KR101633292B1 - 용법이 개선된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성성분인 엔테카비어와 식이효과 제거제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 엔테카비어 복용시 나타나는 식이영향, 즉 식사와 함께 복용시 발생하는 생체이용률 감소를 최소화함으로써, 음식물 섭취와 관계없이 안정적인 생체내 거동을 나타낸다.
그러므로 본 발명은 음식물 섭취와 관계없이 엔테카비어의 생체이용률을 극대화시킬 수 있으며, 엔테카비어를 복용하는 만성 B형 간염환자의 복약 순응도 향상 효과를 나타내고, 이를 통하여 치료효과의 향상을 기대 할 수 있다.

Description

용법이 개선된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물{Pharmaceutical composition containing entecavir with improved usage}
본 발명은 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 엔테카비어를 식사 유무와 관계없이 복용이 가능하도록 하여 생체이용률을 극대화시키며 환자의 복약 순응도가 향상된 엔테카비어를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
엔테카비어(Entecavir)는 하기 화학식 1의 [1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온이며, 미국 FDA에 2005년 3월에 승인된 구아노신 뉴클레오사이드 아날로그로써, 3단계에 걸친 진행되는 바이러스 복제과정을 억제하는 기전을 통해 동물 및 사람에서 항바이러스 활성을 나타냄으로서 만성 B형 간염 치료제로 사용된다.
<화학식 1>
Figure 112015018666377-pat00001
엔테카비어는 미국특허 제5,206,244호에 B형 간염 바이러스 치료제의 용도로 기재되어 있으며, 상기 특허에는 경구 또는 비경구 투여용 항바이러스제의 유효 투여량이 체중 1kg당 약 1.0 내지 50mg의 범위로 추정되며, 바람직한 투여량과 적절한 간격이 개시되어 있다.
대한민국 등록특허 제10-0757155호에는 B형 간염 바이러스 감염 및 동시감염을 치료하기 위해 매일 투여되는 저용량의 엔테카비어를 함유하는 조성물이 개시되어 있다. 또한, 상기 특허는 저용량의 엔테카비어를 경구 투여하기 위한 제제를 제공한다.
상기 대한민국 등록특허에 따라 제조, 시판된 바라크루드정®(Baraclude정®, Bristol-Myers Squibb사)은 만성 B형 간염치료제로 널리 사용되는 제품이다. 하지만 상기 바라크루드정의 용법, 용량은 공복시(식사 2시간 후 또는 최소 2시간 전) 투여로 국한되어 있어서 장기간 복용을 해야 하는 만성 B형 간염 환자에게는 적지 않은 불편함을 야기한다.
바라크루드정의 미국 FDA 허가 자료를 보면, 바라크루드정을 저지방 식사와 함께 복용 시에는 Cmax는 약 44%, AUC는 약 20% 감소된다고 보고되어 있으며, 고지방 식사와 함께 복용 시에는 Cmax는 약 46%, AUC는 약 18% 감소된다고 명시되어 있다. 실질적으로 Arzneimittelforschung 저널 2010년에 발표된 연구를 보면 12명의 중국인을 대상으로 공복시 복용과 식사 후 복용의 엔테카비어의 생체이용률을 비교 하였고, 연구 결과 식사 후 복용은 공복시 복용 대비, Cmax는 약 63%, AUC는 약 22%가 감소된다고 보고되었다.
따라서 상기와 같은 이유로, 엔테카비어의 복용은 공복시 복용으로 한정되어 있으며 이러한 제한된 복용법은 엔테카비어의 복약 순응도를 저하시키고 치료 효과의 미비를 야기 시킬 수 있다.
본 발명자들은 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물의 문제점, 특히 식사와 함께 복용 하였을 시 생체이용률의 감소를 해결하기 위하여 그 원인을 파악하고 해결 방안을 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과 엔테카비어의 식이영향을 최소화함으로써 음식물의 섭취와 관계없이 안정적인 생체이용률을 나타내는 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물을 발명하게 되었다.
본 발명은 식사와 함께 엔테카비어 함유 제제를 복용 하였을 시 엔테카비어의 식이 영향을 최소화함으로써 음식물의 섭취와 관계없이 안정적인 생체이용률을 나타내는 엔테카비어 함유 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 엔테카비어와 식이효과 제거제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 식이효과 제거제는 하기 기재된 중쇄 지방산 및 그 염류, 중쇄 지방산 유도체류, 유기산류, 양이온성 고분자류로 이루어진 군에서 선택되는 물질로서, 활성 성분인 엔테카비어의 장점막 흡수율을 증가시키는 역할과 엔테카비어가 고농도로 장점막에 머무를 수 있는 시간을 증가시키는 역할을 하며, 식사와 함께 엔테카비어 함유 제제를 복용하였을 시 엔테카비어의 식이 영향을 최소화함으로써 음식물의 섭취와 관계없이 안정적인 생체이용률을 나타내는 것을 의미한다.
본 발명에 의한 식이효과 제거제로서 중쇄 지방산 및 그 염류는 6 내지 20개의 탄소 원자로 이루어진 탄소 사슬 길이를 가진 중간 사슬 지방산, 중간 사슬 지방산의 염이며, 중쇄 지방산 유도체류는 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 디카프릴레이트/디카프레이트, 카프릴로카프릴 폴리옥시-8 글리세라이드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 폴리에틸렌글리콜 15-하이드록시시스테아레이트이고, 유기산류는 락틴산, 말레인산, 시트르산, 피틴산이고, 양이온성 고분자류는 키토산, 디메틸아미노에틸 메타클레이트 코폴리머, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트를 포함할 수 있고, 이들 중에서 1종 이상을 선택할 수 있다.
본 발명은 활성 성분인 엔테카비어와 식이효과 제거제를 포함하는 입자를 제조하는 단계, 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여 정제를 제조하는 단계 및 정제를 코팅하는 단계를 포함하여 통상적인 방법으로 엔테카비어 정제를 제조할 수 있다.
본 발명의 엔테카비어와 식이효과 제거제를 포함하는 약학적 조성물은 엔테카비어의 식이 영향을 최소화하여 음식물의 섭취와 관계없이 안정적으로 생체이용률을 극대화시킬 수 있으며, 식사와 함께 복용시 생체이용률이 감소되는 식이 영향으로 인하여 복용 시 환자의 불편함을 야기하는 문제를 해결하고, 환자의 복약 순응도를 향상시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 4, 5 및 6의 정제 및 비교예 1의 시판 제제를 USP 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 7, 8 및 9에서 제조한 장용코팅 정제를 USP 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 입자의 제조 (1)
엔테카비어 일수화물 1.06mg (엔테카비어로서 1mg) 및 시트르산 24mg을 증류수 1g에 가하여 용해시키고, 여기에 디메틸아미노에틸 메타클레이트 코폴리머 60mg을 가하여 완전히 용해시킨다. 상기 용액에 35mg의 카프릴로카프릴 폴리옥시-8 글리세라이드, 50mg의 글리세릴 디카프레이트/디키프릴레이트와 5mg의 로릴황산나트륨을 넣고 교반한 후, 40mg의 칼슘 실리케이트와 100mg의 유당을 넣고 교반하여 분산시킨다. 얻어진 용액을 분무건조기를 사용하여 분무건조(입구온도 115~125℃, 출구 온도 65~75℃)하여 고형의 입자를 제조하였다.
<실시예 2> 입자의 제조 (2)
엔테카비어 일수화물 1.06mg (엔테카비어로서 1mg) 및 시트르산 24mg을 증류수 1g에 가하여 용해시키고, 여기에 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트 60mg을 가하여 완전히 용해시킨다. 상기 용액에 35mg의 카프릴로카프릴 폴리옥시-8 글리세라이드, 50mg의 글리세릴 디카프레이트/디키프릴레이트와 5mg의 로릴황산나트륨을 넣고 교반한 후, 40mg의 칼슘 실리케이트와 100mg의 유당을 넣고 교반하여 분산시킨다. 얻어진 용액을 분무건조기를 사용하여 분무건조(입구온도 115~125℃, 출구 온도 65~75℃)하여 고형의 입자를 제조하였다.
< 실시예 3> 입자의 제조 (3)
엔테카비어 일수화물 1.06mg (엔테카비어로서 1mg) 및 시트르산 40mg을 증류수 1g에 가하여 용해시키고, 여기에 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트 100mg을 가하여 완전히 용해시킨다. 상기 용액에 35mg의 카프릴로카프릴 폴리옥시-8 글리세라이드, 50mg의 글리세릴 디카프레이트/디키프릴레이트와 5mg의 로릴황산나트륨을 넣고 교반한 후, 40mg의 칼슘 실리케이트와 100mg의 유당을 넣고 교반하여 분산시킨다. 얻어진 용액을 분무건조기를 사용하여 분무건조(입구온도 115~125℃, 출구 온도 65~75℃)하여 고형의 입자를 제조하였다.
<실시예 4> 정제의 제조 (1)
실시예 1에서 제조한 입자 315.06mg을 크로스포비돈 60mg, 크로스카멜로오스 나트륨 60mg, 콜로이드성 이산화규소 50mg, 스테아르산 마그네슘 3mg을 넣고 혼합한 후, 단발타정기로 타정하여 엔테카비어로서 1mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
<실시예 5> 정제의 제조 (2)
실시예 2에서 제조한 입자 315.06mg을 크로스포비돈 60mg, 크로스카멜로오스 나트륨 60mg, 콜로이드성 이산화규소 50mg, 스테아르산 마그네슘 3mg을 넣고 혼합한 후, 단발타정기로 타정하여 엔테카비어로서 1mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
<실시예 6> 정제의 제조 (3)
실시예 3에서 제조한 입자 371.06mg을 크로스포비돈 60mg, 크로스카멜로오스 나트륨 60mg, 콜로이드성 이산화규소 50mg, 스테아르산 마그네슘 3mg을 넣고 혼합한 후, 단발타정기로 타정하여 엔테카비어로서 1mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
<실시예 7> 장용코팅제의 제조 (1)
실시예 4에서 제조한 정제에 코팅기를 사용하여 7% 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 에탄올 용액을 분무하여 약 3% HPMC로 서브코팅된 정제를 제조하였다. 얻어진 정제에 20%의 장용성 코팅액(메타크릴레이트 코폴리머 용액)을 분무하여 장용성 기제가 약 10% 코팅된 정제를 제조하였다.
<실시예 8> 장용코팅제의 제조 (2)
실시예 5에서 제조한 정제에 코팅기를 사용하여 7% 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 에탄올 용액을 분무하여 약 3% HPMC로 서브코팅된 정제를 제조하였다. 얻어진 정제에 20%의 장용성 코팅액(메타크릴레이트 코폴리머 용액)을 분무하여 장용성 기제가 약 10% 코팅된 정제를 제조하였다.
< 실시예 9> 장용코팅제의 제조 (3)
실시예 6에서 제조한 정제에 코팅기를 사용하여 7% 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 에탄올 용액을 분무하여 약 3% HPMC로 서브코팅된 정제를 제조하였다. 얻어진 정제에 20%의 장용성 코팅액(메타크릴레이트 코폴리머 용액)을 분무하여 장용성 기제가 약 10% 코팅된 정제를 제조하였다.
<비교예 1> 시판제제
비교예로 국제공개특허공보 2001/64221호에 근거한 시판제제인 바라크루드 1mg정®(Bristol-Mayers Squibb사, Lot No. : 3H66321A)을 사용하였다.
< 실험예 1> 정제의 용출시험
실시예 4, 5 및 6에서 제조한 정제 및 비교예 1의 시판 제제를 USP 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험을 수행하였다. 용출 시험액은 900ml 제1액으로 하였고, 시험액의 온도는 37±0.5℃, 패들 회전 속도는 50rpm으로 설정하였다. 시료는 시험 개시후 5, 10, 15, 30, 45, 60분에 용출시험액으로부터 5ml를 취하여 0.45㎛ 시린지 필터로 여과한 후, 여과액을 HPLC로 분석하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 4, 5 및 6에서 제조한 정제와 시판 제제인 비교예 1의 용출 평가 결과, 제 1액에서 용출 시험 개시후 60분 이내에 모두 엔테카비어 용출이 완료되었다.
<실험예 2> 장용코팅제의 용출시험
실시예 7, 8 및 9에서 제조한 정제를 USP 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험을 수행하였다. 산성 상태에서의 용출을 확인하기 위해 750ml의 0.1N 염산액을 산성시험액으로 하였고, 2시간 후 pH 6.8로 용출액의 pH를 변환하기 위해 250ml의 0.2M 제삼인산나트륨액을 넣어 pH 6.8 시험액으로 하였다. 시험액의 온도는 37±0.5℃, 패들 회전 속도는 50rpm으로 설정하였다. 시료는 시험 개시후 산성시험액에서 60, 120분에, 또한 산성시험액을 pH 6.8로 변환한 후 5, 10, 15, 30, 45, 60분에 용출시험액으로부터 5ml을 취하여 0.45㎛ 시린지 필터로 여과한 후, 여과액을 HPLC로 분석하여 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 7, 8 및 9에서 제조한 정제는 용출 평가 결과, 산성 조건에서 2시간 동안 엔테카비어가 용출되지 않았고, pH 6.8 시험액으로 pH를 변환한 조건에서 60분 이내에 엔테카비어 용출이 완료되어 장용코팅이 제대로 수행되었음을 알 수 있다.
<실험예 3> 비교예 제제인 정제의 비글견에서의 식이효과 확인 평가
비교예 1의 제제의 식이효과 확인을 위해 비글견을 이용하여 절식 상태와 섭식 상태에서 생체이용률을 평가하였다. 비교예 1의 제제는 시판제제인 바라크루드 1mg정® (Bristol-Mayers Squibb사)을 사용하였다. 절식군은 12시간 동안 절식시킨 비글견 5마리를 대상으로 공복시에 경구 투여하였고, 섭식군은 12시간 동안 절식시킨 비글견 5마리를 대상으로 식이 200ml를 강제 경구급여 시키고 30분 후에 경구 투여하였다. 투여 후, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 시간 후에 헤파린 처리된 주사기로 혈액을 채취하였다. 채취한 혈액은 4000rpm에서 10분간 원심분리하고, 분리된 혈장을 취해 분석전까지 -70℃에서 냉동 보관하였다. 혈장 중 엔테카비어의 농도는 LC/MS를 사용하여 정량하였으며, 혈중 농도 프로파일로부터 얻어진 PK 파라미터는 다음 표 1와 같다.
Figure 112015018666377-pat00002
상기 표 1의 결과로부터 시판제제인 바라크루드 1mg정® (Bristol-Mayers Squibb사)은 절식 상태를 기준으로 하여 보면, 섭식 상태에서의 AUC 및 Cmax가 절식 상태에서 AUC 및 Cmax에 비해 AUC는 약 10%, Cmax는 약 60% 감소하는 것을 확인하였다. 이는 앞서 언급된 미국 FDA 자료 및 임상 논문에서의 결과와 유사한 수치를 나타낸다.
따라서 상기 시험으로부터 시판제제인 비교예 1(Baraclude 1mg정®)은 식이와 함께 복용 시 생체이용률이 감소되는 것을 확인할 수 있다.
<실험예 4> 본 발명에 따른 정제의 비글견에서의 식이효과 제거 확인 평가
본 발명에 따른 실시예 4, 5, 및 6에서 제조한 정제의 생체이용률을 비글견을 이용하여 평가하였다. 비교 평가로 시판제제인 바라크루드 1mg정® (Bristol-Mayers Squibb사)을 12시간 동안 절식시킨 체중 약 8kg의 비글견 5마리를 대상으로 공복시에 경구 투여하였다. 시험 평가로 실시예 4, 5 및 6에서 제조한 정제를 절식군은 12시간 동안 절식시킨 비글견 5마리를 대상으로 공복시에 경구 투여하였고, 섭식군은 12시간 동안 절식시킨 비글견 5마리를 대상으로 식이 200ml를 강제 경구급여 시키고 30분 후에 경구 투여하였다. 투여 후, 비교 평가군 및 시험 평가군의 절식군은 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 시간 후에, 시험 평가군의 섭식군은 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 12 시간 후에 헤파린 처리된 주사기로 혈액을 채취하였다. 채취한 혈액은 4000rpm에서 10분간 원심분리하고, 분리된 혈장을 취해 분석전까지 -70℃에서 냉동 보관하였다. 혈장 중 엔테카비어의 농도는 LC/MS를 사용하여 정량하였으며, 혈중 농도 프로파일로부터 얻어진 PK 파라미터는 다음 표 2와 같다.
Figure 112015018666377-pat00003
상기 표 2의 결과로부터, 본 발명의 실시예 4, 5, 6에 의해 제조된 정제는 비교예 1의 절식 상태를 기준으로 보면, 절식 및 섭식 상태에서 AUC 및 Cmax의 평균비가 0.889 에서 1.157 사이로 나타나 식이에 의한 PK 변화가 나타나지 않는 것을 알 수 있다.
그러므로 본 발명에 따른 정제는 절식상태 및 습식 상태의 AUC 및 Cmax가 시판제제인 비교예 1(Baraclude 1mg정®)의 절식 상태에서의 AUC 및 Cmax와 유사한 정도를 나타내어 식사와 함께 엔테카비어 함유 제제를 복용 하였을 시 엔테카비어의 식이 영향을 최소화함으로써 음식물의 섭취와 관계없이 안정적인 생체이용률을 나타냄을 알 수 있다.
<실험예 5> 본 발명에 따른 코팅제의 비글견에서의 식이효과 제거 확인 평가
본 발명에 따른 실시예 7, 8, 및 9에서 제조한 코팅제의 생체이용률을 비글견을 이용하여 평가하였다. 비교 평가로 시판제제인 바라크루드 1mg정® (Bristol-Mayers Squibb사)을 12시간 동안 절식시킨 체중 약 8kg의 비글견 5마리를 대상으로 공복시에 경구 투여하였다. 시험 평가로 실시예 7, 8 및 9에서 제조한 코팅제를 절식군은 12시간 동안 절식시킨 비글견 5마리를 대상으로 공복시에 경구 투여하였고, 섭식군은 12시간 동안 절식시킨 비글견 5마리를 대상으로 식이 200ml를 강제 경구급여 시키고 30분 후에 경구 투여하였다. 투여 후, 비교 평가군 및 시험 평가군의 절식군은 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 시간 후에, 시험 평가군의 섭식군은 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 12 시간 후에 헤파린 처리된 주사기로 혈액을 채취하였다. 채취한 혈액은 4000rpm에서 10분간 원심분리하고, 분리된 혈장을 취해 분석전까지 -70℃에서 냉동 보관하였다. 혈장 중 엔테카비어의 농도는 LC/MS를 사용하여 정량하였으며, 혈중 농도 프로파일로부터 얻어진 PK 파라미터는 다음 표 3과 같다.
Figure 112015018666377-pat00004
상기 표 3의 결과로부터, 본 발명의 실시예 7, 8, 9에 의해 제조된 정제는 비교예 1의 절식 상태를 기준으로 보면, 절식 및 섭식 상태에서 AUC 및 Cmax의 평균비가 0.805 에서 1.169 사이로 나타나 식이에 의한 PK 변화가 나타나지 않는 것을 알 수 있다.
그러므로 본 발명에 따른 장용코팅제는 절식상태 및 습식 상태의 AUC 및 Cmax가 시판제제인 비교예 1(Baraclude 1mg정®)의 절식 상태에서의 AUC 및 Cmax와 유사한 정도를 나타내어 식사와 함께 엔테카비어 함유 제제를 복용 하였을 시 엔테카비어의 식이 영향을 최소화함으로써 음식물의 섭취와 관계없이 안정적인 생체이용률을 나타냄을 알 수 있다.
시판 제제인 비교예 1(Baraclude 1mg정®)은 섭식 상태에서의 AUC 및 Cmax가 절식 상태에서 AUC 및 Cmax에 비해 AUC는 약 10%, Cmax는 약 60% 감소되어 생체이용률이 떨어지는 문제점이 있었으나, 본 발명의 정제 및 장용코팅제는 섭식 상태에서도 높은 생체 이용률을 나타냄으로써, 엔테카비어를 함유한 제제를 식사와 관계없이 복용 가능하여 환자의 복용 편의성을 개선하였다.

Claims (5)

  1. 엔테카비어를 활성 성분으로 하고, 식이효과 제거제로서 중쇄지방산 유도체인 글리세릴 디카프레이트/디카프릴레이트와 카프릴로카프릴 폴리옥시-8 글리세라이드, 유기산인 시트르산 및 양이온성 고분자인 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트 또는 디메틸아미노에틸 메타클레이트 코폴리머를 포함하는 B형 간염 치료용 정제 제형으로 제조하기 위한 약학적 조성물.
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