CN101775032A - 氯硝柳胺磷酸酯、其药学上可接受的盐及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了氯硝柳胺磷酸酯和其药学上可接受的盐，以及其作为氯硝柳胺的可溶性前药在制备相关药物中的应用，所述氯硝柳胺磷酸酯具有式1或式2的通式。该氯硝柳胺磷酸酯和其药学上可接受的盐具有较好的水溶解性，并经代谢可产生氯硝柳胺原药。因此，本发明所公开的氯硝柳胺磷酸酯和其药学上可接受的盐可作为水溶性杀钉螺药物(治疗血吸虫病)和水溶性人及牲畜驱绦虫药物，以及新型抗肿瘤药物。

Description

氯硝柳胺磷酸酯、其药学上可接受的盐及其应用

技术领域

本发明涉及化合物氯硝柳胺磷酸酯，以及其药学上可接受的盐以及该化合物作为氯硝柳胺的可溶性前药在制备相关药物中的应用。

技术背景

氯硝柳胺(Niclosamide)，又名灭绦灵、育末生，最早于1959年由德国施劳夫斯特等人合成成功，由德国拜耳公司进行工业化生产。原为杀钉螺药物，在血吸虫病治疗领域具有卓越的疗效，氯硝柳胺还能制成涂敷剂以预防急性血吸虫感染，杀灭钉螺以及血吸虫尾蚴、毛蚴，具有灭螺效果好、毒副作用小、对人及畜的毒性低等特点，是治疗血吸虫病的生力军。

此外，氯硝柳胺也是一种广谱、高效、低毒的人及牲畜驱绦虫药物。已被收入中国药典、英国药典、欧洲药典等。

该药对于人类其其它温血性动物及植物安全性极高，基本无毒害作用，人口服安全剂量高达2克/天以上，惟对鱼类有害。临床毒副作用为轻微头晕、胸闷、腹部不适或腹痛、发热、骚痒等。

我们近期发现氯硝柳胺可以阻断JAK-STAT3信号通路、抑制STAT3的磷酸化过程和核转移，从而诱导组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、前列腺癌、鼻咽癌、白血病等肿瘤细胞的生长抑制、周期阻滞和细胞凋亡。并有效抑制肿瘤细胞的迁移能力(中国专利申请，申请号200810145234.X；200810026876.8)。因此，氯硝柳胺有可能被开发成为广谱抗肿瘤药物。但由于氯硝柳胺本身的口服生物利用度很差，同时该化合物在水中及多数有机溶剂中溶解性都很差，这限制这它的进一步开发应用。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是提供一种可有效改善氯硝柳胺的水溶性的氯硝柳胺磷酸酯前药衍生物及其药学上可接受的盐。

具体技术方案如下：

氯硝柳胺磷酸酯及其药学上可接受的盐，具有以下通式1或2：

其中：式2中的R任选为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选为，具有通式1的氯硝柳胺磷酸酯及其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供氯硝柳胺磷酸酯及其药学上可接受的盐的应用。

具体方案如下：

氯硝柳胺磷酸酯或其药学上可接受的盐作为氯硝柳胺的可溶性前药在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述肿瘤为脑瘤、生殖泌尿系统肿瘤、淋巴系统肿瘤、胃癌、喉癌、鼻咽癌、皮肤癌、骨癌、血癌、白血病、乳腺癌及组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、或上皮细胞癌等。

氯硝柳胺磷酸酯或其药学上可接受的盐在制备水溶性杀钉螺药物(治疗血吸虫病)以及水溶性人或牲畜驱绦虫药物中的应用。

本发明提供的氯硝柳胺磷酸酯或其药学上可接受的盐作为氯硝柳胺的前药，有效地提高了氯硝柳胺的水溶性。这一方面解决了氯硝柳胺作为抗肿瘤药物应用临床时口服利用率低，同时又由于其溶解性很差而无法制备注射型剂型等方面的技术难题；另一方面由于氯硝柳胺磷酸酯或其药学上可接受的盐加大了原来药物的水溶性，从而可能有利于钉螺以及血吸虫尾蚴、毛蚴等寄生虫对药物的吸收，从而提高寄生虫体内的药物浓度，进一步提高其杀灭寄生虫的效果。

附图说明

图1为化合物氯硝柳胺磷酸酯1的H¹NMR图谱；

图2为化合物氯硝柳胺磷酸酯双乙酯3的H¹NMR图谱。

具体实施方式

本发明涉及具有式1和2结构的氯硝柳胺的磷酸酯前药衍生物及其药学上可接受的盐。其药学上可接受的盐包括氯硝柳胺磷酸酯与无机碱或有机碱类化合物反应而得到的盐。得自无机碱的盐包括但不局限于：铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括但不局限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2一二乙基氨基乙醇、2一二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N一乙基吗啉、N一乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪，哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。

正如本专业领域中的研究人员所能容易理解的，具有式1和2结构的氯硝柳胺磷酸酯或其药学上可接受的盐为氯硝柳胺的水溶性前药。氯硝柳胺磷酸酯或其药学上可接受的盐在体内可经代谢释放出氯硝柳胺，并经阻断JAK-STAT3信号通路、抑制STAT3的磷酸化过程和核转移等作用机制诱导肿瘤细胞生长抑制、周期阻滞、细胞凋亡和肿瘤细胞的迁移能力(中国专利申请，申请号200810145234.X；200810026876.8)，从而发挥临床抗肿瘤作用。因此，本发明还涉及具有式1和2结构的氯硝柳胺磷酸酯或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。这些肿瘤细胞包括但不局限于脑瘤、生殖泌尿系统肿瘤、淋巴系统肿瘤、胃癌、喉癌、鼻咽癌、皮肤癌、骨癌、血癌、白血病、乳腺癌及组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌等的肿瘤细胞。

此外，本发明还涉及具有式1和2结构的氯硝柳胺磷酸酯或其药学上可接受的盐在制备水溶性杀钉螺药物(治疗血吸虫病)以及水溶性人及牲畜驱绦虫药物中的应用。

化合物1和2可采用如下方程式以氯硝柳胺为原料经磷酸化和选择性磷酸酯水解而得。下列说明性方案是为说明得目的，而不是局限与所列化合物或任何特定得取代基。

实施例1

化合物氯硝柳胺磷酸酯双乙酯3的合成

氮气保护，8.32g氯硝柳胺溶解在120mL无水乙腈中，-10℃加入15.2g四氯化碳，5.16g二异丙基乙基胺，以及240mg的N，N-甲胺基吡啶。滴加2.76g亚磷酸二乙酯，保持内温小于0℃，反应2小时，待反应完全后，加入0.5M的_KH2PO4淬灭，升至室温搅拌1小时。减压蒸去大部分有机溶剂，加入200mL(X2)乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗后加入无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸去有机溶剂，定量得到浅黄色固体11.5g。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)1.33(t，6H)，4.21(q，4H)，7.52(m，2H)，8.06(d，1H)，8.22(m，1H)，8.34(d，1H)，8.23(d，1H)，9.52(bs，1H).m/z：463(M+1)

实施例2

化合物氯硝柳胺磷酸酯单乙酯2a的合成

氮气保护，3.15g化合物3溶解在60mL无水氯仿中，滴加2.1g三甲基氯硅烷，室温搅拌8小时，待反应完全后，减压蒸去溶剂，加入100mL甲醇，搅拌30分钟之后再减压蒸去溶剂，加入50mL去离子水，氨水调节PH至碱性，加入50mL乙酸乙酯萃取两次，分离水相，10％盐酸调节PH值至3，析出大量固体，过滤，加压干燥后得到化合物2a 1.3g，收率45％。m/z：435(M+1)

实施例3

化合物氯硝柳胺磷酸酯1的合成

氮气保护，3.15g化合物3溶解在60mL无水氯仿中，滴加5.2g三甲基氯硅烷，室温搅拌8小时，待反应完全后，减压蒸去溶剂，加入100mL甲醇，搅拌30分钟之后再减压蒸去溶剂，得到化合物1白色固体2.49g，收率90％。¹H-NMR(400MHz，DMSO)7.54(d，1H)，7.67(m，1H)，7.82(d，1H)，8.28(m，1H)，8.40(d，1H)，8.48(d，1H).m/z：407(M+1)。

实施例4

化合物溶解度测试

利用精密天平称取化合物样品3mg左右，室温下加入不同PH缓冲水溶液或5％乙醇溶液，超声波超声20秒，肉眼观察溶解情况。若不全溶，则在依次缓慢加入缓冲水溶液或5％乙醇溶液至全溶。根据所加入的溶剂体积初步估算化合物溶解度(mg/mL)。结果见表1。

表1.氯硝柳胺磷酸酯(式1)与氯硝柳胺在室温下不同溶剂系统内的溶解性比较

溶剂系统	氯硝柳胺磷酸酯(式1)的溶解度	氯硝柳胺的溶解度
			5％乙醇	＞1.5mg/mL	＜10μg/mL
PH＝8.0缓冲水溶液	＞3mg/mL	＜10μg/mL
			PH＝8.8缓冲水溶液	＞7mg/mL	＜20μg/mL
PH＝6.8缓冲水溶液	＞1.5mg/mL	＜10μg/mL

Claims (6)

1.氯硝柳胺磷酸酯及其药学上可接受的盐，具有以下通式1或2：

其中：式2中的R任选为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。

2.根据权利要求1所述的氯硝柳胺磷酸酯及其药学上可接受的盐，具有以下通式

3.氯硝柳胺磷酸酯或其药学上可接受的盐作为氯硝柳胺的可溶性前药，在制备抗肿瘤药物中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征是，所述肿瘤为脑瘤、生殖泌尿系统肿瘤、淋巴系统肿瘤、胃癌、喉癌、鼻咽癌、皮肤癌、骨癌、血癌、白血病、乳腺癌、组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、或上皮细胞癌。

5.氯硝柳胺磷酸酯或其药学上可接受的盐作为氯硝柳胺的可溶性前药，在制备水溶性杀钉螺药物、以及水溶性人或牲畜驱绦虫药物中的应用。

6.一种用于治疗肿瘤或抗寄生虫的药物组合物，其由权利要求1所述氯硝柳胺磷酸酯或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组成。

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