CZ9901996A3 - Nové 6-fenylpurinové 9-ß-D-ribonukleosidy s antineoplastickým účinkem, jejich použití k přípravě farmaceutických preparátů a farmaceutické přípravky, které je obsahují - Google Patents

Nové 6-fenylpurinové 9-ß-D-ribonukleosidy s antineoplastickým účinkem, jejich použití k přípravě farmaceutických preparátů a farmaceutické přípravky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ9901996A3
CZ9901996A3 CZ19991996A CZ199699A CZ9901996A3 CZ 9901996 A3 CZ9901996 A3 CZ 9901996A3 CZ 19991996 A CZ19991996 A CZ 19991996A CZ 199699 A CZ199699 A CZ 199699A CZ 9901996 A3 CZ9901996 A3 CZ 9901996A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical preparations
phenylpurine
formula
compounds
cells
Prior art date
Application number
CZ19991996A
Other languages
English (en)
Inventor
Michal Ing. Csc. Hocek
Ivan Rndr. Csc. Votruba
Antonín Rndr. Drsc.Dr.H.C. Holý
Original Assignee
Ústav organické chemie a biochemie AV ČR
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ústav organické chemie a biochemie AV ČR filed Critical Ústav organické chemie a biochemie AV ČR
Priority to CZ19991996A priority Critical patent/CZ9901996A3/cs
Priority to PCT/CZ2000/000036 priority patent/WO2000075158A2/en
Priority to AU45358/00A priority patent/AU4535800A/en
Publication of CZ9901996A3 publication Critical patent/CZ9901996A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Nové 6-fenylpurinové 9-p-D-ribonukleosidy s antineoplastickým účinkem, jejich použití k přípravě farmaceutických přípravků a farmaceutické přípravky, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Zhoubné nádory a různé druhy leukemie patří mezi nejnebezpečnější příčiny vážných lidských onemocnění a úmrtí. Podle údajů WHO v roce 1996 tyto neoplasie tvořily >12% všech příčin smrti v globálním měřítku a v civilizovaných zemích je tento podíl podstatně větší. Mezi nejvážnější patří nádory plicní, nádory žaludku a střev, jaterní nádory a nádory prsu. V České republice tvoří nádory přibližně 20% všech příčin úmrtí.
Pro léčení zhoubných bujení je neodmyslitelná chemoterapie, která je nezbytným doplňkem chirurgických zákroků a paliativní terapií, v některých případech (např. leukémie) však hlavním terapeutickou metodou. Chemoterapie se úspěšně používá v raných fázích některých nádorů: zvláště citlivé jsou např. Hodgkinův lymfom, testikulární a ovariální karcinom, kožní karcinom, nádory prostaty, nádory prsu a malobuněčný nádor plicní, mezi citlivé na chemoterapii se uvádějí i nádory děložního čípku. Zvláštní význam má u akutní lymfoblastické leukémie dětí a akutní myeloblastické leukémie dospělých.
Strategie chemoterapeutických postupů užívaných v terapii nádorových onemocnění a leukémií využívá řady možností, vycházejících z molekulárně biologické podstaty buněčné transformace a dějů probíhajících v transformované buňce, doplněné dalšími faktory, ovlivňujícími např. angiogenesi vznikajících nádorů nebo hormonální rovnováhy v organismu. Chemoterapii neoplastických onemocnění je věnováno velké množství monografií (z moderních např. O.Foye, Cancer Chemotherapeutic Agents; ACS, Washington, D.C.1995; P. Klener, Protinádorová chemoterapie, Galén, Praha 1996) a specializovaných časopisů.
Významnými skupinami klinicky používaných chemoterapeutik jsou např. antimitotické preparáty (např. vincristin, paclitaxel, podofylotoxin), alkylační činidla, např. dusíkaté yperity (např. chlorambucil, melfalan, manomustin, cyklofosfamid, ifosfamid, mafosfamid), aziridiny (např. tretamin, thiotepa, mitomyciny), sulfonaty (např. busulfan), deriváty platiny (např. cis-platina, karboplatina) a deriváty močoviny (např. semustin, lomustin, karmustin, streptozotocin), inhibitory topoisomeráz (např. tenipozid, etopozid, irinotekan, merbaron), dále látky štěpící řetězce DNA (např. bleomyciny, streptonigrin, neokarcinostatin) a interkalátory, např. antracyklinová antibiotika (např. daunorubicin, • ·
4 • 44*4444 4 φ 44 444 444
444 4444 4 4
4 44 44 44 44 doxorubicin, aklarubicin, zorubicin, idarubicin a další), chromomyciny, deriváty antracenu (např.
mitoxantron, ametantron) a další.
Důležitou skupinou protinádorových chemoterapeutik jsou tzv. antimetabolity, tj. látky napodobující chemickou strukturu přirozených součástí látkové výměny a ovlivňující enzymové reakce, jichž se přirozené metabolity účastní. Důsledkem je inhibice důležitých metabolických cest nebo vznik produktů nevhodných vlastností, znemožnění klíčových procesů spojených s replikací genetické informace při dělení buněk, přepisem do RNA nebo následující translací (vzniku proteinů) a omezení nebo poškození jejich enzymové role v dalších životních pochodech buňky.
Mezi antimetabolity používané v léčení nádorových onemocnění a leukémií patří např. deriváty kyseliny listové (např. metotrexát, trimetrexát, paltitrexát, edatrexát), inhibitory ribonukleotidreduktázy (např. hydroxyurea, guanazol, keracemid), analoga aminokyselin (DFMO, PALA) a hlavně četné látky zasahující metabolismus nukleových kyselin (syntéza a funkce jejich prekurzorů, a polymeraČní reakce vedoucí k jejich vzniku z monomerů). Úspěšně používaná kancerostatika a antileukemika mají strukturu pyrimidinových i purinových sloučenin. Z pyrimidinů jsou to hlavně analoga uracilu (např. 5-fluoruracil a jeho profarmaka, např. togafur, floxuridin), látky řady cytosinu (např. cytosinarabinosid, cyklocytidin, gemcitabin), 5-azacytosínu (např. decitabin, fazaribin). Mezi purinovými sloučeninami mají hlavní terapeutický význam merkaptopurin a jeho deriváty (např. thioguanin, azathioprin) a analoga adenosinu (např. adeninarabinosid, deoxykoformycin, kladribin a fludarabin).
Dosavadní úspěšné klinické postupy při chemoterapii nádorových onemocnění a leukémií se neomezují na monoterapii, ale vždy používají kombinaci mnoha léčebných složek. Hlavní potíží této terapie je toxicita používaných léků a četné vedlejší reakce, vyplývající z toho, že většina principů, na nichž jsou uvedené léky založeny, působí stejně tak na buňky transformované, jako na buňky normální. Proto lze počítat jedině s relativními rozdíly (např. zvýšenou mitotickou aktivitou některých transformovaných buněk, hypoxickým charakterem nádorové tkáně apod.) nebo zvláštními vlastnostmi (metastatická aktivita, potřeba angiogenese) patologického stavu. Úspěšnost terapie je stále omezována vznikem tzv. mnohočetné lékové resistence (MDR), přirozeného procesu, který omezuje účinnost léčby zvýšeným transportem účinné látky z buňky. Obě tyto nevýhody je možné řešit jedině zaváděním stále nových biologicky aktivních látek, založených na známých, lépe však na nových principech biologického působení proti metabolismu transformovaných buněk, metastází, tvorbě tumorů apod.
Podmínkou úspěšného působení účinné látky jsou jednak její farmakologické parametry, jednak její biologická stálost, která je bezprostředně svázána s toxicitou možných vzniklých produktů fc* · fc · • fcfcfc · ···· · fcfcfc • ······· fcfc fc* fcfcfc fcfcfc • fcfc fcfcfcfc · · fcfc · fcfc ·· fcfc fcfc rozkladu a případně nutným vyšším či častějším dávkováním účinného léku. Tento jev je zvláště významný u antimetabolitů, které jsou založeny na podobnosti chemické struktury k přirozeným substrátům enzymů včetně těch, které katalyzují rozkladné reakce příbuzných typů látek. Tak např. je užití cytosinarabinosidu omezeno jeho deaminací na neúčinný derivát uracilu, obdobné procesy jsou známy u gemcitabinu, u fazarabinu je sama chemická nestálost látky omezujícím faktorem. Protože však některé z rozkladných reakcí lze účinně inhibovat, používá se tzv. kombinační terapie např. s inhibitory uridinfosforylázy, cytosindeaminázy (např. u 5-fluorcytosinu), adenosindeaminázy (např. deoxykoformycin u adeninarabinosidu, cladribinu nebo fludarabinu). Nejvýhodnější však je taková situace, kdy sama struktura účinné látky zcela znemožňuje, aby rozkladná (katabolická) reakce proběhla.
Takovou možnost poskytuje předmětný vynález nových 6-fenylpurinových 9-p-D-ribonukleosidů s antineoplastickým účinkem.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové 6-fenylpurinové 9-p-D-ribonukleosidy s antineoplastickým účinkem obecného vzorce I, ri
(I) kde R1 je H, methyl, fluor, chlor nebo alkoxy (C1-C2) skupina, R2 je H, methyl nebo fluor a R3 je H, fluor nebo methoxyskupina.
Předmětný vynález dále zahrnuje jejich použití jako účinné složky farmaceutických přípravků a jejich kombinací jako cytostatik pro léčení nádorových onemocnění a leukémií a farmaceutických přípravků tyto sloučeniny obsahující.
Mezi purinovými ribonukleosidy jsou četné sloučeniny s modifikovanou purinovou baží, vykazující nejrůznější biologické účinky. Kromě již uvedeného cladribinu a fludarabinu s 2-chlor- resp. 2-fluor·· « • * · 4 9 4 4 4 4 9
4 4 9 4 9 44 4 4 4 4 4 • ··**··· 9 9 9 9 994 444
9 4 4 9 9 9 4 4
4 44 94 44 99 adeninovým zbytkem jsou to např.cytostatické 7-deazapurinové deriváty cadeguomycin a 7-deazainosin, antimetastatický 7-deazaguanosin, cytostatický účinek mají 8-azaguanosin a 8-azainosin, antitrypanosomální účinek má 3-deazaguanosin. Imunostimulační účinek má loxoribin (7-allyl-8oxoguanosin), kdežto 2-alkenyladenosiny jsou agonisty A2 receptorů s výraznými antihypertensními účinky. Ačkoli biologická účinnost 2-arylpurinových nukleosidů (spojená s ovlivněním purinoceptorů) byla v literatuře zaznamenána, je jediný dostupný údaj o zástupci skupiny 6-fenylpurinových nukleosidů (Bergstrom D.E., Reddy P.A., Tetrahedron Lett. 1982, 23, 4191), nesubstituovaném 6-fenylpurin-9-p-D-ribonukleosidu prost jakýchkoli informací o jeho biologické aktivitě. Objev cytostatického účinku skupiny látek obecného vzorce I modifikovaných různými substituenty na 6arylskupíně je zcela nečekaný a nelze ho nijak odvodit ani analogií se známými purinovými nukleosidy s cytostatickým účinkem, ani analogií s 6-substituovanými purinovými bázemi. Je charakteristický pro kombinaci 6-fenylpurinu s určitými substituenty v polohách 2,3 a 4 a β-D-ribonukleosidu vázaného v poloze N9. Látky s jinými kombinacemi substituentů na arylu v poloze 6, samotné (aryl)-substituované puriny nemají žádnou cytostatickou aktivitu nebo jsou výrazně méně účinné.
Látky obecného vzorce I se připraví obecným postupem (tzv. Suzukiho reakcí), reakcí na cukerném zbytku chráněného 6-chlorpurin-9-p-D-ribonukleosidu se substituovanou fenylboronovou kyselinou v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfino)palladia a odstraněním chránících skupin na cukerném zbytku vzniklého meziproduktu.
S výhodou lze použít 9-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-D-ribofuranosyl)-6-chlorpurinu vzorce II,
(II) (lil) kde R1, R2 a R3 mají stejný význam jako ve vzorci I v molárním přebytku 1,1 až 2 ekvivalentů vzhledem k látce II, v přítomnosti katalytického množství (5-10 molárních procent na látku II) tetrakis(trifenylfosfino)palladia, a to s výhodou v toluenu v atmosféře inertního plynu, při teplotách 80-100 °C, vzniklý peracetylovaný meziprodukt obecného vzorce IV (IV) ·· 0 00 00 ·· ·· • 00 000 00·· • 0 0 0 0 0 ·0· · 00 · • ·0···00 00 00 000 · · · 000 0000 Φ · · 00 ·· ·· 00
kde R1-R3 mají stejný význam jako ve vzorci I se isoluje, s výhodou chromatografii na silikagelu, a převede se na látku obecného vzorce I s výhodou působením methoxidu sodného v methanolu. Látky obecného vzorce I krystalují obvykle přímo z reakční směsi po methanolýze v dostatečně čisté formě nebo se získají po deionizaci reakční směsi na katexu krystalizací z ethanolu.
Potřebný chráněný nukleosid vzorce II se snadno připraví acetylací dobře dostupného inosinu a působením thionylchloridu v chloroformovém roztoku na vzniklý peracetát. Boronové kyseliny obecného vzorce III jsou komerčně dostupné, stejně jako organokovový katalyzátor. Výtěžky meziproduktů obecného vzorce III se pohybují mezi 65-90%, konečná deacetylace je kvantitativní a látka vzorce I se isoluje s výtěžky obvykle mezi 80-90%. Vedlejším produktem reakce je ekologicky nenáročná kyselina boritá.
Cytostatícký účinek látek se obvykle studuje na tkáňových kulturách transformovaných buněk v pasážovaných liniích. K tomu účelu se používají sbírkové kultury se standardními vlastnostmi: s výhodou např. transformovaná myší leukemická linie L-1210, imortalizovaná linie buněk chemicky vyvolaného karcinomu děložního čípku a imortalizovaná linie lidských lymfoblastů CCRF-CEM. Po inokulaci živného média buňkami dané linie se kultura nechá před přidáním zkoumané látky přirozeně rozrůst. Látka se přidává v období tzv. exponenciálního růstu a měří se počet buněk v 1 ml kultury narostlých po přidání inhibitoru v určitých časových údobích, který se srovnává s počtem buněk v 1 ml kultury rostoucí bez přídavku inhibitoru. V závislosti na koncentraci zkoumané látky se její účinek vyjadřuje hodnotou IC50, která vyjadřuje koncentraci látky schopnou potlačit na polo·· · ·· ·· ·· ··
6· Β · ΒΒΒ · Β · ·
BBBB Β Β ΒΒΒ ♦ Β Β ·
Β ΒΒΒΒΒΒΒ ΒΒ Β* ΒΒΒ ΒΒΒ
ΒΒ Β Β Β Β Β Β Β
ΒΒ Β ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ vinu růst buněk tkáňové kultury za pokusných podmínek. Různé druhy buněk mají rozdílnou vnímavost vůči působení jedné látky, proto se hodnoty IC50 u různých druhů buněk vzájemně liší.
V dalším je vynález osvětlen na příkladech provedení přípravy látek obecného vzorce I a na stanovení jejich biologického účinku, aniž se tím jakkoli omezuje.
Příklady provedení
Příklad 1
6-(4-Fluorfenyl)-9-(p-D-ribofuranosyl)purin
Do baňky obsahu 50 ml opatřené zpětným chladičem s uzávěrem proti vlhkosti a magnetickým míchadlem se umístí 413 mg (1.0 mmol) 9-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-D-ribofuranosyl)-6-chlorpurinu, 210 mg (1.5 mmol) 4-fluorfenylboronové kyseliny, 200 mg (1.5 mmol) uhličitanu draselného a 59 mg (0.05 mmol) Pd(Ph3P)4, přidá se 10 ml toluenu, aparatura se vypláchne argonem a. směs se zahřívá za míchání při 100 °C 8 h. Pak se směs ochladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (50 g) směsí ethylacetátu a petroletheru (obecně v poměru 1:2 až 9:1). Průběh eluce se sleduje TLC (tenkovrstvá chromatografie). Po odpaření a vysušení frakcí obsahující reakční produkt se získá 410 mg (87%) 6-(4-fluorfenyl)-9-(2,3,5-tri-Oacetyl-p-D-ribofuranosyl)purinu jako amorfní pěny. Výtěžky a charakteristiky dalších látek obecného vzorce IV získaných tímto postupem, jsou uvedeny v Tabulce 1.
K roztoku předchozího produktu (360 mg, 0.76 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá roztok methoxidu sodného v methanolu (1M, 200 μΙ_, 0.2 mmol) a směs se míchá v uzavřené baňce přes noc při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí methanolem a vysuší. Filtrát se neutralizuje přidáním Dowexu 50 X 8 (v iT-cyklu), filtruje a ionex promyje nasyceným roztokem amoniaku v methanolu (5 ml) a methanolem (20 ml). Filtráty se odpaří ve vakuu a zbytek se společně s prvním krystalickým podílem překrystaluje z ethanolu. Získá se 220 mg (83 %) 6-(4fluorfenyl)-9-(p-D-ribofuranosyl)purinu, b.t.207-210 °C. FAB MS, m/z 347. Výtěžky a charakteristiky dalších látek obecného vzorce I získaných tímto postupem, jsou uvedeny v Tabulce 2.
Příklad 2
Stanovení cytostatického účinku na buňky CCRF-CEM
Do 24-jamkových kultivačních misek se vyseje 105 buněk CCRF-CEM (lidské T lymfoblastoidy, ATCC CCL119) v 0,9 ml media RPMI 1640 s přídavkem 10% fetálního telecího séra, L-glutaminu (0,3 g.l'1), 100 j/ml penicilinu a 0,1 mg/ml streptomycinu. Buňky se kultivují v CO2 inkubátoru (37 °C), po 24 hodinách se počet buněk stanoví na počítači Serono 150+ a přidá se testovaná látka (rozpuštěná v 0,1 ml fyziologického roztoku pufrovaného fosfátovým pufrem pH 7,4) v konečné ··· · · * · · ·
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99·9 · ·· · • ······· 9 9 99 999 999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 9 9 koncentraci 10 μηιοΙ.Γ1. Do kontrolních jamek se pipetuje pouze fyziologický roztok pufrovaný fosfátovým pufrem pH 7,4. Buňky se dále kultivují 48 hodin a stanoví se jejich konečný počet. Inhibiční účinnost testované látky se vyjádří jako procento celkového nárůstu kontrolních buněk. Hodnota IC50 je definována jako koncentrace látky, která sníží počet buněk na 50% nárůstu buněk kontrolních. Stanoví se stejným způsobem za použití nejméně pěti různých koncentrací testované látky. Výsledné hodnoty, uvedené v Tabulce 3 se získají jako průměr ze čtyř nezávislých stanovení. Stejně se provede i stanovení cytostatického účinku na buňky L1210.
Příklad 3
Stanovení cytostatického účinku na buňky HeLa.
Do 24-jamkových kultivačních misek se vyseje 105 buněk HeLa S3 (lidský epitheloidní cervikální karcinom, ATCC CCL 2.2) v 1 ml media RPMI 1640 HEPES s přídavkem 5% fetálního telecího séra), 100 j/ml penicilinu a 0,1 mg/ml streptomycinu. Buňky se kultivují v CO2 inkubátoru (37 °C), po 24 hodinách se kultivační medium vymění za medium s testovanou látkou v konečné koncentraci 10 μηιοΙ.Γ1. Do kontrolních jamek se pipetuje pouze čerstvé medium bez testované látky. Buňky se dále kultivují 48 hodin a jejich konečný počet se stanoví barvením methylenovou modří. Barvení probíhá 30 minut, neadsorbovaná barvička se vymyje vodou a adsorbovaná se extrahuje 1% Sarkosylem (5 hod. při 37 °C). Absorbance extraktu se stanoví na spektrofotometru při 600 nm. Metoda vychází ze stanovení množství bílkovin buněk stále zachycených k povrchu kultivačních misek a výsledné počty se odečtou z nezávisle připravené kalibrační křivky. Inhibiční účinnost testované látky se vyjádří jako procento celkového nárůstu kontrolních buněk. Hodnota IC50 se stanoví stejným způsobem za použití nejméně pěti různých koncentrací testované látky. Výsledné hodnoty, uvedené v Tabulce 3, se získají jako průměr ze čtyř nezávislých stanovení.
Tabulka 1. Příprava a vlastnosti látek obecného vzorce IV
R1 R2 R3 Výtěžek, % m/za)
H H H 79 455
F H H 87 473
F H F 65 491
F F H 81 491
H H ch3 89 469
H CH3O H 74 485
ch3 H H 79 469
ch3o H H 84 485
Cl H H 65 489
C2H5O H H 80 499
Hmotové spektrum - FAB
99
9 9 9 • · · 9
9 9
9
9 9 9
99
9
99
Tabulka 2. Příprava a vlastnosti látek obecného vzorce I
Číslo R1 R2 R3 Výtěžek, % B.t. °C m/za}
1 H H H 66 228-230 329
2 F H H 83 207-210 347
3 F H F 91 89-92 365
4 F F H 93 189-191 365
5 H H ch3 91 79-81 343
6 H ch3o H 71 141-143 359
7 ch3 H H 76 226-229 343
8 ch3o H H 91 173-175 359
9 Cl H H 82 206-208 363
10 C2H5O H H 89 173-176 373
Hmotové spektrum - FAB
Tabulka 3. Cytostatický účinek látek obecného vzorce I
Látka lč50 (pmol/L)
Číslo R1 Rz R3 L-1210 HeLa CCRF-CEM
1 H H H 9.0 2.7 0.7
2 F H H 4.5 2.5 0.75
3 F H F NA NA NA
4 F F H 20.0 2.5 1.4
5 H H CH3 NA NA NA
6 H CH3O H NA NA 4.8
7 ch3 H H NA NA 1.5
8 ch3o H H 1.5 4.3 0.25
9 Cl H H NA 5.0 0.9
10 C2H5O H H 2.5 5.0 0.6
·· 4

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Nové 6-fenylpurinové 9-p-D-ribonukleosidy s antineoplastický účinkem obecného vzorce I, kde R1 je H, methyl, fluor, chlor nebo alkoxy (C1-C2) skupina, R2 je H, methyl nebo fluor a R3 je H, fluor nebo methoxyskupina.
  2. 2. Farmaceutické přípravky vyznačené tím, že jako účinnou látku obsahují sloučeniny obecného vzorce I.
  3. 3. Použití látek obecného vzorce I podle nároku 1, k přípravě farmaceutických přípravků a jejich kombinací jako cytostatik pro léčení nádorových onemocnění a leukémií.
CZ19991996A 1999-06-04 1999-06-04 Nové 6-fenylpurinové 9-ß-D-ribonukleosidy s antineoplastickým účinkem, jejich použití k přípravě farmaceutických preparátů a farmaceutické přípravky, které je obsahují CZ9901996A3 (cs)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19991996A CZ9901996A3 (cs) 1999-06-04 1999-06-04 Nové 6-fenylpurinové 9-ß-D-ribonukleosidy s antineoplastickým účinkem, jejich použití k přípravě farmaceutických preparátů a farmaceutické přípravky, které je obsahují
PCT/CZ2000/000036 WO2000075158A2 (en) 1999-06-04 2000-05-25 NOVEL 6-PHENYLPURINE 9-β-D-RIBONUCLEOSIDES WITH ANTINEOPLASTIC ACTIVITY, THEIR USE FOR PREPARING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS
AU45358/00A AU4535800A (en) 1999-06-04 2000-05-25 Novel 6-phenylpurine 9-beta-d-ribonucleosides with antineoplastic activity, their use for preparing pharmaceutical compositions and pharmaceutical preparations containing such compounds

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19991996A CZ9901996A3 (cs) 1999-06-04 1999-06-04 Nové 6-fenylpurinové 9-ß-D-ribonukleosidy s antineoplastickým účinkem, jejich použití k přípravě farmaceutických preparátů a farmaceutické přípravky, které je obsahují

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ9901996A3 true CZ9901996A3 (cs) 2001-01-17

Family

ID=5464179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19991996A CZ9901996A3 (cs) 1999-06-04 1999-06-04 Nové 6-fenylpurinové 9-ß-D-ribonukleosidy s antineoplastickým účinkem, jejich použití k přípravě farmaceutických preparátů a farmaceutické přípravky, které je obsahují

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU4535800A (cs)
CZ (1) CZ9901996A3 (cs)
WO (1) WO2000075158A2 (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0106867D0 (en) 2001-03-20 2001-05-09 Glaxo Group Ltd Process
JP2006517918A (ja) * 2003-04-21 2006-08-03 ウスタブ オルガニケ ケミエ ア ビオケミエ ア カデミエ ベド チェスケ レプブリキ （プリン−６−イル）アミノ酸およびその製造方法
US7855285B2 (en) 2005-06-14 2010-12-21 Brigham Young University Methods for selective N-9 glycosylation of purines
TR201815961T4 (tr) 2008-01-18 2018-11-21 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Yeni sitostatik 7-deazapürin nükleozidleri.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4996308A (en) * 1988-03-25 1991-02-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000075158A2 (en) 2000-12-14
AU4535800A (en) 2000-12-28
WO2000075158A3 (en) 2001-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6211158B1 (en) Desazapurine-nucleotide derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and the use thereof for nucleic acid sequencing and as antiviral agents
EP1280813B1 (en) Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues
EP0980377B1 (en) Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues
EP1274713B1 (en) Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues
US5384310A (en) 2'-fluoro-2-haloarabinoadinosines and their pharmaceutical compositions
HU199871B (en) Process for producing deazapurine nucleoside derivatives and antiviral compositions comprising said compounds
Marquez et al. Zebularine: a unique molecule for an epigenetically based strategy in cancer chemotherapy. The magic of its chemistry and biology
Rahim et al. Synthesis and biological properties of 2′-deoxy-5-vinyluridine and 2′-deoxy-5-vinylcytidine
CZ9901996A3 (cs) Nové 6-fenylpurinové 9-ß-D-ribonukleosidy s antineoplastickým účinkem, jejich použití k přípravě farmaceutických preparátů a farmaceutické přípravky, které je obsahují
US5041542A (en) Substituted pyrimido[5,4-d]pyrimidine nucleosides
US10751358B2 (en) Multitargeted nucleoside derivatives
HU217551B (hu) 6[(2-Hidroxi-etil)-amino-alkil]-5,11-dioxo-5,6-dihidro-11H-indén[1,2-c]izokinolin-származékok, valamint eljárás előállításukra, továbbá hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
Bussolari et al. Synthesis and biological evaluation of N4-substituted imidazo-and v-triazolo [4, 5-d] pyridazine nucleosides
EP0788507B1 (en) L-pyranosyl nucleosides
RU2418795C2 (ru) Производные диоксолана для лечения рака
EP0155164A2 (en) Novel cyanoimidazole nucleoside derivatives
MXPA97002927A (es) L-piranosilnucleosidos
Baker et al. An evaluation of certain chain-extended analogs of 9-. beta.-D-arabinofuranosyladenine for antiviral and cardiovascular activity
US4990499A (en) Anti-herpes simplex virus activity of 5-alkoxymethyl-2'-deoxycytidimes and their 5-monophosphates
Tokarenko Novel modified nucleosides with antiviral or cytostatic activity
Pískala et al. Synthesis of N 4-Alkyl-5-azacytidines and Their Base-Pairing with Carbamoylguanidines-A Contribution to Explanation of the Mutagenicity of 2'-Deoxy-5-azacytidine
Matsuda et al. Nucleosides and nucleotides. 123. Synthesis of 1-(2-deoxy-2-isocyano-. beta.-D-arabinofuranosyl) cytosine and related nucleosides as potential antitumor agents
CA2203674A1 (en) L-pyranosyl nucleosides
DD269854A5 (de) Verfahren zur herstellung von desaza-purin-uncleosid-derivaten sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzuerung sowie als antivirale mittel
MXPA99009965A (en) Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic