CN106573003B - 含有恩替卡韦作为活性成分的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含恩替卡韦作为活性成分的药物制剂，其中加入抗氧化剂以增强恩替卡韦对水分的稳定性，及其制备方法。根据本发明，通过添加抗氧化剂，恩替卡韦可以稳定地保持在含有一定量或更多的水的药物制剂中，因此可以将恩替卡韦提供为具有含有一定量或更多的水分的剂型的药物制剂，例如，口腔崩解膜剂型。

Description

含有恩替卡韦作为活性成分的药物制剂及其制备方法
技术领域
本申请要求于2014年6月20日在韩国提交的韩国专利申请No.10-2014-0075457的优先权，其公开内容通过引用并入本文。
本发明涉及包含恩替卡韦作为活性成分的药物制剂及其制备方法，更具体地，本发明涉及在含水分的药物制剂中稳定保持恩替卡韦而不水解的方法。
背景技术
恩替卡韦，[1-S-(1α,3α,4β)]-2-氨基-1,9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，是一种用于治疗乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂，其三维结构由在1S-位具有嘌呤，在2-位具有环外亚甲基，在3R-位具有羟甲基，在4S-位具有羟基的环戊烷组成。恩替卡韦通过磷酸化作用激活为恩替卡韦三磷酸盐形式，并且对于乙型肝炎显示出治疗效果。市售的乙型肝炎治疗剂每单位剂量含有0.5mg或1mg恩替卡韦酸酐。
恩替卡韦在pH 7.9，25℃(室温)下的水分溶解度为2.4mg/ml，并且对水分显示低稳定性，因为它在水分存在下水解。恩替卡韦的水解导致治疗效果的降低，因此，需要确保恩替卡韦的水分稳定性。
在药物显示出低水分稳定性的情况下，为了阻止与通常存在于制剂外部的水分接触，使用例如防湿涂层或密封等保存方法，并且也使用诸如最小化制剂中的水分含量或用其它材料(例如，甘油，丙二醇，醇等)替换的方法等。
然而，在制剂中应含有一定含量或更多水分的药物制剂的情况下，作为含有恩替卡韦的药物制剂，除了阻止制剂外部的水分之外，还增强对于制剂中包含的水分的稳定性的方法。
发明内容
技术问题
本公开被设计为解决相关现有技术的问题，因此本公开涉及提供在含有一定含量或更多水分的药物制剂中稳定保持恩替卡韦的方法和由该方法制备的药物制剂。
此外，本公开涉及提供包含恩替卡韦作为活性成分的药物制剂作为口服崩解(溶解)制剂，其可以在口服施用时立即溶解(或崩解)，因此可以吸收药物。
本公开的这些和其他目的和优点可以从下面的详细描述中被理解，并且将从本公开的示例性实施例变得更加显而易见。此外，将容易理解，本公开的目的和优点可以通过所附权利要求中示出的装置及其组合来实现。
技术方案
在本公开的一个方面，本发明涉及包含恩替卡韦作为活性成分的药物制剂，其包含至少一种用于增强恩替卡韦的水分稳定性的抗氧化剂，并且具有1％或更高但是小于10％的LOD(％)，其根据USP 731在105℃下测量4小时。
此外，本发明涉及至少一种抗氧化剂用于在包含恩替卡韦作为活性成分并且具有1％或更高但是小于10％的LOD(％)的药物制剂中增强恩替卡韦的水分稳定性的用途，所述LOD(％)根据USP 731在105℃下测量4小时。
本发明人发现，当添加抗氧化剂时，可以克服在包含一定含量或更多水分的药物制剂中由于被水分水解而难以稳定维持和水分稳定性弱的恩替卡韦的特征，并完成了本发明。
例如，在作为口服溶解(崩解)制剂的药物制剂的情况下，根据USP 731在105℃下测量4小时的LOD(％)应当为1％以上，但是难以将不耐水分的恩替卡韦配制成口腔溶解(崩解)制剂(例如口腔崩解膜)。然而，如果根据本发明添加抗氧化剂，则即使在具有过量水分含量的制剂中也具有可以稳定地维持恩替卡韦的效果。
根据本发明的药物制剂可以是包含恩替卡韦作为活性成分的任何药物制剂，例如，其可以包括用于治疗或预防乙型肝炎的药物制剂。
在本发明中，“对水分的稳定性”或“水分稳定性”是指对水的稳定性，特别是指对药物制剂中所含的水的稳定性。它是指能够在药物制剂中维持恩替卡韦的物理和化学特性而没有任何变化的特征，并且特别地，其包括能够保持恩替卡韦而不在与水反应后水解的特征。
在本发明中，“恩替卡韦”包括其药学上可接受的盐，并且所述“药学上可接受的盐”是指其浓度因为其相对无毒且对患者无害而具有有效作用并且其副作用不降低恩替卡韦的有益功效的任何有机或无机化合物加成盐。例如，游离酸可以是有机酸和无机酸或其无毒盐等，并且无机酸可以是盐酸，磷酸，硫酸，硝酸，酒石酸等，并且有机酸可以是甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，三氟乙酸，马来酸，琥珀酸，草酸，苯甲酸，酒石酸，富马酸，扁桃酸(manderic acid)，丙酸，柠檬酸，乳酸，乙醇酸，葡萄糖酸，半乳糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，葡萄糖醛酸，天冬氨酸，抗坏血酸，碳酸，香草酸，氢碘酸等。酸加成盐可以通过常规方法制备，例如，将化合物溶解在过量的酸水溶液中，然后使用与水混溶的有机溶剂如甲醇，乙醇，丙酮或乙腈沉淀所得的盐。可以加热在水中的相同摩尔量的化合物和酸或醇，随后可以通过蒸发干燥所得混合物，或者通过抽吸过滤沉淀的盐。无毒盐可以是硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐(bisulfite)，硝酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐氯化物(pyrophosphate chloride)，溴化物，碘化物，氟化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐(decanoate)，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐(isobutylate)，癸酸盐(caprate)，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐(cebacate)，延胡索酸盐，苹果酸盐(maliate)，丁炔-1,4-二酸盐(butyne-1,4-dioate)，己烷-1,6-二酸盐(hexane-1,6-dioate)，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，对苯二甲酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，氯苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐(phenylbutylate)，柠檬酸盐，乳酸盐，β-羟基丁酸盐(beta-hydroxybutylate)，乙醇酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐或扁桃酸盐。
治疗有效量的恩替卡韦可以包括在根据本发明的药物制剂中。例如，可以细分包括0.5mg至1mg的恩替卡韦作为单位日剂量。
在本发明中，“抗氧化剂”与“氧化抑制剂”具有相同的含义，并且它是阻断氧化反应的物质。例如，其可以是选自由以下组成的组的至少一种：没食子酸丙酯，干燥的亚硫酸钠，丁基羟基甲苯，月桂基硫酸钠，棕榈酸视黄醇酯，核黄素，硫酸钠，氧化锌，山梨酸，硬脂酸镁，柠檬酸钠水合物，无水柠檬酸，柠檬酸水合物，己二酸二异丙酯，抗坏血酸，抗坏血酸钠，抗坏血酸棕榈酸酯，亚硫酸氢钠，乙二胺四乙酸二钠水合物，羟苯甲酮(oxy benzone)，二氧化硅，中链甘油三酯，碳酸氢钠，生育酚，乙酸生育酚，二苯甲酮，丁基羟基苯甲醚，丁基羟基甲苯，硫代硫酸钠水合物，焦亚硫酸钠，焦亚硫酸钾，D-甘露醇，D-山梨糖醇和L-半胱氨酸盐酸盐水合物，并且优选地其可以是丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚，或它们中的至少两种的混合物。
在根据本发明的药物制剂中，恩替卡韦：抗氧化剂的重量比可以为1000:1至1:100，优选100:1至1:30，更优选50:1至1:10，40:1至1：10，最优选30：1至1：10。如果恩替卡韦：抗氧化剂的重量比小于1000：1，则可能难以确保含有大量水分的制剂中恩替卡韦的水分稳定性，如果恩替卡韦：抗氧化剂的重量比大于1:100，则可能难以制备作为对使用量有限制的制剂的药物制剂。此外，由于过量使用抗氧化剂，其在口腔中崩解需要更长的时间，因此不适合用于口腔崩解制剂。如果使用丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚或它们的混合物作为抗氧化剂，则即使抗氧化剂的用量减少到恩替卡韦的1/30或更少，也可以显示出足够的水分稳定性效果。因此，对于作为口腔崩解制剂(例如膜制剂)的药物制剂是有效的。
根据本发明的药物制剂的水分含量即根据USP 731在105℃下测量4小时的LOD(％)可以为1％或更高，2％或更高，3％或更高，4％或更高，5％或更高，6％或更高，7％或更高，小于10％。根据USP 731在105℃下测量4小时的药物制剂的水分含量(LOD)(％)在固体制剂的情况下可以为1％以上但在7％以下，或者在膜制剂的情况下为2％以上但在10％以下。用于测量LOD(％)的条件，105℃和4小时是用于鉴定药物制剂中的水分含量的最佳条件，并且其可以例如在105℃进行5小时，但是本发明的公开内容不限于上述条件。
根据本发明的药物制剂还可以包含药学上可接受的载体，其可以通常加入到药物制剂中。药学上可接受的载体可以包括在药理学领域中通常使用的添加剂，例如赋形剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂，乳化剂，悬浮剂，稳定剂，pH调节剂等，并且根据需要，甜味剂，调味剂和/或颜料等可以额外加入。赋形剂可以包括非结晶纤维素，淀粉，二氧化硅(SiO2)，糖酯，Ludipress乳糖，蔗糖，麦芽糖，果糖，山梨醇等。优选地，可以使用乳糖和二氧化硅的混合物。基于药物制剂的总重量，所使用的赋形剂的量可以为约90重量％或更少，但不限于此。崩解剂可以包括羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)，羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，交联聚维酮，海藻酸等。基于药物制剂的总重量，所使用崩解剂的量可以为3～16重量％，但不限于此。润滑剂可以包括硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸锌，山嵛酸甘油酯，棕榈酸硬脂酸甘油酯，滑石等，并且其可以基于药物制剂的总重量以约3重量％或更少的量使用，但是不限于此。
如果不妨碍本发明的目的，除了作为活性成分的恩替卡韦以外，可以向根据本发明的药物制剂中加入其它药物，例如，可以包括另外的抗乙型肝炎病毒剂。
根据本发明的药物制剂可以与另外的抗乙型肝炎病毒剂组合或交替施用，并且所述试剂可以随机选自例如干扰素α-2b，聚乙二醇干扰素α-2a，拉米夫定，替比夫定，racivir，恩曲他滨，克拉夫定，氨多索韦(amdoxovir)，伐托他滨(valtorcitabine)，替诺福韦和阿德福韦。除了上述药物之外，本领域技术人员可以根据需要另外选择和使用各种药物。
根据本发明的药物制剂可以配制成用于口服施用，例如，其可以配制成各种形式，例如片剂，膜剂，悬浮剂，颗粒剂，凝胶剂，丸剂，酊剂，煎剂，浸剂，醑剂，流浸膏剂，酏剂，浸膏剂、糖浆剂、粉末，芳香湿润剂，柠檬水等。此外，片剂可以配制成各种形式，例如口腔崩解片，粘膜粘附片，分散片，舌下片，颊含片，咀嚼片，调剂片，多层片，压制包衣片，泡腾片(发泡片剂)，溶液片剂等。并且本领域技术人员可以根据需要对各种片剂进行各种修改和使用。更优选地，其可以是在口中崩解(溶解)(即在口中可崩解，可溶于口中)的制剂，例如可在口中分散(可溶解)的制剂，例如口腔溶解膜，口服崩解片，悬浮液，悬浮片，立即崩解片，口腔崩解颗粒，口腔崩解锭剂，舌下片，粉末和/或咀嚼片，考虑到各种目的，根据本发明的药物制剂的制剂优选为口腔溶解膜制剂。口腔溶解膜可以与诸如膜，条(strip)，口腔崩解膜等术语互换使用，并且其是指通过将膜附着并溶解在口中例如舌上，舌下，口腔粘膜和类似物而施用的制剂。根据本发明的作为口腔崩解膜制剂的药物制剂具有可以在无水情况下施用的优点。
在另一方面，在制备包含恩替卡韦作为活性成分的药物制剂的方法中，本发明提供了一种制备药物制剂的方法，其特征在于包括以下步骤：添加至少一种抗氧化剂和恩替卡韦；并干燥所述药物制剂以具有1％或更高的LOD(％)的水分含量，其中所述LOD(％)根据USP 731在105℃下测量4小时。
根据本发明的制备方法，可以通过干燥口腔崩解膜溶液提供最终含水量即根据USP 731在105℃下测量4小时的LOD(％)为1％以上的口腔崩解膜，在所述口腔崩解膜溶液中恩替卡韦通过加入抗氧化剂在水溶剂中稳定。
有益效果
本公开具有以下效果。
根据本发明，通过添加抗氧化剂，本发明具有优异的效果，即恩替卡韦可以稳定地保持在含有一定量或更多水分的药物制剂中，由此药物制剂可以提供为含有一定量或更多的水分的制剂，例如，口腔崩解膜制剂。
具体实施方式
在下文中，将参照附图详细描述本公开的优选实施方案。在描述之前，应当理解，说明书和所附权利要求中使用的术语不应被解释为限于一般和字典含义，而是基于对应于本公开的技术方面的含义和概念进行解释，基于的原则是允许发明人为了最佳解释而适当地定义术语。因此，这里提出的描述仅仅是出于说明的目的的优选示例，而不意图限制本公开的范围，因此应当理解，在不脱离本公开的范围的情况下，可以对其进行其他等同和修改。
实施例
[实施例1 包含恩替卡韦作为活性成分的口腔崩解膜的制备]
通过下述方法制备对水分的稳定性增强的含恩替卡韦的口腔崩解膜。
将添加剂(如下表1和表3所述的成分和其量)加入到作为溶剂的水中，通过搅拌溶解或分散在其中，然后使用均化器(Ultra turrax T-25，IKA)均化。加入恩替卡韦并溶解于其中，然后向其中加入聚合物(氟烷，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚维酮，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物或它们的混合物)。通过使用相同的均化器再次均化所得溶液，然后将另外溶解在适当的溶剂(乙醇，甲醇，丙酮，矿物油或它们的混合物)中的抗氧化剂(抗氧化剂及其量如下表1和表3所述)加入其中并均化。然后，在真空下从用于制备膜的溶液中除去气体，将溶液涂布在PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)膜上，然后在60至80℃下干燥，得到包含恩替卡韦的膜制剂。
[测试实施例]
稳定性测试方法
为了确认测定(％)和总杂质(％)，进行HPLC(液相色谱)，并通过以下方法制备HPLC用测试溶液。
–制备测试溶液
取含有恩替卡韦酸酐1mg的薄膜并放入10ml烧瓶中，并与流动相混合。将混合溶液放入离心机中并离心20分钟。将离心的溶液通过0.2μm过滤器(水溶性PTFE)过滤。结果，获得测试溶液(0.1mg/ml)。
–制备标准溶液
将恩替卡韦酸酐20mg置于具有流动相的20ml烧瓶中。将混合溶液超声处理并搅拌。结果，得到标准溶液(0.1mg/ml)。
–HPLC条件
检测器：UV(254nm)
柱：ODS，250×4.6mm，5μm
流速：1.0ml/min
流动相
A：ACN：DW-3:97
B：ACN
<梯度条件>
Figure BDA0001228627520000071
Figure BDA0001228627520000081
-测定(％)
测定(％)＝At/As×Cs/Ct×P
At：测试样品溶液中恩替卡韦的响应面积
As：标准样品溶液中恩替卡韦的响应面积
Ct：测试样品溶液的恩替卡韦浓度
Cs：标准样品溶液的恩替卡韦浓度
P：醋酸去氨加压素标准的纯度(％)
-总杂质(％)
总杂质＝单个杂质的总量
单个杂质(％)＝Ai/At×100
Ai：测试样品溶液中杂质的响应面积
At：测试样品溶液中恩替卡韦的响应面积
LOD(干燥失重)
根据USP 731中描述的方法，在105℃下进行4小时的LOD测试。
崩解时间
根据USP 701使用经校准的秒表进行测试。
[测试实施例1 抗氧化剂的稳定效应]
通过实施例1中所述的制备方法制备口腔溶解膜，其成分和量描述在下表1中。
对于LOD(％)，干燥口腔溶解膜，然后可以基于干燥前后的口腔溶解膜的重量差值来计算口腔溶解膜中含有的水分含量。例如，在下述表1中，实施例1的LOD(％)为7.8％，且可以理解为口腔溶解膜中含有的水分损失了7.8％。当LOD(％)小于10.0％时，其被认为适合于口腔溶解膜。
崩解时间是指口腔溶解膜崩解(溶解)所需的时间，并且当其小于1分钟时，认为适合于口腔溶解膜。
表1
Figure BDA0001228627520000101
由于口腔崩解(溶解)制剂的特性，比较例和实施例1～14的LOD(％)均为7.0％以上。即，证实是否添加抗氧化剂，或添加的抗氧化剂的量不影响LOD(％)。
另一方面，实施例1～8和13～14的崩解时间小于1分钟，但实施例9～12的崩解时间大于1分钟，因此证实需要长时间来溶解口腔崩解膜。即，发现口腔崩解膜的溶解时间可以根据恩替卡韦：抗氧化剂的重量比而变化。
在苛刻条件(40±2℃，相对湿度60±5％)下进行稳定性测试，并且为了阻断外部水分与制剂之间的接触，将药物制剂放入多层铝箔容器中并密封以进行测试。
测定(％)涉及保持在药物制剂中的恩替卡韦的量，并且改变量(％)是测定(％)随时间的变化值。通过该值，可以发现药物制剂中恩替卡韦的量随时间变化与否。在该测试中，在第0周，第4周和第8周测量测定(％)，将第0周的测定(％)和第8周的测定(％)之间的差记录为变化量(％)。
总杂质(％)涉及在药物制剂中测量的来自恩替卡韦的杂质的量，并且变化量(％)是总杂质(％)随时间的变化值。通过该值，可以发现药物制剂中恩替卡韦杂质产生量随时间的变化。在该试验中，在第0周，第4周和第8周测量总杂质(％)，并将第0周的总杂质(％)和第8周的总杂质(％)之间的差记录为变化量(％)。
表2
Figure BDA0001228627520000121
在使用抗氧化剂的情况下，可以发现变化量(％)变化非常小，因为在苛刻条件下的储存期间保持小于0.1％的总杂质(％)。也就是说，可以发现在储存期间几乎没有杂质产生。
此外，在苛刻条件下的储存期间保持97.0至103.0％的测定(％)，因此可以发现变化量(％)几乎没有变化。即，可以发现在储存期间维持恩替卡韦而不被水分水解。
从表1和表2的结果可以看出，在使用抗氧化剂的情况下，可以发现尽管制剂中含有水分，仍然保持恩替卡韦而不水解。只是，可以发现当恩替卡韦：抗氧化剂的重量比增加时，崩解时间增加，因此具有作为口腔崩解制剂的缺点。[测试实施例2 抗氧化剂类型的稳定效应]
通过实施例1中所述的制备方法制备口腔溶解膜，其成分和量描述于下表3中。
对于LOD(％)，干燥口腔溶解膜，然后可以基于干燥前后的口腔溶解膜的重量差值来计算口腔溶解膜中含有的水分含量。当LOD(％)小于10.0％时，其被认为适合于口腔溶解膜。
表3
Figure BDA0001228627520000141
比较例和全部实施例1～14显示小于10.0％的LOD(％)。只是，由于口腔崩解(溶解)制剂的特性，所有都显示出7.0％或更高的LOD(％)。即，证实是否添加抗氧化剂，或者抗氧化剂类型不影响LOD(％)。此外，根据下表4中的稳定性试验的结果，证实LOD(％)也不影响恩替卡韦的水分稳定性。
在苛刻条件(40±2℃，相对湿度60±5％)下进行稳定性试验，并且为了阻断外部水分与制剂之间的接触，将药物制剂放入多层铝箔容器中并密封以进行测试。
测定(％)涉及保持在药物制剂中的恩替卡韦的量，并且改变量(％)是测定(％)随时间的变化值。通过该值，可以发现保持在药物制剂中的恩替卡韦的量随时间变化与否。在该测试中，在第0周，第4周和第8周测量测定(％)，将第0周的测定(％)和第8周的测定(％)之间的差记录为变化量(％)。
总杂质(％)涉及在药物制剂中测量的来自恩替卡韦的杂质的量，并且变化量(％)是总杂质(％)随时间的变化值。通过该值，可以发现药物制剂中恩替卡韦杂质产生量随时间的变化。在该测试中，在第0周，第4周和第8周测量总杂质(％)，将第0周的总杂质(％)和第8周的总杂质(％)之间的差记录为变化量(％)。
表4
Figure BDA0001228627520000161
在使用过量的抗氧化剂，即恩替卡韦：抗氧化剂的重量比为1:80的情况下，无论抗氧化剂类型如何，都显示出优异的水稳定性，但是在使用非常少量的抗氧化剂，即恩替卡韦：抗氧化剂的重量比为1:1的情况下，仅使用丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚作为抗氧化剂的情况显示出水分稳定性。
[实施例2 包含恩替卡韦作为活性成分的口腔崩解片的制备]
恩替卡韦和抗氧化剂溶解在适当的溶剂中，然后与赋形剂混合以制备颗粒。将颗粒干燥并定尺寸至一定尺寸。向其中加入赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，甜味剂等，并通过单冲压片机压片以制备包含恩替卡韦的口腔崩解片。基于口腔崩解片的干重的水分含量为根据USP 731在105℃下测量4小时的1％或更高但小于7％的LOD(％)。
[实施例3 包含恩替卡韦作为活性成分的颗粒/粉末剂的制备]
恩替卡韦，抗氧化剂和粘合剂溶解在适当的溶剂中，然后在流化床制粒机中喷雾到赋形剂和崩解剂的混合物中以制备颗粒。将颗粒与赋形剂，甜味剂和调味剂混合以制备包含恩替卡韦的颗粒/粉末。基于颗粒/粉末的干重的水分含量是根据USP 731在105℃下测量4小时的1％或更高但小于7％的LOD(％)。
工业实用性
根据本发明，通过添加抗氧化剂，本发明具有能够使恩替卡韦稳定地保持在含有一定量或更多的水分的药物制剂中的效果，因此药物制剂可以提供为含有一定量或更多的水分的制剂，例如，口腔崩解膜制剂。
已经详细描述了本公开。然而，应当理解，虽然显示了本公开的优选实施方案，但是详细描述和具体实例仅以说明的方式给出，因为对于本领域技术人员而言在本公开的范围内的各种改变和修改将从该详细描述变得显而易见。

Claims (6)

1.一种由恩替卡韦作为活性成分和至少一种抗氧化剂组成的药物制剂，其具有1％以上但小于10％的LOD％，所述LOD％根据USP 731在105℃下测量4小时，其中恩替卡韦和抗氧化剂的重量比为100:1至1:30并且其中所述抗氧化剂是丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚或它们的混合物。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中恩替卡韦和抗氧化剂的重量比为30:1至1:10。
3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述药物制剂是用于治疗或预防肝炎的药物制剂。
4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述药物制剂是口腔崩解膜制剂。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述口腔崩解膜制剂的水分含量为2％以上但小于10％的LOD％，所述LOD％根据USP 731在105℃下测量4小时。
6.一种制备包含恩替卡韦作为活性成分的药物制剂的方法，其包括：添加至少一种抗氧化剂和恩替卡韦；和干燥所述药物制剂以具有LOD％为1％以上但小于10％的水分含量，其中所述LOD％根据USP 731在105℃下测量4小时，其中恩替卡韦和抗氧化剂的重量比为100:1至1:30，其中所述抗氧化剂是丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚或它们的混合物。
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