JP2003516408A - 抗ウィルス薬としての（１Ｒ，シス）−４−［４−アミノ−７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン−７−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール類縁物 - Google Patents

抗ウィルス薬としての（１Ｒ，シス）−４−［４−アミノ−７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン−７−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール類縁物

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JP2003516408A JP2001543553A JP2001543553A JP2003516408A JP 2003516408 A JP2003516408 A JP 2003516408A JP 2001543553 A JP2001543553 A JP 2001543553A JP 2001543553 A JP2001543553 A JP 2001543553A JP 2003516408 A JP2003516408 A JP 2003516408A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ウィルス感染の治療に用いられる（１Ｒ，シス）−４−[４−アミノ−７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン−７−イル]−２−シクロペンテン−１−メタノールの類縁物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、（１Ｒ，シス）−４−[４−アミノ−７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）
ピリミジン−７−イル]−２−シクロペンテン−１−メタノールのホスホルアミ
デート類およびそれの医学療法での使用に関する。
【０００２】発明の背景 レトロウィルスは、複製する上で、最初にそれのゲノムのＲＮＡをＤＮＡに「
逆転写」しなければならない（「転写」とは通常、ＤＮＡからのＲＮＡ合成を指
す）ＲＮＡウィルスの亜群を形成するものである。一旦ＤＮＡの形となると、ウ
ィルスゲノムは宿主細胞ゲノム中に取り込まれて、複製に宿主細胞の転写／翻訳
機構を利用できるようになる場合がある。取り込まれるとウィルスＤＮＡは、宿
主のＤＮＡと実質的に識別できなくなり、その状態でウィルスは、細胞の寿命ま
で生き続けることができる。
【０００３】 レトロウィルスの一種であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）が、ＡＩＤＳ（
後天性免疫不全症候群）患者または進行してＡＩＤＳとなる場合が非常に多い症
状を有する患者から再現性良く単離されている。ＡＩＤＳは、患者を致死的日和
見感染に罹患しやすくする免疫抑制疾患または免疫破壊疾患である。ＡＩＤＳは
特徴的に、Ｔ細胞、特にＣＤ４表面マーカーを有するヘルパー−インデューサー
サブセットの進行性減少と関連している。ＨＩＶは細胞変性性であり、ＣＤ４マ
ーカーを有するＴ細胞に対して優先的に感染および破壊を行うように思われ、現
在一般に、ＨＩＶがＡＩＤＳの病原体であると認められている。ＡＩＤＳ関連症
候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節腫脹（ＰＧＬ）、カポジ肉腫、血小板減
少性紫斑病、ＡＩＤＳ性痴呆症候群、多発性硬化症もしくは熱帯性不全対麻痺な
どのＡＩＤＳ関連神経状態、ならびに無症候患者における状態を含めた抗ＨＩＶ
抗体陽性状態およびＨＩＶ陽性状態などの臨床状態も、適切な抗ウィルス療法に
よって治療可能な状態である。
【０００４】 国際的に重大な健康問題となりつつある病原体と認められている別のＲＮＡウ
ィルスは、非Ａ非Ｂ肝炎ウィルスである。慢性移植後非Ａ非Ｂ肝炎の少なくとも
８０％が、現在Ｃ型肝炎とされているウィルスによるものであることが明らかに
なっており、恐らくこのウィルスが、Ｂ型肝炎について血液製剤のスクリーニン
グを行う臨床状況での輸血後肝炎の実質的に全症例における原因となっている。
急性Ｃ型肝炎感染患者の約半数が数ヶ月で自然治癒するが、残りの患者は慢性化
し、全員ではないがそのような患者の多くで、活動性慢性肝炎が、肝硬変および
肝細胞癌に至る可能性がある。Ｃ型肝炎ウィルスゲノムの構造は解明されており
、そのウィルスは、フラビウイルスに類似した１本鎖ＲＮＡウィルスであると特
徴付けられている。
【０００５】 Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）は、ヒトに感染するウィルスを含む小型のＤＮＡ
である。それは、各ウィルスがリス科のウッドチャックやアヒルなどの哺乳動物
宿主または鳥類宿主に選択的に感染する、ヘパドナウィルスと称される非常に関
連性の高いウィルス群の１種である。ヘパドナウィルスゲノム複製の機構に関す
る最近の知見によって、ＲＮＡ中間体の逆転写の重要性が示されており、それは
逆転写酵素が論理的な化学療法標的であることを示唆している。ＨＢＶは、世界
的に重要なウィルス病原体である。このウィルスは病因的には、原発肝細胞癌に
関連し、世界の肝臓癌の８０％の原因となっていると考えられている。ＨＢＶ感
染の臨床的効果は、頭痛、発熱、倦怠感、吐き気、嘔吐、食欲減退および腹痛な
ど多様である。そのウィルスの複製は通常、免疫応答によって抑制され、ヒトに
おいては回復に数週間または数ヶ月を要するが、感染がさらに重度となって、上
記のような持続的な慢性肝臓疾患に至る場合がある。
【０００６】 ＷＯ９６／２９３３６には、ＨＩＶ治療用の被覆モノホスフェートヌクレオシ
ド類縁物が開示されている。
【０００７】 今般、（１Ｒ，シス）−４−[４−アミノ−７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）ピリ
ミジン−７−イル]−２−シクロペンテン−１−メタノールのホスホルアミデー
ト類のある種のホスホルアミデート類が、ウィルス感染、詳細にはＢ型肝炎およ
びＣ型肝炎感染ならびにレトロウィルス感染、特にＨＩＶ感染の治療に有用であ
ることが発見されている。本発明の化合物は、治療薬として有利な薬物動態特性
を有する。
【０００８】発明の概要 本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される誘導体
ならびにウイルス感染治療におけるその使用に関する。
【０００９】
【化５】 式中、 Ｒ１は、水素；Ｃ６−１４アリール；またはＣ１−６アルコキシ、ニトロ、ハ
ロゲン、アミノ、水酸基、カルボキシレートおよびそれのエステル類、カルボキ
シアルキル、−ＣＯＮＨＲ６および−ＣＯＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される
１以上の置換基で置換されていても良いヘテロアリールであり；Ｒ６およびＲ７ は同一でも異なっていても良く、独立にＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルア
リールまたはＣ６−１４アリールから選択され； Ｒ２およびＲ３は独立に、水素またはＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアル
キル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、
アラルキルから選択され；各Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２ −８ アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリールまたはアラル
キルは、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、アミノ、アミノア
ルキル、アミノジアルキル,−ＳＨ、チオアルキル、カルボキシレートおよびそ
れのエステル類、カルボキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ６および−ＣＯＮＲ６Ｒ７ からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ６および
Ｒ７は同一でも異なっていても良く、独立にＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキ
ルアリールまたはＣ６−１４アリールから選択され；あるいはＲ２とＲ３が一体
となって、３〜８員環を形成していることができ； Ｒ４は、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９または−ＳＲ８であり；Ｒ８およびＲ９は同
一でも異なっていても良く、独立に水素またはＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シク
ロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、ヘテロサイクル
、アラルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−８アルキルアリールから選択され；
各Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８ シクロアルケニル、ヘテロサイクル、アラルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１− ８ アルキルアリールは、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、アミノ、アミノアルキ
ル、アミノジアルキル、−ＳＨ、チオアルキル、カルボキシレートおよびそれの
エステル類、カルボキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ６および−ＣＯＮＲ６Ｒ７から
なる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ６およびＲ７ は同一でも異なっていても良く、独立にＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルア
リールまたはＣ６−１４アリールから選択され； Ｒ５は、水素；Ｃ１−８アルキル；またはＣ６−１４アリールであるか；ある
いはＲ２とＲ５が一体となって５員環または６員環を形成していても良く；ある
いはＲ３とＲ５が一体となって５員環または６員環を形成していても良い。
【００１０】発明の説明 本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される誘導体
であることを特徴とする。
【００１１】
【化６】 式中、 Ｒ１は、水素；Ｃ６−１４アリール；またはＣ１−６アルコキシ、ニトロ、ハ
ロゲン、アミノ、水酸基、カルボキシレートおよびそれのエステル類、カルボキ
シアルキル、−ＣＯＮＨＲ６および−ＣＯＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される
１以上の置換基で置換されていても良いヘテロアリールであり；Ｒ６およびＲ７ は同一でも異なっていても良く、独立にＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルア
リールまたはＣ６−１４アリールから選択され； Ｒ２およびＲ３は独立に、水素またはＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアル
キル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、
アラルキルから選択され；各Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２ −８ アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリールまたはアラル
キルは、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、アミノ、アミノア
ルキル、アミノジアルキル,−ＳＨ、チオアルキル、カルボキシレートおよびそ
れのエステル類、カルボキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ６および−ＣＯＮＲ６Ｒ７ からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ６および
Ｒ７は同一でも異なっていても良く、独立にＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキ
ルアリールまたはＣ６−１４アリールから選択され；あるいはＲ２とＲ３が一体
となって、３〜８員環を形成していることができ； Ｒ４は、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９または−ＳＲ８であり；Ｒ８およびＲ９は同
一でも異なっていても良く、独立に水素またはＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シク
ロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、ヘテロサイクル
、アラルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−８アルキルアリールから選択され；
各Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８ シクロアルケニル、ヘテロサイクル、アラルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１− ８ アルキルアリールは、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、アミノ、アミノアルキ
ル、アミノジアルキル、−ＳＨ、チオアルキル、カルボキシレートおよびそれの
エステル類、カルボキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ６および−ＣＯＮＲ６Ｒ７から
なる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ６およびＲ７ は同一でも異なっていても良く、独立にＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルア
リールまたはＣ６−１４アリールから選択され； Ｒ５は、水素；Ｃ１−８アルキル；またはＣ６−１４アリールであるか；ある
いはＲ２とＲ５が一体となって５員環または６員環を形成していても良く；ある
いはＲ３とＲ５が一体となって５員環または６員環を形成していても良い。
【００１２】 本発明の化合物には、リンにおける絶対配置が異なるジアステレオマー類が含
まれる。ジアステレオマーは、単一の異性体として、あるいはジアステレオマー
の混合物として存在することができる。
【００１３】 「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子あるいは数字が指定されていな
い場合には好ましくは１〜約１０個、より好ましくは１〜約８個の炭素原子を有
する直鎖または分岐の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどがあ
るが、これらに限定されるものではない。
【００１４】 「アリール」という用語は、指定数の炭素原子、好ましくは６〜１４個の炭素
原子、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し、Ｃ１−６アルコキシ（例：
メトキシ）、ニトロ、ハロゲン（例：塩素）、アミノ、カルボキシレートおよび
水酸基から選択される１以上の置換基で置換されていても良い炭素環式芳香族基
（フェニルまたはナフチルなど）を指す。アリール基の例としては、フェニル、
ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニ
ルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】 「アルケニル」という用語は、単独または他の用語との組合せで、指定数の炭
素原子または数値の指定がない場合には好ましくは２〜１０個の炭素原子、より
好ましくは２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のモノ不飽和または多不
飽和の脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペ
ニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘ
キサジエニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】 「アルコキシ」という用語はアルキルエーテル基を指し、ここで「アルキル」
という用語は上記で定義の通りである。好適なアルキルエーテル基の例としては
、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ
ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがあるが、これらに限定
されるものではなく、メトキシが好ましい。
【００１７】 「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
の基を指す。
【００１８】 「複素環」という用語は、単独または別の用語との組合せで、飽和もしくは不
飽和であって、単環式の場合にはベンゾ縮合していても良い安定な３〜７員の単
環式複素環または８〜１１員の二環式複素環を指す。各複素環は、１個以上の炭
素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテ
ロ原子からなる。本明細書で使用する場合、「窒素および硫黄ヘテロ原子」とい
う用語は、窒素および硫黄の酸化型および塩基性窒素の４級型を含むものである
。複素環基は、いずれかの環内炭素またはヘテロ原子で結合して、安定な構造を
形成していることができる。好ましい複素環には、５〜７員の単環式複素環およ
び８〜１０員の二環式複素環などがある。そのような基の例には、イミダゾリル
、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル
、インダゾリル、インダゾリノリル、パーヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリ
ジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキ
ソリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル
、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリア
ゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフ
ラノイル、チアモルホリニルスルホン、キサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキ
ソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソオ
キソゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロフラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキ
サチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチ
オフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロ
ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、
テトラヒドロフロフラニルおよびテトラヒドロピラノフラニルなどがある。
【００１９】 本明細書において使用される「製薬上許容される誘導体」という用語は、被投
与者に投与すると、（直接または間接に）本発明の化合物またはその化合物の阻
害活性を有する代謝物もしくは残基を提供することができる、本発明の化合物の
製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩その他の誘導体を意味する。特に
好適な誘導体およびプロドラッグは、哺乳動物に投与すると本発明の化合物の生
物学的利用能を高めるもの（例えば、経口投与される化合物が血中により容易に
吸収されるようにすることで）、あるいは親化合物と比較して、生物学的区画（
例：脳またはリンパ系）への親化合物の送達を促進するものである。
【００２０】 式（Ｉ）の化合物およびそれの製薬上許容される誘導体は以下において、本発
明による化合物と称することができる。
【００２１】 本発明の他の態様においては、式(I）で表される化合物［式中、R1は水素また
はC6-14アリールであり；R2およびR3は独立して水素、C1-8アルキルまたはアラ
ルキルであり；R4は-OR8（ここにR8は水素、C1-6アルキル、C1-8アルキルアリー
ルまたはC6-14アリールである）であり；そしてR5は水素である］；またはそれ
らの製薬上許容される誘導体が提供される。
【００２２】 本発明のさらなる態様は、 (1R,cis)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ(2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロペンテン
-l-メタノール-O-[フェニル(メトキシL-アラニニル)]ホスホロアミダート； (1R,cis)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ(2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロペンテン
-l-メタノール-O-[フェニル(メトキシα,α-ジメチルグリシニル)]ホスホロアミ
ダート； （1R,cis)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ（2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロペンテ
ン-l-メタノール-O-[フェニル(メトキシL-フェニルアラニニル)]ホスホロアミダ
ート；および （1R,cis)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ（2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロペンテ
ン-l-メタノール-O-[フェニル(ベンジルオキシL-アラニニル)]ホスホロアミダー
ト；またはそれらの製薬上許容される誘導体から選択される化合物を特色とする
。
【００２３】 本発明の化合物の生理的に許容される塩には、その分子の塩基性部分または酸
性部分の塩などがある。塩基性部分の塩は、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イ
セチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸などの有機カルボキシレート；メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスル
ホン酸などの有機スルホン酸；ならびに塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン
酸などの無機酸によって形成される。酸性部分の酸は、アルカリ金属（例：ナト
リウム）、アルカリ土類元素（例：マグネシウム、カルシウム）、アンモニウム
およびアンモニウム塩などの適切な塩基によって形成される。
【００２４】 治療で用いる場合、本発明による化合物の塩は生理的に許容されるものである
。すなわちその塩は、生理的に許容される酸から誘導された塩である。しかしな
がら、生理的に許容されない酸の塩も、例えば生理的に許容される化合物の製造
または精製において用途がある場合がある。生理的に許容される酸から誘導され
るか否かを問わず全ての塩が、本発明の範囲に含まれる。
【００２５】 本発明は式（II）で表される化合物のモノ、ジおよびトリホスフェートを含む
。
【００２６】 式（II）で表される化合物のO-モノホスフェートは、式（II）で表される化合
物を適当なリン酸化剤、例えばM. Yoshikawa, T. KatoおよびT. Takenishi, Bul
letin Chem. Soc Japan, 1969, 42, 3505に記載の塩化ホスホリルを用いて処理
することにより製造する。対応するO-ジおよびO-トリホスフェートは、N. C. Mi
shra およびA. D. Broom, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991, 1276の方法に
よりまたは「ヌクレオチド類似体（Nucleotide Analogs）」K. H. Sheit, John
Wiley and Sons, New York 1980, pp.211-215、ならびにD. E. HoardおよびD. G
. Ott, J. Amer, Chem Soc. 1965, 87, 1785に記載の方法により製造することが
できる。
【００２７】 式（Ｉ）の化合物は、文献（Biochem. Biophys. Res. Commun. 225 : 363-369
, 1996）に記載の手順の変法によって製造することができる。
【００２８】 本発明の化合物は、 下記式（ＩＩ）の化合物：
【化７】 と下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】 （式中、Ｒ１〜Ｒ５は前記で定義の通りである）との反応を含む方法により製造
し得る。
【００２９】 反応は、乾燥条件下で周囲温度にてN-メチルイミダゾールの存在するテトラヒ
ドロフラン中で、またはt-ブチルマグネシウムクロリドを含むピリジン、ピリジ
ン-テトラヒドロフランもしくはアセトニトリルなどの溶媒および適当なホスホ
クロリデート試薬の過剰量を使うことにより実施することができる（Balzarini
ら, Biochem. Biophys. Res. Comm. 225:363-369 (1996)）。ホスホクロリデー
ト試薬はWO 96/29336により製造することができる。
【００３０】 式（II）で表される化合物は実施例1または2によって製造することができる。 異性体の分離は、当業界で公知の方法によって、例えば、キラルカラムを用い
る高速液体クロマトグラフィー、特に移動相として液体二酸化炭素を用いるもの
、あるいはキラルな酸もしくは塩基との塩の結晶化によって行うことができる。
【００３１】 ホスフェート異性体は、溶離液として２５％メタノール／二酸化炭素を用い、
流量２ｍＬ／分、温度４０℃および圧力３０００ｐｓｉ（約２７．６ＭＰａ）で
のキラルパック（Chiralpak）（登録商標）ＡＳカラムを用いる超臨界流体クロ
マトグラフィーで分離することができる。
【００３２】 本発明のさらなる態様は、医学療法で使用される、詳細にはレトロウィルス感
染、Ｂ型肝炎ウィルスおよびＣ型肝炎ウィルスの感染の治療で使用される本発明
による化合物を特徴とする。
【００３３】 本発明の別の態様は、ウィルス感染の治療、詳細にはレトロウィルス感染、Ｂ
型肝炎ウィルスおよびＣ型肝炎ウィルスの感染の治療用の医薬品の製造で使用さ
れる本発明による化合物を特徴とする。
【００３４】 本発明のさらに別の態様においては、宿主におけるレトロウィルス感染、およ
びＢ型肝炎ウィルス感染およびＣ型肝炎ウィルス感染の治療方法であって、前記
宿主に対して、治療上有効量の本発明による化合物を投与する段階を有する方法
が提供される。
【００３５】 本発明に従って治療または予防することができるレトロウィルス感染の例とし
ては、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびヒトＴ
細胞向リンパ性ウィルス（ＨＴＬＶ）（例：ＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴＬＶ−ＩＩ
）感染などのヒトレトロウィルス感染などがある。本発明による化合物は、ＡＩ
ＤＳならびにＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節腫脹（ＰＧ
Ｌ）、多発性硬化症もしくは熱帯性不全対麻痺などのＡＩＤＳ関連神経状態、抗
ＨＩＶ抗体陽性状態およびＨＩＶ陽性状態ならびに血小板減少性紫斑病などの関
連する臨床状態の治療に特に有用である。
【００３６】 本発明による化合物は特に、ヒトレトロウィルスによって生じるまたはそれに
関連するヒトでの無症候性の感染または疾患の治療に利用可能である。
【００３７】 本発明による化合物は、酸介在加水分解に対して安定であることができ、従っ
て、胃の酸性環境に耐える可能性が高いことから、経口投与用の治療薬として有
利である。
【００３８】 本発明による化合物は、上記感染または状態の治療用の他の治療薬と併用する
ことができる。他の治療薬には、ジドブジンおよびアブカビル（abacavir）のよ
うな逆転写酵素阻害薬；（１α，２β，３α）−９−［２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブチル］グアニン［（−）ＢＨＣＧ、ＳＱ−３４５１４］；オ
キセタノシン（oxetanocin）−Ｇ（３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−オ
キセタノシル］グアニン）；非環状ヌクレオシド類（例：アシクロビル、バラシ
クロビル（valaciclovir）、ファムシクロビル（famciclovir）、ガンシクロビ
ル（ganciclovir）、ペンシクロビル（penciclovir））；非環状ヌクレオシドホ
スホネート類（例：（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシ
プロピル）シトシン（ＨＰＭＰＣ）またはＰＭＥＡまたはＰＭＰＡ；ヒドロキシ
尿素、２−アセチルピリジン５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル）チ
オカルボノヒドラゾンなどのリボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬；２'，３'−
ジデオキシシチジン、２'，３'−ジデオキシアデノシン、２'，３'−ジデオキシ
イノシン、３'−デオキシ−２'，３'−ジデヒドロチミジン（ｄ４Ｔ）などの他
の２'，３'−ジデオキシヌクレオシド類；サクイナビル（saquinavir）、インジ
ナビル（indinavir）、リトナビル（ritonavir）、ネルフィナビル（nelfinavir
）、アンプレナビル（amprenavir）、チプラナビル（tipranavir）などのプロテ
アーゼ阻害薬；ラミブジン（lamivudine）、シス−１−（２−（ヒドロキシメチ
ル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシン（ＦＴＣ）
；３'−デオキシ−３'−フルオロチミジン、５−クロロ−２'，３'−ジデオキシ
−３'−フルオロウリジン、リバビリン、９−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロ
キシメチル）ブタ−１−イル］−グアニン（Ｈ２Ｇ）などのオキサチオラン系ヌ
クレオシド類似体；７−クロロ−５−（２−ピリル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−（Ｈ）オン（Ｒｏ５−３３３５）、７−クロロ−１，３−ジヒド
ロ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−アミン（Ｒｏ２４−７４２９）などのｔａｔ阻害薬；α−インターフェロンな
どのインターフェロン類；プロベネシドなどの腎臓排泄阻害薬；ジピリダモール
などのヌクレオシド輸送阻害薬；ペントキシフィリン、Ｎ−アセチルシステイン
（ＮＡＣ）、プロシステイン、α−トリコサンチン、ホスホノギ酸、ならびにイ
ンターロイキンＩＩもしくはチモシン、顆粒球・マクロファージ・コロニー刺激
因子、エリスロポイエチン、可溶性ＣＤ４およびそれらの遺伝子操作誘導体など
の免疫調節剤；あるいはネビラピン（nevirapine）（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、ロ
ビライド（loviride）（α−ＡＰＡ）、デラブリジン（delavuridine）（ＢＨＡ
Ｐ）、アテビルジン（atevirdine）、エファビレンツおよびＤＰＣ９６１／９６
３などの非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ類）、およびホスホノ
ギ酸、ならびに（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフ
ルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン
（Ｌ−７４３７２６またはＤＭＰ−２６６）などの１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３
，１−ベンゾオキサジン−２−オン系ＮＮＲＴＩ類、およびイソプロピル（２Ｓ
）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソ−１（２Ｈ）−
キノキサリンカルボキシレート（ＨＢＹ１２９３）などのキノキサリン系ＮＮＲ
ＴＩ類のようなウィルス感染または関連状態の治療に有効な薬剤などがあり得る
。そのような併用療法の成分化合物は、同時に、別の製剤もしくは組合せ製剤で
、あるいは例えば順次投与のように異なる時点で投与して、併用効果が得られる
ようにすることができる。
【００３９】 本明細書では有効成分とも称する、本発明による化合物は、経口投与、直腸投
与、経鼻投与、局所投与（口腔内投与および舌下投与など）、経膣投与および非
経口投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈投与および皮内投与など）等の好適な経
路によって、治療用に投与することができる。好ましい経路は、患者の状態およ
び年齢、感染の性質および選択される有効成分によって変わることは明らかであ
ろう。
【００４０】 有効成分の必要量は、治療の対象となる状態の重度および被投与者自体などの
多くの要素によって決まるものであり、最終的には担当の医師または獣医の裁量
によって決まるだろう。しかしながら一般には、その各用途および適応症に関し
て、式（Ｉ）の化合物の好適な有効用量は、１日当たり被投与者の体重１ｋｇ当
たり０．０１〜１００ｍｇの範囲、有利には１〜７０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好
ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。
【００４１】 望ましい用量は好ましくは、１日を通じて適切な間隔で投与される１、２、３
または４以上の部分用量として提供される。これらの部分用量は、例えば単位剤
形当たり有効成分を約０．５〜２０００ｍｇ、好ましくは約５、２５、５０、１
５０、２００または２５０ｍｇ含む単位剤形で投与することができる。
【００４２】 有効成分を単独で投与することが可能であるが、それを医薬組成物として提供
することが好ましい。本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその
化合物の製薬上許容される誘導体、ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組
成物を特徴とする。
【００４３】 本発明の組成物は、１以上の製薬上許容される担体および場合によって他の治
療薬とともに、少なくとも１種類の上記で定義の有効成分を含む。各担体は、組
成物の他の成分と適合性であり、被投与者に対して有害性がないという意味にお
いて「許容できる」ものでなければならない。組成物には、経口投与、直腸投与
、経鼻投与、局所投与（口腔内投与および舌下投与など）、経膣投与または非経
口投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈投与および皮内投与など）に好適なものな
どがある。
【００４４】 組成物は簡便には、製薬業界で公知の方法によって製造される単位剤形で提供
することができる。そのような方法には、１以上の補助成分を構成する担体と有
効成分とを組み合わせる段階がある。一般に組成物は、有効成分と液体担体もし
くは微粉砕固体担体またはその両方とを均一かつ十分に混和し、次に必要に応じ
て取得物を成形することで製造される。
【００４５】 経口投与に好適な本発明の組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプ
セル、カシェ剤、顆粒袋または錠剤（嚥下可能錠剤、分散性錠剤または咀嚼錠な
ど）などの分離した単位として；粉剤もしくは粒剤として；水系液体または非水
系液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型液体乳濁液または油中水
型液体乳濁液として提供することができる。有効成分は、ボラス、舐剤またはペ
ーストとして提供することもできる。
【００４６】 錠剤は、場合により１以上の補助成分とともに、圧縮または成形することで製
造することができる。圧縮錠は、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保
存剤、界面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの自由流動性形
態の有効成分を好適な装置で圧縮することで製造することができる。成形錠は、
好適な装置で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形するこ
とで製造することができる。錠剤は場合により、コーティングまたは刻印を施す
ことができ、有効成分の徐放または制御放出が行えるように製剤することができ
る。錠剤は、腸溶コーティングすることができる。
【００４７】 口内での局所投与に好適な組成物には、香味基剤、通常はショ糖およびアカシ
アもしくはトラガカント中に有効成分を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセ
リンまたはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含むパステル
剤；ならびに好適な液体担体中に有効成分を含む含嗽薬などがある。
【００４８】 直腸投与用の組成物は、例えばカカオバターまたはサリチル酸化合物を含む好
適な基剤を用いた坐剤として提供することができる。
【００４９】 経膣投与に好適な組成物は、有効成分以外に、当業界で適切であることが知ら
れている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡剤
または噴霧製剤として提供することができる。
【００５０】 非経口投与に好適な組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤ならびに製剤を
水系および非水系の無菌懸濁液とする溶質（懸濁剤および増粘剤などがあり得る
）を含むことができる水系および非水系の等張性無菌注射液などがある。その組
成物は、例えばアンプルおよびバイアルなどの単一用量または複数用量の密封容
器に入れて提供することができ、使用直前に例えば注射用水などの無菌液体担体
を加えるのみで良い冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注
射液剤および懸濁液は、前述した種類の無菌粉剤、粒剤および錠剤から製造する
ことができる。
【００５１】 有効成分は、マイクロメートルまたはナノメートルレベルの粒径の有効成分を
含む組成物で提供することもできる。
【００５２】 好ましい単位製剤組成物は、１日用量または単位一日部分用量（本明細書で前
述したもの）あるいはそれらの適切な一部分の有効成分を含むものである。
【００５３】 理解しておくべき点として、上記で詳細に言及した成分以外に本発明の組成物
は、対象となる製剤の種類に関係する業界で従来使用されている他の薬剤を含む
ことができる。例えば、経口投与に好適な製剤は、香味剤または味隠蔽剤を含む
ことができる。
【００５４】 本発明のさらに別の態様は、ウィルス感染を患う患者の治療で使用されるキッ
トに関するものである。そのキットは、１以上の用量の式（Ｉ）の化合物を含む
ものであり、１以上の別の治療薬を含むことができる。例を挙げると本発明のキ
ットは、式（Ｉ）の化合物を含む１以上の錠剤、カプセル、カプレット、ゲルカ
ップ（gelcaps）または液体製剤、ならびに上記の範囲内の投与量で式（Ｉ）の
化合物を含む１以上の錠剤、カプセル、カプレット、ゲルカップまたは液体製剤
を含むことができる。そのキットは、薬剤の同時投与に関する印刷された投与関
係情報を、添付文書として有することができる。
【００５５】 以下の実施例は、説明のみを目的としたものであり、いかなる形でも本発明の
範囲を限定するものではない。
【００５６】実施例１ (+)-(1R,シス)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ（2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロペ ンテン-l-メタノール (a) (±)-シス-4-アミノ-2-シクロペンテン-l-メタノール塩酸塩 (±)-tert-ブチルN-[4-(ヒドロキシメチル)-2-シクロペンテン-1-イル]カルバ
メート（1993年4月27日付けの米国特許第5,206,435号、0.84g、3.96mmol）を無
水エタノール（5mL）中で濃塩酸（0.4mL、4.8mmol）とともに2.5時間還流した。
揮発物を蒸発させると標題化合物が白色固体として残った；質量スペクトル(ES)
：114 (M+1)；1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.9 (m, 3H)、6.03および5.75 (2 x m,2H),
4.11 (r, 1H), 3.41 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.4
(m, 1H)。この固体を次の実施例で直接使用した。
【００５７】(b) (±)-4-[4-クロロ-7H-ピロロ（2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロペンテ ン-l-メタノール (±)-シス-4-アミノ-2-シクロペンテン-l-メタノール塩酸塩（3.96mmol、1aか
ら）、トリエチルアミン（1.20g、11.8mmol）、および4,6-ジクロロ-5-(2,2-ジ
エトキシエチル)ピリミジン（J. A. MontgomeryおよびK. Hewson, J. Med. Chem
. 1967, 10:665；1.05g、3.96mmol）を無水エタノール（5mL）中で4時間還流し
た。溶液を冷却し、1N水酸化ナトリウム（8mL）を加え、そして揮発物を減圧下
で除去した。残留物を10%のメタノール-クロロホルムを用いてシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけた。生成物含有画分をまとめて濃縮して油状物とし、これ
を0.1mmHgにて乾燥して0.80gの重量となった。この油状物をジオキサン(10mL)-1
N塩酸(3mL)中に溶解し、その溶液を室温で2日間攪拌し,水酸化アンモニウムを用
いて中和し、そして揮発性物質を減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけて5〜10%のメタノール-クロロホルムを用いて淡黄褐色の
油状物（0.60g、60%）として溶出した；1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.
70および6.69 (2 x d, J = 3.65Hz, 1H、それぞれ), 6.10 (m, 1H), 6.0-5.8 (m
, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2 7 (m, 1H), 1.6 (m, 1H)
；質量スペクトル(API+)：252(35), 250(100), 156(24), 154(73)。
【００５８】(c) (±)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ（2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロペンテ ン-l-メタノール (±)-4-[4-クロロ-7H-ピロロ（2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロペンテン-
l-メタノール（600mg, 2.36mmol）を液体アンモニア（50mL）の入ったParrボン
ベ中で65℃にて3日間加熱した。1N水酸化ナトリウム（2.3mL）を加え揮発性物質
を蒸発させて、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。標題化合物
を10%のメタノール-クロロホルムを用いて無色の油状物として溶出した。アセト
ニトリル溶液を蒸発させることで、標題化合物を白色粉末として得て、これをヘ
キサン（291mg、52%）を用いて洗浄した；融点165〜168℃；1H-NMR (DMSO-d6)
δ 8.07 (s, 1H), 7.06および6.56 (2 x d, J = 3.5Hz, 1H、それぞれ), 7.0 (b
r s, 2H), 6.10 (m, 1H), 5.80 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.85 (
m, 1H), 2.6 (m, 1H), 1.45 (m, 1H)；質量スペクトル(CI)：M+1, 231(100), 16
3(37), 135(45)。 分析 C12H12N4O・0.40H2Oについての計算値: C 60.67；H 6.28；N 23.59。実
測値：C 60.54；H 5.96；N 23.73。
【００５９】(d) (+)-(1R,シス)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ（2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シ
クロペンテン-l-メタノール (±)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ（2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロペンテン-
l-メタノール（本実施例のc項、56mg、0.22mmol）を、超臨界クロマトグラフィ
ーを使って分割した。標題化合物を、20.1分のRTで、Chiralpak ASカラムから、
10%のメタノール(0.1%のトリエチルアミン)-90%の二酸化炭素、2.0mL/分、40℃
、3000psi：97.2％エナンチオマー純度(enantiopure)で溶出し；溶媒を蒸発させ
ることで標題化合物を白色固体（22mg）として得た；1H-NMR (DMSO-d6)は本実施
例のc項に記載のラセミ体と同一であった。エナンチオマーの(-)-(1S,4R)-4-[4-
アミノ-7H-ピロロ（2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロペンテン-l-メタノール
は17.5分のRTを有した。
【００６０】実施例２ (+)-(1R,シス)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ（2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロペ ンテン-l-メタノール (a) (1S,4R)-tert-ブチル3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カ ルボキシレート (+)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン（Chiroscience, Cambridge
, England；54.565g, 0.500mol）を無水テトラヒドロフラン（350mL）に溶解し
た。混合物を攪拌しながら、これに炭酸ジ-tert-ブチル（Aldrich、114.87g、97
%として0.510mol）および4-ジメチルアミノピリジン（Aldrich、600mg）を加え
た。得た溶液を周囲温度で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、オレンジ
色の残留固体をトルエン-ヘキサンから結晶化させて標題化合物を白色結晶（95.
72g、91%）として得た；融点85〜86℃；1H-NMR (CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 2.24
(app AB q, J = 8.4Hz, 2H), 3.39 (br s, 1H), 4.96 (m, 1H), 6.66 (m, 1H),
6.89 (m, 1H)。 分析 C11H15NO3についての計算値: C 63.14；H 7.21；N 6.69。実測値：C 63
.20；H 7.26；N 6.65。
【００６１】(b) (+)-(1S,シス)-tert-ブチルN-[4-(ヒドロキシメチル)-2-シクロペンテン-1 -イル]カルバメート テトラヒドロフラン（500mL）-水（50mL）中に溶解した(1S,4R)-tert-ブチル3
-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボキシレート（本実施例
のa項、95.50g, 0.456mol）の溶液を、水（100ｍL）中に溶解した水素化ホウ素
ナトリウム（Aldrich、21.96g、99%として0.580mol）の溶液を激しく攪拌しなが
ら、これに10分間にわたって加えた。温度を35℃より低く維持した。2時間後、
溶液を冷却することで、濃塩酸（50mL）を10分間にわたって加える間、温度を25
℃より低く維持した。さらに水（100mL）を加えて固体を溶解し、溶液をトルエ
ン（4 x 300mL）を用いて抽出した。まとめた有機層を9:1飽和硫酸ナトリウム/
飽和炭酸ナトリウム（200mL）を用いて洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。
減圧下で溶媒を蒸発すると無色のシロップが残り、これをヘキサン（200mL）を
用いて攪拌すると結晶化し、標題化合物を微細な白色粉末（87.16g、90%）とし
て得た；融点72〜73℃；1H-NMR(DMSO-d6) δ 6.78 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.80お
よび5.60 (2 x m, 2H), 4.58 (t, J = 5.25Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.35 (m 水
とオーバーラップ), 2.60 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.20 (m, 1H
)；[α]589 +2.80°(c 5.0、メタノール)。 分析 C11H19NO3についての計算値: C 61.95；H 8.98；N 6.57。実測値：C 61
.87；H 8.97；N 6.55。
【００６２】(c) (+)-(1R,シス)-4-アミノ-2-シクロペンテン-1-メタノール塩酸塩 (+)-(1S,シス)-tert-ブチルN-[4-(ヒドロキシメチル)-2-シクロペンテン-1-イ
ル]カルバメート（本実施例のb項、9.7g、45.6mmol）を無水エタノール（10mL）
中で濃塩酸（4.4mL、52.8mmol）とともに2.5時間還流した。揮発性物質を蒸発さ
せると標題化合物が白色固体として残った；質量スペクトル(ES)：114 (M+1)；1 H-NMR (DMSO-d6) δ 7.9 (m, 3H), 6.03および5.75 (2 x m, 2H), 4.11 (m, 1H)
, 3.41 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.4 (m, 1H)。この
固体を次の実施例に直接使用した。
【００６３】(d) (+)-(1R, シス)-4-[4-クロロ-7H-ピロロ(2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シ
クロペンテン-1-メタノール 実施例1のb項と同じ方法で、(+)-(1R,シス)-4-アミノ-2-シクロペンテン-1-メ
タノール塩酸塩（45.6mmol、本実施例のc項）から出発して、標題化合物をシリ
カゲルカラムから5〜10%のメタノール-クロロホルムを用いて淡黄褐色の油状物
（10.4g、91%）として溶出した；1H-NMR(DMSO-d6)は実施例1のb項に記載のラセ
ミ体と同一であった；質量スペクトル（EI）：M+1, 252(35), 250(100)；[α]58 9 +43.6°(c 0.0045、メタノール)。 分析 C12H12N3OCl・0.05CHCl3についての計算値：C 57.67；H 4.92；N 16.54
。実測値：C 58.05；H 5.07；N 16.46。
【００６４】(e) (+)-(1R,シス)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ（2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シ
クロペンテン-l-メタノール 実施例1のc項と同じ方法で、(+)-(1R,シス)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ（2,3-d)
ピリミジン-7-イル]-2-シクロペンテン-l-メタノール（1.7g、6.8mmol）を液体
アンモニア（50mL）の入ったParrボンベ中で75℃にて3日間加熱した。揮発性物
質を1N水酸化ナトリウム（6.8mL）を加えて蒸発させ、残留物をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけた。標題化合物を10%のメタノール-クロロホルムを用い
て溶出して揮発性物質の除去後に1.2g（77%）の白色泡状物を得た；1H-NMR(DMSO
-d6) δ: 8.07 (s, 1H), 7.06および6.56 (2 x d, J= 3.5Hz, 1H、それぞれ), 7
.0 (br s, 2H), 6.10 (m, 1H), 5.80 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2
.85 (m, 1 H), 2.6 (m, 1H), 1.45 (m, 1H)；質量スペクトル(EI)：M+1, 231；[
α]589 +42.9°(c 0.0028、メタノール)。 分析 C12H14N4O・0.8H2Oに対する計算値：C 58.91；H 6.43；N 22.90。実測
値：C 58.74；H 6.25；N 22.72。
【００６５】実施例３ (1R,シス)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ(2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロペンテ
ン-l-メタノール-O-[フェニル(メトキシL-アラニニル)]ホスホルアミデート (+)-(1R,シス)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ（2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロ
ペンテン-l-メタノール（実施例2e、0.19g、0.8mmol）に無水ピリジン（4mL）お
よび無水テトラヒドロフラン（3mL）を加えた。次にtert-ブチルマグネシウムク
ロリド（Aldrich、テトラヒドロフラン中に溶解した1M溶液0.9mL）を加え、反応
物を窒素下で10分間室温で攪拌した。無水テトラヒドロフラン中に溶解したフェ
ニル(メトキシ-L-アラニニル)]ホスホロクロリデート（C. McGuiganら, J. Med.
Chem. 1993, 36, 1048-1052に記載の方法により製造した；2.6mmol）の溶液を
加え、反応物を室温で12時間攪拌した。得た混合物を減圧下でシロップに濃縮し
た。このシロップをジクロロメタン（60mL）に溶解し、有機相を水（2 x 30mL）
を用いて洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過して泡状物に濃縮した。こ
の泡状物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
標題化合物を5%のメタノールを含むクロロホルムを用いて溶出し、揮発性物質を
除去した後に290mg（77%）の白色泡状物を得た；1H-NMR (CDCl3) δ 8.23 (s, 1
H), 7.22 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.88 (2 x d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.98 (m
, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.35 (bs, 2H), 3.85-4.10 (m, 4H), 3.6
1 (s, 3H), 3.06 (m, lH), 2.7 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.28 (m, 3H)；31P-NM
R (CDCl3)：2.99および2.80；質量スペクトル(EI)：M+23 (Na), 494。 分析 C22H26N5O4P・H2Oについての計算値：C 53.98 ; H 5.76 ; N 14.31；実
測値：C 54.32；H 5.79；N 14.22。
【００６６】実施例４ (1R,シス)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ(2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロペンテ
ン-l-メタノール-O-[フェニル(メトキシα,α-ジメチルグリシニル)]ホスホルア ミデート (+)-(1R,シス)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ（2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロ
ペンテン-l-メタノール（実施例2e、0.20g、0.9mmol）をフェニル(メトキシ-α,
α-ジメチルグリシニル)ホスホロクロリデート（テトラヒドロフラン中に溶解し
た1M溶液2.5mL、2.5mmol；C. McGuiganら, Antiviral Research 1997, 35, 195-
204に記載の通りに製造した）を用いて、実施例３に記載のように処理し、5%の
メタノールを含むクロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後に標
題化合物310mg(73%)を白色泡状物として得た；1H-NMR (CDCl3) δ: 8.35 (s, 1H
), 7.1-7.4 (m, 5H), 6.97 (2 x d, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.97 (
m, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.40 (幅広い s, 2H), 4.00-4.20 (m, 3H), 3.73 (s, 3
H), 3.15 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.55 (m, 6H)；31P-NMR (CDCl 3 )：1.73；質量スペクトル(EI)：M+1, 486。 分析 C23H28N5O5P・1/2H2Oについての計算値：C 55.87 ; H 5.91 ; N 14.16
；実測値：C 55.93；H 5.91；N 14.16。
【００６７】実施例５ (1R,シス)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ(2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロペンテ
ン-l-メタノール-O-[フェニル(メトキシL-フェニルアラニニル)]ホスホルアミデ ート (+)-(1R,シス)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ（2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロ
ペンテン-l-メタノール（実施例2e、0.20g、0.9mmol）をフェニル(メトキシ-L-
フェニルアラニニル)ホスホロクロリデート（テトラヒドロフラン中に溶解した1
M溶液2.5mL、2.5mmol；C. McGuiganら, J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052に
記載の通りに製造した）を用いて、実施例３に記載のように処理し、5%のメタノ
ールを含むクロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後に標題化合
物320mg(67%)を白色泡状物として得た；1H-NMR (CDCl3) δ: 8.22 (s, 1H), 6.9
-7.3 (m, 10H), 6.85 (m, 1H), 6.25 (2 x d, 1H), 5.7-6.0 (m, 3H), 5.35 (幅
広い s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.55-4.0 (m, 2H), 3.55 (2 x s, 3H), 2.6-2.9 (
m, 5H), 1.4 (m, 1H)；31P-NMR (CDCl3)：3.0；質量スペクトル(EI)：M+1, 548
。 分析 C28H30N5O5P・0.7MeOHについての計算値：C 60.48 ; H 5.80 ; N 12.29
；実測値：C 60.49；H 5.51；N 11.98。
【００６８】実施例６ (1R,シス)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ(2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロペンテ
ン-l-メタノール-O-[フェニル(ベンジルオキシL-アラニニル)]ホスホルアミデー ト (+)-(1R,シス)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ（2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロ
ペンテン-l-メタノール（実施例2e、0.20g、0.9mmol）をフェニルベンジルオキ
シL-アラニニルホスホクロリデート（テトラヒドロフラン中に溶解した1M溶液2.
5mL、2.5mmol；C. McGuiganら, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,
1996, 6, 2359-2362に記載の通りに製造した）を用いて、実施例３に記載のよ
うに処理し、5%のメタノールを含むクロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグ
ラフィーの後に標題化合物330mg(69%)を白色泡状物として得た；1H-NMR (CDCl3)
δ: 8.34 (s, 1H), 6.9-7.4 (m, 10H), 6.95 (2 x d, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.8
-6.1 (3 x m, 3H), 5.45 (幅広い s, 2H), 5.13 (m, 2H), 4.0-4.2 (m, 4H), 3.
1 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.58 (m, lH), 1.4 (m, 3H)；31P-NMR (CDCl3)：3.2
および3.0；質量スペクトル(EI)：M+1, 548。 分析 C28H30N5O5P・1/3H2Oについての計算値：C 60.92 ; H 5.57 ; N 12.69
；実測値：C 60.93；H 5.65；N 12.58。
【００６９】実施例７ 抗ＨＩＶ活性 Averett, D. R., J. Virol. Methods, 23, 1989, 263-276に記載の方法に従っ
て、化合物に関し、ＭＴ４細胞での抗ＨＩＶ活性を調べた。ＨＩＶに対する化合
物の活性は、ＩＣ５０値０．０１０μＭ〜１．０μＭの範囲であった。
【００７０】実施例８ 抗Ｂ型肝炎ウィルス活性 化合物を、抗B型肝炎ウイルス活性について、Jansen, R.ら, 「抗微生物剤と
化学療法（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）」, Vol.37, No.3, pp.44
1-447, 1993に記載の方法によって試験した。化合物の抗B型肝炎活性はIC50で0.
010μM〜2.0μMの範囲にあった。本発明の化合物のIC50値は、対応するヌクレオ
シド類似体（1R,シス)-4-[4-アミノ−7H-ピロロ（2,3-d)ピリミジン−7-イル］
−2-シクロペンテン−l-メタノールのIC50値を超えて100倍改善された活性を実
証した。
【００７１】実施例９：錠剤製剤 次の製剤A、BおよびCを、ポビドンの溶液を用いて成分を湿式造粒し次いでス
テアリン酸マグネシウムを加えて加圧することにより製造する。
【００７２】製剤Ａ
【表１】 製剤Ｂ
【表２】 製剤Ｃ
【表３】 混合した成分を直接加圧することで、以下の製剤ＤおよびＥが製造される。製
剤Ｅにおける乳糖は、直接加圧型のものである（Dairy Crest-「Zeparox」）。
【００７３】製剤Ｄ
【表４】 製剤Ｅ
【表５】 製剤Ｆ（徐放製剤） この製剤は、ポビドンの溶液とともに成分を湿式造粒し、次にステアリン酸マ
グネシウムを加え、加圧することで製造される。
【００７４】
【表６】 薬剤放出は約６〜８時間かけて起こり、１２時間後に完了する。
【００７５】実施例１０：カプセル製剤 製剤Ａ 上記実施例６における製剤Ｄの成分を混合し、２分割の硬ゼラチンカプセルに
充填することで、カプセル製剤が製造される。製剤Ｂ（下記）も同様にして製造
される。
【００７６】製剤Ｂ
【表７】 製剤Ｃ
【表８】 製剤Ｃのカプセルは、マクロゲル（Macrogel）４０００Ｂ．Ｐ．を溶融させ、
溶融物に有効成分を分散させ、その溶融物を２分割硬ゼラチンカプセルに充填す
ることで製造される。
【００７７】製剤Ｄ
【表９】 製剤Ｄのカプセルは、レシチンおよび落花生油に有効成分を分散させ、得られ
た分散液を軟弾性ゼラチンカプセルに充填することで製造される。
【００７８】製剤Ｅ
【表１０】 ビタミンＥ ＴＰＧＳ（Eastman Chemical Co.から入手）４ｋｇを、液化する
まで５０℃で加熱した。液化したビタミンＥ ＴＰＧＳに、５０℃まで加熱した
ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）（低アルデヒド、＜１０ｐｐｍ
、Union CarbideまたはDow Chemical Co.から入手）２．００５ｋｇを加え、均
一溶液が形成されるまで混合した。得られた溶液を６５℃まで加熱した。有効成
分１．５ｋｇを、ビタミンＥ ＴＰＧＳおよびＰＥＧ４００の液化溶液に溶解し
た。室温のプロピレングリコール０．３９５ｋｇを加え、均一溶液が形成される
まで混合した。溶液を冷却して２８〜３５℃とした。次いで溶液の脱気を行った
。混合物を好ましくは、カプセル充填機を用い、サイズ１２の長楕円形白色不透
明軟ゼラチンカプセルに、揮発性物質を含まない化合物１５０ｍｇに相当する充
填重量にて、２８〜３５℃でカプセル充填した。水３〜６％の一定の充填水分量
および７〜１０ニュートンの外殻硬度となるまでカプセル外殻を乾燥させ、好適
な容器に入れた。
【００７９】製剤Ｆ（徐放カプセル） 押出機を用いて成分ａ、ｂおよびｃの押出を行い、次に押出物を球状に成形し
(spheronization)、乾燥させることで、以下の徐放カプセル製剤が製造される。
乾燥ペレットを徐放膜（ｄ）でコーティングし、２分割の硬ゼラチンカプセルに
充填する。
【００８０】
【表１１】 実施例１１：注射製剤 製剤Ａ
【表１２】 有効成分を、大半の水（３５〜４０℃）に溶解し、適宜、塩酸または水酸化ナ
トリウムを用いてｐＨを４．０〜７．０に調節する。次に、水でバッチを規定量
とし、無菌微細孔フィルターで濾過して、１０ｍＬの琥珀色ガラスバイアル（１
型）に入れ、無菌栓および外包密封材で密封する。
【００８１】製剤Ｂ
【表１３】 実施例１２：筋肉内注射剤
【表１４】 有効成分をグリコフロール（glycofurol）に溶解する。次に、ベンジルアルコ
ールを加えて溶解し、水を加えて３ｍＬとする。次いで混合物を無菌微細孔フィ
ルターで濾過し、無菌の３ｍＬ琥珀色ガラスバイアル（１型）に入れて密封する
。
【００８２】実施例１３：シロップ
【表１５】 有効成分を、グリセリンおよび大半の精製水の混合液に溶解する。次いで安息
香酸ナトリウムの水溶液をその溶液に加え、次にソルビトール溶液を加え、最後
に香味剤を加える。精製水で規定量とし、十分に混合する。
【００８３】実施例１４：坐剤
【表１６】 ウィテップゾル（Witepsol）Ｈ１５の１／５量を、最高温度４５℃の蒸気ジャ
ケット皿で溶融させる。有効成分を２００μｍの篩に通し、滑らかな分散液が得
られるまで、切断ヘッドを取り付けたシルバーソン（Silverson）を用いて混合
しながら、溶融基剤に加える。混合物を４５℃に維持しながら、ウィテップゾル
（Witepsol）Ｈ１５の残りを懸濁液に加え、撹拌して、均一な混合物が得られる
ようにする。懸濁液全体を２５０μｍのステンレススチール製スクリーンに通し
、撹拌を継続しながら放冷して４５℃とする。３８℃〜４０℃の温度で、混合物
２．０２ｇを、好適な２ｍＬプラスチック製鋳型に充填する。坐剤を放冷して、
室温とする。
【００８４】実施例１５：ペッサリー
【表１７】 上記成分を直接混合する。
【００８５】実施例16： 酸安定性 実施例３の化合物を、酸が介在する加水分解に対する安定性について胃条件を
シミュレーションするよう設計した試験法を用いて試験した。化合物をpH１の希
塩酸中0.27mg/mLの初期濃度にて、37℃で72時間インキュベートした。直ちに(t=
0)および約72時間までの所定の間隔でHPLCを行った。実施例３の化合物の0.1N塩
酸中のこれらの条件下での半減期は36時間であった。
【００８６】 対照的に、0.1N塩酸中にて25℃で、2',3'-ジデオキシ-アデノシンのホスホル
アミデート（化合物1093、PCT/GB96/00580）はt=13時間までに全て分解し、2',3
'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシ-アデノシン（化合物1001、PCT/GB96/00580）は
t=0で全て分解した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/675 Ａ６１Ｋ 31/675 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 31/12 31/12 31/18 31/18 Ｃ０７Ｆ 9/24 Ｃ０７Ｆ 9/24 Ｆ 9/26 9/26 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ダルージェ，スーザン メアリー アメリカ合衆国 27709 ノースカロライ ナ州，リサーチ トライアングル パー ク，ピーオー ボックス 13398，ファイ ブ ムーア ドライブ，グラクソスミスク ライン (72)発明者 グッドマンドソン，クリスチャン アメリカ合衆国 27709 ノースカロライ ナ州，リサーチ トライアングル パー ク，ピーオー ボックス 13398，ファイ ブ ムーア ドライブ，グラクソスミスク ライン Ｆターム(参考） 4C076 AA11 AA22 AA36 AA53 CC35 DD41 DD67 EE16 EE31 EE32 EE38 4C084 AA19 MA02 MA05 MA17 MA23 MA35 MA37 NA14 ZA751 ZA752 ZB331 ZB332 ZC551 ZC552 4C086 AA02 AA03 DA38 GA16 MA03 MA05 MA17 MA23 MA35 MA37 NA14 ZA75 ZB33 ZC55 4H050 AA01 AA03 AB29

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される誘
    導体。 【化１】 ［式中、 Ｒ１は、水素；Ｃ６−１４アリール；またはＣ１−６アルコキシ、ニトロ、ハ
    ロゲン、アミノ、水酸基、カルボキシレートおよびそれのエステル類、カルボキ
    シアルキル、−ＣＯＮＨＲ６および−ＣＯＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される
    １以上の置換基で置換されていても良いヘテロアリールであり；Ｒ６およびＲ７ は同一でも異なっていても良く、独立にＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルア
    リールまたはＣ６−１４アリールから選択され； Ｒ２およびＲ３は独立に、水素またはＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアル
    キル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリールま
    たはアラルキルから選択され；各Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、
    Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリールまたはア
    ラルキルは、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、アミノ、アミ
    ノアルキル、アミノジアルキル,−ＳＨ、チオアルキル、カルボキシレートおよ
    びそれのエステル類、カルボキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ６および−ＣＯＮＲ６ Ｒ７からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ６お
    よびＲ７は同一でも異なっていても良く、独立にＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ア
    ルキルアリールまたはＣ６−１４アリールから選択され；あるいはＲ２とＲ３が
    一体となって、３〜８員環を形成していることができ； R4は、-OR8、-NR8R9または-SR8｛式中、R8とR9は同じであっても異なってもよく
    、かつ水素、またはC1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C2-8アルケニル、C5-8 シクロアルケニル、ヘテロサイクル、アラルキル、C6-14アリールもしくはC1-8
    アルキルアリールから独立して選択され、ここにそれぞれのC1-8アルキル、C3-8 シクロアルキル、C2-8アルケニル、C5-8シクロアルケニル、ヘテロサイクル、ア
    ラルキル、C6-14アリールもしくはC1-8アルキルアリールは、ハロ、ヒドロキシ
    、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、-SH、チオアルキ
    ル、カルボキシレートおよびそのエステル、カルボキシアルキル、-CONHR6、お
    よび-CONR6R7（式中、R6とR7は同じであっても異なってもよく、かつC1-8アルキ
    ル、C1-8アルキルアリールまたはC6-14アリールから独立して選択される）から
    選択される1以上の置換基を用いて任意に置換されてもよい｝であり； Ｒ５は、水素；Ｃ１−８アルキル；またはＣ６−１４アリールであるか；ある
    いはＲ２とＲ５が一体となって５員環または６員環を形成していても良く；ある
    いはＲ３とＲ５が一体となって５員環または６員環を形成していても良い]
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の式(I）で表される化合物［式中、R1は水素
    またはC6-14アリールであり；R2およびR3は独立して水素、C1-8アルキルまたは
    アラルキルであり；R4は-OR8（式中、R8は水素、C1-6アルキル、C6-14アリール
    またはC1-8アルキルアリールである）であり；そしてR5は水素である］；または
    それらの製薬上許容される誘導体。
  3. 【請求項３】 (1R,cis)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ(2,3-d)ピリミジン-7-イル
    ]-2-シクロペンテン-l-メタノール-O-[フェニル(メトキシL-アラニニル)]ホスホ
    ロアミダート； (1R,cis)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ(2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロペンテン
    -l-メタノール-O-[フェニル(メトキシα,α-ジメチルグリシニル)]ホスホロアミ
    ダート； （1R,cis)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ（2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロペンテ
    ン-l-メタノール-O-[フェニル(メトキシL-フェニルアラニニル)]ホスホロアミダ
    ート；および （1R,cis)-4-[4-アミノ-7H-ピロロ（2,3-d)ピリミジン-7-イル]-2-シクロペンテ
    ン-l-メタノール-O-[フェニル(ベンジルオキシL-アラニニル)]ホスホロアミダー
    ト； またはそれらの製薬上許容される誘導体から選択される化合物。
  4. 【請求項４】 ヒトでのウィルス感染の治療方法であって、前記ヒトに対し
    て、有効な抗ウィルス治療量の請求項１ないし３のいずれかに記載の式（Ｉ）の
    化合物または該化合物の製薬上許容される誘導体を投与することを含んでなる方
    法。
  5. 【請求項５】 前記ウィルスが、ヒト免疫不全ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス
    およびＣ型肝炎ウィルスから選択される請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 ヒトのB型肝炎ウイルス感染を治療する方法であって、ヒト
    に請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体の
    有効な抗B型肝炎治療量を投与することを含んでなる前記方法。
  7. 【請求項７】 ヒトでのＨＩＶ感染の治療方法であって、前記ヒトに対して
    、有効な抗ＨＩＶ治療量の請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物または
    該化合物の製薬上許容される誘導体を投与することを含んでなる方法。
  8. 【請求項８】 前記製薬上許容される誘導体が塩である請求項１ないし３の
    いずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】 製薬上許容される担体とともに、有効な抗ウィルス量の請求
    項１ないし３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容
    される誘導体を含む医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 式（Ｉ）の化合物以外の抗ウィルス剤をさらに含む請求項
    ９に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 錠剤またはカプセルの形態である、請求項９または１０に
    記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 溶液、懸濁液またはシロップの形態である、請求項９また
    は１０に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 医学療法で使用される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
    。
  14. 【請求項１４】 ウィルス感染の治療または予防用の医薬品製造における請
    求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 式(I) 【化２】 ［式中、 R1は、水素；C6-14アリール；またはヘテロアリールであって、C1-6アルコキシ
    、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシレートおよびそのエステ
    ル、カルボキシアルキル、-CONHR6、ならびに-CONR6R7（式中、R6とR7は同じで
    あっても異なってもよく、かつC1-8アルキル、C1-8アルキルアリールまたはC6-1 4 アリールから独立して選択される）からなる群から選択される1以上の置換基に
    よって任意に置換され； R2およびR3は、水素；またはC1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C2-8アルケニ
    ル、C5-8シクロアルケニル、C6-14アリールまたはアラルキルから独立して選択
    され、ここにそれぞれのC1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C2-8アルケニル、
    C5-8シクロアルケニル、C6-14アリールまたはアラルキルは、C1-8アルキル、ハ
    ロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、-S
    H、チオアルキル、カルボキシレートおよびそのエステル、カルボキシアルキル
    、-CONHR6、および-CONR6R7（式中、R6とR7は同じであっても異なってもよく、
    かつC1-8アルキル、C1-8アルキルアリールまたはC6-14アリールから選択される
    ）からなる群から選択される1以上の置換基により任意に置換されてもよく；ま
    たはR2とR3は一緒に3〜8員環を形成してもよく； R4は、-OR8、-NR8R9または-SR8｛式中、R8とR9は同じであっても異なってもよく
    、かつ水素、またはC1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C2-8アルケニル、C5-8 シクロアルケニル、ヘテロサイクル、アラルキル、C6-14アリールもしくはC1-8
    アルキルアリールから独立して選択され、ここにそれぞれのC1-8アルキル、C3-8 シクロアルキル、C2-8アルケニル、C5-8シクロアルケニル、ヘテロサイクル、ア
    ラルキル、C6-14アリールもしくはC1-8アルキルアリールは、ハロ、ヒドロキシ
    、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、-SH、チオアルキ
    ル、カルボキシレートおよびそのエステル、カルボキシアルキル、-CONHR6、お
    よび-CONR6R7（式中、R6とR7は同じであっても異なってもよく、かつC1-8アルキ
    ル、C1-8アルキルアリールまたはC6-14アリールから独立して選択される）から
    選択される1以上の置換基を用いて任意に置換されてもよい｝であり； R5は、水素；C1-8アルキル；もしくはC6-14アリールであり；またはR2とR5は一
    緒に5もしくは6員環を形成してもよく；またはR3とR5は一緒に5もしくは6員環を
    形成してもよい］で表される化合物を製造する方法であって、反応式(II) 【化３】 で表される化合物と式(III) 【化４】 ［式中、R1-R5は先に定義した通りである］ で表される化合物との反応を含んでなる前記方法。
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