CN101085785B - 用于治疗乙型肝炎的嘌呤类化合物及其制备方法和用途，以及包括该化合物的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域。具体地，本发明涉及一类能够治疗乙型肝炎的具有以下结构式I所示结构的嘌呤类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐结晶水合物、溶剂合物、及其制备方法和用途，以及包括该化合物的组合物。本发明的嘌呤类化合物具有很强的抗病毒活性，尤其适于乙型肝炎的治疗。其代谢稳定性好、作用时间长，并且增加了生物利用度，同时降低药物毒性。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域。具体地，本发明涉及一类能够治疗乙型肝炎的嘌呤类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐结晶水合物、溶剂合物、及其制备方法和用途，以及包括该化合物的组合物。
背景技术
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种严重危害人类健康的疾病。据统计，世界上大约有3.5亿慢性HBV携带者，每年大约有100万人死于HBV引起的疾病。在我国约有1.2亿人是乙肝病毒携带者，乙肝患者2800万，乙肝患者中三分之一的人会演变成慢性肝炎、肝硬化或原发性肝癌(HCC)。慢性乙型肝炎治疗的主要药物包括干扰素、核苷类抗病毒药物和免疫调节剂。核苷类抗病毒药物是病毒DNA多聚酶或逆转录酶的抑制剂，它们能终止病毒DNA链的合成，从而抑制病毒复制。在核苷类抗HBV药物中，非环核苷膦酸酯类化合物具有重要作用，其可作为核苷5′-单磷酸酯的类似物，能绕过核苷类似物活化过程中速率限制性的初次磷酸化反应，因此对于不能编码病毒胸腺嘧啶激酶(TK)的DNA病毒同样具有抑制作用，具有更广谱的抗病毒活性(Erik De Clercq NatureRev.2002，1，13)。另外，由于该类化合物的结构不同于L-核苷类药物，因而与临床应用的L-核苷类抗HBV药物如拉米夫定之间不产生交叉耐药性。 (Doo E Gastroenterology 2001，120:1000；Das，K J Virol2001，75:4771)。由于这些特点，使得非环核苷膦酸酯代表了一类极有发展前景的抗病毒药物。
阿德福韦双特戊酰氧甲酯(简称ADV)是9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤，阿德福韦(PMEA)的双特戊酰氧甲基酯前药，于2003年9月经FDA批准上市，是继拉米夫定后上市的第二个核苷类小分子抗HBV药物。ADV在体外和体内对乙肝病毒，鸭乙肝病毒(DHBV)，以及对拉米夫定耐受的变异乙肝病毒(YMDD)均有很强的抗病毒活性(Yuen MF.ExpertOpin Pharmacother.2004，5(11):2361-7.)。临床研究表明该药物能明显改善患者肝脏组织学性质，降低血清HBV-DNA及转氨酶水平，增加e抗原(HBeAg)转化率，并且无论HBeAg的状态、基因型、人种差异或是否存在对拉米夫定耐药的变异病毒均不影响ADV发挥抗HBV活性(AnnekeK Raney.Expert Opin.Investig Drugs 2003，12(8):1281-1295)。但ADV应用中也存在如下主要缺陷： (1)化学性质不稳定，其对于血清酶介导的水解反应高度敏感，不能有效增加作用部位药物浓度(Pieter Annaert，Pharmaceutical Research.1997，14(4):492-496.)； (2)转化一分子的核酸需要释放两当量的具有潜在毒性的甲醛和特戊酸(Jae-Taeg Hwang.Drugsof the Future 2004，29(2)；163-177)。本发明的目的是制备新型阿德福韦衍生物，旨在增加药物的代谢稳定性，延长作用时间，增加药物生物利用度，同时降低药物毒性。
近年来，在抗病毒研究中，新的作用机制和结构类型的化合物不断涌现，体现了其在抗病毒治疗中的应用价值。如1997年Japan Energy公司报道的8-溴取代-9-苄基嘌呤可作为促干扰素分泌的抗病毒化合物(Hirota，K.K.EP 0882727A1 1997)；2000年Ribapharm公司报道的利用腺苷脱氨基酶策略设计的Ribavirin抗HCV的肝靶向性前药Viramidine(Carole A.Current Medicinal Chemistry 2003，10，1825-1843)。2002年Mitsubishi-Lilly公司报道了6-苯硫基取代非环核苷单膦酸酯化合物MCC-478及其代谢产物具有抗HBV活性(Choi，J.-T.H.Drugsofthe Future 2004，29，(2)，163-177)。中国专利(申请号：200610024401.6)报道了一类具有抗乙肝病毒活性的阿德福韦双氨基酸酯前药。
本发明涉及一类新的具有很强抗病毒活性的嘌呤类化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有抗乙肝病毒活性的嘌呤类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐结晶水合物、溶剂合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供包含上述化合物的药物组合物。
本发明的再一目的是提供上述化合物的医药用途。
本发明的再一目的是提供上述组合物的医药用途。
本发明提供了一类具有以下结构式I所示结构的嘌呤类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐结晶水合物、溶剂合物，
其中，
R1为氢原子；氨基；任选地被选自卤原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NHH2、NO2、或-NHAc的一个或多个基团取代的C3～C6环烷烃氨基；或任选地被选自卤原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc的一个或多个基团取代的C6～C12芳硫基；
R2为氢原子或氨基；
R3为溴原子或氢原子；
R4为L-氨基酸酰氧基或三氟甲基；
R5为L-氨基酸酰氧基；
n为0、1或2， m为0、1或2；
X为O、S或CH2；
Y为O、S、或CH2。
优选地，本发明的代表性化合物可以为以下化合物：
1)(2S，2′S)-2-氨基-6-(环丙胺基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤；
2)(2S，2′S)-2-氨基-6-(环己胺基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤；
3)(2S，2′S)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-叔丁氧羰基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]嘌呤；
4)(2S，2′S)-2-氨基-6-(3-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]嘌呤；
5)(2S，2′S)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[1-叔丁氧羰基2-(吡咯啶基-2-甲酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基]嘌呤；
6)(2S，2′S)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基)丁酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]嘌呤；
7)(2S，2′S)-2-氨基-6-(环丙胺基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]嘌呤；
8)(2S，2′S)-2-氨基-6-(环己胺基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]嘌呤；
9)(2S，2′S)-2-氨基6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]嘌呤；
10)(2S，2′S)-2-氨基-6-(3-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤；
11)(2S，2′S)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[2-(吡咯啶基-2-甲酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤；
12)(2S，2′S)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-氨基-3-甲基)丁酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤；
13)(2S，2′S)-8-溴-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；
14)(2S，2′S)-8-溴-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；
15)(2S，2′S)-8-溴-9-{2-[O，O′-双[(1-叔丁氧羰基-2-吡咯啶甲酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；
16)(2S，2′S)-8-溴-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基戊酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；
17)(2S，2′S)-8-溴-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基丁酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；
18)(2S，2′S)-8-溴-9-{2-[O，O′-双[(2-吡咯啶甲酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；
19)(2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰氧基乙基)]酯；
20)(2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰氧基乙基)]酯；
21)(2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-叔丁氧羰基氨基-苯丙酰氧基乙基)]酯；
22)(2S)-2-氨基-6-环丙胺基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰氧基乙基)]酯；
23)(2S)-2-氨基-6-环丙胺基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰氧基乙基)]酯；
24)(2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-氨基-3-甲基戊酰氧基乙基)]酯；
25)(2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-氨基-3-甲基丁酰氧基乙基)]酯；
26)(2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-氨基-苯丙酰氧基乙基)]酯；
27)(2S)-2-氨基-6-环丙胺基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-氨基-3-甲基戊酰氧基乙基)]酯；或
28)(2S)-2-氨基-6-环丙胺基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-氨基-3-甲基丁酰氧基乙基)]酯。
本发明代表化合物结构式见表1和2
表1本发明代表化合物7-18结构式
表2本发明代表化合物24-28结构式
本发明还提供了三种制备上述化合物的方法。
第一种制备上述化合物的方法包括以下步骤：
1)2-氨基-6-芳硫基(烃胺基)-9-[2-(二异丙基膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤在溴-三甲基硅烷作用下，在非极性溶剂中反应得到2-氨基-6-芳硫基(烃胺基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤；
2)2-氨基-6-芳硫基(烃胺基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤与N-叔丁氧羰基L-氨基酸-溴乙基酯在极性非质子溶剂中，以N、N′-二环己基-4-吗啉基-脒或1、8-二氮杂双环[5、4、0]十一烷-7-烯为碱反应得到化合物
3)上述步骤2)中得到的化合物在极性或非极性溶剂中，在氯化氢饱和的1、4-二氧六环或乙酰氯/甲醇存在下，反应得到目标化合物
其中，R1为任选地被选自卤原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc的一个或多个基团取代的苯硫基或C1～C6环烃胺基；
R为C1～C4的烃基。
具体地，流程1(方法1)如下所示。
其中，a：三甲基溴硅烷，乙腈，-10～30℃；b： 三乙胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，40-80℃；c：15％氯化氢/1、4-二氧六环或乙酰氯/甲醇，-10～25℃。
流程I的实施方式详细说明如下：
1、按已知方法合成2-氨基-6-芳硫基(烃胺基)-9-[2-(二异丙基膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤(J.Med.Chem.2002，45，3138-3142。Collect.Czech.Chem.Commun.2001，66，1545-1592)，后者通过溴-三甲基硅烷作用得到2-氨基-6-芳硫基(烃胺基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤；
2、2-氨基-6-芳硫基(烃胺基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤与N-叔丁氧羰基(BOC)L-氨基酸-溴乙基酯在极性非质子溶剂中，以1、8-二氮杂双环[5、4、0]-十一烷-7-烯(DBU)或三乙胺为碱，在25-90℃反应4-48小时，最佳反应条件为以三乙胺为碱在1-甲基-2-吡咯烷酮为溶剂条件下，在40-80℃反应4-10小时，得到化合物1-6；
3、化合物1-6在极性或非极性溶剂中，在氯化氢饱和的1、4-二氧六环或乙酰氯/甲醇存在下，于-10-25℃，反应0.2-10小时，最佳反应条件为在氯化氢饱和的1、4-二氧六环存在下，以1、4-二氧六环为反应溶剂，在0℃-室温反应1-4小时，得到目标化合物7-12。
方法2包括以下步骤：
1)在室温、惰性溶剂条件下，二异丙基-[2-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)乙氧]甲基膦酸与溴-三甲基硅烷作用得到[2-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)乙氧]甲基膦酸；
2)[2-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)乙氧]甲基膦酸与N-叔丁氧羰基L-氨基酸-溴乙基酯在极性非质子溶剂中，以N、N′-二环己基-4-吗啉基-脒、或1、8-二氮杂双环[5、4、0]-十一烷-7-烯为碱反应得到化合物
3)将步骤2)中获得的化合物在极性或非极性溶剂中，在氯化氢饱和的1、4-二氧六环或乙酰氯/甲醇存在下，反应得到目标化合物
其中，R为C1～C4的烃基。
具体地，流程2(方法2)如下所示。
其中，a：三乙胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，40-80℃；b：15％氯化氢/1、4-二氧六环或乙酰氯/甲醇，-10～25℃。
流程II实施方式列举如下：
1、按已知方法合成[2-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)乙氧]甲基膦酸(J.Med.Chem.1999，42，2064-2086)；
2、[2-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)乙氧]甲基膦酸与N-叔丁氧羰基(BOC)L-氨基酸-溴乙基酯在极性非质子溶剂中，以1、8-二氮杂双环[5、4、0]十一烷-7-烯， (DBU)或三乙胺为碱，在25-90℃反应4-48小时，最佳反应条件为以三乙胺为碱在1-甲基-2-吡咯烷酮为溶剂条件下，在40-80℃反应4-10小时，得到化合物13-15；
3、化合物13-15在极性或非极性溶剂中，在15％氯化氢/1、4-二氧六环或乙酰氯/甲醇存在下，于-10-25℃，反应0.5～6小时，最佳反应条件为15％氯化氢/1、4-二氧六环，0℃-室温，反应1-3小时，得到目标化合物16-18。
方法3包括以下步骤：
流程III(方法3)如下所示。
1)2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)/环丙胺基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤双-(2，2，2-三氟乙基)酯在1N氨水作用得下到2-氨基-6-(4-甲氧基)/环丙胺基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤单-(2，2，2-三氟乙基)酯；
2)2-氨基-6-(4-甲氧基基)/环丙胺基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤单-(2，2，2-三氟乙基)酯与N-叔丁氧羰基L-氨基酸溴乙基酯在三乙胺存在下缩合反应，得到化合物；
3)将上述步骤2)中获得的化合物在极性或非极性溶剂中，在氯化氢饱和的1、4-二氧六环或乙酰氯/甲醇存在下，于-10～25℃，反应0.5～6小时得到目标化合物
其中，R为任选地被选自卤原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc的一个或多个基团取代的苯硫基或C1～C6环烃胺基；
R1为C1～C4的烃基。
具体地，流程III(方法III)如下所示。
其中，a：1NNH3·H2O，室温；b：三乙胺，N，N-二甲基甲酰胺，40-80℃；c： 15％氯化氢/1、4-二氧六环或乙酰氯/甲醇，-10～25℃。
流程III的实施方式列举如下：
1、按已知方法(J.Med.Chem.2002，45，3138-3142)及(WO 00391432000)合成2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)/环丙胺基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤双-(2，2，2-三氟乙基)酯，所得物通过1N氨水作用得到2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)/环丙胺基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤单-(2，2，2-三氟乙基)酯；
2、2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)/环丙胺基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤单-(2，2，2-三氟乙基)酯与N-叔丁氧羰基L-氨基酸溴乙基酯在三乙胺或DBU存在下于极性非质子溶剂中，于25-80℃条件下反应2～20小时，最佳条件为在三乙胺存在下以N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂于45-60℃，反应8-12小时得到化合物19-23；
3、化合物19-23极性溶剂中，在氯化氢饱和的1、4-二氧六环或乙酰氯/甲醇存在下，于-10～25℃，反应0.5～6小时，最佳反应条件为15％氯化氢/1、4-二氧六环，0℃-室温，反应1-3小时，得到目标化合物24-28。
本发明还提供了包括上述嘌呤类化合物的药物组合物，所述组合物包含治疗有效剂量的作为活性组分的本发明的化合物，以及辅剂。
本发明还提供了上述嘌呤类化合物在治疗乙型肝炎中的应用。
本发明还提供了上述药物组合物在治疗乙型肝炎中的应用。
本发明的嘌呤类化合物具有很强的抗病毒活性，尤其适于乙型肝炎的治疗。其代谢稳定性好、作用时间长，并且增加了生物利用度，同时降低药物毒性。
除非特别注明，本文所用的术语具有如下定义：
“烷基”表示饱和或不饱和的、取代或非取代的直链、支链烷烃链，具体地可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。这些基团中，以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等碳原子数为1-4个的烷基为佳，以甲基、乙基和丙基为更佳，以甲基、乙基为最佳。
“可被取代的环烷基”、和“可被取代的芳硫基”分别表示上述“烷基”、和“芳硫基”可任选地被选自卤原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc的基团取代。
“药学上可接受的盐”具体地可列举与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐，或与碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝等无机碱的盐，铵盐，甲胺盐，乙胺盐，乙醇胺盐等，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐。
具体实施方式
实施例
制备实施例
制备实施例1：(2S，2′S)-2-氨基-6-(环丙胺基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤(化合物1)的制备
干燥，氮气保护条件下，将化合物2-氨基-6-环丙氨基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤(0.088g，0.27lmmol)与(2S)-叔丁基1-[(2-溴乙氧基)羰刻-2-甲基丁基氨基甲酸酯(0.45g，1.35mmol)置于10ml的干燥1-甲基-2-吡咯烷酮中，加入三乙胺(0.36g，3.59mmol)，所得体系在室温下搅拌至完全澄清后升温至70℃，反应6小时，冷却，将体系倾入20ml％柠檬酸-20ml乙酸乙酯两相体系中，萃取分出有机层，以1％柠檬酸、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过，滤液减压浓缩，残余物以二氯甲烷：甲醇＝25:1为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到白色泡沫状固体，收率18.19％。
1HNMR(CDCl3)：δ＝7.63(brs，2H)，7.59(s，1H)，5.21-5.31(m，2H)，4.23-4.30(m，12H)，3.81-3.88(m，5H)，1.84(m，2H)，1.43(s，18H)，1.08-1.21(m，5H)，0.87-0.92(m，12H)，0.41-0.58(m，4H).EI-MS(m/e)：842(1，M+，233(17)，86(66)，57(100)。
制备实施例2：(2S，2′S)-2-氨基-6-(环己胺基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]酰基甲氧基]乙基]嘌呤(化合物2)的制备
以化合物2-氨基-6-环己氨基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤与(2S)-叔丁基1-[(2-溴乙氧基)羰基]-2-甲基丁基氨基甲酸酯为反应原料，按类似于实施例1的方法制备。得白色泡沫状固体，收率21.24％。
1HNMR(CDCl3)：δ＝7.26(s，1H)，5.29(m，2H)，4.31-4.45(m，10H)，3.81-3.92(m，6H)，2.57(m，1H)，2.16(m，2H)，1.71-1.47(m，28H)，0.93-0.87(m，12H).ESI-MS(m/z)：885.4(M+H)+。
制备实施例3：(2S，2′S)-2-氨基-6-(4-各甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2叔丁氧羰基氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]嘌呤(化合物3)的制备
以类似于实施例1中的合成方法，首先制备2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，再以该化合物与(2S)-叔丁基1-[(2-溴乙氧基)羰基]-2-甲基丁基氨基甲酸酯为反应原料制备。得无色琥珀状化合物70mg。产率：15.13％。
1HNMR(CDCl3)：δ＝7.83(s，1H)，7.55(d，J＝8.78Hz，2H)，6.98(d，J＝8.79Hz，2H)，5.29(m，2H)，4.23-4.32(m，12H)，3.91(t，J＝4.81Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.83(d，J＝7.83Hz，2H)，1.86(m，2H)，1.42(s，18H)，1.16-1.21(m，4H)，0.88-0.93(m，12H).EI-MS(m/e)：924(2，M+)，140(34)，86(75)，57(100)。
制备实施例4：(2S，2′S)-2-氨基-6-(3-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′双-[2-[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤(化合物4)的制备
以类似于实施例1中的合成方法，首先制备2-氨基-6-(3-甲氧基苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，再以该化合物与(2S)-叔丁基1-[(2-溴乙氧基)羰基]-2-甲基丁基氨基甲酸酯为反应原料制备。得到浅黄色琥珀状固体，收率13.95％。
1HNMR(CDCl3)：δ＝7.82(s，1H)，7.31(m，1H)，7.23-7.19(m，2H)，6.97(dd，J＝8.22，1.56Hz，1H)，5.29(m，2H)，4.32-4.23(m，12H)，3.92(t，J＝4.95Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.81(d，J＝5.5Hz，2H)，1.86(m，2H)，1.42(s，18H)，1.09-1.21(m，4H)，0.88-0.93(m，12H).ESI-MS(m/e)：926.2，(M+H)+。
制备实施例5：(2S，2′S)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[2-[1-(叔丁氧羰基)吡咯啶基-2-甲酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤(化合物5)的制备
以类似于实施例1中的合成方法，首先制备2-氨基-δ-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，再以该化合物与(2S)-叔丁基-2-溴乙基吡咯啶-1、2-二羧酸酯为反应原料制备。得无色膏状物，收率13.87％。
1HNMR(CDCl3)：δ＝7.81(s，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96(d，J＝8.79Hz，2H)，4.31-4.22(m，12H)，3.92(m，2H)，3.85(s，3H)，3.82(m，2H)3.32-3.51(m，4H)，2.16(m，2H)，1.86(m，6H)，1.43(d，J＝17.23Hz，18H).ESI-MS(m/e)：894.2，(M+H)+。
制备实施例6：(2S，2′S)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基)丁酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤(化合物6)的制备
以类似于实施例1中的合成方法，首先制备2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，再以该化合物与(2S)-叔丁基1-[(2-溴乙氧基)羰基]-2-甲基丙基氨基甲酸酯为反应原料制备。得白色泡沫状固体，收率18.49％。
1HNMR(CDCl3)：δ＝7.87(s，1H)，7.54(d，J＝8.67Hz，2H)，6.97(d，J＝8.68Hz，2H)，5.26(m，2H)，4.17-4.28(m，12H)，3.87(t，J＝4.67Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.79(d，J＝8.34Hz，2H)，1.81(m，2H)，1.42(s，18H)，1.02(d，J＝6.04Hz，6H)，0.93(d，J＝6.04Hz，6H).ESI-MS(m/e)：898.3(M+H)+。
制备实施例7：(2S，2′S)-2-氨基-6-(环丙胺基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤(化合物7)的制备
将化合物1，(2S，2′S)-2-氨基-6-(环丙胺基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤溶解于干燥的1，4-二氧六环中，氮气保护下用冰盐浴将体系冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加15％氯化氢的1、4-二氧六环溶液(1ml，4mmol)，保温反应1小时，后室温反应3小时至产物转化充分。静置30分钟，将体系中上清液吸弃，固体物用5×2ml乙酸乙酯洗涤、沉降，将溶剂吸弃，，按化合物YF-32合成方法制备，得浅棕黄色泡沫状物27mg，收率：69.82％。
1HNMR(CD3OD)：δ＝7.96(s，1H)，4.34-4.45(m，10H)，4.07(d，J＝3.67Hz，2H)，4.00-3.91(m，4H)，2.02(m，2H)，1.57(m，2H)，1.39(m，2H)，1.15(m，1H)，0.96-1.03(m，12H)，1.01(m，2H)，0.83(m，2H).ESI-MS(m/e)：642.2(M+H)+。
制备实施例8：(2S，2′S)-2-氨基-6-(环己胺基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤(化合物8)的制备
以化合物2，(2S，2S′)-2-氨基-6-(环己胺基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]嘌呤为反应原料，按实施例7中的方法制备，得浅棕黄色泡沫状物，收率：71.47％。
1HNMR(CD3OD)：δ＝7.99(s，1H)，4.31-4.46(m，10H)，4.08(d，J＝4.49Hz，2H)，4.01(d，J＝8.42Hz，2H)，3.95(t，J＝2.94，2H)，2.02(m，2H)，1.53(m，2H)，1.39(m，2H)，1.15-1.05(m，18H)，0.96(m，4H).ESI-MS(m/e)：685.3(M+H)+。
制备实施例9：(2S，2′S)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]嘌呤(化合物9)的制备
以化合物3，(2S，2S′)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]嘌呤为反应原料，按实施例7中方法制备，得类白色半固体，收率：66.95％。
1HNMR(CD3OD)：δ＝8.57(brs，2H)，7.57(d，J＝8.59Hz，2H)，7.19(d，J＝8.61Hz，2H)，4.51(m，2H)，4.43-4.31(m，6H)，4.22-4.28(m，4H)，3.86-4.04(m，4H)，1.98-2.01(m，2H)，1.51-1.57(m，2H)，1.35-1.41(m，2H)，0.95-1.01(m，12H).ESI-MS(m/e)：694.2，(M+H)+。
制备实施例10：(2S，2′S)-2氨基-6-(3-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2(S)-氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤(化合物10)的制备
以化合物4，(2S，2S′)-2-氨基-6-(3-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤为反应原料，按实施例7中方法制备，得浅黄色泡沫状物，收率：56.94％。
1HNMR(CD3OD)：8.39(s，1H)，7.56(d，J＝8.78Hz，2H)，7.08(d，J＝8.60Hz，2H)，4.49-4.39(m，8H)，4.29(m，4H)，4.07-3.96(m，4H)，3.86(s，3H)，1.99(m，2H)，1.56-1.51(m，2H)，1.46-1.41(m，2H)，1.03-0.96(m，12H).ESI-MS(m/z)758.3(M+H)+。
制备实施例11：(2S，2′S)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[2-(吡咯啶基-2-甲酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤(化合物11)的制备
以化合物5，(2S，2′S)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[1-叔丁氧羰基2-(吡咯啶基-2-甲酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基]嘌呤]为反应原料，按实施例7中方法制备，得浅灰色粉末状物，收率：69.82％。
1HNMR(CD3OD)：δ＝8.58(brs，1H)，7.59(d，J＝8.81Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，4.51(t，J＝7.63Hz，2H)，4.31(m，6H)，4.28-4.30(m，4H)，3.97-4.02(m，4H)，3.86(s，3H)，3.34-3.43(m，4H)，2.41-2.46(m，2H)，2.08-2.21(m，6H).ESI-MS(m/e)：693.2，(M+H)+。
制备实施例12：(2S，2′S)-2氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-氨基-3-甲基)丁酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤(化合物12)的制备
以化合物6，(2S，2S′)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基)丁酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤为反应原料，按化合物7中方法制备，得浅黄色泡沫状物，收率：56.94％。
1HNMR(CD3OD)：8.39(s，1H)，7.56(d，J＝8.78Hz，2H)，7.08(d，J＝8.60Hz，2H)，4.49-4.39(m，8H)，4.29(m，4H)，4.07-3.96(m，4H)，3.86(s，3H)，1.99(m，2H)，1.56-1.51(m，2H)，1.46-1.41(m，2H)，1.03-0.96(m，12H).ESI-MS(m/z)730.3(M+H)+。
制备实施例13：(2S，2′S)-8-溴-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物13)的制备
干燥，氮气保护条件下，将化合物[2-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)乙氧]甲基膦酸(0.1g，0.271mmol)与(2S)-叔丁基-1-[(氯甲氧)羰基]-2-甲基丁基氨基甲酸酯(0.23g，1.35mmol)置于10ml干燥1-甲基-2-吡咯烷酮中，加入三乙胺(0.36g，3.59mmol)，体系室温下搅拌至完全澄清后升温至70℃，反应6小时，冷却，将体系倾入20ml％柠檬酸-20ml乙酸乙酯两相体系中，萃取分出有机层，1％柠檬酸、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过，滤液减压浓缩，残余物以二氯甲烷:甲醇＝15:1为洗脱剂，硅胶柱层析分离得目标化合物：无色胶状物。收率19.45％。
1HNMR(CDCl3)：δ＝8.29(s，1H)，5.86(brs，2H)，5.59-5.68(m，4H)，5.29(m，2H)，4.36(t，J＝5.27Hz，2H)，4.29(m，2H)，3.99(t，J＝5.28Hz，2H)，3.85(d，J＝7.62Hz，2H)， 1.86(m，2H)， 1.42(s， 18H)， 1.21-1.13(m，4H)，0.93-0.86(m，12H)；ESI-MS(m/z)：838.1(M+H)+，840.0(M+2+H)+
制备实施例14：(2S，2′S)-8-溴-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物14)的制备
以化合物[2-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)乙氧]甲基膦酸与(2S)-叔丁基-1-[(2-溴乙基硫)羰基]-2-甲基丙基氨基甲酸酯为反应原料，其余操作步骤类于化合物13的合成，得无色凝胶状物。收率20.45％。
1HNMR(CDCl3)：δ＝8.27(s，1H)，6.12(brs，2H)，5.22(m，2H)，4.41(m，2H)，4.29(m，2H)，4.03-3.95(m，6H)，3.81(d，J＝8.06Hz，2H)，3.06(m，4H)，2.25(m，2H)，1.43(s，18H)，0.97(d，J＝6.71Hz，6H)，0.84(d，J＝6.71Hz，6H)；ESI-MS(m/z)：871.4(M+H)+，872.9(M+2+H)+。
制备实施例15： (2S，2′S)-8-溴-9-{2-[O，O′-双[(1-叔丁氧羰基-2-吡咯啶基甲酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物15)的制备
以化合物[2-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)乙氧]甲基膦酸与(1S)-叔丁基-2-[(2-溴乙基硫)羰基]吡咯啶-1-羧酸酯为反应原料，其余操作步骤类似于化合物13的合成。得浅黄色泡沫状物，收率21.87％。
1HNMR(CDC13)：δ＝8.29(s，1H)，5.87(brs，2H)，4.44(t，J＝5.48Hz，2H)，4.16-4.21(m，6H)，3.91(t，J＝5.31Hz，2H)，3.82(m，2H)，3.35-3.52(m，4H)，2.24-2.15(m，2H)，2.00-1.84(m，6H)，1.43(d，J＝20.31Hz，18H)；ESI-MS(m/z)：834.2(M+H)+，836.2(M+2+H)+。
制备实施例16：(2S，2′S)-8-溴-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基戊酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物16)的制备
将化合物13：(2S，2′S)-8-溴-9-{2-[O，O′-双[(2-叔-丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤溶解于干燥的1，4-二氧六环中，氮气保护下用冰盐浴将体系冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加15％氯化氢的1、4-二氧六环溶液(1ml，4mmol)，保温反应1小时，后室温反应3小时至产物转化充分。静置30分钟，将体系中上清液吸弃，固体物用5×2ml乙酸乙酯洗涤、沉降，将溶剂吸弃，残余物充分干燥后得白色泡沫状固体0.176g，产率：95.24％。
1HNMR(CD3OD)：δ＝8.45(s，1H)，5.87-5.71(m，4H)，4.56(t，J＝4.47Hz，2H)，4.17(m，2H)，4.10-4.03(m，4H)，2.04(m，2H)，1.57-1.52(m，2H)，1.41-1.36(m，2H)，1.05-0.98(m，6H)；ESI-MS(m/z)：638.2(M+H)+，640.2(M+2+H)+。
制备实施例17：(2S，2′S)-8-溴-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基丁酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物17)的制备
以化合物14：(2S，2′S)-8-溴-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤为反应原料，按类似于化合物16方法制备，得无色泡沫状物。收率，71.16％。
1HNMR(CD3OD)δ＝8.45(s，1H)，4.55(t，J＝4.77Hz，2H)，4.21-4.16(m，6H)，4.04(t，J＝4.76Hz，2H)，3.97(d，J＝8.46Hz，2H)，3.32-3.29(m，4H)，2.36(m，2H)，1.12(d，J＝6.96Hz，6H)，1.06(d，J＝6.97Hz，6H)；ESI-MS(m/z)：670.1(M+H)+，672.2(M+2+H)+
制备实施例18： (2S，2′S)-8-溴-9-{2-[O，O′-双[(2-吡咯啶甲酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物18)的制备
以化合物15：(2S，2′S)-8-溴-9-{2-[O，O′-双[(1-叔丁氧羰基-2-吡咯啶基甲酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}嘌呤为反应原料，按类似于化合物16的方法制备，得到无色泡沫状物，收率81.26％。
1HNMR(CD3OD)：δ＝8.44(s，1H)，4.56-4.44(m，8H)，4.28(m，4H)，4.03(m，2H)，3.96(d，J＝7.7Hz，2H)，3.40-3.37(m，4H)，2.44(m，2H)，2.18-2.07(m，6H).ESI-MS(m/z)：634.1(M+H)+，636.2(M+2+H)+。
制备实施例19：(2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰氧基)乙基]酯(化合物19)的制备
干燥、氮气保护下，将化合物2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基]-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤单-(2，2，2-三氟乙基)酯(0.2g，0.396mmol)置于5ml干燥的N、N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺(0.55ml，3.96mmol)及(2S)叔丁基1-[(2-溴乙氧基)羰基]-2-甲基丁基氨基甲酸酯(0.66g，1.98mmol)，体系室温反应12小时，后60℃反应24小时。将反应体系倾入10ml1％柠檬酸-10ml乙酸乙酯的两相体系中，萃取，分出有机层，以1％柠檬酸、水及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过，溶剂蒸干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝40:1为洗脱剂，硅胶柱层析分离得浅棕色膏状物58mg，收率19.22％。
1HNMR(CDCl3)：δ＝7.75(s，1H)，7.54(d，J＝8.81Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，5.18(m，1H)，4.25-4.32(m，10H)，3.85-3.91(m，6H)，1.87(m，1H)，1.42(s，18H)，1.15-1.21(m，2H)，0.93-0.88(m，6H)；EI-MS(m/z)：750(3，M+)，494(7)，273(6)，100(92)，57(100).
制备实施例20：(2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基]酯(化合物20)的制备
以2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，单-(2，2，2-三氟乙基)酯与(2S)-叔丁基1-[(2-溴乙氧基)羰基]-2-甲基丙基氨基甲酸酯为反应原料按类似于化合物19的方法合成，收率18.52％，浅黄色泡沫状物。
1HNMR(CDCl3)：δ＝7.76(s，1H)，7.54(d，F8.43Hz，2H)，6.97(d，J＝8.80Hz，2H)，5.30(m，1H)，4.39-4.28(m，9H)，3.91-3.88(m，4H)，3.86(s，3H)，2.04(m，1H)，1.43(s，18H)，0.97(d，J＝6.78Hz，3H)，0.91(d，J＝6.97Hz，3H)；ESI-MS(m/z)：737.2(M+H)+。
制备实施例21：(2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-叔丁氧羰基氨基-苯丙酰氧基)乙基]酯(化合物21)的制备
以化合物19.2，2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤单-(2，2，2-三氟乙基)酯与(2S)-叔丁基1-[(2-溴乙氧基)羰基]-2-苯乙基氨基甲酸酯为反应原料按类似于化合物19的方法合成，收率20.16％，浅黄色泡沫状物。
1HNMR(CDCl3)：δ＝7.76(s，1H)，7.54(d，J＝8.07Hz，2H)，7.42-7.26(m，5H)，7.15(d，J＝8.11Hz，2H)，4.54-4.31(m，10H)，4.06-3.98(m，4H)，3.86(s，3H)，3.25-3.19(m，4H)，1.43(s，9H)；ESI-MS(m/z)：785.2(M+H)+。
制备实施例22：(2S)-2-氨基-6-环丙胺基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰氧基)乙基]酯(化合物22)的制备
以化合物2-氨基-6-环丙胺基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤单-(2，2，2-三氟乙基)酯与(2S)-叔丁基1-[(2-溴乙氧基)羰基]-2-甲基丁基氨基甲酸酯为反应原料按类似于化合物19的合成方法制备，收率21.86％，浅棕色半固体。
1HNMR(CDCl3)：δ＝7.59(s，1Ｈ)，5.30-5.22(m，1H)，4.79(brs，2H)，4.32-4.29(m，3H)，4.23-4.21(m，4H)，4.12(t，J＝7.34Hz，2H)，3.89(t，J＝4.77Hz，2H)，3.80(d，J＝8.25Hz，2H)，3.01(br，1H)，1.86(m，1H)，1.43(s，9H)，1.31-1.25(m，1H)，1.14-1.21(m，1H)，0.92-0.87(m，6H)；ESI-MS(m/z)：668.1(M+H)+。
制备实施例23： (2S)-2-氨基-6-环丙胺基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基]酯(化合物23)的制备
以化合物2-氨基-6-环丙胺基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤单-(2，2，2-三氟乙基)酯与(2S)叔丁基1-[(2-溴乙氧基)羰基]-2-甲基丙基氨基甲酸酯为反应原料按类似于化合物19的合成方法制备，收率19.38％，浅黄色泡沫状物。
1HNMR(CDCl3)：δ＝7.58(s，1H)，5.37-5.29(m，1H)，4.84(brs，2H)，4.35-4.31(m，2H)，4.24-4.19(m，4H)，4.11-4.07(m，2H)，3.91(m，2H)，3.79(d，J＝8.43Hz，2H)，2.98(br，1H)，2.01(m，1H)，1.43(s，9H)，0.91(d，J＝6.96Hz，3H)，0.87-0.83(m，5H)，0.62(m，2H)；ESI-MS(m/z)：737.2(M+H)+。
制备实施例24： (2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-氨基-3-甲基戊酰氧基)乙基]酯(化合物24)的制备
将化合物19，(2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单-(2，2，2-三氟乙基)，单-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰氧基)乙基]酯(72mg，0.096mmol)溶解于1ml干燥的二氯甲烷中，冰浴冷却至0-5℃，加入15％氯化氢/1，4-二氧六环溶液0.14ml.体系冰浴-室温反应4小时。将溶剂蒸除，残余物溶解于0.2ml乙醇中，加入1ml无水乙醚使产物沉降，冷置。弃上清液，将析出固体中溶剂减压蒸干，得淡黄色粉末状物，39mg，收率62.5％。
1HNMR(CD3OD)：δ＝8.55(s，1H)，7.53(d，J＝8.72Hz，2H)，7.09(d，J＝8.89Hz，2H)，4.55-4.34(m，9H)，4.07(d，J＝8.06Hz，2H)，4.01(t，J＝4.77Hz，2H)，2.01(m，1H)，1.57-1.51(m，1H)，1.41-1.28(m，1H)，1.03-0.95(m，6H)；ESI-MS(m/z)：651(M+H)+。
制备实施例25： (2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基]酯(化合物25)的制备
以化合物20，(2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单-(2，2，2-三氟乙基)，单-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基]酯为反应原料按类似于化合物24方法合成浅黄色泡沫状物，收率75.67％。
1HNMR(CD3OD)：8＝8.71(s，1H)，7.59(d，J＝6.96Hz，2H)，7.10(d，J＝6.97Hz，2H)，4.51-4.35(m，9H)，4.06-3.99(m，4H)，3.87(s，3H)，2.16(m，1H)，1.07-1.05(m，6H)；ESI-MS(m/z)：637.2(M+H)+。
制备实施例26： (2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-氨基-苯丙酰氧基)乙基]酯(化合物26)的制备
以化合物21，(2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单-(2，2，2-三氟乙基)，单-(2-叔丁氧羰基氨基-苯丙酰氧基)乙基]酯为反应原料按类似于化合物24方法合成浅黄色泡沫状物，收率81.34％。
1HNMR(CD3OD)：δ＝8.65(brs，1H)，7.58(d，J＝8.07Hz，2H)，7.36-7.28(m，5H)，7.09(d，J＝8.06Hz，2H)，4.53(t，J＝7.7Hz，2H)，4.42-4.29(m，7H)，4.06(d，J＝7.33Hz，2H)，3.98(m，2H)，3.86(s，3H)，3.18-3.24(m，4H)；ESI-MS(m/z)：685.2(M+H)+。
制备实施例27：(2S)-2-氨基-6-环丙胺基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-氨基-3-甲基戊酰氧基)乙基]酯(化合物27)的制备
以化合物22， (2S)-2-氨基-6-环丙胺基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰氧基)乙基]酯为反应原料，按类似于化合物24方法合成浅灰色半固体。收率77.81％。
1HNMR(CDCl3)：δ＝8.03(s，1H)，4.48-4.39(m，2H)，4.24-4.29(m，4H)，3.95-4.07(m，3H)，3.92(m，4H)，2.96(brs1H)，1.97-2.01(m，1H)，1.35-1.39(m，1H)，1.26-1.29(m，1H)，0.96-1.04(m，8H)，0.86(m，2H).ESI-MS(m/z)：567.3(M+H)+。
制备实施例28： (2S)-2-氨基-6-环丙胺基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单-(2，2，2三氟乙基)，单-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基乙基)]酯(化合物28)的制备
以化合物23，(2S)-2-氨基-6-环丙胺基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰氧基乙基)]酯为反应原料按类似于化合物24的方法合成浅灰色半固体。收率82.15％。
1HNMR(CD3OD)：δ＝7.96(s，1H)，4.47-4.39(m，2H)，4.33-4.25(m，4H)，4.12-4.08(m，2H)，3.98-3.92(m，5H)，2.87(brs，1H)，2.31-2.27(m，1H)，1.19-1.15(m，8H)，0.83(m，2H)；EI-MS(m/z)：554(0.1，M+)，412(6)，203(17)，191(13)，143(58)，72(100)。
实验实施例
1、试验方法：
(1)细胞毒性试验
采用四氮唑还原法(3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide assay MTT)检测药物对HepG 2215生长的抑制作用。取HepG 2215细胞一瓶，用胰酶消化后制备成单细胞悬液，计数后调整细胞浓度至2×104 cell/ml，加入96孔培养板中。置于细胞培养箱中，37℃、5％CO2培养过夜。吸去上清后加入含有不同浓度药物的DMEM培养基(5％胎牛血清)。作用9天之后，各孔中加入10μl的MTT并继续培养4小时。仔细吸去上清，每孔加入150μlDMSO，轻轻振荡后，用酶标仪检测570 nm处的OD值。
(2)对乙型肝炎病毒DNA(HBV-DNA)的抑制试验
a)细胞药物处理
取HepG 2215细胞一瓶，用胰酶消化后制备成单细胞悬液，调节细胞浓度至2×104cell/ml，加入24孔细胞培养板中(1ml/well)。37℃、5％CO2培养过夜。取出24孔细胞培养板，吸出上清后依次加入5个5倍稀释浓度的药物，以及阳性对照药物。继续培养，每3天更换含有药物的培养基，并于第9天收集各孔上清液至离心管中-20℃冻存备用。
b)荧光定量PCR反应
血清标本(100ul)置于裂解液(1mmol/L Tris-Hcl，pH 8.0，10mmol/L Nacl，0.1mmol/L EDTA，0.5％SDS，0.8mg/ml蛋白酶K)中，在37℃孵化5h，然后用酚氯仿和氯仿分别抽提两次，再用乙醇沉淀。溶解在50μl水中以备作PCR扩增。
2ul病毒DNA放入48μl的反应混合物中，包括5mmol/L MgCl2、每种dNTP 0.2mmol/L、2.5U的Gold Taq多聚酶，0.2 U的UNG酶及引物各0.4mmol/L，探针0.15 mnol/L。37℃5min后，95℃变性3min30s，94℃20s、60℃40s(荧光信号检测)循环41次，最后4℃保存。检测所用Taqman探针序列：5’FAM-CCAGCAGCGCCTCCTCCTGC-3’TAMARA；引物序列：Forwardprimer：5’-CCC TCAGGCTCAGGGCATA-3’，Reverseprimer；5’-CTTCCTGACTGCCGATTGGT-3’。
2.试验细胞系：
HepG 2215细胞，引自复旦大学分子病毒实验室。该细胞株是用2个头尾相连的HBV DNA全基因的重组质粒转染受体细胞HepG2而成，可在体外稳定的分泌HBsAg、HBeAg和完整的Dane颗粒，还能产生大量的复制中间体(RI)。细胞培养于含10％胎牛血清的DMEM中。
阳性对照组为阿德福韦双特戊酸酯(Adefovir Dipivoxil)。
各化合物对HepG2.2.15细胞中HBV-DNA抑制EC50，细胞毒性CC50，及作用选择指数SI值见表3。由表3可知在被测试化合物中化合物10、24、26的抗HBV活性及作用选择指数优于阳性对照阿德福韦双特戊酸酯。
本发明的式(I)化合物及其盐，结晶水合物，溶剂合物基药物组合物可用于制备治疗病毒感染性疾病特别是乙型肝炎病毒引起的感染性疾病药物。
表3
A：EC50，半数有效浓度；b：CC50，半数细胞毒性浓度；c： SI，作用选择性指数(CC50/EC50)；d： ND，未检测到。
Claims (13)
1.一类具有以下结构式I所示结构的嘌呤类化合物，
其中，
R1为C3～C6环烷烃氨基；或被烷氧基取代的C6～C12芳硫基；
R2为氢原子或氨基；
R3为溴原子或氢原子；
R4为L-氨基酸酰氧基或三氟甲基；
R5为L-氨基酸酰氧基；
n、m分别为0、1或2；
X为CH2；以及
Y为CH2。
2.如权利要求1所述的嘌呤类化合物，其特征在于，所述化合物为：
7)(2S，2′S)-2-氨基-6-(环丙氨基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤；
9)(2S，2′S)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]嘌呤；
10)(2S，2′S)-2-氨基-6-(3-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[2-[(2-氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤；
11)(2S，2′S)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-双[2-(吡咯啶基-2-甲酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤；
24)(2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-氨基-3-甲基戊酰氧基乙基)]酯；
25)(2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-氨基-3-甲基丁酰氧基乙基)]酯；
26)(2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-氨基-苯丙酰氧基乙基)]酯；
27)(2S)-2-氨基-6-环丙氨基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-氨基-3-甲基戊酰氧基乙基)]酯；或
28)(2S)-2-氨基-6-环丙氨基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[单(2，2，2-三氟乙基)，单(2-氨基-3-甲基丁酰氧基乙基)]酯。
3.一种制备结构式为
的嘌呤类化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)2-氨基-6-取代-苯硫基-9-[2-(二异丙基膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤在溴-三甲基硅烷作用下，在非极性溶剂中反应得到2-氨基-6-取代-苯硫基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤；
2)2-氨基-6-取代-苯硫基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤与N-叔丁氧羰基-L-氨基酸-溴乙基酯在极性非质子溶剂中，以N，N′-二环己基-4-吗啉基-脒或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一烷-7-烯为碱，反应得到化合物：
3)上述步骤2)中得到化合物在极性或非极性溶剂中，在氯化氢饱和的1，4-二氧六环或乙酰氯/甲醇存在下，反应得到目标化合物：
其中，所述N-叔丁氧羰基-L-氨基酸-溴乙基酯结构为
R1为被烷氧基取代的苯硫基；
R为C1～C4的烃基或苯基。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤2)中在25～90℃下反应4～48小时。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤3)中在-10～25℃下反应0.2～10小时。
6.一种制备结构式为的嘌呤类化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)在室温、惰性溶剂条件下，二异丙基-[2-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)乙氧]甲基膦酸酯与溴-三甲基硅烷作用得到[2-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)乙氧]甲基膦酸；
2)[2-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)乙氧]甲基膦酸与N-叔丁氧羰基-L-氨基酸-溴乙基酯在极性非质子溶剂中，以N，N′-二环己基-4-吗啉基-脒、或1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一烷-7-烯为碱，反应得到化合物
3)将步骤2)中获得的化合物在极性或非极性溶剂中，在氯化氢饱和的1，4-二氧六环或乙酰氯/甲醇存在下，反应得到目标化合物
其中，所述N-叔丁氧羰基-L-氨基酸-溴乙基酯结构为
R为C1～C4的烃基或苯基。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤2)中在25～90℃反应4～48小时。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤3)中在-10～25℃下反应0.5～6小时。
9.一种制备结构式为的嘌呤类化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤双-(2，2，2-三氟乙基)酯或2-氨基-6-环丙氨基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤双-(2，2，2-三氟乙基)酯在1N氨水作用得下到2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤单-(2，2，2-三氟乙基)酯或2-氨基-6-环丙氨基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤单-(2，2，2-三氟乙基)酯；
2)2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤单-(2，2，2-三氟乙基)酯或2-氨基-6-环丙氨基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤单-(2，2，2-三氟乙基)酯与N-叔丁氧羰基-L-氨基酸-溴乙基酯在三乙胺存在下缩合反应，得到化合物；
3)将上述步骤2)中获得的化合物在极性或非极性溶剂中，在氯化氢饱和的1，4-二氧六环或乙酰氯/甲醇存在下反应得到目标化合物，
其中，所述N-叔丁氧羰基-L-氨基酸-溴乙基酯结构为
R1为4-甲氧基苯硫基，或为环丙氨基；
R为C1～C4的烃基或苯基。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，在步骤2)中在25～80℃下反应2～20小时。
11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，在步骤3)中在-10～25℃下反应0.5～6小时。
12.一种药物组合物，其特征在于包括有效治疗剂量的权利要求1或2的嘌呤类化合物、以及辅剂。
13.权利要求1或2所述的嘌呤类化合物在制备用于治疗乙型肝炎的药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110921 Termination date: 20120606 |