CN108290920B - 5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯 - Google Patents

5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯 Download PDF

Info

Publication number
CN108290920B
CN108290920B CN201680068458.8A CN201680068458A CN108290920B CN 108290920 B CN108290920 B CN 108290920B CN 201680068458 A CN201680068458 A CN 201680068458A CN 108290920 B CN108290920 B CN 108290920B
Authority
CN
China
Prior art keywords
azacytidine
compound
deoxy
present
substituent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201680068458.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108290920A (zh
Inventor
酒向孙市
罗雄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ohara Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN108290920A publication Critical patent/CN108290920A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108290920B publication Critical patent/CN108290920B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及由化学式(1)表示的新型化合物或其盐，
Figure DDA0001670236920000011
其中，R是羟基或氢原子；R1和R2相同或不同，并且是可以各自独立地具有取代基的苄基。本发明提供了用于替代在用于治疗骨髓瘤的临床中使用的注射剂(5‑氮杂胞苷或2’‑脱氧‑5‑氮杂胞苷)的治疗剂，该治疗剂具有针对代谢酶胞苷脱氨酶的显著稳定性，可以通过口服给药在体内被吸收，并且通过容易地掺入体内核酸生物合成中而抑制蛋白质合成。

Description

5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯
技术领域
本发明涉及5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷的新型5’-二苄基磷酸酯化合物，这些化合物具有针对代谢水解酶胞苷脱氨酶的显著稳定性，易于掺入体内核酸生物合成途径中，可以用作抗骨髓瘤剂5-氮杂胞苷和2’-脱氧-5-氮杂胞苷的前药。
背景技术
5-氮杂胞苷(又称为氮杂胞苷或者
Figure BDA0001670236910000012
的产品名称)和2’-脱氧-5-氮杂胞苷(又称为地西他滨或
Figure BDA0001670236910000013
的产品名称)分别具有以下化学结构(i)和(ii)。
Figure BDA0001670236910000011
已经发现，氮杂胞苷及其2’-脱氧形式(在本说明书下文中，有时也统称为“氮杂胞苷或5-氮杂胞苷”)通过在频繁分裂的细胞中在核酸生物合成期间掺入RNA或DNA中来抑制蛋白质合成和一些酶，并示出细胞毒性(专利文献1和2，非专利文献1)。
当掺入细胞的DNA中时，氮杂胞苷与DNA甲基转移酶不可逆地结合而引起酶抑制，在抑癌基因启动子区域确认形成有大量的胞嘧啶环5-甲基化体的高风险性骨髓增生异常综合征中，该转移酶与胞嘧啶环的5-甲基化相关。结果是，这些氮杂胞苷促进抑癌基因的再活化并且因而已经在临床上用作对高风险性骨髓增生异常综合征显示出显著作用的治疗剂(非专利文献2、3、和4)。
然而，这些氮杂胞苷中的每一种均容易被胞苷脱氨酶(血液和肝脏中的代谢水解酶)失活(非专利文献5)。作为目前的临床表现，这些氮杂胞苷难以有效地用作患有高风险性骨髓增生异常综合征的患者的治疗剂。
作为对策，合成了5-氮杂胞苷的5’-O-反油酸酯(具有针对胞苷脱氨酶的抗性的化合物)(开发编号CP-4200)(专利文献3)，并且预期用作针对急性白血病和骨髓增生异常综合征的治疗剂。然而，关于其临床研究尚未取得充足的进展(非专利文献6、7和8)。
此外，在抗癌剂阿糖胞苷(arabinocytidine)(也称为Ara-C或胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytarabine))的情况中，也已经指出了相同的问题。合成了Ara-C的5’-O反油酸酯(也称为艾西拉滨(elacytarabine)，开发编号：CP-4055)(非专利文献9)和Ara-C的5’-链二烷基磷酸酯(5’-chained dialkyl phosphate)衍生物(非专利文献10)。此外，Ara-C的5’-单高级烷基磷酸酯(5’-mono higher alkyl phosphate)衍生物(胞嘧啶阿拉伯糖苷磷酸酯，产品名称：
Figure BDA0001670236910000021
胶囊)(非专利文献11)已经在临床上用作对成人非淋巴细胞急性白血病和骨髓增生异常综合征的治疗剂。
在另一方面，5-氮杂胞苷酸(azacytidyl acid)(其为5-氮杂胞苷的5’-单磷酸)具有对于胞苷脱氨酶(代谢水解酶)的抗性(非专利文献5)。然而，它们是高极性物质，因此存在几乎不能通过细胞膜(非专利文献12)这个问题。
此外，5-氮杂胞苷的环状磷酸酯衍生物已经被报道(专利文献4)。然而，其针对胞苷脱氨酶的稳定性以及关于其生物活性的详细评价都尚未被披露。
5-氮杂胞苷的5’-二磷酸酯最近也已经被报道(专利文献5)。然而，其具体的化学结构、针对胞苷脱氨酶的稳定性以及关于其生物活性的评价都尚未被报道。
[现有技术文献]
[专利文献]
专利文献1：美国专利号3816619的说明书
专利文献2：德国专利号1922702的说明书
专利文献3：WO 2009/042766
专利文献4：WO 2011/153374
专利文献5：WO 2012/166645
[非专利文献]
非专利文献1：Oncology,1974,vol.30,No.5,p.405-422；
非专利文献2：Expert Opinion on Pharmacotherapy,2013,vol.14,No.9,p.1255-1268；
非专利文献3：The Journal of Clinical Investigation,2014,vol.124,No.1,p.40-46；
非专利文献4：“
Figure BDA0001670236910000032
(注册商标)注射用100毫克”药品说明书(Packageinsert of“
Figure BDA0001670236910000033
for Injection 100mg”),第二版,2012；
非专利文献5：The Journal of Clinical Investigation,1974,vol.53,p.922-931；
非专利文献6：Molecular Cancer Therapeutics,2010,vol.9,No.5,p.1256-1264；
非专利文献7：Current Cancer Drug Targets,2013,vol.13,No.4,p.379-399；
非专利文献8：Expert Opinion,Therapy Patents,2012,vol.22,No.12,p.1427-1442；
非专利文献9：Journal of Clinical Oncology,2014,vol.32,No.18,p.1919-1926；
非专利文献10：Nucleic Acids Research,1989,vol.17,No.18,p.7195-7201；
非专利文献11：“
Figure BDA0001670236910000034
(注册商标)胶囊”药品说明书(Package insert of“
Figure BDA0001670236910000031
Capsule”),2014年修订版；
非专利文献12：Chemical Reviews,2014,vol.114,p.9154-9218。
发明内容
[发明要解决的技术问题]
本发明的目的在于提供5-氮杂胞苷的或2’-脱氧-5-氮杂胞苷的衍生物，这些衍生物具有针对胞苷脱氨酶(代谢水解酶)的显著稳定性，并且易于掺入体内核酸生物合成途径中。
[解决技术问题的手段]
为了提供用于治疗包括骨髓增生异常综合征在内的各种骨髓瘤的更有用的药物，本发明诸位发明人已经认真开展了寻找新型化合物的研究，这些化合物兼有优异的药理学作用和优异的物理化学特性，具有针对胞苷脱氨酶(代谢水解酶)的显著稳定性，并且可以易于掺入体内核酸生物合成途径中。本发明诸位发明人因此已经合成了大量的5-氮杂胞苷的5’-二烷基磷酸酯衍生物，并且研究了其化学反应性。作为结果，已经发现，具有特定结构的5-氮杂胞苷的5’-二烷基磷酸酯衍生物出乎意料地显示出作为药物的优异特性，其具有针对胞苷脱氨酶(代谢水解酶)的显著稳定性，并且易于掺入体内核酸生物合成途径中。在进一步研究后，本发明诸位发明人已经完成了本发明。
即，以上问题已经通过如以下示出的本发明而解决。
[1]一种由化学式(1)表示的化合物或其盐，
化学式(1)
Figure BDA0001670236910000041
其中，R是羟基或氢原子；R1和R2相同或不同，并且是可以各自独立地具有取代基的苄基。
[2]根据[1]中所述的化合物，其中，R1和R2是可以各自独立地具有作为取代基的烷基或卤素原子的苄基。
[3]根据[2]中所述的化合物，其中，烷基是C1至C6烷基。
[4]根据[3]中所述的化合物，其中，所述烷基是甲基或乙基。
[5]根据[2]中所述的化合物，其中，所述卤素原子是氟原子或氯原子。
[6]根据[1]中所述的化合物，其中，所述R1和R2是苄基。
[7]一种制备[1]中所述的化合物的方法，包括：使5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷与三氯氧磷反应后，进一步与可以具有取代基的苯甲醇反应，或者，使5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷与可以具有取代基的卤素二苄基磷酸酯衍生物反应。
[8]一种药物组合物，其含有[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐。
[9]根据[8]中所述的药物组合物，其是骨髓瘤细胞的增殖抑制剂。
[10]根据[8]中所述的药物组合物，其是用于预防或治疗包括骨髓增生异常综合征在内的骨髓瘤的药剂。
[11]一种抑制哺乳动物中骨髓瘤细胞的增殖的方法，包括：将[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐以有效量给予至哺乳动物。
[12]一种用于预防或治疗哺乳动物中包括骨髓增生异常综合征在内的骨髓瘤的方法，包括：将[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐以有效量给予至哺乳动物。
发明效果
根据本发明，5-氮杂胞苷的或其2’-脱氧形式的5’-二苄基磷酸酯衍生物与其相应的5-氮杂胞苷酸相比，变得高度疏水，因此能够以口服给药的形式使用。在肠部吸收之后，它们通过频繁分裂的肿瘤细胞的膜而不受胞苷脱氨酶(血液或肝脏中的水解酶)影响，之后在细胞膜内或细胞内被非酶促地水解并游离出相应的5-氮杂胞苷。这些5-氮杂胞苷通过核酸生物合成途径而掺入RNA和DNA中，从而抑制蛋白质合成和一些酶，并显示出细胞毒性，因而它们被预期用作包括骨髓增生异常综合征在内的各种骨髓瘤的治疗剂。
具体实施方式
除非另外指出，在本说明书和权利要求中使用的术语具有以下含义。
本发明的化合物或其盐
本发明的化合物由如下化学式(1)表示。
Figure BDA0001670236910000061
其中R是羟基或氢原子；R1和R2相同或不同，并且是可以各自独立地具有取代基的苄基。
“可以具有取代基的苄基”意指，苄基可以具有取代基，也可以不具有取代基。在苄基的可取代的位置处的取代基的数目可以是1至5，优选为1至3。当取代基的数目是2或更多时，取代基可以相同，也可以不同。取代基的实例包括烷基、卤素原子、氰基、硝基等。优选的实例包括烷基和卤素原子。
“烷基”是指(但不限于)饱和脂肪族烃基，包括C1至C20直链或支链的烷基。代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等C1至C6烷基、庚基、1-甲基己基、5-甲基己基、1,1-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、1,1,3-三甲基丁基、1,2,2-三甲基丁基、1,3,3-三甲基丁基、2,2,3-三甲基丁基、2,3,3-三甲基丁基、1-丙基丁基、1,1,2,2-四甲基-丙基、辛基、1-甲基庚基、3-甲基庚基、6-甲基庚基、2-乙基己基、5,5-二甲基己基、2,4,4-三甲基戊基、1-乙基-1-甲基戊基、壬基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、7-甲基辛基、1-乙基庚基、1,1-二甲基庚基、6,6-二甲基庚基、癸基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、6-甲基壬基、1-乙基辛基、1-丙基庚基、正壬基、正癸基等，优选C1至C6烷基。C1至C6烷基的优选实例是甲基和乙基。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。优选的实例是氟原子和氯原子。
本发明的化合物(1)的盐可以是药学上可接受的任何盐。这些盐的实例包括但不限于酸加成盐等，诸如无机盐(例如，盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等)和有机盐(例如，乙酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、草酸盐、甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐等)等。
本发明的化合物(1)可以是晶体。它可以呈单晶形式或多种结晶形式的混合物。可以根据常规方法通过结晶来制备晶体。
此外，本发明的化合物(1)可以是溶剂合物(例如，水合物等)。溶剂合物和非溶剂合物(例如，非水合物等)二者都包括在化合物(1)中。
已经发现，本发明的5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯衍生物(例如，化学式(1)的化合物A或B)在与生理条件相似的环境中(37℃、PBS溶液中)逐渐水解而高效地产生相应的5-氮杂胞苷。同时，在5-氮杂胞苷的5’-二苯乙基磷酸酯(化合物F)或5-氮杂胞苷的5’-二苯基磷酸酯(化合物G)的情况下，未能观察到所述行为。这被认为是5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯衍生物的特征性化学反应性。这一发现证明了5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯衍生物有可能成为5-氮杂胞苷的前药。
已经测定了5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯衍生物在胞苷脱氨酶存在下的稳定性。结果表明，本发明的衍生物中的每一种均对胞苷脱氨酶是极其稳定的。证实了经消化道吸收的5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯衍生物难以被胞苷脱氨酶(在血液或肝脏中存在的酶)水解。此外，本发明的5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯衍生物显示出针对骨髓瘤的抑制活性(例如，针对淋巴母细胞瘤细胞的增殖抑制)。
因此，上述的针对代谢水解酶显示出显著稳定性的本发明的5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯衍生物有可能成为用于骨髓瘤的治疗剂的前药。
本发明的化合物(1)的制备方法
例如，本发明的化合物(1)可以根据以下方法或其他类似方法制备。
方法A
可以根据常规方法或其他类似方法(参照Bulletin of the Chemical Society,1969,42(12),3505-8,Nucleic Acids Research,1984,12,5025-36,Chemical&Pharmaceutical Bulletin,1995,43(2),210-215，以及WO-2011113173)制备化合物(1)或其盐。例如，可商购的5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷在合适溶剂中被三氯氧磷活化，然后在碱的存在下与可以具有取代基的苯甲醇反应。能够获得作为目标化合物的5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯(参照化学式(1))。
方法B
可以通过例如，在合适的溶剂中且在碱的存在下，使可商购的5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷与二苄基氯代磷酸酯反应来制备化合物(1)或其盐。能够获得作为目标化合物的5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯(参照化学式(1))。
(碱)
所使用的碱包括有机碱和无机碱。有机碱的实例包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、正丁基锂和叔丁醇钾。无机碱的实例包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾和碳酸铯。优选地，所使用的碱的量为起始材料的量的2当量以上。此外，可以举例出，基于1mol起始材料的2.0至50.0mol的范围，优选2.0至20.0mol的范围，更优选2.0至10.0mol的范围。
(溶剂)
从反应顺利进行等观点来看，优选的是，本发明的反应在溶剂中进行。只要这些反应能够进行，任何溶剂可以用于本发明的反应中。
溶剂的实例包括但不限于诸如磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、磷酸三丁酯、磷酸三苯酯、磷酸三甲苯酯等磷酸酯。只要这些反应能够进行，这些溶剂可以以任何量使用。用于本发明的反应的溶剂的量可以由本领域技术人员适当地调节。
(反应温度)
本发明的反应温度没有特殊限制。从提高产率、副产物控制、经济效率等观点来看，可以在一个实施例中作为实例提及：-20℃至50℃(负20℃至正50℃)的范围、优选-10℃至30℃(负10℃至正30℃)的范围、更优选-10℃至20℃(负10℃至正20℃)的范围、甚至更优选-5℃至15℃(负5℃至正15℃)的范围、特别优选0℃至10℃(零度至正10℃)的范围。
(反应时间)
本发明的反应时间没有特殊限制。从提高产率、副产物控制、经济效率等观点来看，可以在一个实施例中作为实例提及：0.5至120小时的范围、优选1至72小时的范围、更优选1至48小时的范围、甚至更优选1至24小时的范围。然而，本发明的反应时间可以由本领域技术人员适当地调节。
本发明的药物组合物
本发明的化合物(1)作为安全药物可以直接地、或者根据常规方法与药学上可接受的载体混合形成药物组合物而用于哺乳动物(诸如人类、猴、猫、猪、马、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、家兔等)。
关于所述药学上可接受的载体，可以使用各种常规有机或无机物质作为配制材料。实例包括：固体制剂中使用的诸如赋形剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂等；液体制剂中使用的诸如溶剂、增溶剂、悬浮剂、张度剂、缓冲剂等。此外，根据需要可以使用其他配制添加剂，诸如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。
关于药物组合物的剂型，作为实例可以提及：口服制剂，诸如片剂、胶囊剂(包括软胶囊剂和微胶囊)、颗粒剂、粉剂、糖浆、乳剂、悬浮液、缓释制剂等。这些可以经口安全地给予。然而，不限于这些实例，因为还可以给予液体制剂。
可以根据制剂技术领域中的常规方法制备药物组合物。例如，可以使用日本药典等中描述的方法。
本发明的化合物(1)的用途
本发明的化合物(1)可以以多种治疗和预防方式使用。在优选实施例中，本发明的化合物(1)用于治疗对用胞苷(诸如地西他滨或氮杂胞苷)的治疗敏感的多种疾病。可以用本发明的化合物(1)治疗的优选症状还包括：伴有不希望或不受控的细胞分裂的症状，包括血液学异常、良性肿瘤、各种类型的癌症(诸如原发性肿瘤和转移性肿瘤)、再狭窄(诸如冠状动脉、颈动脉和脑动脉中的病灶)、对内皮细胞的异常刺激(动脉粥样硬化)、由外科手术引起的体组织的损伤、伤口愈合异常、血管生成异常、引起组织纤维化的疾病、重复性运动障碍、高度血管发育不良、以及伴随器官移植的增殖性应答。
关于血液学异常，包括可能引起血细胞发育异常的血球异常增殖以及血液学恶性病(诸如各种类型的白血病)。作为实例，可以提及急性髓细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、脊髓发育不良和镰状细胞贫血。然而，它们不限于这些实例。
在若干实施例中，使用本发明的化合物(1)对包括遗传性血液学异常和/或血红蛋白病(诸如镰状细胞贫血)在内的血液学异常进行治疗。在一些其他实施例中，还可以用本发明的化合物(1)治疗包括白血病、白血病前期和其他骨髓瘤相关癌症(诸如伴有骨髓增生异常综合征(MDS)的肺癌和非小细胞肺癌(NSCL))等癌症。NSCL可以包括表皮样癌或鳞状细胞癌、腺癌、和大细胞癌。MDS可以包括顽固性贫血、具有过量转化母细胞的顽固性贫血、以及粒单核细胞白血病。
在本发明中使用的药物组合物包含有效量的活性成分，这样的有效量使得可以实现治疗和/或防止症状(例如，血液学异常(诸如镰状细胞贫血)、MDS和/或癌症(例如，NSCL))的目的。
在本发明中使用的药物组合物被提供为用于口服给药的剂型。在本说明书中提供的药物组合物可以以固体、半固体、或液体形式用于口服给药，包括经颊、经舌和舌下给予。用于口服给药的合适的剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、医疗糖果、芳香化制剂、扁囊剂、粒剂、含药口香糖、颗粒剂、散装粉末、发泡制剂、非发泡粉剂或颗粒剂、溶液、乳剂、悬浮液、溶液、薄片(wafer)、喷洒剂、酏剂和糖浆。然而，不限于这些实例。除一种或多种活性成分之外，药物组合物还可以含有粘结剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、色素迁移抑制剂、甜味剂以及调味剂。此外，它们还可以含有不受限于这些实例的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的药物组合物或剂型中的化合物(1)的量可以是例如以下范围中的任一个：约1至2,000mg、约10至2,000mg、约20至2000mg、约50至1,000mg、约100至500mg、约150至500mg、或约150至250mg。
当使用本发明的化合物作为抗癌剂时，其有效剂量可以根据癌症的特点和阶段、治疗方针、转移程度、肿瘤的量、体重、年龄、性别、患者的基因种族背景等进行适当选择。药学上有效的剂量通常根据临床观察到的症状、癌症的阶段等因素来确定。关于每日剂量，在给予人类的情况下，作为实例可以提及：约0.01至10mg/kg(对于60kg体重的成人，约0.5至500mg)、优选约0.05至5mg/kg、更优选约0.1至2mg/kg的范围。此外，它们可以一次给予或分多次给予。
如下示出关于本发明的化合物(1)(5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯衍生物)的实施例、其针对胞苷脱氨酶(代谢水解酶)的稳定性、其在PBS溶液中的稳定性以及其对骨髓瘤细胞的增殖抑制活性的实验细节。
实施例
以下提供的实施例进一步说明本发明。应理解，本发明的范围不限于以下实施例的范围。
在以下实施例中，室温是指约15℃至30℃。1H-NMR和13C-NMR的测定使用JNM-ECZ400R仪器(JEOL)进行，其中使用CDCl3、DMSO-d6或CD3OD作为溶剂，并且以ppm示出从四甲基硅烷(内标物)的化学位移(δ)。在本说明书中使用的其他标号具有以下含义。s：单峰；d：二重峰；t：三重峰；m：多重峰；br：宽峰；br s：宽单峰；J：J偶合常数。此外，化合物的质量测定使用Yamazen Smart Flash MS系统进行。
实施例1
用三氯氧磷活化5-氮杂胞苷并且随后与苯甲醇缩合
将122mg的5-氮杂胞苷悬浮在约1.0mL的磷酸三乙酯溶液中。当冷却至0℃时，添加93μL的三氯氧磷(以mol计约为作为起始材料的5-氮杂胞苷的2.0倍)，并搅拌约1小时。然后，将约0.5mL(以mol计约5倍)的相应的苯甲醇和约0.4mL(以mol计约9倍)的吡啶添加至该溶液中，并在0℃下再搅拌1小时。将该反应溶液注入乙酸乙酯/水的混合物中，并且在用乙酸乙酯萃取之前用稀释的碳酸氢钠溶液中和。将萃取物用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。在通过抽吸去除了不可溶物质后，将萃取物在减压下浓缩至干燥。将所获得的油状残余物用硅胶柱(Yamazen Smart Flash MS系统)分离并纯化，获得作为目标化合物的5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯衍生物。这在下文中称为合成方法A。
实施例2
5-氮杂胞苷与二苄基氯代磷酸酯衍生物的缩合
将122mg的5-氮杂胞苷悬浮在1.0mL的无水吡啶中。当冷却至0℃时，添加约0.25mL(以mol计约1.2倍)的相应的二苄基氯代磷酸酯衍生物，并搅拌约1小时。将该反应溶液注入乙酸乙酯/水的混合物中，并在用乙酸乙酯萃取之前用稀释的碳酸氢钠溶液中和。将萃取物用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。在通过抽吸去除了不可溶物质后，将萃取物在减压下浓缩至干燥。将所获得的油状残余物用硅胶柱(Yamazen Smart Flash MS系统)分离并纯化，获得作为目标化合物的5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯衍生物。这在下文中称为合成方法B。
以下示出与通过方法A和方法B所合成的5-氮杂胞苷的5’-二苄基(或二苯乙基、二苯基)磷酸酯衍生物(化合物A至H)相关的、硅胶柱分离系统、分离产率、由仪器分析获得的数据、分配系数。
Figure BDA0001670236910000131
化合物A)O,O’-二苄基5-氮杂胞苷酸酯(O,O’-dibenzyl5-azacytidylate)(在化学式(1)中，R＝OH，R1＝R2＝苄基)：(合成方法A)，硅胶柱的洗脱相：氯仿-甲醇，白色粉末，产率＝13％，
质量＝505.3(M++1)：对C22H25N4O8P(MW＝504.14)进行计算。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.32(1H,s),8.04(1H,br.),7.24(10H,br s),7.07(1H,br.),5.75(1H,br.),4.98和4.96(各2H,各s),4.83(1H,br s),以及4.40-4.05(5H,m)ppm。13C-NMR(CDCl3)δ：165.6,155.7,154.5,137.9,135.4,128.6,128.4,128.2,128.0,127.3,91.5,82.2,74.6,69.7(J＝4.7Hz),69.2,67.4以及66.6ppm。
分配系数Log P＝0.83(正辛醇/PBS)
化合物B)O,O’-二苄基2’-脱氧-5-氮杂胞苷酸酯(O,O’-dibenzyl2’-deoxy-5-azacytidylate)(在化学式(1)中，R＝H，R1＝R2＝苄基)：(合成方法A)，硅胶柱的洗脱相：氯仿-甲醇，白色粉末，产率＝26％，
质量＝489.3(M++1)：对C22H25N4O7P(MW＝488.15)进行计算。
1H-NMR(CD3OD)δ:8.33(1H,s),7.34(10H,br s),6.05(1H,t,J＝6.4Hz),5.06和5.03(各2H,各br s),4.31-4.27(1H,m),4.21-4.17(2H,m),4.10-4.05(1H,m),2.41-2.36(1H,m),以及2.15-2.06(1H,m)ppm。13C-NMR(CD3OD)δ：167.7,156.9,156.0,139.5,137.0(d,J＝6.7Hz),129.8,129.3,129.2,128.7,128.4,88.2,86.7(d,J＝7.7Hz),71.6,71.0(d,J＝5.8Hz),68.3(d,J＝5.8Hz)以及41.7ppm。
化合物C)O,O’-二(4-甲基)苄基2’-脱氧-5-氮杂胞苷酸酯(O,O’-di(4-methyl)benzyl 2’-deoxy-5-azacytidylate)(在化学式(1)中，R＝H，R1＝R2＝4-甲基苄基)：(合成方法A)，硅胶柱的洗脱相：氯仿-甲醇，白色粉末，产率＝22％，
质量＝517.3(M++1)：对C24H29N4O7P(MW＝516.18)进行计算。
1H-NMR(CD3OD)δ:8.31(1H,s),7.24-7.15(8H,m),6.03(1H,t,J＝6.0Hz),5.04和4.99(各2H,各br s),4.24-4.22(1H,m),4.16-4.10(2H,m),4.10-4.05(1H,m),2.36-2.32(1H,m),2.30(6H,br s),以及2.06-1.99(1H,m)ppm。13C-NMR(CD3OD)δ：167.3,156.4,155.6,139.4,138.0,133.4(d,J＝5.8Hz),129.8,129.4,128.9,128.1,87.7,86.3(d,J＝7.7Hz),71.3,70.5(d,J＝5.8Hz),67.7(d,J＝5.8Hz),41.2以及20.7ppm。
化合物D)O,O’-二(4-氟)苄基2’-脱氧-5-氮杂胞苷酸酯(O,O’-di(4-fluoro)benzyl 2’-deoxy-5-azacytidylate)(在化学式(1)中，R＝H，R1＝R2＝4-氟苄基)：(合成方法A)，硅胶柱的洗脱相：氯仿-甲醇，白色粉末，产率＝24％，
质量＝525.2(M++1)：对C22H23F2N4O7P进行计算(MW＝524.13)。
1H-NMR(CD3OD)δ:8.35(1H,s),7.39-7.01(8H,m),6.07(1H,t,J＝6.4Hz),5.06和5.03(各2H,各br s),4.33-4.29(1H,m),4.28-4.17(2H,m),4.10-4.05(1H,m),2.45-2.38(1H，m),以及2.23-2.18(1H,m)ppm。13C-NMR(CD3OD)δ：167.9,157.1,156.1,133.1,131.6(d,J＝7.7Hz),130.5,116.6,116.4,116.1,116.0,88.4,86.8(d,J＝6.8Hz),71.6,70.3(d,J＝5.8Hz),68.4(d,J＝5.8Hz),67.7以及41.7ppm。
化合物E)O,O’-二(4-氯)苄基2’-脱氧-5-氮杂胞苷酸酯(O,O’-di(4-chloro)benzyl 2’-deoxy-5-azacytidylate)(在化学式(1)中，R＝H，R1＝R2＝4-氯苄基)：(合成方法A)，硅胶柱的洗脱相：氯仿-甲醇，白色粉末，产率＝20％，
质量＝557.1(M++1)：对C22H23Cl2N4O7P进行计算(MW＝556.07)。
1H-NMR(CD3OD)δ:8.34(1H,s),7.33(8H,br.),6.07(1H,t,J＝6.4Hz),5.06和5.04(各2H,各br s),4.35-4.30(1H,m),4.28-4.17(2H,m),4.12-4.05(1H,m),2.45-2.34(1H,m),以及2.25-2.15(1H,m)ppm。13C-NMR(CD3OD)δ：166.5,155.8,154.8,137.0(d,J＝7.7Hz),134.4,133.1,129.5,128.7,128.6,128.1,87.1,85.4(d,J＝6.8Hz),70.2,68.9(d,J＝5.8Hz),67.2(d,J＝5.8Hz),66.3以及40.3ppm。
化合物F)O,O’-二苯乙基5-氮杂胞苷酸酯(O,O’-diphenethyl5-azacytidylate)(在化学式(1)中，R＝OH，R1＝R2＝苯乙基)(合成方法A)，硅胶柱的洗脱相：氯仿-甲醇，白色粉末，产率＝16％，
质量＝533.3(M++1)：对C24H29N4O8P(MW＝532.17)进行计算。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.35(1H,s),8.05(1H,br.),7.26(1H,s),7.23-7.12(10H,m),5.79(1H,br.),4.28(1H,b s),4.30-3.89(4H,m),以及4.15-4.11&2.89-2.85(各4H,各m)ppm。13C-NMR(CDCl3)δ：165.7,155.7,154.4,138.2,136.9,129.0,128.8,128.6,128.5,128.3,126.9,126.7,126.4,126.2,91.3,82.3,74.8,69.3,68.4(J＝5.4Hz),66.3,36.9以及36.4(J＝7.6Hz)ppm。
化合物G)O,O’-二苯基5-氮杂胞苷酸酯(O,O’-diphenyl5-azacytidylate)(在化学式(1)中，R＝OH，R1＝R2＝苯基)：(合成方法B)，硅胶柱的洗脱相：氯仿-甲醇，白色粉末，产率＝16％，
1H-NMR(CDCl3)δ：8.28(1H,s),7.26和7.15(每个5H,每个br s),5.77(1H,br s),以及4.6-4.0(5H,m)ppm。13C-NMR(CDCl3)δ：165.6,155.4,151.8,129.8,129.5,129.1,128.9,128.2,125.5,92.4,82.1,74.9,72.5,69.0,67.6以及59.0ppm。
化合物H)O,O’-二苯基2’-脱氧-5-氮杂胞苷酸酯(O,O’-diphenyl2’-deoxy-5-azacytidylate)(在化学式(1)中，R＝H，R1＝R2＝苯基)(合成方法B)，硅胶柱的洗脱相：氯仿-甲醇，白色粉末，产率＝15％，
1H-NMR(CDCl3)δ：8.28(1H,s),7.40-7.15(10H,m),6.74(1H,br),6.13(1H,br.),6.11(1H,dd,J＝5.8和8.0Hz),5.23-5.18(1H,m),4.52-4.40(2H,m),4.39-4.37(1H,m),2.76-2.70(1H,m),以及2.09-1.97(1H,m)ppm。13C-NMR(CDCl3)δ：165.9,155.1,153.2,150.0(d,J＝4.7Hz),129.9,125.8,125.7,119.9(d,J＝4.6Hz),86.4,83.8(d,J＝7.7Hz),78.4(d,J＝4.4Hz),67.4(d,J＝5.3Hz),以及39.7(d,J＝5.4Hz)ppm。
测试实施例1
各5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯衍生物对胞苷脱氨酶的稳定性
将1mg的各5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯衍生物(化学式(1))溶解于1mL的乙腈中。将10μL的溶液用1mL的PBS稀释。向其添加10μL的胞苷脱氨酶的PBS溶液，并在37℃下搅拌约30分钟至1小时。将1mL的乙腈添加至该反应溶液中，离心分离。所获得的上清液用HPLC分析。在表1中示出了关于例如O,O'-二苄基5-氮杂胞苷酸酯(在化学式(1)中，R＝OH，R1＝R2＝苄基)(化合物A)、O,O’-二苄基2’-脱氧-5-氮杂胞苷酸酯(在化学式(1)中，R＝H，R1＝R2＝苄基)(化合物B)、O,O’-二(4-氟)苄基2’-脱氧-5-氮杂胞苷酸酯(在化学式(1)中，R＝H，R1＝R2＝4-氟苄基)(化合物D)、O,O’-二苯乙基5-氮杂胞苷酸酯(在化学式(1)中，R＝OH，R1＝R2＝苯乙基)(化合物F)、5-氮杂胞苷、2’-脱氧-5-氮杂胞苷的实验分析结果。
胞苷脱氨酶：CDA(1-146aa)，His标记的人类重组胞苷脱氨酶(ATGen公司)
HPLC测定条件：
柱：CAPCELL PAK ADME(4.6mm×150mm，粒径：3μm)
洗脱：洗脱液A＝含有10mM的甲酸铵的纯化水
洗脱液B＝乙腈
梯度模式：A:B＝99:1→5:95/30分钟
流速：1.0mL/分钟
箱温：40℃
检测器：UV240nm
表1
Figure BDA0001670236910000171
此外，O,O’-二苯基5-氮杂胞苷酸酯(化合物G)和O,O’-二苯基2’-脱氧-5-氮杂胞苷酸酯(化合物H)在这些条件下也是极其稳定的。
因而，已经证实了本发明的5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯衍生物对胞苷脱氨酶是极其稳定的。另一方面，5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷(参照化学式(1))在上述反应条件下则完全消失。
测试实施例2
5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯衍生物的非酶水解反应性
将约1mg的所获得的各5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯衍生物(参照化学式(1))，例如，O,O’-二苄基5-氮杂胞苷酸酯(化合物A)或O,O’-二苄基2’-脱氧-5-氮杂胞苷酸酯(化合物B)溶解于1mL的乙腈中。将5μL的该溶液添加至100μL的PBS溶液(pH 7.4至7.5)中，并且在37℃下搅拌该溶液。通过HPLC分析追踪这些反应。作为结果，证实了5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷的逐渐产生。
HPLC测定条件与测试实施例1中的相同。
表2
Figure BDA0001670236910000181
此外，根据合成方法A制备的O,O’-二苯乙基5-氮杂胞苷酸酯(化合物F)和O,O’-二苯基5-氮杂胞苷酸酯(化合物G)则甚至在24小时之后，也几乎没有变化。
测试实施例3
5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯衍生物的抗骨髓瘤活性
向含有约4000个骨髓瘤细胞(RPMI-8226)的溶液中添加0.0033μM、0.01μM、0.033μM、0.1μM、0.33μM、1μM、3.3μM、10μM、33μM或100μM浓度的5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯衍生物的溶液。在RPMI-1640(含有10％的FBS和1％的Penn-strep)培养基中温育72小时后，测定细胞计数并计算IC50值作为对细胞增殖的抑制效果(参照Journal of ClinicalPathology,2006,59,947-951)。
表3
Figure BDA0001670236910000191
工业实用性
根据本发明，可以为临床实践提供一种能够替代5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷的药物制剂，该5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷作为包括骨髓增生异常综合征在内的各种骨髓瘤的治疗剂而用于临床。

Claims (7)

1.一种由化学式(1)表示的化合物或其盐，
化学式(1)
Figure FDA0002947389640000011
其中，R是羟基或氢原子；R1和R2相同或不同，并且是可以各自独立地具有C1至C20直链或支链的烷基或卤素原子作为取代基的苄基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，作为取代基的烷基是C1至C6烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，作为取代基的烷基是甲基或乙基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，作为取代基的卤素原子是氟原子或氯原子。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述R1和R2是苄基。
6.一种制备具有化学式(1)的化合物或其盐的方法，式中，R是羟基或氢原子；R1和R2相同或不同，并且是可以各自独立地具有C1至C20直链或支链的烷基或卤素原子作为取代基的苄基，所述方法包括：使5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷与三氯氧磷反应后，进一步与可以具有取代基的苯甲醇反应，或者，使5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷与可以具有取代基的卤素二苄基磷酸酯衍生物反应
Figure FDA0002947389640000021
。
7.一种药物组合物，其含有权利要求1至5中任一项所述的化合物或其盐。
CN201680068458.8A 2015-11-27 2016-07-27 5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯 Expired - Fee Related CN108290920B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015-231390 2015-11-27
JP2015231390 2015-11-27
JP2016-085144 2016-04-21
JP2016085144 2016-04-21
PCT/JP2016/065659 WO2017090264A1 (ja) 2015-11-27 2016-05-27 ５－アザシチジン又は其の２'－デオキシ体の５'位ジベンジル燐酸エステル
JPPCT/JP2016/065659 2016-05-27
PCT/JP2016/072009 WO2017090275A1 (ja) 2015-11-27 2016-07-27 ５－アザシチジン又は其の２'－デオキシ体の５'位ジベンジル燐酸エステル

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108290920A CN108290920A (zh) 2018-07-17
CN108290920B true CN108290920B (zh) 2021-08-10

Family

ID=58763310

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680068458.8A Expired - Fee Related CN108290920B (zh) 2015-11-27 2016-07-27 5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9670238B1 (zh)
EP (1) EP3192799B1 (zh)
JP (1) JP6142098B1 (zh)
KR (1) KR20180088664A (zh)
CN (1) CN108290920B (zh)
MY (1) MY181555A (zh)
WO (2) WO2017090264A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110678473A (zh) * 2017-04-25 2020-01-10 大原药品工业株式会社 核苷类抗癌药或抗病毒药的5’位二苄基单磷酸酯衍生物
JPWO2018199049A1 (ja) * 2017-04-25 2020-03-12 大原薬品工業株式会社 固形がん治療薬としての新規ｄｎｍｔ阻害剤
CN110845548B (zh) * 2019-11-22 2021-02-09 武汉一若生物材料有限公司 一种制备β-烟酰胺单核苷酸及其钠盐的方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101481720A (zh) * 2009-01-22 2009-07-15 华南理工大学 混合溶剂中酶促5-氮杂胞苷酯衍生物合成的方法
US7776838B1 (en) * 1987-10-28 2010-08-17 Wellstat Therapeutics Corporation Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides
WO2011113173A1 (zh) * 2010-03-15 2011-09-22 Gao Feng 阿糖胞苷衍生物及其在抗癌抗肿瘤中的用途
WO2011153374A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Syndax Pharmaceuticals Inc. Prodrugs of azacitidine 5'-phosphate
WO2012166645A1 (en) * 2011-06-01 2012-12-06 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of azacitidine 5' -diphosphate
CN103435672A (zh) * 2013-04-25 2013-12-11 刘沛 含有取代苄基的新型核苷磷酸酯前药的结构与合成
CN104903339A (zh) * 2012-11-16 2015-09-09 卡迪夫大学学院顾问有限公司 用于制备核苷前体药物的方法
JP2015164913A (ja) * 2014-02-07 2015-09-17 大原薬品工業株式会社 １位が環状エーテル基で置換された５−アザシトシン誘導体及びその製造法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3816619A (en) 1965-08-25 1974-06-11 Upjohn Co Ladakamycin and process for preparing same
CH527207A (de) 1968-05-08 1972-08-31 Ceskoslovenska Akademie Ved Verfahren zur Herstellung von 1-Glycosyl-5-azacytosinen
EP1545558A4 (en) * 2002-09-24 2010-02-17 Koronis Pharmaceuticals Inc 1, 3, 5-TRIAZINES FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
JP2008020008A (ja) 2006-07-13 2008-01-31 Honda Motor Co Ltd 駆動用ローラチェーン
AU2008304381A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Clavis Pharma Asa Azacytidine analogues and uses thereof

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776838B1 (en) * 1987-10-28 2010-08-17 Wellstat Therapeutics Corporation Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides
CN101481720A (zh) * 2009-01-22 2009-07-15 华南理工大学 混合溶剂中酶促5-氮杂胞苷酯衍生物合成的方法
WO2011113173A1 (zh) * 2010-03-15 2011-09-22 Gao Feng 阿糖胞苷衍生物及其在抗癌抗肿瘤中的用途
WO2011153374A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Syndax Pharmaceuticals Inc. Prodrugs of azacitidine 5'-phosphate
WO2012166645A1 (en) * 2011-06-01 2012-12-06 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of azacitidine 5' -diphosphate
CN104903339A (zh) * 2012-11-16 2015-09-09 卡迪夫大学学院顾问有限公司 用于制备核苷前体药物的方法
CN103435672A (zh) * 2013-04-25 2013-12-11 刘沛 含有取代苄基的新型核苷磷酸酯前药的结构与合成
CN103980318A (zh) * 2013-04-25 2014-08-13 刘沛 含有取代苄基的新型核苷磷酸酯前药及其制备方法和用途
JP2015164913A (ja) * 2014-02-07 2015-09-17 大原薬品工業株式会社 １位が環状エーテル基で置換された５−アザシトシン誘導体及びその製造法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Studies on Nucleosides and Nucleotides. VIII. Preparation and Reactions of Triphenylphosphoranediylnucleosides;Kimura Junji et al.;《Bulletin of the chemical society of Japan》;19801231;第53卷(第12期);第3670-3677页 *
Synthesis and Evaluation of S-Acyl-2-thioethyl Esters of Modified Nucleoside 5‘-Monophosphates as Inhibitors of Hepatitis C Virus RNA Replication;Thazha P. Prakash et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;20051231;第48卷(第4期);第1199-1210页 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3192799B1 (en) 2019-02-27
EP3192799A1 (en) 2017-07-19
WO2017090275A1 (ja) 2017-06-01
MY181555A (en) 2020-12-29
US9670238B1 (en) 2017-06-06
WO2017090264A1 (ja) 2017-06-01
JP6142098B1 (ja) 2017-06-07
CN108290920A (zh) 2018-07-17
JPWO2017090275A1 (ja) 2017-11-24
US20170152275A1 (en) 2017-06-01
EP3192799A4 (en) 2017-11-01
KR20180088664A (ko) 2018-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3252067B1 (en) Sugar moiety silyl ether derivative of 5-azacytidine
CN108290920B (zh) 5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯
US20100266674A1 (en) L-oddc prodrugs for cancer
EP2924042A1 (en) Bis- -carboline compound and preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
US20200123190A1 (en) 5'-position dibenzyl monophosphate derivative of nucleoside-based anticancer agent or antivirus agent
CA2926909A1 (en) Mutual prodrug comprising short chain fatty acids and zebularine or 1'-cyano-cytarabine for cancer treatment
WO2019160127A1 (ja) Ｄｎｍｔ阻害剤の用途
US9901641B2 (en) Silyl etherified derivatives of 5-azacytidines in carbohydrate moiety
CN111655710B (zh) 吉西他滨含磷前药
US11173174B2 (en) DNMT inhibitor as solid tumor therapeutic drug
WO2017080313A1 (en) Tetrahydropalmatine derivative, its preparation method and use
JP2004505899A (ja) ５’−デオキシ−ｎ−（置換されたオキシカルボニル）−５−フルオロシトシン及びその誘導体、その製造方法、並びに、これを有効性分として含む抗癌剤組成物
US20180179246A1 (en) Silyl etherified derivatives of 5-azacytidines in carbohydrate moiety
ES2538839T3 (es) Derivado de purina y agente antitumoral que lo utiliza
KR20220012349A (ko) 피롤로피리미딘 골격을 갖는 신규한 인산에스테르 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염
CN114423438A (zh) Dnmt抑制剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20210810