペッサ
リーを裏造する。

抗ウィルス活性 本発明に係る７９７１６合物およびジドゾゾンを、［（
工Ｖ感染ＭＴ　４細胞検定［Ａｖｅｒｅｔｔ、　Ｄ、　
Ｒ，、、Ｔ、　Ｖｉｒｏｌ。

Ｍθｔｈｏｄｓ　２３．２６３〜２７６（１９８９）：
］で抗Ｈ工ｖ１８注について試験した。抗ウィルス性ｆ
ヒ合物（複数のことがある）のｍ　７１Ｇに先立ち細胞
なＨ工Ｖに１時間暴露した。化合物を連続２．５倍希釈
で試験した。６７°Ｃで５日間のインキュベーション後
、細胞数を決定した。Ｈ工Ｖ誘発細胞変性効果の抑制を
計算し、相乗作用をＫ１１ｏｎ、　Ｓｉｎｇｅｒおよび
［（ｕｔＣｈｉｎｇ８．　Ｊ、　Ｂｌｏｌ、　Ｑｈｅｍ
、、　２０８　、４７７（１９５４）＆Ｃより記述され
たＦＩＣ−７°ロツトにより決定した。

１未満の分数抑制剤濃度（ＦＩＣ）係数は相乗作用を示
し、一方１０Ｆ工Ｃ係数は加成性を示す。

これらプロットにおいて、ウィルスの５０％抑制を発揮
するのに必要な抗ウィルス剤の濃度を各薬剤に幻して別
々に、また二薬剤のコンビネーションに対して種々な割
合で、実験データＤ１ら決定する。次に、コンビネーシ
ョン中に存在する谷薬物のｉｔｖ、薬剤が厳密１ｃ７Ｊ
Ｏ成的に作用したとしてこのような効果を表わ丁ために
要求される筈の各薬剤り量と比較する。この比較により
コンビネーションの各薬剤に対する分数抑制１１度が得
られる。

次ニ、コンビネーション中の二薬剤の各々に対する分数
抑制ａ度を合計してＦＩＣ係数を得る。このＦＴＣ係数
が１未満である度合が相乗作用の度合の尺度である０本
発明において、各薬剤の幾つかの割合を工多少なりとも
相乗作用を与えつるので、これら結果？ジーデシンの五
つの異なる！ＩｆＫついて示す。

０．８２ ０．７７ ０．６０ ０．６９ ０．８８ ０．８０ ０．９２ ０．６８ ０．７７ ０．７６ ０．６４ ０．７３ ０．７７ ０．６６ ０．４６ ０．８０ ０．６６ ０．７６ Ｄ、９６ ０．８６ ０．６２ ０．７９ ０．９１ ０．６０ ０．５４

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）（イ）ジドブジン、および （ロ） （ｉ）６−エチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′，３
   ′−ジデオキシリボフラノシド、 （ｉｉ）６−ジメチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′
   ，３′−ジデオキシリボフラノシド、（ｉｉｉ）６−シ
   クロプロピルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′，３′−
   ジデオキシリボフラノシド、 （ｉｖ）６−ｎ−プロポキシプリン−９−β−Ｄ−２′
   ，３′−ジデオキシリボフラノシド、（ｖ）６−シクロ
   プロピルメトキシプリン−９−β−Ｄ−２′，３′−ジ
   デオキシリボフラノシド、 （ｖｉ）６−シクロペンチルオキシプリン−９−β−Ｄ
   −２′，３′−ジデオキシリボフラノシド、 （ｖｉｉ）２−アミノ−６−エトキシプリン−９−β−
   Ｄ−２′，３′−ジデオキシリボフラノシド、 （ｖｉｉｉ）６−ｓｅｃ−ブトキシプリン−９−β−Ｄ
   −２′，３′−ジデオキシリボフラノシド、および （ｉｘ）６−シクロプロピルメチルアミノプリン−９−
   β−Ｄ−２′，３′−ジデオキシリボフラノシド から選ばれる少なくとも１種の２′，３′−ジデオキシ
   プリンヌクレオシド、あるいはその製薬上容認しうる誘
   導体 からなり、成分（イ）と（ロ）を抗ウィルス効果の強化
   を果すように併用するコンビネーション。
2. （２）成分（ロ）は６−シクロプロピルアミノプリン−
   ９−β−Ｄ−２′，３′−ジデオキシリボフラノシドで
   ある、請求項第１項記載のコンビネーション。
3. （３）成分（ロ）は６−シクロプロピルメチルアミノプ
   リン−９−β−Ｄ−２′，３′−ジデオキシリボフラノ
   シドである、請求項第１項記載のコンビネーション。
4. （４）請求項第１項から第３項のいずれか１項に記載の
   コンビネーションを少なくとも１種の製薬担体と共に含
   有してなる医薬品製剤。
5. （５）錠剤またはカプセルの形にある、請求項第４項記
   載の医薬品製剤。
6. （６）医療に使用するための請求項第１項から第３項の
   いずれか１項に記載のコンビネーション。
7. （７）ウィルス性感染症の治療または予防に使用するた
   めの請求項第６項記載のコンビネーション。
8. （８）ヒト免疫欠損ウィルス感染症の治療または予防に
   使用するための請求項第７項記載のコンビネーション。
9. （９）後天性免疫不全症候詳の治療または予防に使用す
   るための請求項第６項記載のコンビネーション。
10. （１０）ヒト免疫欠損ウィルス感染症の治療または予防
    のための薬剤の製造における、請求項第１項から第６項
    のいずれか１項記載のコンビネーションの使用。
11. （１１）Ｂ型肝炎ウィルス感染症の治療または予防に使
    用するための請求項第６項記載のコンビネーション。