HRP980264A2 - Antiviral combinations - Google Patents
Antiviral combinationsInfo
- Publication number
- HRP980264A2 HRP980264A2 HR9719883.2A HRP980264A HRP980264A2 HR P980264 A2 HRP980264 A2 HR P980264A2 HR P980264 A HRP980264 A HR P980264A HR P980264 A2 HRP980264 A2 HR P980264A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- combination
- functional derivative
- amino
- methanol
- cyclopenten
- Prior art date
Links
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 48
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 43
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- -1 delavuridine Chemical compound 0.000 claims description 11
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 10
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 claims description 5
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 claims description 5
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 5
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N isopropyl (2s)-2-ethyl-7-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-1(2h)-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)[C@H](CC)N(C(=O)OC(C)C)C2=C1 KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124821 NNRTIs Drugs 0.000 claims 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims 1
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 32
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 31
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000306 component Substances 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 3
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N (s)-4-isopropoxycarbonyl-6-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2(1h)-thione Chemical compound N1C(=S)[C@H](CSC)N(C(=O)OC(C)C)C2=CC(OC)=CC=C21 GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 2
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N (-)-carbovir Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)C=C1 XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-one Chemical class C1=CC=C2COC(=O)NC2=C1 SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylsulfanyl)thymine Chemical compound OCCOCN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1SC1=CC=CC=C1 HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDZJXIOFISBBLT-UHFFFAOYSA-N 3-[(4,7-dimethyl-1,3-benzoxazol-2-yl)methylamino]-5-ethyl-6-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound O=C1NC(C)=C(CC)C=C1NCC1=NC2=C(C)C=CC(C)=C2O1 VDZJXIOFISBBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIJQZWUAWVOBRL-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)CN(CNCCNCCCCNC=O)C(=O)O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CN(CNCCNCCCCNC=O)C(=O)O JIJQZWUAWVOBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Natural products O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- UCPOMLWZWRTIAA-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(ethylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]-(5-methoxy-1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound CCNC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(OC)C=C3C=2)CC1 UCPOMLWZWRTIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006463 atevirdine Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- IVSXFFJGASXYCL-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=NC=N[C]21 IVSXFFJGASXYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 1
- 150000005233 imidazopyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical class C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Ovaj izum se odnosi na terapeutske kombinacije (-)-(1S,4R)-4-[2-amino-6- (ciklopropilamino)- 9H- purin- 9-il]- 2- ciklopenten-1-metanola (1592U89) i inhibitora nenukleosidnih povratnih transkriptaza (NNRTIs), koji imaju anti-HIV aktivnost. Ovaj izum se također odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže spomenute kombinacije, te na njihovu primjenu u tretmanu HIV infekcija uključujući infekcije sa HIV mutantima koji nose otpornost na nukleosidne i/ili nenukleosidne inhibitore.
Terapeutsko sredstvo 1592U89 (Evropska specifikacija EPO434450) je obećavajući HIV kemoterapeutski kandidat (International Conference on Antiviral Research, 23. travnja 1995.) koji pokazuje jaku aktivnost protiv ljudskog virusa gubitka imunosti (HIV), uzročnog sredstva sindroma stečenog gubitka imunosti (AEDS), male toksičnosti i odličnog prodiranja u mozak, koji je značajan za tretman AID S i stanja HIV vezanog centralnog živčanog sustava takvih kao AIDS mahnitost kompleks.
Atraktivni cilj za inhibiciju HIV je virusno-kodirani enzim, povratna transkriptaza (RT), koji djeluje na početku ciklusa virusne reprodukcije. Povratna transkriptaza sadrži polimerazu i ribonukleazne komponente koje su odgovorne za transkripciju virusnog RNA u dvostruko prekinutoj DNA prije integracije sa genom u stanici. Inhibitori povratne transkriptaze, takvi kao zidovudin didanosin, zalcitabin, i 1592U89 su svi nukleosidi koji se oslanjaju na celularne kinaze radi njihovog konvertiranja trifosfata, koji su usporeni inhibitori prirodnog supstrata za RT. Atraktivna alternativna strategija je primjena prikladnih inhibitora nenukleosidne povratne transkriptaze.
Inhibitori nenukleoidne povratne transkriptaze koji su sintetizirani do danas uključuju HEPT, TIBO derivate, atevirdin, L-ofloksacin, L-697,639, L-697-661, nevirapin (BI-RG-587), lovirid (α-APA), delavuridin (BHAP), fosfonomravlja kiselina, benzodiazepinone, dipiridodiazepinone, 2-piridone, bis(heteroaril)piperazine, 6-supstituirane pirimidine, imidazopiridazine, 1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-one, takve kao (-)-6-kloro-4-ciklopropiletirul-4- trifluorometil-1,4- dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-on (L-743,726 ili DMP-266), i kinoksaline, takve kao izopropil (2S)- 7- fluoro- 3,4- dihidro-2-etil-3-okso-1-(2H)-kinoksalinkarboksilat (HBY 1293), HBY 097, iliMKC442.
Nađeno je da se sa kombiniranjem 1592U89 i inhibitora nenukleoidne povratne transkriptaze postiže sinergetski anti-HIV efekt. Karakteristika je ovog izuma da će primjena takve kombinacije lijeka osigurati jedan ili više slijedećih efekata: sinergetski antivirusni efekti, kompleksnije virusno potiskivanje, virusno potiskivanje tokom dužeg perioda, ograničavanje pojavljivanja lijeka otpornih HIV mutanata, i/ili omogućavanje boljeg upravljanja lijek-odnosnih toksička.
Prema jednom aspektu izuma osigurana je kombinacija koja sadrži 1592U89, ili njegov fiziološki funkcionalni derivat, i inhibitor nenukleoidne povratne transkriptaze.
Slijedeća karakteristika ovog izuma je kombinacija koja sadrži 1592U89, NNRTI, i inhibitor sekundarne povratne transkriptaze, na primjer lamivudin. Odnosi komponenti takvih kombinacija najčešće će biti isti kao i odnosi relevatnih spojeva u dvostrukim kombinacijama izuma.
U daljnjem aspektu iz ovog izuma prezentirana je kombinacija koja sadrži 1592U89, NNRTI, i inhibitor HIV proteaze. Odnosi komponenata takvih kombinacija najčešće će biti isti kao i odnosi relevantnih spojeva u dvostrukim kombinacijama izuma.
Primjeri spojeva inhibitora proteaze uključuju one opisane u WO 94/05639, WO 95/24385, WO 94/13629, WO 92/16501, WO 95/16688, WO/US94/13085, WO/US94/12562, US 93/59038, EP 541168, WO 94/14436, WO 95/09843, WO 95/32185, WO 94/15906, WO 94/15608, WO 94/04492, WO 92/08701, WO 95/32185, i SAD patentu br. 5.256.783, naročito (S)-N-((.alfa.S)-((lR)-2-((3S, 4αS, 8αS)-3-(tert-butilkarbamoil) oktahidro-2-(1H)- izokinolil)-1- hidroksietil) fenetil)-2-kinaldaminosukcinimid monometansulfonat (sakinavir), N-(2(R)- hidroksi-1(S)indanil)- 2(R)- (fenilmetil)-4-(S)-pentanamid (indinavir), 10-hidroksi-2-metil-5-(1 -metiletil)-1 -[2-(1-metiletil)-4- tiazolil]-3,6- diokso- 8,11-bis (fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridekan-13-onska kiselina, 5-tiazolilmetil ester (ritonavir), (N-(1,1- dimetil) dekahidro-2-[2-hidroksi-3-[(3hiroksi-2-metilbenzoil) monometansulfonat (nelfinavir), i odnosni spojevi.
Drugi aspekt ovog izuma je kombinacija koja sadrži 1592U89, inhibitor druge povratne transkriptaze, na primjer, lamivudin, NNRTI, i inhibitor HIV proteaze. Odnosi spojeva takvih kombinacija najčešće će biti isti kao i odnosi relevantnih spojeva u dvostrukim ili trostrukim kombinacijama izuma.
Kako je korišteno ovdje, termin "fiziološki funkcionalan derivat" uključuje bilo koji fiziološki prihvatljiv solvat, sol, eter, ester, sol takvog estera, ili solvate bilo koje takve soli, etera ili estera, 1592U89 ili NNRTI(s); ili bilo koji drugi spoj koji je poslije unošenja u recipijent, sposoban osigurati (direktno ili indirektno) takav spoj ili njegov antivirusni aktivni metabolit.
Poželjni esteri prema izumu nezavisno su odabrani od slijedeće grupe: (1) esteri karboksilne kiseline u kojima je ne-karbonil dio dijela karboksilne kiseline ester grupiranja odabran od normalnog ili razgranatog lanca alkila (na primjer, metil, n-propil, t-butil, ili n-butil), cikloalkila, alkoksialkila (na primjer, metoksimetil), aralkila (na primjer, benzil), ariloksialkila (na primjer, fenoksimetil), arila (na primjer, fenil opcionalno supstituiran sa, na primjer halogenom, CM alkilom, ili CM alkoksi), ili amino; (2) sulfonat esteri, takvi alkil- ili aralkilsulfonil (na primjer, metansulfonal); (3) esteri amino kiseline (na primjer, L-valil ili L-izoleucil); i (4) fosfonat esteri. U takvim esterima, ako nije drugačije specificirano, bilo koji prisutan alkil dio poželjno sadrži od l do 18 atoma ugljika, naročito od l do 6 atoma ugljika, preciznije od 1 do 4 atoma ugljika. Bilo koji cikloalkil dio prisutan u takvim esterima poželjno sadrži od 3 do 6 atoma ugljika. Bilo koji aril dio prisutan u takvim esterima poželjno sadrži fenil grupu. Bilo koja referenca na bilo koji od gornjih spojeva također uključuje i referencu na njegovu fiziološki prihvatljivu sol.
Poželjni derivati 159U89 su mono-, di-, i tri- fosfat esteri (1R,4S)-9-[4-(hidroksimetil)-2-ciklopenten)-1-il]guanin (karbovir).
Primjeri fiziološki prihvatljivih soli od 1592U89 ili NNRTI(s) i njihovih fiziološki prihvatljivih derivata uključuju soli izvedene od prikladne baze, takve kao alkalnih metala (na primjer natrij), zemnoalkalnog metala (na primjer magnezij), amonija i NX4+ (gdje X je C1-4 alkil). Fiziološki prihvatljive soli atoma vodika ili amino grupe uključuju soli organske karboksilne kiseline takve kao octena, mliječna, vinska, malinska, izetionska, laktobionska, i sukcinska kiselina, organske sulfonske kiseline, takve kao metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska i p-toluensulfonska kiselina i neorganske kiseline, takve kao klorovodična, sumporna, fosforna i sulfaminska kiselina. Fiziološki prihvatljive soli spojeva hidroksi grupe uključuju anion spomenutog spoja u kombinaciji sa prikladnim kationom takvim kao Na+, NH4+ i NX4+ (gdje X je C1-4 alkil grupa).
Za terapeutsku primjenu, soli 1592U89 ili NNRTI(s) biti će fiziološki prihvatljive, tj. one će biti soli izvedene od fiziološki prihvatljivih soli ili baze. Međutim, primjenu mogu naći i soli kiselina ili baza koje nisu fiziološki prihvatljive, na primjer u dobivanju ili pročišćavanju fiziološki prihvatljivog spoja. Sve soli, bilo izvedene ili neizvedene od fiziološki prihvatljive kiseline ili baze, su unutar obima ovog izuma.
Poželjne soli od 1592U89 su sol sukcinata i sol kemisulfata.
Kombinacije 1592U89 ili njegovog fiziološki funkcionalno derivata, i NNRTI(s) ili njegovog fiziološki funkcionalnog derivata, uključujući kombinacije jednog ili više inhibitora povratne transkriptaze, ili njihovih fiziološki funkcionalnih derivata, i jednog ili više inhibitora HIV proteaze, ili njihovih fiziološki funkcionalnih derivata, mogu dalje biti referirane kao kombinacije prema izumu.
Ovaj izum nadalje osigurava kombinacije prema izumu za primjenu u tretmani HIV infekcije, uključujući infekcije sa HIV mutantima koji nose otpornost na nukleosidne inhibitore, naročito zidovidin, lamivudin, ddl, ddC ili d4T ili njihove kombinacije, te HIV inhibitore HIV ptoteaze. Nadalje, kombinacije prema izumu posebno su korisne za tretman AIDS i odnosnih kliničkih stanja takvih kao AIDS odnosni kompleks (ARC), progresivna opća limfadenopatija (PGL), Kaposi sarkom, trombocitopenska purpura, AIDS-odnosna neurološka stanja takva kao kompleks AIDS mahnitosti, multiple skleroza ili tropska parapereza, i također anti-HIV anti tijelo-pozitivna i HIV-pozitivna stanja, uključujući takva stanja kod asimptomatičnih pacijenata.
Prema drugom aspektu, ovaj izum osigurava postupak za tretman HIV infekcije kod inficirane životinje, na primjer sisavca uključujući i čovjeka, koji obuhvaća tretiranje spomenute životinje sa terapeutski efikasnom količinom kombinacije 1592U89, ili njegovog fiziološki funkcionalnog derivata, i bar jednog NNRTI ili njegovog fiziološki funkcionalnog derivata, ili drugih kombinacija prema izumu.
Referenca na tretman ovdje obuhvaća profilaksu, kao i tretman utvrđenih infekcija ili simptoma.
Treba primijetili da se spojevi kombinacija mogu unositi istovremeno, u istim ili različitim farmaceutskim formulacijama ili sekvencijalno. Ako se unosi sekvencijalno, kašnjenje u unošenju drugog i slijedećeg aktivnog sastojka ne smije biti takvo da se izgubi dobitak sinergističkog terapeutskog efekta kombinacije aktivnih sastojaka.
Treba razumjeti da se spojevi kombinacije ili bilo kojih njihovih fiziološki funkcionalnih derivata, predstavljenih istovremeno ili sekvencijalno, mogu unositi pojedinačno ili u multipletima, ili u bilo kojoj njihovoj kombinaciji. 1592U89 i NNRTI(s) poželjno se unose istovremeno ili sekvencialno u posebnim farmaceutskim formulacijama, najpoželjnije istovremeno.
Ovaj izum također osigurava primjenu 1592U89 u proizvodnji lijeka za unošenje istovremeno ili sekvencijalno sa bar jednim NNRTI za tretman i/ili profilaksu HIV infekcija i ranije opisanih združenih kliničkih stanja. Treba primijeti da se 1592U89 i bar jedan NNRTI mogu koristiti u proizvodnji gornjeg lijeka.
Sinergistički efekti kombinacije 1592U89 i NNRTI ili bilo kojeg njihovog fiziološki funkcionalnog derivata mogu se viditi preko odnosa, na primjer, od 1 do 10 : 1 do 20 (masenih), poželjno 1 do 5 : 1 do 10 (masnih), naročito 1 do 2 : 1 do 3 (masenih). Konvencionalni odnosi 1592U89 prema NNRTI uključuju 1:1,1:1,5,1:2,1:3, i 1:4.
Sinergistički efekti kombinacije 1592U89, NNRTI i inhibitora HIV proteaze ili bilo kojeg njihovog fiziološki funkcionalnog derivata može se vidjeti preko odnosa, na primjer, od 1 do 10 : 1 do 20 : 1 do 20 (masenih), poželjno 1 do 5 : 1 do 10 : 1 do 10 (masenih), naročito 1 do 2 : 1 do 3:1 do 3 (masenih). Prikladni odnosi 1592U89:NNRTI:inhibitor HIV proteaze uključuju 1:1:1,5,1:1,5:2,1:2:3 i 1:3:4.
Svaki prikladni spoj može se koristiti u kombinaciji one količine, na kojoj pokazuje antivirusnu aktivnost kada se koristi samostalno.
Količina kombinacije 1592U89 i jednog ili više NNRTIs koja treba biti efikasna kao anti-HIV sredstvo može se, naravno, mijenjati, što je isključivo u nadležnosti Ijekara. Faktori koji se razmatraju uključuju put unošenja i prirodu formulacije, tjelesnu težinu životinje, starost i općenito stanje, te prirodu i ozbiljnost oboljenja koje se tretira.
Općenito, prikladna doza 1592U89 za unošenje u čovjeka za tretman HIV injekcije može biti u opsegu 0,1 do 120 mg po kilogramu tjelesne težine recipijenta dnevno, poželjno u opsegu od 3 do 90 mg po kilogramu tjelesne težine, a najpoželjnije u opsegu 5 do 60 mg po kilogramu tjelesne težine dnevno.
Općenito, prikladna doza NNRTI za unošenje u čovjeka može biti u opsegu l do 100 mg po kilogramu tjelesne težine dnevno, poželjno u opsegu od 3 do 70 mg po kilogramu tjelesne težine dnevno, a najpoželjnije u opsegu od 5 do 60 mg po kilogramu tjelesne težine dnevno.
Općenito, prikladna doza inhibitora proteaze za unošenje u čovjeka može biti u opsegu 5 do 100 mg po kilogramu tjelesne težine dnevno, poželjno u opsegu od 8 do 70 mg po kilogramu tjelesne težine dnevno, a najpoželjnije u opsegu 8 do 50 mg po kilogramu tjelesne težine dnevno.
Ako nije drugačije naznačeno sve težine aktivnih sastojaka računate su u odgovarajućim uvjetima korištenja lijeka. U slučaju fiziološki aktivnog derivata 1592U89 ili NNRTI, ili bilo kojeg njegovog solvata brojke se mogu proporcionalno povećati. Željena doza može se poželjno predstaviti kao 1,2, 3, 4, 5, 6 ili više poddoza unijetih u prikladnim intervalima tokom dana. Ove poddoze mogu se unijeti kao oblici jedinice doziranja, na primjer koji sadrže od l do 1500 mg, poželjno od 5 do 1000 mg, a najpoželjnije od 10 do 700 mg aktivnog sastojka po obliku jedinice doziranja. Alternativno, ako stanje recipijenta tako zahtjeva, doza se može unijeti kao kontinuirana infuzija.
Komponente kombinacije koje se mogu referirati kao aktivni sastojci mogu se na prikladan način unositi kao terapija u životinju, npr. sisavca uključujući i čovjeka.
Ako je moguće aktivne sastojke kombinacije unositi kao sirovu kemikaliju, poželjno je da je to u obliku farmaceutske formulacije. Farmaceutske formulacije prema ovom izumu sadrže kombinaciju prema izumu zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata i opcionalno drugim terapeutskim sredstvima. Nosač(i) mora biti prihvatljiv u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formule, i da nije škodljiv za njegovog recipijenta. Kada se pojedinačne komponente kombinacije unose izdvojeno, one se općenito mogu predstaviti kao farmaceutska formulacija. Reference ovdje za farmaceutske formulacije odnose se, ako nije drugačije rečeno, na formulacije ili kombinacije, odnosno na njihove komponente.
Kombinacija 1592U89 i jednog ili više NNRTIs, ili bilo kojeg njegovog fiziološki funkcionalnog derivata može se konvencionalno predstaviti kao farmaceutska formulacija u obliku jedinice doziranja. Prikladna formulacija jediničnog doziranja sadrži aktivne sastojke u količinama od oko 50 mg na 3 mg svakog sastojka, na primjer 100 mg do 2 g.
Također je moguće kombinirati bilo koja dva aktivna sastojka u obliku jediničnog doziranja za istovremeno ili sekvencijalno unošenje sa trećim aktivnim sastojkom, na primjer tipično jedinično doziranje može sadržavati 50 mg do 3 g svakog od 1592U89 i jednog ili više NNRTIs, a poželjno 100 mg do 2 g svakog od 1592U89 i jednog ili više NNRTIs.
Kao dalja karakteristika ovog izuma predstavljen je oblik jediničnog doziranja koji sadrži bar dva aktivna sastojak odabrana od 1592U89 i jednog ili više NNRTIs, odnosno bilo kojih njihovih fiziološki funkcionalnih derivata i njihovog farmaceutski prihvatljivog nosača.
Farmaceutske formulacije često se prepisuju pacijentu u "pakiranjima za pacijenta" koja sadrže cijeli tok tretmana u jednom pakiranju, obično pakiranju lijeka. Pakiranja za pacijenta imaju prednost nad tradicionalnim receptima, gdje farmaceut dijeli potrebnu farmaceutsku dozu za pacijenta iz jedne velike doze, tako da pacijent uvijek ima pristup potrebnoj dozi u pakiranju za pacijenta, što normalno nedostaje tradicionalnim receptima. Pokazano je da sadržaj određenog pakiranja poboljšava udovoljavanje sa instrukcijama Ijekara, što općenito vodi ka uspješnijem tretmanu pacijenta.
Treba razumjeti da unošenje kombinacije iz izuma pomoću jednog pakiranja za pacijenta, ili pakiranja za pacijenta svake formulacije, koji sadrže unutar određenog pakiranja instrukciju za korektnu primjenu izuma je poželjna dodatna karakteristika ovog izuma.
Prema daljem aspektu izuma osigurano je višestruko, na primjer dvostruko ili trostruko, pakiranje koje sadrži bar jedan aktivni sastojak 1592U89 i jedan ili više NNRTI(s) kombinacije iz izuma i ubačenu informaciju koja sadrži uputstva za primjenu kombinacije iz izuma.
Prema daljem aspektu izum osigurava pakiranje za pacijenta koje sadrži za izdvojeno unošenje spoj 1592U89 ili njegov fiziološki funkcionalni derivat zajedno sa bar jednim NNRTI ili njegovim fiziološki funkcionalnim derivatom.
Formulacije uključuju one prikladne za oralno, nosno, na odgovarajuće mjesto (uključujući transdermanlno, usno i podjezično), vaginalno i parenteralno (uključujući potkožno, intramuskularno, intravensko i intradermalno) unošenje. Formulacije mogu prikladno biti predstavljene u obliku jedinice doziranja i mogu se dobiti sa postupcima dobro poznatim u farmaciji. Takvi postupci predstavljaju slijedeću karakteristiku ovog izuma, a uključuju fazu dovođenja pomoću udruživanja aktivnih sastojaka sa nosačem koji formira jedan ili više sastojaka lijeka. Općenito, formulacije se dobivaju sa uniformnim i ultimativnim dovođenjem pomoću udruživanja aktivnih sastojaka sa tekućim nosačima ili finalno podijeljenim čvrstim nosačima ili oba, uz završno oblikovanje proizvoda ako je potrebno.
Formulacije iz ovog izuma prikladne za oralno unošenje mogu se predstaviti kao diskretne jedinice takve kao kapsule, kaplete, kontejnere ili tablete od kojih svaka sadrži predodređenu količinu aktivnih sastojaka; kao praškovi ili granule; kao otopina ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tekućini; ili kao emulzija tekućine topa ulje-u-vodi ili emulzija tekućine tipa voda-u-ulju. Aktivni sastojak može se također predstavili kao velika pilula, elektuarija ili pasta.
Tableta se može napraviti sa kompresijom ili prešanjem, opcionalno sa jednim ili više sastojaka lijeka. Kompresirane tablete mogu se dobiti kompresijom aktivnih sastojaka u slobodnom tekućem obliku takvom kao prah ili granule u prikladnom stroju, opcionalno pomiješane sa vezivom (tj. povidon, želatina, hidroksipropilmetil celuloza), mazivom, inertnim razblaživačem, konzervansom, dezintegratorom (tj. natrij škrob glikolat, unakrsno-vezan povidon, unakrsno-vezana natrij karboksimetil celuloza), aktivnom površinom ili sredstvom za raspršivanje. Prešane tablete mogu se dobiti prešanjem smjese prahovitog spoja ovlaženog sa inertnim tekućim razblaživačem u prikladnom stroju. Tablete se mogu opcionalno presvući ili iscrtati, a mogu se formulirati tako da se omogući sporo ili kontrolirano oslobađanje aktivnih sastojaka korištenjem, na primjer hidroksipropiletil celuloze u promjenljivim proporcijama da se omogući profil željenog oslobađanja. Tablete se mogu opcionalno napraviti sa crijevnim presvlačenjem, da se omogući oslobađanje u dijelovima crijeva drugačijim od trbuha.
Formulacije prikladne za unošenje u usta uključuju pilule koje sadrže aktivne sastojke na mirisnoj osnovi, obično sukroza ili akacija ili tragant; pastile koje sadrže aktivne sastojke na inertnoj osnovi takvoj kao želatina i glicerin, ili sukroza ili akacija; i usne vodice koje sadrže aktivni sastojak u prikladnom tekućem nosaču. Formulacije za rektalno unošenje mogu se predstaviti kao supozitorija sa prikladnom bazom koja sadrži, na primjer maslac kokosovog oraha ili salcilat.
Unošenje na određeno mjesto može također biti i pomoću transdermalnog iontoforetskog uređaja.
Formulacije prikladne za vaginalno unošenje mogu se predstaviti kao pesarije, tamponi, kreme, gelovi, paste, pjene ili formulacije spreja, koje kao dodatak aktivnom sastojku sadrže prikladne nosače koji su poznati u tehnici.
Farmaceutske formulacije prikladne za rektalno unošenje, gdje je nosač čvrst, najpoželjnije se predstavljaju kao supozitorije jedinične doze. Prikladni nosači uključuju maslac kokosovog oraha i druge materijale koji se obično koriste u tehnici. Supozitorije se mogu prikladno formirati pomoću smjese aktivne kombinacije sa omekšalim ili istopljenim nosačem(ima), praćeno sa hlađenjem i oblikovanjem u kalupima.
Formulacije prikladne za parenteralno unošenje uključuju vodene i nevodene izotonske sterilne injekcijske otopine koje mogu sadržavati anti-oksidante, pufere, bakteriostate i otopljene supstance, koje vraćaju formulaciju izotonski sa krvlju određenog recipijenta; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu uključiti sredstva suspendiranja i sredstva očvršćavanja; i lipozome ili druge sustave mikročestica koji su dizajnirani za ciljni spoj na komponente krvi ili jedan ili više organa. Formulacije se mogu predstaviti kao jedinična doza ili više dozni zabrtvljeni kontejneri, na primjer ampule i bočice, koje mogu biti skladištene u zamrznuto-osušenom (liofiliziranom) stanju koje za pripremanje zahtjeva jednostavno dodavanje sterilnog tekućeg nosača, na primjer vode za injekciju, neposredno prije primjene. Ekstemporanske injekcijske otopine i suspenzije mogu se dobiti od sterilnih prahova, granula i tableta, ranije opisane vrste.
Poželjne formulacije jediničnog doziranja su one koje sadrže dnevnu dozu ili oralne dnevne poddoze aktivnih sastojaka, kako je ranije navedeno, ili njihove prikladne frakcije.
Treba razumjeti da se u sastojke gore spomenutih formulacija iz ovog izuma, dodatno mogu uključiti i druga konvencionalna sredstva u poznata tehnici, što ovisi o tipu formulacije koja je u pitanju, na primjer one prikladne za oralno unošenje mogu uključivati takva dodatna sredstva kao što su zaslađivači, očvršćivači i mirisna sredstva.
Kombinacije spojeva iz ovog izuma mogu se dobiti na konvencionalni način.
1592U89 se može dobiti sa postupkom opisanim u Evropskoj specifikaciji EPO434450, PCT prijavi PCT/GB/4500225, PCT/GB95/02014, SAD patentu br. 5.034.394 ili GB9709945.1 koji su svi ovdje uključeni kao reference.
NNRTIs se može dobiti sa bilo kojim postupkom poznatim stručnjacima, na primjer prema postupcima opisanim u EPA 0509398, EP429987, SAD patentu br. 5.366.972, EP482481, EP667348, SAD patentu br. 5.571.912, SAD patentu br. 5.532.358, WO 94/02155, EP582455, WO 95/20389, WO 91/09849, EP507861, SAD patentu br. 5.563.142, WO 95/28398, WO 92/00952, EP538301, i SAD patentu br. 5.556.886, koji su svi ovdje uključeni kao reference.
Inhibitori HIV proteaze mogu se dobiti sa bilo kojim postupkom poznatom stručnjacima, na primjer prema postupcima opisanim u WO 94/05639, WO 95/24385, WO 94/13629, WO 92/1650, WO/16688, WO/US94/13085, WO/US94/12562, SAD 93/59038, EP 541168, WO 94/14436, WO 95/09843, WO 95/32185, WO 94/15906, WO 94/15608, WO 94/04492, WO 92/08701, WO 95/32185, i SAD patentu br. 5.256.783, koji su svi ovdje uključeni kao reference.
Slijedeći primjeri namijenjeni su samo za ilustraciju, koje ne ograničavaju obim izuma ni na koji način. "Aktivni sastojak" označava 1592U89, NNRTI(s), inhibitor(e) HIV proteaze, ili njihove multiplete, odnosno fiziološki funkcionalni derivat bilo kojeg od gore spomenutih spojeva.
Primjeri: Formulacija tablete
Slijedeće formulacije A, B i C dobivene su sa vlažnom granulacijom sastojaka sa otopinom povidona, praćeno sa dodavanjem magnezij stearata i kompresije.
Formulacija A
mg/tableta
Aktivni sastojak 250
LaktozaB.P. 210
PovidonB.P. 15
Natrij glikolat škroba 20
Magnezij stearat 5
----------------------------------
500
Formulacija B
mg/tableta
Aktivni sastojak 250
LaktozaB.P. 200
Avicel PH 101 60
PovidonB.P. 15
Natrij škrob glikolat 20
Magnezij stearat 5
-----------------------------
500
Formulacija C
mg/tableta
Aktivni sastojak 250
LaktozaB.P. 200
Škrob 50
Povidon 5
Magnezij stearat 4
-----------------------------
359
Slijedeće formulacije, D i E, dobivene su sa slijedećom kompresijom pomiješanih sastojaka. U formulaciji E laktoza je direktnog kompresijskog tipa (Daily Crest-"Zeparox").
Formulacija D
mg/tableta
Aktivni sastojak 250
Preželatiniziran škrob NF15 150
-----------------------------
400
Formulacija E
mg/tableta
Aktivni sastojak 250
Laktoza B.P. 150
Avicel 100
------------------------------
500
Formulacija F (formulacija kontroliranog otpuštanja)
Formulacija se dobiva sa vlažnom granulacijom sastojaka sa otopinom povidona praćeno sa dodavanjem magnezija stearata i kompresijom.
mg/tableta
Aktivni sastojak 500
Hidroksipropilmetilceluloza (Methocel K4M Premium) 112
Laktoza B.P. 53
PovidonB.P. 28
Magnezij stearat 7
----------------------------
700
Oslobađanje lijeka dešava se tokom perioda od oko 6-8 sata i kompletno je poslije 12 sati.
Primjer 2: Formulacija kapsule
Formulacija A
Formulacija kapsule dobivena je miješanjem sastojaka formulacije D u primjeru l gore, i punjenjem u dvodijelne čvrste želatinske kapsule. Formulacija B (infra) dobivena je na sličan način.
Formulacija B
mg/kapsula
Aktivni sastojak 250
Laktoza B.P. 143
Natrij škrob glikolat 25
Magnezij stearat 2
-------------------------------
420
Formulacija C
mg/kapsula
Aktivni sastojak 250
Macrogel 4000 B.P. 350
----------------------------------
600
Kapsule formulacije C dobivaju se topljenjem Macrogel 4000 B.P., raspršivanjem aktivnog sastojka u istopinu i punjenjem u dvodijelne tvrde želatinske kapsule.
Formulacija D
mg/kapsula
Aktivni sastojak 250
Lecitin 100
Ulje kikirikija 100
---------------------------------
450
Kapsule formulacije D s dobivene raspršivanjem aktivnog sastojka u lecitin i ulje kikirikija i punjenjem disperzije u meke, elastične želatinske kapsule.
Formulacija E
mg/kapsula
Aktivni sastojak 150,0
Vitamin E TPGS 400,0
Polietilen glikol 400 NF 200,5
PropilenglikolUSP 39,5
Četiri (4) kilograma (kg) vitamina E TPGS (dobivenog od Eastman Chemical Co.) grijano je na 50°C do rastapanja. U istopljeni vitamin E TPGS, dodano je 2,005 kg polietilen glikola 400 (PEG400) (mali aldehid, <10 ppm, dobiven od Union Carbide ili Dow Chemical Co.) zagrijanog na 50°C i miješano je dok se ne formira homogena otopina. Rezultantna otopina zagrijana je na 65°C. 1,5 kg aktivnog sastojka otopljeno je u rastopljenoj otopini vitamina E TPGS i PEG400. Dodano je 0,395 kg propilen glikola na sobnoj temperaturi i miješano dok se ne formira homogena otopina. Otopina je ohlađena na 28-35°C. Otopina je zatim deplinirana. Smjesa je poželjno kapsulirana na 28-35°C sa punjenjem težine ekvivalentne sa 150 mg isparljive materije-slobodni spoj, u veličinu 12 duguljastih, neprozirnih bijelih mekih želatinskih kapsula korištenjem stroja za punjenje kapsula. Obloge kapsule osušene su na konstantnu vlagu punjenja od 3-6 % vode, a tvrdoća obloge je od 7-10 Newton-a, i postavljena je u prikladni kontejner.
Formulacija F (kapsula kontroliranog oslobađanja)
Slijedeća formulacija kapsule kontroliranog oslobađanja dobivena je sa izbacivanjem sastojaka a, b, i c korištenjem izbacivača, praćeno sa sferonizacijom izbačenih sastojaka i sušenjem. Osušene pelete su zatim prevučene sa membranom (d) kontroliranog oslobađanja i punjene su u dvodijelnu, tvrdu želatinsku kapsulu.
mg/kapsula
(a) Aktivni sastojak 250
(b) Mikrokristalna celuloza 125
(c)LaktozaB.P. 125
(d) Etil celuloza 13
--------------------------
513
Primjer 3: Ubrizgavajuća formulacija
Formulacija A
mg
Aktivni sastojak 200
Otopina klorovodične kiseline 0,1M ili
Otopina natrij hidroksida) 1M q.s. na pH 4,0 do 7,0
Sterilna voda 10 ml
Aktivni sastojak otopljen je većinom sa vodom (35°C - 40°C) i pH je podešen između 4,0 i 7,0 sa klorovodičnom kiselinom ili natrij hidroksidom, kako je prikladno. Šarža je tada nadopunjena do punog volumena sa vodom i filtrirana preko sterilnog filtera sa mikroporama u sterilnu staklenu bočicu od 10 ml boje jantara (tip 1) i zabrtvljena je sa sterilnim poklopcem i brtvilom.
Formulacija B
Aktivni sastojak 125 mg
Sterilan bez pirogena, pH 7 fosfat pufer, q.s. 25 ml
Primjer 4: Intramuskularna injekcija
Aktivni sastojak 200 mg
Benzil alkohol 0,10 g
Glikofurol75 1,45 g
Voda za ubrizgavanje q.s. 3,00 ml
Aktivni sastojak otopljen je u glukofurolu. Zatim je dodan benzil alkohol dodan, te otopljen, a voda je dopunjena do 3 ml. Smjesa je zatim filtrirana preko sterilnog illtera sa mikroporama i zabrtvljena u sterilnoj staklenoj bočici od 3 ml boje jantara (tip 1).
Primjer 5: Sirup
Aktivni sastojak 250 mg
Otopina sorbitola 1,50 g
Glicerol 2,00 g
Natrij benzoat 0,005 g
Miris, breskva 17.42.3169 0,0125 ml
Pročišćena voda q.s. 5,00 ml
Aktivni sastojak otopljen je u smjesi glicerola i većinom je pročišćen sa vodom. Zatim je u otopinu dodana vodena otopina natrij hidroksida, praćeno sa dodavanjem sorbitol otopine i finalno mirisa. Volumen je nadopunjen sa pročišćenom vodom i dobro izmiješan.
Primjer 6: Supozitorija
mg/kapsula supozitorija
Aktivni sastojak 250
Tvrda mast, B.P. (Witepsol Hl5-Dynamit Nobel) 1770
------------------------------
2020
Jedna petina Witepsol Hl5 istopljena je u metalnoj posudi sa parom na 45°C maksimalno. Aktivni sastojak prosijan je preko 200 μm sita i dodan je u istopljenu bazu sa miješanjem, korištenjem Silverson-ov uređaj sa postavljenim nožem za sječenje, dok se ne postigne ravna disperzija. Održavanjem smjese na 45°C, preostali Witepsol H15 dodan je u suspenziju i miješan radi osiguranja homogene smjese. Čitava suspenzija propuštena je preko 250 μm zaslona od nehrđajućeg čelika, uz kontinuirano miješanje, te ostavljena je da se ohladi na 45°C. Na temperaturi od 38°C do 40°C, 2,02 g smjese je punjeno u prikladne plastične kalupe od 2 ml. Supozitorije su ostavljene da se ohlade na sobnu temperaturu.
Primjer 7: Pesarije
mg/pesarija
Aktivni sastojak 250
Anhidrat dekstroza 380
Škrob krompira 363
Magnezij stearat 7
-----------------------------
1000
Gornji sastojci pomiješani su direktno, a pesarije su dobivene sa direktnom kompresijom rezultirajuće smjese.
Svaka patentna prijava kod koje jedan dio formiraju ovaj opis i zahtjevi može se koristiti kao osnova za prioritet u odnosu na bilo koju slijedeću prijavu. Zahtjevi takve slijedeće prijave mogu biti usmjereni na bilo koju ovdje opisanu karakteristiku ili kombinaciju karakteristika. Oni mogu imati oblik zahtjeva proizvoda, preparata, postupka ili primjene, te mogu uključivati, pomoću primjera i bez ograničenja, jedan ili više slijedećih zahtjeva.
Claims (22)
1. Kombinacija naznačena time što sadrži (-)-(1S,4R)-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)- 9H-purin-9-il]-2- ciklopenten-1-metanol i inhibitor ne-nukleosidne povratne transkriptaze.
2. Kombinacija naznačena time što sadrži (-)-(1S,4R)-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2- ciklo penten-1-metanol i spoj odabran od nevirapina, lovirida, delavuridina, DMP-266, HBV-1293 i MKC 442.
3. Kombinacija naznačena time što sadrži (-)-(1S,4R)-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2- ciklo penten-1-metanol ili njegov fiziološki funkcionalni derivat i nevirapin ili njegov fiziološki funkcionalni derivat.
4. Kombinacija naznačena time što sadrži (-)-(1S,4R)-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-piirin-9-il]-2- ciklo penten-1-metanol ili njegov fiziološki funkcionalni derivat i lovirid ili njegov fiziološki funkcionalni derivat.
5. Kombinacija naznačena time što sadrži (-)-(1S,4R)-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2- ciklo penten-1-metanol ili njegov fiziološki funkcionalni derivat i delavuridin ili njegov fiziološki funkcionalni derivat.
6. Kombinacija naznačena time što sadrži (-)-(lS,4R)-4-[2-amino-6-(cMopropilamino)-9H-purin-9-il]-2- ciklo penten-1-metanol ili njegov fiziološki funkcionalni derivat i DMP-266 ili njegov fiziološki funkcionalni derivat.
7. Kombinacija naznačena time što sadrži (-)-(1S,4R)-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2- ciklo penten-1-metanol ili njegov fiziološki funkcionalni derivat i HBV-1293 ili njegov fiziološki funkcionalni derivat.
8. Kombinacija naznačena time što sadrži (-)-(1S,4R)-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2- ciklo penten-1-metanol ili njegov fiziološki funkcionalni derivat, inhibitor ne-nukleosidne povratne transkriptaze ili njegov fiziološki funkcionalni derivat, inhibitor povratne transkriptaze ili njegov fiziološki funkcionalni derivat.
9. Kombinacija naznačena time što sadrži (-)-(1S,4R)-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2- ciklopenten-1-metanol ili njegov fiziološki funkcionalni derivat, inhibitor ne-nukleosidne povratne transkriptaze ili njegov fiziološki funkcionalni derivat, inhibitor HIV proteaze ili njegov fiziološki funkcionalni derivat.
10. Kombinacija prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 9, naznačena time što se primjenjuje u medicinskoj terapiji.
11. Farmaceutska formulacija, naznačena time što sadrži kombinaciju prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 9 zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
12. Formulacija prema zahtjevu 11, naznačena time što je u obliku jedinice doziranja.
13. Postupak za tretman HIV infekcije kod zaražene životinje, naznačena time što obuhvaća tretiranje spomenute životinje sa terapeutski efikasnim količinom kombinacije kako je definirano u bilo kojem od zahtjeva od 1 do 9.
14. Postupak prema zahtjevu 13, naznačena time što se bar dvije od komponenata u kombinaciji koriste istovremeno.
15. Postupak prema zahtjevu 13, naznačena time što se bar dvije od komponenata u kombinaciji unose sekvencijalno.
16. Postupak prema zahtjevu 13, naznačena time što se kombinacija unosi kao jedna kombinirana formulacija.
17. Postupak prema bilo kom od zahtjeva 13 do 16, naznačena time što spomenuta životinja je čovjek.
18. Primjena (-)-(1S,4R)-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola, naznačena time što se koristi u proizvodnji lijeka za unošenje, ili istovremeno ili sekvencijalno, sa jednim ili više inhibitora ne-nukleosidne povratne transkriptaze za tretman i/ili profilaksu HIV infekcije.
19. Primjena prema zahtjevu 18, naznačena time što se koristi za tretman HIV infekcije otporne na inhibitore nukleosidne povratne transkriptaze ili inhibitore HIV proteaze.
20. Primjena kako je zahtjevano u zahtjevu 18 ili 19, naznačena time što se koristi u tretmanu AIDS.
21. Primjena kako je zahtjevano u zahtjevu 18 ili 19, naznačena time što se koristi u tretmanu AIDS odnosnih stanja ili AIDS kompleksa mahnitosti.
22. Pakiranje za pacijenta, naznačena time što sadrži bar jedan aktivni sastojak izabran od (-)-(1S,4R)- 4-[2- amino- 6- (ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola i jedan ili više NNRTIs odabran od nevirapina, lovirida, delavuridina, DMP-266, HBY-1293 i MKC 442.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9709945.1A GB9709945D0 (en) | 1997-05-17 | 1997-05-17 | A novel salt |
| GBGB9719883.2A GB9719883D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-09-19 | Antiviral combinations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP980264A2 true HRP980264A2 (en) | 1999-02-28 |
Family
ID=26311543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR9719883.2A HRP980264A2 (en) | 1997-05-17 | 1998-05-15 | Antiviral combinations |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0979082A1 (hr) |
| JP (1) | JP2001525839A (hr) |
| AR (1) | AR012702A1 (hr) |
| AU (1) | AU7912398A (hr) |
| BR (1) | BR9809127A (hr) |
| CA (1) | CA2289655A1 (hr) |
| CO (1) | CO4950569A1 (hr) |
| HR (1) | HRP980264A2 (hr) |
| MA (1) | MA26496A1 (hr) |
| NO (1) | NO995620L (hr) |
| PE (1) | PE74799A1 (hr) |
| WO (1) | WO1998052570A1 (hr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP990030A2 (en) * | 1998-02-17 | 1999-10-31 | Michael B. Maurin | Oral liquid formulations of benzoxazinones hiv reverse transcriptase inhibitors |
| CO5070643A1 (es) * | 1998-05-27 | 2001-08-28 | Merck & Co Inc | Formulacion en tabletas comprimidas |
| EP1332757B1 (en) * | 1998-05-27 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Efavirenz compressed tablet formulation |
| US20010014352A1 (en) | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
| WO2013111147A1 (en) * | 2011-12-19 | 2013-08-01 | Hetero Research Foundation | Extended release compositions of nevirapine |
| WO2014133085A1 (ja) * | 2013-02-27 | 2014-09-04 | 国立大学法人京都大学 | がんの予防または治療用医薬組成物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9417249D0 (en) * | 1994-08-26 | 1994-10-19 | Wellcome Found | A novel salt |
| MY115461A (en) * | 1995-03-30 | 2003-06-30 | Wellcome Found | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc |
-
1998
- 1998-05-14 JP JP54991198A patent/JP2001525839A/ja active Pending
- 1998-05-14 WO PCT/EP1998/002836 patent/WO1998052570A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-05-14 PE PE1998000375A patent/PE74799A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-05-14 AR ARP980102250A patent/AR012702A1/es unknown
- 1998-05-14 AU AU79123/98A patent/AU7912398A/en not_active Abandoned
- 1998-05-14 BR BR9809127-1A patent/BR9809127A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-14 CA CA002289655A patent/CA2289655A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-14 EP EP98929309A patent/EP0979082A1/en not_active Withdrawn
- 1998-05-15 CO CO98027484A patent/CO4950569A1/es unknown
- 1998-05-15 MA MA25076A patent/MA26496A1/fr unknown
- 1998-05-15 HR HR9719883.2A patent/HRP980264A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-11-16 NO NO995620A patent/NO995620L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998052570A1 (en) | 1998-11-26 |
| AR012702A1 (es) | 2000-11-08 |
| JP2001525839A (ja) | 2001-12-11 |
| CA2289655A1 (en) | 1998-11-26 |
| PE74799A1 (es) | 1999-08-13 |
| MA26496A1 (fr) | 2004-12-20 |
| NO995620L (no) | 2000-01-14 |
| CO4950569A1 (es) | 2000-09-01 |
| BR9809127A (pt) | 2000-08-01 |
| AU7912398A (en) | 1998-12-11 |
| EP0979082A1 (en) | 2000-02-16 |
| NO995620D0 (no) | 1999-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU715213B2 (en) | Synergistic combinations of zidovudine, 1592U89 and 3TC or FTC | |
| TW469132B (en) | Antiviral combinations | |
| EP1094814A2 (en) | Methods and compositions for increasing penetration of hiv protease inhibitors | |
| HRP980264A2 (en) | Antiviral combinations | |
| WO2000016755A2 (en) | Antiviral combinations of lamivudine and adefovir | |
| AU723877B2 (en) | Combinations comprising VX478, zidovudine and/or 1592U89 for use in the treatment of HIV | |
| US20020002180A1 (en) | Antiviral combinations | |
| NZ500868A (en) | Antiviral combinations comprising 1592U89 and HIV protease inhibitors | |
| JPH05301816A (ja) | 抗エイズ剤 | |
| MXPA98010386A (en) | Combinations that include vx478, zidovudina and / or 1592u89 for use in the treatment of | |
| KR20010102081A (ko) | 치료용 뉴클레오시드 화합물 | |
| WO2000016754A2 (en) | Antiviral combinations comprising lamivudine and lobucavir | |
| WO2000018383A2 (en) | Antiviral combinations comprising (s)-2- ethyl-7- fluoro-3- oxo-3,4- dihydro-2h- quinoxaline-1- carboxylic acid isopropyl ester | |
| JP2001509786A (ja) | Ｈｉｖの治療に使用するためのｖｘ４７８、ジドブジン、および／または１５９２ｕ８９を含んでなる組合わせ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20010515 Year of fee payment: 4 |
|
| ODBI | Application refused |