CN101278938A - 泰诺福韦酯和恩替卡韦的复方制剂及其抗乙肝病毒的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有9－[(R)－2－[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(泰诺福韦酯)及其药理活性衍生物、和2－氨基－9－[(1S，3S，4S)－4－羟基－3－羟甲基－2－亚甲戊基]－1，9－氢－6－H－嘌呤－6－酮(恩替卡韦)及其药理活性衍生物的复方药物。所述复方药物可用于治疗乙肝病毒(HBV)感染，包括被对核苷(酸)和/或非核苷(酸)抑制剂具有耐药性的HBV突变株感染。本发明还涉及含有所述泰诺福韦酯及其药理活性衍生物、和恩替卡韦及其药理活性衍生物的复方药物制剂方法，以及使用这类复方药物制剂来治疗或预防乙肝病毒(HBV)感染。

Description

泰诺福韦酯和恩替卡韦的复方制剂及其抗乙肝病毒的应用

发明技术领域

本发明总的来说涉及含有具抗乙肝病毒活性(具体地说是具有抗HBV特性)的化合物的复方药物制剂。特别地，本发明涉及含有具不同结构的抗乙肝病毒的化学稳定的复方药物制剂。

发明技术背景

据相关数据显示，全世界约有20亿人感染过乙型肝炎病毒，其中慢性乙肝病毒携带者约有4亿人。在被感染的患者中，约有15％-40％将发展成为肝硬化、肝衰或肝细胞癌(HCC)。每年有约一百万人因乙肝病毒感染而死亡，因此乙肝已成为全球第十大死亡原因。

目前，临床上具有科学证据证实的慢性乙型肝炎抗病毒药物只有6种：干扰素、聚乙二醇化干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。早有专家意见表明，治疗乙肝的药物干扰素的耐受性较差，大多数使用其进行治疗的患者可能会发生程度不等的不良反应；而核苷酸类似物拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定均会导致病毒耐药的发生，且阿德福韦酯还伴有一定的肾毒性。此外，前四种药物均由于抗病毒作用有限，因此不能用于长期治疗，避免导致疾病复发。于是，恩替卡韦的上市和象泰诺福韦酯等正在被开发的新药为迫切需要新型药物的乙肝市场注入了新的活力与希望。请参见中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会于2005年联合制订的《慢性乙肝防治指南》的“干扰素治疗”和“核苷(酸)类似物治疗”等章节来了解前五种药的使用和副作用。替比夫定和泰诺福韦酯的的疗效和副作用发表在美国肝病研究协会(AASLD)2007年制订的《慢性乙肝防治指南》(Hepatology，Vol.45，p.507-539，2007)。

现阶段，乙肝病毒感染最流行的一线治疗药物是相对便宜的拉米夫定，二线治疗药物是阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。然而由于拉米夫定作为一线治疗药物的广泛使用和高耐药率，迫切需要开发比阿德福韦酯和恩替卡韦更安全有效的新一代抗乙肝药物来治疗对拉米夫定耐药的患者。随着象泰诺福韦酯等新的有效的抗乙肝药物的出现，目前乙肝病人可供选择的治疗药物越来越多，单一药物治疗，疗效有限，更安全有效的和低耐药性的复方抗乙肝药物的开发也将成未来的方向。特别地，需要一种是简单化的给药方案，例如每天口服给药一次，最好是服用尽可能少的药片或胶囊。

为了治疗那些病毒例如HBV感染的患者，需要一类新的口服复方药物，这类复方药物可以提供加强的治疗安全性和有效性，同时产生较低的耐药性，并且预期具有较高的患者依从性。泰诺福韦酯和恩替卡韦的单方药物业已被证明是目前具有较好的抗乙肝病毒的疗效，安全性和较低的耐药性。因此，它们的复方药物也许会有更持久的疗效，特别是对拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定耐药的患者会是特别有用。新型复方药物的化学稳定性和均匀性是联合制剂成功的一个重要方面，本发明就提供了这种复方药物制剂和治疗使用的实例。

发明概述

本发明涉及含有9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(泰诺福韦酯，其英文名是tonofovir disoproxil)或其药理活性衍生物、和2-氨基-9-[(1S，3S，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮(恩替卡韦，其英文名是entecavir)或其药理活性衍生物的治疗复方药物，及其在包括被对核苷酸和/或非核苷酸抑制剂具有耐药性的HBV突变株感染在内的HBV感染的治疗中的应用。泰诺福韦酯和恩替卡韦及其它们的药理活性衍生物包括它们的自由碱、药用盐、水合物和溶剂合物。本发明还涉及含有所述泰诺福韦酯或其药理活性衍生物、和恩替卡韦或其药理活性衍生物的复方药物和制剂。

具有药理活性的含有所述泰诺福韦酯及其衍生物、和恩替卡韦及其衍生物的所述复方药物不仅在化学上是稳定的，并且还具有协同作用和/或可以降低单独的泰诺福韦和恩替卡韦两者的副作用。考虑到药丸负荷的降低和给药方案的简化，这样的复方药物可能会增加患者的依从性。

本发明一方面在于一种治疗或预防患者中HBV感染的症状或影响的方法，它包括向所述患者施用(即用于治疗)治疗有效量的含有泰诺福韦酯或其药理活性衍生物、和恩替卡韦或其药理活性衍生物的复方药物。

本发明一方面在于含有泰诺福韦酯及其药理活性衍生物、和恩替卡韦及其药理活性衍生物的复方药物的单位剂型。可以配制该单位剂型供口服或其它途径给药，并且就这类具有不同结构的组分的特性而言，所述单位剂型应具有出人意料的化学稳定性。

本发明另一方面在于一种制备前述复方药物的方法，它包括将复方药物中的泰诺福韦酯及其药理活性衍生物、和恩替卡韦及其药理活性衍生物的复方药物的混合成为单位剂型药物以获得抗病毒效果。本发明又一方面，提供了本发明的复方药物在制备用于治疗前述乙肝病毒感染或病症的药物中的应用。

本发明提供了抗乙肝病毒化合物的复方药物，具体地说是用于抑制HBV的复方药物的制剂成分和制备方法。在制剂实例中，本发明包括一种具有抗HBV活性的含有富马酸泰诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate)、和恩替卡韦(Entecavir)一水合物的复方药物。

发明详述

尽管是在所列举的权利要求对本发明进行说明，但是应该理解这不意味着本发明限制于这些权利要求中。相反，本发明意在涵盖落于如权利要求定义的本发明范围之内的所有变型、修饰、和等同替换。

定义

除非另有说明，本文所使用的下列术语和短语具有下面的含义：

本发明所使用的术语”药理活性衍生物”是指当与本发明复方药物中的其它药物活性化合物联合施用时，具有与泰诺福韦酯或恩替卡韦近似或更好药效的药物活性化合物。本文所使用的术语”药理活性衍生物”包括下述任意一种化合物：药用盐，水合物，溶剂化物(包括(solvates和cosolvents)，立体异构体包括对映异构体、非对映异构体或立体异构富集或外消旋混合物，以及经患者服用后能够提供(直接或间接)上述化合物或其抗病毒活性代谢物或残余物的任意一种其它化合物。

本发明复方药物中的药物活性化合物可被称作“活性成分”或“药物活性组分”。

术语“化学稳定性”是指复方药物中的两种抗病毒剂基本上保持稳定而不发生化学降解。它们在物理混合时保持足够稳定，从而容许在商业上可以利用该联合产品所具有的寿命。通常，“化学稳定”是指两种组分被物理混合时形成药物剂型时，第一种组分不会作用于第二种组分而使其降解。更典型地，“化学稳定”是指第一种组分所具有的酸性不会催化或加速第二种组分的酸分解。举例来说(并非限制)，在本发明一个方面中，“化学稳定”是指泰诺福韦酯本上不会由于恩替卡韦而发生降解。上下文中的“基本上”是指当该产品为药物剂型时，泰诺福韦酯在24小时内发生的降解作用至少大约低于10％，优选低于1％，进一步优选低于0.05％。

术语“协同”和“协同作用”是指同时使用化合物所获得的效果高于单独使用这些药物所获得的效果总和，也就是高于根据单独使用这两种活性成分所能预期的效果。当化合物为下述情形时可以获得协同效应：(1)以复方制剂的形式联合配制并给药或递送；(2)以单位制剂的形式交替或平行递送；或者(3)通过某些其它方案进行给药。当在交替疗法中递送时，如果这些药物被例如以单独的片剂、药丸或胶囊剂、或者容纳在分别的注射器中的不同注射剂的形式连续进行给药或递送的话，可以获得协同效应。一般来说，在交替疗法中，各种活性成分的有效剂量是被连续也就是依次使用的，而在联合疗法中，两种或更多种活性成分的有效剂量是被同时使用的。协同的抗病毒效果是指比如复方药物中的各个药物效果进行简单叠加和所预期得到高的抗病毒效果。

复方药物中的活性成分

本发明提供了同时使用两种或更多种活性成分的复方药物。在部分实施方案中获得了化学稳定的复方药物制剂配方。在其它实施方案中，本发明提供了给药方案来获得协同的抗病毒效果。所述复方药物包括至少一种活性成分选自(1)泰诺福韦酯或其药理活性衍生物、和另一种选自(2)恩替卡韦或其药理活性衍生物。术语“协同的抗病毒效果”是指复方药物比其中的任何单一活性成分更为有效。

泰诺福韦酯的化学名称包括：9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤；[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基甲基]-膦酸二异丙氧基羰基氧基甲基酯；和2，4，6，8-四氧杂-5-磷壬烷二酸，5-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌吟-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基-，双(1-甲乙基)酯，5-氧化物。CAS登记号包括：202138-50-9；201341-05-1；206184-49-8。

恩替卡韦的化学名称是2-氨基-9-[(1S，3S，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮。

本发明复方药物中的任何一种活性成分还包括其药学上可接受的盐(药用盐)。泰诺福韦酯和恩替卡韦的药用盐包括适宜碱例如碱金属(如钠)、碱土金属(如镁)、铵和NX₄ ^-(其中X是C₁-C₄烷基)，或者有机羧酸例如富马酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、草酸、乳二酸和琥珀酸；还包括有机磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、羟乙基磺酸和对甲苯磺酸，以及无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。

对于治疗或预防的应用，本发明复方药物中的活性成分的盐应该是药学上可接受的，即它们应该是由药学上可接受酸或碱衍生得到的。另外，其所有药用盐(不管是否是药学上可接受的酸或碱衍生得到的)均在本发明的范围之内。

本发明复方药物中含有下述泰诺福韦酯或其药用盐、和恩替卡韦或其药用盐的任意一种化合物：水合物、溶剂化物、立体异构体、以及经患者服用后能够提供(直接或间接)上述化合物或其抗病毒活性代谢物或残余物的任意一种其它化合物。

复方药物制剂的化学稳定性

活性成分在药物制剂中的稳定性包括尽量减少杂质的生成和保证足够的贮藏寿命。本发明，制剂中的其一活性成分即泰诺福韦酯具有相对较低的pKa值，这表明可能引起活性成分发生水解。例如，富马酸泰诺福韦酯的pKa为3.75(Yuan L.等人“Degradation Kinetics ofOxycarbonyloxymethyl Prodrugs of Phosphonates in Solution”，Pharmaceutical Research(2001)Vol.18，p.234-237)，也容易使腺嘌呤核碱的外环胺水解脱氨基化，同时使一个或两个单酯基团水解(美国专利号5922695)。理想的是，将泰诺福韦酯或其药理活性衍生物、和恩替卡韦或其药理活性衍生物配制成含有最低量的杂质和具有足够的稳定性的治疗复方药物。

复方药物制剂

当复方药物中的各单独组分被分开给药时，通常它们是以各自的药物制剂形式存在的.除非另有限定，下文中的制剂均是指含有该复方药物或其组分药物的制剂。

本发明的联合疗法包括：(1)泰诺福韦酯和恩替卡韦的复方药物或者(2)含有它们中的任意一种药理活性衍生物的复方药物。

可以将该复方药物配制成含有固定含量的各种活性药物成分的单元剂量制剂以定期如每天一次或多次使用这种活性成分。

本发明的药物制剂含有所述的复方药物和一种或更多中可药用辅料或赋型剂以及任选的其它治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以用任何适宜的方式给药。当用于口服给药时，可以制备成例如丸剂、片剂、锭剂、水或油混悬剂、可分散散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂(参见崔福德主编的供药学类专业用的《药剂学》(人民卫生出版社，2003年第五版)和最新版的《中国药典》的相关篇章)。希望用于口服给药的组合物可以根据本领域已知的任意一种药物组合物制备方法制备，为了获得可口的制剂，这类组合物可以含有一种或多种辅剂，包括抗氧化剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。这些赋型剂可以是，例如惰性稀释剂如微晶纤维素、淀粉、乳糖、乳糖单水合物、碳酸钙或碳酸钠、磷酸钙或磷酸钠；粒化和崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、玉米淀粉、或藻酸；粘合剂如纤维素、聚维酮、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂如硬脂酸钠、硬脂酸镁或滑石。片剂可以不包衣，也可以按照已知方法包衣，包括微囊化以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续释放作用。例如可以使用时间延迟材料如单独或者与蜡混合的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。

用于口服给药的制剂还可以被制成将活性成分与惰性团体稀释剂，例如预凝胶化淀粉、磷酸钙或高岭土混和的硬明胶胶囊，或者制成其中活性成分与水或油性基质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂。

本发明的水混悬剂含有与适合用于制造水混悬剂的赋型剂混合的活性物质。这类赋型剂包括助悬剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和阿拉伯树胶，分散或润湿剂如天然形式的磷脂(如卵磷脂)、环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷和长链脂肪醇的缩合产物(如十七亚乙基氧十六烷醇)、环氧乙烷和由脂肪酸和己糖醇酸酐部分酯化得到的酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。水混悬剂还可以含有一种或更多种防腐剂例如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯、一种或更多种着色剂、一种或是多种芳香剂以及一种或更多种甜味剂如原糖、蔗糖素或糖精。

配制油混悬剂可以通过将活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、或者矿物油如液体石蜡中。口服混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡和十六烷醇。为了获得可口的口服制剂，可以加入上述的甜味剂和芳香剂。这些复方药物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸、BHT等进行储藏。

通过向适合用于制备水混悬剂的本发明可分散散剂和颗粒剂中加入水，使得活性成分与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或更多种防腐剂形成混合物。适当的分散或润湿剂和助悬剂在前面已经列举。还可以含有其它赋型剂，例如甜味剂、芳香剂和着色剂。

本发明的复方药物还可以为油或水乳剂或者脂质体制剂形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，矿物油例如液体石蜡，或者它们的混合物，适宜的乳化剂包括天然形式的树胶例如阿拉伯树胶和黄原胶、天然形式的磷脂例如大豆卵磷脂、由脂肪酸和己糖醇酸酐衍生得到酯或部分酯例如脱水山梨糖醇单油酸酯、以及这些部分酯与环氧乙烷的结合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳剂还可以含有甜味和芳香剂。糖浆剂还可以用甜味剂例如甘油、山梨糖醇或原糖配制。这类制剂还可以含有缓冲剂、防腐剂、芳香剂或着色剂。

本发明的复方药物可以为无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射水或油性混悬剂。所述混悬剂可以根据已知方法，使用上面已经提及过的适宜分散或润湿剂和助悬剂进行配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒性肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1，3-丁烷二醇中的溶液剂，或者制备成冻干粉末的形式。在可接受的媒质中，可使用的溶剂是水、Ringer’s溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油通常也可用作溶剂或悬浮媒介。为了实现上述目的，可以使用任意一种温和的固定油，包括合成甘油单酯或二酯。此外，类似地，脂肪酸例如油酸也可用于制备注射剂。

本发明的复方药物可以在肠胃外注射，例如静脉内、腹膜内、心室内、胸骨肉、颅内、肌内或皮下注射，或者它们也可以通过输注方法给药。它们最好是以含有其它物质的无菌水溶液剂形式使用，其它物质例如使得溶液与血液等渗的足够的盐或葡萄糖。如果需要的话，可以将水溶液剂适当缓冲(优选其pH为3-9)。适当的非肠道制剂在无菌条件下的制备可方便地通过本领域技术人员所熟知的标准药学技术完成。

本发明的复方药物也可以鼻内或吸入给药，以及还可以方便地干粉吸入剂或气雾剂喷雾形式从加压容器或雾化器借助推进剂进行递送，推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFC 134a)、二氧气碳或其它适宜气体，在加压气雾剂的情形中，通过提供计量的阀门来确定剂量单位。加压容器或雾化器可以含有例如利用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂的本发明复方药物的溶液剂或混悬剂，它还可以含有润滑剂例如脱水山梨糖醇三油酸酯，可以将用于吸入器或吹入器中的胶囊剂和药筒(例如由明胶制备的)配制成含有式(1)化合物的粉末混合物和适宜的粉末基质例如蔗糖或淀粉的形式。优选调节气雾剂或干粉制剂使得向患者给药时各计量剂量或“一次喷雾”含有20μg至20mg的复方药物。气雾剂总的日剂量可以为20μg至20mg，在一天内它们可以以单剂量给药、或者是通常的是以分剂量给药。

活性成分与载体材料合并得到单位剂型，其用量取决于接受治疗的患者以及给药的具体模型。例如，准备供人口服的随时间释放制剂可以含有大约0.1-1000mg活性物质药物以及适当和常规用量的载体材料，其两活性成分之合应可以占总组成的大约5至大约95％(重量∶重量)。可以制备得到在服用时容易对含量进行检测的复方药物。例如，为了实现以大约30mL/小时的速度输注合适的体积，准备供静脉内输注的水溶液剂可以含有大的3-500μg活性成分/毫升溶液剂。如上所述，适合口服给药的本发明制剂可以被制备成各自含有预定含量的活性成分的离散单位形式例如片剂、胶囊剂或扁囊剂、散剂或颗粒剂、在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂、或者水包油乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可以以一次性推注、药糖剂或糊剂的形式给药。

本发明的复方药物可以方便地制成单位剂型的药物制剂。常规单位剂型制剂各自含有含量为0.05mg至1g(例如但并不仅限于0.05mg至600mg)的活性成分，在较大范围的比例下均可以获得泰诺福韦酯或其药理活性衍生物、和恩替卡韦或其药理活性衍生物联合的协同效果。例如，单位剂型可以含有大约10mg至1000mg的泰诺福韦酯或其药理活性衍生物，和大约0.05mg至10.0mg的恩替卡韦或其药理活性衍生物。更理想的是单位剂型可以含有大约30mg至600mg的泰诺福韦酯或其药理活性衍生物，和大约0.05mg至2.0mg的恩替卡韦或其药理活性衍生物。在实施方案中，药物可以以单独使用时显示抗病毒活性的用量用于复方药物中。制剂实施例A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、和O所使用的富马酸泰诺福韦酯和恩替卡韦一水合物的用量分别为200mg至300mg和0.25mg至1.0mg。所述复方药物中，各单一药物的其它比例和用量也包括在本发明范围之内。

本领域技术人员应该理解，用于治疗中的本发明联合物所需的各活性成分的用量取决于各种因素，包括接受治疗患者的症状性质、患者年龄和情况，其最终由主治医生或卫生保健从业人员决定。需要考虑的因素包括给药方式和制剂性质、患者体重、年龄和大致情况以及接受治疗患者的疾病性质和严重程度。例如，在富马酸泰诺福韦酯的II/III期单方药剂用于治疗HBV感染研究中，患者所服用的每天一次剂量为300mg。而0.5mg和1.0mg口服片剂型式的博路定(恩替卡韦)已被SFDA批准用于治疗HBV。

本发明的复方药物能够使患者无需多剂量的给药方案，减轻患者需要记住和依从复杂的每日给药时间和给药方案的负担。通过将泰诺福韦酯或其药理活性衍生物、和恩替卡韦或其药理活性衍生物合并进入单一的剂型中，可以每天服用单剂量的形式完成理想的每日给药方案。联合配制的泰诺福韦酯或其药理活性衍生物和恩替卡韦或其药理活性衍生物的复方药物可以作为单丸剂每天服用一次。

活性成分在药物散剂和颗粒剂中的分聚现象是公认的技术难题，它可能导致活性成分在最终的剂型中分散不均匀，引起分聚现象的某些主要因素归因于颗拉大小、形状和密度。在配制含有具不同密度和不同粒径的多种活性成分的单一均匀片剂时，分聚现象尤其棘手。助流剂通过减少颗粒之间的摩擦，是传统主用来改善颗粒剂和散剂流动特性的物质。参见崔福德主编的供药学类专业用的《药剂学》(人民卫生出版社，2003年第五版)和最新版的《中国药典》的相关篇章，在此将其引入作为参考。通常在片剂压制之前，向药物组合物中加入助流剂以促进粒状物质在片剂制片机死穴中的流动。助流剂包括：胶体二氧化硅、无石棉滑石、硅酸铝钠、硅酸钙、粉末纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、金属硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、淀粉、淀粉1500、十二烷基硫酸镁以及氧化镁。例如，几种片剂制剂实施例中就含有胶体二氧化硅作为助流剂。为了在片剂压片之前的加工过程中使各活性成分获得并保持均匀性，本发明的新复合药物中可以含有助流剂。

本发明提供了将各种活性成分即泰诺福韦酯或其药理活性衍生物和恩替卡韦或其药理活性衍生物合并得足够均匀的药物制剂，以及使用这种药物制剂的方法。本发明目的之一在湿法制备方法中利用粘合剂和仔细控制的含有恩替卡韦或其药理活性衍生物的水溶液喷洒来提高复方药物中的低含量的恩替卡韦在片剂或胶囊中的均匀度。其湿法制备过程包括首先将所述量的泰诺福韦酯或其药理活性衍生物和辅料在搅拌器中混合均匀，再把所述量的恩替卡韦或其药理活性衍生物和适宜的粘合剂在25℃至80℃温度范围内溶解于适量的水溶液中(包括有机溶剂，可以酸化或碱化)，然后将所得恩替卡韦或其药理活性衍生物溶液喷洒于被搅拌着的泰诺福韦酯或其药理活性衍生物和辅料混合物。当所得的湿颗粒中的溶剂被干燥去除后，泰诺福韦酯或其药理活性衍生物和恩替卡韦或其药理活性衍生物会被均匀地粘附于辅料表面。这样做会防止颗粒剂中的分聚现象并减少后续制剂过程的药物丢失。将干燥过的颗粒和其它本发明所述的象崩解剂以及润滑剂辅料混合。所得的颗粒然后可以压制成片剂或装制成胶囊。

搅拌制粒时，影响粒径大小、致密性与均匀度的主要因素有：(1)粘合剂的种类以及恩替卡韦溶液加入量和加入方式；(2)泰诺福韦酯或其药理活性衍生物、和辅料混合物的粒度；(3)搅拌速度；(4)搅拌器的行状与角度、切割刀的位置等。维持在25℃至80℃温度范围内的、含有恩替卡韦或其药理活性衍生物和粘合剂的溶液应该在适宜的流量和压力下喷洒到业已混合均匀的泰诺福韦酯或其药理活性衍生物和辅料组合物。为确保最大限量的恩替卡韦覆盖，喷雾装置的喷雾方向应正好对准泰诺福韦酯或其药理活性衍生物和辅料的组合物。喷雾的流量和状态应严格控制来减少颗粒分聚现象。在恩替卡韦或其药理活性衍生物溶液喷洒过程中，泰诺福韦酯或其药理活性衍生物和辅料的混合物应通过机械或气流的方式来不断搅拌。用机械搅拌时，泰诺福韦酯或其药理活性衍生物和辅料的混合物可以放在一高速搅拌器中来搅拌。当溶剂是纯水或pH调节的水时，适宜的干燥温度应在50℃至80℃范围内。当用流化床来制粒时，可以把泰诺福韦酯或其药理活性衍生物与各种辅料装入容器中，从床层下步通过筛板吹入适宜温度的气流，使物料在流化状态下混合均匀，然后开始喷入含有恩替卡韦或其药理活性衍生物和粘合剂的溶液，粉末开始聚结成粒，经过反复的喷雾和干燥，当颗粒的大小符合要求时停止喷雾，形成的颗粒继续在床层内送热风干燥，出料送至下一步工序。

制剂包括那些适合于口服、直肠、鼻内、局部(包括经皮、颊和舌下)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给药的制剂。这些制剂可以方便地按照药学领域熟知的任意方法制成单位剂型。这些方法代表了本发明的另一特征，包括将各种活性成分与由一种或更多种助剂构成的载体混合，然后维持其化学稳定性。通常，通过将这些活性成分与液体载体或细分固体载体或者两者进行均匀且致密的混和，然后如果需要的话使产品成型，这样就制备得到了所述制剂。

可以将适合于口服给药的本发明制剂制成下面的离散单位形式：各自含有预定含量的活性成分的胶囊、小胶囊、扁胶囊或片剂、散剂或颗粒剂、在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂、或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。这些活性成分还可以为大药丸、药糖剂或糊剂形式。

片剂可以通过任选一种或是多种助剂进行压制或模制得到。压制片剂可以通过将为自由流动(free-flowing)的各种活性成分(例如粉末或颗粒)任选与粘合剂(例如聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂进行混和在适宜的机器中压制得到。模制片剂形式通过持用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物在适宜的机器中成型得到。这些片剂可以任选被包衣或刻痕，以及为了让其中的活性成分缓慢或持续释出，还可以使用例如各种比例的纤维素醚衍生物(如羟丙基甲基纤维素)或甲基丙烯酸酯衍生物进行制剂以获得所需释出曲线。为了实现在肠部分而不是在胃部释出，可以任选给片剂提供肠包衣。

适合在口中局部给药的制剂包括在芳香基质(通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄原胶)含有活性成分的锭剂，在惰性基质例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯树胶中含有活性成分的锭剂，以及在适宜液体载体中含有活性成分的嗽口水。可以将直肠给药制剂利用含有例如可可油或水杨酸酯的适宜基质制成栓剂。局部给药还可以通过透皮电离子透入装置进行给药。

适合阴道给药的制剂可以被制成阴道栓剂、棉塞、乳剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，它们除了含有这些活性成分之外，还含有本领域已知的适宜载体。

用于预防或治疗用途的适合阴茎给药的制剂可以被制成避孕套、乳剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，它们除了含有这些活性成分之外，还含有本领域已知的适宜载体。

其中载体为固体的适合直肠给药的药物制剂最优选被制成单位剂量的栓剂。适宜的载体包括可可油和本领域常用的其它材料。通过将活性复合药物与软化或融化的(各种)载体混合，然后在模具中冷却并成型，这样可以方便地形成栓剂。

适合非肠道给药的制剂包括水和非水等渗无菌注射溶液剂，它可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及控制制剂与服药患者血液等渗的溶质；和可以含有助悬剂和增稠剂的水和非水无菌混悬剂；以及将化合物指定作用于某些血液组分或者一种或是多种器官的脂质体或其它微粒系统。这些制剂可以呈现在含有单位剂量或多剂量的密封容器例如安瓶和小瓶中，同时还可以贮存于冻干条件下，在使用之前只需要向其中加入无菌液体载体例如注射用水即可。临时注射溶液剂和混悬剂可以由在上面详细描述过的无菌散剂、颗粒剂和片剂制备得到。

示例性单位剂量制剂有这样的制剂，它们含有日剂量或每日分剂量或者其中部分剂量的上述活性成分。应该理解的是，除了上面所特别提及的成分之外，本发明制剂还可以含有本领域常用的其它成分，这取决于所考虑制剂的类型，例如适合口服给药的制剂可以含有其它成分例如甜味剂、增稠剂和芳香剂。

固定剂量的复方药物片剂

使用湿法制粒/流化床干燥法按照常规方法制备得到含有泰诺福韦酯及其药理活性衍生物和恩替卡韦及其药理活性衍生物的固定剂量的复方药物片剂。

制剂装置

包括下述装置：装备有高压锅和喷雾嘴以加入制粒水的高剪切混合器或流化床制粒器、流化床干燥器、碾磨机、滚式混合器、旋转式压片机以及片剂除尘器。

制剂物料

下表1列出了富马酸泰诺福韦酯和恩替卡韦一水合物片剂的定量组成情况的例子。

表1

组分	％w/w	片剂核心的单位配方(mg/片剂)	每14kg试样中的含量(kg)
				富马酸泰诺福韦酯a	42.86	300.0	6.00
恩替卡韦一水合物a	0.07	0.5	0.01
				微晶纤维素	28.57	200.0	4.00
乳糖单水合物	14.93	104.5	2.09
				交联羧甲基纤维素钠	7.14	50.0	1.00
预凝胶化淀粉	5.71	40.0	0.80
				硬脂酸镁	0.71	5.0	0.10
纯化水	b	b	b
				总量	100.00	700.0	14.00

^a实际重量应根据富马酸泰诺福韦酯和恩替卡韦一水合物的药物纯度进行调整。

^b在干燥过程中除去的水。

湿法制粒

湿法制粒过程包括：(1)把所述量的恩替卡韦或其药理活性衍生物和适宜的粘合剂溶解于适量的水溶液中(包括有机溶剂，可以酸化或碱化)，(2)将所述量的泰诺福韦酯或其药理活性衍生物和辅料在制粒机中混合均匀，(3)将溶液(1)喷洒于被搅拌着的混合物(2)，并进一步混合。可接受的颗粒分别含有40％至60％w/w的水份。其工序优化包括研究制粒水含量水平(40％至60％w/w)和湿法混合时间对于最终粉末混合物的物化性质以及其对混合均匀度和可压制性(片剂成型性)的影响。

湿法碾磨

为了改善干燥步骤的均匀性，将各湿法粒状物用装备有筛子和叶轮的混合器解聚。将碾碎的湿颗粒在湿法碾磨之后立刻装料入流化床干燥器中。

流化床干燥

将碾碎的湿颗粒用入口空气设定温度为大约为25℃至80℃、适量的干空气气流来干燥。目标干燥失重(LOD)大约为1.5％，范围不超过(NMT)3.0％。

干法碾磨

全部干燥颗粒通过多孔板筛碾碎。碾碎机装备有方行叶轮并进入操作。各批次碾磨后手工转移至V混合器中。

混合

将干燥后的碾碎粉末与颗粒外辅料如微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠在V混合器进行混合。然后再和硬脂酸镁混合之后除去粉末样本。

片剂压制和包衣

将最终的混合物用旋转式压片机压片，然后片剂用薄膜包衣。

片剂的质量检查

通过干燥失重利用加热灯/平衡系统测量水分含量。将粉末样本用装备有隔室的采样器采样以测定粉末的混合均匀度。在搅拌机的几个不同位置取出双份样本。对来自各个位置的一个样本进行混合均匀度分析。

使用声波筛使数克样本通过过滤筛，对最终粉末混合物的粒径进行测定。通过在测试前后分别计算筛和细分收集器之间的重量差异，从而测定得到残留在各筛上以及细分收集器中的最终粉末混合物的量。通过将筛分的分布的重量取对数，计算得到几何平均直径粒径。

通过将量筒用最终的粉末混合物进行填充，然后测量每单位体积的空心量筒和实心量筒之间的重量差异，从而确定堆密度。

使用装备有平面、斜面打孔机的旋转式压片机测量最终重量为800mg的片剂的可压制性。粉末混合物使用目标上模冲打孔机进行压制，压力为大约100-250MPa。测量外部校准喷射力，然后对片剂厚度和直径进行校准。

通过测定外观性状、水含量、硬度、脆碎度、单片剂含量均匀度、片剂含量和相关的杂质的含量以及片剂溶出度来评价泰诺福韦酯或其药理活性衍生物和恩替卡韦或其药理活性衍生物的片剂的物化性质。

片剂硬度使用硬度测试器进行测量。片剂厚度使用测微计测量，片剂重量使用顶加载天平测量。使用粉碎机、硬度测试器、装备有打印机的厚度测微计、以及重量天平对片剂的脆碎性进行测定。通过反相HPLC(高效液相色谱法)进行含量分析。对片剂中活性药物成分泰诺福韦酯或其药理活性衍生物和恩替卡韦或其药理活性衍生物以及相关的杂质进行定量化和测量。目标是泰诺福韦酯或其药理活性衍生物和恩替卡韦或其药理活性衍生物相关的杂质总量在配制成片剂之后应低于5％。

对包装与临床和商业密封容器系统相同的密封容器系统中的药物产品进行稳定性研究。在稳定性研究过程中，不应有变色现象或片剂裂化现象。当薄膜包衣的泰诺福韦酯或其药理活性衍生物和恩替卡韦或其药理活性衍生物的片剂用硅胶干燥剂在40℃/75％ RH(相对湿度)下并贮存长达六个月后，应具有令人满意的稳定性。当用适量的硅胶干燥剂在40℃/75％ RH下包装并贮存长达六个月后，发现泰诺福韦酯或其药理活性衍生物和恩替卡韦或其药理活性衍生物的制剂含量不应有明显降低(其含量下降低于5％)。

本文中引用的所有出版物和专利申请在此按照相同的程度引入作为参考，就好似每篇单独的出版物或专利申请被具体和单独地引入作为参考一样。

尽管在上面对某些实施方案进行了详细描述，但是本领域普通技术人员应当清楚理解的是，只要不偏离这些教导。可以在权利要求书范围内进行各种变型，所有的这些变型均被包括在本发明范围之内。

复方制剂的包装

可以将本发明的复方药物按照上面所描述的既安全又有效的用量向人或其它哺乳动物施用。所述既安全又有效的用量取决于接受治疗的哺乳动物的类型和大小以及治疗所希望达到的结果。本领域技术人员所知晓的任意一种包装片剂，小胶囊或适合口服给药的其它固体剂型的方法，只要这种方法不会使本发明中的各种组分发生降解，都适合在包装中使用。复方药物可以包装在玻璃或塑料瓶中。片剂、小胶囊或适合口服给药的的其它固体剂型可以被包装并容纳在各种包装材料中，同时任选含有干燥剂例如硅胶。包装可以为单位剂量的泡罩包装形式，例如一个包装里可以含有一种泰诺福韦酯或其药理活性衍生物的泡罩板和恩替卡韦或其药理活性衍生物的丸剂、片剂、小胶囊或胶囊剂的另一种泡罩板。患者可以从两个泡罩板各服用一个剂量例如丸剂。或者，包装品也可以含有由复方活性成分联合配制成的单一丸剂、片剂、小胶囊或胶囊剂复方药物的泡罩板。

包装材料还可以具有印刷在材料上面的有关复方药物的标签和信息。另外，制成品可以含有涉及产品有关信息的小册子、报告、注意事项、手册或插页。这种形式的药品信息在制药工业领域被称作″包装插页″。包装插页可以附在药物制品上或包括在药物制品中。包装插页以及任意一种制品标签提供了有关其中复方药物的信息，这些信息和标签提供了可供保健从业人员和患者利用的各种形式的信息，它们对这种复方药物、其剂型以及监管机构例如中国国家食品和药物监督管理局所要求的各种其它参数进行了描述。

制剂配方实施例

下面的实施例进一步描述和解释了进入本发明范围之内的具体制剂生产实施方案。相关方法和制剂通常可以参见崔福德主编的供药学类专业用的《药剂学》(人民卫生出版社，2003年第五版)和最新版的《中国药典》的相关篇章。所列举的实施例仅仅是出于示例的目的，因此不应将其理解为构成限制，这是因为只要不偏离本发明的主旨和范围，进行各种变换是完全可能的。下面的实施例仅仅是用于解释说明，而并不意味着以任何方式限制本发明的范围。“活性成分”以富马酸泰诺福韦酯和恩替卡韦一水合物为代表。而它们中任何合适的水合物或药用盐的二组分复方药物同样包括在本发明的范围内。

片剂

通过将各成分用水溶液进行湿法制粒，然后加入颗粒外组分，再加入硬脂酸镁并压制，从而制备得到下面的示例性制剂A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、和K。

制剂A：

组分	％W/W	mg/片剂
			富马酸泰诺福韦酯	42.86	300.0
恩替卡韦一水合物	0.07	0.5
			微晶纤维素	28.57	200.0
乳糖单水合物	14.21	99.5
			交联羧甲基纤维素钠	7.14	50.0
预凝胶化淀粉	5.71	40.0
			胶体二氧化硅	0.71	5.0
硬脂酸镁	0.71	5.0
			总量：	100.00	700.0

制剂B：

组分	％W/W	mg/片剂
			富马酸泰诺福韦酯	42.86	300.0
恩替卡韦一水合物	0.14	1.0
			微晶纤维素	28.57	200.0
乳糖单水合物	14.14	99.0
			交联羧甲基纤维素钠	7.14	50.0
预凝胶化淀粉	5.71	40.0
			胶体二氧化硅	0.71	5.0
硬脂酸镁	0.71	5.0
			总量：	100.00	700.0

制剂C：

组分	％W/W	mg/片剂
			富马酸泰诺福韦酯	42.86	300.0
恩替卡韦一水合物	0.07	0.5
			微晶纤维素	28.57	200.0
乳糖单水合物	14.93	104.5
			交联羧甲基纤维素钠	7.14	50.0
预凝胶化淀粉	5.71	40.0
			硬脂酸镁	0.71	5.0
总量：	100.00	700

制剂D：

组分	％W/W	mg/片剂
			富马酸泰诺福韦酯	42.86	300.0
恩替卡韦一水合物	0.14	1.0
			微晶纤维素	28.57	200.0
乳糖单水合物	14.86	104.0
			交联羧甲基纤维素钠	7.14	50.0
预凝胶化淀粉	5.71	40.0
			硬脂酸镁	0.71	5.0
总量：	100.00	700.0

制剂E：

组分	％W/W	mg/片剂
			富马酸泰诺福韦酯	33.33	200.0
恩替卡韦一水合物	0.08	0.5
			微晶纤维素	33.33	200.0
乳糖单水合物	16.58	99.5
			交联羧甲基纤维素钠	8.33	50.0
预凝胶化淀粉	6.67	40.0
			胶体二氧化硅	0.83	5.0
硬脂酸镁	0.83	5.0
			总量：	100.00	600.0

制剂F：

组分	％W/W	mg/片剂
			富马酸泰诺福韦酯	33.33	200.0
恩替卡韦一水合物	0.17	1.0
			微晶纤维素	33.33	200.0
乳糖单水合物	16.50	99.0
			交联羧甲基纤维素钠	8.33	50.0
预凝胶化淀粉	6.67	40.0
			胶体二氧化硅	0.83	5.0
硬脂酸镁	0.83	5.0
			总量：	100.00	600.0

制剂G：

组分	％W/W	mg/片剂
			富马酸泰诺福韦酯	33.33	200
恩替卡韦一水合物	0.08	0.5
			微晶纤维素	33.33	200
乳糖单水合物	17.42	104.5
			交联羧甲基纤维素钠	8.33	50
预凝胶化淀粉	6.57	40
			硬脂酸镁	0.83	5
总量：	100.00	600

制剂H：

组分	％W/W	mg/片剂
			富马酸泰诺福韦酯	33.33	200.0
恩替卡韦一水合物	0.17	1.0
			微晶纤维素	33.33	200.0
乳糖单水合物	25.83	155.0
			交联聚维酮	4.00	24.0
羟丙基纤维素	2.50	15.0
			硬脂酸镁	0.83	5.0
总量：	100.00	600.0

制剂I：

组分	％W/W	mg/片剂
			富马酸泰诺福韦酯	50.00	300.0
恩替卡韦一水合物	0.08	0.5
			微晶纤维素	25.00	150.0
乳糖单水合物	13.42	80.5
			交联聚维酮	4.00	24.0
预凝胶化淀粉	6.67	40.0
			硬脂酸镁	0.83	5.0
总量：	100.00	600.0

制剂J：

组分	％W/W	mg/片剂
			富马酸泰诺福韦酯	50.00	300.0
恩替卡韦一水合物	0.08	0.5
			微晶纤维素	25.00	150.0
乳糖单水合物	13.42	80.5
			交联聚维酮	4.00	24.0
聚维酮	6.67	40.0
			硬脂酸镁	0.83	5.0
总量：	100.00	600

制剂K：

组分	％W/W	mg/片剂
			富马酸泰诺福韦酯	50.00	300.0
恩替卡韦一水合物	0.08	0.5
			甘露醇	37.92	227.5
交联羧甲基纤维素钠	4.00	24.0
			甲基纤维素	6.00	36.0
硬脂酸	2.00	12.0
			总量：	100.00	600.0

胶囊剂

胶囊剂L：

通过将各种成分进行混合，然后填入嵌入式硬凝胶(two-part hard gelatin)或羟丙基甲基纤维素胶囊中，制备得到胶囊剂。

组分	％W/W	mg/胶囊剂
			富马酸泰诺福韦酯	52.63	300
恩替卡韦一水合物	0.08	0.5
			微晶纤维素	42.02	239.5
淀粉羟乙酸钠	4.39	25.0
			硬脂酸镁	0.88	5.0
总量：	100.00	570.0

胶囊剂M：

组分	％W/W	mg/胶囊剂
			富马酸泰诺福韦酯	52.63	300.0
恩替卡韦一水合物	0.08	0.5
			微晶纤维素	22.73	129.5
乳糖	21.93	125.0
			乙基纤维素	2.63	15.0
总量：	100.00	570.0

制剂N(口服混悬剂)：

将活性组分与其它各种成分混合，然后将其作为干燥粉末填充。在使用之前加入纯化水充分混合。

组分	％W/W	mg/混悬剂
			富马酸泰诺福韦酯	6.00	300.0
恩替卡韦一水合物	0.01	0.5
			糖果糖	40.00	2000.0
二甲基硅油	6.00	300.0
			对羟基苯甲酸甲酯	0.60	30.0
对羟基苯甲酸丙酯	0.20	10.0
			桃香料	10.00	500.0
纯化水	37.19	1859.5
			总量：	100.00	5000.0

制剂0(栓剂)：

将五分之一的Witepsol H15在蒸汽套管锅中于最高温皮约为45℃下熔融。活性组分通过200微米筛过筛，将其在搅拌下加入至该熔融基质中，直到获得平滑的分散体。保持混合物处于45℃，向混悬液中加入剩余的Witepsol H15，搅拌以保证均匀混合。将全部混悬液通过250微米的不锈钢筛，连续搅拌，然后冷却至45℃。在38℃至40℃的温度下，将2.02g所得混合物填入适宜的2ml塑料模具中。栓剂冷却至室温。

组分	％W/W	mg/栓剂
			富马酸泰诺福韦酯	13.22	300.0
恩替卡韦一水合物	0.02	0.5
			硬脂(hard fat)，B.P.(Witepsol H15-Dynamit Nobel)	86.76	1969.5
总量：	100.00	2270.0

制剂的治疗实施例

尽管复方药物中的各种活性成分可以单独作为单一治疗剂分开给药，但是优选的是将其作为药物联合制剂的形式给药。可以同时或连续使用两组分的复方药物。当连续使用时，该复方药物可以分成每日一次、两次或三次给药。优选地，两组分复方药物以单一的药物剂型给药。更优选地，两组分复方药物以单一的口服剂型给药。如表2实施例所描述的泰诺福韦酯和恩替卡韦的单一片剂或胶囊。

应该理解的是，复方药物中的化合物可以按照下述方式给药：(1)复方药物制剂中的各药物同时给药或者(2)交替给药，即将化合物以单独的药物制剂形式依次、连续、平行或同时进行递送。在交替疗法中，施用任选的第一和第二活性成分的延迟时间应当不至于使联合这些活性成分所具有的协同治疗的有益效果受到损失。应该理解的是，同时或连续给药的泰诺福韦酯或其药理活性衍生物、和恩替卡韦或其药理活性衍生物可以单独、或以多单元形式或者任意一种联合形式给药。总的来说，在交替疗法(2)中，各化合物的有效剂量是连续进行给药的，而在复方药物制剂疗法(1)中，两者或是多种药物的有效剂量是一起进行给药的。对于初始患者以及拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦单方药有耐药性的患者，其给药方案应适当调节以获得最佳的疗效。对于特殊患者而言，象肾功能不全的患者，其剂量要根据患者的特殊情况来谨慎处理。

表2：复方药物组合示例

复方药物组合示例	泰诺福韦酯或其药理活性衍生物(mg/单位剂)	恩替卡韦或其药理活性衍生物(mg/单位剂)
			1	100	0.05
2	100	0.15
			3	100	0.25
4	100	0.50
			5	100	1.00
6	200	0.05
			7	200	0.15
8	200	0.25
			9	200	0.50
10	200	1.00
			11	300	0.05
12	300	0.15
			13	300	0.25
14	300	0.50
			15	300	1.00

Claims (10)

1. 治疗或预防受感染患者中HBV感染的症状或影响的方法，它包括向所述患者施用治疗有效量的复方药物，该复方药物含有9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(泰诺福韦酯，英文名：tonofovir disoproxil)或其药理活性衍生物、和2-氨基-9-[(1S，3S，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮(恩替卡韦，英文名：entecavir)或其药理活性衍生物。泰诺福韦酯和恩替卡韦的药理活性衍生物包括下述任意一种化合物：药用盐、水合物、溶剂化物(solvates和cosolvents)、立体异构体、以及经患者服用后能够提供(直接或间接)上述化合物或其抗病毒活性代谢物或残余物的任意一种其它化合物。

2. 根据权利要求1的方法，其中所述复方药物含有大约10mg至1000mg的泰诺福韦酯或其药理活性衍生物、和大约0.05mg至10.0mg的恩替卡韦或其药理活性衍生物。

3. 根据权利要求1的方法，其中所述复方药物含有大约30mg至600mg的泰诺福韦酯或其药理活性衍生物、和大约0.05mg至2.0mg的恩替卡韦或其药理活性衍生物。

4. 根据权利要求1的方法，其中所述复方药物含有大约30mg至600mg的富马酸泰诺福韦酯、和大约0.05mg至2.0mg的恩替卡韦一水合物。

5. 根据权利要求1的方法，其中该复方药物中含有下述泰诺福韦酯和恩替卡韦的任意一种药用盐：适宜碱包括碱金属(如钠和钾)、碱土金属(如镁和钡)、铵和NX₄ ^-(其中X是C₁-C₄烷基)，有机羧酸例如富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、缬氨酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、丙二酸、草酸、乳二酸和琥珀酸，有机磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、羟乙基磺酸和对甲苯磺酸，以及无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸等等。

6. 根据权利要求1的方法，其中该复方药物中含有下述泰诺福韦酯及其药用盐、和恩替卡韦及其药用盐的任意一种化合物：水合物、溶剂化物、立体异构体、以及经患者服用后能够提供(直接或间接)上述化合物或其抗病毒活性代谢物或残余物的任意一种其它化合物。

7. 根据权利要求1的复方药物制剂，其为适合于口服的单位剂型的的片剂、胶囊(含软胶囊)剂和其它制剂。

8. 根据权利要求7的复方药物制剂，其中含有所述量的泰诺福韦酯或其药理活性衍生物、和恩替卡韦或其药理活性衍生物和选自下列的药用辅料或赋型剂：微晶纤维素、乳糖单水合物、糊精、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸和硬脂酸镁等。

9. 根据权利要求7的复方药物制剂，其湿法制备方法包括：(a)把所述量的恩替卡韦或其药理活性衍生物和适宜的粘合剂溶解于适量的水溶液中(包括有机溶剂，可以酸化或碱化)，(b)将所述量的泰诺福韦酯或其药理活性衍生物和辅料混合均匀，(c)将溶液(a)喷洒于被搅拌着的混合物(b)，(d)将所得的湿颗粒(c)干燥去除溶剂，和(e)将干燥过的颗粒和其它本发明所述的象崩解剂以及润滑剂辅料混合，所得的颗粒然后可以压制成片剂或装制成胶囊。

10. 根据权利要求7的复方药物制剂，可以适当的剂量向被乙肝感染的患者每天给药一次或多次，用来治疗或预防乙肝病毒感染。