CN103027898A - 一种西他列汀缓释微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及缓释药物制剂领域，特别涉及一种西他列汀缓释微丸及其制备方法。该西他列汀缓释微丸由载药素丸和缓释衣层组成，载药素丸与缓释衣层的质量比为1︰0.08～0.12，载药素丸由药物有效成分、丸芯和粘合剂组成，药物有效成分、丸芯、粘合剂的质量比为40～80︰15～55︰1～10；药物有效成分为西他列汀或其药学上可接受的盐；缓释衣层由缓释材料、增塑剂和致孔剂组成，缓释材料、增塑剂、致孔剂的质量比为60～80︰5～15︰10～30。本发明提供的西他列汀缓释微丸具有明显的缓释作用，避免了药物浓度的峰谷现象，降低了药物对人体的毒副作用，提高了药物的生物利用度，减少了给药次数，且提高了患者的顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及缓释药物制剂领域，特别涉及一种西他列汀缓释微丸及其制备方法。
背景技术
由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1.2亿人，中国患者人群居世界第二，中国的糖尿病发病率高达9.6%，未来50年内糖尿病仍将是中国一个严重的公共卫生问题。中国糖尿病人群中以Ⅱ型糖尿病为主，所占比例达到93.7%，因此预防和治疗Ⅱ型糖尿病的药物将有广泛的市场需求。
治疗糖尿病的药物主要有磺酰脲类药物、双胍类药物和二肽基肽酶–Ⅳ（简称DPP-4）抑制剂类药物。DPP-4是一种体内的酶，它主要的作用是分解体内的蛋白质，能够分解糖依赖性胰岛素释放肽-1（简称GLP-1）。DPP-4抑制剂类药物可以抑制DPP-4的生成，增加GLP-1水平，从而达到刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖的目的。DPP-4抑制剂类药物作为治疗糖尿病的新药，包括西他列汀或药学上可接受的盐磷酸西他列汀，磷酸西格列汀结构式如式Ⅰ所示。
式Ⅰ
一种磷酸西他列汀片于2006年由美国FDA批准上市，商品名为Januvia，但该制剂为磷酸西他列汀的普通片剂，患者服用该片剂后易出现血药浓度的峰谷现象，药物对人体的毒副作用高，生物利用度低，用药次数频繁，患者对药物易出现不良反应。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种西他列汀缓释微丸及其制备方法。该缓释微丸降低了药物进入机体的吸收速率，避免了血药浓度的峰谷现象，降低了药物对人体的毒副作用，提高了药物的生物利用度，减少了给药次数，且提高了患者的顺应性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种西他列汀缓释微丸，由载药素丸和缓释衣层组成，载药素丸与缓释衣层的质量比为1︰0.08～0.12；
载药素丸由药物有效成分、丸芯和粘合剂组成，药物有效成分、丸芯、粘合剂的质量比为40～80︰15～55︰1～10；
药物有效成分为西他列汀或其药学上可接受的盐；
缓释衣层由缓释材料、增塑剂和致孔剂组成，缓释材料、增塑剂、致孔剂的质量比为60～80︰5～15︰10～30。
作为优选，药物有效成分、丸芯、粘合剂的质量比为50～80︰30～40︰4～8。
作为优选，缓释材料、增塑剂、致孔剂的质量比为65～80︰10～15︰20～30。
作为优选，药学上可接受的盐选自磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、戊二酸盐、葡萄糖醛酸盐、乳酸盐、草酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐。
作为优选，丸芯为微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯。
作为优选，丸芯的粒径为250～500μm。
作为优选，粘合剂为羟丙甲纤维素。
作为优选，缓释材料为乙基纤维素。
作为优选，增塑剂为柠檬酸三乙酯。
作为优选，致孔剂为聚乙二醇或羟丙甲纤维素（HPMC）。
优选地，聚乙二醇为PEG3350。
作为优选，载药素丸的粒径为400～900μm。
作为优选，西他列汀缓释微丸的粒径为500～1000μm。
本发明还提供了一种西他列汀缓释微丸的制备方法，包括如下步骤：
将药物有效成分、粘合剂溶于水中，获得药物溶液；
将药物溶液经第一包被在丸芯上，获得载药素丸；
将缓释材料、增塑剂和致孔剂溶于乙醇水溶液，获得缓释包衣液；
将缓释包衣液经第二包被在载药素丸上，干燥，即得；
药物有效成分为西他列汀或其药学上可接受的盐；
药学上可接受的盐为磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、戊二酸盐、葡萄糖醛酸盐、乳酸盐、草酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐。
作为优选，乙醇水溶液的质量浓度为80%。
作为优选，第一包被的温度为40℃～70℃。
作为优选，第一包被采用流化床液相层积法。
作为优选，第一包被结束后还包括干燥的步骤。
作为优选，第二包被的温度为30℃～50℃。
作为优选，第二包被采用流化床包衣法。
作为优选，干燥的温度为40℃～60℃。
作为优选，干燥是在烘箱内进行。
本发明还提供了一种西他列汀缓释微丸；
该西他列汀缓释微丸的制备方法，包括如下步骤：
将药物有效成分、粘合剂溶于水中，获得药物溶液；
将药物溶液经第一包被在丸芯上，获得载药素丸；
将缓释材料、增塑剂和致孔剂溶于乙醇水溶液，获得缓释包衣液；
将缓释包衣液经第二包被在载药素丸上，干燥，即得；
药物有效成分为西他列汀或其药学上可接受的盐；
药学上可接受的盐为磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、戊二酸盐、葡萄糖醛酸盐、乳酸盐、草酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐。
本发明还提供了一种西他列汀缓释微丸制剂，由本发明提供的西他列汀缓释微丸和药学上可接受的辅料组成；
该西他列汀缓释微丸由载药素丸和缓释衣层组成，载药素丸与缓释衣层的质量比为1︰0.08～0.12；
载药素丸由药物有效成分、丸芯和粘合剂组成，药物有效成分、丸芯、粘合剂的质量比为40～80︰15～55︰1～10；
药物有效成分为西他列汀或其药学上可接受的盐；
缓释衣层由缓释材料、增塑剂和致孔剂组成，缓释材料、增塑剂、致孔剂的质量比为60～80︰5～15︰10～30。
作为优选，药物有效成分、丸芯、粘合剂的质量比为50～80︰30～40︰4～8。
作为优选，缓释材料、增塑剂、致孔剂的质量比为65～80︰10～15︰20～30。
作为优选，药学上可接受的盐选自磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、戊二酸盐、葡萄糖醛酸盐、乳酸盐、草酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐。
作为优选，丸芯为微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯。
作为优选，丸芯的粒径为250～500μm。
作为优选，粘合剂为羟丙甲纤维素。
作为优选，缓释材料为乙基纤维素。
作为优选，增塑剂为柠檬酸三乙酯。
作为优选，致孔剂为聚乙二醇或羟丙甲纤维素（HPMC）。
优选地，聚乙二醇为PEG3350。
作为优选，载药素丸的粒径为400～900μm。
作为优选，西他列汀缓释微丸的粒径为500～1000μm。
该西他列汀缓释微丸的制备方法，包括如下步骤：
将药物有效成分、粘合剂溶于水中，获得药物溶液；
将药物溶液经第一包被在丸芯上，获得载药素丸；
将缓释材料、增塑剂和致孔剂溶于乙醇水溶液，获得缓释包衣液；
将缓释包衣液经第二包被在载药素丸上，干燥，即得；
药物有效成分为西他列汀或其药学上可接受的盐；
药学上可接受的盐为磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、戊二酸盐、葡萄糖醛酸盐、乳酸盐、草酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐。
作为优选，乙醇水溶液的质量浓度为80%。
作为优选，第一包被的温度为40℃～70℃。
作为优选，第一包被采用流化床液相层积法。
作为优选，第一包被结束后还包括干燥的步骤。
作为优选，第二包被的温度为30℃～50℃。
作为优选，第二包被采用流化床包衣法。
作为优选，干燥的温度为40℃～60℃。
作为优选，干燥是在烘箱内进行。
作为优选，西他列汀缓释微丸制剂的剂型为胶囊剂或片剂。
作为优选，西他列汀缓释微丸及制剂用于治疗Ⅱ型糖尿病的应用。
本发明提供了一种西他列汀缓释微丸及其制备方法。该缓释微丸由载药素丸和缓释衣层组成，载药素丸与缓释衣层的质量比为1︰0.08～0.12；载药素丸由药物有效成分、丸芯和粘合剂组成，药物有效成分、丸芯、粘合剂的质量比为40～80︰15～55︰1～10；药物有效成分为西他列汀或其药学上可接受的盐；缓释衣层由缓释材料、增塑剂和致孔剂组成，缓释材料、增塑剂、致孔剂的质量比为60～80︰5～15︰10～30。本发明通过体外释放试验结果表明，在2h、4h、8h的释放度分别为20%～35%、45%～55%、75%以上，具有明显的缓释作用，避免了药物浓度的峰谷现象，降低了药物对人体的毒副作用，提高了药物的生物利用度，减少了给药次数，且提高了患者的顺应性。
附图说明
图1示实施例27提供的体外释放曲线，其中线1示实施例14提供的胶囊的释放曲线，线2示实施例15提供的胶囊的释放曲线，线3示实施例16提供的胶囊的释放曲线，线4示实施例17提供的胶囊的释放曲线。
具体实施方式
本发明公开了一种西他列汀缓释微丸及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了一种西他列汀缓释微丸，该缓释微丸由载药素丸和缓释衣层组成，载药素丸与缓释衣层的质量比为1︰0.08～0.12；
载药素丸由药物有效成分、丸芯和粘合剂组成，药物有效成分、丸芯、粘合剂的质量比为40～80︰15～55︰1～10；
药物有效成分为西他列汀或其药学上可接受的盐；
缓释衣层由缓释材料、增塑剂和致孔剂组成，缓释材料、增塑剂、致孔剂的质量比为60～80︰5～15︰10～30。
缓释制剂是在规定释放介质中缓慢地释放药物的制剂，降低药物进入机体的吸收速率，与相应的普通制剂比较，减少了普通剂型给药所呈现血药浓度的峰谷现象，使血药浓度保持在比较平稳持久的有效范围内，给药频率至少减少一半或有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效，提高了药物的安全性。
缓释微丸是指粒径小于2.5mm、具有缓释作用的丸剂，由药物与阻滞剂混合制成或先制成普通丸芯而后再包缓释膜而成，可压制成片剂或胶囊剂，也可将速释微丸与缓释微丸装于胶囊壳中制成控释胶囊剂。缓释微丸与普通的口服制剂相比具有缓释、生物利用度高、刺激性小等优点，另外，由于微丸粒径小，受消化道输送食物节律影响小，流动性好，易于包衣和分剂量处理，改善了药物稳定性，掩盖了不良味道，适合复方制剂的配伍。
在本发明提供的一些实施例中，药物有效成分、丸芯、粘合剂的质量比为50～80︰30～40︰4～8。
在本发明提供的一些实施例中，缓释材料、增塑剂、致孔剂的质量比为65～80︰10～15︰20～30。
在本发明提供的一些实施例中，药学上可接受的盐选自磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、戊二酸盐、葡萄糖醛酸盐、乳酸盐、草酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐。
在本发明提供的一些实施例中，丸芯为微晶纤维素丸芯。
在本发明提供的另一些实施例中，丸芯为蔗糖丸芯。
为了保证本发明提供的西他列汀缓释微丸的粒径符合微丸的要求，在本发明提供的一些实施例中，丸芯的粒径控制在250～500μm之间。
在本发明提供的一些实施例中，粘合剂为羟丙甲纤维素。
在本发明提供的一些实施例中，缓释材料为乙基纤维素。
在本发明提供的一些实施例中，增塑剂为柠檬酸三乙酯。
在本发明提供的一些实施例中，致孔剂为聚乙二醇。
聚乙二醇可以为任何规格的聚乙二醇，本发明提供的一些实施例中用到的聚乙二醇为PEG3350。
在本发明提供的另一些实施例中，致孔剂为HPMC。
为了保证本发明提供的西他列汀缓释微丸的粒径符合微丸的要求，在本发明提供的一些实施例中，载药素丸的粒径为400～900μm。
为了既保证缓释微丸受消化道输送食物节律的影响小，又保证较好的流动性，西他列汀缓释微丸的粒径为500～1000μm。
本发明还提供了一种西他列汀缓释微丸的制备方法，包括如下步骤：
将药物有效成分、粘合剂溶于水中，获得药物溶液；
将药物溶液经第一包被在丸芯上，获得载药素丸；
将缓释材料、增塑剂和致孔剂溶于乙醇水溶液，获得缓释包衣液；
将缓释包衣液经第二包被在载药素丸上，干燥，即得；
药物有效成分为西他列汀或其药学上可接受的盐；
药学上可接受的盐为磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、戊二酸盐、葡萄糖醛酸盐、乳酸盐、草酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐。
配制缓释包衣液时，用到的溶剂为乙醇，在本发明提供的一些实施例中，乙醇水溶液的质量浓度为80%。
在本发明提供的一些实施例中，第一包被时采用流化床液相层积法对丸芯进行上药。
为了保证载药素丸在流化床中的上药时不发生粘连，在本发明提供的一些实施例中，第一包被的温度为40℃～70℃。
在本发明提供的一些实施例中，第一包被结束后还包括干燥的步骤。
在本发明提供的一些实施例中，第二包被时采用流化床包衣法对载药素丸进行包衣。
为了保证缓释微丸在流化床中的包衣时不发生粘连，在本发明提供的一些实施例中，第二包被的温度为30℃～50℃。
在本发明提供的一些实施例中，西他列汀缓释微丸在烘箱内进行干燥，干燥的温度控制在40℃～60℃之间。
本发明还提供了一种西他列汀缓释微丸，该西他列汀缓释微丸的制备方法包括如下步骤：
将药物溶液经第一包被在丸芯上，获得载药素丸；
将缓释材料、增塑剂和致孔剂溶于乙醇水溶液，获得缓释包衣液；
将缓释包衣液经第二包被在载药素丸上，干燥，即得；
药物有效成分为西他列汀或其药学上可接受的盐；
药学上可接受的盐为磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、戊二酸盐、葡萄糖醛酸盐、乳酸盐、草酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐。
本发明还提供了一种西他列汀缓释微丸制剂，由本发明提供的西他列汀缓释微丸和药学上可接受的辅料组成；
本发明提供的西他列汀缓释微丸由载药素丸和缓释衣层组成，载药素丸与缓释衣层的质量比为1︰0.08～0.12；
载药素丸由药物有效成分、丸芯和粘合剂组成，药物有效成分、丸芯、粘合剂的质量比为40～80︰15～55︰1～10；
药物有效成分为西他列汀或其药学上可接受的盐；
缓释衣层由缓释材料、增塑剂和致孔剂组成，缓释材料、增塑剂、致孔剂的质量比为60～80︰5～15︰10～30。
在本发明提供的一些实施例中，药物有效成分、丸芯、粘合剂的质量比为50～80︰30～40︰4～8。
在本发明提供的一些实施例中，缓释材料、增塑剂、致孔剂的质量比为65～80︰10～15︰20～30。
在本发明提供的一些实施例中，药学上可接受的盐选自磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、戊二酸盐、葡萄糖醛酸盐、乳酸盐、草酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐。
在本发明提供的一些实施例中，丸芯为微晶纤维素丸芯。
在本发明提供的另一些实施例中，丸芯为蔗糖丸芯。
为了保证本发明提供的西他列汀缓释微丸的粒径符合微丸的要求，在本发明提供的一些实施例中，丸芯的粒径控制在250～500μm之间。
在本发明提供的一些实施例中，粘合剂为羟丙甲纤维素。
在本发明提供的一些实施例中，缓释材料为乙基纤维素。
在本发明提供的一些实施例中，增塑剂为柠檬酸三乙酯。
在本发明提供的一些实施例中，致孔剂为聚乙二醇。
聚乙二醇可以为任何规格的聚乙二醇，本发明提供的一些实施例中用到的聚乙二醇为PEG3350。
在本发明提供的另一些实施例中，致孔剂为HPMC。
为了保证本发明提供的西他列汀缓释微丸的粒径符合微丸的要求，在本发明提供的一些实施例中，载药素丸的粒径为400～900μm。
为了既保证缓释微丸受消化道输送食物节律的影响小，又保证较好的流动性，西他列汀缓释微丸的粒径为500～1000μm。
本发明提供的西他列汀缓释微丸的制备方法，包括如下步骤：
将药物有效成分、粘合剂溶于水中，获得药物溶液；
将药物溶液经第一包被在丸芯上，获得载药素丸；
将缓释材料、增塑剂和致孔剂溶于乙醇水溶液，获得缓释包衣液；
将缓释包衣液经第二包被在载药素丸上，干燥，即得；
药物有效成分为西他列汀或其药学上可接受的盐；
药学上可接受的盐为磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、戊二酸盐、葡萄糖醛酸盐、乳酸盐、草酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐。
配制缓释包衣液时，用到的溶剂为乙醇，在本发明提供的一些实施例中，乙醇水溶液的质量浓度为80%。
在本发明提供的一些实施例中，第一包被时采用流化床液相层积法对丸芯进行上药。
为了保证载药素丸在流化床中的上药时不发生粘连，在本发明提供的一些实施例中，第一包被的温度为40℃～70℃。
在本发明提供的一些实施例中，第一包被结束后还包括干燥的步骤。
在本发明提供的一些实施例中，第二包被时采用流化床包衣法对载药素丸进行包衣。
为了保证缓释微丸在流化床中的包衣时不发生粘连，在本发明提供的一些实施例中，第二包被的温度为30℃～50℃。
在本发明提供的一些实施例中，西他列汀缓释微丸在烘箱内进行干燥，干燥的温度控制在40℃～60℃之间。
在本发明提供的一些实施例中，西他列汀缓释微丸制剂的剂型可以为胶囊剂，也可以为片剂。
本发明提供的一些实施例中，西他列汀缓释微丸及制剂用于治疗Ⅱ型糖尿病的应用。
本发明提供了一种西他列汀缓释微丸及其制备方法。该缓释微丸由载药素丸和缓释衣层组成，载药素丸与缓释衣层的质量比为1︰0.08～0.12；载药素丸由药物有效成分、丸芯和粘合剂组成，药物有效成分、丸芯、粘合剂的质量比为40～80︰15～55︰1～10；药物有效成分为西他列汀或其药学上可接受的盐；缓释衣层由缓释材料、增塑剂和致孔剂组成，缓释材料、增塑剂、致孔剂的质量比为60～80︰5～15︰10～30。本发明通过体外释放试验结果表明，实施例1～4提供的西他列汀缓释微丸在2h、4h、8h的释放度分别为20%～35%、45%～55%、75%以上，其他实施例提供的西他列汀缓释微丸具有相似的结果，具有明显的缓释作用，避免了药物浓度的峰谷现象，降低了药物对人体的毒副作用，提高了药物的生物利用度，减少了给药次数，且提高了患者的顺应性。
本发明中用到的所有原料药和试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1 西他列汀缓释微丸的制备
以制备1000g载药素丸、配制500mL缓释包衣液计，西他列汀缓释微丸的处方为：
西他列汀缓释微丸的制备方法如下：
载药素丸的制备：称取处方量的磷酸西他列汀和HPMC（5cp），量取处方量的纯化水并加热至80℃，将处方量的HPMC（5cp）溶解在纯化水中，再加入处方量的磷酸西他列汀配制成药物溶液，在流化床包衣机中，以底喷方式将药物溶液喷洒在微晶纤维素丸芯表面，物料温度控制范围为40～70℃，制备完成后，取出，干燥，得到载药素丸，粒径为500～800μm。
缓释包衣液的配制：称取处方量的乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、PEG3350，分别将其倒入80%的乙醇中，溶解后加80%的乙醇定容至500mL，备用。
缓释微丸的制备：将制备得到的适量载药素丸至流化床包衣机内，使用配制的缓释包衣液对载药素丸进行包衣，物料温度控制范围为30～50℃，结束后将缓释包衣微丸放置于40～60℃烘箱内进行老化，得到西他列汀缓释微丸，粒径为550～900μm，每215mg微丸含磷酸西他列汀100mg。
实施例2 西他列汀缓释微丸的制备
以制备1000g载药素丸、配制500mL缓释包衣液计，西他列汀缓释微丸的处方为：
西他列汀缓释微丸的制备方法如下：
载药素丸的制备：称取处方量的磷酸西他列汀和HPMC（5cp），量取处方量的纯化水并加热至80℃，将处方量的HPMC（5cp）溶解在纯化水中，再加入处方量的磷酸西他列汀配制成药物溶液，在流化床包衣机中，以底喷方式将药物溶液喷洒在蔗糖丸芯表面，物料温度控制范围为40～50℃，制备完成后，取出，干燥，得到载药素丸，粒径为500～800μm。
缓释包衣液的配制：称取处方量的乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、PEG3350，分别将其倒入80%的乙醇中，溶解后加80%的乙醇定容至500mL，备用。
缓释微丸的制备：将制备得到的适量载药素丸至流化床包衣机内，使用配制的缓释包衣液对载药素丸进行包衣，物料温度控制范围为30～40℃，结束后将缓释包衣微丸放置于40～50℃烘箱内进行老化，得到西他列汀缓释微丸，粒径为550～900μm，每215mg微丸含磷酸西他列汀100mg。
实施例3 西他列汀缓释微丸的制备
以制备1000g载药素丸、配制500mL缓释包衣液计，西他列汀缓释微丸的处方为：
西他列汀缓释微丸的制备方法如下：
载药素丸的制备：称取处方量的磷酸西他列汀和HPMC（5cp），量取处方量的纯化水并加热至80℃，将处方量的HPMC（5cp）溶解在纯化水中，再加入处方量的磷酸西他列汀配制成药物溶液，在流化床包衣机中，以底喷方式将药物溶液喷洒在微晶纤维素丸芯表面，物料温度控制范围为50～70℃，制备完成后，取出，干燥，得到载药素丸，粒径为600～900μm。
缓释包衣液的配制：称取处方量的乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、HPMC（5cp），分别将其倒入80%的乙醇中，溶解后加80%的乙醇定容至500mL，备用。
缓释微丸的制备：将制备得到的适量载药素丸至流化床包衣机内，使用配制的缓释包衣液对载药素丸进行包衣，物料温度控制范围为30～50℃，结束后将缓释包衣微丸放置于50～60℃烘箱内进行老化，得到西他列汀缓释微丸，粒径为700～1000μm，每107.5mg微丸含磷酸西他列汀50mg。
实施例4 西他列汀缓释微丸的制备
以制备1000g载药素丸、配制500mL缓释包衣液计，西他列汀缓释微丸的处方为：
西他列汀缓释微丸的制备方法如下：
载药素丸的制备：称取处方量的磷酸西他列汀和HPMC（5cp），量取处方量的纯化水并加热至80℃，将处方量的HPMC（5cp）溶解在纯化水中，再加入处方量的磷酸西他列汀配制成药物溶液，在流化床包衣机中，以底喷方式将药物溶液喷洒在微晶纤维素丸芯表面，物料温度控制范围为40～70℃，制备完成后，取出，干燥，得到载药素丸，粒径为500～800μm。
缓释包衣液的配制：称取处方量的乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、HPMC（5cp），分别将其倒入80%的乙醇中，溶解后加80%的乙醇定容至500mL，备用。
缓释微丸的制备：将制备得到的适量载药素丸至流化床包衣机内，使用配制的缓释包衣液对载药素丸进行包衣，物料温度控制范围为35～45℃，结束后将缓释包衣微丸放置于45～55℃烘箱内进行老化，得到西他列汀缓释微丸，粒径为600～900μm，每179mg微丸含磷酸西他列汀100mg。
实施例5 西他列汀缓释微丸的制备
以制备900g载药素丸、配制500mL缓释包衣液计，西他列汀缓释微丸的处方为：
西他列汀缓释微丸的制备方法如下：
载药素丸的制备：称取处方量的盐酸西他列汀和HPMC（5cp），量取处方量的纯化水并加热至80℃，将处方量的HPMC（5cp）溶解在纯化水中，再加入处方量的盐酸西他列汀配制成药物溶液，在流化床包衣机中，以底喷方式将药物溶液喷洒在蔗糖丸芯表面，物料温度控制范围为55℃，制备完成后，取出，干燥，得到载药素丸，粒径为400～550μm。
缓释包衣液的配制：称取处方量的乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、HPMC（5cp），分别将其倒入80%的乙醇中，溶解后加80%的乙醇定容至500mL，备用。
缓释微丸的制备：将制备得到的适量载药素丸至流化床包衣机内，使用配制的缓释包衣液对载药素丸进行包衣，物料温度控制范围为45℃，结束后将缓释包衣微丸放置于50℃烘箱内进行老化，得到西他列汀缓释微丸，粒径为450～600μm，每200mg微丸含盐酸西他列汀100mg。
实施例6 西他列汀缓释微丸的制备
以制备1010g载药素丸、配制500mL缓释包衣液计，西他列汀缓释微丸的处方为：
西他列汀缓释微丸的制备方法如下：
载药素丸的制备：称取处方量的戊二酸西他列汀和HPMC（5cp），量取处方量的纯化水并加热至80℃，将处方量的HPMC（5cp）溶解在纯化水中，再加入处方量的戊二酸酸西他列汀配制成药物溶液，在流化床包衣机中，以底喷方式将药物溶液喷洒在微晶纤维素丸芯表面，物料温度控制范围为70℃，制备完成后，取出，干燥，得到载药素丸，粒径为500～750μm。
缓释包衣液的配制：称取处方量的乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、PEG3350，分别将其倒入80%的乙醇中，溶解后加80%的乙醇定容至500mL，备用。
缓释微丸的制备：将制备得到的适量载药素丸至流化床包衣机内，使用配制的缓释包衣液对载药素丸进行包衣，物料温度控制范围为50℃，结束后将缓释包衣微丸放置于60℃烘箱内进行老化，得到西他列汀缓释微丸，粒径为550～800μm，每140mg微丸含戊二酸西他列汀100mg。
实施例7 西他列汀缓释微丸的制备
以制备880g载药素丸、配制500mL缓释包衣液计，西他列汀缓释微丸的处方为：
西他列汀缓释微丸的制备方法如下：
载药素丸的制备：称取处方量的硫酸西他列汀和HPMC（5cp），量取处方量的纯化水并加热至80℃，将处方量的HPMC（5cp）溶解在纯化水中，再加入处方量的硫酸西他列汀配制成药物溶液，在流化床包衣机中，以底喷方式将药物溶液喷洒在微晶纤维素丸芯表面，物料温度控制范围为60℃，制备完成后，取出，干燥，得到载药素丸，粒径为450～700μm。
缓释包衣液的配制：称取处方量的乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、PEG3350，分别将其倒入80%的乙醇中，溶解后加80%的乙醇定容至500mL，备用。
缓释微丸的制备：将制备得到的适量载药素丸至流化床包衣机内，使用配制的缓释包衣液对载药素丸进行包衣，物料温度控制范围为50℃，结束后将缓释包衣微丸放置于50℃烘箱内进行老化，得到西他列汀缓释微丸，粒径为500～750μm，每120mg微丸含硫酸氢西他列汀50mg。
实施例8 西他列汀缓释微丸的制备
以制备940g载药素丸、配制500mL缓释包衣液计，西他列汀缓释微丸的处方为：
西他列汀缓释微丸的制备方法如下：
载药素丸的制备：称取处方量的乳酸西他列汀和HPMC（5cp），量取处方量的纯化水并加热至80℃，将处方量的HPMC（5cp）溶解在纯化水中，再加入处方量的乳酸西他列汀配制成药物溶液，在流化床包衣机中，以底喷方式将药物溶液喷洒在蔗糖丸芯表面，物料温度控制范围为50℃，制备完成后，取出，干燥，得到载药素丸，粒径为500～650μm。
缓释包衣液的配制：称取处方量的乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、HMPC（5cp），分别将其倒入80%的乙醇中，溶解后加80%的乙醇定容至500mL，备用。
缓释微丸的制备：将制备得到的适量载药素丸至流化床包衣机内，使用配制的缓释包衣液对载药素丸进行包衣，物料温度控制范围为30℃，结束后将缓释包衣微丸放置于40℃烘箱内进行老化，得到西他列汀缓释微丸，粒径为550～700μm，每170mg微丸含乳酸西他列汀100mg。
实施例9 西他列汀缓释微丸的制备
以制备910g载药素丸、配制500mL缓释包衣液计，西他列汀缓释微丸的处方为：
西他列汀缓释微丸的制备方法如下：
载药素丸的制备：称取处方量的草酸西他列汀和HPMC（5cp），量取处方量的纯化水并加热至80℃，将处方量的HPMC（5cp）溶解在纯化水中，再加入处方量的草酸西他列汀配制成药物溶液，在流化床包衣机中，以底喷方式将药物溶液喷洒在微晶纤维素丸芯表面，物料温度控制范围为70℃，制备完成后，取出，干燥，得到载药素丸，粒径为700～800μm。
缓释包衣液的配制：称取处方量的乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、PEG3350，分别将其倒入80%的乙醇中，溶解后加80%的乙醇定容至500mL，备用。
缓释微丸的制备：将制备得到的适量载药素丸至流化床包衣机内，使用配制的缓释包衣液对载药素丸进行包衣，物料温度控制范围为50℃，结束后将缓释包衣微丸放置于60℃烘箱内进行老化，得到西他列汀缓释微丸，粒径为750～850μm，每100mg微丸含草酸西他列汀50mg。
实施例10 西他列汀缓释微丸的制备
以制备1000g载药素丸、配制500mL缓释包衣液计，西他列汀缓释微丸的处方为：
西他列汀缓释微丸的制备方法如下：
载药素丸的制备：称取处方量的马来酸西他列汀和HPMC（5cp），量取处方量的纯化水并加热至80℃，将处方量的HPMC（5cp）溶解在纯化水中，再加入处方量的马来酸西他列汀配制成药物溶液，在流化床包衣机中，以底喷方式将药物溶液喷洒在微晶纤维素丸芯表面，物料温度控制范围为60℃，制备完成后，取出，干燥，得到载药素丸，粒径为500～800μm。
缓释包衣液的配制：称取处方量的乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、HPMC（5cp），分别将其倒入80%的乙醇中，溶解后加80%的乙醇定容至500mL，备用。
缓释微丸的制备：将制备得到的适量载药素丸至流化床包衣机内，使用配制的缓释包衣液对载药素丸进行包衣，物料温度控制范围为50℃，结束后将缓释包衣微丸放置于60℃烘箱内进行老化，得到西他列汀缓释微丸，粒径为550～900μm，每215mg微丸含马来酸西他列汀100mg。
实施例11 西他列汀缓释微丸的制备
以制备1000g载药素丸、配制500mL缓释包衣液计，西他列汀缓释微丸的处方为：
西他列汀缓释微丸的制备方法如下：
载药素丸的制备：称取处方量的葡糖醛酸西他列汀和HPMC（5cp），量取处方量的纯化水并加热至80℃，将处方量的HPMC（5cp）溶解在纯化水中，再加入处方量的葡糖醛酸西他列汀配制成药物溶液，在流化床包衣机中，以底喷方式将药物溶液喷洒在微晶纤维素丸芯表面，物料温度控制范围为70℃，制备完成后，取出，干燥，得到载药素丸，粒径为550～850μm。
缓释包衣液的配制：称取处方量的乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、PEG3350，分别将其倒入80%的乙醇中，溶解后加80%的乙醇定容至500mL，备用。
缓释微丸的制备：将制备得到的适量载药素丸至流化床包衣机内，使用配制的缓释包衣液对载药素丸进行包衣，物料温度控制范围为40℃，结束后将缓释包衣微丸放置于50℃烘箱内进行老化，得到西他列汀缓释微丸，粒径为600～950μm，每107.5mg微丸含葡糖醛酸西他列汀50mg。
实施例12 西他列汀缓释微丸的制备
以制备1000g载药素丸、配制500mL缓释包衣液计，西他列汀缓释微丸的处方为：
西他列汀缓释微丸的制备方法如下：
载药素丸的制备：称取处方量的富马酸西他列汀和HPMC（5cp），量取处方量的纯化水并加热至80℃，将处方量的HPMC（5cp）溶解在纯化水中，再加入处方量的富马酸西他列汀配制成药物溶液，在流化床包衣机中，以底喷方式将药物溶液喷洒在蔗糖丸芯表面，物料温度控制范围为70℃，制备完成后，取出，干燥，得到载药素丸，粒径为550～850μm。
缓释包衣液的配制：称取处方量的乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、PEG3350，分别将其倒入80%的乙醇中，溶解后加80%的乙醇定容至500mL，备用。
缓释微丸的制备：将制备得到的适量载药素丸至流化床包衣机内，使用配制的缓释包衣液对载药素丸进行包衣，物料温度控制范围为40℃，结束后将缓释包衣微丸放置于50℃烘箱内进行老化，得到西他列汀缓释微丸，粒径为600～950μm，每215mg微丸含富马酸西他列汀100mg。
实施例13 西他列汀缓释微丸的制备
以制备1000g载药素丸、配制500mL缓释包衣液计，西他列汀缓释微丸的处方为：
西他列汀缓释微丸的制备方法如下：
载药素丸的制备：称取处方量的柠檬酸西他列汀和HPMC（5cp），量取处方量的纯化水并加热至80℃，将处方量的HPMC（5cp）溶解在纯化水中，再加入处方量的柠檬酸西他列汀配制成药物溶液，在流化床包衣机中，以底喷方式将药物溶液喷洒在微晶纤维素丸芯表面，物料温度控制范围为60℃，制备完成后，取出，干燥，得到载药素丸，粒径为500～800μm。
缓释包衣液的配制：称取处方量的乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、HPMC，分别将其倒入80%的乙醇中，溶解后加80%的乙醇定容至500mL，备用。
缓释微丸的制备：将制备得到的适量载药素丸至流化床包衣机内，使用配制的缓释包衣液对载药素丸进行包衣，物料温度控制范围为50℃，结束后将缓释包衣微丸放置于60℃烘箱内进行老化，得到西他列汀缓释微丸，粒径为550～900μm，每107.5mg微丸含柠檬酸西他列汀50mg。
实施例14 西他列汀缓释胶囊剂的制备
取实施例1制得的西他列汀缓释微丸装填于4号胶囊中，获得西他列汀缓释胶囊，每粒胶囊装填微丸215mg，即含磷酸西他列汀100mg。
实施例15 西他列汀缓释胶囊剂的制备
取实施例2制得的西他列汀缓释微丸装填于4号胶囊中，获得西他列汀缓释胶囊，每粒胶囊装填微丸215mg，即含磷酸西他列汀100mg。
实施例16 西他列汀缓释胶囊剂的制备
取实施例3制得的西他列汀缓释微丸装填于5号胶囊中，获得西他列汀缓释胶囊，每粒胶囊装填微丸107.5mg，即含磷酸西他列汀50mg。
实施例17 西他列汀缓释胶囊剂的制备
取实施例4制得的西他列汀缓释微丸装填于4号胶囊中，获得西他列汀缓释胶囊，每粒胶囊装填微丸179mg，即含磷酸西他列汀100mg。
实施例18 西他列汀缓释胶囊剂的制备
取实施例5制得的西他列汀缓释微丸装填于4号胶囊中，获得西他列汀缓释胶囊，每粒胶囊装填微丸179mg，即含磷酸西他列汀100mg。
实施例19 西他列汀缓释胶囊剂的制备
取实施例6制得的西他列汀缓释微丸装填于5号胶囊中，获得西他列汀缓释胶囊，每粒胶囊装填微丸107.5mg，即含磷酸西他列汀50mg。
实施例20 西他列汀缓释片剂的制备
取实施例7制备的西他列汀缓释微丸与常规辅料混合，按照常规方法制备获得西他列汀缓释片剂。
实施例21 西他列汀缓释片剂的制备
取实施例8制备的西他列汀缓释微丸与常规辅料混合，按照常规方法制备获得西他列汀缓释片剂。
实施例22 西他列汀缓释片剂的制备
取实施例9制备的西他列汀缓释微丸与常规辅料混合，按照常规方法制备获得西他列汀缓释片剂。
实施例23 西他列汀缓释片剂的制备
取实施例10制备的西他列汀缓释微丸与常规辅料混合，按照常规方法制备获得西他列汀缓释片剂。
实施例24 西他列汀缓释片剂的制备
取实施例11制备的西他列汀缓释微丸与常规辅料混合，按照常规方法制备获得西他列汀缓释片剂。
实施例25 西他列汀缓释片剂的制备
取实施例12制备的西他列汀缓释微丸与常规辅料混合，按照常规方法制备获得西他列汀缓释片剂。
实施例26 西他列汀缓释片剂的制备
取实施例13制备的西他列汀缓释微丸与常规辅料混合，按照常规方法制备获得西他列汀缓释片剂。
实施例27 释放度测定试验
按照释放度测定法（《中国药典》2010年版二部附录X D第一法），采用溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录X C）第二法装置，测定实施例14～17制得的西他列汀缓释胶囊的体外释放度。以纯化水900mL为介质，转速为每分钟100转，在2小时、4小时、8小时分别取溶液5mL，经0.45μm微孔滤膜过滤，并即时在操作容器中补充相同体积的介质。取续滤液，按照分光光度法（《中国药典》2010年版二部附录IV A），在268nm波长处分别测定吸收度；取磷酸西他列汀对照品适量，配制成浓度为110μg/mL的水溶液作为对照品溶液，平行制备两份，在268nm波长处测定吸收度。按照外标一点法计算出实施例14～17制得的胶囊在2h、4h、8h时的释放度，结果见表1，释放曲线见图1。
表1 实施例14～17提供的胶囊体外释放度测定结果
由表1、图1的试验结果表明，实施例14～17提供的胶囊具有明显的缓释作用，避免了药物浓度的峰谷现象，降低了药物对人体的毒副作用，提高了药物的生物利用度，减少了给药次数，且提高了患者的顺应性；经试验测定，实施例18、19提供的胶囊同样具有明显的缓释作用，避免了药物浓度的峰谷现象，降低了药物对人体的毒副作用，提高了药物的生物利用度，减少了给药次数，且提高了患者的顺应性。
取实施例1～13提供的微丸按照相同的方法测定释放度，试验结果表明实施例1～13提供的微丸具有明显的缓释作用，避免了药物浓度的峰谷现象，降低了药物对人体的毒副作用，提高了药物的生物利用度，减少了给药次数，且提高了患者的顺应性。
取实施例20～26提供的片剂按照相同的方法测定释放度，试验结果表明实施例20～26提供的片剂具有明显的缓释作用，避免了药物浓度的峰谷现象，降低了药物对人体的毒副作用，提高了药物的生物利用度，减少了给药次数，且提高了患者的顺应性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (11)
1.一种西他列汀缓释微丸，其特征在于，由载药素丸和缓释衣层组成，所述载药素丸与所述缓释衣层的质量比为1︰0.08～0.12；
所述载药素丸由药物有效成分、丸芯和粘合剂组成，所述药物有效成分、所述丸芯、所述粘合剂的质量比为40～80︰15～55︰1～10；
所述药物有效成分为西他列汀或其药学上可接受的盐；
所述缓释衣层由缓释材料、增塑剂和致孔剂组成，所述缓释材料、所述增塑剂、所述致孔剂的质量比为60～80︰5～15︰10～30。
2.根据权利要求1所述的西他列汀缓释微丸，其特征在于，所述药物有效成分、所述丸芯、所述粘合剂的质量比为50～80︰30～40︰4～8。
3.根据权利要求1所述的西他列汀缓释微丸，其特征在于，所述缓释材料、所述增塑剂、所述致孔剂的质量比为65～80︰10～15︰20～30。
4.根据权利要求1所述的西他列汀缓释微丸，其特征在于，所述药学上可接受的盐为磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、戊二酸盐、葡萄糖醛酸盐、乳酸盐、草酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐。
5.一种西他列汀缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将药物有效成分、粘合剂溶于水中，获得药物溶液；
将所述药物溶液经第一包被在丸芯上，获得载药素丸；
将缓释材料、增塑剂和致孔剂溶于乙醇水溶液，获得缓释包衣液；
将所述缓释包衣液经第二包被在所述载药素丸上，干燥，即得；
所述药物有效成分为西他列汀或其药学上可接受的盐；
所述药学上可接受的盐选自磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、戊二酸盐、葡萄糖醛酸盐、乳酸盐、草酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第一包被的温度为40℃～70℃。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第二包被的温度为30℃～50℃。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的温度为40℃～60℃。
9.如权利要求5～8任一项所述的制备方法制得的西他列汀缓释微丸。
10.一种西他列汀缓释微丸制剂，由如权利要求1～4任一项或权利要求9所述的西他列汀缓释微丸和药学上可接受的辅料组成。
11.根据权利要求10所述的西他列汀缓释微丸制剂，其特征在于，所述西他列汀缓释微丸制剂的剂型为胶囊剂或片剂。
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Legal Events
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20141126 Termination date: 20201228 |