WO2013133399A1

WO2013133399A1 - Ｄｎａ障害剤

Info

Publication number: WO2013133399A1
Application number: PCT/JP2013/056395
Authority: WO
Inventors: 野村　誠; 裕美数野
Original assignee: 大鵬薬品工業株式会社
Priority date: 2012-03-09
Filing date: 2013-03-08
Publication date: 2013-09-12
Also published as: TW201340971A

Abstract

　本発明が解決すべき課題はＤＮＡ障害に基づく疾患、特に固形癌に対する治療剤、医薬組成物を提供することである。本発明は、１－［２'－デオキシ－４'－チオ－１－β－Ｄ－リボフラノシル］－５－フルオロウラシル又はその塩を有効成分として含有するＤＮＡ障害剤を提供する。

Description

ＤＮＡ障害剤

　［関連出願の相互参照］
　本出願は、２０１２年３月９日に出願された、日本国特許出願第２０１２－０５３５１７号明細書（その開示全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。

　本発明は、１－［２’－デオキシ－４’－チオ－１－β－Ｄ－リボフラノシル］－５－フルオロウラシル又はその塩を有効成分とするＤＮＡ障害剤、及びＤＮＡ障害に基づく疾患の治療剤、特に固形癌に対する治療剤、医薬組成物に関する。

　１－［２’－デオキシ－４’－チオ－１－β－Ｄ－リボフラノシル］－５－フルオロウラシルは、白血病細胞Ｌ１２１０の増殖抑制作用について５－フルオロ－２’－デオキシウリジン（以下、ＦｄＵｒｄ）と同等又はそれ以上の効力を示すことが記載されており、抗腫瘍剤としての有用性が示唆されている（非特許文献１）。また特許文献１及び２には、本発明化合物を含む化合物群が、抗ウイルス剤及び抗腫瘍剤として有用であることが記載されている。

　白血病細胞Ｌ１２１０の増殖抑制作用は、抗腫瘍剤のスクリーニングに古くから用いられてきた。しかしながら実際にＬ１２１０の増殖抑制作用を有する化合物が抗腫瘍効果を示すかどうかは未知であり、特に固形癌に対する抗腫瘍効果との相関はない。例えば、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）は主として白血病等の血液がんの治療剤として臨床上使用されている薬剤であり、Ｌ１２１０に対する増殖抑制を有する核酸誘導体であるが、非特許文献２に示されるように、固形癌については抗腫瘍効果を殆ど示さない。

　以上のように、１－［２’－デオキシ－４’－チオ－１－β－Ｄ－リボフラノシル］－５－フルオロウラシルがＤＮＡを障害する化合物であることは全く知られておらず、また、特に固形癌において治療効果を示すかどうかについても示唆されていない。

国際公開ＷＯ９１／０４０３３号公報国際公開ＷＯ９１／０１３２６号公報

Nucleosides & Nucleotides., 12(2), 139-147(1993) Nucleosides & Nucleotides., 18(4&5), 877-878(1999)

　本発明は、ＤＮＡ障害剤として有用な１－［２’－デオキシ－４’－チオ－１－β－Ｄ－リボフラノシル］－５－フルオロウラシル又はその塩、さらには１－［２’－デオキシ－４’－チオ－１－β－Ｄ－リボフラノシル］－５－フルオロウラシル又はその塩を有効成分とするＤＮＡ障害に基づく疾患、特に固形癌に対する治療剤、医薬組成物を提供することを目的とする。

　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、下記一般式（１）で表される１－［２’－デオキシ－４’－チオ－１－β－Ｄ－リボフラノシル］－５－フルオロウラシル又はその塩がＤＮＡに取り込まれて障害を引き起こし、その結果として長時間継続して抗腫瘍効果を示す化合物であり、さらに本発明化合物を有効成分とする医薬組成物が、特に固形癌に対する治療剤として有用であることを見出した。

　すなわち、本発明はＤＮＡ障害剤として有用な５－フルオロ－４’－チオ－２’－デオキシウリジン又はその塩、さらには５－フルオロ－４’－チオ－２’－デオキシウリジン又はその塩を有効成分とするＤＮＡ障害に基づく疾患、特に固形癌に対する治療剤及び医薬組成物を提供するものである。

　本発明によれば、ＤＮＡ障害に基づく疾患、特に固形癌を効果的に治療できる。

　酵素阻害剤をはじめとする既存の抗腫瘍剤は、腫瘍の増殖（ＤＮＡ合成）の速さを利用して腫瘍に対する抗腫瘍効果を発揮しているため、腫瘍と同様に増殖の速い骨髄、消化管等の正常組織にも毒性を生じる。

　一方、本発明化合物（１）は、腫瘍が遺伝子異常を伴ったＤＮＡ障害に基づく疾患であることを利用しており、すでに遺伝子異常を伴う腫瘍のＤＮＡに本発明化合物（１）が取り込まれることで、更なる遺伝子異常を導き、そのことが、修復不可能な重度のＤＮＡ障害をもたらし、抗腫瘍効果を発揮する。このとき、骨髄、消化管等を含む正常組織のＤＮＡに対しても本発明化合物（１）は取り込まれるが、正常な遺伝子を保持した正常組織においては本発明化合物（１）が取り込まれ遺伝子異常を導いた場合においても、軽度で修復が可能な遺伝子異常にすぎず、腫瘍に対するＤＮＡ障害作用とは乖離したものとなる。

　すなわち、本発明化合物（１）は腫瘍内ＤＮＡに取り込まれた後にＤＮＡ障害作用を発揮する薬剤であり、この作用機序に基づき、腫瘍に対して選択的に抗腫瘍効果を発揮する特徴を有する。

ヒト培養細胞における細胞増殖抑制効果と薬剤除去後の細胞増殖に与える影響

　本発明の１－［２’－デオキシ－４’－チオ－１－β－Ｄ－リボフラノシル］－５－フルオロウラシル又はその塩は公知化合物であり、例えば国際公開ＷＯ９１／０４０３３号公報の記載の方法に準じて製造することが出来る。

　本発明でいう「治療」とは、疾患の予防および治療、ならびに症状の軽減および再発防止のための維持療法を意味する。

　本明細書において、「ＤＮＡ障害」とは、１－［２’－デオキシ－４’－チオ－１－β－Ｄ－リボフラノシル］－５－フルオロウラシルが腫瘍細胞のＤＮＡに取り込まれて遺伝子異常を導くことをいい、その結果として修復不可能な重度のＤＮＡ障害、例えば、ＤＮＡの1次構造のおける塩基の変化、ＤＮＡ鎖の切断、架橋の形成、ＤＮＡ修復耐性等をもたらすことを意味する。ＤＮＡの1次構造における塩基の変化とは、ＤＮＡを構成する塩基の酸化、メチル化、加水分解、脱アミノ化、ヌクレオチドの挿入あるいは欠損等を意味する。

　また「ＤＮＡ障害剤」とは、上記のＤＮＡ障害を引き起こすことにより、「ＤＮＡ障害に基づく疾患」を治療できる薬剤であることを意味する。ＤＮＡ障害作用を有することは、試験例２のＣｏｍｅｔＡｓｓａｙ（Methods in Molecular Biology vol.113 DNA repair Protocols, HUMANA PRESS, Edited by Daryl S. Henderson, p203-212）により確認することができる。

　本発明化合物または医薬組成物により治療出来る「ＤＮＡ障害に基づく疾患」としては固形癌が挙げられる。

　本明細書において、「固形癌」としては頭頚部癌、食道癌、胃癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌）、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、皮膚癌、脳腫瘍等が例示できる。好ましくは胃癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、大腸癌である。

　本発明の１－［２’－デオキシ－４’－チオ－１－β－Ｄ－リボフラノシル］－５－フルオロウラシル又はその塩は、薬学的に許容される担体を用いて、通常公知な製剤方法により各種投与形態として製造することができる。かかる投与形態としては特に制限はなく、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤；注射剤、坐剤等の非経口剤などが例示できる。

　錠剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、コーンスターチ、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル系化合物、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤などを使用できる。更に、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。

　丸剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤などを使用できる。カプセル剤は常法に従い、上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

　経口用液体製剤とする場合は、矯味・矯臭剤、緩衝剤、安定化剤、等を用い、常法により、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合、矯味・矯臭剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。

　坐剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル系化合物、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。

　注射剤とする場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤として、例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル系化合物等を使用できる。

　尚、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖又はグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に上記各製剤には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等及び／又は他の医薬品を配合してもよい。

　本発明のＤＮＡ障害剤における投与方法は特に限定させず、各種投与形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤及び乳剤は経口投与される。注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。

　上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物又はその塩の量は、これを適用すべき患者の症状により、あるいはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．００５～１，０００ｍｇ、注射剤では約０．００１～５００ｍｇ、坐剤では約０．０１～１，０００ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり約０．００５～５，０００ｍｇ、好ましくは０．０１～１，０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２～４回程度に分けて投与するのが好ましい。

　本発明化合物が投与される哺乳動物としては、ヒト、サル、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ等が挙げられる。

　以下、実施例、試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

　実施例１
１－［２’－デオキシ－４’－チオ－１－β－Ｄ－リボフラノシル］－５－フルオロウラシル（１）
　特許文献１の方法に準じて、以下のとおり合成した。

　特許文献１に記載の１－Ｏ－アセチル－２－デオキシ－４－チオ－３，５－ジ－Ｏ－ｐ－トルオイル－α，β－Ｄ－リボフラノース（２０３ｍｇ）を無水ジクロロメタン（４．０ｍｌ）に溶解し、５－フルオロウラシル（６１．５ｍｇ）、ヘキサメチルジシラザン（７５．９ｍｇ）、トリメチルクロロシラン（５１．０ｍｇ）を順次加えて２０分間懸濁撹拌した後に、－７８℃に冷却してトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１２５．３ｍｇ）を加え、さらに１．５時間冷却撹拌を行った。室温まで昇温させた後にクロロホルム（５．０ｍｌ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次有機層を洗浄した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し１－（２’－デオキシ－４’－チオ－３’，５’－ジ－Ｏ－トルオイル－１－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－フルオロウラシル（８５．４ｍｇ）を得た。得られた精製物をナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．２５Ｍ，２．０ｍｌ）に溶解し、室温下で３時間撹拌した。溶液をＤｏｗｅｘ　５０－Ｘ８（Ｈ⁺）イオン交換樹脂で中和し、懸濁物を濾過後に樹脂をメタノールで洗浄した。濾液濃縮して溶媒を留去後に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％メタノール／クロロホルム）により精製し、化合物（１）（３３ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ　１１．８　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　６．２３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３　＆　７．３　Ｈｚ），　５．２４　－　５．１９　（２Ｈ，　ｍ），　４．３５　（１Ｈ，　ｍ），　３．６５　－　３．５５　（２Ｈ，　ｍ），　３．３１　－　３．２８　（１Ｈ，　ｍ），　２．２５　－　２．１５　（２Ｈ，　ｍ）　；　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２６１　（Ｍ－Ｈ）^－。

　試験例１
ヒト培養細胞におけるＤＮＡ取り込み量
　ヒト子宮癌株ＨｅＬａおよびヒト胃癌株ＮＵＧＣ－３を播種した翌日に、本発明化合物（１）およびＦｄＵｒｄをそれぞれ添加した。薬剤濃度と接触時間は、ＨｅＬａ細胞株については、本発明化合物（１）を１０μＭ、ＦｄＵｒｄを１μＭ添加して８時間接触させ、ＮＵＧＣ－３細胞株については、本発明化合物（１）を１０μＭ、ＦｄＵｒｄを０．１μＭ添加して２４時間接触させた。上記の本発明化合物（１）およびＦｄＵｒｄの薬剤濃度は、各細胞における７２時間接触時の５０％の細胞増殖抑制を示す濃度(ＩＣ_５０)に相当する。また、本発明化合物（１）については非標識体を、ＦｄＵｒｄについては非標識体とトリチウムラベル体を適量混合したものを添加した。

　薬剤接触後の細胞からＤＮＡを抽出し、ＤＮＡ溶液の濃度を測定した。

　本発明化合物（１）のＤＮＡ取り込み量は、ＤＮＡ溶液をＤＮａｓｅＩ、ホスホジエステラーゼIおよびアルカリホスファターゼを用いてヌクレオシドに分解した後にＨＰＬＣを用いて分析し、単位ＤＮＡあたりの取り込み量を算出した。一方、ＦｄＵｒｄのＤＮＡ取り込み量はＤＮＡ溶液を液体シンチレーターに溶解し放射活性を測定して単位ＤＮＡあたりの取り込み量を算出し、試験結果を表１に示した。

　表１の結果より、本発明化合物（１）のＤＮＡ取り込み量は、いずれの細胞株においてもＦｄＵｒｄと比較して、約１００倍もしくはそれ以上であった。

　試験例２
ヒト培養細胞におけるＤＮＡ障害性の評価：ＣｏｍｅｔＡｓｓａｙ
　ヒト子宮癌株ＨｅＬａおよびヒト胃癌株ＮＵＧＣ－３を播種し、翌日に本発明化合物（１）およびＦｄＵｒｄをそれぞれ添加して４８時間培養した。薬剤濃度はＨｅＬａ細胞株については、本発明化合物（１）を１０μＭ、ＦｄＵｒｄを１μＭ添加し、ＮＵＧＣ－３細胞株については、本発明化合物（１）を１０μＭ、ＦｄＵｒｄを０．１μＭ添加し接触させた。なお本発明化合物（１）およびＦｄＵｒｄをそれぞれの薬剤濃度は各細胞における７２時間接触時のＩＣ_５０に相当する。

　薬剤接触後の細胞はトリプシン処理により回収した。適当な濃度に調製した細胞懸濁液は市販のキット(ＣｏｍｅｔＡｓｓａｙ^ＴＭ，Ｔｒｅｖｉｇｅｎ) を使用し、標本の作製を行った。作製した標本はＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｏｌｄｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｇｅｌｓｔａｉｎ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて染色後、顕微鏡下にて細胞の像を撮影し、試験結果を表２に示した。

表２の結果に示したように、ＨｅＬａ細胞株、ＮＵＧＣ－３細胞株のいずれについても、ＦｄＵｒｄがＤＮＡ障害の指標であるＤＮＡのテーリング像を示さなかったのに対して、本発明化合物（１）は顕著なＤＮＡのテーリング像を示した。すなわち、ＦｄＵｒｄが殆どＤＮＡ障害を示さないのに対し、本発明化合物（１）はＤＮＡ障害を引き起こす化合物であることが明らかとなった。

　試験例３
ヒト培養細胞における細胞増殖抑制効果と薬剤除去後の細胞増殖に与える影響
　ヒト胃癌株ＮＵＧＣ－３を播種し（Ｄａｙ０）、翌日に本発明化合物（１）およびＦｄＵｒｄをそれぞれ添加した（Ｄａｙ１）。

　薬剤接触時間は２種類のスケジュールにて試験を行った。すなわち、７２時間接触群および２４時間接触後に培地交換を行うことで薬剤除去をした群である。薬剤濃度は本発明化合物（１）を１０μＭ、ＦｄＵｒｄを０．１μＭ接触させた。いずれの薬剤濃度もＮＵＧＣ－３細胞株における７２時間接触時のＩＣ_５０に相当する。

　この２種類のスケジュールにおける細胞増殖の経時的推移を比較するために、Ｄａｙ２よりＤａｙ４までの期間における細胞数を１日１回数えた試験結果を図１に示した。

　図１で明らかなように、ＦｄＵｒｄは薬剤の除去後に速やかな細胞増殖の開始が見られたのに対して、本発明化合物（１）は薬剤除去から２日が経過したＤａｙ４においても細胞増殖抑制効果を発揮していた。この結果は、本発明化合物（１）がＤＮＡに取り込まれてＤＮＡ障害をもたらすことにより抗腫瘍効果を発揮するため、薬剤接触時に一過的な効力を発揮する酵素阻害剤とは異なることを明示するものである。

　試験例４
ヌードマウス皮下腫瘍移植系ヒト固形癌に対する抗腫瘍効果
　ＢＡＬＢ／ｃＡ　Ｊｃｌ－ｎｕマウス（日本クレア株式会社）に皮下継代したヒト胃癌株ＳＣ－２、ヒト肺癌株ＬＣ－６、ヒト乳癌株ＭＣ－２、ヒト膵臓癌株ＰＡＮ－４及びヒト大腸癌株Ｃｏｌ－１を２ｍｍ角のフラグメントにし、６～８週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ　Ｊｃｌ－ｎｕマウスの背部皮下に移植した。群分け後の平均腫瘍体積が１００ｍｍ^３を超える時期に、腫瘍の長径及び短径を測定し、下記の式にて腫瘍体積を算出後、各群の腫瘍体積にばらつきのないように群分けを行った（１群当たり５匹～７匹）。
（式１）　Ｖｔ＝１／２（Ｖｌ）×（Ｖｓ）^２
［式中、Ｖｔは腫瘍体積を示し、Ｖｌは腫瘍長径を、Ｖｓは腫瘍短径を示す。］
　０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液に本発明化合物（１）を溶解し、群分けの翌日より１日１回１４日間連日経口投与した。投与量は５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとした。

　群分けから１５日後に、各群のマウスの皮下移植腫瘍の長径及び短径を測定し、腫瘍体積比（ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｔｕｍｏｒ　ｖｏｌｕｍｅ，ＲＴＶ）、腫瘍増殖抑制率（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｒａｔｅ，ＩＲ）を下記の式から算出し、抗腫瘍効果の判定を行ない、試験結果を表３に示した。
（式２）　ＲＴＶ＝Ｖｔ１／Ｖｔ２
［式中、ＲＴＶは腫瘍体積比を示し、Ｖｔ１は判定日の腫瘍体積、Ｖｔ２は群分け日の腫瘍体積を示す。］
（式３）　ＩＲ（％）＝［１－（ＲＴＶｔｅｓｔ）／（ＲＴＶｃｏｎｔ）］×１００
［式中、ＩＲは腫瘍増殖抑制率を示し、ＲＴＶｔｅｓｔは薬剤投与群の平均ＲＴＶ値、ＲＴＶｃｏｎｔは無処置群の平均ＲＴＶ値を示す。］

　表３の結果より、本発明化合物（１）の腫瘍増殖抑制率は、いずれの腫瘍株においても５０％以上の高値であり、ヒト各種固形癌において優れた抗腫瘍効果を有することが明らかとなった。

Claims

　１－［２’－デオキシ－４’－チオ－１－β－Ｄ－リボフラノシル］－５－フルオロウラシル又はその塩を有効成分として含有するＤＮＡ障害剤。
　ＤＮＡ障害に基づく疾患を治療するための１－［２’－デオキシ－４’－チオ－１－β－Ｄ－リボフラノシル］－５－フルオロウラシル又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
　ＤＮＡ障害に基づく疾患がヒト固形癌である、請求項２に記載の医薬組成物。
　１－［２’－デオキシ－４’－チオ－１－β－Ｄ－リボフラノシル］－５－フルオロウラシル又はその塩と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
　ヒト固形癌に対する治療剤である、請求項４に記載の医薬組成物。
　ヒト固形癌が胃癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌及び大腸癌からなる群より選択される少なくとも一種である、請求項５に記載の医薬組成物。
　In vivo投与によりヒトの固形癌に有効である、請求項４～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
　哺乳動物に対して１－［２’－デオキシ－４’－チオ－１－β－Ｄ－リボフラノシル］－５－フルオロウラシル又はその塩の有効量を投与する工程を含む、ＤＮＡ障害に基づく疾患の治療方法。
　ＤＮＡ障害に基づく疾患の治療剤を製造するための１－［２’－デオキシ－４’－チオ－１－β－Ｄ－リボフラノシル］－５－フルオロウラシル又はその塩の使用。
　ＤＮＡ障害に基づく疾患の治療に使用するための１－［２’－デオキシ－４’－チオ－１－β－Ｄ－リボフラノシル］－５－フルオロウラシル又はその塩。