CN101977923B - 抑制细胞生长的7-脱氮嘌呤核苷 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I化合物及其盐，其中R1和R2具有如说明书所述的任意定义，以及含有所述化合物的组合物和使用所述化合物的治疗方法。

Description

抑制细胞生长的7-脱氮嘌呤核苷
发明背景
目前，需要研发出用于治疗癌症的新药物。
发明概述
本发明提供了抗癌化合物。相应地，在一实施方案中，本发明提供了本发明化合物，其为式I化合物或其盐，所述化合物为：
其中：
R1是(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基或卤素，其中每个芳基或杂芳基任选被一个或多个选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤素、氨基、硝基、氰基、三氟甲基或羟基中的基团取代；以及
R2是氢、杂芳基、卤素或芳基，所述杂芳基或芳基任选被一个或多个选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤素、氨基、硝基、氰基、三氟甲基或羟基中的基团取代。
本发明还提供了药物组合物，其中含有式I化合物或其可药用盐和可药用赋形剂。
本发明还提供了一种体外或体内抑制肿瘤/癌细胞中肿瘤生长(tumor growth)或细胞增殖(cell proliferation)的方法，所述方法包括使需要所述治疗的受试者与式I化合物或其可药用盐接触。
本发明还提供了一种治疗动物癌症的方法，所述方法包括对所述动物给予式I化合物或其可药用盐。
本发明还提供了一种抑制动物肿瘤性疾病(neoplastic disease)的方法，所述方法包括对所述动物给予式I化合物或其可药用盐。
本发明还提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于抑制肿瘤/癌细胞中肿瘤/癌细胞生长或细胞增殖、减缓肿瘤/癌细胞中细胞周期进程(cell cycle progression)以及治疗动物癌症的药物中的用途。
本发明还提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于抑制动物肿瘤性疾病的药物中的用途。
本发明还提供了可用于制备本申请所述的式(I)化合物或其盐的合成方法和合成中间体。
发明详述
出于阐述本说明书的目的，应用下述定义，并且在任何适当的时候，以单数形式使用的术语同样包括其复数形式，反之亦然。
本申请所使用的术语“烷基”是指直链或支链烃基。优选地，所述烷基含有1-20个碳原子，更优选1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。当烷基含有一个或多个不饱和键时，其可以表示烯基(双键)或炔基(三键)。此外，当烷基与芳基(以下定义的)连接时，其可称为“芳烷基”。
本申请所使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基-、环己氧基-等。本申请所使用的术语“低级烷氧基”是指具有1-7个碳、优选1-4个碳的烷氧基。
术语“芳基”是指环部分具有6-20个碳原子的单环或二环芳族烃基。优选地，所述芳基为(C6-C10)芳基。非限制性实例包括苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，其中每个基团可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如为任选取代的烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、任选取代的氨基、巯基(thiol)、烷基硫基、 芳基硫基、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨甲酰基、烷基硫羰基(alkylthiono)、磺酰基、磺酰胺基(sulfonamido)、杂环烷基等。
此外，本申请中使用的术语“芳基”还指芳族取代基，其可以是芳族单环或者是稠合在一起、与共同基团例如亚甲基或亚乙基共价连接的芳族多环。所述共同基团还可以是在二苯甲酮中的羰基或二苯醚中的氧或者二苯胺中的氮。
本申请所使用的术语“杂芳基”是指具有1-8个选自N、O、S或Se中的杂原子的5-14元单环-或二环-或者稠合环系。优选地，所述杂芳基为5-10元环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5- 唑基、3-、4-或5-异 唑基、3-或5-1，2，4-三唑基、4-或5-1，2，3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环烷基环稠合的基团，其中所述基团或连接点位于杂芳族环上。非限制性实例包括但不限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基(indolizinyl)、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基(indazolyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-肉啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基(phenanthridinyl)、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩 嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7- 或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o- 嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]- 唑基、2-、4-或54H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]肉啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10-或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并 唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂 基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并 嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂 基。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并 唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可以是单-、二-、三-或多环，优选单-、二-或三环，更优选单-或二环。
本申请所使用的术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本申请所使用的术语“异构体”是指具有相同分子式的不同化合物。另外，本申请所使用的术语“旋光异构体”是指对给定的本发明化合物而言存在不同立体异构构型中的任意一种，包括几何异构体。可以认为取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是指彼此是不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物就是“外消旋”混合物。在适合的地方，该术语用于表示外消旋混合物。“非对映异构体”是指具有至少两个不对称原子、但是彼此不是镜像的立体异构体。按照Cahn-lngold-Prelog R-S体系，其绝对立体化学是特定的。当化合物为纯对映异构体时，位于每个手性碳上的立体化学可以由R或S来具体表征。可以将拆分后的绝对构型未知的化合物定义为(+)或(-)，这取决于其在钠D线波长下使平面偏振光旋转的方向(右旋-或左旋)。本申请所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可能出现各种对映异构体、非对映异构体以及其他立体异构形式，它们按照绝对立体化学可以被定义为(R)-或(S)。本发明包括所有可能的所述异构体，包括外消旋混合物、光学纯净形式和过渡态混合物(intermediate mixtures)。旋光活性(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术拆分。如果化合物含有双键的话，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则所述环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。本发明还包括所有的互变异构形式。
本申请所使用的术语“可药用盐”是指保持本发明化合物生物学功效和特性的盐，它们不是生物学上或者其它方面所不希望的。在诸多情形下，本发明化合物由于存在氨基和/或羧基或者与其类似基团(例如苯酚或羟基酰胺酸)能够形成酸式盐和/或碱式盐。可药用酸加成盐可以利用无机酸和有机酸形成。可形成无机酸式盐的无机酸可以包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可形成有机酸式盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可药用碱加成盐可以利用无机碱和有机碱形成。可形成无机碱式盐的无机碱可以包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、锌、铜、镁、铝等，特别优选铵、钾、钠和镁盐。可形成有机碱式盐的有机碱包括例如伯、仲、叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、环胺、碱式离子交换树脂等，具体有例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本发明的可药用盐可由母体化合物、碱性或酸性基团通过常规化学方法合成。一般来说，所述盐可以通过将这些化合物的游离酸形式与化学计量的适宜碱(例如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、重碳酸盐等)反应，或者通过将这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应制备得到。所述反应通常在水或有机溶剂或者两者的混合物中进行。通常优选非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它适宜的盐可参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，20th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)，在此引作参考。
本申请所使用的术语“可药用载体/赋形剂”包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣剂(coating)、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、芳香剂、染料、本领域熟知的类似物质以及上述物质的组合(参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.Mack Printing Company，1990，pp.1289-1329，在此引入作为参考)。只要不与 活性成分出现不相容，任意的常规载体在治疗或药物组合物中的应用都是预期的。
术语“治疗有效量的”本发明化合物是指本发明化合物能够引起对受试者的生物或医学响应、减缓或延迟疾病进程或者预防疾病等的用量。在一优选实施方案中，“有效量”是指抑制或减轻癌细胞增殖、或者抑制或减轻体外或体内肿瘤/癌生长、或者抑制或减轻受试者例如哺乳动物肿瘤性疾病的用量。在另一优选实施方案中，还指减小原发性肿瘤/癌尺寸、抑制癌细胞渗入外周器官、减缓或停止肿瘤转移、或者将一种或多种与肿瘤或癌症等相关的症状缓减至至少一定程度的用量。
本申请所使用的术语“受试者”是指动物。优选地，所述动物是哺乳动物。受试者还指例如灵长类(如人)、牛、羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一优选实施方案中，所述受试者是人。
本申请所使用的术语“紊乱(disorder)”或“疾病(disease)”是指任意的功能紊乱或异常；不健康的生理或精神状态。参见Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，(W.B.Saunders Co.27th ed.1988)。
本申请所使用的术语“抑制”是指减轻或抑制指定病症、症状或疾病，或者显著降低生理活性或过程的基线活性。在一实施方案中，其是指能够引起肿瘤或癌生长减轻或者减小肿瘤或癌的尺寸。
本申请所使用的术语任何一种疾病或紊乱的“治疗”在一实施方案中是指该疾病或紊乱得到缓解(也就是阻止或减轻所述疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一实施方案中，“治疗”是指使至少一种可能不被患者察觉到的身体参数得到缓解。在再一实施方案中，“治疗”是指在身体(例如使可察觉症状稳定)或者生理上(使身体参数稳定)使疾病或紊乱得到调节。在又一实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或紊乱的发作或发展或者进程。
本申请所使用的术语“一”、“一个”、“该”以及本发明上下文中(特别是权利要求上下文中)使用的类似术语应该被理解为包括单数和复数，除非以其它方式指明或者上下文明显矛盾。对本申请中定义范围的列举仅仅是为了方便描述落入上述范围的每个独立定义。除非在本申请中另外指出，每个独立定义被引入本说明书就好比其在本申请中被分别引用一样。本申请中描述的所有方法均可以按照适当的任意顺序完成，除非在本申请中另外指出或者与上下文明显矛盾。任何一个以及所有实施例的使用或者本申请 所提供的示例性语言(如“例如”)仅仅是为了更好地阐述本发明，而不是对以其它方式要求保护的本发明范围构成限制。如果说明书中缺乏相应措词的描述则意味着其对本发明的实施不构成实质性要素。
在一方面，本发明提供了式(I)化合物或其盐：
其中：
R1是(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基或卤素，其中每个芳基或杂芳基任选被一个或多个选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤素、氨基、硝基、氰基、三氟甲基或羟基中的基团取代；以及
R2是氢、杂芳基、卤素或芳基，所述杂芳基或芳基任选被一个或多个选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤素、氨基、硝基、氰基、三氟甲基或羟基中的基团取代。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其盐，其中R1是5-元杂芳基或羟基-(C1-C4)烷基，R2是氢或卤素。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其盐，其中R1是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、硒吩基(selenophenyl)或吡唑基，R2是氢或卤素。
本发明提供了式I化合物，应用所述化合物(包括其可药用盐)或其可药用载体/赋形剂的组合物以及应用所述化合物的方法。
本发明化合物上的任意不对称碳原子可以存在(R)-、(S)-或(R，S)-构型，优选(R)-或(S)-构型。
任何生成的异构体的混合物可以根据各组分的理化差异分离成纯净的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分步结晶法。
任何生成的终产物或中间体的外消旋物可以通过已知方法拆分成旋光对映体，例如通过分离它们的非对映异构盐、采用光学活性的酸或碱得到以及释放该光学活性的酸或碱性化合物。特别地，羟酰胺或磺酰胺基团因此可用于将本发明化合物拆分成旋光异构体，例如通过对与具有旋光活性的共同配体如L-或D-组氨酸形成的金属(如Zn2+)络合物进行分步结晶来拆分。外消旋产物还可以通过手性色谱法拆分，例如采用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)。
本领域普通技术人员应该理解，具有手性中心的本发明化合物可以以旋光活性和外消旋形式存在和分离。一些化合物可存在多晶型。应该理解的是，本发明包括本发明化合物所有的外消旋、旋光活性、多晶型或立体异构形式或其混合物，它们具有本申请所述的有益特性，并且本领域熟知如何制备旋光活性形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式，通过由具有旋光活性的起始物质合成，通过手性合成或者采用手性固定相通过色谱法分离)。
以下针对各基团、取代基和范围列举的具体取值仅仅是示例性说明；并不排除其它特定取值或者落入所述基团和取代基的所述范围之内的其它取值。
具体说，(C1-C6)烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、3-戊基或己基；(C1-C6)烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基；羟基(C1-C6)烷基可以是羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基丁基、4-羟基丁基、1-羟基戊基、5-羟基戊基、1-羟基己基或6-羟基己基；(C1-C6)烷硫基可以是甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基或己硫基；芳基可以是苯基、茚基或萘基；以及杂芳基可以是呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、 唑基、异 唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或N-氧化吡啶基)、噻吩基、嘧啶基(或N-氧化嘧啶基)、吲哚基、异喹啉基(或N-氧化异喹啉基)或喹啉基(或N-氧化喹啉基)。
R1的具体取值是(C1-C6)烷基。
R1的具体取值是乙基。
R1的具体取值是任选被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代的芳基。
R1的具体取值是苯基、4-氟苯基或4-甲氧苯基。
R1的具体取值是芳基(C1-C6)烷基。
R1的具体取值是苄基。
R1的具体取值是杂芳基。
R1的具体取值是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、硒吩基或吡唑基。
R1的具体取值是羟基(C1-C6)烷基。
R1的具体取值是2-羟基甲基。
R2的具体取值是卤素。
R2的具体取值是氯。
R2的具体取值是氟。
R2的具体取值是杂芳基。
R2的具体取值是呋喃基或噻吩基。
R2的具体取值是任选被一个或多个选自(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷硫基中的基团取代的苯基。
R2的具体取值是4-甲氧苯基或4-甲硫基苯基。
一组具体的式I化合物是其中R1是杂芳基以及R2是氯或氟的化合物。
一组具体的式I化合物是其中R1是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、硒吩基或吡唑基以及R2是氯或氟的化合物。
在本发明一实施方案中，式I化合物不包括R1是未取代的苯基以及R2是氢的化合物。
本发明化合物可用于抑制肿瘤/癌细胞中的肿瘤/癌细胞生长或细胞增殖、减缓肿瘤/癌细胞中的细胞周期进程。此外，本发明化合物显现出诱导细胞凋亡。诱导细胞凋亡已经用作治疗癌症/肿瘤的重要化疗途径。因此，本发明化合物具有重要的药物学特性，可用作抗增殖和抗肿瘤/抗癌剂。
因此，在一方面，本发明化合物可用于体外和体内抑制细胞增殖。在一实施方案中，通过将肿瘤/癌细胞与有效用量的本发明化合物接触，本发明化合物可用于抑制肿瘤/癌细胞中的细胞增殖。在一实施方案中，本发明化合物可用于治疗细胞增殖性疾病或病症。所述疾病可以包括但不限于癌症、自身免疫性疾病、真菌障碍(fungal disorders)、关节炎、移植排斥、炎性肠病(inflammatory bowel disease)、医学处理包括但不限于手术、血管成形 术后诱导的细胞增生(cellular proliferation)等。
在另一方面，本发明化合物可用于体外和体内抑制肿瘤/癌生长。在一实施方案中，通过将肿瘤/癌细胞与有效用量的本发明化合物接触，所述化合物可用于抑制肿瘤/癌细胞生长。在一实施方案中，本发明提供了使用本发明化合物抑制肿瘤或癌生长的方法。根据本发明方法可治疗的肿瘤或癌包括例如位于哺乳动物乳腺、肺、甲状腺、淋巴结、泌尿生殖系统、肾、输尿管、膀胱、卵巢、睾丸、前列腺、肌骨骼系统、骨、骨骼肌、骨髓、胃肠道、胃、食道、小肠、结肠、直肠、胰腺、肝、平滑肌、中枢或外周神经系统、脑、脊髓、神经、头、颈、耳、眼、鼻咽、口咽、唾液腺、心血管系统、口腔、舌、喉、下咽部、软组织、宫颈、肛门、视网膜和/或心脏的肿瘤或癌。
在一实施方案中，本发明提供了使用本发明化合物治疗肿瘤性疾病(neoplastic disease)或者肿瘤/癌症的方法。本申请所使用的术语“肿瘤性疾病”是指细胞的任何良性(非癌性)或恶性(癌性)异常生长。根据本发明方法可治疗的肿瘤性疾病包括例如来自急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、皮肤T-淋巴细胞瘤、毛细胞白血病和非霍杰金淋巴瘤的肿瘤。
此外，本发明提供了：
-本发明化合物用作药物；
-本发明化合物在制备用于抑制肿瘤/癌细胞中细胞增殖或者减缓肿瘤/癌细胞中细胞周期进程的药物中的用途；
-本发明化合物在制备用于治疗细胞增殖性疾病或病症的药物中的用途；
-本发明化合物在制备用于体外和体内抑制肿瘤/癌生长的药物中的用途；
-本发明化合物在制备用于治疗肿瘤性疾病的药物中的用途；
-本发明化合物在制备用于治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
以本发明其它实施方案的形式提供了制备式I化合物的方法，且通过以下步骤示例性说明，除非另外指出，这些通式基团的如上所定义所述。
式I化合物可以制备如下。
化学
使受保护的6-氯-7-脱氮嘌呤肌苷1(方案1，表1)与相应硼酸、锌、锡和铝试剂进行钯催化的交叉耦合反应，得到需要的受保护的6-取代7-脱氮嘌呤2a-l，然后使用90％三氟乙酸水溶液对受保护的6-取代7-脱氮嘌呤2a-l进行脱保护处理，得到了最终的游离肌苷3a-3l。需要注意的是，在上述酸性条件下还除去了N-保护的Boc(编号8)和三苯甲基(编号10)基团。在6-羟基甲基衍生物(编号12)的情形中，在使用甲醇钠的甲醇溶液对苯甲酰基定量脱保护后，接着进行酸性脱保护。
方案1
表1.交叉耦合和脱保护
a除了6-苯甲酰氧甲基衍生物2l外，色谱处理还得到6-羟基甲基2l’衍生物，收率23％(因此羟基甲基引入的总收率为77％)。上述产物在水处理过程中对苯甲酰基的部分脱保护。
其它的6-杂芳基-7-脱氮嘌呤肌苷3m-3s(方案2，表2)由未保护的6-氯-7-脱氮嘌呤肌苷4直接制备，主要通过水溶液Suzuki交叉耦合反应在Shaughnessy条件下(编号1-6)或通过Stille反应(编号7)进行。在3-吡咯基衍生物的情形中，将N-保护的三异丙基甲硅烷基在水耦联(编号3)的强碱条件下脱保护。同样需要注意的是，在含有硼酸的NH情形中(编号3、5、6)，我们发现通过与氯化物4进行取代反应，形成了该氮原子的芳基化产物。在4-吡唑基衍生物的情形中(编号6)，同时进行的N-芳基化和Suzuki反应使得交叉耦合二聚体5的收率为18％。
方案2
表2.游离核苷4的交叉耦合
a收率未优化。二聚体5(18％)，Rf＝β-D-呋喃核糖基(ribofuranosyl)
为了制备类似的6-杂芳基(芳基)-7-氟-7-脱氮嘌呤肌苷，将全-O-苯甲酰化的6-氯-7-氟-7-脱氮嘌呤肌苷6(方案3，表3)进行交叉耦合反应得到产物7a-h，然后按照Zemplén脱保护得到游离的7-氟肌苷8a-h。
方案3
表3.交叉耦合和脱保护
3-吡咯基衍生物8i通过游离6-氯-7-氟-7-脱氮嘌呤肌苷9的Suzuki水溶液反应制备，收率62％(方案4)。
方案4
所需游离肌苷9的合成由4-氯-5-氟吡咯并[2，3-d]嘧啶10的钾盐与卤化物(halogenose)11的糖基化(方案5)开始，得到保护核苷12，收率43％。将该核苷12使用TFA水溶液处理后方便地得到游离核苷9，收率85％。
方案5
7-氯-7-脱氮嘌呤系列化合物的合成包括：6，7-二氯-7-脱氮嘌呤肌苷13进行钯催化的交叉耦合反应(方案6，表4)，得到酰化的6-杂芳基(芳基)产物14a-e，然后平稳脱保护得到游离核苷15a-e。
方案6
表4.交叉耦合和脱保护
盐和水合物
本发明组合物任选含有本申请所述化合物的盐，特别是含有例如Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2的可药用无毒盐。所述盐可以包括那些衍生自适宜阳离子例如碱和碱土金属离子或者铵和季铵离子与酸性阴离子(典型的是羧酸)的组合的盐。如果希望是水溶性盐的话，则优选单价盐。一些盐可用作用于纯化式I化合物或者制备其它盐的中间体。
金属盐通常由金属氢氧化物与本发明化合物进行反应制备得到。可按照这种方式制备的金属盐的实例有含有Li+、Na+和K+的盐。溶解性较差的金属盐(less soluble metal salt)可由溶解性较好的盐通过加入适宜的金属化合物沉淀析出。此外，盐还可以将某些有机酸和无机酸例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸酸加成至碱性中心(通常是胺)或酸性基团而形成。最后，应该理解本申请中的组合物包括本发明化合物的未电离形式、两性离子形式以及与化学计量量的水结合形成的水合物形式。
包括在本发明范围内的还有母体化合物与一种或多种氨基酸的盐。上述的任何一种氨基酸都是适宜的，特别是那些作为蛋白质组分发现的天然存在的氨基酸，尽管氨基酸通常是侧链携带有碱性或酸性基团例如赖氨酸、精氨酸或谷氨酸，或者中性基团例如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或白氨酸。
癌症的治疗方法
本发明另一方面涉及治疗癌症的方法。本发明组合物可以治疗癌症，可用作所述治疗的中间体或者具有下述的其它用途。该抗癌化合物可以与 对其具有几何学特异性的癌细胞表面上或腔室中的定位件结合。与该抗癌化合物结合的组合物可以以不同程度的可逆性结合。结合属于基本上不可逆的那些化合物是用于本发明方法中的理想候选化合物。一旦标记后，所述基本上不可逆结合的组合物可用作用于检测癌症的探针。因此，本发明涉及检测怀疑含有癌的样本中的癌的方法，所述方法包括下述步骤：将怀疑含有癌的样本使用与标记物相结合的含有本发明化合物的组合物处理；然后观察该样本对标记物活性的影响。适宜的标记物在诊断学领域是熟知的，包括稳定的游离基、荧光基团、放射性同位素、酶类、化学发光基团和色原体。本申请中的化合物以常规方式借助官能基团例如羟基或氨基进行标记。
在本发明上下文中，怀疑含有癌的样本包括天然或人造材料例如活体；组织或细胞培养物；生物学样本例如生物学材料样本(血液、血清、脑脊液、泪、痰、唾液、组织样本等)；实验室样本；血液、水或空气样本；生物产品样本例如细胞萃取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞等。通常，上述样本可以被怀疑含有癌。样本可以包括在任意的介质中，包括水和有机溶剂/水混合物。样本包括活体例如人和人造材料例如细胞培养物。
本发明的处理步骤包括将本发明组合物加入至样本，或者是将组合物的前体加入至样本。所述加入步骤包括上述的任何一种给药方法。
如果希望的话，经给予该组合物后的癌的活性可以通过任意的方法观察，包括检测癌活性的直接和间接方法。检测癌活性的定性、定量和半定量方法都是可预期的。通常情况下可采用上述的一种筛选方法，但是任意的其它方法例如观察活体的生理性能也是可以利用的。
含有癌的有机体包括哺乳动物例如人。本发明的化合物可用于治疗或预防动物或人体中的癌。
然而，在筛选能够治疗癌的化合物时，应该记住酶测试的结果与细胞培养物测试并不相关。因此，细胞基测试可以是初步的筛选工具。
抗癌化合物的筛选
可以通过评价酶活性的任何一种常规技术来筛选本发明组合物对抗癌的活性。在本发明上下文中，通常是首先筛选组合物在体外对抗癌的活性，然后再筛选显示出活性的组合物在体内的活性。有用的体外筛选已有详细描述，在此不再赘述。当然，实施例部分描述了适宜的体外测试。
药物制剂
将本发明化合物与可以按照常规实践进行选择的常规载体和赋形剂一起配制。片剂中可以含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水制剂以无菌形式制备，并且当需要通过其它非口服给药的方式给药时，通常还应该是等渗的。所有制剂任选含有例如Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)中指出的各种赋形剂。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂例如EDTA、碳水化合物例如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH范围为大约3至大约11，通常是大约7至10。
如果活性成分可以单独给药的话，优选将其以药物制剂的形式呈现。用于兽用和人用用途的本发明制剂含有至少一种上述活性成分和一种或多种可接受载体以及任选的其它治疗成分。所述载体必须是“可接受的”意味着必须与制剂中的其它成分配伍且对其受体在生理学上无毒。
制剂包括那些适合前述给药途径的制剂。这些制剂通常可以以单元剂型形式呈现，并且可以通过药学领域熟知的任何一种方法制备。所述技术和制剂通常可以参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。所述方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体混合在一起的步骤。制剂通常是通过将活性成分与液体载体或细分固体载体或者两者均匀且致密混合在一起而制成的，然后如果需要的话，将产品成型。
适合口服给药的本发明制剂可以以离散单元的形式呈现，例如含有预定含量的活性成分的胶囊剂、锭剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
片剂通过任选借助一种或多种辅助成分压制或模制而成。压制片剂可以通过将活性成分在适宜的机器中压制成自由流动的形式例如散剂或颗粒剂而成，同时任选混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。模制片剂可以通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉状活性成分混合物在适宜的机器中模制而成。片剂可以任选被包衣或者压痕，以及任选被配制成为了实现缓慢或控制释出活性成分。
对于向眼睛或其它外部组织例如嘴和皮肤的给药，制剂优选以局部软膏剂或乳剂的形式给予，其中含有活性成分的含量为例如0.075-20％w/w (包括活性成分范围为0.1％-20％，增量为0.1％w/w例如0.6％w/w、0.7％w/w等)，优选0.2-15％w/w，最优选0.5-10％w/w。当配制成软膏剂时，活性成分可以与石蜡族或水混溶性软膏基质一起使用。或者，还可以将活性成分与水包油乳剂基质配制成乳剂。
如果需要的话，乳剂的水相可以包括例如至少30％w/w的多元醇，也就是具有两个或多个羟基的醇例如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。典型制剂可以理想地包括促进活性成分吸入或渗入皮肤或其它作用区域的化合物。所述皮肤穿透促进剂的实例包括二甲亚砜及相关类似物。
本发明乳剂的油相可以由已知的成分以已知的方式构成。当油相仅含有乳化剂(也称作利泻剂(Emulgent))时，则理想的是含有至少一种乳化剂与脂肪或油或者脂肪和油皆有的混合物。优选的是含有亲脂性乳化剂作为稳定剂的亲水性乳化剂。另外还优选同时含有油和脂肪。有或没有稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，所述蜡与油和脂肪组成所谓的乳化软膏基质，后者形成乳剂的油分散相。
适合用于本发明制剂中的利泻剂和乳剂稳定剂包括Tween60、Span80、十八醇十六醇混合物、苯甲醇、十四醇、甘油单硬脂酸酯和月桂硫酸钠。
对适合本发明制剂的油或脂肪的选择基于所希望获得的化妆特性。乳剂优选是不油腻、为着色且可洗的产品，具有适宜的硬度以避免从导管或其它容器中泄漏。可以使用支链或直链单或二元烷基酯例如二-异己二酸酯、异十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、十四烷酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或者称作CrodamolCAP的支链酯混合物，后三者是优选的酯。它们可以单独或联合使用，这取决于所希望的特性。或者，也可以使用高熔点脂质例如白色软石蜡和/或液体石蜡或者其它矿物油。
根据本发明的药物制剂含有一种或多种本发明化合物乙基一种或多种可药用载体或赋形剂以及任选的其它治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以是适合预期给药方法的任意形式。当用于口服时，可以制备成片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬剂、可分散散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。用于口服的组合物可以按照本领域熟知的药物组合物制备 方法制备，且为了得到可口的产品，所述组合物可以含有一种或多种辅剂，包括甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。含有活性成分以及适合制备片剂的无毒性可药用赋形剂的片剂是可接受的。所述赋形剂可以是例如惰性稀释剂例如碳酸钙或钠、乳糖、乳糖单水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂例如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是不包衣的，也可以通过已知技术包衣，包括微囊化以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而实现在更长时间内持续作用。例如，可以使用延时材料例如单独的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或者与石蜡的混合物。
口服制剂还可以呈现为硬明胶胶囊剂形式，其中将活性成分与惰性固体稀释剂例如磷酸钙或高岭土混合，或者是软明胶胶囊剂，其中将活性成分与水或油性基质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
本发明的水混悬剂含有与适合制备水混悬剂的赋形剂混合的活性材料。所述赋形剂包括助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶，以及分散或湿润剂例如天然存在的磷脂(如卵磷脂)、烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(如十七氧乙烯十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)。水混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种芳香剂以及一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
油混悬剂可以通过将活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或者矿物油例如液体石蜡中进行配制。口服混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以加入例如上述的甜味剂以及芳香剂以得到可口的口服产品。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸防腐。
通过加入水使得活性成分与分散或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合，本发明的可分散散剂和颗粒剂适合制备水混悬剂。适宜的分散或润湿剂和助悬剂实例同上所述。此外，还可以存在诸如芳香剂和着色剂的赋形剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油、矿物油例如液体石蜡或者它们的混合物。适宜的乳化剂包括天然存在的树胶例如阿拉伯树胶和西黄蓍胶、天然存在的磷脂例如大都卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯例如去水山梨糖醇单油酸酯、以及这些部分酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和芳香剂。糖浆剂和酏剂可以使用甜味剂例如甘油、山梨糖醇或蔗糖配制。所述制剂还可以含有湿润剂、防腐剂、芳香剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以为无菌注射制剂例如无菌注射水或油性混悬剂。该混悬剂可以按照已知技术使用上文所述的适宜分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射制剂还可以是在无毒非肠道稀释剂或溶剂例如1，3-丁烷-二醇中的无菌注射溶液剂或混悬剂或者制备成冻干散剂。这些可接受溶媒和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油通常也可以用作溶剂或助悬溶媒。针对上述目的，可以使用任何一种温和的不挥发油，包括合成的甘油单-或二酯。此外，脂肪酸例如油酸也可以类似地用于制备注射剂。
活性成分与载体材料混合以制备单个剂型的用量可以不同，取决于待处理的受体和具体的给药模式。例如，打算向人口服给药的延时制剂可以含有大约1-1000mg活性物质，同时混合有适宜和常规用量的载体材料，后者通常占总组成的大约5至大约95％(重量∶重量)。可以将药物组合物制备成方便测量的给药用量。例如，打算静脉输注的水溶液剂可以每升溶液含有大约3-500μg活性成分，从而使得可以以大约30mL/hr的速度输注适当的体积。
适合给药至眼的制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或悬浮于适合该活性成分的载体、特别是水溶剂中。活性成分在所述制剂中优选以0.5-20％、有利的是0.5-10％、特别是大约1.5％w/w的浓度存在。
适合在嘴中局部给药的制剂包括在芳香基质(通常是阿拉伯树胶或西黄蓍胶)中含有活性成分的锭剂；在惰性基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯树胶中含有活性成分的软锭剂；以及在适宜液体载体中含有活性成分的漱口水。
用于直肠给药的制剂可以为使用含有例如可可豆脂或水杨酸酯的适宜 基质的栓剂形式。
适合肺内或鼻内给药的制剂具有例如为0.1-500微米的粒径(包括粒径为0.1-500微米，增量例如0.5、1、30微米、35微米等)，为了到达肺泡囊，其通过鼻道快速吸入或者通过嘴吸入实现给药。适宜的制剂包括活性成分的水或油溶液剂。适合气雾或干粉给药的制剂可以按照常规方法制备，并且可以与前面所述的用于治疗或预防上述癌性感染的其它治疗剂一起递送。
适合阴道给药的制剂可以为阴道栓剂、棉塞、乳剂、凝胶剂、贴剂、泡沫或喷雾剂，其中除了活性成分以外，还含有适量的本领域已知的载体。
适合非肠道给药的制剂包括水和非水无菌注射溶液剂，其中可以含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂以及使得制剂与给药受试者血液等渗的溶质；以及水和非水无菌助悬剂，其中可以包括助悬剂和增稠剂。
制剂可以以单元计量或多剂量容器例如密闭安瓿和小瓶呈现，并且可以储存在冻干条件下，在使用之前只需要加入无菌液体载体例如注射用水即可。临时用注射溶液剂和助悬剂由前面所述的无菌散剂、颗粒剂和片剂制备。优选的单元剂量制剂是那些含有日剂量或单元亚日剂量或其适当份数的活性成分的单元剂量制剂。
应该理解除了前面特别提及的成分以外，本发明制剂还可以含有针对拟考虑制剂类型而言本领域常见的其它制剂，例如其中可以含有芳香剂的适合口服给药的制剂。
本发明进一步提供了兽用组合物，其中含有至少一种上述活性成分以及前述兽用载体。
兽用载体是指可用于给予该组合物目的且可以为固体、液体或气体的材料，它们在兽药领域是惰性且可接受的，同时也可以与活性成分配伍。这些兽用组合物可以口服、非肠道或者以其它希望的途径给药。
本发明化合物还可以配制成控制释出活性成分使得以更低的频率给药，从而改善活性成分的药物代谢动力学或毒性曲线。因此，本发明还提供了用于持续或控制释出的含有一种或多种本发明化合物的组合物。
活性成分的有效剂量至少取决于待治疗病症的性质、毒性反应、该化合物是被用于预防(低剂量)还是治疗活性癌感染、递送方法以及药物制剂，这可以由临床医生采用常规的剂量扩大研究确定。可以预期的是大约0.0001 至大约100mg/kg体重/天。典型的是大约0.01至大约10mg/kg体重/天。更典型的是大约0.01至大约5mg/kg体重/天。更典型的是大约0.05至大约0.5mg/kg体重/天。例如，对于大约70kg体重的成人而言，其日候选剂量为1mg至1000mg，优选5mg至500mg，并且可以采取单剂量或多剂量形式。
给药途径
将一种或多种本发明化合物(本申请中称作活性成分)通过适合待治疗病症的任意途径给药。适宜的途径包括口服、直肠、鼻内、局部(包括口腔和舌下)、阴道和非肠道给药(包括皮下、肌内、静脉、真皮内、膜内和硬膜外)等。应该理解优选的途径取决于例如受体的病症。本发明化合物的优势在于其口服是生物学可利用的，因而可以口服给药。
联合治疗
本发明的活性成分还可以与其他活性成分联合使用。所述联用根据待治疗病症、各成分的交叉反应性以及该联用的药理学性质进行选择。例如，在治疗癌症时，本发明组合物可以与其他治疗剂联合。第二化学治疗剂可以是具有针对一种或多种癌症的生物活性的化合物。
还可以联合本发明的任意化合物与一种或多种其他活性成分以单一剂型向癌症患者同时或依次给药。联合治疗可以按照同时或依次给药方案给药。当依次给药时，所述联合可以是以两次或更多次给药。联合给药中的第二和第三活性成分可以具有化学治疗活性，包括本申请所述的任意一种其他化学治疗剂。可以与本发明化合物以联合形式给药的示例性活性成分如下所述。
适宜的其他化学治疗剂包括例如：(a)四环素(如阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和米托蒽醌)；(b)其他DNA嵌入剂(如放射菌素C、D、B等；鬼臼毒素和鬼臼乙叉甙(依托泊苷、替尼泊苷、ctoposide))；(c)烷基化试剂(如氮芥、美法仑、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、白消安、达卡巴嗪、顺铂、卡铂、奥沙利铂、异丙铂和四铂)；(d)激素药物(如抗雌激素药/雌激素拮抗剂(他莫昔芬和其他SERM)；LHRH激动剂和拮抗剂(醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林、阿巴瑞克)；芳香酶抑制剂以及抗雄激素；(e)化学预防剂(如NSAID和顺式-类视黄醇)；以及(f)细胞周期化学预防剂。
或者，所述的其他化学治疗剂可以包括例如抗肿瘤药。代表性抗肿瘤 药包括例如辅助治疗剂(如左旋咪唑、硝酸镓、格拉司琼、沙格司亭氯化锶-89、非格司亭、皮鲁卡品、右雷佐生和昂丹司琼)；雄激素抑制剂(如氟他胺和醋酸亮丙瑞林)；抗生素衍生物(如阿霉素、硫酸博来霉素、柔红霉素、更生霉素和伊达比星)；抗雌激素药(如柠檬酸他莫昔芬及其类似物，以及非甾类抗雌激素药如托瑞米芬、屈洛昔芬和roloxifene)；抗代谢物(如磷酸氟达拉滨、干扰素α-2b重组体、甲氨蝶呤钠、普卡霉素、巯嘌呤和硫鸟嘌呤)；细胞毒素剂(如阿霉素、卡莫司汀[BCNU]、洛莫司汀[CCNU]、阿糖胞苷USP、环磷酰胺、雌莫司汀磷酸钠、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、丙卡巴肼、丝裂霉素、白消安、环磷酰胺、米托蒽醌、卡铂、顺铂、干扰素α-2a重组体、紫杉醇、替尼泊苷和链佐星)；激素(如醋酸甲羟孕酮、雌二醇、醋酸甲地孕酮、醋酸奥曲肽、二磷酸己烯雌酚、睾内酯和醋酸戈舍瑞林)；免疫调节剂(如阿地白介素)；氮芥衍生物(如美法仑、苯丁酸氮芥、氮芥和塞替派)以及甾类(倍他米松磷酸钠和醋酸倍他米松)。
适宜的其他化学治疗剂包括烷基化剂、抗有丝分裂剂、植物生物碱、生物制剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂和合成物。
代表性的烷基化剂包括例如亮氨酸溶肉瘤素、AZQ、BCNU、白消安、bisulphan、carboxyphthalatoplatinum、CBDCA、CCNU、CHIP、苯丁酸氮芥、氯脲菌素、顺铂、氯乙矾、氰基吗啉代阿霉素、cyclodisone、环磷酰胺、二去水卫矛醇、氟多潘、hepsulfam、海恩酮、异环磷酰胺、美法仑、甲基CCNU、丝裂霉素C、米托唑胺、氮芥、PCNU、哌嗪、哌嗪双酮、哌泊溴烷、泊非霉素、spirohydantoin mustard、链唑霉素、替罗西隆、四铂、塞替派、曲他胺、尿氮芥和Yoshi-864。
代表性的抗有丝分裂剂包括例如allocolchicine、Halichondrin B、秋水仙碱、秋水仙碱衍生物、多拉司他汀10、美坦生、根霉素、紫杉醇衍生物、紫杉醇、硫代秋水仙碱、三苯甲基半胱氨酸、硫酸长春碱和硫酸长春新碱。
代表性的植物生物碱包括例如放线菌素D、博来霉素、L-天门冬酰胺酶、伊达比星、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、金霉素、丝裂霉素、柔红霉素、VP-16-213、VM-26、长春瑞滨和泰索帝。
代表性的生物制剂包括例如α干扰素、BCG、G-CSF、GM-CSF和白介素-2。
代表性的拓扑异构酶I抑制剂包括例如喜树碱、喜树碱衍生物和吗啉 代阿霉素。
代表性的拓扑异构酶II抑制剂包括例如米托蒽醌、氨萘非特、m-AMSA、蒽吡唑衍生物、吡唑啉吖啶、比生群HCL、柔红霉素、脱氧阿霉素、美索立尔、N，N-二苯基柔红霉素、oxanthrazole、柔红霉素苯腙、VM-26和VP-16。
代表性的合成物包括例如羟基脲、丙卡巴肼、o，p’-DDD、达卡巴嗪、CCNU、BCNU、顺氯氨铂、米托蒽醌、CBDCA、左旋咪唑、六甲蜜胺、全反式维甲酸、gliadel和卟吩姆钠。
或者，所述的其他化学治疗剂可以包括例如微管素结合药物以及影响微管素动力学和功能的药物。包括与长春花生物碱和紫杉烷在化学上不相关的各种药物(例如CP-248[依昔舒林的衍生物]和ILX-651)。这些药物对G2M-期细胞具有特征效应，因此对于处于G1和/或S相的细胞具有功能上的独立效应。
或者，所述的其他化学治疗剂可以包括例如选择性细胞凋亡抗癌药物(SAANDs)，包括舒林酸、aptosyn、CP-461、CP-248及有关的抑制一种或多种环GMP磷酸二酯酶(cGMP PDE)1、2、5的同功酶的舒林酸衍生物。
或者，所述的其他化学治疗剂可以包括例如抑制蛋白体的药物(bortezomib或Velcade)。蛋白体使许多已经标志着活性被破坏的遍在蛋白化后的蛋白质退化。遍在蛋白化后的蛋白质包括许多关键的细胞周期调节分子以及在细胞周期特定阶段调节细胞凋亡的分子。同时蛋白体还可以通过细胞周期使蛋白质变性，可被蛋白体变性的蛋白质包括部分最关键的细胞周期调节蛋白。所谓的“细胞周期活化原理(cell cycle active rationale)”可用于治疗各类疾病，包括癌症、炎性/自身免疫性疾病以及涉及细胞周期紊乱和/或细胞凋亡的神经疾病。
或者，所述的其他化学治疗剂可以包括例如抑制热休克蛋白90(HSP90)的药物，热休克蛋白90是一种在受泛激素介导的蛋白体途径中参与‘就诊’蛋白变性的‘伴侣素’。有几种药物似乎是通过抑制HSP90的内在ATP酶活性，导致通过泛激素蛋白体途径使HSP90‘就诊蛋白’变性，从而发挥其抗肿瘤效应。具体实例包括：格尔德霉素、17-烯丙氨基格尔德霉素、17-脱甲氧格尔德霉素和根赤壳菌素。
适宜德细胞周期依赖性生物制剂或依赖于给药方案的生物制剂包括阻 断、妨碍或者以其他方式干扰处于细胞G1-相、G1/S临界、S-相、G2/M临界或者M-相的细胞周期进程的药物、蛋白或者其它分子。这些药物依赖于细胞周期或者给药方案。
具体地说，适宜的细胞周期依赖性生物制剂或者依赖于给药方案的生物制剂包括：
(1)尿嘧啶核苷类似物、胸腺嘧啶核苷的类似物以及尿嘧啶和胸腺嘧啶核苷的类似物。这些化合物作用于肿瘤细胞以及可能的神经血管上皮细胞的S-相。这些化合物包括例如5-氟脱氧尿嘧啶核苷(氟尿苷，FUDR)；5-氟尿嘧啶(5-FU)；5-FU的药物(例如卡培他滨、5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷、替加氟、氟胞嘧啶)；溴代脱氧尿嘧啶核苷；以及碘代脱氧尿嘧啶核苷。
(2)氟嘧啶的调节剂。这些化合物作用于肿瘤细胞以及可能的神经血管上皮细胞的S-相。这些化合物包括例如leurovorin、甲氨喋呤和其它叶酸盐；左旋咪唑；阿西维辛；phosphonacetyl-L-天门冬氨酸(PALA)；布喹那；5-乙炔基尿嘧啶；以及尿嘧啶。
(3)胞嘧啶类似物和胞嘧啶核苷类似物。这些化合物作用于肿瘤细胞以及可能的神经血管上皮细胞的S-相。这些化合物包括例如阿糖胞苷(Ara-C、阿糖胞苷)；吉西他滨(2’，2’-二氟脱氧胞嘧啶)；以及5-氮杂胞嘧啶。
(4)嘌呤类似物和嘌呤核苷类似物。这些化合物作用于肿瘤细胞以及可能的神经血管上皮细胞的S-相。这些化合物包括例如6-硫鸟嘌呤；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；阿糖腺苷(Ara-A)；2’，2’-二氟脱氧鸟嘌呤核苷；脱氧柯福霉素(喷司他丁)；克拉屈滨(2-氯脱氧腺苷)；以及腺苷脱氨酶抑制剂。
(5)抗叶酸剂。这些化合物作用于肿瘤细胞以及可能的神经血管上皮细胞的S-相。这些化合物包括例如甲氨喋呤；氨基喋呤；三甲曲沙；依达曲沙；N10-炔丙基-5，8-二脱氮叶酸(CB3717)；ZD1694、5，8-二脱氮异叶酸(IAHQ)；5，10-二脱氮四氢叶酸(DDATHF)；5-脱氮叶酸(FPGS的有效底物)；PT523(Nα-(4-氨基-4-deoxypteroyl)-Nδ-半邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸)；10-乙基-10-脱氮氨基喋呤(DDATHF、lomatrexol)；吡曲克辛；10-EDAM；ZD1694；GW1843；PDX(10-炔丙基-10-脱氮氨基喋呤)；多靶向叶酸盐(即LY231514、permetrexed)、胸腺嘧啶核苷酸合酶(TS)的任何叶酸基质抑制剂；二氢叶酸还原酶(DHFR)的任何叶酸基质抑制剂；苷氨酰胺核苷酸转甲酰基酶(GARTF)的任何叶酸基质抑制剂；叶酰聚谷氨酸合酶(FPGS)的任何抑制剂；以及GAR 甲酰基转移酶(AICAR转甲酰酶)的任何叶酸基质抑制剂。
(6)其他抗代谢物。这些化合物作用于肿瘤细胞以及可能的神经血管上皮细胞的S-相。这些化合物包括例如羟基脲和多胺。
(7)S-相特异性放射性毒素(脱氧胸腺嘧啶核苷类似物)。这些化合物作用于所有正处于DNA合成的细胞的S-相。它们在S-相期间渗入染色体DNA。这些化合物包括例如[125I]-碘代脱氧尿嘧啶核苷；[123I]-碘代脱氧尿嘧啶核苷；[124I]-碘代脱氧尿嘧啶核苷；[80mBr]-碘代脱氧尿嘧啶核苷；[131I]-碘代脱氧尿嘧啶核苷；以及[211At]-砹-脱氧尿嘧啶核苷。
(8)涉及脱氧核糖核苷/脱氧核苷酸代谢作用的酶的抑制剂。这些化合物作用于肿瘤细胞以及可能的神经血管上皮细胞的S-相。这些化合物包括例如核苷酸合成酶(TS)抑制剂；二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂；苷氨酰胺核苷酸转甲酰基酶(GARTF)抑制剂；叶酰聚谷氨酸合酶(FPGS)抑制剂；GAR甲酰基转移酶(AICAR转甲酰酶)抑制剂；DNA多聚酶(DNA Pol；例如蚜肠霉素)抑制剂；核苷酸还原酶(RNR)抑制剂；胸腺嘧啶核苷激酶(TK)抑制剂；以及拓扑异构酶I抑制剂(例如喜树碱、伊立替康[CPT-11，camptosar]、托泊替康、NX-211[勒托替康]、卢比替康等)。
(9)DNA链终止核苷类似物。这些化合物特异性作用于S-相细胞，然后在S-相渗入染色体DNA；终止生长中的DNA链。这些化合物包括例如阿昔洛韦；阿巴卡韦；泛昔洛韦；齐多夫定(AZT)；去羟肌苷(ddI、二脱氧胞嘧啶)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(D4T)；拉米夫定(3TC)；任意的2’3’-二脱氧核苷类似物；以及终止DNA合成的任意2’3’-二脱氧核苷类似物。这些化合物包括例如调节细胞周期过程中G1-相、G1/S临界或S-相进程的生长因子受体酪氨酸激酶的细胞周期抑制剂(例如EGF受体、HER-2neu/c-erbB2受体、PDGF受体等[例如曲妥单抗、iressa、erbitux、tarceva])；非受体酪氨酸激酶抑制剂(例如酪氨酸的c-src族[如Gleevec])；调节细胞周期过程中G1-相、G1/S临界或S-相进程的丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂(如G1依赖细胞周期素激酶、G1/S依赖细胞周期素激酶和S依赖细胞周期素激酶[如CDK2、CDK4、CDK5、CDK6]；分裂素活化激酶；MAP激酶发信号途径)；G1-相、G1/S临界或S-相调节蛋白抑制剂[例如细胞周期调节蛋白D1、D2、D3、E和A])；正向调节细胞周期过程中G1-相、G1/S临界或S-相进程的G-蛋白和cGMP磷酸二酯酶抑制剂；抑制即早反应转录因子的引入的 药物(例如N-末端c-jun激酶、c-myc)；以及抑制使‘反向’细胞周期调节分子变性的蛋白体的药物(例如p53、p27/Kip1[如bortezomib])。
(10)抑制细胞周期过程中G1-相或G1/S临界的细胞周期进程的细胞因子、生长因子、抗血管生成因子和其它蛋白质。这些化合物作用于肿瘤细胞以及某些情形中神经血管上皮细胞的G1、G1/S或S-相。这些化合物包括例如干扰素；白介素；生长抑素和生长抑素类似物(奥曲肽、sandostatin LAR)；以及许多抑制处于细胞周期G1-相或G1/S相的上皮细胞增殖的抗血管生成因子。
(11)抑制细胞周期G2/M临界或M-相的细胞周期进程的药物和化合物。这些化合物作用于肿瘤细胞以及某些情形中神经血管上皮细胞的G2/M临界或M-相。这些化合物包括例如(a)微管靶向药物-紫杉烷类(如泰素、泰索帝、epothilones及其他紫杉烷类和衍生物)；(b)微管靶向药物-长春花生物碱(如长春碱、长春新碱、长春地辛；长春氟宁、长春瑞滨、长春利定、nocadazole和秋水仙碱)；(c)微管靶向药物-其他(如雌莫司汀、CP-248和CP-461)；(d)调节细胞周期G2/M临界或M-相进程的丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂(如G2/M依赖细胞周期素激酶(如CDC2)抑制剂；M-相细胞周期调节蛋白(如细胞周期调节蛋白B)抑制剂以及任意阻断、妨碍或者以其他方式干扰处于细胞周期G2/M临界或M-相的细胞周期进程的任何药物。
(12)可用于放射治疗和/或诊断的放射药物。一类适宜的放射性同位素通过被称作“Auger方法”或“Auger级联”的核裂变方法衰退。Auger发射同位素发出短时作用电子，后者可以有效劈开双链DNA。适宜的Auger-发射放射性同位素包括例如125-碘、123-碘和80m-溴。适宜的相应卤代嘧啶和嘌呤核苷包括例如5-125碘-2’-脱氧尿嘧啶核苷、5-123碘-2’-脱氧尿嘧啶核苷、5-80m溴-2’-脱氧尿嘧啶核苷和8-80m溴-2’-胍。
生长因子
许多生长因子和细胞因子能够刺激恶性细胞跨越细胞周期中的特定点。例如，G-CSF或GM-CSF可以刺激急性髓细胞性白血病中的白血病胚细胞跨越G1/S临界。这增加了细胞对细胞周期特异性药物例如阿糖胞苷的敏感性。使用EGF和针对实体肿瘤的细胞毒性药物测试了这种类似策略。为了响应生长因子，细胞必须处于细胞周期的特定阶段例如G1/S临界。生长因子的持续存在可能是有益的，这是因为在任意既定的时间，只有胚细 胞的底物位于G1/S。因此，生长因子以一种细胞特异性方式作用。类似的逻辑可以运用于使用造血细胞因子治疗嗜中性白血球减少症、贫血和血小板减少。依此，肽/蛋白生长因子在本发明中可用于促进保持正常非恶性细胞系的生长。使用所述物质的好处之一在于能够保护骨髓、皮肤、口腔和胃肠粘膜以及毛囊中的生育细胞。
落入上述范畴的物质实例包括例如造血生长因子：G-CSF、GM-CSF、促红细胞生成素、促血小板生成素和这些肽的生理活性衍生物；针对粘膜炎的角质化细胞生长因子(KGF)；B-淋巴细胞刺激肽(BLys)；血小板衍生的生长因子(PDGF)、上皮生长因子(EGF)、TGF-α及相关生长因子；白介素(如IL-2、IL-6)；刺激需要保护的非恶性细胞增殖的其他细胞因子、生长因子和肽。
治疗性生长因子/细胞因子
部分治疗性生长因子/细胞因子可以抑制处于细胞周期中特定阶段的癌细胞和/或神经血管细胞的细胞增殖。例如，干扰素、生长抑素、奥曲肽及其类似物、凝血酶敏感素和肌钙蛋白-I通过减慢细胞进入S-相的速度来抑制神经血管上皮细胞增殖。依此，任何一种或多种上述物质可用于本发明中。
联合治疗可以提供“增效”和“协同效应”，也就是当将活性成分一起使用时所获得效果大于单独使用这些化合物产生的效果加和。当活性成分满足下述条件时可以获得协同效应：(1)联合配制以及以合并制剂形式同时给药或递送；(2)以单独制剂交替或平行递送；或者(3)通过某些其他方案。当以交替治疗方式递送时，在将这些化合物依次以例如单独片剂、丸剂或胶囊剂或者在单独注射器中的不同注射剂形式给药或递送，可以获得协同效应。通常，在交替治疗中，将有效剂量的每种活性成分依次给药即依序给药，而在联合治疗中，将有效剂量的两种或多种活性成分同时给药。
本发明化合物的代谢物
同样落入本发明范围的还有本申请所述化合物的体内代谢产物。所述产物可以通过例如氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等所给予的化合物得到，主要是通过酶促方法。因此，本发明包括将本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一定时间后生成的化合物。所述产物通常这样证实：制备放射标记的(如C14或H3)本发明化合物，将其向动物例如小鼠、 大鼠、豚鼠、猴或人以可检测剂量给药(如大于大约0.5mg/kg)，保持足够时间发生代谢(通常是大约30秒钟至30小时)，然后从其小便、血液或者其他生物样本中分离出转化产物。这些产物由于被标记因而分离方便(其他通过使用能够结合存活于代谢物中的抗原决定簇的抗体来分离)。代谢物结构通过常规方式测定，例如MS或NMR分析。通常，对代谢物的分析是按照与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式完成的。转化产物只要在体内不是以其他方式被发现的，都可以用于治疗剂量的本发明化合物的诊断测试，即使它们自身不具有抗癌活性。
检测化合物在使用者胃肠道分泌物中的稳定性的方法是已知的。在使用者肠或胃液中经过在37℃下培养1小时后，有低于大约50摩尔百分比的保护基团被脱保护，则本申请认为所述化合物在胃肠道中是稳定的。不能简单地因为化合物对胃肠道稳定，就意味着不能在体内水解。
在本发明一实施方案中，化合物是分离并纯化的形式。术语“分离并纯化”通常是指化合物基本上不含生物物质(例如血液、组织、细胞等)。在本发明一特定实施方案中，该术语是指本发明的化合物或结合物至少大约50wt.％不含生物物质；在另一特定实施方案中，该术语是指本发明的化合物或结合物至少大约75wt.％不含生物物质；在另一特定实施方案中，该术语是指本发明的化合物或结合物至少大约90wt.％不含生物物质；在另一特定实施方案中，该术语是指本发明的化合物或结合物至少大约98wt.％不含生物物质；以及在另一实施方案中，该术语是指本发明的化合物或结合物至少大约99wt.％不含生物物质。在另一特定实施方案中，本发明提供了通过合成制备得到的本发明化合物或结合物(例如体外)。
化合物的抗癌活性可以使用本领域熟知的药理学模型或者下述测试A测量。
测试A：生长受到抑制的细胞培养测定(GI 50 )
本测定基于通过色度法检测细胞相关蛋白来对细胞计数进行量化。本测定依赖于硫氰酸盐B(SRB)与细胞蛋白组分结合的稳定性，所述细胞已通过三氯乙酸(TCA)固定在组织培养物板上。SRB是具有两个磺酸基团的亮粉红色氨基夹氧杂蒽染料，所述磺酸基团在弱酸性条件下与碱性氨基酸残基结合，在碱性条件下离解。由于SRB的结合是化学计量量的，因此由染色细胞萃取得到的染料含量直接与细胞群成正比。
细胞系：所有细胞系由ATCC(Manassas，VA)获得。含有Glutamax的培养基和胰岛素购自Invitrogen(Carlsbad，CA)。阿霉素、Clofarabine、TCA和SRB来自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)。吉西他滨由Moravek Biochemicals(Brea，CA)获得。
测定方案：
1)细胞系在表1所列介质中保存。使亚融合细胞受胰蛋白酶作用，计数，然后按照表1所列细胞计数调节细胞浓度。
2)将细胞分布于150μL介质的96-孔板中。培养板在潮湿CO2培养器中、37℃下培养过夜。
3)将每种细胞系的一块培养板用TCA固定。通过快速轻弹弃去培养板中的培养基，向各孔加入100μL冷的10％(vol/vol)TCA。培养板在4℃冰箱中培养1小时。通过快速轻弹弃去TCA。培养板在含有自来水的洗盆中冲洗4次。培养板在室温下保存。该培养板代表第0天的细胞计数。
4)在96-孔板中制备一组含有各种浓度(50％连续稀释)的测试化合物的培养基溶液。每孔加入50μL稀释化合物。包括含有未处理细胞和使用阿霉素、clofarabine和吉西他滨处理过的细胞的对照。
5)培养板在37℃下培养5天。
6)培养板用TCA固定。通过快速轻弹弃去培养板中的培养基，向各孔加入100μL冷的10％(vol/vol)TCA。培养板在4℃冰箱中培养1小时。通过快速轻弹弃去TCA。培养板在含有自来水的洗盆中冲洗4次。
7)通过将培养板面朝下轻扣在纸巾上除去过量的水。让培养板在室温下风干。
8)在第0天和第5天，向用TCA固定的培养板各孔中加入100μL0.057％SRB的1％(vol/vol)乙酸溶液。在室温下放置30分钟。
9)通过快速轻弹培养本弃去SRB。培养板用1％(vol/vol)乙酸清洗4次。
10)将培养板储存在37°培养器中以加快干燥。
11)一旦培养板完全干燥，向各孔中加入200μL 10mM Tris基质溶液(pH 10.5)。在室温下放置30分钟使SRB溶解。
12)在全自动定量绘图酶标仪上测量500nm下的OD。
13)使用下面的公式计算细胞生长抑制百分比：％控制细胞生长＝
100x(OD样本-平均OD第0天)/(OD阴性对照-平均OD第0天)
为了测量GI50，绘出化合物浓度与生长抑制百分比之间的剂量响应曲线。GI50值可由拟合剂量响应曲线使用S形剂量响应方程式得到。
本发明的代表性化合物通常具有对抗一种或多种上述细胞系的活性，且GI50小于大约20μm。本发明的部分代表性化合物具有对抗一种或多种上述细胞系的活性，且GI50小于大约1μm。还有些本发明的代表性化合物具有对抗一种或多种上述细胞系的活性，且GI50小于大约0.1μm。
本发明代表性化合物在测试A中的数据如下表所示。
表
实施例27 0.126 1.597 0.010 0.060 0.255 0.065 0.356
实施例28 2.468 5.016 0.138 0.263 1.417 0.290 13.175
实施例29 15.190 13.230 10.000 ＞20 ＞20 8.146 ＞20
实施例30 0.375 2.016 0.013 0.035 0.275 0.081 1.643
实施例31 1.052 5.259 0.054 1.203 1.961 0.632 1.582
实施例32 0.378 4.538 0.018 0.118 0.101 0.148 0.109
还发现本发明的代表性化合物可以抑制来自分枝杆菌的腺苷激酶。因此，在一实施方案中，本发明还提供了一种抑制腺苷激酶(例如来自分枝杆菌的腺苷激酶)的方法，所述方法包括将腺苷激酶与式I化合物或其可药用盐接触。
在另一实施方案中，本发明还提供了一种治疗动物与腺苷激酶活性有关的疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的动物(例如哺乳动物如人)有效抑制腺苷激酶用量的式I化合物或其可药用盐。与腺苷激酶活性有关的疾病可以包括炎症、脓毒症、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、自身免疫性疾病、烧伤、成人呼吸窘迫综合症、炎性肠道综合症、坏死性小肠结肠炎、慢性阻塞性肺病、银屑病、结膜炎、虹膜睫状体炎、局部缺血、再灌注损伤、外周血管病、胰腺炎、动脉粥样硬化、脑膜炎、血管炎、皮炎、肌炎、肾炎、脓毒症、败血症(例如内毒素血症)以及脓毒性休克(例如内毒素休克)。
在另一实施方案中，本发明还提供了一种治疗动物(例如哺乳动物如人)肺结核的方法，所述方法包括向该动物给予式I化合物或其可药用盐。
在另一实施方案中，本发明还提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于抑制动物(例如哺乳动物如人)腺苷激酶的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明还提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗动物(例如哺乳动物如人)与腺苷激酶有关的疾病的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明还提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗动物(例如哺乳动物如人)肺结核的药物中的用途。
缩写
AcOEt 乙酸乙酯
Boc 叔丁氧羰基
bd 宽双峰
bs 宽单峰
Bu 丁基
Bz 苯甲酰基
calcd 计算值
cat. 催化剂
d 双峰
dd 双重双峰
ddd 双双重双峰
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dt 双重三峰
Et 乙基
EDTA 乙二胺四乙酸
FAB 快速原子轰击
gem 成对的
HR 高分辨
i 异
IR 红外光谱
m 多重峰
m 间位
Me 甲基
MeOH 甲醇
MeONa 甲醇钠
MS 质谱
ν 波数
NMR 核磁共振
o 邻位
p 对位
Ph 苯基
PPh3 三苯基膦
Py 吡啶基
pyrr 吡咯基
q 四重峰
rel. 相对
RT 室温
s 单峰
sat. 饱和的
sol. 溶液
t 三重峰
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
td 三重双峰
TDA-1 三[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]胺
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
TPPTS 三苯基膦三磺酸钠
Tr 三苯甲基，三苯基甲基
vic 邻位
现在通过下面的非限制性实施例对本发明进行示例性说明。
实施例
实施例1.4-乙基-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3a)。
将化合物2a(149mg，0.34mM)用90％TFA水溶液(0.5mL)在室温处理1h。真空除去挥发物后，残余物与MeOH共蒸发数次。经硅胶色谱处理 (3.5％→4％MeOH的CHCl3溶液)，得到核苷3a(100mg，定量)，为无色玻璃状固体。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：1.30(t，3H，Jvic＝7.6，CH3CH2)；2.99(q，2H，Jvic＝7.6，CH2CH3)；3.54(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′b，OH＝5.8，J5′b，4′＝4.0，H-5′b)；3.63(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′a，OH＝5.3，J5′a，4′＝4.0，H-5′a)；3.91(q，1H，J4′，5′＝4.0，J4′，3′＝3.3，H-4′)；4.11(td，1H，J3′，2′＝5.1，J3，OH＝4.8，J3′，4′＝3.3，H-3′)；4.43(td，1H，J2′，OH＝6.5，J2′，1′＝6.3，J2′，3′＝5.1，H-2′)；5.13(t，1H，JOH，5′＝5.8，5.3，OH-5′)；5.19(d，1H，JOH，3′＝4.8，OH-3′)；5.35(d，1H，JOH，2′＝6.5，OH-2′)；6.18(d，1H，J1′，2′＝6.3，H-1′)；6.77(dd，1H，J5，6＝3.7，J5，2＝0.4，H-5)；7.78(d，1H，J6，5＝3.7，H-6)；8.69(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：12.93(CH3CH2)；27.97(CH2CH3)；61.87(CH2-5′)；70.87(CH-3′)；74.18(CH-2′)；85.38(CH-4′)；87.02(CH-1′)；100.09(CH-5)；117.38(C-4a)；126.78(CH-6)；150.73(C-7a)；151.15(CH-2)；163.77(C-4)。MS FAB，m/z(rel.％)：149(45)，280(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C13H18N3O4的计算值[M+H]280.1297，实测值280.1293。
中间体化合物2a如下制备。
a.4-乙基-7-{2，3-O-异丙叉-5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2a)。将受保护的氯代脱氮嘌呤肌苷1(200mg，0.454mM)、三乙基铝(1M THF溶液，910μL 0.91mM)和Pd(PPh3)4(26mg，0.022mM)在THF(5mL)中的氩气净化后的混合物在70℃搅拌20h。混合物用己烷(30ml)稀释，NH4Cl水溶液(饱和的，10mL)洗涤，水相用己烷反复萃取(2×10mL)。收集的有机萃取物用MgSO4干燥，真空除去挥发物后，残余物经硅胶色谱处理(己烷-AcOEt，10∶1→6∶1)，得到产物2a，为无色油状物(162mg，82％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.046和0.053(2×s，2×3H，CH3Si)；0.90(s，9H，(CH3)3C)；1.39(q，3H，J＝0.6，(CH3)2C)；1.393(t，3H，Jvic＝7.7，CH3CH2)；1.65(q，3H，J＝0.6，(CH3)2C)；3.04(q，2H，Jvic＝7.7，CH2CH3)；3.79(dd，1H，Jgem＝11.2，J5′b，4′＝4.0，H-5′b)；3.87(dd，1H，Jgem＝11.2，J5′a，4′＝3.8，H-5′a)；4.33(m，1H，J4′，5′＝4.0，3.8，J4′，3′＝3.1，J4′，2′＝0.4，H-4′)；4.98(ddd，1H，J3′，2′＝6.3，J3′，4′＝3.1，J3′，1′＝0.5，H-3′)；5.13(ddd，1H，J2′，3′＝6.3，J2′，1′＝3.1，J2′，4′＝0.4，H-2′)；6.41(d，1H，J1′，2′＝3.1，H-1′)；6.58(d，1H，J5，6＝3.7，H-5)；7.43(d，1H，J6，5＝3.7，H-6)；8.81(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，CDCl3)：-5.50和-5.40(CH3Si)；12.87(CH3CH2)；18.37(C(CH3)3)；25.47((CH3)2C)；25.90((CH3)3C)；27.34((CH3)2C)；28.61(CH2CH3)；63.37(CH2-5′)；80.94(CH-3′)；84.80 (CH-2′)；85.96(CH-4′)；90.17(CH-1′)；100.09(CH-5)；114.11(C(CH3)2)；117.70(C-4a)；125.60(CH-6)；150.39(C-7a)；151.64(CH-2)；164.25(C-4)。
实施例2.4-苄基-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3b)。
将化合物2b(183mg，0.37mM)用90％TFA水溶液(0.5mL)在室温处理1h。真空除去挥发物后，残余物与MeOH共蒸发数次。经硅胶色谱处理(3％MeOH的CHCl3溶液)，得到核苷3b(107mg，85％)，为无色玻璃状固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：3.55和3.63(2×dd，2H，Jgem＝11.9，J5′，4′＝3.9，H-5′)；3.93(q，1H，J4′，5′＝3.9，J4′，3′＝3.2，H-4′)；4.11(dd，1H，J3′，2′＝5.0，J3′，4′＝3.2，H-3′)；4.42(dd，1H，J2′，1′＝6.1，J2′，3′＝5.0，H-2′)；4.43(s，2H，CH2Ph)；4.7-5.3(bs，3H，OH-2′，3′，5′)；6.21(d，1H，J1′，2′＝6.1，H-1′)；6.90(d，1H，J5，6＝3.7，H-5)；7.22(m，1H，H-p-Ph)；7.29(m，2H，H-m-Ph)；7.38(m，2H，H-o-Ph)；7.94(d，1H，J6，5＝3.7，H-6)；8.87(s，1H，H-2)。13C NMR(100.6MHz，DMSO-d6)：39.91(CH2Ph)；61.67(CH2-5′)；70.78(CH-3′)；74.32(CH-2′)；85.60(CH-4′)；87.11(CH-1′)；101.30(CH-5)；117.64(C-4a)；126.92(CH-p-Ph)；128.48(CH-6)；128.76(CH-m-Ph)；129.25(CH-o-Ph)；137.66(C-i-Ph)；149.22(CH-2)；151.01(C-7a)；159.30(C-4)。MS FAB，m/z(rel.％)：210(100)，342(85)[M+H]。HR MS(FAB)：C18H20N3O4的计算值[M+H]342.1454，实测值342.1467。
中间体化合物2b如下制备。
a.4-苄基-7-{2，3-O-异丙叉-5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2b)。将受保护的氯代脱氮嘌呤肌苷1(191mg，0.43mM)、苄基溴化锌(0.5M THF溶液，1.75mL，0.875mM)和Pd(PPh3)4(25mg，0.022mM)在THF(5mL)中的氩气净化后的混合物在70℃搅拌24h。混合物用己烷稀释(25mL)，NH4Cl水溶液(饱和的，10ml)洗涤，水相用己烷反复萃取(2×10mL)。收集的有机萃取物用MgSO4干燥，真空除去挥发物后，残余物经硅胶色谱处理(己烷-AcOEt，6∶1)，得到产物2b，为无色油状物(201mg，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.02和0.04(2×s，2×3H， CH3Si)；0.88(s，9H，(CH3)3C)；1.38(q，3H，J＝0.6，(CH3)2C)；1.64(q，3H，J＝0.6，(CH3)2C)；3.77(dd，1H，Jgem＝11.2，J5′b，4′＝4.0，H-5′b)；3.86(dd，1H，Jgem＝11.2，J5′a，4′＝3.8，H-5′a)；4.31(q，1H，J4′，5′＝4.0，3.8，J4′，3′＝3.1，H-4′)；4.35(s，2H，CH2Ph)；4.96(ddd，1H，J3′，2′＝6.3，J3′，4′＝3.1，J3′，1′＝0.4，H-3′)；5.10(dd，1H，J2′，3′＝6.3，J2′，1′＝3.1，H-2′)；6.39(d，1H，J1′，2′＝3.1，H-1′)；6.43(d，1H，J5，6＝3.7，H-5)；7.21(m，1H，H-p-Ph)；7.25-7.33(m，4H，H-o，m-Ph)；7.39(d，1H，J6，5＝3.7，H-6)；8.83(s，1H，H-2)。13C NMR(100.6MHz，CDCl3)：-5.50和-5.40(CH3Si)；18.37(C(CH3)3)；25.47((CH3)2C)；25.90((CH3)3C)；27.34((CH3)2C)；42.27(CH2Ph)；63.38(CH2-5′)；80.96(CH-3′)；84.79(CH-2′)；85.99(CH-4′)；90.21(CH-1′)；100.37(CH-5)；114.15(C(CH3)2)；118.28(C-4a)；126.00(CH-6)；126.60(CH-p-Ph)；128.57和129.07(CH-o，m-Ph)；138.11(C-i-Ph)；150.81(C-7a)；151.65(CH-2)；161.14(C-4)。MS FAB，m/z(rel.％)：73(100)，210(30)，292(10)，496(95)[M+H]。HR MS(FAB)：C27H38N3O4Si的计算值[M+H]496.2632，实测值496.2636。
实施例3.4-(4-甲氧基苯基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3d)。
将化合物2d(463mg，0.90mM)用90％TFA水溶液(1mL)在室温处理1h。真空除去挥发物后，残余物与MeOH共蒸发数次。经硅胶色谱处理(5％→6％MeOH的CHCl3溶液)，得到粗核苷3d(405mg，125％)，将其经反相色谱法反复纯化后得到所需产物(200mg，62％)，为无色玻璃状固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：3.57和3.66(2×dd，2H，Jgem＝11.9，J5′，4′＝4.0，H-5′)；3.87(s，3H，CH3O)；3.94(td，1H，J4′，5′＝4.0，J4′，3′＝3.3，H-4′)；4.14(dd，1H，J3′，2′＝5.1，J3′，4′＝3.3，H-3′)；4.46(dd，1H，J2′，1′＝6.2，J2′，3′＝5.1，H-2′)；6.28(d，1H，J1′，2′＝6.2，H-1′)；7.03(d，1H，J5，6＝3.8，H-5)；7.16(m，2H，H-m-C6H4OMe)；7.97(d，1H，J6，5＝3.8，H-6)；8.17(m，2H，H-o-C6H4OMe)；8.86(s，1H，H-2)。13C NMR(125.7 MHz，DMSO-d6)：55.58(CH3O)；61.73(CH2-5′)；70.77(CH-3′)；74.29(CH-2′)；85.42(CH-4′)；86.97(CH-1′)；101.43(CH-5)；114.59(CH-m-C6H4OMe)；114.94(C-4a)；128.16(CH-6)；129.38(C-i-C6H4OMe)；150.59(CH-2)；152.00(C-7a)；155.47(C-4)；161.39(C-p-C6H4OMe)。MS FAB，m/z(rel.％)：226(100)，240(30)，268(20)，358(15)[M+H]。HR MS(FAB)：C18H20N3O5的计算值[M+H]358.1403，实测值358.1414。
中间体化合物2d如下制备。
a.7-{2，3-O-异丙叉-5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基}-4-(4-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2d)。将氯代脱氮嘌呤肌苷1(415mg，0.94mM)、4-甲氧基苯基硼酸(215mg，1.41mM)、K2CO3(195mg，1.4mM)和Pd(PPh3)4(55mg，0.047mM)在甲苯(5mL)中的氩气净化后的混合物在100℃搅拌5h。混合物用氯仿稀释(20mL)，用NH4Cl水溶液(饱和，20mL)洗涤，水相用氯仿反复萃取(2×5mL)。收集的有机萃取物用MgSO4干燥，真空除去挥发物后，残余物经硅胶色谱处理(己烷-AcOEt，7∶1)，得到产物2d，为浅黄色油状物(482mg，100％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.06和0.07(2×s，2×3H，CH3Si)；0.90(s，9H，(CH3)3C)；1.40和1.67(2×q，2×3H，J＝0.6，(CH3)2C)；3.81(dd，1H，Jgem＝11.1，J5′b，4′＝3.9，H-5′b)；3.90(dd，1H，Jgem＝＝11.1，J5′a，4′＝3.8，H-5′a)；3.90(s，3H，CH3O)；4.35(ddd，1H，J4′，5′＝3.9，3.8，J4′，3′＝3.2，H-4′)；5.00(ddd，1H，J3′，2′＝6.3，J3′，4′＝3.2，J3′，1′＝0.4，H-3′)；5.15(dd，1H，J2′，3′＝6.3，J2′，1′＝3.0，H-2′)；6.48(d，1H，J1′，2′＝3.0，H-1′)；6.83(d，1H，J5，6＝3.8，H-5)；7.07(m，2H，H-m-C6H4OMe)；7.53(d，1H，J6，5＝3.8，H-6)；8.09(m，2H，H-o-C6H4OMe)；8.93(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，CDCl3)：-5.48和-5.37(CH3Si)；18.39(C(CH3)3)；25.49((CH3)2C)；25.92((CH3)3C)；27.36((CH3)2C)；55.40(CH3O)；63.39(CH2-5′)；80.93(CH-3′)；84.93(CH-2′)；86.03(CH-4′)；90.22(CH-1′)；101.51(CH-5)；114.13(C(CH3)2)；114.18(CH-m-C6H4OMe)；115.85(C-4a)；126.38(CH-6)；130.32(CH-o-C6H4OMe)；130.65(C-i-C6H4OMe)；151.59(C-7a)；151.66(CH-2)；157.21(C-4)；161.23(C-p-C6H4OMe)。MS FAB，m/z(rel.％)：73(100)，226(25)，512(45)[M+H]。HR MS(FAB)：C27H38N3O5Si的计算值[M+H]512.2581，实测值512.2575。
实施例4. 4-(4-氟苯基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3e)。
将化合物2e(328mg，0.66mM)用90％TFA水溶液(0.5mL)在室温处理1h。真空除去挥发物后，残余物与MeOH共蒸发数次。经硅胶色谱处理(5％→6％MeOH的CHCl3溶液)，得到核苷3e(214mg，94％)，为白色固体。化合物由MeOH/氯仿结晶。H NMR(500MHz，DMSO-d6)：3.57(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′b，OH＝5.6，J5′b，4′＝4.0，H-5′b)；3.66(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′a，OH＝5.4，J5′b，4′＝4.0，H-5′a)；3.95(td，1H，J4′，5′＝4.0，J4′，3′＝3.3，H-4′)；4.14(ddd，1H，J3′，2′＝5.1，J3′，OH＝4.9，J3′，4′＝3.3，H-3′)；4.46(ddd，1H，J2′，OH＝6.4，J2′，1′＝6.2，J2′，3′＝5.1，H-2′)；5.09(dd，1H，JOH，5′＝5.6，5.4，OH-5′)；5.19(d，1H，JOH，3′＝4.9，OH-3′)；5.39(d，1H，JOH，2′＝6.3，OH-2′)；6.29(d，1H，J1′，2′＝6.2，H-1′)；7.02(d，1H，J5，6＝3.8，H-5)；7.43(m，2H，H-m-C6H4F)；7.98(d，1H，J6，5＝3.8，H-6)；8.25(m，2H，H-o-C6H4F)；8.89(s，1H，H-2)。13C NMR(125.7MHz，DMSO-d6)：61.73(CH2-5′)；70.76(CH-3′)；74.25(CH-2′)；85.39(CH-4′)；86.92(CH-1′)；100.98(CH-5)；115.38(C-4a)；116.09(d，JC，F＝22，CH-m-C6H4F)；128.33(CH-6)；131.13(d，JC，F＝9，CH-o-C6H4F)；134.15(d，JC，F＝3，C-i-C6H4F)；151.13(CH-2)；152.17(C-7a)；155.10(C-4)；163.55(d，JC，F＝248，C-p-C6H4F)。19F NMR(470.3MHz，DMSO-d6)：-111.14.
IR(KBr)：ν＝1627，1606，1568，1515，1460，1357，1235，1098，1049cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：214(100)，346(35)[M+H]。HR MS(FAB)：C17H17FN3O4的计算值[M+H]346.1203，实测值346.1212。
中间体化合物2e如下制备。
a.4-(4-氟苯基)-7-{2，3-O-异丙叉-5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2e)。将氯代脱氮嘌呤肌苷1(409mg，0.93mM)、4-氟苯基硼酸(195mg，1.39mM)、K2CO3(192mg，1.39mM)和Pd(PPh3)4(54mg，0.047mM)在甲苯(5mL)中的氩气净化后的混合物在100℃搅拌5h。混合物用氯仿稀释(20mL)，NH4Cl水溶液(饱和，20mL)洗涤，水相用氯仿反复萃取(2×5mL)。收集的有机萃取物用MgSO4干燥，真空除去挥发物后， 残余物经硅胶色谱处理(己烷-AcOEt，10∶1→7∶1)，得到产物2e，为无色油状物(356mg，77％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.07和0.08(2×s，2×3H，CH3Si)；0.91(s，9H，(CH3)3C)；1.41(q，3H，J＝0.7，(CH3)2C)；1.67(q，3H，J＝0.7，(CH3)2C)；3.82(dd，1H，Jgem＝11.3，J5′b，4′＝3.8，H-5′b)；3.91(dd，1H，Jgem＝11.3，J5′a，4′＝3.6，H-5′a)；4.37(q，1H，J4′，5′＝3.8，3.6，J4′，3′＝3.1，H-4′)；5.00(ddd，1H，J3′，2′＝6.2，J3′，4′＝3.1，J3′，1′＝0.4，H-3′)；5.13(dd，1H，J2′，3′＝6.2，J2′，1′＝3.1，H-2′)；6.50(d，1H，J1′，2′＝3.1，H-1′)；6.80(d，1H，J5，6＝3.7，H-5)；7.25(m，2H，H-m-C6H4F)；7.59(d，1H，J6，5＝3.7，H-6)；8.11(m，2H，H-o-C6H4F)；8.96(s，1H，H-2)。13CNMR(151MHz，CDCl3)：-5.51和-5.38(CH3Si)；18.38(C(CH3)3)；25.45((CH3)2C)；25.89((CH3)3C)；27.35((CH3)2C)；63.38(CH2-5′)；80.85(CH-3′)；84.96(CH-2′)；85.95(CH-4′)；90.18(CH-1′)；101.15(CH-5)；114.16(C(CH3)2)；115.85(d，JC，F＝22，CH-m-C6H4F)；116.11(C-4a)；126.84(CH-6)；130.73(d，JC，F＝9，CH-o-C6H4F)；134.17(d，JC，F＝3，C-i-C6H4F)；151.60(C-7a)；151.63(CH-2)；156.42(C-4)；163.93(d，JC，F＝250，C-p-C6H4F)。19F NMR(470.3MHz，CDCl3)：-111.16。MS FAB，m/z(rel.％)：73(100)，214(20)，500(30)[M+H]。HR MS(FAB)：C26H35FN3O4Si的计算值[M+H]500.2381，实测值500.2366。
实施例5.4-(呋喃-2-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3f)。
将化合物2f(276mg，0.58mM)用90％TFA水溶液(0.5mL)在室温处理1h。真空除去挥发物后，残余物与MeOH共蒸发数次。化合物从MeOH/AcOEt中结晶，得到产物3f，为米色粉末(117mg，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.57和3.66(2×dd，2H，Jgem＝11.9，J5′，4′＝4.0，H-5′)；3.94(q，1H，J4′，5′＝4.0，J4′，3′＝3.3，H-4′)；4.13(dd，1H，J3′，2′＝5.1，J3′，4′＝3.3，H-3′)；4.45(dd，1H，J2′，1′＝6.2，J2′，3′＝5.1，H-2′)；6.25(d，1H，J1′，2′＝6.2，H-1′)；6.80(dd，1H，J4，3＝3.5，J4，5＝1.7，H-4-呋喃基)；7.08(d，1H，J5，6＝3.7，H-5)；7.50(dd，1H，J3，4＝3.5，J3，5＝0.7， H-3-呋喃基)；7.95(d，1H，J6，5＝3.7，H-6)；8.07(dd，1H，J5，4＝1.7，J5，3＝0.7，H-5-呋喃基)；8.78(s，1H，H-2)。13C NMR(100.6MHz，DMSO-d6)：61.74(CH2-5′)；70.76(CH-3′)；74.24(CH-2′)；85.40(CH-4′)；86.88(CH-1′)；101.41(CH-5)；112.79(C-4a)；112.89(CH-4-呋喃基)；113.62(CH-3-呋喃基)；128.32(CH-6)；146.36(C-4)；146.60(CH-5-呋喃基)；151.00(CH-2)；152.24(C-7a)；152.43(C-2-呋喃基)。IR(KBr)：ν＝1675，1601，1564，1462，1353，1237，1207，1188，1099，1051，1016cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：186(100)，318(10)[M+H]。HRMS(FAB)：C17H17N3O4的计算值[M+H]318.1090，实测值318.1089。
中间体化合物2f如下制备。
f.4-(呋喃-2-基)-7-{2，3-O-异丙叉-5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2f)。将氯代脱氮嘌呤肌苷1(294mg，0.67mM)、2-(三丁基锡烷基)呋喃(252μL，0.80mM)和PdCl2(PPh3)2(24mg，0.03mM)在DMF(3mL)中的氩气净化后的混合物在100℃搅拌2h。真空除去挥发物后，残余物与甲苯共蒸发数次。经硅胶柱色谱处理(己烷-AcOEt，20∶1→10∶1)，得到产物2f，为无色泡沫(293mg，93％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.069和0.074(2×s，2×3H，CH3Si)；0.91(s，9H，(CH3)3C)；1.40和1.67(2×q，2×3H，J＝0.6，(CH3)2C)；3.81(dd，1H，Jgem＝11.2，J5′b，4′＝3.7，H-5′b)；3.90(dd，1H，Jgem＝11.2，J5′a，4′＝3.5，H-5′a)；4.36(ddd，1H，J4′，5′＝3.7，3.5，J4′，3′＝3.1，H-4′)；4.99(ddd，1H，J3′，2′＝6.3，J3′，4′＝3.1，J3′，1′＝0.4，H-3′)；5.12(dd，1H，J2′，3′＝6.3，J2′，1′＝3.1，H-2′)；6.47(d，1H，J1′，2′＝3.1，H-1′)；6.64(dd，1H，J4，3＝3.5，J4，5＝1.7，H-4-呋喃基)；7.05(d，1H，J5，6＝3.7，H-5)；7.41(dd，1H，J3，4＝3.5，J3，5＝0.8，H-3-呋喃基)；7.56(d，1H，J6，5＝3.7，H-6)；7.72(dd，1H，J5，4＝1.7，J5，3＝0.8，H-5-呋喃基)；8.87(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，CDCl3)：-5.50和-5.38(CH3Si)；18.38(C(CH3)3)；25.45((CH3)2C)；25.90((CH3)3C)；27.33((CH3)2C)；63.36(CH2-5′)；80.85(CH-3′)；84.92(CH-2′)；85.94(CH-4′)；90.04(CH-1′)；102.11(CH-5)；112.36(CH-4-呋喃基)；112.97(CH-3-呋喃基)；113.55(C-4a)；114.13(C(CH3)2)；126.80(CH-6)；145.11(CH-5-呋喃基)；147.12(C-4)；151.41(CH-2)；151.82(C-7a)；152.95(C-2-呋喃基)。MS FAB，m/z(rel.％)：73(100)，186(20)，472(45)[M+H]。HR MS(FAB)：C24H34N3O5Si的计算值[M+H]472.2268，实测值472.2274。
实施例6. 7-(β-D-呋喃核糖基)-4-(噻吩-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 (3g)。
将化合物2g(200mg，0.41mM)用90％TFA水溶液(0.5mL)在室温处理1h。真空除去挥发物后，残余物与MeOH共蒸发数次。残余物从MeOH/AcOEt中结晶，得到产物3g，为黄色粉末(85mg，62％)。母液经反相色谱法处理后得到另外的36mg(26％)产物。因此，产物3g的总收率为88％。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.57和3.66(2×dd，2H，Jgem＝11.9，J5′，4′＝4.0，H-5′)；3.94(q，1H，J4′，5′＝4.0，J4′，3′＝3.4，H-4′)；4.14(dd，1H，J3′，2′＝5.0，J3′，4′＝3.4，H-3′)；4.45(dd，1H，J2′，1′＝6.1，J2′，3′＝5.0，H-2′)；6.25(d，1H，J1′，2′＝6.1，H-1′)；7.18(d，1H，J5，6＝3.8，H-5)；7.31(dd，1H，J4，5＝5.1，J4，3＝3.8，H-4-噻吩基)；7.86(dd，1H，J5，4＝5.1，J5，3＝1.0，H-5-噻吩基)；7.97(d，1H，J6，5＝3.8，H-6)；8.18(dd，1H，J3，4＝3.8，J3，5＝1.0，H-3-噻吩基)；8.75(s，1H，H-2)。13C NMR(100.6MHz，DMSO-d6)：61.70(CH2-5′)；70.72(CH-3′)；74.26(CH-2′)；85.36(CH-4′)；86.95(CH-1′)；100.95(CH-5)；113.12(C-4a)；128.40(CH-6)；129.23(CH-4-噻吩基)；129.72(CH-3-噻吩基)；130.88(CH-5-噻吩基)；142.56(C-2-噻吩基)；150.23(C-4)；150.91(CH-2)；152.18(C-7a)。IR(KBr)：ν＝1628，1569，1513，1451，1414，1355，1099，1051cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：202(45)，334(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C15H16N3O4S的计算值[M+H]334.0862，实测值334.0869。
中间体化合物2g如下制备。
a.7-{2，3-O-异丙叉-5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基}-4-(噻吩-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2g)。将氯代脱氮嘌呤肌苷1(208mg，0.47mM)、2-(三丁基锡烷基)噻吩(165μL，0.52mM)和PdCl2(PPh3)2(17mg，0.02mM)在DMF(2mL)中的氩气净化后的混合物在100℃搅拌2h。真空除去挥发物后，残余物与甲苯共蒸发数次。经硅胶柱色谱处理(己烷-AcOEt，50∶1→15∶1)，得到产物2g，为无色泡沫(219mg，95％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.070和0.074(2×s，2×3H，CH3Si)；0.91(s，9H，(CH3)3C)；1.40和1.67(2×q，2×3H，J＝0.6，(CH3)2C)；3.82(dd，1H，Jgem＝11.2，J5′b，4′＝3.8，H-5′b)； 3.91(dd，1H，Jgem＝11.2，J5′a，4′＝3.6，H-5′a)；4.36(ddd，1H，J4′，5′＝3.8，3.6，J4′，3′＝3.1，H-4′)；4.99(ddd，1H，J3′，2′＝6.3，J3′，4′＝3.1，J3′，1′＝0.4，H-3′)；5.13(dd，1H，J2′，3′＝6.3，J2′，1′＝3.0，H-2′)；6.47(d，1H，J1′，2′＝3.0，H-1′)；6.91(d，1H，J5，6＝3.8，H-5)；7.24(dd，1H，J4，5＝5.0，J4，3＝3.8，H-4-噻吩基)；7.57(dd，1H，J5，4＝5.0，J5，3＝1.1，H-5-噻吩基)；7.59(d，1H，J6，5＝3.8，H-6)；7.97(dd，1H，J3，4＝3.8，J3，5＝1.1，H-3-噻吩基)；8.87(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，CDCl3)：-5.50和-5.37(CH3Si)；18.38(C(CH3)3)；25.45((CH3)2C)；25.90((CH3)3C)；27.34((CH3)2C)；63.37(CH2-5′)；80.87(CH-3′)；84.98(CH-2′)；86.05(CH-4′)；90.24(CH-1′)；101.02(CH-5)；114.00(C-4a)；114.13(C(CH3)2)；126.92(CH-6)；128.36(CH-4-噻吩基)；128.72(CH-3-噻吩基)；129.56(CH-5-噻吩基)；142.77(C-2-噻吩基)；151.04(C-4)；151.40(CH-2)；151.70(C-7a)。MS FAB，m/z(rel.％)：73(100)，202(25)，488(43)[M+H]。HR MS(FAB)：C24H34N3O4SSi的计算值[M+H]488.2039，实测值488.2032。
实施例7.4-(1H-吡咯-2-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3h)。
将化合物2h(385mg，0.67mM)用90％TFA水溶液(0.5mL)在室温处理1h。真空除去挥发物后，残余物与MeOH共蒸发数次。残余物加入少量MeOH后结晶，得到产物3h，为黄色结晶(67mg，31％)。母液经反相色谱法处理后得到另外的产物3h(112mg，52％)。总收率为83％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：3.57(ddd，1H，Jgem＝11.8，J5′b，OH＝5.6，J5′b，4′＝4.0，H-5′b)；3.66(ddd，1H，Jgem＝11.8，J5′a，OH＝5.0，J5′a，4′＝4.2，H-5′a)；3.93(ddd，1H，J4′，5′＝4.2，4.0，J4′，3′＝3.0，H-4′)；4.13(bddd，1H，J3′，2′＝4.0，J3，OH＝3.7，J3′，4′＝3.0，H-3′)；4.45(bddd，1H，J2′，1′＝6.1，J2′，OH＝4.9，J2′，3′＝4.0，H-2′)；5.12(dd，1H，JOH，5′＝5.6，5.0，OH-5′)；5.16(bd，1H，JOH，3′＝3.7，OH-3′)；5.35(bd，1H，JOH，2′＝4.9，OH-2′)；6.21(d，1H，J1′，2′＝6.1，H-1′)；6.30(dt，1H，J4，3＝3.8，J4，5＝J4，NH＝2.4，H-4-吡咯)；7.037(d，1H，J5，6＝3.8， H-5)；7.041(ddd，1H，J5，NH＝2.8，J5，4＝2.4，J5，3＝1.3，H-5-吡咯)；7.18(ddd，1H，J3，4＝3.8，J3，NH＝2.5，J3，5＝JH，F＝1.3，H-3-吡咯)；7.82(d，1H，J6，5＝3.8，H-6)；8.68(s，1H，H-2)；11.80(bs，1H，NH)。13C NMR(125.7MHz，DMSO-d6)：61.82(CH2-5′)；70.79(CH-3′)；74.15(CH-2′)；85.30(CH-4′)；87.01(CH-1′)；101.04(CH-5)；112.13(C-4a)；112.19(CH-4-吡咯)；113.20(CH-3-吡咯)；122.86(CH-5-吡咯)；127.02(CH-6)；129.11(C-2-吡咯)；148.99(C-4)；150.85(CH-2)；151.66(C-7a)。IR(KBr)：ν＝1578，1560，1515，1458，1271，1132，1110，1058，1017cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：317(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C15H17N4O4的计算值[M+H]317.1250，实测值317.1248。C15H16N4O4的分析计算值：C，56.96；H，5.10；N 17.71。实测值：C，56.54；H，5.10；N 17.60。
中间体化合物2h如下制备。
a.4-{1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基)-7-{2，3-O-异丙叉-5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2h)。将氯代脱氮嘌呤肌苷1(403mg，0.92mM)、1-N-(Boc)-吡咯-2-硼酸(289mg，1.37mM)、K2CO3(253mg，1.83mM)和Pd(PPh3)4(53mg，0.05mM)在二甲氧基乙烷(4mL)/H2O(1mL)中的氩气净化后的混合物在100℃搅拌4h。混合物用氯仿稀释(20mL)，NH4Cl水溶液(饱和，20mL)洗涤，水相用氯仿反复萃取(2×5mL)。收集的有机萃取物用MgSO4干燥，真空除去挥发物后，残余物经硅胶色谱处理(己烷-AcOEt，18∶1→17∶1)，得到产物2h，为浅红色泡沫(397mg，76％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：0.057和0.063(2×s，2×3H，CH3Si)；0.90(s，9H，(CH3)3CSi)；1.28(s，9H，(CH3)3CO)；1.40和1.66(2×q，2×3H，J＝0.6，(CH3)2C)；3.79(dd，1H，Jgem＝11.2，J5′b，4′＝3.9，H-5′b)；3.89(dd，1H，Jgem＝11.2，J5′a，4′＝3.9，H-5′a)；4.33(td，1H，J4′，5′＝3.9，J4′，3′＝3.2，H-4′)；4.99(ddd，1H，J3′，2′＝6.5，J3′，4′＝3.2，J3′，1′＝0.4，H-3′)；5.13(dd，1H，J2′，3′＝6.5，J2′，1′＝2.9，H-2′)；6.33(dd，1H，J4，3＝3.4，J4，5＝3.2，H-4-吡咯)；6.44(d，1H，J1′，2′＝2.9，H-1′)；6.56(d，1H，J5，6＝3.8，H-5)；6.67(dd，1H，J3，4＝3.4，J3，5＝1.7，H-3-吡咯)；7.46(dd，1H，J5，4＝3.2，J5，3＝1.7，H-5-吡咯)；7.49(d，1H，J6，5＝3.8，H-6)；8.88(s，1H，H-2)。13C NMR(125.7MHz，CDCl3)：-5.47和-5.37(CH3Si)；18.38(SiC(CH3)3)；25.51((CH3)2C)；25.91((CH3)3CSi)；27.37((CH3)2C)；27.41((CH3)3CO)；63.37(CH2-5′)；80.94(CH-3′)；84.07(OC(CH3)3)；84.95(CH-2′)；86.01(CH-4′)；90.23(CH-1′)；101.25(CH-5)；110.94(CH-4-吡咯)；114.15(C(CH3)2)；117.35(C-4a)；117.80 (CH-3-吡咯)；124.98(CH-5-吡咯)；126.39(CH-6)；130.83(C-2-吡咯)；149.07(CO)；150.93(C-7a)；151.16(CH-2)；152.05(C-4)。MS FAB，m/z(rel.％)：73(100)，471(15)，515(25)，571(30)[M+H]。HR MS(FAB)：C29H43N4O6Si的计算值[M+H]571.2952，实测值571.2957。
实施例8.7-(β-D-呋喃核糖基)-4-(噻唑-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3i)。
将化合物2i(459mg，0.94mM)用90％TFA水溶液(1mL)在室温处理1h。真空除去挥发物后，残余物与MeOH共蒸发数次。经硅胶色谱处理(4％MeOH的CHCl3溶液)，得到核苷3i(268mg，85％)，为黄色固体。化合物从MeOH中结晶。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：3.58(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′b，OH＝5.6，J5′b，4′＝3.9，H-5′b)；3.66(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′a，OH＝5.3，J5′a，4′＝3.9，H-5′a)；3.96(td，1H，J4′，5′＝3.9 J4′，3′＝3.3，H-4′)；4.14(ddd，1H，J3′，2′＝5.0，J3′，OH＝4.8，J3′，4′＝3.3，H-3′)；4.46(ddd，1H，J2′，OH＝6.3，J2′，1′＝6.2，J2′，3′＝5.0，H-2′)；5.12(dd，1H，JOH，5′＝5.6，5.3，OH-5′)；5.24(d，1H，JOH，3′＝4.8，OH-3′)；5.44(d，1H，JOH，2′＝6.3，OH-5′)；6.28(d，1H，J1′，2′＝6.2，H-1′)；7.30(dd，1H，J5，6＝3.7，J5，2＝0.4，H-5)；8.03(d，1H，J6，5＝3.7，H-6)；8.05(d，1H，J5，4＝3.1，H-5-噻唑基)；8.21(d，1H，J4，5＝3.1，H-4-噻唑基)；8.88(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：61.80(CH2-5′)；70.87(CH-3′)；74.43(CH-2′)；85.56(CH-4′)；86.94(CH-1′)；102.21(CH-5)；113.87(C-4a)；124.27(CH-5-噻唑基)；129.82(CH-6)；145.80(CH-4-噻唑基)；148.24(C-4)；151.10(CH-2)；152.92(C-7a)；167.50(C-2-噻唑基)。IR(KBr)：ν＝1631，1574，1510，1453，1403，1121，1088，1034cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：203(70)，335(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C14H15N4O4S的计算值[M+H]335.0814，实测值335.0824。
中间体化合物2i如下制备。
a.7-{2，3-O-异丙叉-5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖 基}-4-(噻唑-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2i)。将氯代脱氮嘌呤肌苷1(455mg，1.03mM)、2-(三丁基锡烷基)噻唑(611mg，1.63mM)和PdCl2(PPh3)2(36mg，0.05mM)在DMF(3mL)中的氩气净化后的混合物在100℃搅拌16h。真空除去挥发物后，残余物与甲苯共蒸发数次。经硅胶柱色谱处理(己烷-AcOEt，30∶1→20∶1)，得到产物2i，为无色油状物(454mg，90％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.07和0.08(2×s，2×3H，CH3Si)；0.91(s，9H，(CH3)3C)；1.40和1.67(2×q，2×3H，J＝0.5，(CH3)2C)；3.82(dd，1H，Jgem＝11.2，J5′b，4′＝3.8，H-5′b)；3.90(dd，1H，Jgem＝11.2，J5′a，4′＝3.6，H-5′a)；4.36(ddd，1H，J4′，5′＝3.8，3.6，J4′，3′＝3.0，H-4′)；4.99(dd，1H，J3′，2′＝6.4，J3′，4′＝3.0，H-3′)；5.11(dd，1H，J2′，3′＝6.4J2′，1′＝3.1，H-2′)；6.50(d，1H，J1′，2′＝3.1，H-1′)；7.41(d，1H，J5，6＝3.7，H-5)；7.31(d，1H，J5，4＝3.1，H-5-噻唑基)；7.66(d，1H，J6，5＝3.7，H-6)；8.10(d，1H，J4，5＝3.1，H-4-噻唑基)；8.92(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，CDCl3)：-5.49和-5.37(CH3Si)；18.39(C(CH3)3)；25.47((CH3)2C)；25.92((CH3)3C)；27.36((CH3)2C)；63.40(CH2-5′)；80.89(CH-3′)；85.04(CH-2′)；86.01(CH-4′)；90.14(CH-1′)；102.91(CH-5)；114.17(C(CH3)2)；114.69(C-4a)；122.27(CH-5-噻唑基)；128.28(CH-6)；145.11(CH-4-噻唑基)；148.89(C-4)；151.18(CH-2)；152.45(C-7a)；168.05(C-2-噻唑基)。MS FAB，m/z(rel.％)：73(100)，203(45)，489(80)[M+H]。HR MS(FAB)：C23H33N4O4SSi的计算值[M+H]489.1992，实测值489.1974。
实施例9.4-(1H-咪唑-4-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3j)。
将化合物2j(448mg，0.63mM)用90％TFA水溶液(1mL)在室温处理18h。真空除去挥发物后，残余物与MeOH共蒸发数次。经硅胶柱色谱处理(1.7％→2％氨水[25％]，9％→12％MeOH的CHCl3溶液)，得到核苷3j(185mg，93％)，为白色难溶性固体。化合物从水中结晶。1H NMR(600MHz， DMSO-d6)：3.56(ddd，1H，Jgem＝11.8，J5′b，OH＝5.5，J5′b，4′＝4.1，H-5′b)；3.65(ddd，1H，Jgem＝11.8，J5′a，OH＝5.5，J5′a，4′＝3.5，H-5′a)；3.93(ddd，1H，J4′，5′＝4.1，3.5，J4′，3′＝3.4，H-4′)；4.12(ddd，1H，J3′，2′＝5.3，J3，OH＝4.4，J3′，4′＝3.4，H-3′)；4.45(ddd，1H，J2′，1′＝6.2，J2′，OH＝5.9，J2′，3′＝5.3，H-2′)；5.13(t，1H，JOH，5′＝5.5，OH-5′)；5.18(d，1H，JOH，3′＝4.4，OH-3′)；5.37(d，1H，JOH，2′＝5.9，OH-2′)；6.22(d，1H，J1′，2′＝6.2，H-1′)；7.33(d，1H，J5，6＝3.0，H-5)；7.77(d，1H，J6，5＝3.0，H-6)；7.91(bs，1H，H-2-咪唑)；8.03(bs，1H，H-5-咪唑)；8.68(s，1H，H-2)；12.60(bs，1H，NH)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：61.88(CH2-5′)；70.87(CH-3′)；74.15(CH-2′)；85.31(CH-4′)；86.86(CH-1′)；103.05(CH-5)；113.88(C-4a)；119.09(CH-5-咪唑)；126.68(CH-6)；137.37(CH-2-咪唑)；140.45(C-4-咪唑)；151.06(CH-2)；152.14 and 152.19(C-4，7a)。IR(KBr)：ν＝1593，1569，1455，1396，1251，1191，1102，1064，1036cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：318(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C14H16N5O4的计算值[M+H]318.1202，实测值318.1191。C14H15N5O4·0.35H2O分析计算：C，51.96；H，4.89；N，21.64。实测值：C，51.74；H，4.60；N，21.78。
中间体化合物2j如下制备。
a.7-{2，3-O-异丙叉-5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基}-4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2j)。将乙基溴化镁(1M THF溶液，2.3mL，2.3mM)加至4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(872mg，2mM)的无水THF(6mL)的氩气净化后的溶液中，所得到的溶液在环境温度搅拌10min，然后加入ZnCl2溶液(1M THF溶液，4mL，4mM)。将混合物在室温搅拌2h，将所得到的白色稠浆状物转移至含有氯代脱氮嘌呤1(440mg，1mM)和Pd(PPh3)4(58mg，0.05mM)的氩气净化后的烧瓶中，在95℃搅拌12h。混合物用氯仿稀释(20mL)，EDTA水溶液洗涤(饱和的，20mL)。水层用氯仿反复萃取(2×5mL)。收集的有机萃取物用MgSO4干燥，蒸发后经硅胶色谱处理(己烷-AcOEt，2.5∶1)，得到产物2j(474mg，66％)，为浅红色泡沫。H NMR(500MHz，CDCl3)：0.053和0.056(2×s，2×3H，CH3Si)；0.90(s，9H，(CH3)3CSi)；1.39和1.66(2×bs，2×3H，(CH3)2C)；3.79(dd，1H，Jgem＝11.1，J5′b，4′＝3.9，H-5′b)；3.87(dd，1H，Jgem＝11.1，J5′a，4′＝3.9，H-5′a)；4.32(td，1H，J4′，5′＝3.9，J4′，3′＝3.2，H-4′)；4.99(dd，1H，J3′，2′＝6.4，J3′，4′＝3.2，H-3′)；5.13(dd，1H，J2′，3′＝6.4，J2′，1′＝3.0，H-2′)；6.45(d，1H，J1′，2′＝3.0，H-1′)；7.19-7.22(m，6H，H-o-Tr)；7.32-7.37(m，9H，H-m，p-Tr)；7.38(d，1H，J5，6＝3.8，H-5)；7.48(d，1H， J6，5＝3.8，H-6)；7.61(d，1H，J2，5＝1.4，H-2-咪唑)；7.90(d，1H，J5，2＝1.4，H-5-咪唑)；8.75(s，1H，H-2)。13C NMR(125.7MHz，CDCl3)：-5.48和-5.36(CH3Si)；18.38(SiC(CH3)3)；25.50((CH3)2C)；25.93((CH3)3C)；27.35((CH3)2C)；63.35(CH2-5′)；75.87(C-Tr)；80.95(CH-3′)；84.92(CH-2′)；85.97(CH-4′)；89.96(CH-1′)；103.38(CH-5)；114.06(C(CH3)2)；114.81(C-4a)；123.27(CH-5-咪唑)；126.07(CH-6)；128.19(CH-m，p-Tr)；129.80(CH-o-Tr)；140.17(CH-2-咪唑)；140.51(C-4-咪唑)；142.08(C-i-Tr)；151.32(CH-2)；151.83(C-4)；151.92(C-7a)。MSFAB，m/z(rel.％)：243(100)，434(15)，714(5)[M+H]。HR MS(FAB)：C42H48N5O4Si的计算值[M+H]714.3476，实测值714.3447。
实施例10.4-(吡啶-3-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3k)。
将化合物2k(359mg，0.74mM)用90％TFA水溶液(0.5mL)在室温处理1h。真空除去挥发物后，残余物与MeOH共蒸发数次。经硅胶色谱处理(5％→6％MeOH的CHCl3溶液)，得到核苷3k(270mg，110％)，为无色玻璃状固体。从MeOH/AcOEt/己烷中结晶，得到吸湿性白色粉末(146mg，60％)。母液经反相色谱法纯化，得到另外一部分化合物3k(57mg，23％)，冻干后得到白色粉末。产物3k的总收率为83％。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：3.58(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′b，OH＝5.5，J5′b，4′＝3.9，H-5′b)；3.66(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′a，OH＝5.2，J5′a，4′＝3.9，H-5′a)；3.95(td，1H，J4′，5′＝3.9，J4′，3′＝3.3，H-4′)；4.15(ddd，1H，J3，OH＝4.7，J3′，2′＝4.6，J3′，4′＝3.3，H-3′)；4.47(ddd，1H，J2′，1′＝6.2，J2′，OH＝6.1，J2′，3′＝4.6，H-2′)；5.13(dd，1H，JOH，5′＝5.5，5.2，OH-5′)；5.25(d，1H，JOH，3′＝4.7，OH-3′)；5.44(d，1H，JOH，2′＝6.1，OH-2′)；6.30(d，1H，J1′，2′＝6.2，H-1′)；7.08(d，1H，J5，6＝3.8，H-5)；7.63(ddd，1H，J5，4＝7.9，J5，6＝4.8，J5，2＝0.9，H-5-py)；8.02(d，1H，J6，5＝3.8，H-6)；8.53(ddd，1H，J4，5＝7.9，J4，2＝2.3，J4，6＝1.7，H-4-py)；8.76(dd，1H，J6，5＝4.8，J6，4＝1.7，H-6-py)；8.94(s，1H，H-2)；9.32(dd，1H，J2，4＝2.3，J2，5＝0.9，H-2-py)。13C NMR (151MHz，DMSO-d6)：61.79(CH2-5′)；70.86(CH-3′)；74.40(CH-2′)；85.52(CH-4′)；86.97(CH-1′)；100.97(CH-5)；115.98(C-4a)；124.36(CH-5-py)；128.84(CH-6)；133.41(C-3-py)；136.35(CH-4-py)；149.49(CH-2-py)；151.21(CH-6-py)；151.36(CH-2)；152.19(C-7a)；153.89(C-4)。IR(KBr)：ν＝1679，1566，1517，1457，1420，1206，1132，1087，1045，1030cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：329(100)[M+H]；HR MS(FAB)：C16H17N4O4的计算值[M+H]329.1250，实测值329.1238。
中间体化合物2k如下制备。
a.7-{2，3-O-异丙叉-5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基}-4-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2k)。将氯代脱氮嘌呤肌苷1(306mg，0.695mM)、吡啶-3-硼酸(128mg，1.04mM)、K2CO3(192mg，1.39mM)和Pd(PPh3)4(40mg，0.03mM)在二甲氧基乙烷(3mL)/H2O(1mL)中的氩气净化后的混合物在100℃搅拌3h。混合物用氯仿稀释(20mL)，NH4Cl水溶液(饱和，20mL)洗涤，水相用氯仿反复萃取(3×5mL)。收集的有机萃取物用MgSO4干燥，真空除去挥发物后，残余物经硅胶色谱处理(己烷-AcOEt，2∶1)，得到产物2k，为浅黄色油状物(318mg，95％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.07和0.08(2×s，2×3H，CH3Si)；0.91(s，9H，(CH3)3C)；1.41和1.67(2×q，2×3H，J＝0.6，(CH3)2C)；3.82(dd，1H，Jgem＝11.3，J5′b，4′＝3.7，H-5′b)；3.92(dd，1H，Jgem＝11.3，J5′a，4′＝3.6，H-5′a)；4.38(ddd，1H，J4′，5′＝3.7，3.6，J4′，3′＝3.1，H-4′)；4.99(ddd，1H，J3′，2′＝6.2，J3′，4′＝3.1，J3′，1′＝0.4，H-3′)；5.13(dd，1H，J2′，3′＝6.2，J2′，1′＝3.0，H-2′)；6.51(d，1H，J1′，2′＝3.0，H-1′)；6.84(d，1H，J5，6＝3.8，H-5)；7.50(ddd，1H，J5，4＝7.9，J5，6＝4.6，J5，2＝0.9，H-5-py)；7.65(d，1H，J6，5＝3.8，H-6)；8.43(ddd，1H，J4，5＝7.9，J4，2＝2.2，J4，6＝1.7，H-4-py)；8.75(dd，1H，J6，5＝4.6，J6，4＝1.7，H-6-py)；9.01(s，1H，H-2)；9.33(dd，1H，J2，4＝2.2，J2，5＝0.9，H-2-py)。13C NMR(151MHz，CDCl3)：-5.49和-5.38(CH3Si)；18.38(C(CH3)3)；25.47((CH3)2C)；25.90((CH3)3C)；27.37((CH3)2C)；63.42(CH2-5′)；80.89(CH-3′)；85.06(CH-2′)；86.10(CH-4′)；90.30(CH-1′)；100.83(CH-5)；114.20(C(CH3)2)；116.54(C-4a)；123.79(CH-5-py)；127.48(CH-6)；133.92(C-3-py)；136.08(CH-4-py)；149.81(CH-2-py)；150.84(CH-6-py)；151.65(C-7a)；151.79(CH-2)；154.63(C-4)。MSFAB，m/z(rel.％)：73(45)，196(35)，483(100)[M+H]；HR MS(FAB)：C25H35N4O4Si的计算值[M+H]483.2428，实测值483.2433。
实施例11.4-羟基甲基-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3l)。
将化合物2l(326mg，0.75mM)用90％TFA水溶液(1mL)在室温处理1h。真空除去挥发物后，残余物与MeOH共蒸发数次。经硅胶色谱处理(7％→10％MeOH的CHCl3溶液)，得到游离核苷3l(194mg，92％)，为浅黄色玻璃状固体。反相色谱法处理后，化合物从MeOH中结晶。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：3.55(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′b，OH＝5.7，J5′b，4′＝4.0，H-5′b)；3.63(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′a，OH＝5.3，J5′a，4′＝4.0，H-5′a)；3.92(q，1H，J4′，5′＝4.0，J4′，3′＝3.3，H-4′)；4.11(td，1H，J3′，2′＝5.1，J3，OH＝4.8，J3′，4′＝3.3，H-3′)；4.42(td，1H，J2′，OH＝6.4，J2′，1′＝6.2，J2′，3′＝5.1，H-2′)；4.82(d，2H，JCH2，OH＝5.8，CH2OH)；5.08(t，1H，JOH，5′＝5.7，5.3，OH-5′)；5.18(d，1H，JOH，3′＝4.8，OH-3′)；5.35(d，1H，JOH，2′＝6.4，OH-2′)；5.61(d，2H，JOH，CH2＝5.8，HOCH2)；6.21(d，1H，J1′，2′＝6.2，H-1′)；6.88(dd，1H，J5，6＝3.7，J5，2＝0.4，H-5)；7.79(d，1H，J6，5＝3.7，H-6)；8.69(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：61.80(CH2-5′)；64.25(CH2OH)；70.80(CH-3′)；74.20(CH-2′)；85.30(CH-4′)；86.84(CH-1′)；101.24(CH-5)；116.50(C-4a)；126.71(CH-6)；150.51(CH-2)；151.49(C-7a)；162.28(C-4)。IR(KBr)：ν＝1680，1598，1517，1444，1356，1204，1137，1086cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：176(90)，282(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C12H16N3O5的计算值[M+H]282.1090，实测值282.1083。C12H15N3O5分析计算：C，51.24；H，5.38；N，14.94。实测值：C，50.95；H，5.40；N，14.94。
中间体化合物2l如下制备。
a.4-(苯甲酰氧基甲基)-7-[2，3-O-异丙叉-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-β-D-呋喃核糖基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2l)和4-羟基甲基-7-[2，3-O-异丙叉-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-β-D-呋喃核糖基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2l’)。向氯代肌苷11(440mg，1mM)和Pd(PPh3)4(58mg，0.05mM)的氩气净化后的混合物中，加入0.9M苯甲酰氧基甲基碘化锌的THF溶液(3.33ml，3mM)。将混合物在环境温度搅拌15h，然后加入饱和NH4Cl(20mL)，再用氯仿萃 取(25mL，2×5mL)。有机萃取物用EDTA溶液洗涤，MgSO4干燥并蒸发。残余物经硅胶柱色谱法纯化(己烷-AcOEt，8∶1→2∶1)，得到296mg化合物2l(54％)和103mg化合物2l‘(23％)。在用NaOMe/MeOH(10mol％)处理化合物2l 2小时后，用过量Dowex 50(吡啶鎓形式)中和并蒸发，从而定量转化为化合物2l‘。化合物2l：无色油状物。1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.03和0.04(2×s，2×3H，CH3Si)；0.87(s，9H，(CH3)3C)；1.39(q，3H，J＝0.6，(CH3)2C)；1.65(q，3H，J＝0.6，(CH3)2C)；3.79(dd，1H，Jgem＝11.2，J5′b，4′＝3.9，H-5′b)；3.87(dd，1H，Jgem＝11.2，J5′a，4′＝3.7，H-5′a)；4.34(q，1H，J4′，5′＝3.9，3.7，J4′，3′＝3.1，H-4′)；4.97(ddd，1H，J3′，2′＝6.5，J3′，4′＝3.1，J3′，1′＝0.4，H-3′)；5.11(dd，1H，J2′，3′＝6.5，J2′，1′＝3.0，H-2′)；5.71(s，2H，CH2O)；6.44(d，1H，J1′，2′＝3.0，H-1′)；6.68(d，1H，J5，6＝3.7，H-5)；7.46(m，2H，H-m-Ph)；7.50(d，1H，J6，5＝3.7，H-6)；7.59(m，1H，H-p-Ph)；8.12(m，2H，H-o-Ph)；8.90(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，CDCl3)：-5.52和-5.41(CH3Si)；18.35(C(CH3)3)；25.45((CH3)2C)；25.87((CH3)3C)；27.33((CH3)2C)；63.36(CH2-5′)；65.90(CH2O)；80.88(CH-3′)；84.92(CH-2′)；86.12(CH-4′)；90.26(CH-1′)；100.32(CH-5)；114.17(C(CH3)2)；117.21(C-4a)；126.99(CH-6)；128.50(CH-m-Ph)；129.54(C-i-Ph)；129.87(CH-o-Ph)；133.31(CH-p-Ph)；151.15(C-7a)；151.26(CH-2)；155.99(C-4)；166.13(CO)。MS FAB，m/z(rel.％)：540(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C28H38N3O6Si的计算值[M+H]540.2530，实测值540.2545。化合物2l‘：浅黄色油状物。1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.05和0.06(2×s，2×3H，CH3Si)；0.90(s，9H，(CH3)3C)；1.39(q，3H，J＝0.6，(CH3)2C)；1.66(q，3H，J＝0.6，(CH3)2C)；3.80(dd，1H，Jgem＝11.2，J5′b，4′＝3.8，H-5′b)；3.88(dd，1H，Jgem＝11.2，J5′a，4′＝3.6，H-5′a)；4.35(q，1H，J4′，5′＝3.8，3.6，J4′，3′＝3.1，H-4′)；4.97(ddd，1H，J3′，2′＝6.3，J3′，4′＝3.1，J3′，1′＝0.4，H-3′)；5.01(s，2H，CH2O)；5.09(dd，1H，J2′，3′＝6.3，J2′，1′＝3.1，H-2′)；6.45(d，1H，J1′，2′＝3.1，H-1′)；6.57(d，1H，J5，6＝3.7，H-5)；7.53(d，1H，J6，5＝3.7，H-6)；8.86(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，CDCl3)：-5.50和-5.39(CH3Si)；18.38(C(CH3)3)；25.47((CH3)2C)；25.90((CH3)3C)；27.36((CH3)2C)；61.88(CH2O)；63.38(CH2-5′)；80.88(CH-3′)；84.97(CH-2′)；86.02(CH-4′)；90.23(CH-1′)；99.37(CH-5)；114.20(C(CH3)2)；115.41(C-4a)；126.57(CH-6)；150.27(C-7a)；150.70(CH-2)；159.27(C-4)。
实施例12.4-(呋喃-3-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 (3m)。
向游离肌苷4(226mg，0.79mM)、呋喃-3-硼酸(111mg，0.99mM)、Cs2(CO3)2(774mg，2.1mM)的氩气净化后的混合物中加入预先制备的Pd(OAc)2(9mg，0.04mM)和TPPTS(56mg，0.099mM)的水/CH3CN(2∶1，3mL)溶液。将反应混合物在100℃搅拌3h。冷却后，混合物通过加入HCl水溶液(3M sol.)中和，与二氧化硅共蒸发，然后经硅胶柱色谱处理(4.5％MeOH的CHCl3溶液)，得到产物3m(172mg，69％)，为浅黄色固体。化合物从MeOH/CHCl3/己烷中结晶，为白色粉末。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：3.57(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′b，OH＝5.8，J5′b，4′＝4.0，H-5′b)；3.66(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′a，OH＝5.3，J5′b，4′＝4.0，H-5′a)；3.94(td，1H，J4′，5′＝4.0，J4′，3′＝3.4，H-4′)；4.14(ddd，1H，J3′，2′＝5.1，J3′，OH＝4.9，J3′，4′＝3.4，H-3′)；4.45(ddd，1H，J2′，OH＝6.3，J2′，1′＝6.1，J2′，3′＝5.1，H-2′)；5.09(dd，1H，JOH，5′＝5.8，5.3，OH-5′)；5.18(d，1H，JOH，3′＝4.9，OH-3′)；5.37(d，1H，JOH，2′＝6.3，OH-2′)；6.24(d，1H，J1′，2′＝6.1，H-1′)；7.10(d，1H，J5，6＝3.8，H-5)；7.26(dd，1H，J4，5＝1.9，J4，2＝0.8，H-4-呋喃基)；7.90(dd，1H，J5，4＝1.9，J5，2＝1.5，H-5-呋喃基)；7.92(d，1H，J6，5＝3.8，H-6)；8.74(dd，1H，J2，5＝1.5，J2，4＝0.8，H-2-呋喃基)；8.78(s，1H，H-2)。13C NMR(125.7MHz，DMSO-d6)：61.73(CH2-5′)；70.73(CH-3′)；74.20(CH-2′)；85.32(CH-4′)；86.92(CH-1′)；100.86(CH-5)；109.55(CH-4-呋喃基)；114.65(C-4a)；125.19(C-3-呋喃基)；127.77(CH-6)；144.74(CH-5-呋喃基)；145.01(CH-2-呋喃基)；150.15(C-4)；151.12(CH-2)；151.73(C-7a)。MS FAB，m/z(rel.％)：73(100)，217(45)，318(55)[M+H]。HR MS(FAB)：C15H16N3O5的计算值[M+H]318.1090，实测值318.1086。
实施例13.7-(β-D-呋喃核糖基)-4-(噻吩-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3n)。
向游离肌苷4(226mg，0.79mM)、噻吩-3-硼酸(168mg，0.99mM)、Cs2(CO3)2(774mg，2.1mM)的氩气净化后的混合物中，加入预先制备的Pd(OAc)2(9mg，0.04mM)和TPPTS(56mg，0.099mM)的水/CH3CN(2∶1，3mL)溶液。将反应混合物在100℃搅拌3h。冷却后，混合物通过加入HCl水溶液(3M sol.)中和，与二氧化硅共蒸发，然后经硅胶柱色谱处理(4.5％MeOH的CHCl3溶液)，得到产物3n(176mg，67％)，为白色泡沫。化合物从水中结晶，为白色细针状物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：3.57(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′b，OH＝5.7，J5′b，4′＝4.0，H-5′b)；3.66(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′a，OH＝5.4，J5′b，4′＝4.0，H-5′a)；3.94(td，1H，J4′，5′＝4.0，J4′，3′＝3.3，H-4′)；4.14(ddd，1H，J3′，2′＝5.1，J3′，OH＝4.8，J3′，4′＝3.3，H-3′)；4.46(ddd，1H，J2′，OH＝6.4，J2′，1′＝6.2，J2′，3′＝5.1，H-2′)；5.11(dd，1H，JOH，5′＝5.7，5.4，OH-5′)；5.20(d，1H，JOH，3′＝4.8，OH-3′)；5.40(d，1H，JOH，2′＝6.4，OH-2′)；6.26(d，1H，J1′，2′＝6.2，H-1′)；7.16(d，1H，J5，6＝3.8，H-5)；7.75(dd，1H，J5，4＝5.0，J5，2＝2.9，H-5-噻吩基)；7.95(d，1H，J6，5＝3.8，H-6)；7.96(dd，1H，J4，5＝5.0，J4，2＝1.3，H-4-噻吩基)；8.55(dd，1H，J2，5＝2.9，J2，4＝1.3，H-2-噻吩基)；8.81(s，1H，H-2)。13C NMR(125.7MHz，DMSO-d6)：61.73(CH2-5′)；70.75(CH-3′)；74.24(CH-2′)；85.34(CH-4′)；86.91(CH-1′)；101.10(CH-5)；114.68(C-4a)；127.30(CH-5-噻吩基)；127.60(CH-6)；128.07(CH-4-噻吩基)；128.70(CH-2-噻吩基)；140.06(C-3-噻吩基)；151.08(CH-2)；151.59(C-4)；152.19(C-7a)。IR(KBr)：ν＝1633，1572，1517，1459，1349，1239，1119，1087，1049cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：202(55)，223(40)，334(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C15H16N3O4S的计算值[M+H]334.0862，实测值334.0857。C15H15N3O4S·0.45H2O分析计算：C，52.76；H，4.69；N，12.31。实测值：C，52.54；H，4.43；N，12.10。
实施例14.4-(1H-吡咯-3-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3o)。
向游离肌苷4(100mg，0.35mM)、1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-硼酸(112mg，0.42mM)、Na2(CO3)2(111mg，1.06mM)的氩气净化后的混合物中加入预先制备的Pd(OAc)2(4mg，0.018mM)和TPPTS(25mg，0.044mM)的水/CH3CN(2∶1，3mL)溶液。将反应混合物在100℃搅拌5h。冷却后，混合物通过加入HCl水溶液(3M sol.)中和，经反相色谱法纯化得到产物3o(61mg，55％)，为白色固体。化合物从水中结晶，得到白色细针状物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：3.56(ddd，2H，Jgem＝12.0，J5′b，OH＝5.9，J5′b，4′＝3.9，H-5′b)；3.65(ddd，2H，Jgem＝12.0，J5′a，OH＝5.3，J5′a，4′＝3.9，H-5′a)；3.92(td，1H，J4′，5′＝3.9，J4′，3′＝3.4，H-4′)；4.09(ddd，1H，J3′，2′＝5.1，J3，OH＝4.8，J3′，4′＝3.4，H-3′)；4.45(ddd，1H，J2′，OH＝6.4，J2′，1′＝6.2，J2′，3′＝5.1，H-2′)；5.13(dd，1H，JOH，5′＝5.9，5.3，OH-5′)；5.15(d，1H，JOH，3′＝4.8，OH-3′)；5.34(d，1H，JOH，2′＝6.4，OH-2′)；6.19(d，1H，J1′，2′＝6.2，H-1′)；6.90(td，1H，J4，5＝J4，NH＝2.7，J4，2＝1.8，H-4-吡咯)；6.92(td，1H，J5，4＝J5，NH＝2.7，J5，2＝1.8，H-5-吡咯)；7.01(d，1H，J5，6＝3.8，H-5)；7.76(d，1H，J6，5＝3.8，H-6)；7.77(dt，1H，J2，NH＝2.9，J2，4＝J2，5＝1.8，H-2-吡咯)；8.63(s，1H，H-2)；11.40(bs，1H，NH)。13C NMR(125.7MHz，DMSO-d6)：61.84(CH2-5′)；70.81(CH-3′)；74.08(CH-2′)；85.25(CH-4′)；86.99(CH-1′)；101.31(CH-5)；108.11(CH-4-吡咯)；113.47(C-4a)；119.72(CH-5-吡咯)；121.17(CH-2-吡咯)；122.39(C-3-吡咯)；126.48(CH-6)；151.11(CH-2)；151.57(C-7a)；153.79(C-4)。IR(KBr)：ν＝1628，1577，1508，1458，1433，1351，1270，1230，1188，1126，1084，1054，1014cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：73(100)，217(45)，318(55)[M+H]。HR MS(FAB)：C15H16N3O5的计算值[M+H]318.1090，实测值318.1086。C14H15N5O4·1.45H2O分析计算：C，52.61；H，5.56；N，16.36。实测值：C，52.79；H，5.51；N，16.21。
实施例15.7-(β-D-呋喃核糖基)-4-(硒吩-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3p)。
向游离肌苷4(219mg，0.77mM)、硒吩-2-硼酸(168mg，0.96mM)、Cs2(CO3)2(750mg，2.3mM)的氩气净化后的混合物中，加入预先制备的Pd(OAc)2(9mg，0.04mM)和TPPTS(54mg，0.095mM)的水/CH3CN(2∶1，3mL)溶液。将反应混合物在100℃搅拌3h。冷却后，混合物通过加入HCl水溶液(3M sol.)中和，与二氧化硅共蒸发，然后经硅胶柱色谱处理(4.5％MeOH的CHCl3溶液)，得到产物3p(188mg，64％)，为黄色固体。化合物从MeOH中结晶，得到米色结晶。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：3.57(ddd，1H，Jgem＝12.0，J5′b，OH＝5.8，J5′b，4′＝4.1，H-5′b)；3.66(ddd，1H，Jgem＝12.0，J5′a，OH＝5.2，J5′b，4′＝4.1，H-5′a)；3.94(td，1H，J4′，5′＝4.1，J4′，3′＝3.3，H-4′)；4.13(td，1H，J3′，2′＝J3′，OH＝4.9，J3′，4′＝3.3，H-3′)；4.44(ddd，1H，J2′，OH＝6.3，J2′，1′＝6.1，J2′，3′＝4.9，H-2′)；5.11(dd，1H，JOH，5′＝5.8，5.2，OH-5′)；5.20(d，1H，JOH，3′＝4.9，OH-3′)；5.41(d，1H，JOH，2′＝6.3，OH-2′)；6.25(d，1H，J1′，2′＝6.1，H-1′)；7.20(d，1H，J5，6＝3.8，H-5)；7.54(dd，1H，J4，5＝5.6，J4，3＝4.1，H-4-硒吩基)；7.97(d，1H，J6，5＝3.8，H-6)；8.38(dd，1H，J3，4＝4.1，J3，5＝1.0，H-3-硒吩基)；8.46(dd，1H，J5，4＝5.6，J5，3＝1.0，H-5-硒吩基)；8.72(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：61.73(CH2-5′)；70.77(CH-3′)；74.30(CH-2′)；85.40(CH-4′)；86.96(CH-1′)；101.07(CH-5)；112.44(C-4a)；128.52(CH-6)；131.81(CH-3-硒吩基)；131.99(CH-4-硒吩基)；136.73(CH-5-硒吩基)；149.41(C-2-硒吩基)；151.08(CH-2)；151.57(C-4)；152.31(C-7a)。IR(KBr)：ν＝1566，1509，1448，1420，1350，1244，1211，1131，1098，1051cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：382(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C15H16N3O4Se的计算值[M+H]382.0306，实测值382.0299。C15H15N3O4Se分析计算：C，47.38；H，3.98；N，11.05。实测值：C，46.99；H，3.99；N，10.59。
实施例16.4-(1H-吡唑-5-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3q)。
向游离肌苷4(100mg，0.35mM)，1H-吡唑-5-硼酸(47mg，0.42mM)、Na2(CO3)2(111mg，1.06mM)的氩气净化后的混合物中，加入预先制备的Pd(OAc)2(4mg，0.018mM)和TPPTS(25mg，0.044mM)的水/CH3CN(2∶1，3mL)溶液。将反应混合物在100℃搅拌5h。冷却后，混合物通过加入HCl水溶液(3M sol.)中和，经反相色谱法纯化得到产物3q(71mg，64％)，为无定形玻璃状固体。化合物冻干。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：3.56(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′b，OH＝5.7，J5′b，4′＝4.0，H-5′b)；3.63(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′a，OH＝5.1，J5′a，4′＝4.0，H-5′a)；3.93(td，1H，J4′，5′＝4.0，J4′，3′＝3.4，H-4′)；4.13(ddd，1H，J3′，2′＝5.1，J3，OH＝4.9，J3′，4′＝3.4，H-3′)；4.45(td，1H，J2′，1′＝J2′，OH＝6.2，J2′，3′＝5.1，H-2′)；5.11(dd，1H，JOH，5′＝5.7，5.1，OH-5′)；5.19(d，1H，JOH，3′＝4.9，OH-3′)；5.39(d，1H，JOH，2′＝6.2，OH-2′)；6.24(d，1H，J1′，2′＝6.2，H-1′)；7.07(s，1H，H-4-吡唑基)；7.21(d，1H，J5，6＝3.5，H-5)；7.86(d，1H，J6，5＝3.5，H-6)；7.93(s，1H，H-3-吡唑基)；8.79(s，1H，H-2)；13.40(s，1H，NH)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：61.83(CH2-5′)；70.84(CH-3′)；74.23(CH-2′)；85.35(CH-4′)；86.87(CH-1′)；102.79(CH-5)；105.17(CH-4-吡唑基)；114.28(C-4a)；127.58(CH-6)；130.02(CH-3-吡唑基)；150.70(C-5-吡唑基)；150.92(C-4)；151.15(CH-2)；152.10(C-7a)；。MS FAB，m/z(rel.％)：318(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C14H16N5O4的计算值[M+H]318.1202，实测值318.1200。C14H15N5O4·H2O分析计算：C，50.15；H，5.11；N，20.89。实测值：C，50.04；H，4.92；N，20.55。
实施例17.4-(1H-吡唑-4-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3r)和1，4-二{7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-yl}-1H-吡唑(3r’)。
向游离肌苷4(226mg，0.77mM)、吡唑-4-硼酸(107mg，0.96mM)、Cs2(CO3)2(753mg，2.3mM)的氩气净化后的混合物中，加入预先制备的Pd(OAc)2(9mg，0.04mM)和TPPTS(55mg，0.097mM)的水/CH3CN(2∶1，3mL)溶液。反应混合物在150℃的微波炉中搅拌20min。冷却后，混合物通过加入HCl水溶液(3M sol.)中和，经反相色谱法纯化得到所需4-吡唑基产物3r(30mg，12％)，为无色玻璃状固体，以及3r‘(40mg，18％)，为无色固体。3r：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：3.56(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′b，OH＝5.8，J5′b，4′＝4.0，H-5′b)；3.65(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′a，OH＝5.3，J5′a，4′＝4.0，H-5′a)；3.92(td，1H，J4′，5′＝4.0，J4′，3′＝3.3，H-4′)；4.13(ddd，1H，J3′，2′＝5.2，J3，OH＝4.9，J3′，4′＝3.3，H-3′)；4.45(ddd，1H，J2′，OH＝6.4，J2′，1′＝6.2，J2′，3′＝5.2，H-2′)；5.12(dd，1H，JOH，5′＝5.8，5.3，OH-5′)；5.18(d，1H，JOH，3′＝4.9，OH-3′)；5.38(d，1H，JOH，2′＝6.4，OH-2′)；6.22(d，1H，J1′，2′＝6.2，H-1′)；7.13(dd，1H，J5，6＝3.8，J5，1′＝0.3，H-5)；7.86(d，1H，J6，5＝3.8，H-6)；8.35和8.67(2×bs，2×1H，H-吡唑)；8.71(s，1H，H-2)；13.41(bs，1H，NH)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：61.79(CH2-5′)；70.79(CH-3′)；74.18(CH-2′)；85.32(CH-4′)；86.94(CH-1′)；101.02(CH-5)；113.93(C-4a)；120.20(C-2-吡唑)；127.22(CH-6)；129.80和139.26(CH-3，5-吡唑)；151.20(CH-2)； 151.21(C-4)；151.65(C-7a)。MS FAB，m/z(rel.％)：318(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C14H16N5O4的计算值[M+H]318.1202，实测值318.1195。3r’：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：3.58和3.67(2×m，2×2H，H-5′)；3.95和3.96(2×td，2×1H，J4′，5′＝4.0，J4′，3′＝3.7，H-4′)；4.15(ddd，2H，J3′，2′＝5.0，J3，OH＝4.7，J3′，4′＝3.7，H-3′)；4.46和4.47(2×ddd，2×1H，J2′，OH＝6.3，J2′，1′＝6.1，J2′，3′＝5.0，H-2′)；5.11和5.12(2×t，2×1H，JOH，5′＝5.5，OH-5′)；5.21和5.24(2×d，2×1H，JOH，3′＝4.7，OH-3′)；5.42和5.45(2×d，2×1H，JOH，2′＝6.3，OH-2′)；6.27和6.31(2×d，2×1H，J1′，2′＝6.1，H-1′)；7.25(d，1H，J5，6＝3.8，H-5)；7.28(dd，1H，J5，6＝3.7，J5，1′＝0.4，H-5)；7.98(d，1H，J6，5＝3.8，H-6)；8.00(d，1H，J6，5＝3.7，H-6)；8.81和8.84(2×s，2×1H，H-2)；8.88和9.53(2×d，2×1H，J＝0.8，H-吡唑)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：61.72和61.77(CH2-5′)；70.81(CH-3′)；74.29和74.46(CH-2′)；85.42和85.53(CH-4′)；86.90和87.05(CH-1′)；100.85和102.71(CH-5)；107.04和114.70(C-4a)；123.33(C-2-吡唑)；128.18和128.23(CH-6)；128.36和143.78(CH-3，5-吡唑)；148.36和149.24(C-4)；150.58和151.29(CH-2)；151.95和153.84(C-7a)。MS FAB，m/z(rel.％)：567(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C25H27N8O8的计算值[M+H]567.1952，实测值567.1958。
实施例18.4-(吡啶-2-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3s)。
将6-氯-7-脱氮嘌呤肌苷4(220mg，0.77mM)、2-(三丁基锡烷基)吡啶(320μL，1.16mM)和PdCl2(PPh3)2(27mg，0.038mM)在DMF(3mL)中的氩气净化后的混合物在100℃搅拌24h。真空除去挥发物后，残余物与MeOH和甲苯共蒸发数次。将残余物在MeOH/CH2Cl2中的悬浮液与二氧化硅和喷雾干燥的KF共蒸发后，经硅胶柱色谱法纯化(7％MeOH的CHCl3溶液)，得到产物3s(128mg，51％)，为浅黄色油状物。化合物从MeOH/AcOEt中结晶，为白色粉末。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：3.57(ddd，1H，Jgem＝11.9， J5′b，OH＝5.5，J5′b，4′＝4.0，H-5′b)；3.66(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′a，OH＝5.3，J5′a，4′＝4.1，H-5′a)；3.95(ddd，1H，J4′，5′＝4.1，4.0，J4′，3′＝3.3，H-4′)；4.14(td，1H，J3′，2′＝J3，OH＝4.7，J3′，4′＝3.3，H-3′)；4.46(ddd，1H，J2′，1′＝6.2，J2′，OH＝6.1，J2′，3′＝4.7，H-2′)；5.10(dd，1H，JOH，5′＝5.5，5.3，OH-5′)；5.22(d，1H，JOH，3′＝4.7，OH-3′)；5.41(d，1H，JOH，2′＝6.1，OH-2′)；6.30(d，1H，J1′，2′＝6.2，H-1′)；7.47(d，1H，J5，6＝3.7，H-5)；7.56(ddd，1H，J5，4＝7.5，J5，6＝4.7，J5，3＝1.2，H-5-py)；7.96(d，1H，J6，5＝3.7，H-6)；8.03(ddd，1H，J4，3＝7.9，J4，5＝7.5，J4，6＝1.8，H-4-py)；8.57(ddd，1H，J3，4＝7.9，J3，5＝1.2，J3，6＝0.9，H-3-py)；8.85(ddd，1H，J6，5＝4.7，J6，4＝1.8，J6，3＝0.9，H-6-py)；8.93(s，1H，H-2)。 13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：61.81(CH2-5′)；70.82(CH-3′)；74.28(CH-2′)；85.39(CH-4′)；86.83(CH-1′)；103.63(CH-5)；115.94(C-4a)；122.66(CH-3-py)；125.28(CH-5-py)；128.57(CH-6)；137.50(CH-4-py)；149.89(CH-6-py)；150.86(CH-2)；153.07(C-7a)；153.69(C-4)；155.97(C-2-py)。IR(KBr)：ν＝1632，1577，1569，1559，1453，1214，1107，1100cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：329(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C16H17N4O4的计算值[M+H]329.1250，实测值329.1243。
实施例19.5-氟-4-苯基-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(8a)。
将化合物7a(296mg，0.45mM)用1M NaOMe/MeOH(135μL，0.135mM)的MeOH(5mL)溶液在室温处理12h。混合物与二氧化硅共蒸发，然后经硅胶柱色谱处理(3％MeOH的CHCl3溶液)，得到产物8a，为结晶固体(122mg，79％)。化合物从MeOH/CHCl3/己烷中结晶，为蜜样叶状物。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：3.57(ddd，1H，Jgem＝12.0，J5′b，OH＝5.5，J5′b，4′＝3.9，H-5′b)；3.65(ddd，1H，Jgem＝12.0，J5′a，OH＝5.5，J5′a，4′＝4.1，H-5′a)；3.94(ddd，1H，J4′，5′＝4.1，3.9，J4′，3′＝3.2，H-4′)；4.12(ddd，1H，J3′，2′＝5.1，J3，OH＝4.9，J3′，4′＝3.2，H-3′)；4.39(ddd，1H，J2′，OH＝6.3，J2′，1′＝6.1，J2′，3′＝5.1，H-2′)；5.10(t，1H，JOH，5′＝5.5，OH-5′)；5.23(d，1H， JOH，3′＝4.9，OH-3′)；5.44(d，1H，JOH，2′＝6.3，OH-2′)；6.35(dd，1H，J1′，2′＝6.1，JH，F＝1.8，H-1′)；7.55-7.61(m，3H，H-m，p-Ph)；7.97(m，2H，H-o-Ph)；7.99(d，1H，JH，F＝1.9，H-6)；8.93(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：61.66(CH2-5′)；70.71(CH-3′)；74.34(CH-2′)；85.51(CH-4′)；86.41(CH-1′)；106.16(d，JC，F＝15，C-4a)；110.57(d，JC，F＝30，CH-6)；128.78(CH-m-Ph)；129.42(d，JC，F＝4，CH-o-Ph)；130.67(CH-p-Ph)；136.98(C-i-Ph)；141.58(d，JC，F＝247，C-5)；147.60(d，JC，F＝3，C-7a)；152.04(CH-2)；157.00(d，JC，F＝4，C-4)。19F NMR(470.3MHz，DMSO-d6，ref(C6F6)＝-163ppm)：-161.30。IR(KBr)：ν＝1632，1597，1581，1567，14711379，1224，1085，1047cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：346(100)[M+H]，368(50)[M+Na]。HR MS(FAB)：C17H17FN3O4的计算值[M+H]346.1203，实测值346.1207。
中间体化合物7a如下制备。
a.5-氟-4-苯基-7-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(7a)。将受保护的6-氯-7-氟脱氮嘌呤肌苷6(329mg，0.53mM)、苯基硼酸(98mg，0.80mM)、K2CO3(150mg，1.09mM)和Pd(PPh3)4(31mg，0.027mM)在甲苯(4mL)中的氩气净化后的混合物在100℃搅拌4h。混合物用氯仿稀释(20mL)，NH4Cl水溶液(饱和，20mL)洗涤，水相用氯仿反复萃取(2×5mL)。收集的有机萃取物用MgSO4干燥，真空除去挥发物后，残余物经硅胶色谱处理(己烷-AcOEt，6∶1)，得到产物7a，为无色泡沫(325mg，93％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：4.70(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′b，4′＝3.8，H-5′b)；4.80(ddd，1H，J4′，3′＝4.3，J4′，5′＝3.8，3.2，H-4′)；4.88(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′a，4′＝3.2，H-5′a)；6.11(dd，1H，J3′，2′＝5.9，J3′，4′＝4.3，H-3′)；6.18(t，1H，J2′，1′＝J2′，3′＝5.9，H-2′)；6.86(dd，1H，J1′，2′＝5.9，JH，F＝1.3，H-1′)；7.20(d，1H，JH，F＝2.4，H-6)；7.36和7.42(2×m，2×2H，H-m-Bz)；7.47-7.56(m，6H，H-m，p-Bz and H-m，p-Ph)；7.59和7.60(2×m，2×1H，H-p-Bz)；7.95(m，2H，H-o-Bz)；7.97(m，2H，H-o-Ph)；8.02和8.14(2×m，2×2H，H-o-Bz)；8.93(s，1H，H-2)。13C NMR(125.7MHz，CDCl3)：63.75(CH2-5′)；71.46(CH-3′)；73.76(CH-2′)；80.30(CH-4′)；85.69(CH-1′)；106.53(d，JC，F＝15，C-4a)；108.46(d，JC，F＝30，CH-6)；128.43(C-i-Bz)；128.48，128.50和128.54(CH-m-Bz和CH-m-Ph)；128.72和129.33(C-i-Bz)；129.42(d，JC，F＝4，CH-o-Ph)；129.68，129.82和129.84(CH-o-Bz)；130.47(CH-p-Ph)；133.52和133.73(CH-p-Bz)；136.69(C-i-Ph)；143.00(d，JC，F＝253， C-5)；148.13(d，JC，F＝3，C-7a)；152.39(CH-2)；158.46(d，JC，F＝4，C-4)；165.12，165.41和166.13(CO)。19F NMR(470.3MHz，CDCl3)：-158.37。MS FAB，m/z(rel.％)：658(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C38H29FN3O7的计算值[M+H]658.1990，实测值658.1991。
实施例20.5-氟-4-(呋喃-2-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(8b)。
将化合物7b(395mg，0.61mM)用1M NaOMe/MeOH(183μL，0.18mM)的MeOH(5mL)溶液在室温处理12h。混合物与二氧化硅共蒸发，然后经硅胶柱色谱处理(3％MeOH的CHCl3溶液)，得到产物8b(160mg，78％)，为白色固体。从MeOH中结晶，得到米色粉末。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：3.56(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′b，OH＝5.5，J5′b，4′＝3.9，H-5′b)；3.64(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′a，OH＝5.5，J5′a，4′＝4.1，H-5′a)；3.92(ddd，1H，J4′，5′＝4.1，3.9，J4′，3′＝3.3，H-4′)；4.11(ddd，1H，J3′，2′＝5.1，J3，OH＝4.9，J3′，4′＝3.3，H-3′)；4.36(ddd，1H，J2′，OH＝6.3，J2′，1′＝6.1，J2′，3′＝5.1，H-2′)；5.10(t，1H，JOH，5′＝5.5，OH-5′)；5.22(d，1H，JOH，3′＝4.9，OH-3′)；5.43(d，1H，JOH，2′＝6.3，OH-2′)；6.31(dd，1H，J1′，2′＝6.1，JH，F＝1.8，H-1′)；6.80(dd，1H，J4，3＝3.5，J4，5＝1.7，H-4-呋喃基)；7.48(dd，1H，J3，4＝3.5，J3，5＝0.8，H-3-呋喃基)；7.96(d，1H，JH，F＝1.9，H-6)；8.08(dd，1H，J5，4＝1.7，J5，3＝0.8，H-5-呋喃基)；8.81(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：61.64(CH2-5′)；70.68(CH-3′)；74.34(CH-2′)；85.47(CH-4′)；86.36(CH-1′)；102.12(d，JC，F＝16，C-4a)；110.75(d，JC，F＝30，CH-6)；113.15(CH-3-呋喃基)；114.93(d，JC，F＝6，CH-4-呋喃基)；141.46(d，JC，F＝249，C-5)；146.04(d，JC，F＝4，C-4)；147.02(CH-5-呋喃基)；147.80(d，JC，F＝3，C-7a)；151.12(C-2-呋喃基)；151.81(CH-2)。19F NMR(470.3MHz，DMSO-d6，ref(C6F6)＝-163ppm)：-161.79.
IR(KBr)：ν＝1586，1485，1461，1395，1249，1209，1101，1046，1021cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：204(90)，336(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C15H15FN3O5 的计算值[M+H]336.0996，实测值336.1003。
中间体化合物7b如下制备。
a.5-氟-4-(呋喃-2-基)-7-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(7b)。将6-氯-7-氟脱氮嘌呤肌苷6(377mg，0.61mM)、2-(三丁基锡烷基)呋喃(270μL，0.85mM)和PdCl2(PPh3)2(21mg，0.03mM)在DMF(3mL)中的氩气净化后的混合物在100℃搅拌12h。真空除去挥发物后，残余物与甲苯共蒸发数次。经硅胶柱色谱处理(己烷-AcOEt，20∶1→10∶1)，得到产物7b，为浅黄色泡沫(395mg，100％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：4.69(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′b，4′＝3.7，H-5′b)；4.80(ddd，1H，J4′，3′＝4.1，J4′，5′＝3.7，3.1，H-4′)；4.88(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′a，4′＝3.1，H-5′a)；6.09(dd，1H，J3′，2′＝5.9，J3′，4′＝4.1，H-3′)；6.14(t，1H，J2′，3′＝J2′，1′＝5.9，H-2′)；6.63(dd，1H，J4，3＝3.5，J4，5＝1.7，H-4-呋喃基)；6.84(dd，1H，J1′，2′＝5.9，JH，F＝1.3，H-1′)；7.199(d，1H，JH，F＝2.4H-6)；7.36和7.42(2×m，2×2H，H-m-Bz)；7.50(dd，1H，J3，4＝3.5，J3，5＝0.7，H-3-呋喃基)；7.51(m，2H，H-m-Bz)；7.54，7.60和7.62(3×m，3×1H，H-p-Bz)；7.71(dd，1H，J5，4＝1.7，J5，3＝0.7，H-5-呋喃基)；7.93，8.02和8.15(3×m，3×2H，H-o-Bz)；8.85(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，CDCl3)：63.73(CH2-5′)；71.40(CH-3′)；73.69(CH-2′)；80.26(CH-4′)；85.41(CH-1′)；103.47(d，JC，F＝16，C-4a)；108.46(d，JC，F＝31，CH-6)；112.66(CH-4-呋喃基)；115.68(d，JC，F＝11，CH-3-呋喃基)；128.30(C-i-Bz)；128.48和128.54(CH-m-Bz)；128.60(C-i-Bz)；128.72(CH-m-Bz)；129.23(C-i-Bz)；129.66，129.81和129.82(CH-o-Bz)；133.56和133.76(CH-p-Bz)；142.79(d，JC，F＝253，C-5)；145.84(CH-5-呋喃基)；147.07(d，JC，F＝4，C-4)；148.16(d，JC，F＝3，C-7a)；150.45(C-2-呋喃基)；152.25(CH-2)；165.11，165.42和166.15(CO)。19F NMR(470.3MHz，CDCl3)：-159.30。MSFAB，m/z(rel.％)：648(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C36H27FN3O8的计算值[M+H]648.1782，实测值648.1775。
实施例21.5-氟-7-(β-D-呋喃核糖基)-4-(噻吩-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(8c)。
将化合物7c(145mg，0.22mM)用1M NaOMe/MeOH(40μL，0.04mM)的MeOH(4mL)溶液在室温处理12h。混合物与二氧化硅共蒸发，然后经硅胶柱色谱处理(2.5％MeOH的CHCl3溶液)，得到产物8c(57mg，74％)，为柠檬样固体。从MeOH/AcOEt/己烷中结晶，得到浅黄色粉末。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：3.56(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′b，OH＝5.4，J5′b，4′＝4.0，H-5′b)；3.65(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′a，OH＝5.4，J5′a，4′＝4.1，H-5′a)；3.93(ddd，1H，J4′，5′＝4.1，4.0，J4′，3′＝3.1，H-4′)；4.11(ddd，1H，J3，OH＝4.9，J3′，2′＝4.8，J3′，4′＝3.1，H-3′)；4.36(ddd，1H，J2′，OH＝6.3，J2′，1′＝6.0，J2′，3′＝4.8，H-2′)；5.10(t，1H，JOH，5′＝5.4，OH-5′)；5.22(d，1H，JOH，3′＝4.9，OH-3′)；5.44(d，1H，JOH，2′＝6.3，OH-2′)；6.32(dd，1H，J1′，2′＝6.0，JH，F＝1.9，H-1′)；7.31(dd，1H，J4，5＝5.0，J4，3＝3.8，H-4-噻吩基)；7.90(dd，1H，J5，4＝5.0，J5，3＝1.1，H-5-噻吩基)；8.01(d，1H，JH，F＝1.8，H-6)；8.07(dd，1H，J3，4＝3.8，J3，5＝1.1，H-3-噻吩基)；8.78(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：61.61(CH2-5′)；70.64(CH-3′)；74.37(CH-2′)；85.48(CH-4′)；86.46(CH-1′)；102.44(d，JC，F＝15，C-4a)；110.70(d，JC，F＝31，CH-6)；129.39(d，JC，F＝2，CH-4-噻吩基)；130.31(d，JC，F＝16，CH-3-噻吩基)；131.99(CH-5-噻吩基)；141.53(d，JC，F＝246，C-5)；141.98(C-2-噻吩基)；147.73(d，JC，F＝3，C-7a)；150.25(d，JC，F＝4，C-4)；151.71(CH-2)。19F NMR(470.3MHz，DMSO-d6，ref(C6F6)＝-163ppm)：-160.86.
IR(KBr)：ν＝1633，1590，1565，1458，1428，1102，1056cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：220(100)，352(20)[M+H]。HR MS(FAB)：C15H15FN3O4S的计算值[M+H]352.0767，实测值352.0754。
中间体化合物7c如下制备。
a.5-氟-4-(噻吩-2-基)-7-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(7c)。将6-氯-7-氟脱氮嘌呤肌苷6(205mg，0.33mM)、2-(三丁基锡烷基)噻吩(116μL，0.365mM)和PdCl2(PPh3)2(12mg，0.017mM)在DMF (3mL)中的氩气净化后的混合物在100℃搅拌3h。真空除去挥发物后，残余物与甲苯共蒸发数次。经硅胶柱色谱处理(己烷-AcOEt，20∶1→10∶1)，得到产物7c，为浅黄色泡沫(164mg，74％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：4.69(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′b，4′＝3.7，H-5′b)；4.80(ddd，1H，J4′，3′＝4.1，J4′，5′＝3.7，3.0，H-4′)；4.88(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′a，4′＝3.0，H-5′a)；6.09(dd，1H，J3′，2′＝5.9，J3′，4′＝4.1，H-3′)；6.14(dd，1H，J2′，1′＝6.1，J2′，3′＝5.9，H-2′)；6.86(dd，1H，J1′，2′＝6.1，JH，F＝1.4，H-1′)；7.199(d，1H，JH，F＝2.2，H-6)；7.202(dd，1H，J4，5＝5.0，J4，3＝3.8，H-4-噻吩基)；7.36，7.42和7.51(3×m，3×2H，H-m-Bz)；7.54(m，1H，H-p-Bz)；7.58(dd，1H，J5，4＝5.0，J5，3＝1.1，H-5-噻吩基)；7.59和7.63(2×m，2×1H，H-p-Bz)；7.94和8.02(2×m，2×2H，H-o-Bz)；8.10(dd，1H，J3，4＝3.9，J3，5＝1.1，H-3-噻吩基)；8.15(m，2H，H-o-Bz)；8.79(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，CDCl3)：63.77(CH2-5′)；71.43(CH-3′)；73.67(CH-2′)；80.30(CH-4′)；85.32(CH-1′)；103.85(d，JC，F＝15，C-4a)；108.23(d，JC，F＝32，CH-6)；128.30(C-i-Bz)；128.40和128.54(CH-m-Bz)；128.60(C-i-Bz)；128.72(CH-m-Bz)；128.82(d，JC，F＝2，CH-4-噻吩基)；129.23(C-i-Bz)；129.66，129.81和129.82(CH-o-Bz)；130.63(d，JC，F＝17，CH-3-噻吩基)；130.84(CH-5-噻吩基)；133.57和133.75(CH-p-Bz)；141.92(C-2-噻吩基)；142.93(d，JC，F＝251，C-5)；148.96(d，JC，F＝3，C-7a)；152.94(d，JC，F＝4，C-4)；152.08(CH-2)；165.10，165.41和166.13(CO)。19F NMR(470.3MHz，CDCl3)：-158.00。MS FAB，m/z(rel.％)：664(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C36H27FN3O7S的计算值[M+H]664.1554，实测值664.1542。
实施例22.5-氟-4-(吡咯-2-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(8d)。
将化合物7d(166mg，0.257mM)用1M NaOMe/MeOH(77μL，0.077mM)的MeOH(4mL)溶液在室温处理12h。混合物与二氧化硅共蒸发，然后经硅胶柱色谱处理(4％MeOH的CHCl3溶液)，得到产物8d(76mg，89％)，为 米色固体。化合物从MeOH中结晶。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：3.56(ddd，1H，Jgem＝12.0，J5′b，OH＝5.5，J5′b，4′＝4.0，H-5′b)；3.64(ddd，1H，Jgem＝12.0，J5′a，OH＝5.4，J5′a，4′＝4.0，H-5′a)；3.91(td，1H，J4′，5′＝4.0，J4′，3′＝3.3，H-4′)；4.11(ddd，1H，J3′，2′＝5.1，J3，OH＝4.9，J3′，4′＝3.3，H-3′)；4.35(ddd，1H，J2′，OH＝6.2，J2′，1′＝6.1，J2′，3′＝5.1，H-2′)；5.08(dd，1H，JOH，5′＝5.5，5.4，OH-5′)；5.17(d，1H，JOH，3′＝4.9，OH-3′)；5.38(d，1H，JOH，2′＝6.2，OH-2′)；6.27(dd，1H，J1′，2′＝6.1，JH，F＝1.9，H-1′)；6.30(ddd，1H，J4，3＝3.7，J4，5＝2.5，J4，NH＝2.3，H-4-吡咯)；7.08(ddd，1H，J5，NH＝2.9，J5，4＝2.5，J5，3＝1.3，H-5-吡咯)；7.17(ddt，1H，J3，4＝3.7，J3，NH＝2.5，J3，5＝JH，F＝1.3，H-3-吡咯)；7.83(d，1H，JH，F＝1.9，H-6)；8.70(s，1H，H-2)；11.85(bs，1H，NH)。13C NMR(125.7MHz，DMSO-d6)：61.67(CH2-5′)；70.65(CH-3′)；74.23(CH-2′)；85.35(CH-4′)；86.38(CH-1′)；101.32(d，JC，F＝15，C-4a)；109.18(d，JC，F＝31，CH-6)；110.86(d，JC，F＝2，CH-4-吡咯)；114.06(d，JC，F＝18，CH-3-吡咯)；123.82(CH-5-吡咯)；128.30(C-2-吡咯)；141.81(d，JC，F＝246，C-5)；147.42(d，JC，F＝3，C-7a)；148.56(d，JC，F＝4，C-4)；151.65(CH-2)。19F NMR(470.3MHz，DMSO-d6，ref(C6F6)＝-163ppm)：-161.47。MS FAB，m/z(rel.％)：335(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C15H16FN4O4的计算值[M+H]335.1156，实测值335.1161。C15H15FN4O4·1/2H2O分析计算：C，52.48；H，4.70；N，16.32。实测值：C，52.66；H，4.53；N，16.05。
中间体化合物7d如下制备。
a.5-氟-4-(吡咯-2-基)-7-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(7d)。将吡咯(242μL，3.5mM)逐滴加至NaH(55％矿物油，153mg，3.5mM)的THF(4mL)悬浮液中，将混合物在室温搅拌30min，然后加入ZnCl2溶液(1M THF溶液，3.8mL，3.8mM)。所得到的稠浆状物继续搅拌2h，然后通过套管转移至含有6-氯-7-氟脱氮嘌呤肌苷6(431mg，0.7mM)、Pd(PPh3)4(40mg，0.035mM)的氩气净化后的烧瓶中，将反应混合物在90℃搅拌12h。混合物用氯仿稀释(20mL)，EDTA水溶液(饱和的，20mL)洗涤。水层用氯仿反复萃取(2×5mL)。收集的有机萃取物用MgSO4干燥，蒸发后经硅胶色谱处理(己烷-AcOEt，5∶1)，得到产物7d(188mg，42％)，为浅黄色泡沫。1H NMR(500MHz，CDCl3)：4.68(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′b，4′＝3.8，H-5′b)；4.78(ddd，1H，J4′，3′＝4.3，J4′，5′＝3.8，3.2，H-4′)；4.86(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′a，4′＝3.2，H-5′a)；6.09(dd，1H，J3′，2′＝5.8，J3′，4′＝4.3，H-3′)；6.15(t，1H，J2′，1′＝J2′，3′＝5.8，H-2′)；6.39(dt，1H，J4，3＝3.8，J4，5＝J4，NH＝2.6，H-4-吡咯)；6.80(dd，1H，J1′，2′＝5.8，JH，F＝1.5， H-1′)；7.04(td，1H，J5，4＝J5，NH＝2.6，J5，3＝1.3，H-5-吡咯)；7.11(d，1H，JH，F＝2.4，H-6)；7.45(ddd，1H，J3，4＝3.8，J3，NH＝2.4，J3，5＝1.3，H-3-吡咯)；7.35，7.40和7.49(3×m，3×2H，H-m-Bz)；7.53，7.59和7.60(3×m，3×1H，H-p-Bz)；7.94，8.00和8.14(3×m，3×2H，H-o-Bz)；8.66(s，1H，H-2)；9.97(bs，1H NH)。13C NMR(125.7MHz，CDCl3)：63.79(CH2-5′)；71.47(CH-3′)；73.74(CH-2′)；80.19(CH-4′)；85.51(CH-1′)；102.76(d，JC，F＝16，C-4a)；107.26(d，JC，F＝31，CH-6)；111.65(JC，F＝3，CH-4-吡咯)；114.64(JC，F＝17，CH-3-吡咯)；123.38(CH-5-吡咯)；128.50(CH-m-Bz)；128.50(C-2-吡咯)；128.52(CH-m-Bz)；128.65(C-i-Bz)；128.69(CH-m-Bz)；128.75和129.37(C-i-Tol)；129.70，129.83和129.85(CH-o-Bz)；133.49和133.68(CH-p-Tol)；143.24(d，JC，F＝251，C-5)；148.05(d，JC，F＝4，C-7a)；148.82(d，JC，F＝4，C-4)；152.05(CH-2)；165.11，165.41和166.15(CO)。19F NMR(470.3MHz，CDCl3，ref(C6F6)＝-163ppm)：-158.88。MS FAB，m/z(rel.％)：203(100)，279(100)，647(75)[M+H]。HR MS(FAB)：C36H28FN4O7的计算值[M+H]647.1942，实测值647.1915。
实施例23.5-氟-4-(呋喃-3-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(8e)。
将化合物7e(132mg，0.20mM)用1M NaOMe/MeOH(40μL，0.04mM)的MeOH(4mL)溶液在室温处理12h。混合物与二氧化硅共蒸发，然后经硅胶柱色谱处理(3％MeOH的CHCl3溶液)，得到产物8e(53mg，78％)，为无色固体。从MeOH/AcOEt/己烷中结晶，得到白色粉末。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：3.56(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′b，OH＝5.5，J5′b，4′＝4.0，H-5′b)；3.64(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′a，OH＝5.5，J5′a，4′＝4.2，H-5′a)；3.92(ddd，1H，J4′，5′＝4.2，4.0，J4′，3′＝3.1，H-4′)；4.11(ddd，1H，J3′，2′＝5.1，J3，OH＝4.9，J3′，4′＝3.1，H-3′)；4.36(ddd，1H，J2′，OH＝6.3，J2′，1′＝6.1，J2′，3′＝5.1，H-2′)；5.09(t，1H，JOH，5′＝5.5，OH-5′)；5.22(d，1H，JOH，3′＝4.9，OH-3′)；5.43(d，1H，JOH，2′＝6.3，OH-2′)；6.31(dd，1H，J1′，2′＝6.1，JH，F＝1.9，H-1′)； 7.17(dd，1H，J4，5＝1.8，J4，2＝0.7，H-4-呋喃基)；7.90(dd，1H，J5，4＝1.8，J5，2＝1.6，H-5-呋喃基)；7.96(d，1H，JH，F＝1.8，H-6)；8.48(dt，1H，J2，5＝1.6，J2，4＝JH，F＝0.7，H-2-呋喃基)；8.82(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：61.64(CH2-5′)；70.67(CH-3′)；74.32(CH-2′)；85.46(CH-4′)；86.39(CH-1′)；104.03(d，JC，F＝15，C-4a)；109.97(d，JC，F＝6，CH-4-呋喃基)；110.27(d，JC，F＝30，CH-6)；124.52(C-3-呋喃基)；141.53(d，JC，F＝246，C-5)；144.91(CH-5-呋喃基)；145.49(d，JC，F＝13，CH-2-呋喃基)；147.43(d，JC，F＝3，C-7a)；149.68(d，JC，F＝4，C-4)；152.02(CH-2)。19F NMR(470.3MHz，DMSO-d6，ref(C6F6)＝-163ppm)：-163.20.
IR(KBr)：ν＝1630，1589，1463，1250，1220，1161，1083，1052cm-1。MSFAB，m/z(rel.％)：204(100)，336(25)[M+H]。HR MS(FAB)：C15H15FN3O5的计算值[M+H]336.0996，实测值336.0991。
中间体化合物7e如下制备。
a.5-氟-4-(呋喃-3-基)-7-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(7e)。将受保护的6-氯-7-氟脱氮嘌呤肌苷6(216mg，0.35mM)、呋喃-3-硼酸(49mg，0.44mM)、K2CO3(72mg，0.52mM)和Pd(PPh3)4(20mg，0.017mM)在甲苯中的氩气净化后的混合物(2mL)在100℃搅拌10h。混合物用氯仿稀释(20mL)，NH4Cl水溶液(饱和，20mL)洗涤，水相用氯仿反复萃取(2×5mL)。收集的有机萃取物用MgSO4干燥，真空除去挥发物后，残余物经硅胶色谱处理(己烷-AcOEt，6∶1)，得到产物7e，为无色泡沫(151mg，66％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：4.68(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′b，4′＝3.7，H-5′b)；4.80(ddd，1H，J4′，3′＝4.1，J4′，5′＝3.7，3.0H-4′)；4.88(dd，1H，Jgem＝12.1，J5′a，4′＝3.0，H-5′a)；6.09(dd，1H，J3′，2′＝5.8，J3′，4′＝4.1，H-3′)；6.14(dd，1H，J2′，1′＝6.1，J2′，3′＝5.8，H-2′)；6.84(dd，1H，J1′，2′＝6.1，JH，F＝1.3，H-1′)；7.17(d，1H，JH，F＝2.2，H-6)；7.18(dd，1H，J4，5＝1.8，JH，F＝0.7，H-4-呋喃基)；7.36，7.42和7.51(3×m，3×2H，H-m-Bz)；7.54(dd，1H，J5，4＝1.8，J5，2＝1.6，H-5-呋喃基)；7.54，7.60和7.63(3×m，3×1H，H-p-Bz)；7.93，8.02和8.15(3×m，3×2H，H-o-Bz)；8.32(dd，1H，J2，5＝1.6，JH，F＝0.7，H-2-呋喃基)；8.83(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，CDCl3)：63.76(CH2-5′)；71.42(CH-3′)；73.64(CH-2′)；80.25(CH-4′)；85.34(CH-1′)；105.29(d，JC，F＝15，C-4a)；108.01(d，JC，F＝31，CH-6)；109.75(d，JC，F＝6，CH-4-呋喃基)；124.39(C-3-呋喃基)；128.30(C-i-Bz)；128.47和128.54(CH-m-Bz)； 128.60(C-i-Bz)；128.72(CH-m-Bz)；129.23(C-i-Bz)；129.66，129.81和129.82(CH-o-Bz)；133.57和133.76(CH-p-Bz)；142.88(d，JC，F＝251，C-5)；143.76(CH-5-呋喃基)；145.53(d，JC，F＝15，CH-2-呋喃基)；147.95(d，JC，F＝3，C-7a)；150.99(d，JC，F＝4，C-4)；152.38(CH-2)；165.11，165.42和166.14(CO)。19F NMR(470.3MHz，CDCl3)：-160.62。MS FAB，m/z(rel.％)：648(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C36H27FN3O8的计算值[M+H]648.1782，实测值648.1807。
实施例24.5-氟-7-(β-D-呋喃核糖基)-4-(噻吩-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(8f)。
将化合物7f(136mg，0.20mM)用1M NaOMe/MeOH(40μL，0.04mM)的MeOH(4mL)溶液在室温处理12h。混合物与二氧化硅共蒸发，然后经硅胶柱色谱处理(3％MeOH的CHCl3溶液)，得到产物8f(58mg，81％)，为无色固体。从MeOH/AcOEt/己烷中结晶，得到白色粉末。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：3.56(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′b，OH＝5.5，J5′b，4′＝4.0，H-5′b)；3.64(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′a，OH＝5.5，J5′a，4′＝4.1，H-5′a)；3.93(ddd，1H，J4′，5′＝4.1，4.0，J4′，3′＝3.3，H-4′)；4.11(ddd，1H，J3′，2′＝5.1，J3，OH＝4.9，J3′，4′＝3.3，H-3′)；4.37(ddd，1H，J2′，OH＝6.3，J2′，1′＝6.1，J2′，3′＝5.1，H-2′)；5.10(t，1H，JOH，5′＝5.5，OH-5′)；5.22(d，1H，JOH，3′＝4.9，OH-3′)；5.43(d，1H，JOH，2′＝6.3，OH-2′)；6.33(dd，1H，J1′，2′＝6.1，JH，F＝1.9，H-1′)；7.74(dd，1H，J5，4＝5.1，J5，2＝2.9，H-5-噻吩基)；7.83(ddd，1H，J4，5＝5.0，J4，2＝1.4，JH，F＝0.8，H-4-噻吩基)；7.98(d，1H，JH，F＝1.8，H-6)；8.36(ddd，1H，J2，5＝2.9，J2，4＝1.4，JH，F＝0.6，H-2-噻吩基)；8.85(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：61.65(CH2-5′)；70.68(CH-3′)；74.33(CH-2′)；85.47(CH-4′)；86.38(CH-1′)；104.16(d，JC，F＝15，C-4a)；110.43(d，JC，F＝31，CH-6)；127.31(CH-5-噻吩基)；128.03(d，JC，F＝6，CH-4-噻吩基)；129.56(d，JC，F＝11，CH-2-噻吩基)；139.09(C-3-噻吩基)；141.58(d，JC，F＝247，C-5)；147.73(d，JC，F＝3，C-7a)；151.74(d，JC，F＝4，C-4)；151.94(CH-2)。19F NMR(470.3MHz，DMSO-d6，ref (C6F6)＝-163ppm)：-161.15.
IR(KBr)：ν＝1631，1571，1462，1110，1079，1049cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：220(100)，352(60)[M+H]。HR MS(FAB)：C15H15FN3O4S的计算值[M+H]352.0767，实测值352.0770。
中间体化合物7f如下制备。
a.5-氟-4-(噻吩-3-基)-7-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(7f)。将受保护的6-氯-7-氟脱氮嘌呤肌苷6(216mg，0.35mM)、噻吩-3-硼酸(56mg，0.44mM)、K2CO3(72mg，0.52mM)和Pd(PPh3)4(20mg，0.017mM)在甲苯中的氩气净化后的混合物(2mL)在100℃搅拌16h。混合物用氯仿稀释(20mL)，用NH4Cl水溶液(饱和，20mL)洗涤，水相用氯仿反复萃取(2×5mL)。收集的有机萃取物用MgSO4干燥，真空除去挥发物后，残余物经硅胶色谱处理(己烷-AcOEt，6∶1)，得到产物7f，为浅黄色泡沫(155mg，67％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：4.69(dd，1H，Jgem＝12.1，J5′b，4′＝3.7，H-5′b)；4.79(ddd，1H，J4′，3′＝4.2，J4′，5′＝3.7，3.1，H-4′)；4.88(dd，1H，Jgem＝12.1，J5′a，4′＝3.1，H-5′a)；6.10(dd，1H，J3′，2′＝6.0，J3′，4′＝4.2，H-3′)；6.16(dd，1H，J2′，3′＝6.0，J2′，1′＝5.9，H-2′)；6.85(dd，1H，J1′，2′＝5.9，JH，F＝1.4，H-1′)；7.19(d，1H，JH，F＝2.3，H-6)；7.36(m，2H，H-m-Bz)；7.42(dd，1H，J5，4＝5.1，J5，2＝3.0，H-5-噻吩基)；7.42和7.50(2×m，2×2H，H-m-Bz)；7.54，7.59和7.62(3×m，3×1H，H-p-Bz)；7.87(ddd，1H，J4，5＝5.1，J4，2＝1.2，JH，F＝0.8，H-4-噻吩基)；7.94，8.01和8.15(3×m，3×2H，H-o-Bz)；8.23(dd，1H，J2，5＝3.0，J2，4＝1.2，H-2-噻吩基)；8.86(s，1H，H-2)。13C NMR(125.7MHz，CDCl3)：63.77(CH2-5′)；71.47(CH-3′)；73.74(CH-2′)；80.30(CH-4′)；85.53(CH-1′)；105.49(d，JC，F＝15，C-4a)；108.23(d，JC，F＝31，CH-6)；125.89(CH-5-噻吩基)；128.08(d，JC，F＝6，CH-4-噻吩基)；128.41(C-i-Bz)；128.47，128.54和128.71(CH-m-Bz)；129.13(d，JC，F＝11，CH-2-噻吩基)；129.33(C-i-Bz)；129.69，129.83和129.84(CH-o-Bz)；133.53和133.73(CH-p-Bz)；139.02(C-3-噻吩基)；142.97(d，JC，F＝251，C-5)；148.31(d，JC，F＝3，C-7a)；152.35(CH-2)；152.94(d，JC，F＝4，C-4)；165.11，165.41和166.14(CO)。19F NMR(470.3MHz，CDCl3)：-154.62。MS FAB，m/z(rel.％)：664(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C36H27FN3O7S的计算值[M+H]664.1554，实测值664.1552。
实施例25.5-氟-7-(β-D-呋喃核糖基)-4-(噻唑-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶(8g)。
将化合物7g(317mg，0.48mM)用1M NaOMe/MeOH(143μL，0.14mM)的MeOH(5mL)溶液在室温处理12h。混合物与二氧化硅共蒸发，然后经硅胶柱色谱处理(3％MeOH的CHCl3溶液)，得到产物8g，为黄色固体(115mg，68％)。化合物从MeOH中结晶，为黄色固体。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：3.57(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′b，OH＝5.4，J5′b，4′＝3.9，H-5′b)；3.65(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′a，OH＝5.4，J5′a，4′＝4.0，H-5′a)；3.93(ddd，1H，J4′，5′＝4.0，3.9，J4′，3′＝3.4，H-4′)；4.12(td，1H，J3′，2′＝J3，OH＝4.9，J3′，4′＝3.4，H-3′)；4.37(ddd，1H，J2′，OH＝6.2，J2′，1′＝6.1，J2′，3′＝4.9，H-2′)；5.11(t，1H，JOH，5′＝5.4，OH-5′)；5.23(d，1H，JOH，3′＝4.9，OH-3′)；5.46(d，1H，JOH，2′＝6.2，OH-2′)；6.34(dd，1H，J1′，2′＝6.1，JH，F＝1.7，H-1′)；8.05(d，1H，JH，F＝2.2，H-6)；8.08(d，1H，J5，4＝3.1，H-5-噻唑基)；8.20(d，1H，J4，5＝3.1，H-4-噻唑基)；8.90(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：61.58(CH2-5′)；70.65(CH-3′)；74.43(CH-2′)；85.54(CH-4′)；86.49(CH-1′)；103.01(d，JC，F＝16，C-4a)；112.27(d，JC，F＝29，CH-6)；125.00(CH-5-噻唑基)；141.60(d，JC，F＝252，C-5)；145.80(CH-4-噻唑基)；148.28(d，JC，F＝3，C-7a)；148.87(d，JC，F＝5，C-4)；151.49(CH-2)；166.49(d，JC，F＝3，C-2-噻唑基)。19F NMR(470.3MHz，DMSO-d6，ref(C6F6)＝-163ppm)：-157.84.
IR(KBr)：ν＝1632，1589，1565，1454，1415，1221，1108，1018cm-1。MSFAB，m/z(rel.％)：221(60)，353(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C14H14FN4O4S的计算值[M+H]353.0720，实测值353.0713。
中间体化合物7g如下制备。
a.5-氟-4-(噻唑-2-基)-7-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(7g)。将6-氯-7-氟脱氮嘌呤肌苷6(376mg，0.61mM)、2-(三丁基锡烷基)噻唑(361mg，0.96mM)和PdCl2(PPh3)2(22mg，0.03mM)在DMF(3mL)中的氩气净化后的混合物在100℃搅拌2h。真空除去挥发物后，残余物与甲苯共蒸发数次。经硅胶柱色谱处理(己烷-AcOEt，15∶1→6∶1)，得到产物 7g，为黄色泡沫(347mg，86％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：4.70(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′b，4′＝3.7，H-5′b)；4.81(ddd，1H，J4′，3′＝4.1，J4′，5′＝3.7，3.0，H-4′)；4.89(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′a，4′＝3.0，H-5′a)；6.10(dd，1H，J3′，2′＝5.8，J3′，4′＝4.1，H-3′)；6.16(dd，1H，J2′，1′＝6.0，J2′，3′＝5.8，H-2′)；6.86(dd，1H，J1′，2′＝6.0，JH，F＝1.2，H-1′)；7.29(d，1H，JH，F＝2.7H-6)；7.36，7.42和7.50(3×m，3×2H，H-m-Bz)；7.54和7.59(2×m，2×1H，H-p-Bz)；7.59(d，1H，J5，4＝3.1，H-5-噻唑基)；7.61(m，1H，H-p-Bz)；7.93和8.02(2×m，2×2H，H-o-Bz)；8.13(d，1H，J4，5＝3.1，H-4-噻唑基)；8.15(m，2H，H-o-Bz)；8.86(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，CDCl3)：63.69(CH2-5′)；16，C-4a)；110.17(d，JC，F＝30，CH-6)；123.27(CH-5-噻唑基)；128.29(C-i-71.42(CH-3′)；73.75(CH-2′)；80.37(CH-4′)；85.61(CH-1′)；104.51(d，JC，F＝Bz)；128.46和128.53(CH-m-Bz)；128.59(C-i-Bz)；128.73(CH-m-Bz)；129.18(C-i-Bz)；129.63，129.79和129.80(CH-o-Bz)；133.57和133.74(CH-p-Bz)；142.94(d，JC，F＝257，C-5)；145.48(CH-4-噻唑基)；148.71(d，JC，F＝3，C-7a)；149.94(d，JC，F＝5，C-4)；151.69(CH-2)；165.03，165.38和166.14(CO)；166.65(d，JC，F＝3，C-2-噻唑基)。19F NMR(470.3MHz，CDCl3)：-155.97。MS FAB，m/z(rel.％)：665(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C35H26FN4O7S的计算值[M+H]665.1506，实测值665.1531。
实施例26.5-氟-4-(1H-咪唑-4-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(8h)。
将化合物7h(230mg，0.26mM)的吡啶(2mL)溶液使用1MNaOMe/MeOH (800μL，0.8mM)溶液在室温处理1h。所得到的溶液通过Dowex 50(吡啶鎓形式)除盐，真空蒸发除去挥发物，残余物与MeOH/甲苯共蒸发数次，然后使用90％TFA水溶液(1mL)在室温处理18h。真空除去挥发物后，残余物与MeOH共蒸发数次。经反相色谱处理得到核苷8h(61mg，70％)，为白色难溶性固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6+DCl)：3.54(dd，1H， Jgem＝12.0，J5′b，4′＝3.9，H-5′b)；3.61(dd，1H，Jgem＝12.0，J5′a，4′＝4.0，H-5′a)；3.93(ddd，1H，J4′，5′＝4.0，3.9，J4′，3′＝3.2，H-4′)；4.11(dd，1H，J3′，2′＝5.1，J3′，4′＝3.2，H-3′)；4.35(dd，1H，J2′，1′＝6.1，J2′，3′＝5.1，H-2′)；6.30(dd，1H，J1′，2′＝6.1，JH，F＝1.9，H-1′)；8.08(d，1H，JH，F＝1.9，H-6)；8.24(d，1H，J5，2＝1.2，H-5-咪唑)；8.94(s，1H，H-2)；9.30(d，1H，J2，5＝1.2，H-2-咪唑)。13C NMR(125.7MHz，DMSO-d6+DCl)：61.67(CH2-5′)；70.79(CH-3′)；74.65(CH-2′)；85.85(CH-4′)；86.84(CH-1′)；103.75(d，JC，F＝16，C-4a)；112.11(d，JC，F＝30，CH-6)；121.87(d，JC，F＝18，CH-5-咪唑)；129.59(C-4-咪唑)；137.01(CH-2-咪唑)；141.26(d，JC，F＝247，C-5)；143.82(d，JC，F＝4，C-4)；147.63(d，JC，F＝3，C-7a)；151.59(CH-2)。19F NMR(470.3MHz，DMSO-d6+DCl)：-163.29。
中间体化合物7h如下制备。
a.5-氟-7-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(7h)。将乙基溴化镁(1M THF溶液，1.84mL，1.84mM)加至4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(696mg，1.6mM)在无水THF(6mL)中的氩气净化后的溶液中，所得到的溶液在环境温度搅拌10min，然后加入ZnCl2溶液(1M THF溶液，3.2mL，3.2mM)。将混合物在室温搅拌2h，所得到的白色稠浆状物转移至含有6-氯-7-氟脱氮嘌呤肌苷6(493mg，0.8mM)和Pd(PPh3)4(46mg，0.04mM)的氩气净化后的烧瓶中，在95℃搅拌12h。混合物用氯仿稀释(20mL)，EDTA水溶液(饱和的，20mL)洗涤。水层用氯仿反复萃取(2×5mL)。收集的有机萃取物用MgSO4干燥，蒸发后经硅胶色谱处理(己烷-AcOEt，2∶1)，得到产物7h(386mg，54％)，为橙色泡沫。1H NMR(600MHz，CDCl3)：4.67(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′b，4′＝3.9，H-5′b)；4.77(ddd，1H，J4′，5′＝3.9，3.2，J4′，3′＝3.7，H-4′)；4.84(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′a，4′＝3.2，H-5′a)；6.04(dd，1H，J3′，2′＝5.8，J3′，4′＝3.7，H-3′)；6.07(t，1H，J2′，1′＝J2′，3′＝5.8，H-2′)；6.84(dd，1H，J1′，2′＝5.8，JH，F＝1.0，H-1′)；7.13(bs，1H，H-6)；7.16-7.20(m，6H，H-o-Tr)；7.32-7.38(m，11H，H-m，p-Tr和H-m-Bz)；7.41和7.48(2×m，2×2H，H-m-Bz)；7.53，7.58和7.59(3×m，3×1H，H-p-Bz)；7.69(bs，1H，H-2-咪唑)；7.84(d，1H，J5，2＝1.3，H-5-咪唑)；7.90，8.01和8.12(3×m，3×2H，H-o-Bz)；8.83(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，CDCl3)：63.81(CH2-5′)；71.46(CH-3′)；73.71(CH-2′)；76.42(C-Tr)；80.36(CH-4′)；85.25(CH-1′)；104.39(d，JC，F＝16，C-4a)；108.13(b，CH-6)；125.70(d，JC，F＝16，CH-5-咪唑)；128.28，128.46，128.53 (CH-m-Bz and CH-m，p-Tr)；128.67(C-i-Bz)；128.70(CH-m-Bz)；129.27(C-i-Bz)；129.65，129.72和129.81(CH-o-Bz and CH-o-Tr)；133.49和133.72(CH-p-Bz)；137.17(C-4-咪唑)；140.21(CH-2-咪唑)；141.64(C-i-Tr)；143.02(d，JC，F＝251，C-5)；148.11(C-4和C-7a)；152.22(CH-2)；165.09，165.40和166.11(CO)。19F NMR(470.3MHz，CDCl3)：-158.87。
实施例27.5-氟-7-(β-D-呋喃核糖基)-4-(吡咯-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(8i)。
向未保护的肌苷9(177mg，0.58mM)、1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-硼酸(195mg，0.73mM)、Cs2(CO3)2(570mg，1.75mM)的氩气净化后的混合物中加入预先制备的Pd(OAc)2(6.5mg，0.029mM)和TPPTS(41mg，0.07mM)的水/CH3CN(2∶1，3mL)溶液。将反应混合物在100℃搅拌3h。冷却后，混合物通过加入HCl水溶液(3M sol.)中和，与二氧化硅共蒸发，然后经硅胶柱色谱处理(5％→7％MeOH的CHCl3溶液)，得到产物8i(141mg，73％)，为白色固体。化合物从MeOH中结晶，得到白色粉末。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：3.55(ddd，1H，Jgem＝12.0，J5′b，OH＝5.6，J5′b，4′＝4.0，H-5′b)；3.63(ddd，1H，Jgem＝12.0，J5′a，OH＝5.4，J5′a，4′＝4.1，H-5′a)；3.90(ddd，1H，J4′，5′＝4.1，4.0，J4′，3′＝3.4，H-4′)；4.09(td，1H，J3′，2′＝J3，OH＝4.9，J3′，4′＝3.4，H-3′)；4.35(ddd，1H，J2′，OH＝6.4，J2′，1′＝6.1，J2′，3′＝4.9，H-2′)；5.09(dd，1H，JOH，5′＝5.6，5.4，OH-5′)；5.19(d，1H，JOH，3′＝4.9，OH-3′)；5.40(d，1H，JOH，2′＝6.4，OH-2′)；6.27(dd，1H，J1′，2′＝6.1，JH，F＝1.9，H-1′)；6.88(ddd，1H，J4，5＝2.9，J4，NH＝2.4，J4，2＝2.0，H-4-吡咯)；6.92(ddd，1H，J5，4＝2.9，J5，NH＝2.7，J5，2＝1.5，H-5-吡咯)；7.69(ddd，1H，J2，NH＝2.9，J2，4＝2.0，J2，5＝1.5，H-2-吡咯)；7.80(d，1H，JH，F＝1.7，H-6)；8.66(s，1H，H-2)；11.42(bs，1H，NH)。13CNMR(151MHz，DMSO-d6)：61.70(CH2-5′)；70.69(CH-3′)；74.18(CH-2′)；85.30(CH-4′)；86.27(CH-1′)；102.66(d，JC，F＝16，C-4a)；108.58(d，JC，F＝8，CH-4-吡咯)；108.80(d，JC，F＝31，CH-6)；119.85(CH-5-吡咯)；121.51(C-3-吡咯)； 122.07(d，JC，F＝13，CH-2-吡咯)；142.09(d，JC，F＝246，C-5)；147.45(d，JC，F＝3，C-7a)；151.94(CH-2)；153.47(d，JC，F＝4，C-4)。19F NMR(470.3MHz，DMSO-d6，ref(C6F6)＝-163ppm)：-161.58.
IR(KBr)：ν＝1572，1547，1465，1427，1062，1024cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：203(100)，335(35)[M+H]。HR MS(FAB)：C15H16FN4O4的计算值[M+H]335.1156，实测值335.1156。
中间体化合物9如下制备。
a.4-氯-5-氟-7-[2，3-O-异丙叉-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-β-D-呋喃核糖基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(12)。将三(二甲基氨基)-膦(706μL，3.9mM)逐滴加至搅拌后的2，3-O-异丙叉-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-β-D-呋喃核糖(914mg，3mM)和四氯化碳(468μL，4.5mM)的甲苯(5mL)溶液中，在-30℃持续35min。将反应混合物的温度在1h内升至0℃。混合物用冰冷的盐水洗涤(5mL)，MgSO4干燥，然后加至搅拌后的4-氯-5-氟吡咯并[2，3-d]嘧啶10(343mg，2mM)、粉状KOH(253mg，4.5mM)和TDA-1(320μL，1mM)在甲苯(5mL)的混合物中。混合物搅拌24小时后加入饱和NH4Cl(20mL)，混合物用氯仿萃取(30mL，然后2×5mL)。收集的有机萃取物用MgSO4干燥，蒸发后经硅胶色谱处理(己烷-AcOEt，22∶1)，得到产物12(390mg，43％)，为无色油状物。 1H NMR(600MHz，CDCl3)：0.10和0.11(2×s，2×3H，CH3Si)；0.92(s，9H，(CH3)3C)；1.38(q，3H，J＝0.5，(CH3)2C)；1.65(q，3H，J＝0.5，(CH3)2C)；3.81(dd，1H，Jgem＝11.4，J5′b，4′＝3.2，H-5′b)；3.91(dd，1H，Jgem＝11.4，J5′a，4′＝2.9，H-5′a)；4.38(ddd，1H，J4′，5′＝3.2，2.9，J4′，3′＝2.4，H-4′)；4.91(dd，1H，J3′，2′＝6.2，J3′，4′＝2.4，H-3′)；4.93(dd，1H，J2′，3′＝6.2，J2′，1′＝2.6，H-2′)；6.47(dd，1H，J1′，2′＝2.6，JH，F＝1.5，H-1′)；7.44(d，1H，JH，F＝2.5，H-6)；8.65(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，CDCl3)：-5.33和-5.44(CH3Si)；18.38(C(CH3)3)；25.41((CH3)2C)；25.87((CH3)3C)；27.33((CH3)2C)；63.53(CH2-5′)；80.73(CH-3′)；85.32(CH-2′)；86.19(CH-4′)；90.16(CH-1′)；107.56(d，JC，F＝14，C-4a)；107.62(d，JC，F＝27，CH-6)；114.24(C(CH3)2)；141.49(d，JC，F＝253，C-5)；146.50(d，JC，F＝1，C-7a)；150.54(d，JC，F＝4，C-4)；151.66(CH-2)。19F NMR(470.3MHz，CDCl3，ref(C6F6)＝-163ppm)：-168.82。
b.4-氯-5-氟-7-β-D-呋喃核糖基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(9)。将受保护的核苷12(350mg，0.76mM)用90％TFA水溶液(1mL)处理2h。真空蒸发除去挥 发物，残余物与MeOH共蒸发数次。经硅胶色谱处理(4％MeOH的CHCl3溶液)，得到游离核苷9(198mg，85％)，为白色泡沫。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：3.56(ddd，1H，Jgem＝12.0，J5′b，OH＝5.4，J5′b，4′＝3.9，H-5′b)；3.64(ddd，1H，Jgem＝12.0，J5′a，OH＝5.4，J5′a，4′＝4.0，H-5′a)；3.93(ddd，1H，J4′，5′＝4.0，3.9，J4′，3′＝3.3，H-4′)；4.10(td，1H，J3′，2′＝J3，OH＝5.0，J3′，4′＝3.3，H-3′)；4.33(ddd，1H，J2′，OH＝6.2，J2′，1′＝5.9，J2′，3′＝5.0，H-2′)；5.09(t，1H，JOH，5′＝5.4，OH-5′)；5.22(d，1H，JOH，3′＝5.0，OH-3′)；5.44(d，1H，JOH，2′＝6.2，OH-2′)；6.25(dd，1H，J1′，2′＝5.9，JH，F＝1.9，H-1′)；8.02(d，1H，JH，F＝2.0，H-6)；8.70(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：61.48(CH2-5′)；70.55(CH-3′)；74.53(CH-2′)；85.66(CH-4′)；86.98(CH-1′)；106.55(d，JC，F＝14，C-4a)；111.42(d，JC，F＝27，CH-6)；140.45(d，JC，F＝249，C-5)；146.97(d，JC，F＝1，C-7a)；149.09(d，JC，F＝4，C-4)；151.65(CH-2)。19F NMR(470.3MHz，DMSO-d6，ref(C6F6)＝-163ppm)：-169.72。
实施例28.5-氯-4-苯基-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(15a)。
将化合物14a(409mg，0.61mM)用1M NaOMe/MeOH(185μL，0.185mM)的MeOH(5mL)溶液在室温处理12h。混合物与二氧化硅共蒸发，然后经硅胶柱色谱处理(3％MeOH的CHCl3溶液)，得到产物15a(200mg，91％)，为无色固体。从MeOH/AcOEt/己烷中结晶，得到白色粉末。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：3.58(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′b，OH＝5.4，J5′b，4′＝3.9，H-5′b)；3.66(ddd，1H，Jgem＝11.9，J5′a，OH＝5.2，J5′a，4′＝4.1，H-5′a)；3.95(ddd，1H，J4′，5′＝4.1，3.9，J4′，3′＝3.3，H-4′)；4.13(td，1H，J3′，2′＝J3，OH＝4.9，J3′，4′＝3.3，H-3′)；4.43(ddd，1H，J2′，OH＝6.3，J2′，1′＝6.1，J2′，3′＝4.9，H-2′)；5.13(dd，1H，JOH，5′＝5.4，5.2，OH-5′)；5.24(d，1H，JOH，3′＝4.9，OH-3′)；5.47(d，1H，JOH，2′＝6.3，OH-2′)；6.36(d，1H，J1′，2′＝6.1，H-1′)；7.53-7.58(m，3H，H-m，p-Ph)；7.76(m，2H，H-o-Ph)；8.17(s，1H，H-6)；8.94(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：61.57(CH2-5′)；70.68(CH-3′)；74.42(CH-2′)；85.64(CH-4′)；86.74(CH-1′)；103.36(C-5)；113.01 (C-4a)；125.46(CH-6)；128.07(CH-m-Ph)；130.04(CH-p-Ph)；130.36(CH-o-Ph)；136.54(C-i-Ph)；150.71(C-7a)；151.74(CH-2)；158.81(C-4)。IR(KBr)：ν＝1560，1460，1441，1343，1199，1124，1103，1084，1075，1044，984cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：230(100)，362(15)[M+H]。HR MS(FAB)：C17H17ClN3O4的计算值[M+H]362.0908，实测值362.0922。
中间体化合物14a如下制备。
a.5-氯-4-苯基-7-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(14a)。将受保护的6，7-二氯-7-脱氮嘌呤肌苷13(394mg，0.62mM)、苯基硼酸(91mg，0.75mM)、K2CO3(172mg，1.25mM)和Pd(PPh3)4(36mg，0.031mM)在甲苯(3mL)中的氩气净化后的混合物在100℃搅拌4h。混合物用氯仿稀释(20mL)，NH4Cl水溶液(饱和，20mL)洗涤，水相用氯仿反复萃取(2×5mL)。收集的有机萃取物用MgSO4干燥，真空除去挥发物后，残余物经硅胶色谱处理(己烷-AcOEt，7∶1)，得到产物14a(398mg，95％)，为浅黄色泡沫。1H NMR(600MHz，CDCl3)：4.71(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′b，4′＝3.7，H-5′b)；4.82(ddd，1H，J4′，3′＝4.6，J4′，5′＝3.7，3.1，H-4′)；4.90(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′a，4′＝3.1，H-5′a)；6.14(dd，1H，J3′，2′＝5.9，J3′，4′＝4.6，H-3′)；6.21(dd，1H，J2′，3′＝5.9，J2′，1′＝5.5，H-2′)；6.81(d，1H，J1′，2′＝5.5，H-1′)；7.37(m，2H，H-m-Bz)；7.40(s，1H，H-6)；7.41(m，2H，H-m-Bz)；7.47-7.52(m，5H，H-m，p-Ph和H-m-Bz)；7.55，7.59和7.60(3×m，3×1H，H-p-Bz)；7.77(m，2H，H-o-Ph)；7.96，8.01和8.14(3×m，3×2H，H-o-Bz)；8.94(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，CDCl3)：63.57(CH2-5′)；71.37(CH-3′)；73.94(CH-2′)；80.35(CH-4′)；86.15(CH-1′)；106.44(C-5)；114.15(C-4a)；123.36(CH-6)；127.87(CH-m-Ph)；128.41(C-i-Bz)；128.50和128.53(CH-m-Bz)；128.66(C-i-Bz)；128.71(CH-m-Bz)；129.30(C-i-Bz)；129.69，129.81和129.84(CH-o-Bz)；129.88(CH-p-Ph)；130.25(CH-o-Ph)；133.51，133.73和133.76(CH-p-Bz)；136.22(C-i-Ph)；150.88(C-7a)；152.05(CH-2)；160.10(C-4)；165.11，165.38和166.14(CO)。MS FAB，m/z(rel.％)：674(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C38H29ClN3O7的计算值[M+H]674.1694，实测值674.1695。
实施例29.5-氯-4-(呋喃-2-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(15b)。
将化合物14b(197mg，0.30mM)用1M NaOMe/MeOH(60μL，0.06mM)的MeOH(5mL)溶液在室温处理12h。混合物通过吡啶鎓形式的Dowex 50脱盐，残余物从MeOH/CHCl3中结晶，得到浅黄色粉末，母液经反相色谱法处理后得到另外一部分所需产物。产物15b的总收率为91mg(86％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：3.58和3.66(2×ddd，2H，Jgem＝12.0，J5′，OH＝5.4，J5′，4′＝3.9，H-5′)；3.94(q，1H，J4′，5′＝3.9，J4′，3′＝3.4，H-4′)；4.12(td，1H，J3′，2′＝5.0，J3，OH＝4.9，J3′，4′＝3.4，H-3′)；4.40(td，1H，J2′，OH＝6.2，J2′，1′＝6.0，J2′，3′＝5.0，H-2′)；5.12(t，1H，JOH，5′＝5.4，OH-5′)；5.21(d，1H，JOH，3′＝4.9，OH-3′)；5.45(d，1H，JOH，2′＝6.2，OH-2′)；6.29(d，1H，J1′，2′＝6.0，H-1′)；6.79(dd，1H，J4，3＝3.5，J4，5＝1.7，H-4-呋喃基)；7.43(dd，1H，J3，4＝3.5，J3，5＝0.8，H-3-呋喃基)；8.06(dd，1H，J5，4＝1.7，J5，3＝0.8，H-5-呋喃基)；8.17(s，1H，H-6)；8.84(s，1H，H-2)。13C NMR(100.6MHz，DMSO-d6)：61.48(CH2-5′)；70.57(CH-3′)；74.38(CH-2′)；85.55(CH-4′)；86.67(CH-1′)；103.40(C-5)；110.67(C-4a)；112.76(CH-4-呋喃基)；115.42(CH-3-呋喃基)；125.95(CH-6)；146.47(CH-5-呋喃基)；147.15(C-4)；150.86(C-2-呋喃基)；151.26(C-7a)；151.41(CH-2)。IR(KBr)：ν＝1627，1586，1556，1454，1335，1105，1060，984cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：220(60)，352(100)[M+H]。HRMS(FAB)：C15H15ClN3O5的计算值[M+H]352.0700，实测值352.0698。
中间体化合物14b如下制备。
a.5-氯-4-(呋喃-2-基)-7-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(14b)。将受保护的6，7-二氯-7-脱氮嘌呤肌苷13(207mg，0.327mM)、2-(三丁基锡烷基)呋喃(125μL，0.40mM)和PdCl2(PPh3)2(12mg，0.02mM)在DMF(2mL)中的氩气净化后的混合物在100℃搅拌2h。真空除去挥发物后，残余物与甲苯共蒸发数次。经硅胶柱色谱处理(己烷-AcOEt，10∶1→6∶1)，得到产物14b(215mg，99％)，为黄色泡沫。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.70(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′b，4′＝3.7，H-5′b)；4.80(dt，1H，J4′，3′＝4.4，J4′，5′＝3.7，3.1， H-4′)；4.89(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′a，4′＝3.1，H-5′a)；6.11(dd，1H，J3′，2′＝5.8，J3′，4′＝4.4，H-3′)；6.16(t，1H，J2′，3′＝5.8，J2′，1′＝5.5，H-2′)；6.62(dd，1H，J4，3＝3.5，J4，5＝1.8，H-4-呋喃基)；6.79(d，1H，J1′，2′＝5.6，H-1′)；7.36和7.41(2×m，2×2H，H-m-Bz)；7.42(s，1H，H-6)；7.47(dd，1H，J3，4＝3.5，J3，5＝0.8，H-3-呋喃基)；7.50(m，2H，H-m-Bz)；7.54，7.58和7.61(3×m，3×1H，H-p-Bz)；7.71(dd，1H，J5，4＝1.8，J5，3＝0.8，H-5-呋喃基)；7.94，8.00和8.14(3×m，3×2H，H-o-Bz)；8.85(s，1H，H-2)。13C NMR(100.6MHz，CDCl3)：63.60(CH2-5′)；71.42(CH-3′)；73.99(CH-2′)；80.40(CH-4′)；86.01(CH-1′)；106.28(C-5)；111.89(C-4a)；112.22(CH-4-呋喃基)；116.15(CH-3-呋喃基)；123.75(CH-6)；128.45(C-i-Bz)；128.48，128.53和128.73(CH-m-Bz)；129.34(C-i-Bz)；129.70，129.82和129.85(CH-o-Bz)；133.49和133.71(CH-p-Bz)；145.42(CH-5-呋喃基)；148.41(C-4)；150.54(C-2-呋喃基)；151.49(C-7a)；151.82(CH-2)；165.08，165.37和166.14(CO)。MS FAB，m/z(rel.％)：175(100)，664(65)[M+H]。HR MS(FAB)：C36H27ClN3O8的计算值[M+H]664.1487，实测值664.1495。
实施例30.5-氯-7-(β-D-呋喃核糖基)-4-(噻吩-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(15c)。
将化合物14c(183mg，0.27mM)用1M NaOMe/MeOH(60μL，0.06mM)的MeOH(5mL)溶液在室温处理12h。混合物通过吡啶鎓形式的Dowex 50脱盐，残余物从MeOH/CHCl3中结晶，得到白色粉末，母液经反相色谱法处理后得到另外一部分所需产物。产物15c的总收率为93mg(94％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：3.58和3.67(2×ddd，2H，Jgem＝12.0，J5′，OH＝5.5，J5′，4′＝3.8，H-5′)；3.95(q，1H，J4′，5′＝3.8，J4′，3′＝3.4，H-4′)；4.13(td，1H，J3′，2′＝5.0，J3，OH＝4.9，J3′，4′＝3.4，H-3′)；4.41(td，1H，J2′，OH＝6.2，J2′，1′＝6.0，J2′，3′＝5.0，H-2′)；5.12(t，1H，JOH，5′＝5.5，OH-5′)；5.22(d，1H，JOH，3′＝4.9，OH-3′)；5.46(d，1H，JOH，2′＝6.2，OH-2′)；6.30(d，1H，J1′，2′＝6.0，H-1′)；7.29(dd，1H，J4，5＝5.0，J4，3＝3.8，H-4-噻吩基)；7.89(dd，1H，J5，4＝5.0，J5，3＝1.1，H-5-噻吩基)；8.06(dd，1H，J3，4＝3.8，J3，5＝1.1， H-3-噻吩基)；8.19(s，1H，H-6)；8.83(s，1H，H-2)。13C NMR(100.6MHz，DMSO-d6)：61.48(CH2-5′)；70.56(CH-3′)；74.41(CH-2′)；85.57(CH-4′)；86.79(CH-1′)；102.94(C-5)；111.24(C-4a)；125.85(CH-6)；128.46(CH-4-噻吩基)；131.30(CH-5-噻吩基)；132.36(CH-3-噻吩基)；140.54(C-2-噻吩基)；151.15(C-7a)；151.31(CH-2)；151.70(C-4)％)：236(75)，368(100)[M+H]。IR(KBr)：ν＝1556，1454，1351，1282，1098，1035，975cm-1。HR MS(FAB)：C15H15ClN3O4S的计算值[M+H]368.0472，实测值368.0480。C15H14ClN3O4S分析计算：C，48.98；H，3.84；N，11.42。实测值：C，48.68；H，3.76；N，11.13。
中间体化合物14c如下制备。
a.5-氯-4-(噻吩-2-基)-7-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(14c)。将受保护的6，7-二氯-7-脱氮嘌呤肌苷13(207mg，0.327mM)、2-(三丁基锡烷基)噻吩(127μL，0.40mM)和PdCl2(PPh3)2(12mg，0.02mM)在DMF(3mL)中的氩气净化后的混合物在100℃搅拌2h。真空除去挥发物后，残余物与甲苯共蒸发数次。经硅胶柱色谱处理(己烷-AcOEt，20∶1→6∶1)，得到产物14c(198mg，89％)，为泡沫。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.70(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′b，4′＝3.7，H-5′b)；4.81(dt，1H，J4′，3′＝4.4，J4′，5′＝3.7，3.1，H-4′)；4.89(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′a，4′＝3.1，H-5′a)；6.11(dd，1H，J3′，2′＝5.8，J3′，4′＝4.4，H-3′)；6.16(t，1H，J2′，3′＝5.8，J2′，1′＝5.6，H-2′)；6.80(d，1H，J1′，2′＝5.6，H-1′)；7.18(dd，1H，J4，5＝5.1，J4，3＝3.8，H-4-噻吩基)；7.36和7.41(2×m，2×2H，H-m-Bz)；7.42(s，1H，H-6)；7.50(m，2H，H-m-Bz)；7.54(m，1H，H-p-Bz)；7.57(dd，1H，J5，4＝5.1，J5，3＝1.1，H-5-噻吩基)；7.58和7.61(2×m，2×1H，H-p-Bz)；7.94和8.11(2×m，2×2H，H-o-Bz)；8.03(dd，1H，J3，4＝3.8，J3，5＝1.1，H-3-噻吩基)；8.14(m，2H，H-o-Bz)；8.83(s，1H，H-2)。13C NMR(100.6MHz，CDCl3)：63.63(CH2-5′)；71.45(CH-3′)；73.99(CH-2′)；80.46(CH-4′)；86.02(CH-1′)；106.00(C-5)；112.57(C-4a)；123.52(CH-6)；127.88(CH-4-噻吩基)；128.45(C-i-Bz)；128.49和128.54(CH-m-Bz)；128.71(C-i-Bz)；128.74(CH-m-Bz)；129.34(C-i-Bz)；129.70，129.83和129.86(CH-o-Bz)；130.27(CH-5-噻吩基)；132.47(CH-3-噻吩基)；133.51，133.72和133.73(CH-p-Bz)；140.50(C-2-噻吩基)；151.41(C-7a)；151.72(CH-2)；153.19(C-4)；165.09，165.38和166.14(CO)。MS FAB，m/z(rel.％)：680(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C36H27ClN3O7S的计算值[M+H]680.1258，实测值680.1264。
实施例31.5-氯-4-(呋喃-3-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(15d)。
将化合物14d(366mg，0.55mM)用1M NaOMe/MeOH(165μL，0.165mM)的MeOH(5mL)溶液在室温处理12h。混合物与二氧化硅共蒸发，然后经硅胶柱色谱处理(4％MeOH的CHCl3溶液)，得到产物15d(155mg，80％)，为白色固体。从MeOH/CHCl3中结晶，得到白色结晶。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：3.57(ddd，1H，Jgem＝12.0，J5′b，OH＝5.4，J5′b，4′＝3.9，H-5′b)；3.66(ddd，1H，Jgem＝12.0，J5′a，OH＝5.3，J5′a，4′＝4.0，H-5′a)；3.94(ddd，1H，J4′，5′＝4.0，3.9J4′，3′＝3.2，H-4′)；4.12(ddd，1H，J3′，OH＝4.8，J3′，2′＝4.7，J3′，4′＝3.2，H-3′)；4.40(ddd，1H，J2′，1′＝6.1，J2′，OH＝5.8，J2′，3′＝4.7，H-2′)；5.14(dd，1H，JOH，5′＝5.4，5.3，OH-5′)；5.24(d，1H，JOH，3′＝4.8，OH-3′)；5.47(d，1H，JOH，2′＝5.8，OH-5′)；6.29(d，1H，J1′，2′＝6.1，H-1′)；7.08(dd，1H，J4，5＝1.9，J4，2＝0.8，H-4-呋喃基)；7.86(dd，1H，J5，4＝1.9，J5，2＝1.6，H-5-呋喃基)；8.14(s，1H，H-6)；8.37(dd，1H，J2，5＝1.6，J2，4＝0.8，H-2-呋喃基)；8.86(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：61.59(CH2-5′)；70.68(CH-3′)；74.46(CH-2′)；85.63(CH-4′)；86.72(CH-1′)；103.11(C-5)；111.71(CH-4-呋喃基)；112.67(C-4a)；123.30(C-3-呋喃基)；125.38(CH-6)；143.95(CH-5-呋喃基)；145.67(CH-2-呋喃基)；150.74(C-7a)；151.39(C-4)；151.75(CH-2)。IR(KBr)：ν＝1562，1461，1426，1105，1040，984cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：352(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C15H15ClN3O5的计算值[M+H]352.0700，实测值352.0715。
中间体化合物14d如下制备。
a.5-氯-4-(呋喃-3-基)-7-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(14d)。将受保护的6，7-二氯-7-脱氮嘌呤肌苷13(506mg，0.8mM)、呋喃-3-硼酸(117mg，1.04mM)、K2CO3(221mg，1.60mM)和Pd(PPh3)4(46mg，0.04mM)在甲苯(5mL)中的氩气净化后的混合物在100℃搅拌10h。 混合物用氯仿稀释(20mL)，NH4Cl水溶液(饱和，20mL)洗涤，水相用氯仿反复萃取(2×5mL)。收集的有机萃取物用MgSO4干燥，真空除去挥发物后，残余物经硅胶色谱处理(己烷-AcOEt，7∶1)，得到产物14d(457mg，86％)，为浅黄色泡沫。1H NMR(600MHz，CDCl3)：4.70(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′b，4′＝3.7，H-5′b)；4.81(ddd，1H，J4′，3′＝4.4，J4′，5′＝3.7，3.1，H-4′)；4.89(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′a，4′＝3.1，H-5′a)；6.12(dd，1H，J3′，2′＝5.8，J3′，4′＝4.4，H-3′)；6.17(dd，1H，J2′，3′＝5.8，J2′，1′＝5.6，H-2′)；6.79(d，1H，J1′，2′＝5.6，H-1′)；7.06(dd，1H，J4，5＝1.9，J4，2＝0.8，H-4-呋喃基)；7.37(m，2H，H-m-Bz)；7.39(s，1H，H-6)；7.41和7.50(2×m，2×2H，H-m-Bz)；7.53(dd，1H，J5，4＝1.9，J5，2＝1.5，H-5-呋喃基)；7.54，7.58和7.61(3×m，3×1H，H-p-Bz)；7.94，8.00和8.14(3×m，3×2H，H-o-Bz)；8.18(dd，1H，J2，5＝1.5，J2，4＝0.8，H-2-呋喃基)；8.86(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，CDCl3)：63.60(CH2-5′)；71.40(CH-3′)；73.93(CH-2′)；80.38(CH-4′)；85.97(CH-1′)；105.89(C-5)；111.32(CH-4-呋喃基)；113.70(C-4a)；123.13(C-3-呋喃基)；123.25(CH-6)；128.39(C-i-Bz)；128.49和128.54(CH-m-Bz)；128.65(C-i-Bz)；128.73(CH-m-Bz)；129.29(C-i-Bz)；129.69，129.82和129.84(CH-o-Bz)；133.53，133.74和133.75(CH-p-Bz)；143.01(CH-5-呋喃基)；145.42(CH-2-呋喃基)；150.92(C-7a)；152.02(CH-2)；152.54(C-4)；165.10，165.39和166.14(CO)。MS FAB，m/z(rel.％)：445(50)，664(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C36H27ClN3O8的计算值[M+H]664.1487，实测值664.1467。
实施例32.5-氯-7-(β-D-呋喃核糖基)-4-(噻吩-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(15e)。
将化合物14e(480mg，0.71mM)用1M NaOMe/MeOH(212μL，0.212mM)的MeOH(5mL)溶液在室温处理12h。混合物与二氧化硅共蒸发，然后经硅胶柱色谱处理(4％MeOH的CHCl3溶液)，得到产物15e(225mg，87％)，为无色固体。从MeOH中结晶，得到米色硬棱状物。1H NMR(600MHz， DMSO-d6)：3.57(ddd，1H，Jgem＝12.0，J5′b，OH＝5.4，J5′b，4′＝4.0，H-5′b)；3.66(ddd，1H，Jgem＝12.0，J5′a，OH＝5.3，J5′a，4′＝4.1，H-5′a)；3.94(ddd，1H，J4′，5′＝4.1，4.0J4′，3′＝2.9，H-4′)；4.12(ddd，1H，J3′，OH＝4.6，J3′，2′＝4.3，J3′，4′＝2.9，H-3′)；4.41(ddd，1H，J2′，1′＝6.1，J2′，OH＝5.4，J2′，3′＝4.3，H-2′)；5.14(dd，1H，JOH，5′＝5.4，5.3，OH-5′)；5.24(d，1H，JOH，3′＝4.6，OH-3′)；5.47(d，1H，JOH，2′＝5.4，OH-5′)；6.30(d，1H，J1′，2′＝6.1，H-1′)；7.61(dd，1H，J4，5＝5.0，J4，2＝1.3，H-4-噻吩基)；7.69(dd，1H，J5，4＝5.0，J5，2＝2.9，H-5-噻吩基)；8.12(dd，1H，J2，5＝2.9，J2，4＝1.3，H-2-噻吩基)；8.15(s，1H，H-6)；8.88(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：61.60(CH2-5′)；70.70(CH-3′)；74.46(CH-2′)；85.65(CH-4′)；86.73(CH-1′)；103.33(C-5)；112.74(C-4a)；125.46(CH-6)；126.26(CH-5-噻吩基)；129.35(CH-4-噻吩基)；129.94(CH-2-噻吩基)；138.02(C-3-噻吩基)；150.87(C-7a)；151.69(CH-2)；153.90(C-4)。IR(KBr)：ν＝1632，1579，1568，1463，1447，1437，1195，1131，1124，1090，1069，1037，1026，996，987cm-1。MS FAB，m/z(rel.％)：236(80)，368(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C15H15ClN3O4S的计算值[M+H]368.0472，实测值368.0471。C15H14ClN3O4S·1.35CH3OH分析计算：C，47.77；H，4.76；N，10.22。实测值：C，47.74；H，4.70；N，10.28。
中间体化合物14e如下制备。
a.5-氯-4-(噻吩-3-基)-7-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(14e)。将受保护的6，7-二氯-7-脱氮嘌呤肌苷13(506mg，0.8mM)、噻吩-3-硼酸(133mg，1.04mM)、K2CO3(221mg，1.60mM)和Pd(PPh3)4(46mg，0.04mM)在甲苯(5mL)中的氩气净化后的混合物在100℃搅拌10h。混合物用氯仿稀释(20mL)，NH4Cl水溶液(饱和，20mL)洗涤，水相用氯仿反复萃取(2×5mL)。收集的有机萃取物用MgSO4干燥，真空除去挥发物后，残余物经硅胶色谱处理(己烷-AcOEt，6∶1)，得到产物14e(500mg，92％)，为浅黄色泡沫。1H NMR(600MHz，CDCl3)：4.70(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′b，4′＝3.7，H-5′b)；4.81(ddd，1H，J4′，3′＝4.5，J4′，5′＝3.7，3.1，H-4′)；4.90(dd，1H，Jgem＝12.2，J5′a，4′＝3.1，H-5′a)；6.13(dd，1H，J3′，2′＝6.0，J3′，4′＝4.5，H-3′)；6.19(dd，1H，J2′，3′＝6.0，J2′，1′＝5.6，H-2′)；6.80(d，1H，J1′，2′＝5.6，H-1′)；7.37(m，2H，H-m-Bz)；7.40(s，1H，H-6)；7.41(dd，1H，J5，4＝5.0，J5，2＝3.0，H-5-噻吩基)；7.41和7.50(2×m，2×2H，H-m-Bz)；7.55，7.57和7.61(3×m，3×1H，H-p-Bz)；7.64(dd，1H，J4，5＝5.0，J4，2＝1.3，H-4-噻吩基)；7.95(dd，1H，J2，5＝3.0，J2，4＝1.3，H-2-噻吩基)；7.95，8.01 和8.14(3×m，3×2H，H-o-Bz)；8.89(s，1H，H-2)。13C NMR(151MHz，CDCl3)：63.59(CH2-5′)；71.39(CH-3′)；73.95(CH-2′)；80.38(CH-4′)；86.05(CH-1′)；106.20(C-5)；113.79(C-4a)；123.88(CH-6)；125.23(CH-5-噻吩基)；128.40(C-i-Bz)；128.50和128.54(CH-m-Bz)；128.66(C-i-Bz)；128.73(CH-m-Bz)；129.10(CH-4-噻吩基)；129.30(C-i-Bz)；129.40(CH-2-噻吩基)；129.69，129.82和129.85(CH-o-Bz)；133.53，133.74和133.76(CH-p-Bz)；137.71(C-3-噻吩基)；151.04(C-7a)；151.94(CH-2)；154.89(C-4)；165.10，165.39和166.14(CO)。MS FAB，m/z(rel.％)：680(100)[M+H]。HR MS(FAB)：C36H27ClN3O7S的计算值[M+H]680.1258，实测值680.1247。
实施例33化合物对人类T-淋巴样细胞中细胞周期分布的影响
将人类T-淋巴样细胞系CCRF-CEM用测试化合物以相当于各化合物CC50值的浓度处理72小时。在培养结束时，细胞通过离心采集后，洗涤并固定在乙醇中。固定后的细胞使用碘化丙锭(propidium iodide)在含有RNaseA的缓冲液中染色，通过使用BD FACSAria装置的流式细胞计量术进行细胞周期分布(cell cycle distribution)。数据使用BD FACSDiva软件v4.1处理，表示成被分析的细胞群处于G1、S和G2/M相中的百分比。对未经处理的细胞和经处理过的细胞，平行测定细胞周期分布，计算出各种细胞周期相的相对变化。
将各代表性化合物的结果汇总在表2中。这些数据表示了处理过的细胞相对于未经处理的对照的各细胞周期相的频率变化(每个被分析的细胞周期相在未经处理的对照中的相对分数为数值1)。
主要数据如表3所示，这些数值表示了每个细胞周期相在总细胞群中的分布百分比。
表2
表3
实施例5 G1％ S％ G2/M％
对照1 42.93 44.94 12.14
对照2 45.11 43.26 11.62
0.3μM 1 26.14 61.98 11.89
0.3μM 2 23.61 59.99 16.41
实施例6 G1％ S％ G2/M％
对照1 42.93 44.94 12.14
对照2 45.11 43.26 11.62
0.3μM 1 30.82 54.65 14.53
0.3μM 2 14.66 63.29 22.05
实施例21 G1％ S％ G2/M％
对照1 43.11 41.14 15.74
对照2 43.06 39.19 17.75
0.3μM 1 30.83 46.37 22.80
0.3μM 2 32.73 43.74 23.53
实施例20 G1％ S％ G2/M％
对照1 42.72 43.77 13.51
对照2 41.49 44.36 14.15
1.5μM 1 22.32 47.49 30.19
1.5μM 2 28.81 45.95 25.24
使用各测试化合物进行处理影响了人类T-淋巴样细胞中细胞周期的分布。代表性化合物降低了G1相中细胞的比例，同时相应提高了S和G2/M相中细胞的比例，这表明化合物通过细胞周期的多相能够阻断细胞增殖的进程和/或抑制肿瘤细胞的生长。
实施例34本发明化合物对细胞凋亡的诱导
将人类T-淋巴样细胞系CCRF-CEM用测试化合物以基于各化合物CC50值的几种浓度处理72小时。在培养结束时，细胞通过离心采集后，洗涤并悬浮于补充有膜联蛋白V-FITC缀合物和碘化丙锭(PI)的含钙缓冲液中。培养结束时，细胞再次洗涤后，立即通过使用BD FACSAria装置的流式细胞计量术进行分析。
数据使用FlowJo软件v7.2.5处理，表示成被分析细胞群被认为健康(双阴性)、早期凋亡(膜联蛋白V阳性，PI阴性)、晚期凋亡/坏死(双阳性)或纯坏死(PI阳性、膜联蛋白V阳性)的百分比。未经处理的细胞作为在细胞培养物中自然经历细胞凋亡的阴性对照。
将各代表性化合物的结果汇总在表4中，这些数值代表了上述经不同方式染色的亚群的分布百分比。
表4
使用各测试化合物的处理导致诱导了人类T-淋巴样细胞的凋亡。这种作用是浓度依赖性的。
实施例35.
下面示例性说明了用于人类治疗或预防用途的含有式I化合物(′化合物X′)的代表性药物剂型。
上述制剂可以通过药学领域熟知的常规步骤获得。
前面已经引证各种具体和优选的实施方案和技术对本发明进行了描述。
然而，应该理解可以进行诸多变化和修改，只要不偏离本发明的主旨和范围。

Claims (2)

1.化合物或其药用盐，所述化合物选自：
4-(呋喃-2-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
7-(β-D-呋喃核糖基)-4-(噻吩-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
4-(1H-吡咯-2-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
7-(β-D-呋喃核糖基)-4-(噻唑-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
4-(1H-咪唑-4-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
4-(吡啶-3-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
4-羟基甲基-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
4-(呋喃-3-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
7-(β-D-呋喃核糖基)-4-(噻吩-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
4-(1H-吡咯-3-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
7-(β-D-呋喃核糖基)-4-(硒吩-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
4-(1H-吡唑-5-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
4-(1H-吡唑-4-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
4-(吡啶-2-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
5-氟-4-(呋喃-2-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
5-氟-7-(β-D-呋喃核糖基)-4-(噻吩-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
5-氟-4-(吡咯-2-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
5-氟-4-(呋喃-3-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
5-氟-7-(β-D-呋喃核糖基)-4-(噻吩-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
5-氟-7-(β-D-呋喃核糖基)-4-(噻唑-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
5-氟-4-(1H-咪唑-4-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
5-氟-7-(β-D-呋喃核糖基)-4-(吡咯-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
5-氯-4-(呋喃-2-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
5-氯-7-(β-D-呋喃核糖基)-4-(噻吩-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
5-氯-4-(呋喃-3-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
5-氯-7-(β-D-呋喃核糖基)-4-(噻吩-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
2.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1的化合物以及一种或多种可药用载体。
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