KR20180038697A - 지방산이 결합된 엔테카비어 유도체 화합물 및 이의 약학적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 지방산이 결합된 엔테카비어 유도체 화합물 및 이의 약학적 용도에 대한 것으로서, 본 발명에 의한 지방산이 공유결합된 엔테카비어 유도체는 엔테카비어에 비해 현저하게 낮은 용해도와 용출속도를 나타낸다. 본 발명에 의한 엔테카비어의 지방산 중합체는 주사제 등의 비경구투여용 제제로 제조할 경우 단회투여 후 수 주 이상의 지속적인 효과를 발현할 수 있으며, 환자의 복약 순응도를 획기적으로 개선할 수 있다.

Description

지방산이 결합된 엔테카비어 유도체 화합물 및 이의 약학적 용도{Fatty acid conjugated entecavir analogs and pharmaceutical use thereof}
본 발명은 지방산이 결합된 엔테카비어 유도체 화합물 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다. 종래의 경구용으로만 사용되어온 엔테카비어를 전구약물화하여 서방성 비경구투여용 약물을 제조하기 위한 것이다.
엔테카비어(entecavir), 즉 하기 화학식 1에 나타낸 바와 같은 화합물 2-아미노-9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸]-1H-퓨린-6(9H)-온은 뉴클레오사이드 유형의 항바이러스제이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
엔테카비어는 시중에서 시판 중인 항-HBV (B형 간염 바이러스) 약물 중에 최고의 항-HBV 활성을 나타내는 약물이다. 엔테카비어의 항-HBV 활성은 라미뷰딘 및 아데포비어 디피복실보다 각각 100배 및 30배 이상 높은 것으로 알려져 있다. 또한 부작용이 적고, 라미뷰딘에 내성을 나타내는 환자에서 치료효과를 나타낸다. 따라서 엔테카비어는 B형 간염에 유용한 치료제로 사용되고 있다.
HBV 감염 치료에는 엔테카비어 제제의 장기간 복용이 필요한데, 엔테카비어는 식사시간을 피해 매일 경구투여를 해야 하므로 환자의 복약 순응도가 떨어지는 문제점이 있다. 이에 한 번의 약물투여를 통해 장시간의 항-HBV 활성을 나타낼 수 있는 약물의 개발이 요구되고 있다. 이에, 생분해성 고분자에 기반한 미립구 제형을 설계하여 피하주사제형을 설계하거나, 지질 소재에 기반한 서방성 주사제형 (depot)이 시도된 바 있다. 하지만 엔테카비어의 소수성 고분자 및 지질 소재에 대한 낮은 친화성과, 수용성 매질에 대한 높은 용해도로 인해 이들 제형에 탑재되어 있는 약물이 서방출되지 못하고 매질에 급격히 방출되는 문제점이 있다. 또한 약물을 고분자 또는 지질 소재의 담체에 탑재하는 과정에서 약물의 손실이 불가피하며, 담체가 일부 파괴 또는 변형될 경우, 내부에 탑재된 약물이 급속히 빠져나올 수 있는 문제점이 있다.
한편, 전구약물(prodrug)화는 약물의 사용 과정, 즉 약물의 투여, 흡수, 분포, 배설 및 대사 등의 과정 중에서 발생하는 바람직하지 않은 약물의 동태를 약물의 구조 변화를 통해 개선하는 방법이다. 특히, 지방산을 공유 결합, 즉 아실화시킨 전구약물화 기술은 약물의 수용해도를 감소시켜 서방성 또는 지속성 방출 제형을 설계하는데 활용될 수 있다. 이와 같이 아실화된 전구약물을 근육 또는 피하 주사제로 투여할 경우, 생체 내에서 고체상태의 저장형으로 존재하다가 천천히 용해(dissolution) 및 가수분해(hydrolysis)되어 활성형의 약물과 지방산으로 분해된다. 이때 대부분의 경우 약물의 흡수속도는 약물의 용해속도에 의해 결정되게 된다.
가수분해를 통해 부산물(byproduct)로 발생하는 산(acid)은 생체 내 대사과정을 통해 제거되게 되는데, 이 과정을 통해 발생한 부산물들은 염증, 급성 및 만성독성의 부작용을 일으키기도 한다. 독성이 없거나 최소화된 생체 유래 물질이 부산물로 발생되도록 지방산을 아실화하는 방법은 서방성 약물 개발 및 부산물에 의한 독성을 방지할 수 있는 전구약물화의 좋은 방법 중 하나이다.
지방산을 아실화하여 서방성을 나타내는 전구약물화한 약물의 예로는, 정신신경계 약물인 파리페리돈과 이리피르라졸이 있다. 이와 같은 정신신경계 약물의 경우는 환자가 약물 복용 자체를 꺼리고 있다는 점을 고려하여, 1회 투여로 일정 기간 동안 약효가 유지되는 제형이 임상 현장에서 요구되었으며, 이에 따라 서방성 주사제로 개발된 바 있다. 하지만 이러한 전구약물화의 과정은 개별 약물의 구조에 따라 상이하기 때문에, 통상의 기술로는 아실화된 엔테카비어를 합성하기에는 어려움이 있다.
한국등록특허 제10-1633292호(2016.06.20 등록)
본 발명의 목적은 지방산이 결합된 엔테카비어 유도체 화합물 및 이의 약학적 용도를 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 지방산이 공유결합된 엔테카비어 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00002
상기 식에서, R1은 C4 내지 C20의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알켄 또는 알카인 중의 하나임.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 지방산이 공유결합된 엔테카비어 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 유효성분으로 함유하는 B형 감염 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00003
상기 식에서, R1은 C4 내지 C20의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알켄 또는 알카인 중의 하나임.
본 발명은 지방산이 결합된 엔테카비어 유도체 화합물 및 이의 약학적 용도에 대한 것으로서, 본 발명에 의한 지방산이 공유결합된 엔테카비어 유도체는 엔테카비어에 비해 현저하게 낮은 용해도와 용출속도를 나타낸다. 본 발명에 의한 엔테카비어의 지방산 중합체는 주사제 등의 비경구투여용 제제로 제조할 경우 단회투여 후 수 주 이상의 지속적인 효과를 발현할 수 있으며, 환자의 복약 순응도를 획기적으로 개선할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 용출 시험 결과를 나타내는 도면이다.
이에 본 발명자들은 높은 수용성으로 인하여 서방성 제제화에 어려움이 있는 엔테카비어의 수용성을 감소시키고자 하였으며, 이를 위해 엔테카비어에 여러 지방산을 아실화하는 방법을 확립하고 이를 통해 엔테카비어의 유도체를 합성하여 본 발명의 완성에 이르게 되었다.
본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 지방산이 공유결합된 엔테카비어 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00004
상기 식에서, R1은 C4 내지 C20의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알켄 또는 알카인 중의 하나일 수 있다.
또한, 상기 화학식 2의 지방산이 공유결합된 엔테카비어 유도체 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같으나 이에 제한되는 것은 아니다.
(1) [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 헥사노에이트
(2) [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 옥타노에이트
(3) [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 데카노에이트
(4) [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 도데카노에이트
(5) [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 테트라데카노에이트
(6) [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 헥사데카노에이트
(7) [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 옥타데카노에이트
상기 구체적으로 예시한 본 발명에 따른 상기 화학식 2의 지방산이 공유결합된 엔테카비어 유도체 화합물의 구조를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 구조
1
Figure pat00005
2
Figure pat00006
3
Figure pat00007
4
Figure pat00008
5
Figure pat00009
6
Figure pat00010
7
Figure pat00011
또한, 본 발명은 상기 화학식 2의 지방산이 공유결합된 엔테카비어 유도체 화합물 뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체 등을 모두 포함할 수 있다.
한편, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 지방산이 공유결합된 엔테카비어 유도체 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00012
상기 식에서, R1은 C4 내지 C20의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알켄 또는 알카인 중의 하나일 수 있으며, R2은 수산기, 할로젠, -OR3 또는 -O2R3일 수 있다.
상기에서, 할로젠은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
상기에서, R3은 탄소 1~20개의 알킬기일 수 있다.
상기에서 “알킬”이란 용어는 단독으로 사용되든지 또는 다른 그룹들과 함께 사용되든지 간에, 탄소 원자 및 수소원자로 이루어진 직쇄 또는 분지된 1가의 탄화수소 그룹을 나타낸다.
상세하게는, 본 발명은 화학식 1의 엔테카비어 또는 그 수화물과 화학식 3의 지방산을 반응시켜 화학식 2의 엔테카비어 유도체 화합물을 얻을 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00013
상기 반응식에서의 R1은 C4~20의 알킬기를 의미한다.
상기 반응식 2에서, 화학식 2의 지방산이 결합된 엔테카비어 유도체 화합물은 커플링 시약(coupling reagent)을 이용한 아실화(acylation) 반응을 수행하여 얻을 수 있다.
상기에서 말하는 커플링 시약은 디사이클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide; DCC), N,N'-디이소프로필카보디이미드 (N,N'-diisopropylcarbodiimide; DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide; EDC) 등과 같은 카보디이미드(carbodiimide) 구조의 시약을 포함한다.
또한, 커플링 시약은 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate; BOP), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (benzotriazol-1-yloxy-tripyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate; PyBOP) 등과 같은 포스포늄 구조의 시약을 포함한다.
또한, 커플링 시약은 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸암모늄 테트라플루오로보레이트(2-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetramethylammonium tetrafluoroborate; TBTU), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸암모늄 헥사플푸오로포스페이트(2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylammonium hexafluorophosphate; HATU) 등과 같은 암모늄 구조의 시약을 포함한다.
한편, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염, 구연산염, 초산염, 젖산염, 주석산염, 말레산염, 글루콘산염, 숙신산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 칼슘염 및 마그네슘염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 지방산이 공유결합된 엔테카비어 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 유효성분으로 함유하는 B형 감염 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00014
상기 식에서, R1은 C4 내지 C20의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알켄 또는 알카인 중의 하나일 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 지방산이 공유결합된 엔테카비어 유도체 화합물은 [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 헥사노에이트, [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 옥타노에이트, [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 데카노에이트, [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 도데카노에이트, [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 테트라데카노에이트, [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 헥사데카노에이트 또는 [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 옥타데카노에이트일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 지방산이 공유결합된 엔테카비어 유도체 화합물은 약학적으로 허용가능한 이들의 염의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 약학적으로 허용가능한 이들의 염으로는 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염, 구연산염, 초산염, 젖산염, 주석산염, 말레산염, 글루콘산염, 숙신산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 칼슘염 및 마그네슘염으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 주사제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제, 겔, 시럽, 현탁제, 유제 또는 액제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다.
또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물의 유효성분인 화합물의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중, 질환에 따라 달라질 수 있으나, 0.001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.　
또한, 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다.　 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 기관지내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
1. 분석기기
본 발명에서 얻은 생성물의 구조 확인을 위해 사용된 기기는 하기와 같다. 핵자기 공명 스펙트럼(1H NMR)은 JEOL JNM-LA 300, Bruker Analytik ADVANCE digital 500 또는 ADVANCE digital 600를, 용매는 DMSO-d6를 사용하였다. 질량(Mass) 스펙트럼을 사용하였으며 m/z 형태로 표시하였다.
2. TLC 및 관 크로마토그래피
TLC (Thin layer chromatography)는 Merk 사 제품인 실리카겔(Merck F254)을 사용하였으며 관 크로마토그래피(Column chromatography)를 위해서는 실리카(Merck EM9385, 230-400 mesh)를 사용하였다. 또한 TLC 상에서 분리된 물질을 확인하기 위해서 UV 램프(254 nm)를 이용하거나 아니스알데히드(anisaldehyde) 발색시약에 담근 후, 플레이트를 가열하여 확인하였다.
3. 사용 시약
본 발명에서 사용된 시약 및 용매는 시그마-알드리치(sigma-aldrich) 및 티시아이(TCI) 제품을 구입하여 사용하였다. 유도체 합성에 사용된 엔테카비어 일수화물은 J&H Chem에서 구입하여 사용하였다.
4. HPLC 분석 방법
실시예1-7을 HPLC를 이용하여 다음의 조건으로 분석하였다.
분석
샘플 		실시예 1 실시예 ２ 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
칼럼 C18,
150 x 4.6mm		 C18,
150 x 4.6mm		 C18,
150 x 4.6mm		 C18,
150 x 4.6mm		 C18,
150 x 4.6mm		 C18,
150 x 4.6mm		 C18,
150 x 4.6mm
칼럼
온도 		20℃ 20℃ 20℃ 20℃ 20℃ 20℃ 20℃
이동상 Isopropyl alcohol (IPA):
Distilled water (DW)=6:4		 IPA:DW=6:4 IPA:DW=5:5 IPA:DW=5:5 IPA:DW=4:6 IPA:DW=4:6 IPA:DW=3:7
유속 1ml/min 1ml/min 1ml/min 1ml/min 1ml/min 1ml/min 1ml/min
분석파장 253nm 253nm 253nm 253nm 253nm 253nm 253nm
주입량 40uL 40uL 40uL 40uL 40uL 40uL 40uL
5. 일반적 합성 공정
(1) 제법 1: 커플링 시약을 이용한 지방산이 공유결합된 엔테카비어의 일반적인 제조 공정
[반응식 2]
Figure pat00015
상기 반응식에서의 R1은 C4~20의 알킬기를 의미한다.
피리딘 (pyridine)(20~30 mL)에 화학식 1의 엔테카비어 수화물 (500 mg ~ 2000 mg, 1 당량), 화학식 3의 지방산 (1 당량), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC)(2 당량) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)(0.05 당량)을 가하여 교반하였다. 이 반응액에 상온에서 디이소프로필에틸아민 (diisopropylethylamine)(3 당량)을 천천히 적가하였다. 동일한 온도에서 6시간 교반 후 반응액에 물(3~5 mL)을 가하여 반응을 종결하였다. 반응액을 50도 진공하에서 농축하여 용매를 증발시키고, 농축액에 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 포함한 용매를 가하여 녹였다. 혼합액을 1N 염산 수용액으로 세척하고, 유기층을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매들을 제거한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올 용매를 이용한 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
(2) 제법 2: 산 무수물(acid anhydride)을 이용한 지방산이 공유결합된 엔테카비어의 일반적인 제조 공정
[반응식 3]
Figure pat00016
상기 반응식에서의 R1은 C4~20의 알킬기를 의미한다.
피리딘 (pyridine)(20~30 mL)에 화학 1의 엔테카비어 수화물 (500 mg, 1 당량)을 가한 후 교반하였다. 이 반응액에 0도에서 화학식 5의 지방산 무수물(1 당량)을 천천히 적가하였다. 상온에서 6시간 교반 후 반응액에 물(3~5 mL)을 가하여 반응을 종결하였다. 반응액을 50도 진공하에서 농축하여 용매를 증발시키고, 농축액에 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 포함한 용매를 가하여 녹였다. 혼합액을 1N 염산 수용액으로 세척하고, 유기층을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매들을 제거한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올 용매를 이용한 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
< 실시예 1> [( 1R,3S,5S )-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5- 하이드록시 -2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 헥사노에이트의 제조
Figure pat00017
상기 제법 2의 일반적인 제조방법에 따라, 엔테카비어 수화물 (500 mg, 1 당량, 1.69 mmol)에 헥사노익 언하드리드(hexanoic anhydride) (0.39 mL, 1.69 mmol)을 가하여 목적하는 [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 헥사노에이트 260 mg (41%)을 얻었다.
MS m/z 376 (M+H+)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.38-5.34 (m, 1H), 5.14-5.06 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.17-4.14 (m, 3H), 2.72-2.71 (m, 1H), 2.31 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.29-2.27 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.53 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.25-1.23 (m, 4H), 0.84 (t, 3H, J = 6.9 Hz).
< 실시예 2> [( 1R,3S,5S )-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5- 하이드록시 -2- 메틸렌사이클로펜틸 ]메틸 옥타노에이트의 제조
Figure pat00018
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 엔테카비어 수화물 (500 mg, 1 당량, 1.69 mmol)과 옥탄산 (243 mg, 1.69 mmol)으로부터 목적하는 [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 옥타노에이트(347 mg, 51%)을 얻었다.
MS m/z 404 (M+H+)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.39-5.35 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.62-4.61 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 3H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.53 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.25-1.22 (m, 8H), 0.84 (t, 3H, J = 6.9 Hz).
< 실시예 3> [( 1R,3S,5S )-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5- 하이드록시 -2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 데카노에이트의 제조
Figure pat00019
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 엔테카비어 수화물 (1 g, 1 당량, 3.39 mmol)과 데칸산 (582 mg, 3.39 mmol)으로부터 목적하는 [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 데카노에이트(724 mg, 49%)을 얻었다.
MS m/z 432 (M+H+)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.38-5.34 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.17-4.13 (m, 3H), 2.72-2.71 (m, 1H), 2.32-2.29 (m, 3H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.51 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.23-1.21 (m, 12H), 0.83 (t, 3H, J = 6.9 Hz).
< 실시예 4> [( 1R,3S,5S )-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5- 하이드록 시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 도데카노에이트의 제조
Figure pat00020
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 엔테카비어 수화물 (500 mg, 1 당량, 1.69 mmol)과 도데칸산 (339 mg, 1.69 mmol)으로부터 목적하는 [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 도데카노에이트(367 mg, 47%)을 얻었다.
MS m/z 460 (M+H+)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.19-4.15 (m, 3H), 2.72-2.71 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.53 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.24-1.22 (m, 16H), 0.84 (t, 3H, J = 6.9 Hz).
< 실시예 5> [( 1R,3S,5S )-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5- 하이드록 시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 테트라데카노에이트의 제조
Figure pat00021
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 엔테카비어 수화물 (500 mg, 1 당량, 1.69 mmol)과 테트라데칸산 (386 mg, 1.69 mmol)으로부터 목적하는 [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 테트라데카노에이트(405 mg, 49%)을 얻었다.
MS m/z 510 (M+Na+)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.38-5.34 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.18-4.14 (m, 3H), 2.72-2.71 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.52 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.23-1.21 (m, 20H), 0.83 (t, 3H, J = 6.9 Hz).
< 실시예 6> [( 1R,3S,5S )-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5- 하이드록 시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 헥사데카노에이트의 제조
Figure pat00022
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 엔테카비어 수화물 (2 g, 1 당량, 6.77 mmol)과 헥사데칸산 (1.74 g, 6.77 mmol)으로부터 목적하는 [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 헥사데카노에이트(2.06 g, 59%)을 얻었다.
MS m/z 516 (M+H+)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.40-5.36 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.07 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 4.62 (s, 1H), 4.21-4.15 (m, 3H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.32 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.27-1.22 (m, 26H), 0.84 (t, 3H, J = 6.9 Hz).
< 실시예 7> [( 1R,3S,5S )-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5- 하이드록시 -2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 옥타데카노에이트의 제조
Figure pat00023
상기 제법 2의 일반적인 제조방법에 따라, 엔테카비어 수화물 (500 mg, 1 당량, 1.69 mmol)과 옥타데칸산 염화물(0.57 mL, 1.69 mmol)으로부터 목적하는 [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 옥타데카노에이트(432 mg, 47%)을 얻었다.
MS m/z 566 (M+Na+)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.41-5.35 (m, 1H), 5.14-5.06 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.18-4.16 (m, 3H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 30H), 0.84 (t, 3H, J = 6.6 Hz).
< 실험예 1> 용해도 평가
에펜도르프 튜브에 10 mM phosphate buffered saline 1 ml과 엔테카비어 또는 지방산 중합체(실시예 1 내지 7)를 각각 10 mg을 가하고 실온에서 24시간 동안 쉐이킹 인큐베이터를 이용하여 교반하였다. 이후 13,000 rpm에서 10분간 원심분리한 후 상층액을 취하고, 적당히 이동상으로 희석한 후 HPLC로 농도를 분석하였다.
실험결과는 아래 표 3에 나타내었다. 표 3에서 보듯이 엔테카비어는 인산완충액에 대한 용해도가 1700 μg/ml에 달하는 반면, 따라서 실시예 1 내지 7은 모두 100 μg/ml 이하의 낮은 수용해도를 나타내었다. 낮은 수용해도는 현탁 주사제의 제조를 가능하게 하며, 체내 비경구 투여 후 서방출 패턴을 확보할 수 있게 한다.
물질 용해도 (μg/ml, 평균치) (n=3)
엔테카비어 1718.1
실시예 1 4.9
실시예 2 4.2
실시예 3 5.2
실시예 4 5.3
실시예 5 3.3
실시예 6 1.1
실시예 7 13.3
< 실험예 2> 용출 평가
USP 패들법(paddle method)을 이용하여 약물의 용출평가를 진행하였다. 엔테카비어와 엔테카비어로써 40 mg에 해당하는 실시예 6과 7의 엔테카비어 지방산 중합체를 900 ml의 매질에 각각 가한 후 50 rpm으로 교반하며 약물의 용출율을 평가하였다. 매질은 싱크조건을 확보하기 위해 0.5% Polysorbate 20를 포함하는 0.001 N 염산액을 사용하였으며 매질의 온도는 37.5도였다.
일정 시간마다 매질을 취한 후 원심분리하여 불용성 물질을 제거한 이후 매질 중 약물의 농도를 HPLC로 분석하였다. 실험결과는 도 1에 나타내었다.
엔테카비어는 수용해도가 높아 45분째 80% 이상의 약물이 용해된 반면, 실시예 6과 7은 각각 13% 및 36%의 낮은 용출율을 나타내었다. 이러한 서서히 용해되는 특성은 주사 후 서방출 패턴 확보가 가능함을 예상할 수 있다.
< 실험예 3> 가수분해 평가
실시예 6과 7의 엔테카비어 지방산 중합체 각각 5 mg을 0.5% Polysorbate 20를 포함하는 0.001 N 염산액 100 ml에 완전히 용해시킨 후 37도에서 48시간 동안 교반하였다. 이후 13,000 rpm에서 10분간 원심분리한 후 상층액을 취하고, 상층액 중 엔테카비어의 농도를 HPLC로 분석하였다. 표 4에서 보는 바와 같이 가수분해된 양은 가해준 양 대비 1% 미만이었다. 이러한 우수한 수안정성은 향후 수성 현탁액 제조시 높은 화학적 안정성을 제공할 수 있다.
물질 가수분해된 분율 (μg/ml, 평균치) (n=3)
실시예 6 0.5
실시예 7 0.4
< 실험예 4> 체내 모약물 (parent drug)로의 변환 평가
Human liver microsomes (0.5 mg/ml)과 0.1M 인산 완충용액 (pH 7.4)에 실시예 6을 1 μM 농도로 첨가하고 37℃에서 5분간 미리 배양한 후, NADPH Regeneration system 용액을 첨가하여 37℃에서 30분간 배양하였다. 이후 반응을 종결시키기 위해 내부표준물질(chlorpropamide)이 포함된 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 5분 간 원심분리(14,000 rpm, 4 ℃) 한 후 상층액을 LC-MS/MS 시스템에 주입하여 실시예 6과 엔테카비어를 분석함으로써 실시예 6의 모약물로의 변환 여부를 평가하였다. 상기 반응을 통하여 남아 있는 실시예 6과 실시예 6의 모약물인 엔테카비어의 양을 Agilent 1290 infinity series pump system (Agilent, USA) 및 Triple Quad 5500 LC-MS/MS system (Applied Biosystems, USA)을 사용하여 분석하였다. 시험결과, 30분 만에 실시예 6이 약 76.8%가 모약물인 엔테카비어로 변환되었음을 확인하였다. 이를 통해 지방산이 결합된 엔테카비어 유도체 화합물 (실시예)은 체내 투여 후 신속하고 완전하게 활성물질인 엔테카비어로 변환되어 그 활성을 나타낼 수 있음을 확인하였다.
이상과 같이, 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술 사상과 아래에 기재될 청구범위의 균등 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 지방산이 공유결합된 엔테카비어 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물:
    [화학식 2]
    Figure pat00024

    상기 식에서, R1은 C4 내지 C20의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알켄 또는 알카인 중의 하나임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 지방산이 공유결합된 엔테카비어 유도체 화합물은 [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 헥사노에이트, [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 옥타노에이트, [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 데카노에이트, [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 도데카노에이트, [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 테트라데카노에이트, [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 헥사데카노에이트 및 [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 옥타데카노에이트로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화학식 2로 표시되는 지방산이 공유결합된 엔테카비어 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염, 구연산염, 초산염, 젖산염, 주석산염, 말레산염, 글루콘산염, 숙신산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 칼슘염 및 마그네슘염으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화학식 2로 표시되는 지방산이 공유결합된 엔테카비어 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물.
  4. 하기 화학식 2 표시되는 지방산이 공유결합된 엔테카비어 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 유효성분으로 함유하는 B형 간염 예방 또는 치료용 약학조성물:
    [화학식 2]
    Figure pat00025

    상기 식에서, R1은 C4 내지 C20의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알켄 또는 알카인 중의 하나임.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 지방산이 공유결합된 엔테카비어 유도체 화합물은 [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 헥사노에이트, [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 옥타노에이트, [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 데카노에이트, [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 도데카노에이트, [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 테트라데카노에이트, [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 헥사데카노에이트 및 [(1R,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸]메틸 옥타데카노에이트로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 B형 간염 예방 또는 치료용 약학조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염, 구연산염, 초산염, 젖산염, 주석산염, 말레산염, 글루콘산염, 숙신산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 칼슘염 및 마그네슘염으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 B형 간염 예방 또는 치료용 약학조성물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 약학조성물은 주사제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제, 겔, 시럽, 현탁제, 유제 및 액제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형인 것을 특징으로 하는 B형 간염 예방 또는 치료용 약학조성물.
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