JP2003516409A - 抗ウィルス薬としての（１ｓ，シス）−４−（２−アミノ−９ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール類縁物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ウィルス感染の治療に用いられる（１Ｓ，シス）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールの類縁物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野 本発明は、（１Ｓ，シス）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−
２−シクロペンテン−１−メタノールの６位修飾類縁物のホスホルアミデート類
およびそれの医学療法での使用に関する。

【０００２】発明の背景 レトロウィルスは、複製する上で、最初にそれのゲノムのＲＮＡをＤＮＡに「
逆転写」しなければならない（「転写」とは通常、ＤＮＡからのＲＮＡ合成を指
す）ＲＮＡウィルスの亜群を形成するものである。一旦ＤＮＡの形となると、ウ
ィルスゲノムは宿主細胞ゲノム中に取り込まれて、複製に宿主細胞の転写／翻訳
機構を利用できるようになる場合がある。取り込まれるとウィルスＤＮＡは、宿
主のＤＮＡと実質的に識別できなくなり、その状態でウィルスは、細胞の寿命ま
で生き続けることができる。

【０００３】 レトロウィルスの一種であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）が、ＡＩＤＳ（
後天性免疫不全症候群）患者または進行してＡＩＤＳとなる場合が非常に多い症
状を有する患者から再現性良く単離されている。ＡＩＤＳは、患者を致死的日和
見感染に罹患しやすくする免疫抑制疾患または免疫破壊疾患である。ＡＩＤＳは
特徴的に、Ｔ細胞、特にＣＤ４表面マーカーを有するヘルパー−インデューサー
サブセットの進行性減少と関連している。ＨＩＶは細胞変性性であり、ＣＤ４マ
ーカーを有するＴ細胞に対して優先的に感染および破壊を行うように思われ、現
在一般に、ＨＩＶがＡＩＤＳの病原体であると認められている。ＡＩＤＳ関連症
候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節腫脹（ＰＧＬ）、カポジ肉腫、血小板減
少性紫斑病、ＡＩＤＳ性痴呆症候群、多発性硬化症もしくは熱帯性不全対麻痺な
どのＡＩＤＳ関連神経状態、ならびに無症候患者における状態を含めた抗ＨＩＶ
抗体陽性状態およびＨＩＶ陽性状態などの臨床状態も、適切な抗ウィルス療法に
よって治療可能な状態である。

【０００４】 国際的に重大な健康問題となりつつある病原体と認められている別のＲＮＡウ
ィルスは、非Ａ非Ｂ肝炎ウィルスである。慢性移植後非Ａ非Ｂ肝炎の少なくとも
８０％が、現在Ｃ型肝炎とされているウィルスによるものであることが明らかに
なっており、恐らくこのウィルスが、Ｂ型肝炎について血液製剤のスクリーニン
グを行う臨床状況での輸血後肝炎の実質的に全症例における原因となっている。
急性Ｃ型肝炎感染患者の約半数が数ヶ月で自然治癒するが、残りの患者は慢性化
し、全員ではないがそのような患者の多くで、活動性慢性肝炎が、肝硬変および
肝細胞癌に至る可能性がある。Ｃ型肝炎ウィルスゲノムの構造は解明されており
、そのウィルスは、フラビウイルスに類似した１本鎖ＲＮＡウィルスであると特
徴付けられている。

【０００５】 Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）は、ヒトに感染するウィルスを含む小型のＤＮＡ
である。それは、各ウィルスがリス科のウッドチャックやアヒルなどの哺乳動物
宿主または鳥類宿主に選択的に感染する、ヘパドナウィルスと称される非常に関
連性の高いウィルス群の１種である。ヘパドナウィルスゲノム複製の機構に関す
る最近の知見によって、ＲＮＡ中間体の逆転写の重要性が示されており、それは
逆転写酵素が論理的な化学療法標的であることを示唆している。ＨＢＶは、世界
的に重要なウィルス病原体である。このウィルスは病因的には、原発肝細胞癌に
関連し、世界の肝臓癌の８０％の原因となっていると考えられている。ＨＢＶ感
染の臨床的効果は、頭痛、発熱、倦怠感、吐き気、嘔吐、食欲減退および腹痛な
ど多様である。そのウィルスの複製は通常、免疫応答によって抑制され、ヒトに
おいては回復に数週間または数ヶ月を要するが、感染がさらに重度となって、上
記のような持続的な慢性肝臓疾患に至る場合がある。

【０００６】 米国特許第４９１６２２４号には、２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジ
デヒドロ−炭素環式ヌクレオシド類と、それのＨＩＶ治療における使用が開示さ
れている。米国特許第５０４９６７１号には、６−置換プリン炭素環式ヌクレオ
シド類およびそれの医学療法、特にＨＩＶ感染およびＨＢＶ感染の治療での使用
が開示されている。欧州特許ＥＰ０３４９２４２Ａ２には、６−置換プリン炭素
環式ヌクレオシド類とそれの医学療法、特にＨＩＶ感染およびＨＢＶ感染の治療
および予防での使用が開示されている。ＷＯ９６／２９３３６には、ＨＩＶ治療
用の被覆モノホスフェートヌクレオシド類縁物が開示されている。

【０００７】 今般、（１Ｓ，シス）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−
シクロペンテン−１−メタノールの６位修飾類縁物のある種のホスホルアミデー
ト類が、ウィルス感染、詳細にはＢ型肝炎およびＣ型肝炎感染ならびにレトロウ
ィルス感染、特にＨＩＶ感染の治療に有用であることが発見されている。本発明
の化合物は、治療薬として有利な薬物動態特性を有する。

【０００８】発明の概要 本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される誘導体
であって、Ｘがシクロプロピルでモノ置換されたアミノであることができないも
のに関する。

【０００９】

【化２】 式中、 Ｒ^１は、水素；Ｃ_６−１４アリール；またはＣ_１−６アルコキシ、ニトロ、ハ
ロゲン、アミノ、水酸基、カルボキシレートおよびそれのエステル類、カルボキ
シアルキル、−ＣＯＮＨＲ^６および−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７からなる群から選択される
１以上の置換基で置換されていても良いヘテロアリールであり；Ｒ^６およびＲ^７ は同一でも異なっていても良く、独立にＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルア
リールまたはＣ_６−１４アリールから選択され； Ｒ^２およびＲ^３は独立に、水素またはＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアル
キル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_５−８シクロアルケニル、Ｃ_６−１４アリール、
アラルキルから選択され；各Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_{２ −８} アルケニル、Ｃ_５−８シクロアルケニル、Ｃ_６−１４アリールまたはアラル
キルは、Ｃ_１−８アルキル、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、アミノ、アミノア
ルキル、アミノジアルキル,−ＳＨ、チオアルキル、カルボキシレートおよびそ
れのエステル類、カルボキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ^６および−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７ からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ^６および
Ｒ^７は同一でも異なっていても良く、独立にＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキ
ルアリールまたはＣ_６−１４アリールから選択され；あるいはＲ^２とＲ^３が一体
となって、３〜８員環を形成していることができ； Ｒ^４は、−ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^９または−ＳＲ^８であり；Ｒ^８およびＲ^９は同
一でも異なっていても良く、独立に水素またはＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シク
ロアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_５−８シクロアルケニルまたはアラルキル
から選択され；各Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−８アルケ
ニル、Ｃ_５−８シクロアルケニルまたはアラルキルは、ハロゲン、水酸基、アル
コキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、−ＳＨ、チオアルキル、
カルボキシレートおよびそれのエステル類、カルボキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ ^６ および−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７からなる群から選択される１以上の置換基で置換され
ていても良く；Ｒ^６およびＲ^７は同一でも異なっていても良く、独立にＣ_１−８ アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリールまたはＣ_６−１４アリールから選択され； Ｒ^５は、水素；Ｃ_１−８アルキル；またはＣ_６−１４アリールであるか；ある
いはＲ^２とＲ^５が一体となって５員環または６員環を形成していても良く；ある
いはＲ^３とＲ^５が一体となって５員環または６員環を形成していても良く； Ｘは、Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていても良いＣ_１−６アルコキシ；
Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ；アリール部分がＣ_１−８アルキル、水酸基もし
くはハロゲンで置換されていても良いアリールオキシ、アラルキルまたはアラル
キルオキシ；Ｃ_３−６シクロアルキルチオ；Ｃ_１−８アルキルチオ；アリール部
分がＣ_１−８アルキル、水酸基もしくはハロゲンで置換されていても良いアリー
ルチオまたはアラルキルチオであり；あるいはＸは、１個の酸素原子または１個
もしくは２個の窒素原子および３〜７個の炭素原子を有する複素環基であって、
環に二重結合があっても良く、硫黄および／または酸素ヘテロ原子を有していて
も良く、環が１以上のＣ_１−８アルキル基、水酸基またはハロゲン基、Ｃ_３−６ シクロアルキルチオ、アラルキルチオによって置換されていても良く、このアリ
ールがＣ_１−８アルキル、水酸基もしくはハロゲンによって置換されていても良
いものであり；あるいはＸは、イミダゾリルチオ基であって、そのイミダゾリル
部分にＣ_１−８アルキルによる置換および／またはニトロによるＣ置換があって
も良いものを表し；あるいはＸは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒ
ドロキシＣ_１−８アルキルおよび／またはＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４ アリール、アラルキルによってモノ置換またはジ置換されているアミノ基であっ
て、このＣ_６−１４アリールが、Ｃ_１−８アルキル、水酸基、ハロゲンまたは、
モノもしくはジアルキルもしくはアルコキシ基で置換されていても良いアリルで
置換されていても良いものを表す。本発明は、ウィルス感染治療における式（Ｉ
）の化合物の使用に関するものである。

【００１０】発明の説明 本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される誘導体
であって、Ｘがシクロプロピルでモノ置換されたアミノであることができないも
のを特徴とする。

【００１１】

【化３】 式中、 Ｒ^１は、水素；Ｃ_６−１４アリール；またはＣ_１−６アルコキシ、ニトロ、ハ
ロゲン、アミノ、水酸基、カルボキシレートおよびそれのエステル類、カルボキ
シアルキル、−ＣＯＮＨＲ^６および−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７からなる群から選択される
１以上の置換基で置換されていても良いヘテロアリールであり；Ｒ^６およびＲ^７ は同一でも異なっていても良く、独立にＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルア
リールまたはＣ_６−１４アリールから選択され； Ｒ^２およびＲ^３は独立に、水素またはＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアル
キル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_５−８シクロアルケニル、Ｃ_６−１４アリール、
アラルキルから選択され；各Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_{２ −８} アルケニル、Ｃ_５−８シクロアルケニル、Ｃ_６−１４アリールまたはアラル
キルは、Ｃ_１−８アルキル、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、アミノ、アミノア
ルキル、アミノジアルキル,−ＳＨ、チオアルキル、カルボキシレートおよびそ
れのエステル類、カルボキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ^６および−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７ からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ^６および
Ｒ^７は同一でも異なっていても良く、独立にＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキ
ルアリールまたはＣ_６−１４アリールから選択され；あるいはＲ^２とＲ^３が一体
となって、３〜８員環を形成していることができ； Ｒ^４は、−ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^９または−ＳＲ^８であり；Ｒ^８およびＲ^９は同
一でも異なっていても良く、独立に水素またはＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シク
ロアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_５−８シクロアルケニルまたはアラルキル
から選択され；各Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−８アルケ
ニル、Ｃ_５−８シクロアルケニルまたはアラルキルは、ハロゲン、水酸基、アル
コキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、−ＳＨ、チオアルキル、
カルボキシレートおよびそれのエステル類、カルボキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ ^６ および−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７からなる群から選択される１以上の置換基で置換され
ていても良く；Ｒ^６およびＲ^７は同一でも異なっていても良く、独立にＣ_１−８ アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリールまたはＣ_６−１４アリールから選択され； Ｒ^５は、水素；Ｃ_１−８アルキル；またはＣ_６−１４アリールであるか；ある
いはＲ^２とＲ^５が一体となって５員環または６員環を形成していても良く；ある
いはＲ^３とＲ^５が一体となって５員環または６員環を形成していても良く； Ｘは、Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていても良いＣ_１−６アルコキシ；
Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ；アリール部分がＣ_１−８アルキル、水酸基もし
くはハロゲンで置換されていても良いアリールオキシ、アラルキルまたはアラル
キルオキシ；Ｃ_３−６シクロアルキルチオ；Ｃ_１−８アルキルチオ；アリール部
分がＣ_１−８アルキル、水酸基もしくはハロゲンで置換されていても良いアリー
ルチオまたはアラルキルチオであり；あるいはＸは、１個の酸素原子または１個
もしくは２個の窒素原子および３〜７個の炭素原子を有する複素環基であって、
環に二重結合があっても良く、硫黄および／または酸素ヘテロ原子を有していて
も良く、環が１以上のＣ_１−８アルキル基、水酸基またはハロゲン基、Ｃ_３−６ シクロアルキルチオ、アラルキルチオによって置換されていても良く、ここでア
リールはＣ_１−８アルキル、水酸基もしくはハロゲンによって置換されていても
良いものであり；あるいはＸは、イミダゾリルチオ基であって、そのイミダゾリ
ル部分にＣ_１−８アルキルによる置換および／またはニトロによるＣ置換があっ
ても良いものを表し；あるいはＸは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、
ヒドロキシＣ_１−８アルキルおよび／またはＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_{６−１ ４} アリール、アラルキルによってモノ置換またはジ置換されているアミノ基であ
って、前記のＣ_６−１４アリールが、Ｃ_１−８アルキル、水酸基、ハロゲンまた
はモノもしくはジアルキルもしくはアルコキシ基で置換されていても良いアリル
で置換されていても良いものを表す。

【００１２】 本発明の化合物には、リンにおける絶対配置が異なるジアステレオマー類が含
まれる。ジアステレオマーは、単一の異性体として、あるいはジアステレオマー
の混合物として存在することができる。

【００１３】 Ｒ^２およびＲ^３が異なる場合、天然アミノ酸のＬ配置が好ましい。

【００１４】 「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子あるいは数字が指定されていな
い場合には好ましくは１〜約１０個、より好ましくは１〜約８個の炭素原子を有
する直鎖または分岐の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどがあ
るが、これらに限定されるものではない。

【００１５】 「アリール」という用語は、指定数の炭素原子、好ましくは６〜１４個の炭素
原子、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し、Ｃ_１−６アルコキシ（例：
メトキシ）、ニトロ、ハロゲン（例：塩素）、アミノ、カルボキシレートおよび
水酸基から選択される１以上の置換基で置換されていても良い炭素環式芳香族基
（フェニルまたはナフチルなど）を指す。アリール基の例としては、フェニル、
ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニ
ルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【００１６】 「アルケニル」という用語は、単独または他の用語との組合せで、指定数の炭
素原子または数値の指定がない場合には好ましくは２〜１０個の炭素原子、より
好ましくは２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のモノ不飽和または多不
飽和の脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペ
ニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘ
キサジエニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【００１７】 「アルコキシ」という用語はアルキルエーテル基を指し、ここで「アルキル」
という用語は上記で定義の通りである。好適なアルキルエーテル基の例としては
、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ
ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがあるが、これらに限定
されるものではなく、メトキシが好ましい。

【００１８】 「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
の基を指す。

【００１９】 「複素環」という用語は、単独または別の用語との組合せで、飽和もしくは不
飽和であって、単環式の場合にはベンゾ縮合していても良い安定な３〜７員の単
環式複素環または８〜１１員の二環式複素環を指す。各複素環は、１個以上の炭
素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテ
ロ原子からなる。本明細書で使用する場合、「窒素および硫黄ヘテロ原子」とい
う用語は、窒素および硫黄の酸化型および塩基性窒素の４級型を含むものである
。複素環基は、いずれかの環内炭素またはヘテロ原子で結合して、安定な構造を
形成していることができる。好ましい複素環には、５〜７員の単環式複素環およ
び８〜１０員の二環式複素環などがある。そのような基の例には、イミダゾリル
、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル
、インダゾリル、インダゾリノリル、パーヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリ
ジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキ
ソリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル
、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリア
ゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフ
ラノイル、チアモルホリニルスルホン、キサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキ
ソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソオ
キソゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロフラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキ
サチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチ
オフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロ
ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、
テトラヒドロフロフラニルおよびテトラヒドロピラノフラニルなどがある。

【００２０】 本明細書において使用される「製薬上許容される誘導体」という用語は、被投
与者に投与すると、（直接または間接に）本発明の化合物またはその化合物の阻
害活性を有する代謝物もしくは残基を提供することができる、本発明の化合物の
製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩その他の誘導体を意味する。特に
好適な誘導体およびプロドラッグは、哺乳動物に投与すると本発明の化合物の生
物学的利用能を高めるもの（例えば、経口投与される化合物が血中により容易に
吸収されるようにすることで）、あるいは親化合物と比較して、生物学的区画（
例：脳またはリンパ系）への親化合物の送達を促進するものである。

【００２１】 式（Ｉ）の化合物およびそれの製薬上許容される誘導体は以下において、本発
明による化合物と称することができる。

【００２２】 本発明のさらに別の態様は、Ｒ^１がＣ_６−１４アリールであり；Ｒ^２およびＲ ^３ が独立に、水素、Ｃ_１−８アルキルで置換されていても良いＣ_１−８アルキル
、Ｃ_６−１４アリールまたはアラルキルであり；Ｒ^４が−ＯＲ^８であり；Ｒ^８が
、Ｃ_１−８アルキルまたはアラルキルから選択され；Ｒ^５が水素であり；ＸがＣ _１−６ アルコキシまたはＣ_１−６アルキルチオを表すか；あるいはＸが、窒素原
子および３〜７個の炭素原子を有する複素環基を表すか；あるいはＸが、Ｃ_{１− ６} アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキルおよび／または
Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、アラルキルによってモノ置換ま
たはジ置換されているアミノ基であって、ここでアリールはＣ_１−８アルキル、
水酸基、ハロゲンまたはモノもしくはジアルキルもしくはアルコキシ基で置換さ
れていても良いアリルで置換されていても良いものである式（Ｉ）の化合物；あ
るいはその化合物の製薬上許容される誘導体であって、Ｘがシクロプロピルでモ
ノ置換されたアミノであることができないものを特徴とする。

【００２３】 本発明の別の態様は、 （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（１−アゼチジニル）−９Ｈ−プリ
ン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキ
シ−Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミデート； （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）−
９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニ
ル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミデート； （１Ｓ，シス）−４−（２−アミノ−６−ブトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル
）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラ
ニニル）］ホスホルアミデート； （１Ｓ，シス）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル
）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラ
ニニル）］ホスホルアミデート； （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン
−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ
−Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミデート； （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プ
リン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ［フェニル（メトキ
シ−Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミデート； （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（アリルチオ）−９Ｈ−プリン−９
−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ−Ｌ
−アラニニル）］ホスホルアミデート； （１Ｓ，シス）−４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−
シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）
］ホスホルアミデート； （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）−
９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニ
ル（メトキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］ホスホルアミデート； （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）−
９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニ
ル（ベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミデート； （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）−
９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニ
ル（メトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）］ホスホルアミデート からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物ならびにその化合物の製薬上許容
される誘導体を特徴とする。

【００２４】 本発明の化合物の生理的に許容される塩には、その分子の塩基性部分または酸
性部分の塩などがある。塩基性部分の塩は、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イ
セチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸などの有機カルボン酸；メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸
などの有機スルホン酸；ならびに塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸など
の無機酸によって形成される。酸性部分の酸は、アルカリ金属（例：ナトリウム
）、アルカリ土類元素（例：マグネシウム、カルシウム）、アンモニウムおよび
アンモニウム塩などの適切な塩基によって形成される。

【００２５】 治療で用いる場合、本発明による化合物の塩は生理的に許容されるものである
。すなわちその塩は、生理的に許容される酸から誘導された塩である。しかしな
がら、生理的に許容されない酸の塩も、例えば生理的に許容される化合物の製造
または精製において用途がある場合がある。生理的に許容される酸から誘導され
るか否かを問わず全ての塩が、本発明の範囲に含まれる。

【００２６】 式（Ｉ）の化合物は、文献（Biochem. Biophys. Res. Commun. 225 : 363-369
, 1996）に記載の手順の変法によって製造することができる。

【００２７】 本発明はさらに、本発明による化合物の製造方法であって、 下記式（ＩＩ）の化合物：

【化４】 と下記式（ＩＩＩ）の化合物：

【化５】 （式中、Ｒ^１〜Ｒ^５は前記で定義の通りである）との反応を含む方法を含む。

【００２８】 この反応は、ｔ−ブチルマグネシウムクロライド存在下に、ピリジン、ピリジ
ン−テトラヒドロフランまたはアセトニトリル中で行うことができる（Balzarin
i et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 225 : 363-369 (1996)）。ホスホク
ロリデート中間体は、ＷＯ９６／２９３３６に従って製造することができる。

【００２９】 異性体の分離は、当業界で公知の方法によって、例えば、キラルカラムを用い
る高速液体クロマトグラフィー、特に移動相として液体二酸化炭素を用いるもの
、あるいはキラルな酸もしくは塩基との塩の結晶化によって行うことができる。

【００３０】 ホスフェート異性体は、溶離液として２５％メタノール／二酸化炭素を用い、
流量２ｍＬ／分、温度４０℃および圧力３０００ｐｓｉ（約２７．６ＭＰａ）で
のキラルパック（Chiralpak）（登録商標）ＡＳカラムを用いる超臨界流体クロ
マトグラフィーで分離することができる。

【００３１】 本発明の１態様は、医学療法で使用される、詳細にはレトロウィルス感染、特
にＨＩＶおよびＢ型肝炎ウィルスおよびＣ型肝炎ウィルスの感染の治療で使用さ
れる本発明による化合物を特徴とする。

【００３２】 本発明のさらに別の態様は、ウィルス感染の治療、詳細にはレトロウィルス感
染、特にＨＩＶおよびＢ型肝炎ウィルスおよびＣ型肝炎ウィルスの感染の治療用
の医薬品の製造で使用される本発明による化合物を特徴とする。

【００３３】 本発明のさらに別の態様においては、宿主におけるレトロウィルス感染、およ
びＢ型肝炎ウィルス感染およびＣ型肝炎ウィルス感染の治療方法であって、前記
宿主に対して、治療上有効量の本発明による化合物を投与する段階を有する方法
が提供される。

【００３４】 本発明に従って治療または予防することができるレトロウィルス感染の例とし
ては、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびヒトＴ
細胞向リンパ性ウィルス（ＨＴＬＶ）（例：ＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴＬＶ−ＩＩ
）感染などのヒトレトロウィルス感染などがある。本発明による化合物は、ＡＩ
ＤＳならびにＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節腫脹（ＰＧ
Ｌ）、多発性硬化症もしくは熱帯性不全対麻痺などのＡＩＤＳ関連神経状態、抗
ＨＩＶ抗体陽性状態およびＨＩＶ陽性状態ならびに血小板減少性紫斑病などの関
連する臨床状態の治療に特に有用である。

【００３５】 本発明による化合物は特に、ヒトレトロウィルスによって生じるまたはそれに
関連するヒトでの無症候性の感染または疾患の治療に利用可能である。

【００３６】 本発明による化合物は、酸介在加水分解に対して安定であることができ、従っ
て、胃の酸性環境に耐える可能性が高いことから、経口投与用の治療薬として有
利である。

【００３７】 本発明による化合物は、上記感染または状態の治療用の他の治療薬と併用する
ことができる。他の治療薬には、ジドブジンおよびアブカビル（abacavir）のよ
うな逆転写酵素阻害薬；（１α，２β，３α）−９−［２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブチル］グアニン［（−）ＢＨＣＧ、ＳＱ−３４５１４］；オ
キセタノシン（oxetanocin）−Ｇ（３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−オ
キセタノシル］グアニン）；非環状ヌクレオシド類（例：アシクロビル、バラシ
クロビル（valaciclovir）、ファムシクロビル（famciclovir）、ガンシクロビ
ル（ganciclovir）、ペンシクロビル（penciclovir））；非環状ヌクレオシドホ
スホネート類（例：（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシ
プロピル）シトシン（ＨＰＭＰＣ）またはＰＭＥＡまたはＰＭＰＡ；ヒドロキシ
尿素、２−アセチルピリジン５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル）チ
オカルボノヒドラゾンなどのリボヌクレオチドレダクターゼ；２′，３′−ジデ
オキシシチジン、２′，３′−ジデオキシアデノシン、２′，３′−ジデオキシ
イノシン、３′−デオキシ−２′，３′−ジデヒドロチミジン（ｄ４Ｔ）などの
他の２′，３′−ジデオキシヌクレオシド類；サクイナビル（saquinavir）、イ
ンジナビル（indinavir）、リトナビル（ritonavir）、ネルフィナビル（nelfin
avir）、アンプレナビル（amprenavir）、チプラナビル（tipranavir）などのプ
ロテアーゼ阻害薬；ラミブジン（lamivudine）、シス−１−（２−（ヒドロキシ
メチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシン（ＦＴ
Ｃ）；３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン、５−クロロ−２′，３′−ジ
デオキシ−３′−フルオロウリジン、リバビリン、９−［４−ヒドロキシ−２−
（ヒドロキシメチル）ブト−１−イル］−グアニン（Ｈ２Ｇ）などのオキサチオ
ラン系ヌクレオシド類縁物；７−クロロ−５−（２−ピリル）−３Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−（Ｈ）オン（Ｒｏ５−３３３５）、７−クロロ−１，３
−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−アミン（Ｒｏ２４−７４２９）などのｔａｔ阻害薬；α−インターフ
ェロンなどのインターフェロン類；プロベネシドなどの腎臓排泄阻害薬；ジピリ
ダモールなどのヌクレオシド輸送阻害薬；ペントキシフィリン、Ｎ−アセチルシ
ステイン（ＮＡＣ）、プロシステイン、α−トリコサンチン、ホスホノギ酸、な
らびにインターロイキンＩＩもしくはチモシン、顆粒球・マクロファージ・コロ
ニー刺激因子、エリスロポイエチン、可溶性ＣＤ_４およびそれらの遺伝子操作誘
導体などの免疫調節剤；あるいはネビラピン（nevirapine）（ＢＩ−ＲＧ−５８
７）、ロビライド（loviride）（α−ＡＰＡ）、デラブリジン（delavuridine）
（ＢＨＡＰ）、アテビルジン（atevirdine）、エファビレンツおよびＤＰＣ９６
１／９６３などの非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ類）、および
ホスホノギ酸、ならびに（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４
−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−
２−オン（Ｌ−７４３７２６またはＤＭＰ−２６６）などの１，４−ジヒドロ−
２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン系ＮＮＲＴＩ類、およびイソプロピ
ル（２Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソ−１（
２Ｈ）−キノキザリンカルボキシレート（ＨＢＹ１２９３）などのキノキザリン
系ＮＮＲＴＩ類のようなウィルス感染または関連状態の治療に有効な薬剤などが
あり得る。そのような併用療法の成分化合物は、同時に、別の製剤もしくは組合
せ製剤で、あるいは例えば順次投与のように異なる時点で投与して、併用効果が
得られるようにすることができる。

【００３８】 本明細書では有効成分とも称する、本発明による化合物は、経口投与、直腸投
与、経鼻投与、局所投与（口腔内投与および舌下投与など）、経膣投与および非
経口投与（皮下投与、筋肉投与、静脈投与および皮内投与など）等の好適な経路
によって、治療用に投与することができる。好ましい経路は、患者の状態および
年齢、感染の性質および選択される有効成分によって変わることは明らかであろ
う。

【００３９】 有効成分の必要量は、治療の対象となる状態の重度および被投与者自体などの
多くの要素によって決まるものであり、最終的には担当の医師または獣医の裁量
によって決まる。しかしながら一般には、その各用途および適応症に関して、式
（Ｉ）の化合物の好適な有効用量は、１日当たり被投与者の体重１ｋｇ当たり０
．０１〜１００ｍｇの範囲、有利には１〜７０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましく
は１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。

【００４０】 望ましい用量は好ましくは、１日を通じて適切な間隔で投与される１、２、３
または４以上の部分用量として提供される。これらの部分用量は、例えば単位製
剤当たり有効成分を約０．５〜２０００ｍｇ、好ましくは約５、２５、５０、１
５０、２００または２５０ｍｇ含む単位製剤で投与することができる。

【００４１】 有効成分を単独で投与することが可能であるが、それを医薬組成物として提供
することが好ましい。本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその
化合物の製薬上許容される誘導体、ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組
成物を特徴とする。

【００４２】 本発明の組成物は、１以上の製薬上許容される担体および場合によって他の治
療薬とともに、少なくとも１種類の上記で定義の有効成分を含む。各担体は、組
成物の他の成分と適合性であり、被投与者に対して有害性がないという意味にお
いて「許容できる」ものでなければならない。組成物には、経口投与、直腸投与
、経鼻投与、局所投与（口腔内投与および舌下投与など）、経膣投与または非経
口投与（皮下投与、筋肉投与、静脈投与および皮内投与など）に好適なものなど
がある。

【００４３】 組成物は簡便には、製薬業界で公知の方法によって単位製剤で提供することが
できる。そのような方法には、１以上の補助成分を構成する担体と有効成分とを
組み合わせる段階がある。一般に組成物は、有効成分と液体担体もしくは微粉砕
固体担体またはその両方とを均一かつ十分に混和し、次に必要に応じて取得物を
成形することで製造される。

【００４４】 経口投与に好適な本発明の組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプ
セル、カシェ剤、顆粒袋または錠剤（嚥下可能錠剤、分散性錠剤または咀嚼錠な
ど）などの分離した単位として；粉剤もしくは粒剤として；水系液体または非水
系液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳
濁液として提供することができる。有効成分は、ボラス、舐剤またはペーストと
して提供することもできる。

【００４５】 錠剤は、場合により１以上の補助成分とともに、圧縮または成形することで製
造することができる。圧縮錠は、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保
存剤、界面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの自由流動性形
態の有効成分を好適な装置で圧縮することで製造することができる。成形錠は、
好適な装置で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形するこ
とで製造することができる。錠剤は場合により、コーティングまたは刻印を施す
ことができ、有効成分の徐放または制御放出が行えるように製剤することができ
る。錠剤は、腸溶コーティングすることができる。

【００４６】 口内での局所投与に好適な組成物には、香味基剤、通常はショ糖およびアカシ
アもしくはトラガカント中に有効成分を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセ
リンまたはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含むパステル
剤；ならびに好適な液体担体中に有効成分を含む含嗽薬などがある。

【００４７】 直腸投与用の組成物は、例えばカカオバターまたはサリチル酸化合物を含む好
適な基剤を用いた坐剤として提供することができる。

【００４８】 経膣投与に好適な組成物は、有効成分以外に、当業界で適切であることが知ら
れている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡剤
または噴霧製剤として提供することができる。

【００４９】 非経口投与に好適な組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤ならびに製剤を
水系および非水系の無菌懸濁液とする溶質（懸濁剤および増粘剤などがあり得る
）を含むことができる水系および非水系の等張性無菌注射液などがある。その組
成物は、例えばアンプルおよびバイアルなどの単一用量または複数用量の密封容
器に入れて提供することができ、使用直前に例えば注射用水などの無菌液体担体
を加えるのみで良い冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時調
合液剤および懸濁液は、前述した種類の無菌粉剤、粒剤および錠剤から製造する
ことができる。

【００５０】 有効成分は、マイクロメートルまたはナノメートルレベルの粒径の有効成分を
含む組成物で提供することもできる。

【００５１】 好ましい単位製剤組成物は、１日用量または単位一日部分用量（本明細書で前
述したもの）あるいはそれらの適切な一部分の有効成分を含むものである。

【００５２】 理解しておくべき点として、上記で詳細に言及した成分以外に本発明の組成物
は、対象となる製剤の種類に関係する業界で従来使用されている他の薬剤を含む
ことができる。例えば、経口投与に好適な製剤は、香味剤または味隠蔽剤を含む
ことができる。

【００５３】 本発明のさらに別の態様は、ウィルス感染を患う患者の治療で使用されるキッ
トに関するものである。そのキットは、１以上の用量の式（Ｉ）の化合物を含む
ものであり、１以上の別の治療薬を含むことができる。例を挙げると本発明のキ
ットは、式（Ｉ）の化合物を含む１以上の錠剤、カプセル、小カプセル、ゲルカ
ップ（gelcaps）または液体製剤、ならびに上記の範囲内の投与量で式（Ｉ）の
化合物を含む１以上の錠剤、カプセル、小カプセル、ゲルカップまたは液体製剤
を含むことができる。そのキットは、薬剤併用に関する印刷された投与関係情報
を、添付文書として有することができる。

【００５４】 以下の実施例は、説明のみを目的としたものであり、いかなる形でも本発明の
範囲を限定するものではない。なお、以下の記載で、「Anal. Calcd. for」は元
素分析、計算値であり、「Found」は実測値である。

【００５５】実施例 実施例１ （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（１−アゼチジニル）−９Ｈ−プリ ン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキ シ−Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミデート （ａ）（１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（１−アゼチジニル）−９Ｈ −プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール （１Ｓ，シス）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール（米国特許第５９１７０４１号、１９９９年６月）（
３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（１．００ｇ、１７．５ｍｍ
ｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、密閉したパール管中、６０℃で１８時
間維持した。冷却した溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（１．１３ｍＬ）を加えた。
揮発分を留去し、残留固体についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った
。６％メタノール−クロロホルムで溶離することで、アセトニトリルで磨砕した
後、標題化合物を白色固体として得た（２８０ｍｇ、８７％）。融点：１８７〜
１８９℃；［α］_Ｄ ^２０−３１．９（ｃ０．２５、メタノール）。

【００５６】

【化６】 （ｂ）（１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（１−アゼチジニル）−９Ｈ −プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（ メトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミデート 脱水ピリジン少量ずつを留去することでヌクレオシドを乾燥させた。乾燥（１
Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（１−アゼチジニル）−９Ｈ−プリン−９
−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ
）の脱水ピリジン（５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に窒素下で攪
拌しながら、１Ｍのｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライド（３．２ｍＬ）を
加えた。２０分後、フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデー
ト（C. McGuigan et al. J. Med. Chem. 1993, 36: 1048-1052に記載の方法に従
って製造）（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液を加
え、溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮してシロッ
プとした。そのシロップを塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶かし、有機相を水（３
０ｍＬで２回）、次にブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウ
ム）、濾過し、濃縮して泡状物とした。その泡状物を、シリカゲルでのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を５％メタノール／
クロロホルムで溶離して、揮発分除去後に、白色固体泡状物８５０ｍｇ（７７％
）を得た。

【００５７】

【化７】 実施例２ （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニ ル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミデート （ａ）（１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルメチルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール （１Ｓ，シス）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール（米国特許第５９１７０４１号、１９９９年６月）（
４．００ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＮ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミン（J. Med. Chem., 1994, 37: 3482-3491）（１０．７ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（６０ｍＬ）溶液を２時間還流させた。冷却した溶液に、１Ｎ水酸化ナト
リウム（１５ｍＬ）を加えた。揮発分を留去し、残留固体についてシリカゲルで
のクロマトグラフィーを行った。５％メタノール−クロロホルムで溶離すること
で、エタノール溶液の濃縮後に、標題化合物を白色固体泡状物として得た（４．
３０ｇ、９５％）。［α］_Ｄ ^２０−４９．２（ｃ０．２３、メタノール）。

【００５８】

【化８】 （ｂ）（１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルメチルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［ フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミデート （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）−
９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（本実施例の
段階ａ、１．２０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）から、実施例１段階ｂの方法によって
標題化合物を製造し、５％メタノール−クロロホルムを用いるシリカゲルカラム
からの溶出後に、白色固体泡状物として単離した（１．３０ｇ、６５％）。

【００５９】

【化９】 実施例３ （１Ｓ，シス）−４−（２−アミノ−６−ブトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル ）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラ ニニル）］ホスホルアミデート （ａ）（１Ｓ、シス）−４−［２−アミノ−６−ブトキシ−９Ｈ−プリン−９ −イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール （１Ｓ，シス）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール（米国特許第５９１７０４１号、１９９９年６月）（
４．００ｇ、１５ｍｍｏｌ）の脱水ｎ−ブタノール（５０ｍＬ）溶液に、水素化
ナトリウム（鉱油中６０％品、７２３ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた
混合物を５５℃で３時間維持した。揮発分を留去し、残留固体についてシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーを行った。５％メタノール−クロロホルムで溶離する
ことで、メタノール−アセトニトリルからの固化後に、標題化合物を白色粉末と
して得た（３．７０ｇ、８１％）。［α］_Ｄ ^２０−７７．５（ｃ０．２４、メタ
ノール）。

【００６０】

【化１０】 （ｂ）（１Ｓ，シス）−４−（２−アミノ−６−ブトキシ−９Ｈ−プリン−９ −イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ−Ｌ −アラニニル）］ホスホルアミデート （１Ｓ、シス）−４−［２−アミノ−６−ブトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル
］−２−シクロペンテン−１−メタノール（本実施例の段階ａ、１．００ｇ、３
．３０ｍｍｏｌ）から、実施例１段階ｂの方法によって標題化合物を製造し、５
％メタノール−クロロホルムを用いるシリカゲルカラムからの溶出後に、白色固
体泡状物として単離した（１．３０ｇ、７５％）。

【００６１】

【化１１】 実施例４ （１Ｓ，シス）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル ）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラ ニニル）］ホスホルアミデート （ａ）（１Ｓ，シス）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９ −イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール （１Ｓ，シス）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール（米国特許第５９１７０４１号、１９９９年６月）（
４．００ｇ、１５ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（６０ｍＬ）溶液に、水素化ナト
リウム（鉱油中６０％品、１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物
を２時間還流させた。溶液を冷却しながら（氷浴）、１Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を加
えた。揮発分を留去し、残留固体についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを
行った。５％メタノール−クロロホルムで溶離することで、エタノール溶液の溶
媒留去後に標題化合物を白色固体泡状物として得た、（３．８０ｇ、９７％）。
［α］_Ｄ ^２０−１０２．５（ｃ０．５７、メタノール）。

【００６２】

【化１２】 （ｂ）（１Ｓ，シス）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９ −イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ−Ｌ −アラニニル）］ホスホルアミデート （１Ｓ，シス）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル
）−２−シクロペンテン−１−メタノール（本実施例の段階ａ、１．００ｇ、３
．８０ｍｍｏｌ）から、実施例１段階ｂの方法によって標題化合物を製造し、３
％メタノール−クロロホルムを用いるシリカゲルカラムからの溶出後に、白色固
体泡状物として単離した（１．３０ｇ、６８％）。

【００６３】

【化１３】 実施例５ （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン −９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ −Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミデート （ａ）（１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（プロピルアミノ）−９Ｈ− プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール （１Ｓ，シス）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール（米国特許第５９１７０４１号、１９９９年６月）（
１．００ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン（３．１ｍＬ、３８ｍｍ
ｏｌ）のエタノール（１６ｍＬ）溶液を３時間還流させた。冷却溶液に、５Ｎ水
酸化ナトリウム（０．７６ｍＬ）を加えた。揮発分を留去し、残留固体について
シリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。５％メタノール−クロロホルムで
溶離することで、メタノール−アセトニトリルからの固化後に、標題化合物を白
色粉末として得た（１．００ｇ、９２％）。［α］_Ｄ ^２０−５７．１（ｃ０．３
０、メタノール）。融点：１４６〜１４８℃。

【００６４】

【化１４】 （ｂ）（１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（プロピルアミノ）−９Ｈ− プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メ トキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミデート （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン
−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（本実施例の段階ａ、１．
００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）から、実施例１段階ｂの方法によって標題化合物を
製造し、５％メタノール−クロロホルムを用いるシリカゲルカラムからの溶出後
に、白色固体泡状物として単離した（１．２０ｇ、６４％）。

【００６５】

【化１５】 実施例６ （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プ リン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ［フェニル（メトキ シ−Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミデート （ａ）（１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（イソプロピルアミノ）−９ Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール （１Ｓ，シス）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール（米国特許第５９１７０４１号、１９９９年６月）（
１．００ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（３．２ｍＬ、３８
ｍｍｏｌ）のエタノール（１６ｍＬ）溶液を４時間還流させた。冷却溶液に、５
Ｎ水酸化ナトリウム（０．７６ｍＬ）を加えた。揮発分を留去し、残留固体につ
いてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。５％メタノール−クロロホル
ムで溶離することで、酢酸エチル−ヘキサンからの固化後に、標題化合物を白色
粉末として得た（１．００ｇ、８５％）。［α］_Ｄ ^２０−５０．６（ｃ０．３７
、メタノール）；融点：８７〜９０℃。

【００６６】

【化１６】 （ｂ）（１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（イソプロピルアミノ）−９ Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ［フェニル（ メトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミデート （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プ
リン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（本実施例の段階ａ、
１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）から、実施例１段階ｂの方法によって標題化合
物を製造し、５％メタノール−クロロホルムを用いるシリカゲルカラムからの溶
出後に、白色固体泡状物として単離した（１．００ｇ、６１％）。

【００６７】

【化１７】 実施例７ （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（アリルチオ）−９Ｈ−プリン−９ −イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ−Ｌ −アラニニル）］ホスホルアミデート （ａ）（１Ｓ，シス）−４−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−チオキソ −９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール （１Ｓ，シス）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール（米国特許第５９１７０４１号、１９９９年６月）（
４８１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１５１ｍｇ、１．９９ｍｍｏ
ｌ）をｎ−プロパノール（６ｍＬ）中で１．５時間還流させた。得られた混合物
を冷却し（氷浴）、１Ｎ水酸化ナトリウムで中和した後に沈殿を回収した。エタ
ノール−水からの再結晶によって、標題化合物をオフホワイト粉末として得た（
３００ｍｇ、６３％）。融点：＞２５０℃；［α］_Ｄ ^２０−２９．１（ｃ０．２
４、メタノール）。

【００６８】

【化１８】 （ｂ）（１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（アリルチオ）−９Ｈ−プリ ン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール （１Ｓ，シス）−４−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−チオキソ−９Ｈ
−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール（本実施例段階ａ
、２１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナ
トリウム（０．８０ｍＬ）溶液に、塩化アリル（０．４３ｍＬ）を加えた。溶液
を２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、粗生成物をクロロホルムで抽出した
（１０ｍＬで３回）。クロロホルム抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、揮発分を留
去し、残留ガム状物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。標題
化合物を５％メタノール−クロロホルムで溶離して、酢酸エチル溶液の溶媒留去
後に、オフホワイト固体泡状物として得た（２１２ｍｇ、８８％）。［α］_Ｄ ^{２ ０} −５３．５（ｃ０．２４５、メタノール）。

【００６９】

【化１９】 （ｃ）（１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（アリルチオ）−９Ｈ−プリ ン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキ シ−Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミデート （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（アリルチオ）−９Ｈ−プリン−９
−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（本実施例の段階ｂ、７００ｍ
ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）から、実施例１段階ｂの方法によって標題化合物を製造
し、３％メタノール−クロロホルムを用いるシリカゲルカラムからの溶出および
エタノール溶液の溶媒留去後に、白色固体として単離した（１．１０ｇ、８８％
）。ＭＳ（ＥＳ^＋）５４５（Ｍ＋１）。

【００７０】

【化２０】 実施例８ （１Ｓ，シス）−４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２− シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニニル） ］ホスホルアミデート （ａ）（１Ｓ，シス）−４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル） −２−シクロペンテン−１−メタノール （１Ｓ，シス）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール（米国特許第５９１７０４１号、１９９９年６月）（
２７４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびアンモニア（Ｉ、４０ｍＬ）を、密封し
たパール管中、６０℃で３日間撹拌した。−７８℃のメタノール（４０ｍＬ）で
希釈した後、アンモニアを蒸発させ、１Ｎ水酸化ナトリウム（１．００ｍＬ）を
加えた。揮発分を留去し、残留固体についてシリカゲルでのクロマトグラフィー
を行った。１５％メタノール−クロロホルムで溶離することで、アセトニトリル
中でスラリーとした後、標題化合物を白色粉末として得た（２０８ｍｇ、８５％
）。融点：１７４〜１７６℃；［α］_Ｄ ^２０−７５．７（ｃ０．２５、メタノー
ル）。

【００７１】

【化２１】 （ｂ）（１Ｓ，シス）−４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル） −２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニ ニル）］ホスホルアミデート （１Ｓ，シス）−４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−
シクロペンテン−１−メタノール（本実施例の段階ａ、１．００ｇ、４．０６ｍ
ｍｏｌ）から、実施例１段階ｂの方法によって標題化合物を製造し、７．５％メ
タノール−クロロホルムを用いるシリカゲルカラムからの溶出後に、白色固体泡
状物として単離した（７３０ｍｇ、３７％）。

【００７２】

【化２２】 実施例９ （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニ ル（メトキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］ホスホルアミデート 実施例１段階ｂの方法によって、（１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（
シクロプロピルメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール（実施例２段階ａ、２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、フ
ェニル（メトキシ−α，α−ジメチルグリシニル）ホスホロクロリデート（１Ｍ
テトラヒドロフラン溶液１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ；マグイガンらの報告（C.
McGuigan et al. Antiviral Research 1997, 35: 195-204）に記載の方法に従
って製造）で処理した。３％メタノール−クロロホルムを用いるシリカゲルカラ
ムからの溶離後に、標題化合物を淡黄色固体泡状物（２９０ｍｇ、７８％）とし
て単離した。

【００７３】

【化２３】 実施例１０ （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニ ル（ベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミデート 実施例１段階ｂの方法により、（１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（シ
クロプロピルメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン
−１−メタノール（実施例２段階ａ、２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、フェ
ニル（ベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（１Ｍテトラヒ
ドロフラン溶液１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ；マグイガンらの報告（C. McGuiga
n et al. Antiviral Research 1997, 35: 195-204）に記載の方法に従って製造
）で処理した。３％メタノール−クロロホルムを用いるシリカゲルカラムからの
溶離後に、標題化合物を淡黄色固体泡状物（１６０ｍｇ、３９％）として単離し
た。

【００７４】

【化２４】 実施例１１ （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニ ル（メトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）］ホスホルアミデート 実施例１段階ｂの方法により、（１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（シ
クロプロピルメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン
−１−メタノール（実施例２段階ａ、２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、フェ
ニル（メトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）ホスホロクロリデート（１Ｍテトラ
ヒドロフラン溶液１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ；マグイガンらの報告（C. McGui
gan et al. Antiviral Research 1997, 35: 195-204）に記載の方法に従って製
造）で処理した。３％メタノール−クロロホルムを用いるシリカゲルカラムから
の溶離後に、標題化合物を淡黄色固体泡状物（１７０ｍｇ、４１％）として単離
した。

【００７５】

【化２５】 実施例１２ 抗ＨＩＶ活性 アベレットの報告（Averett, D. R., J. Virol. Methods, 23, 1989, 263-276
）に記載の方法に従って、化合物に関し、ＭＴ_４細胞での抗ＨＩＶ活性を調べた
。ＨＩＶに対する化合物の活性は、ＩＣ_５０値０．０１０μＭ〜２．５μＭの範
囲であった。

【００７６】実施例１３ 抗Ｂ型肝炎ウィルス活性 ジャンセンらの報告（Jansen, R. et al., Antimicrobial Agents and Chemot
herapy Vol. 37, No. 3, pp. 441-447, 1993）に記載の方法に従って、化合物に
関し、抗Ｂ型肝炎ウィルス活性を調べた。化合物の抗Ｂ型肝炎活性は、ＩＣ_５０ 値０．０２０μＭ〜４．０μＭの範囲であった。

【００７７】実施例１４ 錠剤製剤 ポビドンの溶液とともに成分を湿式造粒し、次にステアリン酸マグネシウムを
加え、加圧することで、下記の製剤Ａ、ＢおよびＣが調製される。

【００７８】 製剤Ａ 製剤Ｂ 製剤Ｃ 混合した成分を直接加圧することで、以下の製剤ＤおよびＥが調製される。製
剤Ｅにおける乳糖は、直接加圧型のものである（Dairy Crest「Zeparox」）。

【００７９】 製剤Ｄ 製剤Ｅ 製剤Ｆ（徐放製剤） この製剤は、ポビドンの溶液とともに成分を湿式造粒し、次にステアリン酸マ
グネシウムを加え、加圧することで調製される。

【００８０】 薬剤放出は約６〜８時間かけて起こり、１２時間後に完了する。

【００８１】実施例１５：カプセル製剤 製剤Ａ 上記実施例６における製剤Ｄの成分を混合し、２分割の硬ゼラチンカプセルに
充填することで、カプセル製剤が製造される。製剤Ｂ（下記）も同様にして製造
される。

【００８２】 製剤Ｂ 製剤Ｃ 製剤Ｃのカプセルは、マクロゲル（Macrogel）４０００Ｂ．Ｐ．を溶融させ、
溶融物に有効成分を分散させ、その溶融物を２分割硬ゼラチンカプセルに充填す
ることで製造される。

【００８３】 製剤Ｄ 製剤Ｄのカプセルは、レシチンおよび落花生油に有効成分を分散させ、得られ
た分散液を軟弾性ゼラチンカプセルに充填することで製造される。

【００８４】 製剤Ｅ ビタミンＥ ＴＰＧＳ（イーストマン・ケミカル社（Eastman Chemical Co.）
から入手）４ｋｇを、液化するまで５０℃で加熱した。液化したビタミンＥ Ｔ
ＰＧＳに、５０℃まで加熱したポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）
（低アルデヒド、＜１０ｐｐｍ、ユニオンカーバイド社（Union Carbide）また
はダウケミカル社（Dow Chemical Co.）から入手）２．００５ｋｇを加え、均一
溶液が形成されるまで混合した。得られた溶液を６５℃まで加熱した。有効成分
１．５ｋｇを、ビタミンＥ ＴＰＧＳおよびＰＥＧ４００の液化溶液に溶かした
。室温のプロピレングリコール０．３９５ｋｇを加え、均一溶液が形成されるま
で混合した。溶液を冷却して２８〜３５℃とした。溶液の脱気を行った。混合物
を好ましくは、カプセル充填機を用い、サイズ１２の長楕円形白色不透明軟ゼラ
チンカプセルに、揮発分を含まない化合物１５０ｍｇに相当する充填重量にて、
２８〜３５℃でカプセル充填した。水３〜６％の一定の充填水分量および７〜１
０ニュートンの外殻硬度となるまでカプセル外殻を乾燥させ、好適な容器に入れ
た。

【００８５】 製剤Ｆ（徐放カプセル） 押出機を用いて成分ａ、ｂおよびｃの押出を行い、次に押出物を球状に成形し
、乾燥させることで、以下の徐放カプセル製剤が製造される。乾燥ペレットを徐
放膜（ｄ）でコーティングし、２分割の硬ゼラチンカプセルに充填する。

【００８６】 実施例１６：注射製剤 製剤Ａ 有効成分を、大半の水（３５〜４０℃）に溶かし、適宜、塩酸または水酸化ナ
トリウムを用いてｐＨを４．０〜７．０に調節する。次に、水でバッチを規定量
とし、無菌微細孔フィルターで濾過して、１０ｍＬの琥珀色ガラスバイアル（１
型）に入れ、無菌栓および外包密封材で密封する。

【００８７】 製剤Ｂ 実施例１７：筋肉注射剤 有効成分をグリコフロール（glycofurol）に溶かす。次に、ベンジルアルコー
ルを加えて溶かし、水を加えて３ｍＬとする。混合物を無菌微細孔フィルターで
濾過し、無菌の３ｍＬ琥珀色ガラスバイアル（１型）に入れて密封する。

【００８８】実施例１８：シロップ 有効成分を、グリセリンおよび大半の精製水の混合液に溶かす。安息香酸ナト
リウムの水溶液をその溶液に加え、次にソルビトール溶液を加え、最後に香味剤
を加える。精製水で規定量とし、十分に混合する。

【００８９】実施例１９：坐剤 ウィテップゾル（Witepsol）Ｈ１５の１／５量を、最高温度４５℃の蒸気ジャ
ケット皿で溶融させる。有効成分を２００μｍの篩に通し、滑らかな分散液が得
られるまで、切断ヘッドを取り付けたシルバーソン（Silverson）を用いて混合
しながら、溶融基剤に加える。混合物を４５℃に維持しながら、ウィテップゾル
（Witepsol）Ｈ１５の残りを懸濁液に加え、撹拌して、均一な混合物が得られる
ようにする。懸濁液全体を２５０μｍのステンレススチール製スクリーンに通し
、撹拌を継続しながら放冷して４５℃とする。３８℃〜４０℃の温度で、混合物
２．０２ｇを、好適な２ｍＬプラスチック製鋳型に充填する。坐剤を放冷して、
室温とする。

【００９０】実施例２０：ペッサリー 上記成分を直接混合する。

【００９１】実施例２１：酸安定性 胃条件をシミュレーションする試験を用いて、化合物に関して、酸介在加水分
解に対する安定性を調べた。各化合物を、２５℃で２４時間にわたり、ｐＨ１の
希塩酸中で初期濃度０．３ｍｇ／ｍＬにてインキュベートした。直ちに（ｔ＝０
）および約２４時間までの所定の間隔で、ＨＰＬＣを行った。実施例２段階ｂの
化合物、実施例９の化合物ならびにＰＣＴ／ＧＢ９６／００５８０に記載の２′
，３′−ジデオキシ−アデノシンのホスホルアミデート（化合物１０９３）およ
び２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキシ−アデノシンのホスホルア
ミデート（化合物１００１）という比較化合物についての結果を、下記の表に示
してある。

【００９２】 化合物１００１は直ちに消失した（＜１分）。化合物１０９３は、１３時間後
より前に分解した。実施例２ｂおよび９の化合物は大半が、２４時間後に未変化
で残っていた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/20 Ａ６１Ｐ 31/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ダルージ，スーザン，メアリー アメリカ合衆国 27709 ノースカロライ ナ州，リサーチ トライアングル パー ク，ピー．オー．ボックス 13398，ファ イブ ドライブ， グラクソスミスクライ ン Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA38 MA01 NA14 ZB33 ZC55 4H050 AA01 AB29

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される誘
   導体であって、Ｘがシクロプロピルでモノ置換されたアミノであることができな
   いもの。 【化１】 ［式中、 Ｒ^１は、水素；Ｃ_６−１４アリール；またはＣ_１−６アルコキシ、ニトロ、ハ
   ロゲン、アミノ、水酸基、カルボキシレートおよびそれのエステル類、カルボキ
   シアルキル、−ＣＯＮＨＲ^６および−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７からなる群から選択される
   １以上の置換基で置換されていても良いヘテロアリールであり；Ｒ^６およびＲ^７ は同一でも異なっていても良く、独立にＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルア
   リールまたはＣ_６−１４アリールから選択され； Ｒ^２およびＲ^３は独立に、水素またはＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアル
   キル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_５−８シクロアルケニル、Ｃ_６−１４アリールま
   たはアラルキルから選択され；各Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、
   Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_５−８シクロアルケニル、Ｃ_６−１４アリールまたはア
   ラルキルは、Ｃ_１−８アルキル、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、アミノ、アミ
   ノアルキル、アミノジアルキル,−ＳＨ、チオアルキル、カルボキシレートおよ
   びそれのエステル類、カルボキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ^６および−ＣＯＮＲ^６ Ｒ^７からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ^６お
   よびＲ^７は同一でも異なっていても良く、独立にＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ア
   ルキルアリールまたはＣ_６−１４アリールから選択され；あるいはＲ^２とＲ^３が
   一体となって、３〜８員環を形成していることができ； Ｒ^４は、−ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^９または−ＳＲ^８であり；Ｒ^８およびＲ^９は同
   一でも異なっていても良く、独立に水素またはＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シク
   ロアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_５−８シクロアルケニルまたはアラルキル
   から選択され；各Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−８アルケ
   ニル、Ｃ_５−８シクロアルケニルまたはアラルキルは、ハロゲン、水酸基、アル
   コキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、−ＳＨ、チオアルキル、
   カルボキシレートおよびそれのエステル類、カルボキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ ^６ および−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７からなる群から選択される１以上の置換基で置換され
   ていても良く；Ｒ^６およびＲ^７は同一でも異なっていても良く、独立にＣ_１−８ アルキル、Ｃ_１−８アルキルアリールまたはＣ_６−１４アリールから選択され； Ｒ^５は、水素；Ｃ_１−８アルキル；またはＣ_６−１４アリールであるか；ある
   いはＲ^２とＲ^５が一体となって５員環または６員環を形成していても良く；ある
   いはＲ^３とＲ^５が一体となって５員環または６員環を形成していても良く； Ｘは、Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていても良いＣ_１−６アルコキシ；
   Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ；アリール部分がＣ_１−８アルキル、水酸基もし
   くはハロゲンで置換されていても良いアリールオキシ、アラルキルまたはアラル
   キルオキシ；Ｃ_３−６シクロアルキルチオ；Ｃ_１−８アルキルチオ；アリール部
   分がＣ_１−８アルキル、水酸基もしくはハロゲンで置換されていても良いアリー
   ルチオまたはアラルキルチオであり；あるいはＸは、１個の酸素原子または１個
   もしくは２個の窒素原子および３〜７個の炭素原子を有する複素環基であって、
   環に二重結合があっても良く、硫黄および／または酸素ヘテロ原子を有していて
   も良く、環が１以上のＣ_１−８アルキル基、水酸基またはハロゲン基、Ｃ_３−６ シクロアルキルチオ、アラルキルチオ（ここで、アリールはＣ_１−８アルキル、
   水酸基もしくはハロゲンによって置換されていても良い）によって置換されてい
   ても良く；あるいはＸは、イミダゾリルチオ基であって、そのイミダゾリル部分
   にＣ_１−８アルキルによる置換および／またはニトロによるＣ置換があっても良
   いものを表し；あるいはＸは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロ
   キシＣ_１−８アルキルおよび／またはＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリ
   ール（Ｃ_１−８アルキル、水酸基、ハロゲンまたは、モノもしくはジアルキルも
   しくはアルコキシ基で置換されていても良いアリルで置換されていても良い）、
   アラルキルによってモノ置換またはジ置換されているアミノ基を表す。］
2. 【請求項２】 Ｒ^１がＣ_６−１４アリールであり；Ｒ^２およびＲ^３が独立に
   、水素、Ｃ_１−８アルキル、アラルキル、またはＣ_１−８アルキルで置換されて
   いても良いＣ_６−１４アリールから選択され；Ｒ^４が−ＯＲ^８であり；Ｒ^８が、
   Ｃ_１−８アルキルまたはアラルキルから選択され；Ｒ^５が水素であり；ＸがＣ_{１ −６} アルコキシまたはＣ_１−６アルキルチオを表すか；あるいはＸが、窒素原子
   および３〜７個の炭素原子を有する複素環基を表すか；あるいはＸが、Ｃ_１−６ アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキルおよび／またはＣ _３−６ シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、アラルキルによってモノ置換また
   はジ置換されているアミノ基であって、ここのアリールはＣ_１−８アルキル、水
   酸基、ハロゲンまたは、モノもしくはジアルキルもしくはアルコキシ基で置換さ
   れていても良いアリルで置換されていても良いものである、請求項１に記載の式
   （Ｉ）の化合物；あるいは該化合物の製薬上許容される誘導体であって、Ｘがシ
   クロプロピルでモノ置換されたアミノであることができないもの。
3. 【請求項３】 （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（１−アゼチジニル）−９Ｈ−プリ
   ン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキ
   シ−Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミデート； （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）−
   ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニ
   ル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミデート； （１Ｓ，シス）−４−（２−アミノ−６−ブトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル
   ）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラ
   ニニル）］ホスホルアミデート； （１Ｓ，シス）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル
   ）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラ
   ニニル）］ホスホルアミデート； （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン
   −９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ
   −Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミデート； （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プ
   リン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ［フェニル（メトキ
   シ−Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミデート； （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（アリルチオ）−９Ｈ−プリン−９
   −イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ−Ｌ
   −アラニニル）］ホスホルアミデート； （１Ｓ，シス）−４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−
   シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）
   ］ホスホルアミデート； （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）−
   ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニ
   ル（メトキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］ホスホルアミデート； （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）−
   ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニ
   ル（ベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミデート； （１Ｓ，シス）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）−
   ９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニ
   ル（メトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）］ホスホルアミデート、 ならびにこれらの製薬上許容される誘導体からなる群から選択される化合物。
4. 【請求項４】 単一の異性体の形態である、請求項１ないし３のいずれかに
   記載の化合物。
5. 【請求項５】 ジアステレオマーの混合物の形態である、請求項１ないし３
   のいずれかに記載の化合物。
6. 【請求項６】 ヒトでのウィルス感染の治療方法であって、前記ヒトに対し
   て、有効な抗ウィルス治療量の請求項１ないし３のいずれかに記載の式（Ｉ）の
   化合物または該化合物の製薬上許容される誘導体を投与することを含んでなる方
   法。
7. 【請求項７】 前記ウィルスが、ヒト免疫不全ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス
   およびＣ型肝炎ウィルスから選択される請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】 ヒトでのＢ型肝炎ウィルス感染の治療方法であって、前記ヒ
   トに対して、有効な抗Ｂ型肝炎治療量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物また
   は該化合物の製薬上許容される誘導体を投与することを含んでなる方法。
9. 【請求項９】 ヒトでのＨＩＶ感染の治療方法であって、前記ヒトに対して
   、有効な抗ＨＩＶ治療量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の
   製薬上許容される誘導体を投与することを含んでなる方法。
10. 【請求項１０】 前記製薬上許容される誘導体が塩である請求項１ないし３
    のいずれかに記載の化合物。
11. 【請求項１１】 製薬上許容される担体とともに、有効な抗ウィルス量の請
    求項１ないし３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許
    容される誘導体を含む医薬組成物。
12. 【請求項１２】 式（Ｉ）の化合物以外の抗ウィルス剤をさらに含む請求項
    １１に記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】 錠剤またはカプセルの形態である、請求項１１または１２
    に記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 溶液、懸濁液またはシロップの形態である、請求項１１ま
    たは１２に記載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 医学療法で使用される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
    。
16. 【請求項１６】 ウィルス感染の治療または予防用の医薬品製造における請
    求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。