KR102057751B1 - 테노포비르 전구약물 및 그의 약학적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 테노포비르 전구약물 및 그의 약학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 (I)으로 제시된 화합물 및 그의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물뿐만 아니라 바이러스 감염 질환, 특히 HIV 감염, B형 간염 또는 B형 간염 바이러스에 의해 유발되는 질환의 치료용 약물의 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것으로서, 여기서 화학식 (I)의 각 치환기의 정의는 본 명세서 내에서 정의된 바와 같다.

Description

테노포비르 전구약물 및 그의 약학적 용도{TENOFOVIR PRODRUG AND PHARMACEUTICAL USES THEREOF}
본 발명은 테노포비르 (Tenofovir) 전구약물 및 그의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물뿐만 아니라, 그의 의학적 용도에 관한 것이다.
B형 간염 바이러스 (HBV)는 인간 급성 또는 만성 간염을 유발하는 DNA 바이러스의 일종이다. HBV 감염은 인간에서 간경변 및 간세포 암종을 포함한 심각한 간 질환의 직접적 원인이 되기 때문에, B형 간염은 인간 건강에 주요 위협이 되고 있다. HBV-DNA (디옥시리보핵산)는 HBV의 핵심물질이자, 바이러스 복제의 기초이다. 뉴클레오시드는 천연 디옥시리보오스 기질에 경쟁적으로 직접 결합하여 바이러스 폴리머라아제를 억제하고, DNA 삽입에 의해 DNA 사슬을 종결지을 수 있다. 따라서, 시도포비르, 아데포비르, 라미부딘 및 테토포비르와 같은 뉴클레오시드는 B형 간염 치료를 위한 주요 약물이다. 테노포비르는 다양한 바이러스의 감염을 효과적으로 치료할 수 있는 신규 뉴클레오티드 역전사효소 억제제이다. 생리적 pH에서의 인산염 기의 이음이온 (dianion)으로 인하, 테토포비르는 낮은 세포막 투과성, 낮은 생물학적 가용능 및 투여량-의존적 신장 독성을 가지며, 이로 인해 그 치료 효과가 제한된다. 따라서, 테노포비르를 임상에 적용하기 위해서는 에스테르화 및 염화 (salification)와 같은 다양한 기술적 방법을 통해 포스포네이트 전구약물로 제조하여야 한다. 예를 들어, Gilead Sciences Inc.에 의해 개발된 테노포비르 디소프록실 푸마레이트는 제1 세대의, HIV 감염 및 B형 간염 치료용 경구용 활성 테노포비르 전구약물이다.
Figure 112015030273746-pct00001
테노포비르 테노포비르 디소프록실 푸마레이트
테노포비르 디소프록실 푸마레이트는 혈청 효소 매개 가수분해 반응에 매우 민감하기 때문에, 작용 부위에서 약물 농도를 효과적으로 증가시킬 수 없다. 또한, 2 당량의 잠재적 독성을 가진 포름알데하이드가 대사 과정에서 방출되어, 젖산혈증, 심각한 간비대 및 지방이상증과 같은 부작용을 나타냄이 임상 과정에서 발견되었다. 혈장에서 테노포비르 전구약물의 안정성을 향상시키고, 대사물-테노포비르 농도를 낮춤으로써, 이의 약물 독성 감소를 위해, 많은 제약회사들이 차세대 테노포비르 전구약물에 대한 연구 및 개발에 착수하고 있고, 일부 성과도 거두었다. 일부 신규 전구약물은 II 임상 연구 단계까지 진행되고 있다. 예를 들어, 국제특허출원 WO0208241은 천연 아미노산 (단일치환된) 합성 테노포비르 포스파미데이트 전구약물 (예를 들어, GS-7340)의 한 종류를 개시하고 있고, 국제특허출원 WO2009105513은 신규의 테노포비르 포스페이트 비스아미드 전구약물의 한 종류를 개시하고 있다. 테노포비르 포스포디에스테르와 비교하면, 이들 신규의 전구약물은 혈장 안정성이 향상되어, 모세혈관 단핵세포 (PBMC)에서 활성 대사물-테노포비르의 축적 농도 및 치료 효과가 증가된다. 예를 들어, PBMC에서 GS-7340에 의해 생성된 활성 성분의 총 농도는 테노포비르 디소프록실의 10 배, 테노포비르의 30 배이다. 그러나, GS-7340는 혈장에서 일부 분해되고, 1-2%의 대사물-테노포비르가 혈장에서 검출될 수 있다.
따라서, GS-7340은 테노포비르 디소프록실로 인해 독성이 유발되는 부작용이 있으며, 이로 인해 약물 안정성 문제가 불가피하게 제기된다. 따라서, 고효능 저독성의 테노포비르 전구약물의 개발이 절실하다.
혈장에서 테노포비르 디소프록실의 안정성을 더욱 향상시키기 위해, 본 발명은 이치환된 아미노산을 이용하여 일련의 테노포비르 포스파미데이트 전구약물을 합성하였다. 이러한 종류의 전구약물은 혈장에서 매우 안정적인 것으로 입증되었고, 혈장에서 대사물-테노포비르가 발견되지 않았다. 반면에, 활성 대사물-테노포비르의 PBMC 중 농도는 GS-7340에 비하여 현저하게 증가한다. 따라서, 본 발명은 신규 버전 (generation)의 고효능 저독성 테노포비르 전구약물을 제공할 수 있다.
발명의 정리
놀랍게도, 본 발명자들은 종래의 것 보다 고효능 및 저독성을 갖는 일련의 화합물을 발견하였다. GS-7340과 비교하여, 본 발명에 따른 화합물은 혈장에서 매우 안정하고, 대사물-테노포비르는 혈장에서 전혀 검출되지 않는다. 반면에, PBMC에서 테토포비르의 농도가 현저하게 향상된다. 이러한 결과는 당업자가 전혀 예상할 수 없는 것이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112015030273746-pct00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 C1-6 알킬이거나 또는 R1 및 R2는 부착된 탄소 원자와 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성하고;
R3은 수소, C1 -6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C6 -10 아릴 또는 6- 내지 10-원의 헤테로아릴이고;
Ar은 치환되거나 또는 비치환된 C6 -10 아릴 또는 6- 내지 10-원의 헤테로아릴이다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 테노포비르의 전구약물로서 사용될 수 있다. 이 전구약물은 혈장에서 안정하고, PBMC에서 활성 대사물-테노포비르의 농도가 GS-7340과 비교하여 현저히 향상된 것이다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물에서, 인 원자는 키랄성이고, 그 입체배열이 S 또는 R이거나 또는 R 및 S의 혼합물이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 개시하고 있으며, 입체이성질체에는 호변이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 형태 이성질체, 메소화합물 (mesomer) 또는 거울상 또는 부분입체 광학 이성질체 (enantiomeric or diastereomeric optical isomer)가 포함된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 제공된다. 그러나 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조에 제한되지 않는다:
Figure 112015030273746-pct00003
본 발명의 또다른 바람직한 실시형태에서, 하기 구조를 갖는 키랄 화합물을 개시한다. 그러나, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조에 한정되지 않는다:
Figure 112015030273746-pct00004
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112015030273746-pct00005

상기 식에서, 화학식 (II)의 화합물은 중국 특허 ZL01813161.1뿐만 아니라 당업계의 통상적 방법에 따라 테노포비르로부터 제조할 수 있다.
키랄 이성질체 (I1)은 이성질체 (I')의 혼합물로부터 역상 칼럼 또는 키랄 칼럼을 이용하여 분리할 수 있다.
Figure 112015030273746-pct00006
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 여기서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 주사용수, 동결건조 분말 부형제 또는 경구용 제제 부형제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 바이러스 감염, 바람직하게는 B형 간염 또는 B형 간염 바이러스에 의해 유발되는 질환의 치료용 의약품의 제조에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물 또는 상기 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
별도로 명시되지 않는 한, 본 발명의 용어는 하기 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄를 포함하는 포화 지방족 탄화 수소 기를 의미한다. 알킬의 예로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등이 포함된다. 알킬은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 임의의 가능한 부착점에서 치환될 수 있으며, 치환기는 바람직하게는 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하는, 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클 또는 폴리사이클 탄화수소 치환기를 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐 등이 포함된다. 폴리사이클릭 사이클로알킬의 예로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 스피로-고리 사이클로알킬, 융합-고리 사이클로알킬 및 가교-고리 사이클로알킬이 포함된다. 사이클로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 독립적으로, 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "아릴"은 6 내지 10 개의 전-탄소 (full-carbon) 모노사이클 또는 융합 폴리사이클 (즉, 탄소 원자의 인접 쌍을 공유하는 고리) 및 결합 (conjugated)된 전자 시스템을 갖는 폴리사이클 (즉, 탄소 원자의 인접 쌍을 갖는 고리), 예를 들어 페닐 및 나프틸을 의미한다. 아릴은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "헤테로아릴"은 피리디닐, 피리미디닐과 같은, O, S 또는 N을 포함하는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 6 내지 10 개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 6 개의 고리 원자의 헤테로방향족 시스템을 의미한다. "헤테로아릴"은 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이다.
본 발명은 당업자에게 본 발명을 더욱 분명하게 하는 하기 실시예에 의해 개시될 것이다. 실시예는 단지 본 발명의 기술적 해결법을 개시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 아니 된다.
실시예 1
단계 1:트리메틸클로로실란 (6.0g)을 0℃에서 디클로로메탄 (150mL) 중의 페놀 (5g) 및 트리에틸아민 (10.1mL) 용액에 적가하였다. 첨가 후, 온도를 20℃로 상승시킨 후, 상기 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 제거하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 혼합 후, 용매를 증발시켜서, 무색 오일로서, 페녹시 트리메틸실란 (4.2g)을 제공하였다.
단계 2:
Figure 112015030273746-pct00007
테노포비르 IIa
DMF (0.1mL) 및 디클로로술폭사이드 (0.73g)를 70℃에서 술포란 (2.5mL) 중의 테노포비르 (1g, Suzhou Henderson Pharmaceutical Co., Ltd.에서 구입) 현탁액에 첨가한 다음, 온도를 100℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 맑은 용액이 수득될 때가지, 100℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 페녹시 트리메틸실란 (0.70g)을 신속히 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 맑은 용액이 될때까지, 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 점성의 노란색 오일을 제공하였다. 상기 오일을 메탄올 중에 용해시키고, 45% 수성 수산화 칼륨을 이용하여 pH 3으로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 백색 분말 고체 IIa (0.7g)를 제공하였다. MS (m/z) 363.96 (MH+).
단계 3:
Figure 112015030273746-pct00008
DMF (0.1mL) 및 디클로로술폭사이드 (343mg)를 60℃에서 술포란 (1mL) 중의 화합물 IIa (600mg)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 맑은 용액이 수득될 때까지 60℃에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃에서 디클로로메탄 (7mL) 중의 아미노산 에스테르 IIIa (750mg, Shanghai Darui Fine Chemicals Co., Ltd.에서 구입) 및 디이소프로필아민 (452mg)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 5% 수성 소듐 디하이드로젠 포스페이트 및 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트에서 건조하였다. 용매를 증발시켜, 노란색 오일 미정제 생성물을 제공하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 오일 생성물 Ia (150mg)을 제공하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.36~6.95 (m, 5H), 6.49 (b, 2H), 6.22~5.84 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.40~3.60 (m, 3H), 1.52~1.18 (m, 15H). MS (m/z) 491.13 (MH+).
키랄 화합물 Ia1 및 Ia2의 제조:
방법 1: 비키랄 칼럼 제조
미정제 생성물 Ia (150mg)을 제조용 HPLC (제조용 칼럼: Waters Symmetry C18, 이동상: A: 0.02% 수성 인산; B: 메탄올)를 통해 분리하여, 화합물 Ia1 (50mg, 보유 시간: 50.65 분)을 제공하였다: MS (m/z) 491.10 (MH+).
방법 2: 키랄 칼럼 제조
미정제 생성물 Ia (150mg)을 제조용 HPLC (제조용 칼럼: 키랄pak AS-H, 이동상: A: n-헥산; B: 에탄올)를 통해 분리하여, 화합물 Ia1 (62mg, 보유 시간: 6.53분) 및 화합물 Ia2 (78mg, 보유 시간: 6.11분)을 제공하였다.
Figure 112015030273746-pct00009
실시예 2
Figure 112015030273746-pct00010
DMF (0.1mL) 및 디클로로술폭사이드 (343mg)를 60℃에서 술포란 (1mL) 중의 화합물 IIa (600mg)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 맑은 용액이 수득될 때까지, 60℃에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃에서 디클로로메탄 (7mL) 중의 아미노산 에스테르 IIIb (760mg, Shanghai Darui Fine Chemicals Co., Ltd.에서 구입) 및 디이소프로필아민 (452mg)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 5% 수성 소듐 디하이드로젠 포스페이트 및 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트에서 건조하였다. 용매를 증발시켜, 노란색 오일 미정제 생성물을 제공하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 오일 생성물 Ib (221mg)을 제공하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.38 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.34~6.95 (m, 5H), 6.48~6.18 (m, 1H), 5.84 (b, 2H), 5.01~4.82 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.20~3.60 (m, 5H), 2.68 (m, 1H), 1.41~1.10 (m, 12H).
미정제 생성물 Ib (100mg)을 제조용 HPLC (제조용 칼럼: 키랄pak AS-H, 이동상: A: n-헥산; B: 에탄올)를 통해 분리하여, 화합물 Ib1 (35mg)을 제공하였다. MS (m/z) 489.26 (MH+).
Figure 112015030273746-pct00011
실시예 3
단계 1:
트리메틸클로로실란 (6.3g)을 0℃에서 디클로로메탄 (150mL) 중의 p-클로로페놀 (5g) 및 트리에틸아민 (10.8mL)의 용액에 적가하였다. 첨가 후, 온도를 20℃로 상승시킨 후, 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 무색 오일로서, p-클로로페녹시 트리메틸실란 (5.1g)을 제공하였다.
단계 2:
Figure 112015030273746-pct00012
테노포비르 IIc
DMF (0.1mL) 및 디클로로술폭사이드 (0.73g)를 70℃에서 술포란 (2.5mL) 중의 테노포비르 (1g )의 현탁액에 첨가한 다음, 온도를 100℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 맑은 용액이 수득될 때까지, 100℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, p-클로로페녹시 트리메틸실란 (0.77g)을 빠르게 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 1.5 시간 동안 교반 유지하였다. 용매를 증발시켜, 점성의 노란색 오일을 제공하였다. 상기 오일을 메탄올 중에 용해시킨 다음, 45% 수성 수산화 칼륨을 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 백색 분말 고체 IIc (800mg)를 제공하였다. MS (m/z) 398.05 (MH+).
단계 3:
Figure 112015030273746-pct00013
DMF (0.1mL) 및 디클로로술폭사이드 (343mg)를 60℃에서 술포란 (1mL) 중의 화합물 IIc (600mg)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 맑은 용액이 수득될 때까지, 60℃에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃에서 디클로로메탄 (7mL) 중의 아미노산 에스테르 IIIa (731mg) 및 디이소프로필아민 (452mg)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 5% 수성 소듐 디하이드로젠 포스페이트 및 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트에서 건조하였다. 용매를 증발시켜, 노란색 오일 미정제 생성물을 제공하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 오일 생성물 Ic (121mg)을 제공하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.35 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.15~7.13 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 5.88 (b, 2H), 5.07 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.90~3.81 (m, 2H), 3.71~3.54 (m, 1H), 1.56~1.24 (m, 15H).
미정제 생성물 Ic (70mg)을 제조용 HPLC (제조용 칼럼: 키랄pak AS-H, 이동상: A: n-헥산; B: 에탄올)에 의해 분리하여, 화합물 Ic1 (21mg)을 제공하였다. MS (m/z) 525.26 (MH+).
Figure 112015030273746-pct00014
실시예 4
단계 1:
트리메틸클로로실란 (6.3g)을 0℃에서 디클로로메탄 (150mL) 중의 p-메톡시페놀 (5g) 및 트리에틸아민 (10.8mL)의 용액에 적가하였다. 첨가 후, 온도를 20℃로 상승시킨 후, 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 무색 오일로서, p-메톡시페녹시 트리메틸실란 (4.7g)을 제공하였다.
단계 2:
Figure 112015030273746-pct00015
테노포비르 IId
DMF (0.1mL) 및 디클로로술폭사이드 (0.73g)를 70℃에서 술포란 (2.5mL) 중 테노포비르 (1g)의 현탁액에 첨가한 다음, 온도를 100℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 맑은 용액이 수득될 때까지, 100℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, p-메톡시페녹시 트리메틸실란 (0.75g)을 빠르게 첨가하고 상기 혼합물을 100℃에서 1.5 시간 동안 교반 유지하였다. 용매를 증발시켜, 점성의 노란색 오일을 제공하였다. 상기 오일을 메탄올 중에 용해시킨 다음, 45% 수성 수산화 칼륨을 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 백색 분말 고체 IId (600mg)를 제공하였다 . MS (m/z) 394.11 (MH+).
단계 3:
Figure 112015030273746-pct00016
DMF (0.1mL) 및 디클로로술폭사이드 (181mg, 1.52mmol)를 60℃에서 술포란 (1mL) 중의 화합물 IId (300mg)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 맑은 용액이 수득될 때까지, 60℃에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃에서 디클로로메탄 (5mL) 중의 아미노산 에스테르 IIIa (386mg) 및 디이소프로필아민 (343mg)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 5% 수성 소듐 디하이드로젠 포스페이트 및 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트에서 건조하였다. 용매를 증발시켜, 노란색 오일 미정제 생성물을 제공한 다음, 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 오일 생성물 Id (40mg)을 제공하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.35 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.12~6.85 (m, 4H), 5.86 (b, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.08~3.94 (m, 3H), 3.82 (m, 3H), 3.77~3.61 (m, 1H), 1.55~1.17 (m, 15H).
미정제 생성물 Id (30mg)을 제조용 HPLC (제조용 칼럼: 키랄 pak AS-H, 이동상: A: n-헥산; B: 에탄올)에 의해 분리하여, 12mg 화합물 Id1을 제공하였다. MS (m/z) 521.23 (MH+).
Figure 112015030273746-pct00017
실시예 5
화합물 Ie 및 Ie1을 화합물 Ic 및 Ic1과 유사한 제조 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112015030273746-pct00018
Ie: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.27 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (m,1H), 7.84 (m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.52~7.33 (m, 4H), 5.78 (b, 2H), 5.04~4.98 (m, 1H), 4.38~3.71 (m, 6H), 1.57~1.06 (m, 15H).
Ie1: MS (m/z) 541.11.
실시예 6
화합물 If 및 If1을 과 유사한 제조 방법에 따라 제조하였다. 화합물 Ic 및 Ic1.
Figure 112015030273746-pct00019
If: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.33 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81~7.66 (m, 4H), 7.49~7.41 (m, 2H), 7.31~7.06 (m, 1H), 5.72 (b, 2H), 5.06~4.99 (m, 1H), 4.43~4.35 (m, 1H), 4.19~3.91 (m, 4H), 3.74~3.65 (m, 1H), 1.57~1.20 (m, 15H).
If1: MS (m/z) 541.10.
실시예 7
화합물 Ih 및 Ih1을 화합물 Ic 및 Ic1과 유사한 제조 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112015030273746-pct00020
Ih: 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.33 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.00~6.95 (m, 3H), 5.83 (b, 2H), 5.05~4.99 (m, 2H), 4.35~4.31 (m, 1H), 4.23~4.17 (m, 1H), 4.01~3.83 (m, 3H), 3.80~3.77 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.33~1.19 (m, 15H).
Ih1: MS (m/z) 519.15.
실시예 8
화합물 Ii 및 Ii1을 화합물 Ic 및 Ic1과 유사한 제조 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112015030273746-pct00021
Ii: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.36 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 5.71 (b, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.06~3.84 (m, 3H), 3.72~3.61 (m, 1H),1.56~1.22 (m, 15H).
Ii1: MS (m/z) 509.25.
실시예 9
화합물 Ij 및 Ij1을 화합물 Ic 및 Ic1과 유사한 제조 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112015030273746-pct00022
Ij: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.32 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 5.89 (b, 2H), 5.02~4.96 (m, 1H), 4.43~4.36 (m, 2H), 4.04~3.91 (m, 4H), 1.58~1.23 (m, 15H).
IJ1: MS (m/z) 559.08.
실시예 10 화합물 Ia1의 푸마레이트의 제조
Figure 112015030273746-pct00023
화합물 Ia1 (480mg), 푸마르산 (120mg) 및 아세토니트릴을 20℃에서, 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃로 가온시키고, 고체가 완전히 용해될 때까지, 동일한 온도에서 교반하였다. 이후 5 분 동안 교반 유지한 다음, 상기 용액을 20℃로 냉각시키고, 여과하여, 백색의 과립 고체 (490mg)로서 화합물 Ia1의 푸마레이트를 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O) δ7.21 (m, 2H)，7.11 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.57 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 1.07 (m, 6H), 1.21 (m, 9H).
실시예 11: 항바이러스 실험
1. 시험관 내 항-B형 간염 바이러스 활성 연구
HBV의 DNA-복제에 대한 상기 화합물의 억제 영향을 측정하기 위해, HepG 2.2.15 세포를 B형 간염 바이러스 비히클로서 사용하였다.
실험 방법: HepG 2.2.15 세포를 96-웰 배양 플레이트에 접종하였다. 다양한 희석의 실험 샘플 및 양성 대조군을, 세포 대조군 웰이 세팅된 24 시간 후 각각 첨가하였다. 72 시간 후, 다양한 희석의 실험 샘플을 포함하는 배양으로 배지를 교체하였다. 상청액 및 HepG 2.2.15 세포를 6일 배양 후 수집하였다. HBV DNA 복제를 점 블럿 방법 (dot blot method)을 통해 실험하고, IC50을 계산하였다 (결과는 표 1에 제시함).
2. 세포독성 실험
실험 방법: HepG 2.2.15 세포를 96-웰 배양 플레이트에 접종하고, 다양한 희석의 실험 샘플 및 양성 대조군을 각각 첨가하였다. CellTiter-Blue（Promega, Catalog #G8081)를 6일 배양 동안 첨가하였다. CC50을 계산하기 위해, 형광도 판독을 Flexstation 3으로 계수하였다 (결과는 표 1에 제시함).
화합물의 HBV 억제율 및 세포독성 결과
화합물 IC50(nM) 독성 CC50(nM)
양성 대조군 GS-7171(혼합물) 35 >10000
양성 대조군 GS-7340（키랄） 14 >10000
Ia (혼합물) 21 >10000
Ia1 (키랄） 5.0 >10000
Ia2 (키랄） 32 >10000
Ib1 (키랄） 15 >10000
Ic1 (키랄） 5.3 >10000
Id1 (키랄） 6.2 >10000
Ie1 (키랄） 5.7 >10000
If1 (키랄） 7.5 >10000
Ih1 (키랄） 5.9 >10000
Ii1 (키랄） 8.3 >10000
Ij1 (키랄） 7.0 >10000
양성 대조군은 중국 특허 ZL01813161.1의 실시예 2 및 3에 개시되어 있는 GS-7171 및 GS-7340이다. GS-7171은 부분입체이성질체 GS- 7340 및 GS-7339로 분해될 수 있고, GS7340은 더 좋은 효능을 갖는다.
3. 결과
실험 결과는, 화합물 Ia1, Ib1, Ic1, Id1, Ie1, If1, Ih1, Ii1 및 Ij1이 세포독성 없이 HBV-DNA 복제에 대해 현저한 억제 효과를 가지며, 화합물 Ia1, Ic1, Id1, Ie1, If1, Ih1, Ii1 및 Ij1의 HBV-DNA 복제에 대한 억제 효과가 양성 대조군 GS7340 보다 더욱 양호하다는 것을 시사한다.
실시예 12.산성 배지 및 모의 위액에서의 안정성 실험
1. 재료, 시약 및 제조자
Figure 112015030273746-pct00024

2. 시약의 제조
2.1 염산 용액 (pH 2.0)
원액 제조를 위해, 4.5mL의 36% 염산을 1 L 메스 플라스크에 옮기고, 물을 사용하여, 1 L로 희석하였다. 이어서, pH 2.0의 염산 용액을 제조하기 위해, 상기 용액 10mL를 50mL 메스 플라스크에 옮기고, 물을 사용하여 50mL로 희석하였다.
2.2 모의 위액 (pH 2.0)
10ml의 원액 및 500.0mg의 펩신을 50mL 메스 플라스크로 옮기고, 물을 사용하여 50ml로 희석하고, 초음파에 적용시켜, 펩신을 용해시킨 다음 (상기 용액은 현재 투명하지 않음), 여과하여, 모의 위액으로서 맑은 용액을 제공하였다.
2.3 샘플 용액의 제조
2.3.1 GS-7340의 염산 용액
5.0mg의 GS-7340을 5mL 메스 플라스크로 옮기고, 2.5mL의 이소프로필 알코올을 첨가하여, GS-7340을 용해시킨 다음, 염산 용액 (pH 2.0)을 5mL에 첨가하였다. 상기 용액을 잘 흔들어 주고, 사용을 위해 여과하였다.
2.3.2 GS-7340의 모의 위액
5.0mg의 GS-7340을 5mL 메스 플라스크에 옮기고, 2.5mL의 이소프로필 알코올을 첨가하여, GS-7340을 용해시킨 다음, 상기 모의 위액을 5mL에 첨가하였다. 상기 용액을 잘 흔들어 주고, 사용을 위해 여과하였다.
2.3.3 화합물 Ia1의 염산 용액
5.0mg의 화합물 Ia1을 5mL 메스 플라스크로 옮기고, 2.5mL의 이소프로필 알코올을 첨가하여, 화합물 Ia1을 용해시킨 다음, 상기 염산 용액 (pH 2.0)을 5mL에 첨가하였다. 상기 용액을 잘 흔들어 주고, 사용을 위해 여과하였다.
2.3.4 화합물 Ia1의 모의 위액
5.0mg의 화합물 Ia1을 5mL 메스 플라스크로 옮기고, 2.5mL의 이소프로필 알코올을 첨가하여, 화합물 Ia1을 용해시킨 다음, 상기 모의 위액을 5mL에 첨가하였다. 상기 용액을 잘 흔들어 주고, 사용을 위해 여과하였다.
2.4 샘플링
제조된 샘플을 개시 샘플로서 크로마토그래피 바이알에 충전하고, 즉시 주입하였다. 한편, 나머지 샘플을 37℃ 서모스탯 (thermostat)에 붓고, 6 시간 후 HPLC 시스템에 주입하였다.
산성 배지 및 모의 위액에서의 화합물 Ia1 및 GS-7340의 안정성 결과는 표 2에 제시하였다.
산성 배지 및 모의 위액에서의 화합물 Ia1 및 GS-7340의 안정성 결과
산성 배지 (pH=2) 모의 위액
샘플 개시 순도 6 시간 후 순도 변화 값 개시 순도 6 시간 후 순도 변화 값
GS-7340 98.7% 95.5% 3.2% 98.7% 94.4% 4.3%
Ia1 98.7% 98.1% 0.6% 98.7% 98.2% 0.5%
3. 결과
실험 결과는, 아미노산에 의해 이중치환된 테노포비르 포스파미데이트 전구약물 (Ia1)의 안정성이 단일 아미노산에 의해 치환된 테노포비르 포스파미데이트 전구약물 (GS-7340)과 비교하여 현저하게 향상되었다는 것을 시사한다.
실시예 13: 테노포비르 전구약물의 PBMC에서의 새로운 인간 전혈의 대사 안정성 및 분배 실험
1. 재료
화합물: Ia1 및 GS-7340
2. 실험 방법
상이한 테노포비르 전구약물을 37℃에서 새로운 인간 전혈과 함께 인큐베이션하였다. 혈장 및 PBMC 세포를 1 시간 및 2 시간 인큐베이션 후 전혈로부터 각각 분리하여 (Ficoll 밀도 구배 원심분리 방법), 혈장 및 PBMC에서 원형 약물 및 대사물-테노포비르의 농도를 측정하였다. PBMC 세포를 세포 계수기를 통해 계수하고, 각각의 PBMC 세포를 200fL로 처리하여, 세포 내 약물 농도를 계산하였다.
3. 혈장/PBMC 샘플 처리
20μL의 내부 표준 용액 (400 ng/mL SN-38 용액), 5.0μL의 메탄올-물 (50:50, v/v) 및 200μL의 아세토니트릴을 100μL의 혈장 샘플 또는 PBMC 샘플에 각각 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 분 동안 와류 (vortex)에 의해 혼합하고, 5 분 동안 원심분리하였다 (14000 rpm). 상청액 20μL 및 180μL 이동상을 1 분 동안 와류에 의해 혼합하고, 상기 혼합물 10μL를 분석하기 위해 LC/MS/MS에 주입하였다.
테토포비르 전구약물의 PBMC 세포에서의 새로운 인간 전혈의 대사 안정성 및 분배 실험 결과는 표 3에 제시하였다.
테토포비르 전구약물의 PBMC 세포에서의 새로운 인간 전혈의 대사 안정성 및 분배 실험 결과
분석물 GS-7340 Ia1
인큐베이션 기간 원형 농도
（μL）		 PAMA* 농도
（μL）		 원형 농도
（μL）		 PAMA* 농도
（μL）
0 시간 개시 농도 16.9 0 12.4 0
1 시간 혈장 14.5 0.71 12.3 0
PBMC 2448 199 1528 320
2 시간 혈장 13.0 1.37 12.2 0
PBMC 2357 207 1282 546
PAMA는 전구약물의 활성 대사물-테노포비르이다.
4. 결과
표 3에 제시된 바와 같이, 양성 대조군 GS-7340의 경우, 새로운 인간 전혈로의 인큐베이션 후, 혈장에서 특정 활성 대사물-테노포비르가 검출되었고, 혈장에 방출된 활성 대사물-테노포비르는 인큐베이션 시간 증가에 따라 증가하였다; 그러나, 본 발명의 화합물 Ia1의 경우, 새로운 인간 전혈로의 인큐베이션 후, 혈장에서 활성 대사물-테노포비르가 검출되지 않았으며, 혈장에서 화합물 Ia1의 안정성이 양성 대조군 GS-7340 보다 현저하게 양호한 것으로 나타난 인큐베이션 시간에서, 활성 대사물-테노포비르가 항상 검출되는 것은 아니었다. 그러나 본 발명의 화합물 Ia1은 양성 대조군 GS-7340과 비교하여, 혈장에서 테노포비르로부터 유도되는 독성 부작용을 저하시키는 유의미한 이점을 갖는다.
또한, 표 3으로부터, 본 발명의 화합물 Ia1의 경우, 모세혈관 단핵 세포 (PBMC)에서의 활성 대사물-테노포비르의 농도가 상기 인큐베이션 시간에 현저하게 증가하였고, 반면에 화합물 GS-7340의 경우, 모세혈관 단핵 세포 (PBMC)에서의 활성 대사물-테노포비르의 농도는 거의 증가하지 않았다는 것을 알 수 있다. 화합물 Ia1의 경우, PBMC에서의 활성 대사물-테노포비르의 농도는 2 시간 동안 인큐베이션 후, GS-7340의 양성 대조군과 비교하여 약 3 배였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 양성 대조군 GS-7340과 비교하여 치료학적 효과라는 관점에서 유의미한 이점을 갖는다.
실시예 14: 항-AIDS (HIV) 바이러스 실험
1. 목적: 3 종의 화합물의 항-HIV 활성도 및 세포독성 및 EC50 및 CC50 값의 평가
2. 재료 및 방법
2.1 재료
화합물: 화합물 Ia1, GS-7340 및 테노포비르 디소프록실
RPMI 배지 (인비트로젠 21969-035)
DMEM 배지 (인비트로젠 21969-035)
글루탐산 200mM (인비트로젠 25030)
소태야혈청 ((인비트로젠 16000-044)
페니실린/스트렙토마이신 ((인비트로젠 15140-122)
DPBS 완충액 (인비트로젠 14190-094)
트립신-EDTA (인비트로젠 25200)
트리판 블루 시그마 T8154
DMSO 시그마 D2650
MUG 바이오케미카 69590
2.2 실험 방법
1) MT-2 세포를 HIV-1 (IIIb)로 감염시켜, 세포 당 감염 (MOI) 0.01TCID50을 생성시켰다.
2) 바이러스 및 세포의 혼합물을 3일 동안 384-웰 플레이트에서 인큐베이션하였다.
3) 세포독성 검출을 위한 세포를 3일 동안 384-웰 플레이트에서 인큐베이션하였다.
4) 상청액을 새로운 플레이트에 옮기고, 24 시간 동안 수용체 세포 (Hela)로 인큐베이션하였다.
5) 항-HIV 활성도 평가를 위한, 베타-GAL 활성도 검출
6) 3일 동안 인큐베이션 후, 세포독성을 평가하기 위해 바이러스 부재 세포의 발광 신호를 검출하였다.
7) 항바이러스 활성도 및 세포독성을 하기 방정식에 의해 계산하였다
항바이러스 활성도 (%) = 100 - (검출 값 - 최대값) / (최소값 - 최대값)*100
세포독성 (%) =100 - (검출 값 - 최대값) / (최소값 - 최대값)*100
8) EC50 및 CC50을 Graphpad Prism 5의 적합 곡선 (Fit Curve)으로 계산하였다 (결과는 표 4에 제시함).
항-HIV 활성도 및 세포독성 결과
화합물 EC50(nM) 독성 CC50(mM)
양성 대조군 (GS-7340) 12 >150
양성 대조군 (테노포비르 디소프록실) 11 16.9
Ia1 (키랄) 8 >150
3. 결과
상기 결과는, 화합물 Ia1이 세포독성 없이, HIV 바이러스에 강력한 억제 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.
본 발명은 구체적 실시형태에 의해 기술 및 개시되었다. 특정 변형 및 균등한 변이가 당업자에게 분명할 것이고, 이는 본 발명의 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019084601744-pct00031

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 C1-6 알킬이거나 R1 및 R2는 부착된 탄소 원자와 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성하고;
    R3은 수소, C1-6 알킬, 치환되거나 비치환된 C6-10 아릴 또는 6- 내지 10-원의 헤테로아릴이고, 치환되는 경우, 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이고;
    Ar은 치환되거나 비치환된 C6-10 아릴 또는 6- 내지 10-원의 헤테로아릴이고, 치환되는 경우, 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
  2. 제1항에 있어서, 인 원자가 키랄성이고, 입체배열이 S 또는 R이거나 R 및 S의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 입체이성질체가 호변이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 형태 이성질체, 메소화합물 (mesomer), 또는 거울상 또는 부분입체 광학 이성질체 (enantiomeric or diastereomeric optical isomer)를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019084601744-pct00032

    Figure 112019084601744-pct00033
    .
  5. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019084601744-pct00034

    Figure 112019084601744-pct00035
    .
  6. 하기 화학식 (Ia1)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019084601744-pct00036
    .
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 바이러스 감염의 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체가 주사용수, 동결건조 분말 부형제, 또는 경구용 제제 부형제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 HIV 감염, B형 간염, 또는 B형 간염 바이러스에 의해 유발되는 질환인 약학적 조성물.
  10. 삭제
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