CN105362280A - 氯硝柳胺磷酸酯用于制备抑制肾脏组织纤维化的药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氯硝柳胺磷酸酯在制备抑制肾脏组织纤维化的药物的新用途。本发明提供了结构式I所示的氯硝柳胺磷酸酯及其盐在制备抑制肾脏组织纤维化的药物中的用途。本发明所述的氯硝柳胺磷酸酯具有良好的抑制肾脏组织纤维化效果，且未见致死性毒副作用。本发明所述的氯硝柳胺磷酸酯可制备成用于抑制肾脏组织纤维化的口服剂型或注射剂型等药物制剂。

Description

氯硝柳胺磷酸酯用于制备抑制肾脏组织纤维化的药物的用途
技术领域
本发明涉及一种在临床上已应用多年的药物氯硝柳胺(英文名Niclosamide)的衍生物氯硝柳胺磷酸酯的新用途。
背景技术
成人慢性肾脏病(CKD)发病率高达11～13％，几乎所有的慢性肾脏病均进展至终末期肾脏病(ESRD)。ESRD除了肾脏替代治疗外，几乎没有好的治疗手段。而“肾脏替代治疗”每年耗费大量卫生资源，被称为“花钱最多的疾病”。肾脏组织纤维化几乎是所有慢性肾脏病进展至ESRD的共同途径，是各种慢性肾脏病的主要病理表现。抑制肾脏组织纤维化可以有效延缓慢性肾脏病的进展，延长慢性肾脏病进展至ESRD需要肾脏替代治疗的时间，从而大大节约卫生资源。但是，目前临床尚缺乏有效治疗肾脏纤维化的药物。寻找抑制肾脏纤维化的药物无疑是当前肾脏病卫生战略重点之一。
氯硝柳胺是FDA已批准的小分子制剂，既往临床主要用于抗肠道寄生虫感染。近年来有研究发现该小分子化合物具有很好的抗肿瘤活性，其可以抑制多种肿瘤细胞的活性，机理就在于其可以抑制多条在肿瘤细胞中活化或异常激活的信号通路，包括STAT3、NF-kB、β-Catenin、mTOR、Notch等信号通路(CancerLetters349(2014)8–14)，而这些信号通路在肾脏组织纤维化进展过程中均有不同程度的活化，那么其是否能抑制肾脏组织纤维化还值得进一步探讨。
氯硝柳胺难溶于水，肠道中很难吸收，前期的研究在其原有的侧链上加一磷酸基团(结构式1所示)，可以明显增加水溶性，且不明显影响其化学效应(已申请专利，公告号CN101775032A)，大大扩展了其研究应用范围(CancerRes.2010Mar15；70(6):2516-27)。以下文中所提及的用药均为氯硝柳胺的衍生物即氯硝柳胺磷酸酯(p-niclosamide)(简写p-NICLO)。
结构式I
肾脏组织纤维化包括肾小球纤维化及肾间质纤维化，前者主要表现为小球体积缩小，小球纤维化或玻璃样变性，所属肾小管萎缩、消失，部分代偿性扩张，间质纤维组织增生，淋巴细胞和浆细胞浸润，后者通常表现为肾小管上皮细胞转分化或肾间质成纤维细胞活化，均表现为细胞迁移能力增加(细胞浸润)及细胞外基质蛋白分泌增加。p-NICLO能否有效抑制肾脏组织纤维化值得进一步探讨。
单侧输尿管结扎(UUO)模型是经典的急性肾脏纤维化动物模型，在单侧输尿管结扎后3-7天即表现出结扎侧肾脏组织纤维化，具体表现为肾间质炎症细胞浸润及胶原蛋白沉积，肾小管细胞和/或间质平滑肌肌动蛋白α(α-SMA)、纤连蛋白(Fibronectin)及I型胶原(CollagenI)沉积。
在病理上，苏木精-伊红(HE)染色主要染细胞结构，Masson染色则主要染胶原纤维，分别用于观察组织炎症细胞浸润及细胞外基质蛋白沉积情况。而更具体的组织纤维化则常常应用α-SMA、COLI、纤连蛋白的免疫组化染色观察。
发明内容
本发明的目的在于提供结构式I所示的氯硝柳胺磷酸酯(p-NICLO)及其盐的一种新用途，具体是在制备抑制肾脏组织纤维化的药物中的用途。
结构式I。
本发明还提供了一种药物组合物。
本发明所述的药物组合物包括有效量的氯硝柳胺磷酸酯及其盐，以及药学上可接受的辅料。
根据本发明所述的药物组合物的进一步特征，所述药物组合物制成口服剂型或注射剂型。
本发明首次公开了p-NICLO在抑制肾脏组织纤维化的药物中的新用途。
本发明所述的p-NICLO以单独应用，也可相互组合应用，也可与其它药物组成复方使用，也可使用不同的药用辅料制成多种固体制剂或液体制剂。本发明所制备的药物可经口服或注射两种途径给药。给药剂量可根据给药途径、患者年龄、体重、疾病类型和严重程度而相应调整。
发明人对p-NICLO进行UUO小鼠肾脏纤维化抑制实验。结果表明：与UUO组比较，腹腔注射p-NICLO组肾脏间质胶原沉积显著减少，α-SMA、纤连蛋白及I型胶原均显著降低，提示p-NICLO能有效抑制UUO小鼠肾脏组织纤维化。
综上所述，p-NICLO具有显著抑制肾脏组织纤维化的作用，且用药过程中未见致死性毒副作用，因此可用于制备抑制肾脏组织纤维化的药物。
附图说明
图1是UUO模型中各组小鼠肾脏HE染色图。该图中，上图为HE染色各组的代表图。下图为HE染色统计炎性细胞的统计图；Sham：假手术组；UUO：阳性对照组；UUO+p-NICLO。
图2是UUO模型各组小鼠肾脏Masson染色图。该图中，上图为Masson染色各组的代表图。下图为Masson染色统计间质基质蛋白沉积的统计图；Sham：假手术组；UUO：阳性对照组；UUO+p-NICLO。
图3是检测UUO模型中各组小鼠肾脏α-SMA水平的免疫组化染色图。该图中，上图为各组α-SMA免疫组化水平的代表图。下图为各组α-SMA免疫组化水平的统计图；Sham：假手术组；UUO：阳性对照组；UUO+p-NICLO。
图4是免疫印迹法检测UUO模型中各组小鼠肾脏α-SMA水平的图。该图中，上图为免疫印迹检测α-SMA的代表性结果，下图为所有结果的统计图；Sham：假手术组；UUO：阳性对照组；UUO+p-NICLO。
图5是检测UUO模型中各组小鼠肾脏纤连蛋白水平免疫组化染色图。该图中，上图为各组纤连蛋白免疫组化水平的代表图。下图为各组纤连蛋白免疫组化水平的统计图；Sham：假手术组；UUO：阳性对照组；UUO+p-NICLO。
图6是免疫印迹法检测UUO模型中各组小鼠肾脏纤连蛋白水平的图。该图中，上图为免疫印迹检测纤连蛋白的代表性结果，下图为所有结果的统计图；Sham：假手术组；UUO：阳性对照组：UUO+p-NICLO。
图7是检测UUO模型中各组小鼠肾脏I型胶原水平的免疫组化染色图。该图中，上图为各组I型胶原免疫组化水平的代表图。下图为各组I型胶原免疫组化水平的统计图；Sham：假手术组；UUO：阳性对照组；UUO+p-NICLO。
图8是免疫印迹法检测UUO模型中各组小鼠肾脏I型胶原水平的图。该图中，上图为免疫印迹检测I型胶原的代表性结果，下图为所有结果的统计图；Sham：假手术组；UUO：阳性对照组：UUO+p-NICLO。
具体实施方式
下面仅以实施例的方式结合附图对本发明做进一步的说明。
实施例一：氯硝柳胺磷酸酯(p-NICLO)对UUO小鼠肾脏纤维化的抑制实验
1、实验动物：BALB/c小鼠，雄性，体重23-25g，SPF级。先将动物称重、编号，选择健康、体重在23-25g的小鼠15只，随机分为3组，每组5只。包括假手术组、阳性对照组及用药组。
2、各组处理
(1)假手术组：室温，1.5％戊巴比妥钠以0.05ml/10g麻醉后，选择左背侧肋缘下1-2cm为切口；局部消毒后，逐层切开皮肤、皮下、肌层及腹膜，发现左侧输尿管后随即逐层缝合。局部消毒后，核实标记，置于相应鼠笼。
(2)阳性对照组：同上麻醉、消毒。逐层切开皮肤、皮下、肌层及腹膜，找到左侧输尿管后，于输尿管上1/3段结扎，逐层缝合。局部消毒后，核实标记，置于相应鼠笼。
(3)用药组：同上麻醉、消毒。逐层切开皮肤、皮下、肌层及腹膜，找到左侧输尿管后，于输尿管上1/3段结扎，逐层缝合。局部消毒后，核实标记，置于相应鼠笼。
3、实验过程
p-NICLO用0.9％生理盐水溶解过滤。各组分笼饲养。假手术组仅观察。用药组每日予以药物30mg/kg腹腔注射。阳性对照组每日予以相同体积生理盐水溶媒腹腔注射。各组于UUO术后第7天开始腹腔给药或给予溶媒处理，每日一次，术后第14天取组织。各组小鼠均取左侧肾脏，分别予以10％中性缓冲甲醛固定及液氮冰冻组织。甲醛固定组织在经脱水、包埋、切片、制片后，分别予以HE、Masson染色及α-SMA、纤连蛋白及I型胶原蛋白免疫组化染色。冰冻组织匀浆后提取蛋白，用免疫印迹法(WesternBlot)检测α-SMA、纤连蛋白及I型胶原蛋白水平。
4、实验结果
(1)HE、Masson染色检测肾脏组织纤维化程度
I、用药组减少UUO小鼠肾间质炎症细胞浸润
实验结果如图1所示，用药组小鼠肾间质炎症细胞浸润明显低于阳性对照组。
II、用药组减少UUO小鼠肾间质胶原沉积
实验结果如图2所示，用药组小鼠肾间质胶原沉积明显低于阳性对照组。
(2)免疫组化染色及免疫印迹法检测α-SMA、纤连蛋白
I、用药组降低UUO小鼠肾小管间质α-SMA表达水平
实验结果如图3、图4所示，与阳性对照组比较，用药组小鼠肾小管间质α-SMA水平明显降低。
II、用药组降低UUO小鼠肾小管的纤连蛋白表达水平。
实验结果如图5、图6所示，与阳性对照组比较，用药组小鼠肾小管的纤连蛋白水平明显降低。
III、用药组降低UUO大鼠的I型胶原表达水平
实验结果如图7、图8所示，与阳性对照组比较，用药组小鼠肾脏的I型胶原水平明显降低。
综上所述，p-NICLO可以明显减少UUO小鼠肾间质炎症细胞浸润及胶原蛋白沉积，可以显著降低UUO小鼠肾小管α-SMA、纤连蛋白及I型胶原表达水平。p-NICLO可以有效抑制肾脏组织纤维化。
根据本领域已知的常规技术制备的p-NICLO的盐也具备与p-NICLO同样的抑制肾脏组织纤维化的性能。
根据前期的研究，氯硝柳胺磷酸酯作为氯硝柳胺的衍生物，可以明显增加水溶性，而且在口服给药动物时未见毒性，因此，可将有效量的氯硝柳胺磷酸酯及其盐作为有效成分，根据现有药典的工艺，制备成口服剂型的抑制肾脏组织纤维化的药物组合物。
由于氯硝柳胺已经制备为注射剂型的临床用药，本发明所述的氯硝柳胺磷酸酯及其盐也因此能被制备为注射剂型的抑制肾脏组织纤维化的药物组合物。

Claims (3)

1.结构式I所示的氯硝柳胺磷酸酯及其盐在制备抑制肾脏组织纤维化的药物中的用途：
2.一种药物组合物，包括有效量的权利要求1所述的氯硝柳胺磷酸酯及其盐，以及药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物制成口服剂型或注射剂型。
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