CN101759722A - 无环核苷膦酸的新型前体药物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I所示的R-PMPA新型前体药物及其各种药用盐，同时还涉及这些化合物作为活性成分的药用组合物及其作为抗病毒药物特别是抗乙肝和抗艾滋病毒药物的用途。

Description

无环核苷膦酸的新型前体药物
技术领域
本发明涉及R-PMPA的一种新型前体药物及其各种药用盐，还涉及这些化合物作为活性成分的药用组合物及其作为抗病毒药物特别是抗乙肝和抗艾滋病毒药物的用途。
背景技术
(R)-9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]-腺嘌呤(泰诺福韦，R-PMPA)是无环核苷膦酸类化合物，具有较强的抗HIV和抗HBV活性，而且细胞毒性较低，但其口服生物利用度低，口服给药难以达到有效治疗浓度。
R-PMPA的结构式如下：
Figure G2008102397138D0000011
其前药泰诺福韦酯(R)-(POC)2-PMPA 2001年在美国已批准上市，批准用于与其它抗逆转录病毒药物联合应用治疗HIV-1感染。这是第一个批准用于治疗HIV-1感染的核苷酸类似物。在2008年4月，EMEA批准泰诺福韦酯(R)-(POC)2-PMPA在所属27个成员国同时上市，用于慢性乙型肝炎的治疗。
(R)-(POC)2-PMPA的结构如下：
Figure G2008102397138D0000012
与活性物泰诺福韦(R-PMPA)相比，其前体药物泰诺福韦酯(R)-(POC)2-PMPA的生物利用度显著提高，狗口服给药的生物利用度可以达到30％，但是人口服(R)-(POC)2-PMPA的生物利用度仅为25％，而且(R)-(POC)2-PMPA的生物利用度受食物影响。
文献(pharmaceutical research 1997：14，1824-1829)报道，(R)-(双特戊酰氧基甲基)-PMPA(简写：(R)-(POM)2-PMPA)具有比(R)-(POC)2-PMPA更高的生物利用度，但由于(R)-(POM)2-PMPA在体内的水解产物特戊酸与辅酶A的结合物不能通过氧化途径代谢，易蓄积在细胞内产生毒性。因此，(R)-(POM)2-PMPA的细胞毒性显著高于(R)-(POC)2-PMPA，长期服用含特戊酸的前体药物将造成血浆中肉毒碱水平低下。
发明内容
本发明提供R-PMPA的一种新型酯(I)，化学名为(R)-9-[2-[双[异丁酰氧基甲氧基]膦酰甲氧基]丙基]-腺嘌呤，结构如I所示。
Figure G2008102397138D0000021
本发明还提供化合物I的各种药用盐，包括草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐、苯甲酸盐、葡萄酸盐等，优选酒石酸盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐。
本发明还提供化合物I及其各种药用盐作为活性成分的药用组合物，及其作为抗病毒药物特别是抗乙肝和抗艾滋病毒药物的用途。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明做进一步的解释，但是本发明并不仅仅局限于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
实施例1化合物I的制备
在反应瓶中依次加入20克R-PMPA、N-甲基吡咯烷酮100ml、50ml三乙胺、80ml异丁酸氯甲酯，60℃搅拌反应2.5小时。室温下加入200ml乙酸乙酯，搅拌10min后过滤，加入100ml水，振摇后分液，水相用乙酸乙酯100ml*3提取，合并有机相，150ml水洗，有机相无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩至150ml左右体积，加入6.7g草酸二水合物，搅拌3h。过滤，少量乙酸乙酯洗涤二次，抽干，将所得固体转移到500ml三角瓶中，加入300ml水，55℃水浴加热使溶解。然后室温下缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节PH为7左右，用二氯甲烷提取二次，每次200ml，合并有机相，100ml水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到淡黄色油状物17.6克。收率52％。
实施例2化合物I的富马酸盐的制备
将10g化合物I溶于100ml异丙醇中，加入2.5g富马酸，50℃水浴加热使溶解，室温搅拌。充分析晶后过滤，乙酸乙酯洗涤二次，45℃减压干燥，得白色固体8.0g。收率65％。
1H-NMR(d6-DMSO，ppm)：1.03～1.08(m，15H)，2.52～2.59(m，2H)，3.88～3.98(m，3H)，4.13～4.17(m，1H)，4.23～4.27(m，1H)，5.47～5.56(m，4H)，6.62(s，2H)，7.27(s，2H)，8.03(s，1H)，8.13(s，1H)。ESI-MS：488.1，510.2。
实施例3化合物I的L-酒石酸盐的制备
将12.7g化合物I溶于100ml丙酮中，加入3.7gL-酒石酸-200ml丙酮溶液，室温搅拌。充分析晶后过滤，适量丙酮洗涤二次，45℃减压干燥，得白色固体11.4g。收率69％。
1H-NMR(d6-acetone，ppm)：1.15～1.23(m，15H)，2.60～2.65(m，2H)，3.88～4.10(m，3H)，4.25～4.44(m，2H)，4.60(s，2H)，5.59～5.68(m，4H)，7.08(s，2H)，8.13(s，1H)，8.24(s，1H)。ESI-MS：488.2，510.2。
实施例4化合物I的马来酸盐的制备
将10g化合物I溶于160ml异丙醇中，加入2.8g马来酸，室温搅拌很快溶解。充分析晶后过滤，适量乙酸乙酯洗涤二次，45℃减压干燥，得白色固体6.5g。收率53％。
1H-NMR(d6-DMSO，ppm)：1.02～1.10(m，15H)，2.54～2.62(m，2H)，3.88～4.00(m，3H)，4.14～4.23(m，1H)，4.26～4.31(m，1H)，5.50～5.64(m，4H)，6.64(s，2H)，7.31(s，2H)，8.05(s，1H)，8.16(s，1H)。ESI-MS：488.1，510.2。
实施例5化合物I的琥珀酸盐的制备
将10g化合物I溶于150ml异丙醇中，加入2.2g琥珀酸，55℃水浴加热使完全溶解，室温搅拌析晶。充分析晶后过滤，适量乙酸乙酯洗涤二次，45℃减压干燥，得白色固体5.8g。收率47％。
1H-NMR(d6-DMSO，ppm)：1.13～1.16(m，15H)，2.24～2.40(m，4H)，2.58～2.67(m，2H)，3.95～4.06(m，3H)，4.21～4.24(m，1H)，4.30～4.37(m，1H)，5.52～5.63(m，4H)，7.35(s，2H)，8.12(s，1H)，8.21(s，1H)。ESI-MS：488.2，510.3。
实施例6稳定性考察
Figure G2008102397138D0000041

Claims (6)

1.式I所示的R-PMPA的新型前体药物
Figure F2008102397138C0000011
2.权利要求1所述化合物的各种非毒性药学上可接受的盐。
3.权利要求2所述的各种药用盐包括草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐、苯甲酸盐、葡萄酸盐。
4.权利要求2所述的各种药用盐优选酒石酸盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐。
5.权利要求1和2所述的前体药物及其各种非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药用组合物。
6.权利要求1和2所述的前体药物及其各种非毒性药学上可接受的盐可以作为抗病毒药物特别是抗乙肝和抗艾滋病毒的药用用途。
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US9908908B2 (en) 2012-08-30 2018-03-06 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Tenofovir prodrug and pharmaceutical uses thereof

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