JP2001525839A - 炭素環式ヌクレオシド１５９２ｕ８９を含有する抗ウイルス的組合せ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗ＨＩＶ活性を有する（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９）と非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）の治療上の組合せ物に関する。本発明は、また、これらの組合せを含有する治療用組成物、ならびにヌクレオシドおよび／または非ヌクレオシド阻害剤に耐性を有するＨＩＶ変異体の感染を含むＨＩＶ感染の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 炭素環式ヌクレオシド１５９２Ｕ８９を含有する抗ウイルス的組合せ 本発明は、抗ＨＩＶ活性を有する（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ −６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペン テン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９）と非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ ＮＮＲＴＩｓ）の治療用の組合せ(combination)に関する。本発明はまた、これ らの組合せを含有する医薬組成物、ならびにヌクレオシドおよび／または非ヌク レオシド阻害剤に耐性を有するＨＩＶ変異体の感染を含むＨＩＶ感染の治療にお けるそれらの使用に関する。 治療薬１５９２Ｕ８９（欧州明細書ＥＰ０４３４４５０）は、後天性免疫不全 症候群（ＡＩＤＳ）の原因となる病原体であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ） に対して効力ある活性を示し、細胞傷害性が低く、しかもＡＩＤＳおよびＡＩＤ Ｓ性痴呆症候群などのＨＩＶ関連の中枢神経系の症状の治療のために重要である 、脳への浸透性が優れた有望な抗ＨＩＶ化学療法薬候補(International Confere nce on Antiviral Research，April 23，1995)である。 ＨＩＶの阻害の魅力ある標的としてはウイルスにコードされる酵素である逆転 写酵素（ＲＴ）があり、これはウイルス複製サイクルの開始時に働く。逆転写酵 素はポリメラーゼとリボヌクレアーゼ成分を含んでなり、これらはともに宿主細 胞ゲノムへの組込みに先立ち、ウイルスＲＮＡの二本鎖ＤＮＡへの転写にあずか る。ジドブジン、ジダノイシン、ザルシタビンおよび１５９２Ｕ８９などの逆転 写酵素阻害剤は総て、それらをそれらの三リン酸へと変換する細胞キナーゼに依 存するヌクレオシドであり、これはＲＴの天然の基質の拮抗阻害剤である。魅力 ある代替の戦略としては、好適な非ヌクレシド逆転写酵素阻害剤の使用がある。 これまでに合成されてきた非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としては、ＨＥＰ Ｔ、ＴＩＢＯ誘導体、アテビルジン、Ｌ−オフロキサシン、Ｌ−６９７，６３９ 、Ｌ−６９７−６６１、ネビラピン(ＢＩ−ＲＧ−５８７)、ロビライド(α−Ａ ＰＡ)、デラブリジン(ＢＨＡＰ)、ホスホノギ酸、ベンゾジアゼピノン、ジピリ ドジアゼピノン、２−ピリドン、ビス（ヘテロアリール）ピペラジン、６−置換 ピリミジン、イミダゾピリダジン、（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエ チニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキ サジン−２−オン（Ｌ−７４３，７２６またはＤＭＰ−２６６）などの１，４− ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オン、およびイソプロピル（２ Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソ−１−（２Ｈ ）−キノキサリンカルボキシレート(ＨＢＹ１２９３)、ＨＢＹ０９７、またはＭ ＫＣ４４２などのキノキサリンが挙げられる。 本発明者らは、今般、１５９２Ｕ８９と非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を組 み合わせることにより、抗ＨＩＶ相乗作用が達成されることを見いだした。本発 明の特徴は、かかる薬剤の組合せの使用が１以上の下記作用：相乗的抗ウイルス 作用、より完全なウイルス抑制、より長期にわたるウイルス抑制、薬剤耐性ＨＩ Ｖ変異体の発生の制限、および／または薬剤に関連する毒性のよりよい管理を可 能にすることをもたらすことである。 本発明の１つの態様によれば、１５９２Ｕ８９、または生理学上機能的な誘導 体と、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤または生理学上機能的なその誘導体とを 含んでなる組合せが提供される。 本発明のさらなる特徴は、１５９２Ｕ８９、ＮＮＲＴＩおよび第二の逆転写酵 素阻害剤、例えばラミブジンとを含んでなる組合せである。かかる組合せの成分 比率は便宜には本発明の二成分の組合せにおける関連化合物の比率に同じである 。 本発明のさらなる態様では、１５９２Ｕ８９、ＮＮＲＴＩおよびＨＩＶプロテ アーゼ阻害剤を含んでなる組合せが提案される。かかる組合せの成分比率は便宜 には本発明の二成分の組合せにおける関連化合物の比率に同じである。 プロテアーゼ阻害剤化合物の例としては、ＷＯ９４／０５６３９、ＷＯ９５／ ２４３８５、ＷＯ９４／１３６２９、ＷＯ９２／１６５０１、ＷＯ９５／１６６ ８８、ＷＯ／ＵＳ９４／１３０８５、ＷＯ／ＵＳ９４／１２５６２、ＵＳ９３／ ５９０３８、ＥＰ５４１１６８、ＷＯ９４／１４４３６、ＷＯ９５／０９８４３ 、ＷＯ９５／３２１８５、ＷＯ９４／１５９０６、ＷＯ９４／１５６０８、ＷＯ ９４／０４４９２、ＷＯ９２／０８７０１、ＷＯ９５／３２１８５、および米国 特許第５，２５６，７８３号に開示されたもの、特に（Ｓ）−Ｎ−（(．α．Ｓ) −（(１Ｒ)−２−（(３Ｓ，４αＳ，８αＳ)−３−（ｔ−ブチルカルバモイル） オクタヒドロ−２−（１Ｈ）−イソキノリル）−１−ヒドロキシエチル）フェネ チル）−２−キナルダミノスクシンアミドモノメタンスルホネート(サキナビル) 、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）インダニル）−２（Ｒ）−（フェニル メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−［１−[４−（３−ピリジルメチル）− ２（Ｓ）−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジニル]］ペンタンアミド(イ ンジナビル)、１０−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）−１ −［２−（１−メチルエチル）−４−チアゾリル］−３，６−ジオキソ−８，１ １−ビス（フェニルメチル）−２，４，７，１２−テトラアザトリデカン−１３ −ノイック酸，５−チアゾリルメチルエステル(リトナビル)、（Ｎ−（１，１− ジメチル）デカヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−［(３−ヒドロキシ−２− メチルベンゾイル)アミノ］−４−（フェニルチオ）ブチル］−３−イソキノリ ンカルボキシアミドモノメタンスルホネート(ネルフィナビル)、および関連化合 物が挙げられる。 本発明のもう１つの態様は、１５９２Ｕ８９、第二の逆転写酵素阻害剤、例え ばラミブジン、ＮＮＲＴＩ、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を含んでなる組合 せである。かかる組合せの成分比率は便宜には本発明の二成分または三成分の組 合せにおける関連化合物の比率に同じである。 本明細書において「生理学上機能的な誘導体」とは、１５９２Ｕ８９もしくは ＮＮＲＴＩの生理学上許容される溶媒和物、塩、エーテル、エステル、かかるエ ステルの塩、またはかかる塩のいずれかの溶媒和物、エーテルもしくはエステル ；または受容者に投与した際にかかる化合物もしくは抗ウイルス活性代謝物もし くはその残基を（直接的にまたは間接的に）提供することができる他のいずれか の化合物を含む。 本発明の好ましいエステルは、以下の群：（１）エステル群のカルボン酸部分 の非カルボニル部分が直鎖または分枝鎖アルキル(例えば、メチル、ｎ−プロピ ル、ｔ−ブチル、もしくはｎ−ブチル)、シクロアルキル、アルコキシアルキル( 例えば、メトキシメチル)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシア ルキル(例えば、フェノキシメチル)、アリール（例えば、所望により例えばハロ ゲン、Ｃ_1-4アルキル、もしくはＣ_1-4アルコキシで置換していてもよいフェニル ）またはアミノ；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタ ンスルホニル）などのスルホネートエステル；（３）アミノ酸エステル(例えば 、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル)；および（４）ホスホネートエステルか らそれぞれ選択される。かかるエステルにおいては、特に断りのない限り、存在 するいずれのアルキル部分も、１〜１８個の炭素原子、特には１〜６個の炭素原 子、さらに特には１〜４個の炭素原子を含むことが有利である。かかるエステル に存在するいずれのシクロアルキル部分も、３〜６個の炭素原子を含むことが有 利である。かかるエステルに存在するいずれのアリール部分も、フェニル基を含 んでなることが有利である。また前記化合物のいずれかをいう場合、生理学上許 容されるその塩に対する言及も含む。 １５９２Ｕ８９の好ましい誘導体としては、（１Ｒ，４Ｓ）−９−［４−（ヒ ドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］グアニン（カルボビル）の モノ−、ジ−およびトリ−リン酸エステルがある。 １５９２Ｕ８９またはＮＮＲＴＩおよびそれらの生理学上許容される誘導体の 生理学上許容される塩の例としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アル カリ土類(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびＮＸ₄ ⁺（ここでＸはＣ_{1- 4} アルキル）などの適当な塩基から誘導された塩が挙げられる。水素原子または アミノ基の生理学上許容される塩としては、酢酸、酪酸、酒石酸、リンゴ酸、イ セチオン酸、ラクトビオン酸、および琥珀酸などの有機カルボン酸；メタンスル ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸 などの有機スルホン酸；塩酸、硫酸、ホスホン酸およびスルファミン酸などの無 機酸の塩が挙げられる。ヒドロキシ基化合物の生理学上許容される塩には、前記 化合物のカアニオンとＮａ⁺、ＮＨ₄ ⁺およびＮＸ₄ ⁺（ここでＸはＣ_1-4アルキル基 ）などの好適なカチオンとの組合せが含まれる。 治療上の使用のためには、１５９２Ｕ８９またはＮＮＲＴＩの塩は生理学上許 容されるものであると考えられ、すなわちそれらは生理学上許容される酸または 塩基から誘導された塩であろう。しかしながら、生理学上許容されない酸または 塩基の塩も、例えば生理学上許容される化合物の調製または精製において用途が 見出され得る。生理学上許容される酸または塩基から誘導されているか否かにか かわらず、総ての塩が本発明の範囲内にある。 １５９２Ｕ８９の好ましい塩としては、琥珀酸塩およびヘミ硫酸塩がある。 １５９２Ｕ８９または生理学上機能的なその誘導体、およびＮＮＲＴＩまたは 生理学上機能的なその誘導体の組合せには、１以上の逆転写酵素阻害剤または生 理学上機能的なその誘導体と、１以上のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤または生理学 上機能的なその誘導体を含有する組合せをはじめとし、以下本発明の組合せと呼 ぶ。 本発明はさらに、ヌクレオシド阻害剤、特にジドブジン、ラミブジン、ｄｄＩ 、ｄｄＣもしくはｄ４Ｔまたはそれらの組合せ、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害 剤に対して耐性を有するＨＩＶ変異体の感染を含むＨＩＶ感染の治療に使用する ための本発明の組合せを提供する。さらに本発明の組合せは、ＡＩＤＳ、および ＡＩＤＳ関連症候群(ＡＲＣ)、進行性全身性リンパ節症(ＰＧＬ)、カポジ肉腫、 血小板減少性紫斑病、ＡＩＤＳ性痴呆症候群、多発性硬化症または局所的不全対 麻痺などのＡＩＤＳ関連神経症などの臨床症状、および無症候性患者におけるか かる症状をはじめとする抗ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩＶ陽性症状の治療に特に有 用である。 もう１つの態様によれば本発明は、感染動物、例えばヒトをはじめとする哺乳 類におけるＨＩＶ感染の治療法であって、１５９２Ｕ８９もしくは生理学上機能 的なその誘導体と、少なくとも１種のＮＮＲＴＩもしくは生理学上機能的なその 誘導体の治療上有効な量の組合せ、または本発明の他の組合せでその動物を治療 することを含んでなる方法を提供する。 本明細書で治療とは、確立された感染または症状の予防ならびに治療に拡張さ れる。 本組合せの化合物は同じかまたは異なる医薬製剤のいずれかで同時に投与して もよいし、逐次に投与してもよいことが理解されよう。逐次投与の場合、第２の およびそれに次ぐ有効成分を投与する際の遅延により、有効成分の組合せの相乗 的治療効果の利益が失われないようすべきである。本組合せの化合物または生理 学上機能的なそのいずれかの誘導体は、同時に提供されようが逐次に提供されよ うが、個別に投与してもよいし、複数回で投与してもよいし、そのいずれの組合 せで投与してもよい。１５９２Ｕ８９およびＮＮＲＴＩは好ましくは個別の医薬 製剤で同時にまたは逐次に、最も好ましくは同時に投与される。 本発明はまた、ＨＩＶ感染および前記した関連の臨床症状の治療および／また は予防のために少なくとも１種のＮＮＲＴＩの同時または逐次投与用医薬の製造 における１５９２Ｕ８９の使用を提供する。１５９２Ｕ８９および少なくとも１ 種のＮＮＲＴＩは前記医薬の製造に使用され得ることが理解されよう。 １５９２Ｕ８９およびＮＮＲＴＩまたは生理学上機能的なそのいずれかの誘導 体の組合せの相乗作用は、例えば１〜１０：１〜２０(重量)、好ましくは１〜５ ：１〜１０(重量)、特には１〜２：１〜３(重量)の比率にわたって認められ得る 。１５９２Ｕ８９対ＮＮＲＴＩの便宜的な比率としては、１：１、１：１．５、 １：２、１：３および１：４が挙げられる。 １５９２Ｕ８９、ＮＮＲＴＩおよびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤または生理学上 機能的なそのいずれかの誘導体の組合せの相乗作用は、例えば１〜１０：１〜２ ０：１〜２０(重量)、好ましくは１〜５：１〜１０：１〜１０(重量)、特には１ 〜２：１〜３：１〜３（重量）にわたって認められ得る。１５９２Ｕ８９：ＮＮ ＲＴＩ：ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の便宜的な比率としては、１：１：１．５、 １：１．５：２、１：２：３および１：３：４が挙げられる。 便宜には、各化合物はそれが単独で使用する場合に抗ウイルス活性を示す量の 組合せで使用してよい。 抗ＨＩＶ剤として有効であるために必要な１５９２Ｕ８９および１以上のＮＮ ＲＴＩの組合せ量はもちろん様々であってよく、最終的には医師の判断にある。 考慮すべき要素としては、その製剤の投与経路および性質、動物の体重、齢およ び全体的な症状、ならびに治療される疾患の性質および重篤度がある。 一般に、ＨＩＶ注入の治療のためにヒトに投与される１５９２Ｕ８９の好適な 用量は、１日当たり体重１キログラムにつき０．１〜１２０ｍｇの範囲、好まし くは１日当たり体重１キログラムにつき３〜９０ｍｇの範囲、最も好ましくは１ 日当たり体重１キログラムにつき５〜６０ｍｇの範囲であろう。 一般に、ヒトへ投与されるＮＮＲＴＩの好適な用量は、１日当たり体重１キロ グラムにつき１〜１００ｍｇの範囲、有利には１日当たり体重１キログラムにつ き３〜７０ｍｇの範囲、好ましくは１日当たり体重１キログラムにつき５〜６０ ｍｇの範囲であろう。 一般に、ヒトに投与されるプロテアーゼ阻害剤の好適な用量は、１日当たり体 重１キログラムにつき５〜１００ｍｇの範囲、有利には１日当たり体重１キログ ラムにつき８〜７０ｍｇの範囲、好ましくは１日当たり体重１キログラムにつき ８〜５０ｍｇの範囲であろう。 特に断りのない限り、有効成分の全重量は薬剤自体について算出される。生理 学上機能的な１５９２Ｕ８９もしくはＮＮＲＴＩの誘導体またはそのいずれかの 溶媒和物の場合、その数値は比例して増大するであろう。所望の用量は、好まし くは１日を通じて適当な間隔で投与される１、２、３、４、５、６またはそれ以 上の副用量として与えられてよい。これら副用量は、例えば単位投与形当たり１ 〜１５００ｍｇ、好ましくは５〜１０００ｍｇ、最も好ましくは１０〜７００ｍ ｇの有効成分を含有する単位投与形で投与すればよい。そうでなければ、受容者 の症状により必要であれば、その用量を持続注入として投与してもよい。 有効成分と呼び得る本組合せの成分は動物、例えばヒトをはじめとする哺乳類 に対する治療のために常法で投与してもよい。 組合せの有効成分は未精製の化学物質として投与することができるが、それら は医薬製剤として提供することが好ましい。本発明の医薬製剤は、１以上の医薬 上許容される担体または賦形剤、および所望により他の治療薬とともに本発明の 組合せを含んでなる。この担体はその製剤の他の成分と相溶性であり、かつその 受容者に対して有害でないという意味において許容されるべきである。この組合 せの個々の成分を個別投与する場合、一般にそれらは各々医薬製剤として提供す る。以下製剤という場合、特に断りのない限り、組合せまたはその成分のいずれ かを含有する製剤をいう。 １５９２Ｕ８９および１以上のＮＮＲＴＩの組合せ、または生理学上機能的な そのいずれかの誘導体は、便宜には、医薬製剤として単位投与形として提供され 得る。便宜な単位投与製剤は、各々５０ｍｇ〜３ｇ、例えば１００ｍｇ〜２ｇの 量の有効成分を含んでいる。 また、単位投与形のいずれの２種の有効成分も、第三の有効成分の同時または 逐次投与のために組み合わせることも可能であり、例えば典型的単位投与形は１ ５９２Ｕ８９および１以上のＮＮＲＴＩを各５０ｍｇ〜３ｇ、有利には１５９２ Ｕ８９および１以上のＮＮＲＴＩを各１００ｍｇ〜２ｇを含み得る。 本発明のさらなる特徴として、１５９２Ｕ８９および１以上のＮＮＲＴＩまた は生理学上機能的なそのいずれかの誘導体およびそれに対する医薬上許容される 担体から選択される少なくとも２種の有効成分を含んでなる単位投与形が提供さ れる。 医薬製剤は多くの場合、個別パッケージ、通常ブリスターパック中に治療の全 クールの入った「患者パック」で患者に処方する。通常、従来の処方薬にはない が、患者パックに入っている注意書を患者がいつも利用できることで、薬剤師が 患者の調合薬の供給と大量供給を分ける患者パックは従来の処方薬以上に有利で ある。注意書を封入することで医師の指示をともなって患者の応諾が増し、それ ゆえ通常、より好結果を生む治療へとつながることが示されている。 注意書に患者への本発明の正しい使用についての指示のある個別患者パックま たは各製剤の患者パックによる本発明の組合せの投与が、本発明の望ましいさら なる特徴であることが理解されよう。 本発明のさらなる態様によれば、本発明の組合せの少なくとも１種の有効成分 １５９２Ｕ８９および１以上のＮＮＲＴＩおよび本発明の組合せの使用に対する 指示を含む情報掲載を含んでなる複数の、例えば２または３パックが提供される 。 もう１つの態様によれば、本発明は、個別投与用に少なくとも１種のＮＮＲＴ Ｉまたは生理学上機能的なその誘導体とともに１５９２Ｕ８９または生理学上機 能的なその誘導体の組合せを含んでなる患者パックを提供する。 製剤としては、経口、直腸、鼻腔、局所(経皮、口内および舌下を含む)、膣ま たは非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に好適なものがある 。本製剤は、便宜には単位投与形で与えてよく、製薬分野で十分に公知のいずれ の方法によって製造してもよい。かかる方法は本発明のさらなる特徴を示し、有 効成分を１以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を包含する。一般に本 製剤は有効成分を均一かつ均質に液体担体または細かく分割した固体担体あるい はその両方と会合させ、さらに必要であればその生成物を成形することにより製 造される。 経口投与に好適な本発明の製剤は、各々所定量の有効成分を含有するカプセル 剤、キャプレッツ剤、カシェ剤または錠剤などの個別単位として；散剤または顆 粒剤として；水剤または水溶液もしくは非水溶液中の懸濁剤として；または水中 油液体乳剤または油中水液体乳剤として提供してもよい。また有効成分は、巨丸 剤、舐剤または軟膏として提供してもよい。 錠剤は、所望により１以上の副成分ともに圧縮または成形することにより製造 してもよい。圧縮錠剤は、所望により結合剤(例えばポビドン、ゼラチン、ヒド ロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例 えばグリコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセ ルロースナトリウム)、界面活性または分散剤と混合した散剤または顆粒剤など のさらさらした形態の有効成分を好適な機械で圧縮することにより製造すればよ い。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械 で成形することにより製造すればよい。錠剤は所望により、例えば所望の放出プ ロフィールを提供するよう割合を変えたヒドロキシプロピルメチルセルロースを 使用し、そこで有効成分の放出が緩慢になるまたは制御されるよう処方され 得るいずれの被覆を行ってもよいし、刻み目をつけてもよい。錠剤は所望により 、胃以外の消化管で放出されるよう腸溶性被覆を施してもよい。 口腔内局所投与に好適な製剤としては、香味基剤、通常スクロースおよびアカ シアまたはトラガカント中に有効成分を含んでなるトローチ剤；ゼラチンおよび グリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含 んでなる香錠；および好適な液体担体中に有効成分を含んでなる口内洗浄剤が挙 げられる。直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂またはサリチル酸塩を含んでな る好適な基剤を用いた坐剤として提供してもよい。 局所投与は経皮イオン導入装置によって行ってもよい。 膣投与に好適な製剤は、有効成分の他、適当であれば当技術分野で公知の担体 を含有する膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、発泡剤または噴 霧剤として提供してもよい。 担体が固体である場合の直腸投与に好適な医薬製剤は、単位用量坐剤として提 供されることが最も好ましい。好適な担体としては、カカオ脂および当技術分野 で一般的に使用される他の物質が挙げられる。坐剤は便宜には、有効な組合せを 軟化または融解担体と混合し、次いで冷硬し、さらに鋳型で成形することにより 形成すればよい。 非経口投与に好適な製剤としては、その製剤を目的の受容者の血液と等張にす る酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含んでもよい水性および非水性等張 滅菌注射液；沈殿防止剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁 液；およびその化合物を血液成分または１以上の器官に対して標的化するよう設 計されたリポソームまたは他の微粒子系が挙げられる。製剤は単位用量または複 数用量を封入した容器、例えばアンプルおよびバイアルで提供してもよく、使用 直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみ必要なフリーズドライ（凍結乾 燥）状態で保存してもよい。即時注射液および懸濁液は、前記した種類の滅菌散 剤、顆粒剤および錠剤から調製してもよい。 好ましい単位投与形は前記に挙げたような有効成分の１日用量または１日副用 量または適当なその画分を含有するものである。 本発明の製剤は、特に前記で述べた成分の他、問題の製剤のタイプを考慮して 、当技術分野で通常の他の薬剤を含んでもよく、例えば経口投与に好適なものと しては甘味剤、増粘剤および香味剤などのさらなる薬剤を含んでもよいことが理 解されるべきである。 本発明の組合せの化合物は常法で得てもよい。 １５９２Ｕ８９は引用することにより本明細書の一部とされる欧州明細書ＥＰ ０４３４４５０、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＧＢ／４５００２２５、ＰＣＴ／ＧＢ９５ ／０２０１４号、米国特許第５，０３４，３９４号またはＧＢ９７０９９４５． １に記載された方法により製造してもよい。 ＮＮＲＴＩは、当業者に公知のいずれの方法、例えば引用することにより本明 細書の一部とされるＥＰＡ０５０９３９８、ＥＰ４２９９８７、米国特許第５， ３６６，９７２号、ＥＰ４８２４８１、ＥＰ６６７３４８、米国特許第５，５７ １，９１２号、米国特許第５，５３２，３５８号、ＷＯ９４／０２１５５、ＥＰ ５８２４５５、ＷＯ９５／２０３８９、ＷＯ９１／０９８４９、ＥＰ５０７８６ １、米国特許第５，５６３，１４２号、ＷＯ９５／２８３９８号、ＷＯ９２／０ ０９５２、ＥＰ５３８３０１、米国特許第５，５５６，８８６号に開示されたも のによって製造してもよい。 ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、当業者に公知のいずれの方法、例えば引用する ことにより本明細書の一部とされるＷＯ９４／０５６３９、ＷＯ９５／２４３８ ５、ＷＯ９４／１３６２９、ＷＯ９２／１６５０１、ＷＯ９５／１６６８８、Ｗ Ｏ／ＵＳ９４／１３０８５、ＷＯ／ＵＳ９４／１２５６２、ＵＳ９３／５９０３ ８、ＥＰ５４１１６８、ＷＯ９４／１４４３６、ＷＯ９５／０９８４３、ＷＯ９ ５／３２１８５、ＷＯ９４／１５９０６、ＷＯ９４／１５６０８、ＷＯ９４／０ ４４９２、ＷＯ９２／０８７０１、ＷＯ９５／３２１８５号、および米国特許第 ５，２５６，７８３号に開示されたものによって製造してもよい。 以下の実施例は例示だけを意図するものであり、本発明の範囲を何ら限定する ものではない。「有効成分」とは、１５９２Ｕ８９、ＮＮＲＴＩ、ＨＩＶプロテ アーゼ阻害剤、もしくはその複数のもの、または生理学上機能的な前記化合物の いずれかの誘導体を意味する。実施例１：錠剤製剤 以下の製剤Ａ、ＢおよびＣはポビドン溶液で本成分の顆粒を湿らせた後、ステ アリン酸マグネシウムを添加して打錠することにより製造される。製剤Ａ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ ラクトースＢ．Ｐ． ２１０ ポビドンＢ．Ｐ． １５ グリコール酸ナトリウムデンプン ２０ ステアリン酸マグネシウム ５ ５００製剤Ｂ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ ラクトースＢ．Ｐ． １５０ アビセルＰＨ１０１ ６０ ポビドンＢ．Ｐ． １５ グリコール酸ナトリウムデンプン ２０ ステアリン酸マグネシウム ５ ５００製剤Ｃ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ ラクトースＢ．Ｐ． ２００ デンプン ５０ ポビドン ５ ステアリン酸マグネシウム ４ ３５９ 以下の製剤ＤおよびＥは混合した成分の直接打錠により調製される。製剤Ｅ中 のラクトースは直接打錠タイプのものである(Dairy Crest-"Zeparox")。製剤Ｄ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ プレゼラチン化デンプンＮＦ１５ １５０ ４００製剤Ｅ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ ラクトースＢ．Ｐ． １５０ アビセル １００ ５００製剤Ｆ（徐放性製剤） この製剤はポビドン溶液で本成分の顆粒を湿らせた後、ステアリン酸マグネシ ウムを加えて打錠することにより調製される。 ｍｇ／錠剤 有効成分 ５００ ヒドロキシメチルセルロース １１２ （メトセルＫ４Ｍプレミアム） ラクトースＢ．Ｐ． ５３ ポビドンＢ．Ｐ． ２８ ステアリン酸マグネシウム ７ ７００ 薬剤の放出は約６〜８時間にわたって起こり、１２時間後に完了する。実施例２：カプセル製剤 製剤Ａ カプセル製剤は前記実施例１における製剤Ｄの成分を混合し、二つ割り硬カプ セルに充填することにより製造される。製剤Ｂ（下記）も同様にして調製される 。製剤Ｂ ｍｇ／カプセル 有効成分 ２５０ ラクトースＢ．Ｐ． １４３ グリコール酸ナトリウムデンプン ２５ ステアリン酸マグネシウム ２ ４２０製剤Ｃ ｍｇ／カプセル 有効成分 ２５０ マクロゲル４０００Ｂ．Ｐ． ３５０ ６００ 製剤Ｃのカプセル剤はマクロゲル４０００Ｂ．Ｐ．を融解し、この融解物中に 有効成分を分散させ、次いで二つ割りの硬カプセルに融解物を充填することによ り調製される。製剤Ｄ ｍｇ／カプセル 有効成分 ２５０ レシチン １００ 落花生油 １００ ４５０ 製剤Ｄのカプセルはレシチンおよび落花生油に有効成分を分散させ、次いでこの 分散物を伸縮性の軟カプセルに充填することにより調製される。製剤Ｅ ｍｇ／カプセル 有効成分 １５０．０ ビタミンＥ ＴＰＧＳ ４００．０ ポリエチレングリコール４００ＮＦ ２００．５ ポリエチレングリコール ３９．５ ４ｋｇのビタミンＥ ＴＰＧＳ（Eastman Chemical Co.から入手）を融解する まで５０℃で加熱した。融解したビタミンＥ ＴＰＧＳに、５０℃まで加熱した ２．００５ｋｇのポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）(低アルデヒ ド、＜１０ｐｐｍ、Union CarbideまたはDow Chemical Co.から入手)を加え、均 一な溶液が形成するまで混合した。得られた溶液を６５℃まで加熱した。ビタミ ンＥ ＴＰＧＳおよびＰＥＧ４００の融解溶液に１．５ｋｇの有効成分を溶かし た。室温で０．３９５ｋｇのプロピレングリコールを加え、均一な溶液が形成す るまで混合した。この溶液を２８〜３５℃まで冷却した。次いでこの溶液を脱気 した。この混合物は好ましくは、カプセル充填装置を用いて２８〜３５℃にて１ ５０ｍｇの揮発性物質フリー化合物と同等の充填重量で、サイズ１２の楕円型白 色不透明の軟カプセルへ封入された。カプセル外皮は、３〜６％の一定水分含量 、７〜１０ニュートンの外皮硬度まで乾燥させ、次いで好適な容器に入れた。製剤Ｆ（徐放性カプセル） 以下の徐放性カプセル製剤は、押出機を用いて成分ａ、ｂおよびｃを押出し、 次いで押出品を球形にして乾燥させることにより調製される。次いで乾燥したペ レットは徐放性膜（ｄ）で被覆し、二つ割りの硬カプセルに充填する。ｍｇ／カプセル （ａ）有効成分 ２５０ （ｂ）ミクロクリスタリンセルロース １２５ （ｃ）ラクトースＢ．Ｐ． １２５ （ｄ）エチルセルロース １３ ５１３実施例３：注射用製剤 製剤Ａ ｍｇ 有効成分 ２００ 塩酸ナトリウム０．１Ｍまたは 水酸化ナトリウム水溶液０．１Ｍ ｐＨ４．０〜７．０とするに十分量 滅菌水 １０ｍｌとするに十分量 本有効成分をほとんどの場合水に溶かし(３５℃〜４０℃)、適当であれば塩酸 または水酸化ナトリウムでｐＨを４．０〜７．０の間に調整する。次いでバッチ を水で一定容量にし、滅菌微孔質フィルターを通し１０ｍｌの減菌アンバーガラ スバイアル（タイプ１）中へ濾過し、滅菌クロージャーおよびオーバーシールで 封入する。製剤Ｂ 有効成分 １２５ｍｇ 滅菌、発熱物質フリー、ｐＨ７ リン酸塩緩衝液 ２５ｍｌとするに十分量実施例４：筋肉内注射 有効成分 ２００ｍｇ ベンジルアルコール ０．１０ｇ グリコフロール １．４５ｇ 注射用水 ３．００ｍｌ 本有効成分をグリコフロールに溶解する。次いでベンジルアルコールを加えて 溶かし、３ｍｌまで水を加える。次いでこの混合物を滅菌微孔質フィルターを通 して濾過し、滅菌３ｍｌアンバーガラスバイアル（タイプ１）内に封入する。実施例５：シロップ剤 有効成分 ２５０ｍｇ ソルビトール溶液 １．５０ｇ グリセロール ２．００ｇ 安息香酸ナトリウム ０．００５ｇ 香味剤、ピーチ１７．４２．３１６９ ０．０１２５ｍｌ 純水 ５．００ｍｌとするに十分量 本有効成分をグリセロールと大部分は純水の混合物に溶解する。次いでこの溶 液に安息香酸ナトリウム水溶液を加えた後、ソルビトール溶液および最後に香味 剤を加える。純水で一定容量とし、十分に混合する。実施例６：坐剤 ｍｇ／カプセル坐剤 有効成分 ２５０ 硬化油脂、Ｂ．Ｐ． （Witepsol H15-Dynamit Nobel） １７７０ ２０２０ 最高４５℃で蒸気ジャケットパンでＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５の５分の１を融 解する。有効成分は２００μｍの篩いでふるいにかけ、剪断ヘッドを備えたＳｉ ｌｖｅｒｓｏｎを用いて滑らかな分散液が得られるまで混合しながら融解基剤に 加える。この混合物を４５℃に維持し、この懸濁液に残りのWitepsol Ｈ１５を 加え、均一な混合物が得られるまで攪拌する。全懸濁液を２５０μｍのステンレ ス綱スクリーンに通し、攪拌を続けながら４５℃まで冷却する。３８℃〜４０℃ の温度で２．０２ｇの混合物を、好適な２ｍｌのプラスチック型に充填する。坐 剤を室温まで冷却する。実施例７：膣坐剤 ｍｇ／膣坐剤 有効成分 ２５０ 無水デキストロース ３８０ ジャガイモデンプン ３６３ ステアリン酸マグネシウム ７ １０００ 前記成分を直接混合し、得られた混合物を直接打錠することにより膣坐剤を調 製する。 この明細書およびクレームがその一部分を構成する出願は、その後のいずれの 出願に関する優先権のための基礎として用いてもよい。かかるその後の出願のク レームは、本明細書に記載の特徴のいずれかまたはその組合せに向けられてもよ い。それらは生成物、組成物、方法または用途クレームの形態をとってもよく、 限定されるものではなく例示のために以下の請求項のうち１以上を含んでもよい 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 デイビッド、ウォルター、ベリー アメリカ合衆国ノースカロライナ州、ダー ラム、ユニバーシティー、ドライブ、 4611、ユニバーシティー、プレイス、４ トライアングル、ファーマスーティカルズ 内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールと非ヌ クレオシド逆転写酵素阻害剤とを含んでなる組合せ物。 ２．（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールと、ネ ビラピン、ロビライド、デラブリジン、ＤＭＰ−２６６、ＨＢＹ−１２９３およ びＭＫＣ４４２から選択される化合物とを含んでなる組合せ物。 ３．（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールまたは 生理学上機能的なその誘導体と、ネビラピンまたは生理学上機能的なその誘導体 とを含んでなる組合せ物。 ４．（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールまたは 生理学上機能的なその誘導体と、ロビライドまたは生理学上機能的なその誘導体 とを含んでなる組合せ物。 ５．（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールまたは 生理学上機能的なその誘導体と、デラブリジンまたは生理学上機能的なその誘導 体とを含んでなる組合せ物。 ６．（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールまたは 生理学上機能的なその誘導体と、ＤＭＰ−２６６または生理学上機能的なその誘 導体とを含んでなる組合せ物。 ７．（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールまたは 生理学上機能的なその誘導体と、ＨＢＹ−１２９３または生理学上機能的なその 誘導体とを含んでなる組合せ物。 ８．（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールまたは 生理学上機能的なその誘導体、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤または生理学上 機能的なその誘導体、および逆転写酵素阻害剤または生理学上機能的なその誘導 体を含んでなる組合せ物。 ９．（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールまたは 生理学上機能的なその誘導体、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤または生理学上 機能的なその誘導体、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤または生理学上機能的な その誘導体を含んでなる組合せ物。 １０．医療に使用する請求項１〜９のいずれか１項に記載の組合せ物。 １１．請求項１〜９のいずれか１項に記載の組合せ物を、１以上の医薬上許容 される担体とともに含んでなる医薬製剤。 １２．単位投与形の請求項１１記載の製剤。 １３．感染動物におけるＨＩＶ感染の治療法であって、治療上有効な量の請求 項１〜９のいずれか１項に記載の組合せ物で動物を治療することを含んでなる方 法。 １４．少なくとも２種の組合せの成分が同時投与される、請求項１３記載の方 法。 １５．少なくとも２種の組合せの成分が逐次投与される、請求項１３記載の方 法。 １６．組合せが単一の組合せ製剤として投与される、請求項１３記載の方法。 １７．動物がヒトである、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。 １８．ＨＩＶ感染の治療および／または予防のための、１以上の非ヌクレオシ ド逆転写酵素阻害剤とともに同時または逐次のいずれかで投与する医薬の製造に おける（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの使用 。 １９．ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤またはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に耐性 を有するＨＩＶ感染の治療のための請求項１８記載の使用。 ２０．ＡＩＤＳの治療における請求項１８または１９記載の使用。 ２１．ＡＩＤＳ関連症状またはＡＩＤＳ痴呆症候群の治療における請求項１８ または１９記載の使用。 ２２．（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルア ミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールおよ びネビラピン、ロビライド、デラブリジン、ＤＭＰ−２６６、ＨＢＹ−１２９３ およびＭＫＣ４４２から選択される１以上のＮＮＲＴＩから選択される少なくと も１種の有効成分を含んでなる患者パック。