JPWO2018199049A1 - 固形がん治療薬としての新規dnmt阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕
式(I):
(式中、Rは水酸基又は水素原子であり、R1及びR2はそれぞれ同一又は異なって、置換基を有していてもよいベンジル基である。)で表される化合物又は其の塩を含有する固形がんの予防・治療剤。
〔2〕
R1及びR2がそれぞれ置換基としてアルキル又はハロゲン原子を有していてもよいベンジル基である、〔1〕に記載の固形がんの予防・治療剤。
〔3〕
アルキルがC1〜C6アルキル基である、〔2〕に記載の固形がんの予防・治療剤。
〔4〕
アルキルがメチル基又はエチル基である、〔2〕に記載の固形がんの予防・治療剤。
〔5〕
ハロゲン原子がフッ素原子、塩素原子又は臭素原子である、〔2〕に記載の固形がんの予防・治療剤。
〔6〕
R1及びR2がベンジル基である、〔1〕に記載の固形がんの予防・治療剤。
〔7〕
固形がんが、DNMTによって惹起される進行性固形がんである、〔1〕ないし〔6〕のいずれか1項に記載の固形がんの予防・治療剤。
本発明の化合物は、下記の式(I)で表される化合物である。
(式中、Rは水酸基又は水素原子であり、R1、R2はそれぞれ置換基を有していてもよいベンジル基である。R1、R2は同一であってもよく、異なってもよい。)
式(I)の具体的な例としては、下記の式(Ia)及び式(Ib)が挙げられる。
本発明の式(I)で表わす化合物の製造法
式(I)で表わす化合物又は其の塩は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる(Bulletin of the Chemical Society, 1969, 42(12), 3505-8、Nucleic Acids Research, 1984, 12, 5025-36、Chemical & Pharmaceutical Bulletin,1995, 43(2), 210-215、WO-2011113173などを参照)。例えば、市販の5−アザシチジンまたは其の2’−デオキシ体を適切な溶媒中、オキシ塩化リンにより活性化した後、置換基を有していてもよいベンジルアルコールと脱ハロゲン化水素剤存在下で反応させることにより、目的とする5−アザシチジンまたは其の2’−デオキシ体の5’位モノ燐酸ジベンジルエステル(式(I)を参照)を得ることができる。
式(I)で表わす化合物又は其の塩は、例えば、市販の5−アザシチジンまたは其の2’−デオキシ体を適切な溶媒中、脱ハロゲン化水素剤の存在下、クロロ燐酸ジベンジルエステル誘導体と反応させることにより、目的とする5−アザシチジンまたは其の2’−デオキシ体の5’位モノ燐酸ジベンジル燐酸エステル(式(I)を参照)を得ることができる。
反応の円滑な進行等の観点から、本発明の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。本発明の反応における溶媒は、反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。
溶媒としては、例えば、製造法Aの場合は、リン酸トリメチル、リン酸トリエチル、リン酸トリブチル、リン酸トリフェニル、リン酸トリクレシル等のリン酸エステルが挙げられ、製造法Bの場合はピリジンが挙げられる。溶媒の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。本発明の反応における溶媒の使用量は当業者により適切に調整されることができる。
本発明の反応温度は、特に制限されない。一つの態様においては、収率の向上、副生成物の抑制、及び経済効率等の観点から、−20℃〜50℃(すなわち、マイナス20℃〜プラス50℃)、好ましくは−10℃〜30℃(すなわち、マイナス10℃〜プラス30℃)、より好ましくは−10℃〜20℃(すなわち、マイナス10℃〜プラス20℃)、さらに好ましくは−5℃〜15℃(すなわち、マイナス5℃〜プラス15℃)、
特に好ましくは−5℃〜10℃(すなわち、マイナス5℃〜プラス10℃)の範囲を例示できる。
本発明の反応時間は、特に制限されない。一つの態様においては、収率の向上、副生成物の抑制、及び経済効率等の観点から、0.5時間〜120時間、好ましくは1時間〜72時間、より好ましくは1時間〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間の範囲を例示できる。しかしながら、本発明の反応時間は、当業者により適切に調整されることができる。
本発明の式(I)で表わす化合物は、そのまま、あるいは自体公知の方法により薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物(例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギなど)に対して安全な医薬として用いることができる。
本発明の式(I)で表わす化合物は多くの治療的及び予防的用途を有する。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、シチジン類(例えば、デシタビン又はアザシチジン)による治療に感受性を有する極めて多様な疾患の治療に用いられる。本発明の化合物を用いて治療することができる好ましい適応症には、望ましくない又は無制御の細胞分裂を伴うものが含まれる。そのような適応症には様々な固形癌が含まれるが、より好ましくは、DNMTによって惹起される進行性固形がんが適応対象である。
本発明の化合物を抗がん剤として用いる場合、その有効投与量は、がんの性質、がんの進行程度、治療方針、転移の程度、腫瘍の量、体重、年齢、性別及び患者の(遺伝的)人種的背景等に依存して適宜選択できるが、薬学的有効量は一般に、臨床上観察される症状、がんの進行度合い等の要因に基づいて決定される。一日あたりの投与量は、例えば、ヒトに投与する場合は、約0.01mg/kg〜約10mg/kg(体重60kgの成人では、約0.5mg〜約500mg)、好ましくは約0.05mg/kg〜約5mg/kg、より好ましくは約0.1mg/kg〜約2mg/kgである。投与は、1回で投与しても複数回に分けて投与してもよい。
実施例
化合物(A)5−アザシチジル酸 O,O’−ジベンジルエステル (O,O’-Dibenzyl 5-Azacytidylate)(式(I)中、R= OH, R1= R2= Benzyl):(合成法A)、シリカゲルカラム展開系:クロロホルム−メタノール系、白色粉末:収率=13%
Mass= 505.3 (M++1): calcd. for C22H25N4O8P (MW= 504.14).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32 (1H, s), 8.04 (1H, br.), 7.24 (10H, br s), 7.07 (1H, br.), 5.75 (1H, br.), 4.98 and 4.96 (each 2H, each s), 4.83 (1H, br s), and 4.40-4.05 (5H, m) ppm. 13C-NMR (CDCl3) δ: 165.6, 155.7, 154.5, 137.9, 135.4, 128.6, 128.4, 128.2, 128.0, 127.3, 91.5, 82.2, 74.6, 69.7(J= 4.7Hz), 69.2, 67.4, and 66.6 ppm.
分配係数Log P= 0.83 (n-Octanol/PBS)
化合物(B)5−アザ−2’−デオキシシチジル酸 O,O’−ジベンジルエステル (O,O’-Dibenzyl 5-Aza-2’-deoxycytidylate)(式(I)中、R= H, R1= R2= Benzyl):(合成法Aと合成法B)、シリカゲルカラム展開系:クロロホルム−メタノール系、白色粉末:収率=26%(A法)、60%(B法)
Mass= 489.3 (M++1): calcd. for C22H25N4O7P (MW= 488.15).
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.33 (1H, s), 7.34 (10H, br s), 6.05 (1H, t, J= 6.4Hz), 5.06 and 5.03 (each 2H, each br s), 4.31-4.27 (1H, m), 4.21-4.17 (2H, m), 4.10-4.05 (1H, m), 2.41-2.36 (1H, m), and 2.15-2.06 (1H, m) ppm. 13C-NMR (CD3OD) δ: 167.7, 156.9, 156.0, 139.5, 137.0(d, J= 6.7Hz), 129.8, 129.3, 129.2, 128.7, 128.4, 88.2, 86.7(d, J= 7.7Hz), 71.6, 71.0(d, J= 5.8Hz), 68.3(d, J= 5.8Hz), and 41.7 ppm.
分配係数Log P= 1.15 (n-Octanol/PBS)
化合物(C)5−アザ−2’−デオキシシチジル酸 O,O’−ジ(4−メチル)ベンジルエステル (O,O’-Di(4-methyl)benzyl 5-Aza-2’-deoxycytidylate)(式(I)中、R= H, R1= R2= 4-Methylbenzyl):(合成法A)、シリカゲルカラム展開系:クロロホルム−メタノール系、白色粉末:収率=22%
Mass= 517.3 (M++1): calcd. for C24H29N4O7P (MW= 516.18).
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.31 (1H, s), 7.24-7.15 (8H, m), 6.03 (1H, t, J= 6.0Hz), 5.04 and 4.99 (each 2H, each br s), 4.24-4.22 (1H, m), 4.16-4.10 (2H, m), 4.10-4.05 (1H, m), 2.36-2.32 (1H, m), 2.30 (6H, br s), and 2.06-1.99 (1H, m) ppm. 13C-NMR (CD3OD) δ: 167.3, 156.4, 155.6, 139.4, 138.0, 133.4 (d, J= 5.8Hz), 129.8, 129.4, 128.9, 128.1, 87.7, 86.3(d, J= 7.7Hz), 71.3, 70.5(d, J= 5.8Hz), 67.7(d, J= 5.8Hz), 41.2, and 20.7 ppm.
化合物(D)5−アザ−2’−デオキシシチジル酸 O,O’−ジ(4−フルオロ)ベンジルエステル (O,O’-Di(4-fluoro)benzyl 5-Aza-2’-deoxycytidylate)(式(I)中、R= H, R1= R2= 4-Fluorobenzyl):(合成法A)、シリカゲルカラム展開系:クロロホルム−メタノール系、白色粉末:収率=24%
Mass= 525.2 (M++1): calcd. for C22H23F2N4O7P (MW= 524.13).
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.35 (1H, s), 7.39-7.01 (8H, m), 6.07 (1H, t, J= 6.4Hz), 5.06 and 5.03 (each 2H, each br s), 4.33-4.29 (1H, m), 4.28-4.17 (2H, m), 4.10-4.05 (1H, m), 2.45-2.38 (1H,m), and 2.23-2.18 (1H, m) ppm. 13C-NMR (CD3OD) δ: 167.9, 157.1, 156.1, 133.1, 131.6(d, J= 7.7Hz), 130.5, 116.6, 116.4, 116.1, 116.0, 88.4, 86.8 (d, J= 6.8Hz), 71.6, 70.3(d, J= 5.8Hz), 68.4(d, J= 5.8Hz), 67.7, and 41.7 ppm.
分配係数Log P= 1.40 (n-Octanol/PBS)
化合物(E)5−アザ−2’−デオキシシチジル酸 O,O’−ジ(4−クロロ)ベンジルエステル (O,O’-Di(4-chloro)benzyl 5-Aza-2’-deoxycytidylate)(式(I)中、R= H, R1= R2= 4-Chlorobenzyl):(合成法A)、シリカゲルカラム展開系:クロロホルム−メタノール系、白色粉末:収率=20%
Mass= 557.1 (M++1): calcd. for C22H23Cl2N4O7P (MW= 556.07).
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.34 (1H, s), 7.33 (8H, br.), 6.07 (1H, t, J= 6.4Hz), 5.06 and 5.04 (each 2H, each br s), 4.35-4.30 (1H, m), 4.28-4.17 (2H, m), 4.12-4.05 (1H, m), 2.45-2.34 (1H, m), and 2.25-2.15 (1H, m) ppm. 13C-NMR (CD3OD) δ: 166.5, 155.8, 154.8, 137.0(d, J= 7.7Hz), 134.4, 133.1, 129.5, 128.7, 128.6, 128.1, 87.1, 85.4(d, J= 6.8Hz), 70.2, 68.9(d, J= 5.8Hz), 67.2(d, J= 5.8Hz), 66.3, and 40.3 ppm.
分配係数Log P= 2.44 (n-Octanol/PBS)
得られた5−アザシチジル酸類のジベンジルエステル誘導体(式(I)を参照)約1mgをアセトニトリル1mLに溶解し、其の10μLをPBS1mLに添加し、この溶液にシチジンデアミナーゼのPBS溶液10μLを加えて、37℃にて約30分間〜1時間撹拌した。得られた反応液にアセトニトリル1mLを加えて遠心分離し、其の上澄液をHPLC分析した。例えば、Cytidine,DecitabineとO,O’-Di(4-fluoro)benzyl 5-Aza-2’-deoxycytidylate(化合物D)の分析結果を表1に示す。
シチジンデアミナーゼ:CDA(1-146aa), Human, His-tagged, Recombinant cytidine deaminase (ATGen社)
HPLC測定条件:
カラム:CAPCELL PAK ADME
4.6mmx150mm、粒子サイズ:3μm
溶出: 溶出液A=10mM蟻酸アンモニウム含有精製水
溶出液B=アセトニトリル
A:B=99:1→5:95、30分間のグラジエントモード
流出速度:1.0mL/分 オーブン温度:40℃
検出器:UV240nm
5−アザシチジンまたは其の2’−デオキシ体の5’位モノ燐酸ジベンジルエステル誘導体のために用いたDNMT阻害活性評価スクリーニング系とは、最近、我々が開発した評価系(Epigenetics, 2016, Dec 9:0: Establishment of a high-throughput detection system for DNA demethylating agents, E. Okochi-Takada, N. Hattori et al.)である。本評価系では、内在性プロモーターCpGアイランド領域の下流に、分泌型ルシフェラーゼ遺伝子を連結したベクターを大腸がん細胞へ導入した。DNAメチル基転移酵素(DNMT)の阻害、もしくは、その他のDNAメチル化維持機構の阻害が起きると、プロモーターCpGアイランドのC-メチル化が減少し、分泌型ルシフェラーゼが発現する。ルシフェラーゼが分泌型であるため、細胞上清を回収し、基質ルシフェリンを加えることで簡便に評価できるDNMT阻害活性スクリーニング系である。
即ち、試料添加の前日に遺伝子改変した大腸がん細胞HML58-3を96-well細胞培養プレートに播種し、それぞれに10 μMの各試料を加えて4日間培養した。5日目で細胞上清を回収し、ルシフェラーゼ活性を測定した。また、各試料につき細胞数をWST-8法により測定した。
その結果、5−アザ−2’−デオキシシチジンの5’位モノ燐酸ジベンジルエステル誘導体(上記の図において、Hは化合物(B)であり、Fは化合物(D)であり、Clは化合物(E)であり、Meは化合物(C)である。)はいずれも、非常に強いルシフェラーゼ活性が認められ、DNMT阻害を誘発していることが示され(上左図を参照)、且つ、それらの化合物の細胞毒性は低い(上右図を参照)ことが明らかとなった。
5−アザシチジンまたは其の2’−デオキシ体の5’位モノ燐酸ジベンジルエステル誘導体の抗腫瘍効果を検討するために、ヒト大腸がん由来HCT116細胞移植マウスモデルを用いた。ヌードマウス(雌、5週齢)を馴化飼育の後、右側側腹部皮下に5x106個の細胞を移植し、群分け日から週2回の頻度で計6回、各種濃度の試料(DMSO溶液)を腹腔内投与した。観察は群分け後28日目まで行い、その間、週1回の頻度で体重及び腫瘍径を測定した。
その結果、腫瘍体積については媒体(DMSO)投与群と比較して試料濃度依存的な増加抑制を示した。なお、体重推移については、全ての群において体重減少が認められたが、その程度は軽度であった。
それ故、例えば、5−アザ−2’−デオキシシチジンの5’位モノ燐酸ジ(4−フルオロ)ベンジルエステル誘導体(化合物D)(投与量:5.5mg/kg、11mg/kg、22mg/kg)は、移植した大腸がん細胞に対して投与量依存的な抗腫瘍活性を有し、且つ、安全性が高いことが明らかとなった(下記の図を参照)。
Claims (7)
- 式(I):
(式中、Rは水酸基又は水素原子であり、R1及びR2はそれぞれ同一又は異なって、置換基を有していてもよいベンジル基である。)で表される化合物又は其の塩を含有する固形がんの予防・治療剤。 - R1及びR2がそれぞれ置換基としてアルキル又はハロゲン原子を有していてもよいベンジル基である、請求項1に記載の固形がんの予防・治療剤。
- アルキルがC1〜C6アルキル基である、請求項2に記載の固形がんの予防・治療剤。
- アルキルがメチル基又はエチル基である、請求項2に記載の固形がんの予防・治療剤。
- ハロゲン原子がフッ素原子、塩素原子又は臭素原子である、請求項2に記載の固形がんの予防・治療剤。
- R1及びR2がベンジル基である、請求項1に記載の固形がんの予防・治療剤。
- 固形がんが、DNMTによって惹起される進行性固形がんである、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の固形がんの予防・治療剤。
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