ES2598503T3 - Nuevos citostáticos nucleósidos 7-deazapurina - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula** Donde: R1 es un (C1-C6)alquilo, un hidroxi(C1-C6)alkquilo, un arilo, un aril(C1-C6)alquilo, un heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazoilo, imidazolilo, piridilo, selenofenilo, o pirazolilo, o heteroaril(C1-C6)alquilo, donde cada arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C1-C6)alcoxi, (C1-C6)alquiltio, halo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, o hidroxi; y R2 es un hidrógeno, un heteroarilo, un halo o un arilo que es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C1-C6)alcoxi, (C1-C6)alquiltio, halo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, o hidroxi; o una de sus sales; Siempre y cuando cada vez que R1 sea un fenilo no sustituido, entonces R2 no sea hidrógeno.

Description

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Nuevos citostaticos nucleosidos 7-deazapurina Descripcion

Antecedentes del invento

[0001] Actualmente, existe la necesidad de agentes nuevos que sean utiles para tratar el cancer.

Resumen del invento

[0002] Algunos derivados de nucleosidos que son potencialmente utiles en el tratamiento del cancer se presentaron en WO2005/021568 A2, WO00/75158 A2 o por Hocek M. et al (J.Med. Chem. 2005,48 (18), 58695873), Silhar P. et al(Org. Lett. 2004,16 (19) 3225-3228 y Bioorg. Med. Chem. 2008, 16 2328-2366). Ramasamy K. et al. (J. Med. Chem.1990,33, 1220-1225) presenta la smtesis de derivados de nucleosidos de 7- deazapurina como compuestos potenciales anti cancer.

[0003] Este invento facilita compuestos anti cancer. Asimismo, en una implementacion del invento se presenta un compuesto del invento, que es un compuesto de la formula I:

R1 es (C1-C6)alquilo, hidroxi(C1-C6)alquilo, arilo, aril(C1-C6)alquilo, heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, selenofenilo o pirazolilo, o heteroaril(C1-C6)alquilo, donde cada arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C1-C6)alcoxi, (C1-C6)alquiltio,halo,amino, nitro, ciano, trifluorometilo, o hidroxi; y R2 es hidrogeno, heteroarilo, halo, o arilo que se sustituyen opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C1-C6)alcoxi, (C1- C6)alquiltio, halo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, o hidroxi; o una de sus sales.

[0004] El invento tambien presenta una composicion farmaceutica que comprende a un compuesto de la formula I, o a una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y a uno de sus excipientes farmaceuticamente aceptables.

[0005] El invento tambien presenta a compuestos de la formula I, o a una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso en un metodo para inhibir el crecimiento tumoral o la proliferacion de celulas tumorales/cancengenas in vitro o in vivo que comprende contactar a un sujeto, que necesite aquel tratamiento, con un compuesto de la formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

[0006] El invento tambien presenta un compuesto de la formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso en un metodo de tratamiento del cancer, en un animal, que comprende administrar a dicho animal un compuesto de la formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

[0007] El invento tambien presenta a compuestos de la formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso en un metodo para la inhibicion de una enfermedad neoplasica en un animal que comprende, administrar a dicho animal un compuesto de la formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

[0008] El invento tambien presenta el uso de un compuesto de la formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para preparar un medicamento para inhibir el crecimiento de celulas tumorales/cancengenas o la proliferacion celular en celulas tumorales/cancengenas, o para retrasar el progreso del ciclo celular en celulas tumorales/cancengenas, y para el tratamiento del cancer en un animal.

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[0009] El invento tambien presenta el uso de un compuesto de la formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para preparar un medicamento para inhibir una enfermedad neoplasica en un animal.

[0010] El invento tambien presenta procesos sinteticos e intermedios sinteticos que son utiles para preparar a los compuestos de la formula (I) o sus sales.

Descripcion detallada

[0011] Para propositos de interpretar esta especificacion, las siguientes definiciones aplicaran y siempre que sea apropiado, los terminos utilizados en singular tambien incluiran al plural y viceversa.

[0012] Tal como se utiliza en este documento, el termino “alquilo” se refiere a una partfcula de hidrocarburos ramificada o no ramificada. Preferiblemente el alquilo comprende de 1 a 20 atomos de carbono, mas preferiblemente de 1 a 16 atomos carbonos, de 1 a l0 atomos carbonos, de 1 a 7 atomos carbonos, o de 1 a 4 atomos carbonos. Ejemplos representativos de alquilos incluyen, pero no se limitan a, metilos, etilos, n-propilos, /so-propilos, n-butilos, sec-butilos, /so-butilos, ferc-butilos, n-pentilos, isopentilos, neopentilos, n-hexilos, 3- metilhexilos, 2,2- dimetilpentilos, 2,3-dimetilpentilos, n-heptilos, n-octilos, n-nonilos, n-decilos y similares. Cuando un grupo alquilo incluye a uno o mas enlaces insaturados, se podnan denominar como grupos alquenilos (doble enlace) o alquinilos (triple enlace). Ademas, cuando un grupo alquilo se enlaza a un grupo arilo (definido mas adelante), podna denominarse como un grupo “ariloalquilo”.

[0013] Tal como se utiliza en este documento, el termino “alcoxi” se refiere a un alquil-O-, donde el alquilo se define en secciones anteriores de este documento. Ejemplos representativos de alcoxis incluyen, pero no se limitan a, metoxis, etoxis, propoxis, 2-propoxis, butoxis, ferc-butoxis, pentiloxis, hexiloxis, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi- y similares. Tal como se utiliza en este documento, el termino “alcoxi inferior” se refiere a los grupos alcoxi que tienen 1-7 carbonos y preferiblemente 1-4 carbonos.

[0014] El termino “arilo” se refiere a grupos de hidrocarburos aromaticos monodclicos o bidclicos que tienen 620 atomos carbonos en la porcion anular. Preferiblemente, el arilo es un (C6-C1o)arilo. Ejemplos no limitantes incluyen a fenilo, bifenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente por

I- 4 sustituyentes, tal como alquilos, trifluorometilos, cicloalquilos, halos, hidroxis, alcoxis, acilos, alquil-C(O)-O-- , aril-O--, heteroaril-O-- sustituidos opcionalmente, aminos, tioles, alquiltios, ariltios, nitros, cianos, carboxis, alquil-O-C(O)-- , carbamoilos, alquiltionos, sulfonilos, sulfonamidos, heterocicloalquilos sustituidos opcionalmente y similares.

[0015] Ademas, el termino “arilo” tal como se utiliza en este documento, tambien se refiere a un sustituyente aromatico que puede ser un anillo aromatico individual, o varios anillos aromaticos que se fusionan entre sf, se enlazan covalentemente, o se enlazan a un grupo en comun tal como una molecula de metileno o de etileno. El grupo enlazador en comun tambien puede ser un carbonilo tal como en la benzofenona u oxfgeno tal como en el difenileter o nitrogeno tal como en la difenilamina.

[0016] Tal como se utiliza en este documento, el termino “heteroarilo” se refiere a un sistema anular

monodclico- o bidclico- o polidclico- fusionado, que tiene de 5-14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroatomos seleccionados de N, O, S o Se. Preferiblemente, el heteroarilo es un sistema anular de 5-10 miembros. Comunmente, los grupos heteroarilos incluyen a 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4-, o 5-

imidazolilo, 3-, 4-, o 5- pirazolilo, 2-, 4-, o 5-tiazolilo, 3-, 4-, o 5-isotiazolilo, 2-, 4-, o 5-oxazolilo, 3-, 4-, o 5-

isoxazolilo, 3- o 5-1,2,4-triazolilo, 4- o 5-1,2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3-, o 4-piridilo, 3-o 4-piridazinilo, 3-, 4-, o

5- pirazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-, o 5-pirimidinilo.

[0017] El termino “heteroarilo” tambien se refiere a un grupo en el cual un anillo heteroaromatico se fusiona a uno o mas anillos arilos, cicloalifaticos, o heterocicloalquilos, donde el radical o el punto de adherencia esta en el anillo heteroaromatico. Ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, o 8- indolizinilo,1-3-4-5-6-,o7-isoindolilo,2-,3-4-5-6-, o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, o8-purinilo,1-2-,3-,4-,6-7-8-,o9-quinolizinilo,2-3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-quinoliilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8- isoquinoliilo,1-,4-5-6-7-,o8-ftalazinilo,2-3-4-5-,o6-naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, o 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-,

7- o8-cinolinilo,2-,4-6-o7-pteridinilo,1-2-,3-,4-,5-, 6-, 7-, o 8-4aH carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-

carbzaolilo,1-3-4-,5-,6-,7-,8-o9-carbolinilo,1-2-3-,4- 6-, 7-, 8-, 9-, o 10-fenantridinilo, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-,

8- o9-acridinilo,1-,2-,4-5-6-7-8-o9-perimidinilo,2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, o 10-fenatrolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- ,o9-fenazinilo,1-2-,3-,4-,6-,7-8-9-o10-fenotiazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-,

6- o1-,3-,4-5-6-7-8-,9-,o10-benzisoqinolinilo, 2-, 3-, 4-, o tieno[2,3-b]furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, o

II- 7H-pirazino[2,3-c]carbazolilo,2-,3-, 5-, 6-, o 7-2H- furo[3,2-b]-piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, o 8-5H-pirido[2,3-d]-o- oxazinilo,1-,3-,o5-1H-pirazolo[4,3-d]-oxazolilo, 2-, 4-, o 54H-imidazo[4,5-d] tiazolilo, 3-, 5-, o 8-pirazino[2,3- d]piridazinilo,2-,3-,5-,o6-imidazo[2,1-b]tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, o 9-furo[3,4-c]cinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-,

9- ,10,o11-4H-pirido[2,3-c]carbazolilo,2-,3-, 6-, o 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo, 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-,

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o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzotiazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o

9-benzoxapinilo,2-,4-,5-,6-,7-,o8-benzoxazinilo,1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, l0-, o 11-1H-pirrolo[1,2- b][2]benzazapinilo. Grupos heteroari fusionados tfpicos incluyen pero no se limitan a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8- quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 2-,

3-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-,

o7-benzotiazolilo.

[0018] Un grupo heteroarilo podna ser mono-, bi-, tri-, o polic^clico, preferiblemente mono-, bi-, o tric^clico, mas preferiblemente mono- o bidclico.

[0019] Tal como se utiliza en este documento, el termino “halo” o “halogeno” se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo.

[0020] Tal como se utiliza en este documento, el termino “isomeros” se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma formula molecular. Ademas, tal como se utiliza en este documento, el termino “un isomero optico” se refiere a cualquiera de varias configuraciones estereoisomericas que podnan existir para un compuesto espedfico de este invento e incluye a isomeros geometricos. Se entiende que un sustituyente podna adherirse al centro quiral o a un atomo carbono. Por lo tanto, el invento incluye a enantiomeros, diaestereomeros o racematos del compuesto. Los “enantiomeros” son una pareja de estereo isomeros que no son imagenes de espejo y no pueden superponerse entre sl Una mezcla de 1:1 de una pareja de enantiomeros es una mezcla “racemica”. El termino utilizado para designar a una mezcla racemica cuando sea apropiado. El termino “diaestereomero” se refiere a un estereoisomero que tiene por lo menos 2 atomos asimetricos, pero que no son imagenes de espejo entre sn La estereoqmmica absoluta se especifica de acuerdo al sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiomero puro la estereoqmmica en cada carbono quiral podna especificarse ya sea por R o S. Compuestos resueltos cuya configuracion absoluta es desconocida pueden designarse como (+) o (-), dependiendo de la direccion (dextro- o levogiro) en la que rotan a la luz polarizada en el plano a la longitud de onda de la lmea D de sodio. Algunos de los compuestos aqm descritos contienen uno o mas centros asimetricos y podnan, por lo tanto, dar lugar a enantiomeros, diaestereomeros, y otras formas estereoisometricas que podnan definirse, en terminos de estereoqmmica absoluta, como (R)- o (S). La intencion de este invento es incluir a todos los isomeros posibles, incluyendo a mezclas racemicas, formas opticamente puras y mezclas intermedias. (R)- y (S)- isomeros opticamente activos podnan prepararse utilizando reactivos sintonicos o quirales, o utilizando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente podna ser una configuracion E o Z. Si el compuesto contiene a un cicloalquilo disustituido, el sustituyente del cicloalquilo podna tener una configuracion cis- o trans-. Todas las formas tautomericas tambien deben incluirse.

[0021] Tal como se utiliza en este documento, el termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a

sales que retienen la efectividad y las propiedades biologicas de los compuestos de este invento y, que no son indeseables desde el punto de vista biologico o desde cualquier otro punto de vista. En muchos casos, los compuestos de este invento son capaces de formar acidos y/o sales bases debido a la presencia de grupos aminos y/o carboxilos o grupos similares a estos (por ejemplo, el fenol o el acido hidroxamico). Sales acidas farmaceuticamente aceptables de adicion pueden formarse con acidos inorganicos o acidos organicos. Los acidos inorganicos de los cuales pueden derivarse a las sales incluyen, por ejemplo, al acido hidroclorico, al acido hidrobromico, al acido sulfurico, al acido mtrico, al acido fosforico, y similares. Acidos organicos de los cuales se puede derivar a las sales incluyen, por ejemplo, al acido acetico, al acido propionico, al acido

glicolico, al acido piruvico, al acido oxalico, al acido maleico, al acido malonico, al acido succmico, al acido

fumarico, al acido tartarico, al acido dtrico, al acido benzoico, al acido cinamico, al acido madnelico, al acido

metanosulfonico, al acido etanosulfonico, al acido p-toluenosulfonico, al acido salidlico, y similares. Sales

farmaceuticamente aceptables de adicion provenientes de bases pueden formarse con bases inorganicas y organicas. Las bases inorganicas de las cuales se puede derivar a las sales incluyen, por ejemplo, al sodio, al potasio, al litio, al amonio, al calcio, al magnesio, al hierro, al zinc, al cobre, al manganeso, al aluminio, y a similares; particularmente se prefiere a sales de amonio, de potasio, de sodio, de calcio y de magnesio. Las bases organicas de las cuales se puede derivar a la sales incluyen, por ejemplo, a aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas que incluyen a aminas sustituidas que ocurren naturalmente, aminas dclicas, resinas basicas de intercambio ionico, y similares, espedficamente tales como la isopropilamina, la trimetilamina, la dietilamina, la trietilamina, latripropilamina, y etanolamina, la sales farmaceuticamente aceptables de este invento pueden sintetizarse de un compuesto padre, de una partfcula basica o acida, o por medio de metodos qmmicos convencionales. Generalmente, aquellas sales pueden prepararse al reaccionar a formas de acidos libres de estos compuestos con un monto estequiometrico de la base apropiada (tal como hidroxido, carbonato, bicarbonato o similares de Na, Ca, Mg, o K), o reaccionando a formas de bases libres de estos compuestos con un monto estequiometrico del acido apropiado. Aquellas fracciones se ejecutan comunmente en agua o en un solvente organico, o en una mezcla de los 2. Generalmente, se prefiere un medio acuoso como el eter, como el acetato etilico, como el etanol, como el isopropanol, o como el acetonitrilo, cuando esto sea practico. Listas de sales adecuadas adicionales pueden encontrarse en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciencias Farmaceuticas de Remington), 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985), que se incorpora a este documento por referencia.

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[0022] Tal como se utiliza en este documento, el termino “portador/excipiente farmaceuticamente aceptable” incluye a cualquiera y a todos los solventes, medios de dispersion, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes anti bacterianos, agentes fungicidas), agentes isotonicos, agentes que retrasan la absorcion, sales, conservantes, medicamentos, estabilizadores de medicamentos, enlazadores, excipientes, agentes de desintegracion, lubricantes, agentes endulzantes, agentes saborizantes, colorantes, tales como sus materiales y sus combinaciones, tal como lo conocena cualquier persona con conocimiento en la industria (refierase a, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciencias Farmaceuticas de Remington), 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329, incorporada a este documento por referencia). Se contempla el uso de cualquier portador convencional en las composiciones terapeuticas o farmaceuticas, excepto si fuese incompatible con el ingrediente activo.

[0023] El termino “monto terapeuticamente efectivo” de un compuesto de este invento se refiere a un monto del compuesto de este invento que provocara la respuesta biologica o medica de un sujeto, o aliviara los smtomas, retrasara o desacelerara el progreso de la enfermedad, o evitara una enfermedad, etcetera. En una implementacion preferida, el “monto efectivo” se refiere al monto que inhibe o reduce la proliferacion de las celulas cancengenas, o que inhibe o reduce el crecimiento del tumor/cancer in vitro o in vivo, o inhibe o reduce la enfermedad neoplasica en un sujeto tal como un mairnfero. En otra implementacion preferida, tambien se refiere al monto que reduce el tamano del tumor/cancer primario, inhibe la infiltracion de las celulas cancengenas a los organos perifericos, retrasa o detiene la metastasis tumoral, o alivia, por lo menos hasta cierto punto, uno o mas smtomas asociados con el tumor o el cancer, etcetera.

[0024] Tal como se utiliza en este documento, el termino “sujeto” se refiere a un animal. Preferiblemente, el animal es un mai^ero. Un sujeto tambien se refiere a, por ejemplo, primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves, y similares. En una implementacion preferida, el sujeto es un humano.

[0025] Tal como se utiliza en este documento, el termino “una enfermedad” o “un trastorno” se refiere a cualquier perturbacion o anormalidad funcional; un estado ffsico o mental morbido. Refierase a Dorland's Illustrated Medical Dictionary (Diccionario Medico Ilustrado de Dorland), (W.B. Saunders Co. 27a ed. 1988).

[0026] Tal como se utilizan este documento, el termino “inhibicion” o “inhibir” se refiere a la reduccion o a la supresion de una condicion, smtoma o enfermedad espedfica, o una reduccion significativa en la lmea base de la actividad de una actividad o proceso biologico. En una implementacion, se refiere a la capacidad de causar la reduccion de un tumor o del crecimiento del cancer, o la reduccion del tamano del tumor o del cancer.

[0027] Tal como se utiliza en este documento, el termino “tratar” o “tratamiento” de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una implementacion, a aliviar la enfermedad o el trastorno (es decir, contrarrestar o reducir el desarrollo de la enfermedad o por lo menos un de sus smtomas clmicos). En otra implementacion el termino “tratar” o “tratamiento” se refiere a aliviar por lo menos un parametro ffsico, que podnan no ser discernible por el paciente. En otra implementacion adicional, el termino “tratar” o “tratamiento” se refiere a la modulacion de la enfermedad o del trastorno, ya sea ffsicamente (por ejemplo, la estabilizacion de un smtoma inservible), psicologicamente (por ejemplo, la estabilizacion de un parametro ffsico), o ambos. En otra implementacion adicional, el termino “tratar” o “tratamiento” se refiere a prevenir o retrasar el inicio o desarrollo o progreso de la enfermedad o trastorno.

[0028] Tal como se utiliza en este documento, el termino “un”, “uno”, “el” y terminos similares utilizados en el contexto de este invento (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) deben considerarse que abarcan al singular y plural a menos que se indique de otra forma en este documento o que lo contradiga claramente el contexto. La recitacion de los rangos de valores en este documento tiene el mero proposito de servir como un metodo de resumen para referirse individualmente a cada valor separado que caiga por dentro de ese rango. A menos que se indique de otra forma en este documento, cada valor individual esta incorporado a la especificacion como si se recitara individualmente en este documento. Todos los metodos aqrn descritos pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique de otra forma en este documento o cuando se indique de otra forma por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o el lenguaje de ejemplo (por ejemplo, “tal como”) aqrn indicado tiene el mero proposito de ilustrar mejor al invento y no de establecer una limitacion en el enfoque del invento. Ningun lenguaje en la especificacion debera considerarse como que indica a cualquier elemento no declarado esencial para el uso del invento.

[0029] En un aspecto, este invento suministra un compuesto de la formula (I): donde:

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Ri es (Ci-C6)alquilo, hidroxi(Ci-C6)alquilo, arilo, arilo(Ci-C6)alquilo, heteroarilo, heteroaril(Ci-C6)alquilo, o halo, donde cada arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados de (Ci- C6)alquilo, (C1-C6)alcoxi, (C1-C6)alquiltio, halo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, o hidroxi; y

R2 es hidrogeno, heteroarilo, halo o arilo que puede sustituirse opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C1-C6)alcoxi, (C1-C6)alquiltio, halo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, o hidroxi; o una de sus sales.

[0030] En otra implementacion, este invento presenta a los compuestos de la formula (I), donde R1 es un heteroarilo de 5 miembros o hidroxil-(C1-C4)alquMo, R2 es hidrogeno, o halo, o una de sus sales.

[0031] En otra implementacion, este invento presenta a los compuestos de la formula (I), donde R1 es furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazoilo, imidazolilo, piridilo, selenofenilo, o pirazolilo, R2 es hidrogeno o halo, o una de sus sales.

[0032] Este invento presenta a los compuestos de la formula I, a composiciones farmaceuticas que utilizan a aquellos compuestos que comprenden a sus sales farmaceuticamente aceptables, o a uno de sus portadores/excipientes farmaceuticamente aceptables, y a los metodos de uso de aquellos compuestos.

[0033] Cualquier atomo carbono asimetrico en los compuestos de este invento puede presentarse en la configuracion (R)-, (S)- o (R,S)-, preferiblemente en la configuracion (R)- o (S).

[0034] Cualquier mezcla resultante de isomeros puede separarse en base a las diferencias fisicoqmmicas de los constituyentes, en los isomeros, diaestereomeros, racematos geometricos u opticos puros, por ejemplo, mediante cromatograffa y/o cristalizacion fraccionadas.

[0035] Cualquiera racemato resultante de los productos finales o intermedios puede transformarse a las anffpodas opticas mediante metodos conocidos, por ejemplo, mediante la separacion de sus sales diaestereomericas, obtenidas con un acido o base opticamente activa, y liberando al compuesto acido o basico opticamente activo. En espedfico, la parffcula hidroxamida o sulfonamida podna, por lo tanto, utilizarse para convertir a los compuestos de este invento a sus anffpodas opticas, por ejemplo, mediante la cristalizacion fraccional de un complejo metalico (por ejemplo, Zn2+) formado con un co-ligando opticamente activo, por ejemplo, L- o D-histidina. Los productos racemicos tambien pueden convertirse mediante cromatograffa quiral, por ejemplo, cromatograffa de ffquidos de alta presion (HPLC - high pressure liquid chromatography) utilizando un adsorbente quiral.

[0036] Se apreciara por aquellas personas con conocimiento en la industria que los compuestos del invento que tengan un centro quiral podnan existir, y estar, aislados en formas opticamente activas y racemicas. Algunos compuestos podnan mostrar polimorfismos. Debe entenderse que este invento abarca cualquier forma racemica, opticamente activa, polimorfica o estereoisomerica, o sus mezclas, de un compuesto del invento, que presenta propiedades utiles aqrn descritas, y se conoce bien en la industria como preparar a las formas opticamente activas (por ejemplo, mediante la resolucion de la forma racemica mediante tecnicas de re - cristalizacion, mediante la smtesis a partir de materiales de inicio opticamente activos, mediante una smtesis quiral, o mediante una separacion cromatografica utilizando una fase estacionaria quiral.

[0037] Los valores espedficos listados a continuacion para radicales, sustituyentes, y rangos, son para propositos de ilustracion unicamente; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de rangos definidos para los radicales y los sustituyentes.

[0038] Espedficamente, (C1-C6)alquilo puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, o hexilo; (C1-C6)alkoxi puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, sec- butoxi, pentoxi, 3-pentoxi,o hexiloxi; hidroxi(C1-C6)allcilo puede ser hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1- hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 1 -hidroxipentilo, 5-hidroxipentilo, 1 -hidroxihexilo, o 6-hidroxihexilo; (C1-C6)alquiltio puede ser metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, pentiltio, o hexiltio; arilo puede ser fenilo, indenilo, o naftilo; y heteroarilo puede ser furilo, imidazolilo,

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triazolilo, triazinilo, oxazoilo, isoxazoilo, tiazolilo, isotiazoilo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridilo, (o su N-oxido), tienilo, pirimidinilo (o su N-oxido), indolilo, isoquinolilo (o su N-oxido) o quinolilo (o su N-oxido).

[0039] Un valor espedfico para R1 es (Ci-C6)alquilo.

[0040] Un valor espedfico para R1 es un etilo.

[0041] Un valor espedfico para R1 es un arilo sustituido opcionalmente con uno o mas (Ci-C6)alcoxis.

[0042] Un valor espedfico para R1 es un fenilo, 4-fluorfenilo o 4-metoxifenilo.

[0043] Un valor espedfico para R1 es un aril(Ci-C6)alquilo.

[0044] Un valor espedfico para R1 es un bencilo.

[0045] Un valor espedfico para R1 es un heteroarilo que consiste de furanuilo, tienilo, pirrolilo, tiazoilo, imidazolilo, piridilo, selenofenilo, o pirazolilo.

[0046] Un valor espedfico para R1 es hidroxi(Ci-C6)alquilo.

[0047] Un valor espedfico para Ri es 2-hidroximetilo.

[0048] Un valor espedfico para R2 es halo.

[0049] Un valor espedfico para R2 es cloro.

[0050] Un valor espedfico para R2 es fluor.

[0051] Un valor espedfico para R2 es un heteroarilo.

Un valor espedfico para R2 es un furanilo o tienilo.

[0052] Un valor espedfico para R2 es un fenilo sustituido opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados de (Ci-C6)alcoxi y (Ci-C6)alquiltio.

[0053] Un valor espedfico para R2 es 4-metoxifenilo o 4-metiltiofenilo.

[0054] Un grupo espedfico de compuestos de la formula I son compuestos en los cuales Ri es un heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazoilo, imidazolilo, piridilo, selenofenilo, o pirazolilo y R2 es cloro o fluor.

[0055] En una implementacion del invento, el compuesto de la formula I excluye a compuestos en los cuales Ri es un fenilo no sustituido y R2 es hidrogeno.

[0056] Los compuestos de este invento son utiles para inhibir el crecimiento de celulas tumorales/cancengenas o la proliferacion celular en celulas tumorales/cancengenas, desacelerando el progreso del ciclo celular de celulas tumorales/cancengenas. Adicionalmente, los compuestos de este invento demostraron inducir la apoptosis. La induccion de la apoptosis se utiliza como un metodo importante de quimioterapia para tratar a canceres/tumores. Asimismo, los compuestos de este invento tienen propiedades farmaceuticas valiosas, pueden ser utiles como agentes antiproliferativos y antitumorales/anticancengenos.

[0057] Por lo tanto, en un aspecto, los compuestos de este invento pueden utilizarse para inhibir la proliferacion celular in vitro e in vivo. En una implementacion, los compuestos de este invento pueden utilizarse para inhibir la proliferacion celular en una celula tumoral/cancengena al contactar a la celula tumoral/cancengena con un monto efectivo de dichos compuestos. En una implementacion, los compuestos de este invento pueden utilizarse para tratar a enfermedades o condiciones de proliferacion celular. Dichas enfermedades pueden incluir, pero no se limitan a, el cancer, enfermedades autoinmunes, enfermedades de hongos, artritis, rechazo de injertos, enfermedad inflamatoria de intestinos, la proliferacion celular inducida despues de procedimientos medicos, incluyendo, pero sin limitarse a, cirugfas, angioplastia, y similares.

[0058] En otro aspecto, los compuestos de este invento pueden utilizarse para inhibir el crecimiento tumoral/cancengeno ya sea in vitro e in vivo. En una implementacion, los compuestos pueden utilizarse para inhibir el crecimiento tumoral/cancengeno al contactar a la celula tumoral/cancengena con un monto efectivo de dichos compuestos. En una implementacion, el invento presenta a un metodo para utilizar los compuestos de este invento para inhibir el crecimiento tumoral o cancengeno. Los tumores o canceres que son tratables de acuerdo a los metodos incluyen, por ejemplo, tumores o canceres ubicados en las mamas, en los pulmones, en las tiroides, en el nodulo linfatico, en el sistema genitourinario, en los rinones, en la uretra, en la vejiga, en los

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ovarios, en los testiculos, en la prostata, en el sistema musculoesqueletico, en los huesos, en los musculos esqueleticos, en la medula osea, en la traquea gastrointestinal, en el estomago, en el esofago, en el intestino delgado, en el colon, en el recto, en el pancreas, en el hugado, en los musculos lisos, en el sistema nervioso central o periferico, en el cerebro, en la medula espinal, en los nervios, en la cabeza, en el cuello, en los ofdos, en los ojos, en la nasofaringe, en la orofaringe, en la glandula salival, en el sistema cardiovascular, en la cavidad oral, en la lengua, en la laringe, en la hipofaringe, en los tejidos suaves, en la piel, en el cuello uterino, en el ano, en la retina, y/o en el corazon de un mairnfero.

[0059] En una implementacion, los compuestos de este invento son utiles para tratar a una enfermedad neoplasica, o a un tumor/cancer. Tal como se utiliza en este documento, el termino “enfermedad neoplasica” se refiere a cualquier crecimiento anormal de celulas o tejidos ya sean benignas (no cancengenas) o malignas (cancengenas). Las enfermedades neoplasicas que son tratables de acuerdo a los metodos del invento incluyen a, por ejemplo, micoplasmas desde leucemias mielogenas agudas, leucemias linfociticas cronicas, leucemias mielogenas cronicas, linfomas cutaneos de celulas T, leucemias de celulas peludas y linfomas que no son de Hodgkin.

[0060] Adicionalmente, este invento presenta:

- Un compuesto de este invento para su uso como un medicamento;

- El uso de un compuesto de este invento para la preparacion de un medicamento para la inhibicion de la proliferacion celular en celulas tumorales/cancengenas, o la desaceleracion del progreso del ciclo celular en celulas tumorales/cancengenas;

- El uso de un compuesto de este invento para la preparacion de un medicamento para tratar a enfermedades o condiciones de proliferacion celular;

- El uso de un compuesto de este invento para la preparacion de un medicamento para inhibir al crecimiento tumoral/cancengeno in vitro e in vivo;

- El uso de un compuesto de este invento para la preparacion de un medicamento para tratar a una enfermedad neoplasica.

- El uso de un compuesto de este invento para la preparacion de un medicamento para tratar a un tumor o a un cancer.

[0061] Los procesos para preparar los compuestos de la formula I se presentan como implementaciones adicionales del invento y se ilustran por los siguientes procedimientos en los cuales los significados de los radicales genericos se presentan en secciones anteriores de este documento a menos que se clasifiquen de otra forma.

[0062] Un compuesto de la formula I puede prepararse de la siguiente forma.

Qmmica

[0063] Reacciones de acoplamientos transversales catalizados por paladio de ribosida de 6-cloro-7- deazapurina 1 (esquema 1, tabla 1) con los reactivos de acidos boronicos, de zinc, de estano y de aluminio suministran a las 7-deazapurinas 6-sustituidas protegidas 2a-I, que estan desprotegidas entonces mediante un tratamiento con un 90% de acido trifluoroacetico acuoso generando a las ribosidas libres finales 3a-31. Debe tomarse en cuenta que bajo estas condiciones acidas tambien se remueven a los grupos Boc protectores de N (registro 8) y a tritilos (registro 10). En el caso del derivado del 6-hidroximetilo (registro 12) el grupo benzoilo esta desprotegido cuantitativamente con metoxido de sodio en metanol antes de la desproteccion acida final.

Esquema

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Ri

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rn

TFA/HjO N

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HO OH Ja-I

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Tabla 1. Acoplamientos transversales y desprotecciones.

R egistro

R1 R1-M (o M) Producto del acoplamiento transversal (produccion) Producto de la desproteccion (produccion)

1

EtaAl 2a (82%) 3a (100%)

2

ZnCl 2b (93%) 3b (85%)

4

XT B(OH)2 2d (100%) 3d (62%)

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XT' B(OH)2 2e (77%) 3e (94%)

6

/} SnBu3 2f (93%) 3f (63%)

7

lf\ X~~~S SnBu3 2g (95%) 3g (88%)

8

x> H jO (HOiB g£ic 2h (76%) 3h (83%)

9

X SnBUj 2i (90%) 3i (85%)

10

x> N^\ BrZn 2j (66%) 3j (93%)

11

Xx 2k (95%) 3k (83%)

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/ OH 21 (54%)a 31 (92%)

a Adicionalmente al derivado 6-benzoiloximetilo 21, la cromatografia tambien genera a un derivado de 6- hi droximetilo 2l' con una produccion del 23% (por lo tanto, una produccion total de una introduccion de hidroximetilo del 77%). Este producto viene de una desproteccion parcial del grupo benzoilo durante el proceso acuoso.

[0064] Otras ribosidas de 6-hetaril-7-deazapurina 3m-3s (esquema 2, tabla 2) se preparan directamente de ribosidas de 6-cloro-7-deazapurina 4 principalmente mediante la reaccion acuosa de acoplamiento transversal de Suzuki realizada bajo las condiciones de Shaughnessy (registros 1-6) o mediante la reaccion de Stille (registro 7). En el caso de la partfcula de triisopropilsililo protectora de N derivada del 3-pirrolilo esta desprotegida bajo condiciones basicas fuertes del acoplamiento acuoso (registro 3). Debe tomarse en cuenta que en el caso de acidos boronicos que contienen a NH (registros 3, 5, 6) observamos la formacion de la arilacion del producto de este atomo nitrogeno mediante la reaccion de sustitucion con cloro 4. En el caso del derivado de 4-pirazolilo (registro 6) la N-arilacion y reaccion Suzuki consiguientes conllevan a un dimero enlazado transversalmente 5 con un 18% de produccion.

Esquema 2

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Tabla 2. Acoplamientos transversales de nucleosidos libres 4

Registro

Ri Ri-M (o M) Producto del acoplamiento

transversal (produccion)

1

P B(OHfc 3m £67%)

2

y BJOHfc In (69%)

3

J' (HG^B' 34 (55%)

4

y O ^6e 3p(64%)

5

y o H B£OH^ 3q (64%)

8

e«, B£OHk 3r £12%)a

7

y K. & H SnBuj 3s (51%)

a Produccion no optimizada. Dfmero 5 (18%), p-D-ribofuranosilo.

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[0065] Para la preparacion de acoplamientos transversales analogos de ribosidas de 6-heta ril(aril)-7-fluoro-7- deazapurina, se ejecutan reacciones de acoplamiento de ribosidas de 6-cloro-7-fluoro-7-deazapurina per-O- benzoiladas 6 (esquema 3, tabla 3) para generar a los productos 7a-h que se desprotegen subsiguientemente de acuerdo a Zemplen suministrando a las ribosidas de 7-fluor 8a-h.

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Esquema 3

Registro

Ri Ri-M (o M) Producto del acoplamiento Producto de la

transversal (produccion) desproteccion (produccion)

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[0066] El derivado de 3-pirroMlo 8i se prepara mediante la reaccion acuosa de Suzuki de la ribosida de 6-cloro- 7-fluoro-7-deazapurina libre 9 con un 62% de produccion (esquema 4).

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Esquema 4

[0067] La slntesis de la ribosida libre requerida 9 empieza con la glicosilacion de la sal de potasio de la 4-cloro- 5-fluoropirrolo[2,3-c/]pirimidina 10 (esquema 5) con la halogenosa 11 suministrando al nucleosido protegido 12 con un 43% de produccion. El tratamiento de este nucleosido 12 con TFA acuoso genera facilmente al nucleosido libre 9 con un 85% de produccion.

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TFA-'H^Q

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Esquema 5

[0068] La slntesis de los compuestos en las series de 7-cloro-7-deazapurina consiste de reacciones catalizadas de acoplamiento transversal de paladio de la ribosida de 6,7-dicloro-7-deazapurina 13 (esquema 6, tabla 4) que suministran a productos acilados de 6-hetaril(arilo) 14a-e, que se desprotegen uniformemente generando a los nucleosidos libres 15a-e.

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Esquema 6

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Tabla 4. Acoplamientos transversales y desprotecciones

Registro

Ri Ri-M (o M) Producto del acoplamiento Producto de la desproteccion

transversal (produccion) (produccion)

1

X) E(OH)2 14a (99%) ISa (91%)

2

Q SnBua 14b (99%) 15b (0&%)

3

Q SnESUg. 14c (09%) ISc (94%)

4

; E(OH)2 14d {QS%> ISd (00%)

S

E(OH)2 14e (92%) 15a (£7%)

Sales e hidratos

[0069] Las composiciones de este invento comprenden opcionalmente a sales de los compuestos aqm indicados, especialmente a sales no toxicas farmaceuticamente aceptables que contienen a, por ejemplo, Na+, Li+, K+, Ca+2 y Mg+2 Aquellas sales podnan incluir a aquellas derivadas mediante la combinacion de cationes apropiados tales como iones de metales alcali terreos y alcalinoterreos o iones aminos de amonio y cuaternarios con una molecula acida de aniones, comunmente un acido carbox^lico. Se prefieren a sales monovalentes si se desea una sal soluble en agua. Algunas sales podnan ser utiles como intermedios para purificar a los compuestos de la formula I o para preparar a otras sales.

[0070] Las sales metalicas comunmente se preparan mediante la reaccion del hidroxido metalico con un compuesto de este invento. Ejemplos de sales metalicas, que se preparan esta forma, son las sales que contienen a Li+, Na+, y K+. Un metal menos soluble puede precipitarse a partir de la solucion de una sal mas soluble agregando el compuesto metalico adecuado. Adicionalmente, las sales podnan formarse de la adicion acida de ciertos acidos organicos e inorganicos, por ejemplo, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 o acidos sulfonicos organicos, a centros basicos, comunmente aminas, o a grupos acilos. Finalmente, debe entenderse que las composiciones aqm descritas comprenden a compuestos del invento en sus formas no ionizadas, asf como zwitterionicas, y combinaciones con montos estoquiometricos de agua en hidratos.

[0071] Tambien se incluye dentro del enfoque de este invento a sales de los compuestos padres con uno o mas aminoacidos. Cualquiera de los aminoacidos aqm descritos en secciones anteriores de este documento son adecuados, especialmente los aminoacidos que ocurren naturalmente que se encuentran en componentes protemicos, aunque el aminoacido, comunmente, es uno que tiene una cadena lateral con un grupo basico o acido, por ejemplo, la lisina, la arginina, o el acido glutamico, o un grupo neutral tal como la glicina, la serina, la

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treonina, la alanina, la isoleucina o la leucina.

Metodos para tratar el cancer

[0072] Otro aspecto del invento se refiere a metodos para tratar el cancer. Las composiciones del invento podnan tratar al cancer, podnan actuar como intermedios para aquellos tratamientos o tener usos tal como se describen mas adelante. Los compuestos anti-cancer se enlazaran a ubicaciones en la superficie o en una cavidad de una celula cancengena que tenga una geometna unica para el compuesto anti-cancer. Las composiciones que se enlazan al compuesto anti-cancer podnan enlazarse con varios niveles de reversibilidad. Aquellos compuestos que se enlazan y que son sustancialmente irreversibles son candidatos ideales para su uso en este metodo del invento. Una vez marcados, las composiciones enlazadoras que son sustancialmente irreversibles son utiles como sondas para la deteccion del cancer. Asimismo, el invento se refiere a metodos para detectar el cancer en una muestra que se sospecha que contiene cancer que comprende los pasos de: tratar a una muestra que se sospecha que tiene cancer con una composicion que comprende a un compuesto del invento enlazado a una marcacion; y observar el efecto de la muestra en la actividad de la marcacion. Marcaciones adecuadas son bien conocidas en el area de diagnostico, e incluyen a radicales, fluoroforos, radioisotopos, enzimas, grupos luminiscentes y cromogenos libres y estables. Los compuestos aqrn mencionados se marcan en una forma convencional utilizando grupos funcionales tales como hidroxilos o aminos.

[0073] Dentro del contexto del invento, muestras que se sospecha que tienen cancer incluyen a materiales naturales o artificiales tales como organismos vivos; tejidos o cultivos celulares; muestras biologicas tales como muestras de material biologico (sangre, sueros, orina, fluidos cerebroespinales, lagrimas, esputo, saliva, muestras de tejidos, y similares); muestras de laboratorio; comida, agua o muestras de aire; muestras de bio- productos tales como extractos de celulas, particularmente de celulas recombinantes que sintetizan a una glicoprotema deseada; y similares. Comunmente, la muestra sera una muestra que se sospecha que tiene cancer. Las muestras pueden contenerse en cualquier medio incluyendo agua y mezclas organicas de solventes/agua. Las masas incluyen a organismos vivos tales como humanos, y materiales artificiales tales como cultivos celulares.

[0074] El paso de tratamiento del invento comprende agregar a la composicion del invento a la muestra o comprende agregar un precursor de la composicion a la muestra. El paso de adicion comprende a cualquier metodo de administracion descrito anteriormente.

[0075] Si se desease, la actividad del cancer despues de la aplicacion de la composicion puede observarse mediante cualquier metodo incluyendo metodos directos e indirectos para detectar la actividad cancengena. Se contemplan a todos los metodos cuantitativos, cualitativos y semi - cuantitativos para determinar la actividad cancengena. Comunmente, uno de los metodos de examinacion ya descritos se aplica, sin embargo, cualquier otro metodo tal como la observacion de las propiedades fisiologicas de un organismo vivo tambien es aplicable.

[0076] Los organismos que tienen cancer incluyen a mairnferos tales como humanos. Los compuestos de este invento son utiles para el tratamiento o la profilaxis del cancer en animales o en humanos.

[0077] Sin embargo, cuando se examinan a compuestos capaces de tratar al cancer se debe mantener en mente que los resultados de los ensayos enzimaticos podnan no correlacionarse con los ensayos de cultivos celulares. Por lo tanto, un ensayo que se basa en celulas debena ser la herramienta primaria de examinacion.

Examinaciones para los compuestos anti-cancer

[0078] Las composiciones del invento se examinan para detectar su actividad en contra del cancer mediante cualquier tecnica convencional para evaluar la actividad enzimatica. Dentro del contexto del invento, las composiciones, comunmente, se examinan primero para detectar su actividad en contra del cancer in vitro y las composiciones que muestran una actividad se examinan entonces para detectar su actividad in vivo. Examinaciones utiles in vitro se describen en detalle, pero eso no se explicara en este documento. Sin embargo, los ejemplos describen ensayos adecuados in vitro.

Formulaciones farmaceuticas

[0079] Los compuestos de este invento se formulan con portadores y excipientes convencionales, que se seleccionaran de acuerdo a la practica ordinaria. Las tabletas contendran excipientes, deslizantes, rellenos, enlazadores y similares. Formulaciones acuosas se preparan en una forma esteril, y cuando tienen el proposito de administrarse en otra forma aparte de la administracion oral, estas seran isotonicas. Todas las formulaciones contendran opcionalmente a excipientes tales como aquellos establecidos en Handbook of Pharmaceutical Excipients (Manual de Excipientes Farmaceuticos) (1986). Los excipientes incluyen al acido ascorbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como la EDTA, carbohidratos tales como la dextrina, la hidroxialquilcelulosa, la hidroxialquimetilcelulosa, el acido estearico y similares. El pH de las formulaciones

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vana desde alrededor de 3 a alrededor de 11, pero normalmente variara desde alrededor de 7 a 10.

[0080] Aunque es posible que ingredientes activos se administren individualmente, podna preferirse presentarlos como formulaciones farmaceuticas. Las formulaciones, ya sea para uso veterinario o para uso humano, del invento comprenden a por lo menos un ingrediente activo, tal como se definio anteriormente, junto con uno o mas portadores aceptables, por lo tanto, y, opcionalmente, con otros ingredientes terapeuticos. Los portadores deben ser “aceptables” en el sentido de compatibilidad con los otros ingredientes de la formulacion y deben ser inocuos fisiologicamente para su receptor.

[0081] Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las rutas ya mencionadas de administracion. Las formulaciones podnan presentarse convenientemente en formas de dosis unitarias y podnan prepararse mediante cualquiera de los metodos que son bien conocidos en la industria farmaceutica. Las tecnicas y formulaciones se encuentran generalmente en Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciencias Farmaceuticas de Remington) (Mack Publishing Co., Easton, PA). Aquellos metodos incluyen el paso de poner en contacto al ingrediente activo con el portador lo cual constituye uno o mas ingredientes tipo accesorios. En general, las formulaciones se preparan al juntar uniformemente e mtimamente al ingrediente activo con portadores ffquidos o con portadores solidos dividido finamente o ambos, y entonces, si fuese necesario, darle forma al producto.

[0082] Las formulaciones de este invento que son adecuadas para su administracion oral podnan presentarse como unidades discretas tales como capsulas, sobres o tabletas que contienen cada uno un monto predeterminado del ingrediente activo; tal como polvo o granulos; como una solucion o una suspension en un ffquido acuoso o no acuoso; o como una emulsion ffquida de aceites en agua o una emulsion ffquida de agua en aceite. El ingrediente activo podna administrarse como bolos, electuarios o pastas.

[0083] Una tableta se elabora mediante compresiones o moldeados, opcionalmente con uno o mas ingredientes tipo accesorios. Las tabletas comprimidas podnan prepararse al comprimir en una maquina adecuada al ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un agente enlazador, lubricante, diluyente inerte, conservante, de superficie activa o dispersante. Las tabletas moldeadas podnan elaborarse moldeando en una maquina adecuada a una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente ffquido inerte. Las tabletas podnan recubrirse o marcarse y se formulan opcionalmente para facilitar una liberacion lenta o controlada de su ingrediente activo.

[0084] Para la administracion al ojo o a otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente en forma de unguentos o cremas topicas que contienen al ingrediente o a los clientes activos en un monto de, por ejemplo, 0,075 al 20% masa/masa (incluyendo al ingrediente o a los ingredientes activos en un rango de entre el 0,1% y el 20% en incrementos del 0,1% masa/masa tal como el 0,6% masa/masa, el 0,7% masa/masa, etcetera), preferiblemente entre el 0,2 al 15% masa/masa y mas preferiblemente entre el 0,5 al 10% masa/masa. Cuando se formula en un unguento, los ingredientes activos podnan utilizarse ya sea con una base de unguento paraffnico o miscible en agua. Alternamente, los ingredientes activos podnan formularse en una crema o en una base tipo crema de aceite en agua.

[0085] Si se desease, la fase acuosa de la base tipo crema podna incluir, por ejemplo, a por lo menos el 30% masa/masa de un alcohol polihffdrico, es decir, un alcohol que tiene 2 o mas grupos hidroxilos tales como el glicol de propileno, el 1,3-diol de butano, el sorbitol, el glicerol y el glicol de polietileno (incluyendo a PEG 400) y sus mezclas. Las formulaciones topicas podnan incluir, deseablemente, a un compuesto que mejora la absorcion o la penetracion del ingrediente activo a traves de la piel u otras areas afectadas. Ejemplos de aquellos mejoradores de la penetracion dermica incluyen al sulfoxido de dimetilo y a sus analogos correspondientes.

[0086] La fase aceitosa de la emulsion de este invento podna constituirse a partir de ingredientes conocidos en una forma conocida. Aunque la fase podna comprender meramente a un emulsionante (conocido tambien como un emulgente, comprende, deseablemente, a una mezcla de por lo menos un emulsionante con una gasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Preferiblemente, un emulsionante hidrofflico se incluye junto con un emulsionante hidrofflico que actua como un estabilizador. Tambien se prefiere incluir a un aceite y a una grasa. Juntos, el o los emulsionantes con o sin estabilizadores componen a la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y grasa componen al denominado unguento emulsionante que forma la fase aceitosa esparcida de las formulaciones tipo crema.

[0087] Los estabilizadores adecuados de emulgentes y de emulsiones para su uso en la formulacion del invento incluyen a Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoesteanlico, alcohol bencffico, alcohol mirisfflico, mono- estearato de glicerilo y sulfato de laurilo de sodio.

[0088] La eleccion de aceites o grasas adecuadas para la formulacion se basa en la obtencion de las propiedades cosmeticas deseadas. La crema debena ser, preferiblemente, un producto que no sea grasoso, que no manche y que pueda lavarse con una consistencia adecuada para evitar fugas de los tubos u otros contenedores. Esteres alquilos mono- o dibasicos de cadenas lineales o ramificadas tales como el di-

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isoadipato, el estearato de isocetilo, el diester de glicol de propileno o acidos grasos de coco, el miristato de isopropilo, el oleato de decilo, el palmitato de isopropilo, el estearato de butilo, el palmitato de 2-etilhexilo o podna usarse una mezcla de esteres de cadenas ramificadas conocidas como Cromadol CAP, siendo los 3 ultimos los mas preferidos. Estos podnan utilizarse individualmente o en combinacion dependiendo de las propiedades requeridas. Alternamente, se pueden usar los lfpidos que tienen un punto de derretimiento alto tales como la parafina suave y blanca y/o la parafina lfquida u otros aceites minerales.

[0089] Las formulaciones farmaceuticas de acuerdo a este invento comprenden a uno o mas compuestos del invento junto con uno o mas portadores o excipientes farmaceuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapeuticos. Las formulaciones farmaceuticas que contienen al ingrediente activo podnan presentarse en cualquier forma adecuada para el metodo propuesto de administracion. Cuando se utiliza para una administracion oral, por ejemplo, podnan prepararse tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos esparcidos, emulsiones, capsulas duras o suaves, jarabes o elixires. Las composiciones que tienen el proposito de su uso oral podnan prepararse de acuerdo a cualquier metodo conocido en la industria para la fabricacion de composiciones farmaceuticas y aquellas composiciones podnan contener a uno o mas agentes que incluyen a agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, para facilitar una preparacion con buen sabor. Las tabletas que contienen al ingrediente activo en una mezcla con un excipiente farmaceuticamente aceptable que no sea toxico que sea adecuada para la fabricacion de tabletas es aceptable. Estos excipientes podnan ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tal como el carbonato de calcio o de sodio, la lactosa, el monohidrato de lactosa, la croscarmelosa sodica, la povidona, el fosfato de calcio o de sodio; agentes granuladores y desintegradores, tal como el almidon de mafz, o el acido algmico; agentes enlazadores, tal como la celulosa, la celulosa microcristalina, el almidon, la gelatina o la acacia; y agentes lubricantes, tales como el estearato de magnesio, el acido estearico o el talco. Las tabletas podnan estar cubiertas o no cubiertos mediante tecnicas conocidas que incluyen a la microencapuslacion para retrasar la desintegracion y absorcion en la traquea gastrointestinal y, por lo tanto, facilitar una accion sostenida durante un periodo mas largo. Por ejemplo, podna utilizarse un material de retraso de tiempo tal como el monoestearato de glicerilo o un diaestearato de glicerilo individualmente o con una cera.

[0090] Formulaciones para su uso oral tambien podnan presentarse como capsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, fosfato de calcio o caolm, o como capsulas de gelatina suave donde el ingrediente activo se mezcla con agua o en un medio aceitoso, tal como aceite de nuez, parafina lfquida o aceite de oliva.

[0091] La suspension acuosa del invento contiene a los materiales activos en una mezcla con excipientes adecuados para la fabricacion de suspensiones acuosas. Aquellos excipientes incluyen a agentes suspensores, tales como la carboximetilcelulosa de sodio, la metilcelulosa, la metilcelulosa de hidroxipropilo, el alginato de sodio, la polivinilpirrolidona, la goma de tragacanto y la goma de acacia, y agentes dispersores o humidificadores tales como fosfatidos que ocurren naturalmente (por ejemplo, la lecitina), un producto de condensacion de un oxido de alquileno con un acido graso (por ejemplo, el estearato de polioxietileno), un producto de condensacion de oxido de etileno con un alcohol alifatico de cadena larga (por ejemplo, el heptadecaetilenooxicetanol), un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y de un hexitol anhfdrido (por ejemplo, un monooleato de sorbitan de polioxietileno). La suspension acuosa tambien podna contener a uno o mas conservantes tales como el p-hidroxi-benzoato de etilo o de n-propilo, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes saborizantes y uno mas agentes endulzantes, tal como la sacarosa o la sacarina.

[0092] Las suspensiones aceitosas podnan formularse suspendiendo al ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como el aceite de cacahuete, el aceite de oliva, el aceite de sesamo o el aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina lfquida. Las suspensiones orales podnan contener a un agente de espesamiento, tal como la cera de abeja, la parafina dura o el alcohol catflico. Los agentes endulzantes, tales como aquellos ya mencionados, y agentes saborizantes podnan agregarse para facilitar a una preparacion oral con un buen sabor. Estas composiciones podnan conservarse mediante la adicion de antioxidantes tales como el acido ascorbico.

[0093] Polvos o granulos que pueden esparcirse del invento adecuados para la preparacion de una suspension acuosa mediante la adicion de agua facilitan al ingrediente activo en una mezcla con un agente dispersante o humectantes, un agente de suspension, y uno o mas conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspension se listaron como ejemplos en secciones anteriores de este documento. Tambien podnan estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes endulzantes, saborizantes y colorantes.

[0094] Las composiciones farmaceuticas del invento tambien podnan estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa podna ser un aceite vegetal, tal como el aceite de oliva o el aceite de cacahuete, un aceite mineral, tal como la parafina lfquida, o una de estas mezclas. Agentes emulsionantes adecuados incluyen a gomas que ocurren naturalmente, tal como la goma de acacia y la goma de tragacanto,

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fosfatidos que ocurren naturalmente, tales como lecitina de soya, esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhndridos de hexitol, tales como monooleatos de sorbitan, y productos de condensacion de estos esteres parciales con oxido de etileno, tal como monooleato de sorbitan de polioxietileno. La emulsion tambien podna contener agentes saborizantes y endulzantes. Jarabes y elixires podnan formularse con agentes endulzantes, tal como el glicerol, el sorbitol y la sacarosa. Aquellas formulaciones tambien podnan contener a un agente demulcente, conservante, saborizante o colorante.

[0095] Las composiciones farmaceuticas del invento podnan estar en la forma de una preparacion inyectable esteril, tal como una suspension acuosa u oleaginosa. La suspension podna formularse de acuerdo a metodos conocidos en la industria utilizando agentes adecuados de espesamiento o de humectacion y agentes de suspencion que ya se mencionaron en este documento. La preparacion inyectable esteril tambien podna ser una solucion inyectable esteril o una suspension en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no toxico, tal como una solucion en 1,3-butano-diol o preparada con un polvo liofilizado. Entre los vehnculos y solventes aceptables que podnan utilizarse se encuentran el agua, la solucion de Ringer y una solucion isotonica de cloruro de sodio. Adicionalmente, podnan utilizarse convencionalmente a aceites esteriles y fijos como solventes o medios de suspension. Con este fin, cualquier aceite fijo blando podna utilizarse incluyendo a los mono- o digliceridos sinteticos. Adicionalmente, los acidos grasos tales como el acido oleico pueden utilizarse en esa misma forma en la preparacion de inyectables.

[0096] El monto del ingrediente activo que podna combinarse con un material portador para producir una forma de dosis individual variara dependiendo de la afeccion que se esta tratando y la modalidad particular de administracion. Por ejemplo, una formulacion de liberacion a lo largo del tiempo que tiene el proposito de una administracion oral a humanos podna contener aproximadamente de 1 a 1000 mg del material activo combinado con un monto apropiado y conveniente del material portador que podna variar desde alrededor de 5 a alrededor del 95% de las composiciones totales (masa: masa). La composicion farmaceutica podna prepararse para facilitar montos facilmente medibles para su administracion. Por ejemplo, una solucion acuosa que tiene el proposito de administrarse en infusiones intravenosas podna contener a desde alrededor de 3 a 500 |jg del ingrediente activo por mililitro de la solucion para que ocurran infusiones de un volumen adecuado a una tasa de alrededor de 30 ml/hora.

[0097] Las formulaciones adecuadas para su administracion a los ojos incluyen a gotitas de ojos donde el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo esta presente, preferiblemente, en aquellas formulaciones a una concentracion de 0,5 al 20%, ventajosamente desde el 0,5 al 10% y particularmente a alrededor del 1,5 por ciento masa/masa.

[0098] Formulaciones adecuadas para su administracion topica en la boca incluyen a pastillas que contienen al ingrediente activo en una forma aderezada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden al ingrediente activo en una forma inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que contienen al ingrediente activo en un portador lfquido adecuado.

[0099] Formulaciones para su administracion rectal podnan presentarse como supositorios con una base adecuada que comprende, por ejemplo, a mantequilla de cacao o a salicilato.

[0100] Formulaciones adecuadas para su administracion intra-pulmonar o nasal tienen un tamano de partfculas por ejemplo en el rango de 0,1 a 500 micrones (incluyendo a tamanos de partfculas en un rango de entre 0,1 y 500 micrones en incrementos tales como de 0,5, 1, 30 micrones, 35 micrones, etcetera), que se administran mediante inhalaciones rapidas a traves del pase nasal o mediante inhalaciones a traves de la boca para alcanzar a los sacos alveolares. Formulaciones adecuadas incluyen a soluciones acuosas o aceitosas del invento activo. Las formulaciones adecuadas para su administracion mediante aerosol o mediante polvos secos podnan prepararse de acuerdo a metodos convencionales y podnan administrarse con otros agentes terapeuticos tales como los compuestos utilizados hasta ahora en el tratamiento o en la profilaxis de infecciones cancengenas tal como se describe mas adelante.

[0101] Formulaciones adecuadas para su administracion vaginal podnan presentarse como formulaciones en pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosol que contienen adicionalmente al ingrediente activo a aquellos portadores tales como aquellos considerados en la industria como adecuados.

[0102] Formulaciones adecuadas para su administracion parenteral incluyen a soluciones de inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que podnan contener a antioxidantes, amortiguadores, bacteriostaticos y solutos que hacen que la formulacion se vuelva isotonica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que podnan incluir a agentes de suspension y agentes de espesamiento.

[0103] Las formulaciones se presentan en contenedores de dosis unitarias o de varias dosis, por ejemplo, ampollas y matraces sellados, y podnan almacenarse en una condicion congelada en seco (liofilizada) que requiere unicamente la adicion del portador lfquido esteril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente

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antes de su uso. Soluciones y suspensiones de inyeccion extemporanea se preparan a partir de polvos, granulos y tabletas esteriles del tipo descrito anteriormente. Formulaciones preferidas de dosis unitarias son aquellas que contienen una dosis diaria o varias dosis parciales unitarias diarias, tal como se menciona en este documento, o una de sus fracciones apropiadas, del ingrediente activo.

[0104] Debe quedar claro que adicionalmente a los ingredientes mencionados espedficamente en secciones anteriores de este documento, las formulaciones de este invento podnan incluir otros agentes convencionales en la industria que corresponden al tipo de formulacion en cuestion, por ejemplo, aquellos adecuados para su administracion oral podnan incluir a agentes saborizantes.

[0105] El invento suministra ademas a composiciones veterinarias que comprenden a por lo menos un ingrediente activo tal como se definio anteriormente junto con, por lo tanto, un portador veterinario.

[0106] Los portadores veterinarios son materiales utiles que tienen el fin de administrar a la composicion y podnan ser materiales solidos, lfquidos o gaseosos que son inertes de otra forma o que son aceptables en la industria veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias podnan administrarse oralmente, parenteralmente o mediante cualquier otra ruta deseada.

[0107] Los compuestos del invento tambien pueden formularse para facilitar una liberacion controlada del ingrediente activo para permitir una dosis menos frecuente para mejorar el perfil farmaco - cinetico o de toxicidad del ingrediente activo. Asimismo, el invento tambien presenta composiciones que comprenden a uno o mas compuestos del invento formulados para una liberacion controlada o sostenida.

[0108] La dosis efectiva del ingrediente activo depende de, por lo menos, la naturaleza de la condicion que se esta tratando, la toxicidad, si el compuesto se esta utilizando profilacticamente (dosis mas pequenas) o en contra de una infeccion cancengena activa, el metodo de administracion, y la formulacion farmaceutica, y se determinara por el trabajador clmico utilizando estudios de escalamiento de dosis. Puede esperarse que sea desde alrededor de 0,0001 a alrededor de 100 mg/kilogramo de masa corporal por dfa. Comunmente, desde alrededor de 0,01 a alrededor de 10 mg/kilogramo de masa corporal por dfa. Mas comunmente, desde alrededor de 0,01 a alrededor de 5 mg/kilogramo de masa corporal por dfa. Mas comunmente, desde alrededor de 0,05 a alrededor de 0,5 mg/kilogramo de masa corporal por dfa. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un humano adulto de aproximadamente 70 kg de masa corporal variara desde 1 mg a 1000 mg, preferiblemente entre 5 mg y 500 mg, y podna tomar la forma de dosis individuales o multiples.

Rutas de administracion

[0109] Uno o mas compuestos del invento (denominados en este documento como ingredientes activos) se administran mediante cualquier ruta apropiada para la condicion que se esta tratando. Las rutas adecuadas incluyen a rutas orales, rectales, nasales, topicas (incluyendo bucales y sublinguales), vaginales y parenterales (incluyendo subcutaneas, intramusculares, intravenosas, intradermicas, intratecales y epidurales), y similares. Se apreciara que la ruta preferida podna variar con, por ejemplo, la condicion del receptor. Una ventaja de los compuestos de este invento es que son bio - disponibles oralmente y pueden administrarse oralmente.

Terapia de combinacion

[0110] Los ingredientes activos del invento tambien podnan utilizarse en combinacion con otros ingredientes activos. Aquellas combinaciones se seleccionan basandose en la condicion que se este tratando, las actividades cruzadas de ingredientes y propiedades farmacologicas de la combinacion. Por ejemplo, cuando se trata el cancer, las composiciones del invento pueden combinarse con otros agentes quimioterapeuticos. El 2° agente quimioterapeutico puede ser cualquier compuesto adecuado que tenga una actividad biologica en contra de una o mas formas de cancer.

[0111] Tambien es posible combinar a cualquier compuesto del invento con uno o mas ingredientes activos en una forma de dosis unitarias para su administracion simultanea o secuencial a pacientes de cancer. La terapia de combinacion podna administrarse en un regimen simultaneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinacion podna administrarse en 2 o mas administraciones. El 2° y el 3er ingredientes activos en la combinacion podnan tener actividades quimioterapeuticas y podnan incluir a cualquiera de los agentes quimioterapeuticos adicionales aqrn descritos. Los ingredientes activos de ejemplo se administraran en combinacion con compuestos del invento tal como se describe mas adelante.

[0112] Los agentes quimioterapeuticos adecuados adicionales incluyen, por ejemplo, antraciclinas (por ejemplo, la doxorrubicina, la daunorrubicina, la epirrubicina, la idarrubicina, y mitoxantrona); (b) otros intercaladores de ADN (por ejemplo, las actinomicinas C, D, B, etcetera; las podofilotoxinas y las epipodofilotoxinas (el etoposido, el teniposido,ctoposido)); (c) agentes alquilantes (por ejemplo, la mecloretamina, el melfalan, la ciclofosfamida, el clorambucil, la ifosfamida, los implantes de gliadel, la lomustina, el busulfan, la dacarbacina, el cisplatino, el carboplatino, el oxaliplatino, el iproplatino, y el

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tetraplatino); (d) agentes hormonales (por ejemplo, antagonistas de antiestrogenos/estrogeno (tamoxifeno y otros SERMs); agonistas y antagonistas de LHRH (acetato de leuprolida, goserelina, abarelix); inhibidores de aromatasa; y antiandrogenos; (e) agentes de quimioprevencion (por ejemplo, NSAIDs y cis- retinoides); y (f) agentes quimiopreventivos del ciclo celular.

[0113] Alternamente, el agente quimioterapeutico adicional podna incluir, por ejemplo, antineoplastos. Antineoplastos representativos incluyen, por ejemplo, complemented (por ejemplo, el levamisol, el nitrato de galio, el granisetron, el cloruro de estonio-89 de sargamostim, el filgrastim, la pilocarpina, el dexrazoxano, y el ondansentron); inhibidores androgenos (por ejemplo, el acetato de flutamida y de leuprolida); derivados antibioticos (por ejemplo, la doxorrubicina, el sulfato de bleomicina, la daunorrubicina, la dactinomicina y idarrubicina); antiestrogenos (por ejemplo, el citrato de tamoxifeno, sus analogos, y antiestrogenos no esteroideos tales como el toremifeno, el droloxifeno, y el roloxifeno); antimetabolitos (por ejemplo, el fosfato de fludarabina, el interferon alfa-2b recombinante, el metotrexato sodico, la plicamicina, la mercaptopurina y la tioguanina); agentes citotoxicos (por ejemplo, la doxorrubicina, la carmustina [BCNU], la lomustina [CCNU], la USP de citarabina, la ciclofosfamida, el fosfato de sodio de estamucina, la altretamina, la hidroxiurea, la ifosfamida, la procarbazina, la mitomicina, el busulfan, la ciclofosfamida, la mitoxantrona, el carboplati, el cisplati, el cisplatino, el interferon alfa-2a recombinante, el paclitaxel, el teniposido, y la estreptozocina); hormonas (por ejemplo, el acetato de medroxiprogesterona, el estradiol, el acetato de megestrol, el acetato de octeotrido, el difosfato de dietilestilbestrol, la testolactona y el acetato de goserelina); inmunomoduladores (por ejemplo, la aldesleucina); derivados de mostaza de nitrogeno (por ejemplo, el melfalan, el clorambucilo, la mecloretamina, y la tiotepa) y esteroides (fosfato de sodio de betametsona y acetato de betametasona).

[0114] Agentes quimioterapeuticos adicionales adecuados incluyen a, por ejemplo, agentes alquilantes, agentes antimitoticos, alcaloides de plantas, agentes biologicos, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, y elementos sinteticos.

[0115] Agentes alquilantes representativos incluyen, por ejemplo, a asaley, AZQ, BCNU, busulfan, bisulfan, carboxiftalatoplatino, CBDCA, CCNU, CHIP, clorambucilo, clorozotocina, cis-platino, clomazona, cianomorfolinodoxorrubicina, ciclodisona, ciclofosfamida, dianhidrogalactitol, fluorodopan, hepsulfan, hicantona, ifosfamida, melfalan, CCNU de metilo, mitomicina C, mitozolamida, mostaza de nitrogeno, PCNU, piperazina, piperazinediona, pipobromano, porfiromicinam mostaza de espirohidantoma, la estreptozocina, la teroxirona, el tetraplatino, la tiotepa, la trietilenolamina, la mostaza de nitrogeno de uracilo y Yoshi-864.

[0116] Los agentes antimitoticos representativos incluyen, por ejemplo, la alocolchichna, la halicondrina B, la colchicina, los derivados de colchicina, la dolastatina 10, la maitansina, la rizoxina, los derivados de paclitaxel, el paclitaxel, la tiocolchicina, la cistema de tritilo, el sulfato de vinblastina, y el sulfato de vincristina.

[0117] Alcaloides vegetales representativos incluyen, por ejemplo, la actinomicina D, la bleomicina, la L- asparaginasa, la idarrubicina, el sulfato de vinblastina, el sulfato de vincristina, la mitramicina, la mitomicina, la daunorrubicina, VP-16-213, VM-26, la navelbina y la taxotere.

[0118] Elementos biologicos representativos incluyen, por ejemplo, el interferon alfa, BCG, G-CSF, GM-CSF, y la interleucina-2.

[0119] Los inhibidores representativos de la topoisomerasa I incluyen a, por ejemplo, la camptotecinam los derivados de la camptotecina, y morfolinodoxorrubicina.

[0120] inhibidores representativos de la topoisomerasa II incluyen a, por ejemplo, la mitoxantrona, la amonafida, la m-AMSA, los derivados del antrapirazol, la pirazoloacridina, el bisantreno HCL, la daunorrubicina, la deoxidoxorrubicina, el menogaril, la daunomicina de N,N-debencilo, el oxantrazol, la rubidazona, le VM-26 y VP-16.

[0121] Sinteticos representativos incluyen, por ejemplo, la hidroxiurea, la procarbazina, la o,p'-DDD, la dacarbazina, el CCNU, el BCNU, el cis-diaminocloroplatino, la mitoxantrona, la CBDCA, el levamisol, la hexametilmelamina, el acido holo-transretinoico, el gliadel y el porffmero sodico.

[0122] Alternamente, el agente quimioterapeutico adicional puede incluir a medicamentos que enlazan a la tubulina y medicamentos que afectan la dinamica y el funcionamiento de la tubulina. Esto incluye una variedad de medicamentos que no estan relacionados qmmicamente a alcaloides de vinca ni a taxanos (por ejemplo, CP-248 [un derivado del Exisulind] y el ILX-651). Estos medicamentos tienen efectos distintivos en las celulas en la fase G2M y podnan tener efectos funcionalmente independientes de las celulas en las fases G1 y/o S.

[0123] Alternamente, el agente quimioterapeutico adicional puede incluir a medicamentos anti cancer apoptoticos selectivos (SAANDs - selective apoptotic anti-cancer drugs) que incluyen a sulindac, aptosyn, CP- 461, CP-248 y compuestos relacionados derivados del sulindac que inhiben una o mas de las siguientes isoenzimas de la fosfodiesterasa GMP ctelica (cGMP PDE): 1, 2, 5.

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[0124] Alternamente, el agente quimioterapeutico adicional podna incluir a medicamentos que inhiben a las proteasomas (bortezomib o Velcade). Los proteasomas degradan a muchas protemas marcadas con ubiquitina que se marcan para su destruccion activa. Las protemas marcadas con ubiquitina podnan incluir a moleculas regulatorias cnticas del ciclo celular y moleculas que regulan la apoptosis en etapas espedficas del ciclo celular. Aunque los proteasomas podnan degradar a protemas a lo largo del ciclo celular, las protemas degradadas por los proteasomas incluyen algunas protemas regulatorias mas cnticas del ciclo celular. La denominada “logica activa del ciclo celular” podna aplicarse al tratamiento de enfermedades en varias categonas, incluyendo el cancer, enfermedades inflamatorias/autoinmunes, y enfermedades neurologicas que involucran al ciclo celular y/o la apoptosis en una forma desordenada.

[0125] Alternamente, el agente quimioterapeutico adicional podna incluir a medicamentos que inhiben a la protema de golpe de calor 90 (HSP90 - heat shock protein 90), una ‘protema chaperona' que participa en la degradacion de las protemas ‘clientes' en el sendero de proteasomas mediado por la ubiquitina. Algunos medicamentos parecen ejercer su efecto antitumoral al inhibir la actividad intnnseca de la ATPasa de la HSP90, resultando en la degradacion de la HSP90 “protemas clientes” mediante el sendero de proteasomas de ubiquitina. Ejemplos incluyen a: la geldanamicina, la geldanamicina de 17-alilamino, la 17-demetoxigeldamicina y el radicicol.

[0126] Agentes biologicos que dependen de ciclo celular o agentes biologicos que dependen de cronogramas adecuados incluyen a medicamentos, protemas u otras moleculas que bloquean, impiden, o interfieren de otra forma con el progreso del ciclo celular en la fase G1, en el interfaz Gl/S, en la fase S, en el interfaz G2/M, o en la fase M de ciclo celular. Estos medicamentos dependen del ciclo celular o dependen de cronogramas.

[0127] Espedficamente, agentes biologicos adecuados que dependen de ciclo celular o que dependen de cronogramas incluyen a:

(1) Analogos de nucleotidos de uridina, analogos de nucleosidos de timidina, y analogos de nucleosidos de uridina y de timidina. Estos compuestos actuan en la fase S en celulas tumorales, y posiblemente en celulas endoteliales neovasculares. Estos compuestos incluyen, por ejemplo, 5- fluorodeoxiuridina (floxuridina, FUDR); 5-fluorouracilo (5-FU); pro - medicamentos de 5-FU (por ejemplo, la capecitabina, el 5'-deoxi-5-fluorouridina,ftorafur, la flucitosina); la bromodeoxiuridina; y la yododexoyuridina.

(2) Moduladores de fluoropirimidinas. Estos compuestos actuan en la fase S en celulas tumorales, y posiblemente en celulas endoteliales neovasculares. Estos compuestos incluyen a, por ejemplo, la leurovorina, el metotrexato y otros folatos; el levamisol; la acivicina; el acido fosfonacetil-L- aspartico (PALA - phosphonacetyl-L-aspartic acid); el brequinar; el 5-etiniluracilo; y el uracilo.

(3) Analogos de la citidina y analogos de nucleosidos de la citidina. Estos compuestos actuan en la fase S en celulas tumorales, y posiblemente en celulas endoteliales neovasculares. Estos compuestos incluyen a, por ejemplo, la citarabina (Ara-C, la arabinosida de citosina); la gemcitabina (2',2'-difluorodeoxicitidina); y la 5-azacitidina.

(4) Analogos de la purina y analogos de nucleosidos de la purina. Estos compuestos actuan en la fase S en las celulas tumorales, y posiblemente en las celulas endoteliales neovasculares. Estos compuestos incluyen a, por ejemplo, la 6-tioguanina; la 6-mercaptopurina; la azatioprina; la arabinosida de adenosina (Ara-A - adenosine arabinoside); la 2',2'-difluorodeoxiguanosina; la deoxicoformicina (la pentoestatina); la cladribina (la 2-clorodeoxiadenosina); e inhibidores de la deaminasa de la adenosina. 5 * * * * *

(5) Anti-folatos. Estos compuestos actuan en la fase S en celulas tumorales, y posiblemente en

celulas endoteliales neovasculares. Estos compuestos incluyen a, por ejemplo, el metotrexato; la

aminopterina; el trimetrexato; el edatrexato; el acido N10-propargil-5,8-dideazafolico (CB3717); ZD1694, el acido 5,8-dideazaisofolico (IAHQ); el acido 5,10-dideazatetrahidrofolico (DdAtHF); el

acido 5-deazafolico (sustrato deficiente para FPGS); PT523 (N alfa-(4-amino-4-deoxiptroil)-N delta- hemiftaloil-L-ornitina); la 10-etil-10-deazaaminopterina (DDATHF, el lomatrexol); el piritrexim; 10- EDAM; ZD1694; GW1843; PDX (10-propargil-lO-deazaaminopterina); el folato de objetivos multiples

(es decir, LY231514, permetrexed); cualquier inhibidores que se base en folatos de sintasa de timidilato (TS - thymidylate synthase); cualquier inhibidor que se base en folatos o reductasas de

dihidrofolatos (DHFR - dihydrofolate reductase); cualquier inhibidor que se base en folatos de transformilasa de ribonucleotidos de glicinamida (GARTF - glycinamide ribonucleotide transformylase); cualquier inhibidor de sintetasas de folilpoliglutamato (FPGS - folylpolyglutamate synthetase); y cualquier inhibidor que se base en folatos o transferasas de formilo de GAR (transformilasa de AICAR).

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(6) Otros anti metabolitos. Estos compuestos actuan en la fase S en las celulas tumorales, y posiblemente en las celulas endoteliales neovasculares. Estos compuestos incluyen a, por ejemplo, hidroxiurea y poliaminas.

(7) Radiotoxinas espedficas de la fase S (analogos de deoxitimidina). Estos compuestos actuan en la fase S en todas las celulas que experimentan una smtesis de ADN. Los compuestos se incorporan en el ADN cromosomico durante la fase S. Estos compuestos incluyen a, por ejemplo, la [125I]-yododeoxiuridina; la [123I]-yododeoxiuridina; la [124I]-yododeoxiuridina; la [80mBr]- yododeoxiuridina; la [131I]-yododeoxiuridina; y la [211At]-astatina-deoxiuridina.

(8) Los inhibidores de enzimas involucrados en el metabolismo de deoxinucleosidos/deoxinucleotidos. Estos compuestos actuan en la fase S en las celulas tumorales, y posiblemente en las celulas endoteliales vasculares. Estos compuestos incluyen a, por ejemplo, inhibidores de la sintasa de timidilato (TS - thymidylate synthase); inhibidores de la reductasa de dihidrofolato (DHFR - dihydrofolate reductase); inhibidores de la transformialasa de ribonucleotidos de glicinamida (GARTF - glycinamide ribonucleotide transformylase); inhibidores de la sintetasa de folilpoliglutamato (FPGS - folylpolyglutamate synthetase); inhibidores de la transferasa de formilo de GAR (transformilasa AICAR); inhibidores de polimerasas de ADN (Pol en ADN; por ejemplo, la afidocilina); inhibidores de la reductasa de ribonucleotidos (RNR - ribonucleotide reductase); inhibidores de la quinasa de timidina (TK - thymidine kinase); e inhibidores de las enzimas topoisomerasas I (por ejemplo, las camptotecinas, el irinotecan [CPT-11, camptosar], el topotecan, NX-211 [el lurtotecan], el rubitecan, etc.).

(9) Analogos de nucleosidos que terminan cadenas de ADN. Estos compuestos actuan espedficamente en las celulas de fase S y se incorporan al ADN cromosomico durante la fase S; y terminan la hebra creciente de ADN. Estos compuestos incluyen a, por ejemplo, el aciclovir; el abacavir; el valaciclovir; la zidovudina (AZT); la didanosina (ddl,dideoxicitidina); la zalcitabina (ddC); la estavudina (D4T); la lamivudina (3TC); cualquier analogo de los nucleosidos 2' 3'-dideoxi; y cualquier analogo de los nucleosidos 2' 3'-dideoxi que terminan la smtesis de ADN. Estos compuestos incluyen a, por ejemplo, inhibidores de las quinasas de tirosina receptoras de factores de crecimiento que regulan la progresion a traves de la fase G1, del interfaz Gl/S o de la fase S del ciclo celular (por ejemplo, los receptores EGF, los receptores HER-2 neu/c-erbB2, los receptores PDGF, etcetera; [por ejemplo, el trastusumab, la iressa, el erbitux, el tarceval]); inhibidores de quinasas de tirosina no receptoras (por ejemplo, la familia c-src de quinasas de tirosina; [por ejemplo, gleevec]); inhibidores de quinasas de serina-treonina que regulan la progresion a traves de la fase G1, del interfaz G1/S o de la fase S del ciclo celular (por ejemplo, quinasas que dependen de la ciclina de G1, quinasas que dependen de la ciclina de G1/S y las quinasas que dependen de la ciclina de S [por ejemplo, CDK2, cDK4, CDK5, CDK6]; quinasas activadas por mitogenos; senderos de senalizacion de las quinasas de MAP); inhibidores de la fase G1, del interfaz G1/S o de ciclinas de la fase [por ejemplo, la ciclinas D1, D2, D3, E, y A]); inhibidores de las protemas G y de las fosfodiestereasas cGMP que regulan positivamente a la progresion del ciclo celular en la fase G1, en el interfaz G1/S o en la fase S del ciclo celular; medicamentos que inhiben la induccion de los factores de transcripcion de respuesta temprana e inmediata (por ejemplo, la quinasa de c-jun de la terminal N, c-myc); y medicamentos que inhiben a los proteasomas que degradan a las moleculas regulatorias del ciclo celular 'negativo' (por ejemplo, p53, p27/Kip1; [por ejemplo, bortezomib]).

(10) Citoquinas, factores de crecimiento, factores anti angiogenicos y otras protemas que inhiben el progreso del ciclo celular en la fase G1 o en el interfaz G1/S del ciclo celular. Estos compuestos actuan en la fase G1, G1/S, o S del ciclo celular en las celulas tumorales, y en algunos casos, en las celulas endoteliales neovasculares. Estos compuestos incluyen, por ejemplo, interferones; interleucinas; somatostatinas y analogos de somatostatinas (octreotidos, la sandoestatina LAR); y muchos factores anti angiongenicos inhiben la proliferacion celular de las celulas endoteliales en las fases G1 o G1/S del ciclo celular. 11

(11) Medicamentos y compuestos que inhiben el progreso del ciclo celular en el interfaz G2/M, o en la fase M del ciclo celular. Estos compuestos actuan en el interfaz G2/M o en la fase M del ciclo celular en las celulas tumorales, y en algunos casos, en las celulas endoteliales neovasculares. Estos compuestos incluyen a, por ejemplo, (a) medicamentos dirigidos a micro tubulos - taxanos (por ejemplo el taxol, el taxotere, las epotilonas, y otros taxanos y derivados); (b) medicamentos dirigidos a micro tubulos-alcaloides de vinca (por ejemplo, la vinblastina, la vincristina, la vindesina; la vinflunina, la vinorelbina, la vinzolidina, el nocadazol y los cochicines); (c) medicamentos dirigidos a micro tubulos - otros (por ejemplo, la estratomustina, CP-248 y CP-461); (d) inhibidores de las quinasas de serina- treonina que regulan el progreso a traves del interfaz G2/M o de la fase M del ciclo celular (por ejemplo, inhibidores de quinasas que dependen de la ciclina de G2/M (por ejemplo, CDC2); inhibidores de ciclinas de la fase M (por ejemplo, la ciclina B) y cualquier medicamento que bloquea, impide o interfiere de otra forma con el progreso del ciclo celular en el interfaz G2/M o en la fase M del

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ciclo celular).

(12) Elementos radiofarmaceuticos utiles en terapias y/o diagnostico de radiacion. Una clase adecuada de decaimiento de radioisotopos mediante un proceso de desintegracion nuclear conocido como el “Proceso Auger” o la “Secuencia Auger”. Isotopos emisores de Auger generan electrones de accion corta que dividen eficientemente al ADN duplex. Radionuclidos emisores de Augers adecuados incluyen a, por ejemplo, el 125-yodo, el 123-yodo y el 80m-bromo. Nucleosidos adecuados correspondientes de pirimidina y purina halogenados incluyen a, por ejemplo, la 5-125yodo-2'- deoxiuridina, la 5-123yodo-2'-deoxiuridina, la 5-80mBromo-2'-deoxiuridina y la 8-80mBromo-2'- guanidina.

Factores de crecimiento

[0128] Muchos factores de crecimiento y citoquinas tienen la capacidad de estimular a celulas malignas para cruzar puntos espedficos en el ciclo celular. Por ejemplo, el G-CSF o el GM-CSF puede estimular a blastos leucemicos en la leucemia mielogena aguda para cruzar el interfaz G1/S. Esto incrementa la susceptibilidad de las celulas para medicamentos espedficos del ciclo celular, tales como la citarabina. Se examinaron previamente a estrategias similares utilizando a medicamentos EGF o citotoxicos para tumores solidos. Para responder al factor de crecimiento, las celulas deben estar en una etapa espedfica del ciclo celular, por ejemplo, en el interfaz G1/S. La presencia continua de un factor de crecimiento podna ser beneficioso, puesto que, en cualquier momento, solo un subconjunto de blastos estan en la G1/S. Por lo tanto, los factores de crecimiento actuan en un ciclo celular en una forma espedfica. Una logica similar puede aplicarse al uso de factores hematopoyeticos de crecimiento utilizados para tratar a la neutropenia, a la anemia y a la trombocitopenia.

[0129] Como tales, los factores de crecimiento de peptidos/protemas pueden utilizarse en este invento para promover la supervivencia de linajes celulares no malignos. Un beneficio de usar a aquellas sustancias es la habilidad de proteger a las celulas proliferantes en la medula osea, en la piel, en la mucosa gastrointestinal y oral, y a los folfculos del cabello.

[0130] Ejemplos de sustancias dentro de esta categona incluyen, por ejemplo, factores hematopoyeticos de crecimiento: G-CSF, GM-CSF, la eritropoyetina, la tromboplastina y derivados biologicamente activos de estos peptidos; el factor de crecimiento de queratinocitos (KGF - keratinocyte growth factor) para la mucositis; la pepdie estimuladora de linfocitos B (BLys); el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF - platelet derived growth factor), el factor de crecimiento epitelial (EGF - epithelial growth factor), los factores de crecimiento de TGF-alfa y relacionados; las interleucinas (por ejemplo, IL-2, IL-6); y otras citoquinas, factores de crecimiento y peptidos que estimulan la proliferacion de celulas no malignas que deben protegerse.

Factores de crecimiento/citoquinas terapeuticas

[0131] Algunos factores de crecimiento/citoquinas terapeuticas pueden inhibir la proliferacion celular de celulas cancengenas y/o de celulas neovasculares en etapas espedficas del ciclo celular. Por ejemplo, interferones, somatostatinas, octreotidos y sus analogos, la trombospondina y la troponina-I inhiben la proliferacion de las celulas endoteliales neovasculares al reducir la tasa en la cual las celulas ingresan a la fase S. Como tal, una o mas de estas sustancias pueden utilizarse en este invento.

[0132] La terapia de combinacion podna facilitar a una “sinergia” y a un “efecto sinergico”, es decir, el efecto logrado cuando los clientes activos se utilizan juntos es mayor que la suma de los efectos que resultan del uso de los compuestos por separado. El efecto sinergico podna alcanzarse cuando los ingredientes son: (1) co- formulados y administrados o empleado simultaneamente en una formulacion combinada; (2) administrados en forma alterna o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) mediante cualquier otro regimen. Cuando se administra en una terapia de alternacion, el efecto sinergico podna alcanzarse cuando los compuestos se administran o se entregan secuencialmente, por ejemplo, en tabletas, pastillas o capsulas separadas, o mediante inyecciones diferentes en jeringas diferentes. En general, durante la terapia de alternacion, una dosis efectiva de cada ingrediente activo se administra secuencialmente, es decir, en serie, mientras que, en una terapia de combinacion, las dosis efectivas de 2 o mas ingredientes activos se administran juntas.

Metabolitos de los compuestos del invento

[0133] Tambien se clasifica dentro del enfoque de este invento a 2 productos metabolicos in vivo de los compuestos aqrn descritos. Aquellos productos podnan resultar de, por ejemplo, la oxidacion, la reduccion, la hidrolisis, la amidacion, la esterificacion y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimaticos. Asimismo, el invento incluye a compuestos producidos mediante un proceso que comprende contactar a un compuesto de este invento con un mairnfero durante un penodo de tiempo suficiente para generar al producto metabolico correspondiente. Aquellos productos se identifican, comunmente, al preparar un compuesto marcado radiologicamente (por ejemplo, C14 o H3) del invento, administrarlo

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parenteralmente en una dosis detectable (por ejemplo, una dosis superior a alrededor de 0,5 mg/kilogramos) a un animal tal como una rata, un raton, un conejillo de indias, un mono o a un hombre, permitiendo un tiempo suficiente para que funcione el metabolismo (comunmente entre 30 segundos a 30 horas) y aislar sus productos de conversion provenientes de la orina, la sangre u otras muestras biologicas. Estos productos se afslan facilmente puesto que se marcaron (otros se afslan por el uso de anticuerpos capaces de enlazarse a epitopes que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de los metabolitos se determinan en una forma convencional, por ejemplo, mediante analisis MS o NMR. En general, el analisis del metabolito se realiza en la misma forma que estudios metabolicos de medicamentos convencionales que son bien conocidos para personas con conocimiento en la industria. Los productos de conversion, siempre y cuando no se encuentren in vivo, son utiles en ensayos de diagnostico para establecer dosis terapeuticas de los compuestos del invento incluso si no poseen ninguna actividad anti cancer per se.

[0134] Las recetas y los metodos para determinar la estabilidad de los compuestos en secreciones gastrointestinales sustitutas son bien conocidas. Los compuestos se definen en este documento como estables en la traquea gastrointestinal cuando menos de alrededor del 50% de moles de los grupos protegidos estan desprotegidos en los jugos intestinales o gastricos sustitutos con una incubacion de una hora a 37 °C. El hecho de que los compuestos sean estables a la traquea gastrointestinal no significa, necesariamente, que no se puedan hidrolizar in vivo.

[0135] En una implementacion del invento, el compuesto esta en una forma aislada y purificada. Generalmente, el termino “aislada y purificada” se refiere a que el compuesto esta en una forma sustancialmente libre de materiales biologicos (por ejemplo, sangre, tejidos, celulas, etc.). En una implementacion espedfica del invento, el termino se refiere a que el compuesto o conjugacion del invento esta libre de materiales biologicos en alrededor de un 50% de su masa; en otra implementacion espedfica, el termino se refiere a que el 75% de la masa del compuesto o conjugado del invento esta libre de materiales biologicos; y en otra implementacion, el termino se refiere a que el 90% de la masa del compuesto o conjugado del invento esta libre de materiales biologicos; en otra implementacion espedfica, el termino se refiere a que el 98% de la masa del compuesto o conjugado del invento esta libre de materiales biologicos; y en otra implementacion, el termino se refiere a que el 99% de la masa del compuesto o conjugado del invento esta libre de materiales biologicos. En otra implicacion espedfica, el invento presenta un compuesto o conjugado del invento que se preparo sinteticamente (por ejemplo, ex vivo).

[0136] La cavidad anti cancer de un compuesto podna determinarse utilizando modelos farmacologicos que son bien conocidos en la industria, o utilizando una prueba A que se describe mas adelante.

Prueba A: ensayo de cultivos celulares citoestaticos (Glsn)

[0137] Este ensayo se basa en la cuantificacion de recuentos celulares mediante una deteccion clorometrica de las protemas asociadas con celulas. Este ensayo se basa en la capacidad de la sulforodamina B (SRB) para enlazarse a componentes protemicos de celulas que se encuentran fijadas a placas de cultivos de tejidos mediante el acido tricloroacetico (TCA - trichloroacetic acid). La SRB es un colorante de color rosado brillante de aminoxanteno con 2 grupos sinfonicos que se enlazan a residuos aminos basicos bajo condiciones moderadamente acidas, y se disocian bajo condiciones basicas. Debido al enlace estoquiometrico de la SRB, el monto de colorante extrafdo de las celulas manchadas es directamente proporcional a la masa celular.

[0138] Lmeas celulares: todas las lmeas celulares se obtuvieron de ATCC (Manassas, VA). Los medios de cultivo que conteman Glutamax y tripsina se compraron de Invitrogen (Carlsbad, CA). La doxorrubicina, la Clofarabina, el TCA y el SRB provinieron de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO). La gemcitabina se obtuvo de Moravek Biochemicals (Brea, CA).

Protocolo de los ensayos:

[0139]

1. Mantener a las lmeas celulares en el medio listado en la tabla 1. Tripnizar a las celulas sub- confluentes, contarlas y ajustar las concentraciones celulares de acuerdo a los recuentos celulares listados en la tabla 1.

2. Distribuir las celulas en placas de 96 pozos en 150 pl de medios. Incubar a la placa durante la noche en una incubadora de CO2 humedecida a 37 °C. 3

3. Fijar una placa de cada lmea celular con TCA. Descartar el medio de cultivo de las placas golpeandolas suavemente y agregando 100 pl de un 10% (volumen/volumen) de TCA fno a cada pozo. Incubar a las placas en un refrigerador de 4° durante una hora. Descartar el TCA de las placas golpeandolas suavemente. Enjuagar las placas 4 veces en un lavabo que contiene agua del grifo. Almacenar a las placas a la temperatura del cuarto. Estas placas representan los recuentos celulares en el dfa cero.

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4. Preparar un conjunto de soluciones de medios que contienen a varias concentraciones de los compuestos examinados haciendo diluciones en series de 5 veces en placas de 96 pozos. Agregar 50 |j| de los compuestos diluidos en cada pozo. Incluir controles con celulas no tratadas y celulas tratadas con doxorrubicina, clofarabina y gemcitabina.

5. Incubar a las placas durante 5 dfas a 37 °C.

6. Fijar las placas con TCA. Descartar el medio de cultivo de las placas golpeandolas ligeramente y agregar 100 jl de un 10% (volumen/volumen) de TCA fno a cada pozo. Incubar las placas en un refrigerados a 4° durante una hora. Descartar el TCA de las placas golpeandolas suavemente. Enjuagar las placas 4 veces en un lavabo que contiene agua del grifo.

7. Remover el exceso de agua al golpear suavemente a las placas boca abajo sobre una toalla de papel. Permitir a las placas secarse al aire a la temperatura del cuarto.

8. Agregar 100 microlitros de un 0,057% de una solucion de SRB en un 1% (volumen/volumen) de acido acetico a cada pozo de las placas fijadas con TCA en el dfa 0 y 5. Dejarlas a la temperatura del cuarto durante 30 minutos.

9. Golpear suavemente a las placas para descartar la SRB. Enjuagar las placas 4 veces con un 1% (volumen/volumen) de acido acetico.

10. Almacenar las placas en una incubadora a 37 °C para facilitar un secado mas rapido.

11. Una vez que las placas esten completamente secas, agregar 200 jl de 10 mM de una solucion de base Tris (pH 10,5) a cada pozo. Dejarlas a la temperatura del cuarto durante 30 minutos para que se solubilice en la SRB.

12. Medir la OD a 500 nm en el lector de micro - placas.

13. Calcular el porcentaje de inhibicion de crecimiento celular utilizando la siguiente formula:

% de crecimiento celular en el control 0 100x (OD muestra - media de OD dia q)/(OD control negativo - OD media dia 0)

[0140] Para la determinacion de Gl50, dibujar curvas de respuestas de dosis entre la concentracion del compuesto y el porcentaje de la inhibicion de crecimiento. Los valores Gl50 pueden derivarse al adaptar a las curvas de respuestas de dosis utilizando la ecuacion de respuesta a dosis sigmoideas.

LiNEA CELULAR

Medio Densidad de siembra Agente de disociacion

HCT 116 - Colon

RPMI, 10% de FBS, 1X Pen/Strep 800 celulas/pozo Tripsina

HCT 15 - Colon

RPMI, 10% de FBS, 1X Pen/Strep 1600 celulas/pozo Tripsina

BT549

RPMI, 10% de FBS, 1X Pen/Strep 4000 celulas/pozo Tryple Express (Invitrogen)

HS 578 - Mama

RPMI, 10% de FBS, 1X Pen/Strep 4000 celulas/pozo Tryple Express (Invitrogen)

PC3 - Prostata

F12K, 10% de FBS, 1X Pen/Strep 2500 celulas/pozo Tripsina

DU145 - Prostata

MEM, 10% de FBS, 1X Pen/Strep 800 celulas/pozo Tripsina

H23 - Pulmon

RPMI, 10% de FBS, 1X Pen/Strep 6000 celulas/pozo Tripsina

A549- Pulmon

RPMI, 10% de FBS, 1X Pen/Strep 1500 celulas/pozo Tripsina

[0141] Compuestos representativos del invento tienen, comunmente, actividades en contra de uno o mas de las lmeas celulares que se acaban de mencionar con un Gl50 de menos de alrededor de 20 jm. Algunos compuestos representativos del invento tienen actividades en contra de una o mas de las lmeas celulares que se acaban de mencionar con un Gl50 de menos de alrededor de 1 jm. Otros compuestos representativos del invento tienen una actividad en contra de una o mas lmeas celulares que se acaban de mencionar con un Gl50

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de menos de alrededor de 0,1 pm.

[0142] Los datos de compuestos representativos del invento de la prueba se muestran en la siente tabla.

Tabla 1

G150 (pM)

Pulmon

Prostata Colon Mama Hs578

A549

NCIH23 Du145 PC3 HCT116 HCT15 Hs578

Ejemplo 1

4,404 1,242 2,560 4,684

Ejemplo 2

>20 15,708 >20 >20

Ejemplo 3

>20 1,306 >20 >20

Ejemplo 4

>20 0,729 >20 2,522

Ejemplo 5

0,088 4,198 0,007 0,091 0,078 0,020 0,049

Ejemplo 6

0,045 4,100 0,009 0,067 0,049 0,078 0,101

Ejemplo 7

>20 2,505 0,630 1,275 >20 2,436 1,275

Ejemplo 8

0,409 4,389 0,019 0,104 0,484 0,208 0,294

Ejemplo 9

2,594 2,490 0,094 0,194 3,690 0,224 1,942

Ejemplo 10

>20 >20 >20 >20 >20 >20 >20

Ejemplo 11

0,252 0,028 0,030 0,052 0,447 0,030 0,053

Ejemplo 12

0,073 0,697 0,036 0,150 0,092 0,086 0,264

Ejemplo 13

0,627 4,240 0,032 0,092 0,216 0,098 0,711

Ejemplo 14

0,365 2,319 0,030 0,384 0,500 0,163 0,442

Ejemplo 15

0,230 2,518 0,028 0,012 0,342 0,005 0,290

Ejemplo 16

3,251 3,226 0,409 0,560 7,314 1,061 3,937

Ejemplo 17

6,233 5,226 0,075 0,427 5,685 0,674 3,056

Ejemplo 18

4,858 0,387 >20 >20

Ejemplo 19

12,854 0,581 >20 19,150

Ejemplo 20

0,109 4,302 0,005 0,075 0,039 0,057 0,175

Ejemplo 21

0,061 4,700 0,009 0,083 0,009 0,018 0,132

Ejemplo 22

0,195 2,607 0,009 0,176 0,453 0,111 0,315

Ejemplo 23

0,060 4,637 0,005 0,087 0,018 0,039 0,177

Ejemplo 24

0,379 2,950 0,066 0,105 0,145 0,179 0,813

Ejemplo 25

0,902 4,983 0,024 0,175 1,265 0,361 0,566

Ejemplo 26

>20 7,620 0,887 2,113 >20 3,591 2,113

Ejemplo 27

0,126 1,597 0,010 0,060 0,255 0,065 0,356

Ejemplo 28

2,468 5,016 0,138 0,263 1,417 0,290 13,175

Ejemplo 29

15,190 13,230 10,000 >20 >20 8,146 >20

Ejemplo 30

0,375 2,016 0,013 0,035 0,275 0,081 1,643

Ejemplo 31

1,052 5,259 0,054 1,203 1,961 0,632 1,582

Ejemplo 32

0,378 4,538 0,018 0,118 0,101 0,148 0,109

[0143] Compuestos representativos del invento tambien demostraron inhibir la quinasa de adenosina de la micobacteria. Asimismo, en una implementacion, el invento tambien presenta a un metodo para inhibir una quinasa de adenosina (por ejemplo, quinasas de adenosina de micobacterias) que comprende contactar a la quinasa de adenosina con un compuesto de la formula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

[0144] En otra implementacion, el invento tambien presenta a un metodo para tratar una enfermedad asociada con la actividad de quinasas de adenosina en un animal que comprende administrar a dicho animal (por ejemplo, un mairnfero tal como un humano) que necesite a aquella terapia, a un monto efectivo inhibidor de quinasas de adenosina de un compuesto de la formula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. Las enfermedades asociadas con la actividad de las quinasas de adenosina podnan incluir a inflamaciones, sepsis, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades autoinmunes, quemaduras, el smdrome de interrupcion respiratoria de adultos, el smdrome de intestino inflamatorio, la enterocolitis necrotizante, enfermedades pulmonares obstructivas cronicas, la psoriasis, la conjuntivitis, la iridociclitis, la isquemia, lesiones de reperfusion, la enfermedad vascular periferica, la pancreatitis, la aterosclerosis, la meningitis, la vasculitis, la dermatitis, la miositis, inflamaciones renales, la sepsis, la septicemia (por ejemplo, la endotoxemia), y golpes septicos (por ejemplo, el golpe endotfxico).

[0145] En otra implementacion, el invento tambien presenta a un metodo para tratar a la tuberculosis en un

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animal (por ejemplo, un mairnfero tal como un humano) que comprende administrar un compuesto de la formula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables al animal.

[0146] En otra implementacion, el invento tambien presenta el uso de un compuesto de la formula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para preparar a un medicamento para inhibir una quinasa de adenosina en un animal (por ejemplo, un mamnfero tal como un humano).

[0147] En otra implementacion, el invento tambien presenta el uso de un compuesto de la formula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para preparar un medicamento para tratar una enfermedad asociada con la actividad de quinasas de adenosina en un animal (por ejemplo, un mamffero tal como un humano).

[0148] En otra implementacion, el invento tambien presenta el uso de un compuesto de la formula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para preparar un medicamento para tratar una enfermedad asociada con la actividad de quinasas de adenosina en un animal (por ejemplo, un mamffero tal como un humano).

Abreviaciones

[0149]

AcOEt

Boc

bd

bs

Bu

Bz

calcd

cat.

d

dd

ddd

DMF

DMSO

dt

Et

EDTA

FAB

gem

HR

i

IR

m

m

Me

MeOH

MeONa

MS

v

NMR

o

p

Ph

PPh3

Py

Pyrr

q

rel.

RT

s

sat.

sol.

t

TBS

td

TDA-1

THF

TFA

TPPTS

etilacetato

terc-butoxicarbonilo

doblete amplio

individual amplio

butilo

benzoilo

calculado

catalizador

doblete

doblete de dobletes

doblete de doblete de dobletes

dimetilformamida

dimetilsulfoxido

doblete de tripletes

etilo

acido etilenodiaminatetracetico

bombardeo de atomos rapidos (fast atom bombardment) geminal

alta resolucion (high resolution) ipso

espectroscopfa infrarroja

multipletes

meta

metilo

metanol

metoxido de sodio

espectrometna de masa

numero de onda

resonancia magnetica nuclear

orto

para

fenilo (phenyl)

trifenilfosfina (triphenylphosphine)

piridilo (pyridyl)

pirrolilo (pyrrolyl)

cuarteto (quartet)

relativo

temperatura del cuarto (room temperature)

individual

saturado

solucion

triplete

terc-butildimetilsililo triplete de dobletes tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina tetrahidrofurano acido trifluoroacetico

trisulfonato de trifenilfosfina de sodio (sodium triphenylphosphine trisulfonate)

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Tr tritilo, trifenilmetilo

vic vecinal (vicinal)

[0150] El invento se ilustrara ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Ejemplos

Ejemplo 1. 4-Etil-7-(pnD-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (3a)

[0151]

imagen16

[0152] El compuesto 2a (149 mg, 0,34 mM) se trata con un 90% de TFA acuoso (0,5 ml) durante una hora a la temperatura del cuarto. Los volatiles se remueven al vado y el residuo se co-evapora varias veces con MeOH. La cromatograffa en sflice (3,5 por ciento n^l]4% de MeOH en CHCh) genera al nucleosido 3a (100 mg, cuantitativo) como un solido incoloro vidrioso. 1H NMR (600 MHz, DMSO-cfe): 1,30 (t, 3H, Jvic = 7,6, CH3CH2); 2,99 (q, 2H, Jvic = 7,6, CH2CH3); 3,54 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, JSb,oH= 5,8, J&b,4'=

4,0,H-5'b); 3,63 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, J?a,oH= 5,3, J&a,4'= 4,0, H-5'a); 3,91 (q, 1H, J4,5= 4,0, J*,3'= 3,3, H-4'); 4,11(td,1H,J3',2'= 5,1, J3,oh = 4,8, J3,4= 3,3, H-3'); 4,43 (td, 1H, J2,oh = 6,5, J2,r= 6,3, J2,s= 5,1, H-2'); 5,13 (t, 1H,Joh,5=5,8,5,3, OH-5'); 5,19 (d, 1H, Joh,3= 4,8, OH-3'); 5,35 (d, 1H, Joh,2'= 6,5, OH-2'); 6,18 (d, 1H, Jv,2= 6,3, H-1'); 6,77 (dd, 1H,Ja,6 = 3,7, J5,2 = 0,4, H-5); 7,78 (d, 1H, J6,5 = 3,7, H-6); 8,69 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, DMSO-de): 12,93 (CH3CH2);27,97 (CH2CH3); 61,87 (CH2-5'); 70,87 (CH-3'); 74,18 (CH-2'); 85,38 (CH-4'); 87,02 (CH-1'); 100,09 (CH-5);117,38(C-4a); 126,78 (CH-6); 150,73 (C-7a); 151,15 (CH-2); 163,77 (C-4). MS FAB, m/z (rel. %): 149 (45), 280 (100)[M+H].HR MS (FAB): calculado para C13H18N3O4 [M+H] 280,1297, encontrado 280,1293.

[0153] El compuesto intermedio 2a se prepara de la siguiente forma:

a. 4-EtM-7-{2,3-0-isopropilideno-5-0-(ferc-butildimetilsMM)-p-D-ribofuranosM}-7H-pirrolo[2,3-

djpirimidina (2a). Una mezcla purgada con argon de ribosidas protegidas de clorodeazapurina 1 (200 mg, 0,454 mM), trietilaluminio

(sol. de 1M en THF, 910 mL 0,91 mM) y Pd(PPh3)4 (26 mg, 0,022 mM) en THF (5 mL) se agito a 70 °C durante 20 horas. La mezcla se diluyo con hexano (30 ml) y se lavo con NH4Cl (sat., 10 mL) acuoso, la fase acuosa se extrajo nuevamente con hexano (2 X 10 ml). Los extractos organicos recaudados se secaron sobre MgSO4, se removieron los volatiles al vado y se expuso al residuo a cromatograffa en silice (hexanos-AcOEt, 10:1 ^D6:1) generando al producto 2a en forma de un aceite incoloro (162 mg, 82%). 1H NMR (600 MHz, CDCh): 0,046 y 0,053 (2 x s, 2 x 3H, CH3SO; 0,90 (s, 9H, (CH3)aC); 1,39 (q, 3H, J = 0,6, (CH3)2C); 1,393 (t, 3H, Jvic = 7,7, CH3CH2); 1,65 (q, 3H, J = 0,6, (CH3)2C); 3,04 (q, 2H, Jvic = 7,7, CH2CH3);3,79 (dd, 1H, Jgem = 11,2, J?b,4'= 4,0, H-5'b); 3,87 (dd, 1H, Jgem = 11,2, JSa,4' = 3,8, H-5'a); 4,33 (m, 1H,J4’,5’=4,0,3,8, J4',3' = 3,1, J4',2' = 0,4, H-4'); 4,98 (ddd, 1H, Js,2 = 6,3, JSa = 3,1, Js,v = 0,5, H-3'); 5,13 (ddd,1H,J2',3'=6,3,J2,r = 3,1, J2A= 0,4, H-2'); 6,41 (d, 1H, Jr,2 = 3,1, H-1'); 6,58 (d, 1H, J5S = 3,7, H-5); 7,43 (d, 1H, J6,5 = 3,7, H-6); 8,81 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, CDCh): - 5,50 y -5,40 (CHsSi); 12,87 (CH3CH2);18,37(C(CH3)a);25,47 ((CHa^C); 25,90 ((CHa)aC); 27,34 ((CHa)2C); 28,61 (CH2CH3); 63,37 ((CH2- 5');80,94(CH-3');84,80(CH-2'); 85,96 (CH-4'); 90,17 (CH-1'); 100,09 (CH-5); 114,11 (C(CHs)2); 117,70 (C- 4a);125,60(CH-6);150,39(C-7a);151,64 (CH-2); 164,25 (C-4).

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Ejemplo 2. 4-Bencil-7-(B-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3b).

[0154]

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[0155] El compuesto 2b (183 mg, 0,37 mM) se trata con un 90% de TFA acuoso (0,5 ml) durante una hora a la

temperatura del cuarto. Los volatiles se remueven al vaclo y el residuo se co- evapora algunas veces con MeOH. La cromatografla en sllice (3% de MeOH en CHCL) genera al nucleosido 3b (107 mg, 85%) en forma de un solido vidrioso incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 3,55 y 3,63 (2 X dd, 2H, Jgem= 11,9, J5’4 = 3,9, H- 5’); 3,93 (q, 1H, J4\5’= 3,9, J4\3’= 3,2, H-4’); 4,11 (dd, 1H, J3\2= 5,0, J3«,4«= 3,2, H-3’); 4,42 (dd, 1H, J2\r= 6,1, J2\3= 5,0, H-2’); 4,43 (s, 2H, CH2Ph); 4,7-5,3 (bs, 3H, OH-2’,3’,5’); 6,21 (d, 1H, Jr,2’=

6,1, H-1 ’); 6,90 (d, 1H, J5,6 = 3,7, H-5); 7,22 (m, 1H, H-p-Ph); 7,29 (m, 2H, H-m-Ph); 7,38 (m, 2H, H-o-Ph); 7,94 (d, 1H,J6,5 = 3,7, H-6); 8,87 (s, 1H, H-2). 13C NMR (100,6 MHz, DMSO-d6): 39,91 (CH2Ph); 61,67 (CH2-5’); 70,78 (CH-3’);74,32 (CH-2’); 85,60 (CH-4’); 87,11 (CH-1’); 101,30 (CH-5); 117,64 (C-4a); 126,92 (CH-p-Ph); 128,48 (CH-6);128,76(CH-m-Ph); 129,25 (CH-o-Ph); 137,66 (C-/-Ph); 149,22 (CH-2); 151,01 (C-7a); 159,30 (C-4). MS FAB, m/z (rel. %): 210 (100), 342 (85)[M+H]. HR MS (FAB): calculado para Ci8H20N3O4 [M+H] 342,1454, encontrado 342,1467.

[0156] El compuesto intermedio 2b se prepara de la siguiente forma:

a. 4-Bencil-7-{2,3-0-isopropilideno-5-0-(ferc-butildimetilsilil)-p-D-ribofuranosil}-7H-pirrolo[2,3-

c/Jpirimidina (2b). Una mezcla purgada con argon de ribosidas protegidas de clorodeazapurina 1 (191 mg, 0,43 mM), bromuro de bencilzinc (sol. de 0,5M en THF, 1,75 ml, 0,875 mM) y Pd(PPh3)4 (25mg, 0,022 mM) en THF (5 mL) se agita a 70 °C durante 24 horas. La mezcla se diluye con hexano (25 ml) y se lava con NH4CI (sat., 10 ml) acuoso, la fase acuosa se extrae nuevamente con hexano (2 X 10 ml). Los extractos organicos recolectados se secan sobre MgS04, los volatiles se remueven al vaclo y el residuo se expone a una cromatografla en sllice (hexanos-AcOEt, 6:1) generando el producto 2b en forma de un aceite incoloro (201 mg, 93%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 0,02 y 0,04 (2 X s, 2 X 3H, CH3Si); 0,88 (s, 9H, (CH3)3C);1,38(q,3H, J= 0,6, (CH3)2C); 1,64 (q, 3H, J = 0,6, (CH3)2C); 3,77 (dd, 1H, Jgem = 11,2, J5’b4’= 4,0, H- 5’b);3,86(dd,1 H,Jgem = 11,2, J5’a4’ = 3,8, H-5’a); 4,31 (q, 1H, JA>5> = 4,0, 3,8, J4«3« = 3,1, H-4’); 4,35 (s, 2H, CH2Ph);4,96(ddd,1H,J3’2’ = 6,3, J3«4- = 3,1, Jzv = 0,4, H-3’); 5,10 (dd, 1H, J2’3’ = 6,3, J? v = 3,1, H-2’); 6,39 (d,1 H,Jr2=3,1 ,H-1’);6,43 (d, 1H, J56 = 3,7, H-5); 7,21 (m, 1H, H-p-Ph); 7,25-7,33 (m, 4H, H-o,m-Ph); 7,39 (d,1 H,J65=3,7,H-6);8,83(s, 1H, H-2). i3C NMR (100,6 MHz, CDCI3): - 5,50 y -5,40 (CH3Si); 18,37 (C(CH3)3); 25,47((CH3)2C);25,90((CH3)3C); 27,34 ((CH3)2C); 42,27 (CH2Ph); 63,38 (CH2-5’); 80,96 (CH-3’); 84,79 (CH- 2’); 85,99 (CH-4’); 90,21 (CH-1’); 100,37 (CH-5); 114,15 (C(CH3)2); 118,28 (C-4a);126,00 (CH-6); 126,60 (CH-p-Ph); 128,57 y 129,07 (CH-o,m-Ph); 138,11 (C-/-Ph); 150,81 (C-7a); 151,65 (CH-

2); 161,14 (C-4). MS FAB, m/z (rel. %): 73 (100), 210 (30), 292 (10), 496 (95)[M+H]. HR MS (FAB): calcd paraC27H38N304Si [M+H] 496,2632, encontrado 496,2636.

Ejemplo 3. 4-(4-Metoxifenil)-7-(p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidina (3d).

[0157]

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[0158] El compuesto 2d (463 mg, 0,90 mM) se trata con un 90% de TFA acuoso (1 ml) a la temperatura del cuarto durante una hora. Los volatiles se remueven al vado y se co- evapora varias veces al residuo con MeOH. La cromatograffa en silice (5% ^ 6% de MeOh en cHcl3) genera al nucleosido crudo 3d (405 mg, 125%), que se volvio a purificar mediante cromatograffa de fase en reversa facilitando al producto deseado (200 mg, 62%) en forma de un solido vidrioso incoloro. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 3,57 y 3,66 (2 X dd, 2H, dgem= 11,9, JS4'= 4,0, H-5'); 3,87 (s, 3H, CH3O); 3,94 (td, 1H, ^5= 4,0, J*3'= 3,3, H-4'); 4,14 (dd, 1H, Ja2=5,1, Js# = 3,3, H-3'); 4,46 (dd, 1H, J2r= 6,2, J2s= 5,1, H-2'); 6,28 (d, 1H, Jr2= 6,2, H-1'); 7,03 (d, 1H, J56 = 3,8, H- 5); 7,16 (m, 2H, H-m-C6H4OMe); 7,97 (d, 1H, J65 = 3,8, H-6); 8,17 (m, 2H, H-o-C6H4OMe); 8,86 (s, 1H, H-2). 13C NMR(125,7 MHz, DMSO-de): 55,58 (CH3O); 61,73 (CH2-5'); 70,77 (CH-3'); 74,29 (CH-2'); 85,42 (CH-4'); 86,97 (CH-1');101,43 (CH-5); 114,59 (CH-m-C6H4OMe); 114,94 (C-4a); 128,16 (CH-6); 129,38 (C-/-C6H4OMe); 150,59 (CH-2); 152,00(C-7a); 155,47 (C-4); 161,39 (C-p-C6H4OMe). MS FAB, m/z (rel. %): 226 (100), 240 (30), 268 (20), 358 (15)[M+H].HRMS (FAB): calculado para C18H20N3O5 [M+H] 358,1403, encontrado 358,1414.

[0159] El compuesto intermedio 2d se prepara de la siguiente forma:

a. 7-{2,3-0-IsopropiMdeno-5-0-(ferc-butNdimetNsiMl)-p-D-ribofuranosN}-4-(4-metoxifenN)-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidina (2d). Una mezcla purgada con argon de ribosidas de clorodeazapurina 1 (415 mg, 0,94 mM), acido 4-metoxifenilboronico (215 mg, 1,41 mM), K2CO3 (195 mg, 1,4 mM) y Pd(PPh3)4 (55 mg, 0,047 mM) en tolueno (5 mL) se agito a 100 °C durante 5 horas. La mezcla se diluyo con cloroformo (20 ml) y se lavo con NH4Cl (sat., 20 mL) acuoso, la fase acuosa se extrae nuevamente con cloroformo (2 X 5 mililitros). Los extractos organicos recolectados se secan sobre MgSO4, se remueven los volatiles al vado y el residuo se expone a una cromatograffa de silice (hexanos-AcOEt, 7:1) generando al producto 2d en forma de un aceite amarillento (482 mg, 100%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3): 0,06 y 0,07 (2 X s,2X3H,CHaSi);0,90(s,9H,(CH3)3C); 1,40 y 1,67 (2 X q, 2 X 3H, J = 0,6, (CHs^C); 3,81 (dd, 1H, Jgem = 11,1, J5'b4'=3,9,H-5’b);3,90(dd,1H, Jgem = 11,1, Jsa4' = 3,8, H-5'a); 3,90 (s, 3H, CH3O); 4,35 (ddd, 1H, J45' = 3,9,

3.8, J4' 3'=3,2,H-4');5,00(ddd,1H, JS2 = 6,3, Js* = 3,2, Jsr = 0,4, H-3'); 5,15 (dd, 1H, J2S= 6,3, J2r = 3,0, H- 2');6,48(d,1H,Jr2=3,0,H-1'); 6,83 (d, 1H, J56 = 3,8, H-5); 7,07 (m, 2H, H-m-C6H4OMe); 7,53 (d, 1H, J65 =

3.8, H-6);8,09(m,2H,Ho-C6H4OMe); 8,93 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, CDCls): -5,48 y -5,37 (CH3Si); 18,39(C(CH3)3);25,49((CH3)2C); 25,92 ((CHsfeC); 27,36 ((CHs^C); 55,40 (CH3O); 63,39 (CH2-5'); 80,93 (CH-3');84,93(CH-2');86,03(CH-4'); 90,22 (CH-1'); 101,51 (CH-5); 114,13 (C(CH3)2); 114,18 (CH-m- C6H4OMe);115,85(C-4a);126,38(CH-6); 130,32 (CH-o-C6H4OMe); 130,65 (C-/-C6H4OMe); 151,59 (C-7a); 151,66 (CH-2); 157,21 (C-4); 161,23 (Cp-C6^OMe). MS FAB, m/z (rel. %): 73 (100), 226 (25), 512 (45)[M+H]. HRMS (FAB): calculado para C27H3aN3O5Si [M+H] 512,2581, encontrado 512,2575.

Ejemplo 4. 4-(4-Fluorofenil)-7-(P-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3e).

[0160]

imagen19

[0161] El compuesto 2e (328 mg, 0,66 mM) se trata con un 90% de TFA acuoso (0,5 ml) durante una hora a la temperatura del cuarto. Los volatiles se remueven al vado y el residuo se co-evapora varias veces con MeOH. La cromatograffa en silice (5% ^ 6% de MeOH in CHCl3) genera al nucleosido 3e (214 mg, 94%) en forma de un solido blanco. El compuesto se cristaliza a partir de MeOH/cloroformo. H NMR (500 MHz, DMsO-de): 3,57 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, J5bOH= 5,6, JSb4'= 4,0, H-5'b); 3,66 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, J5'a oh= 5,4, J&b4' = 4,0, H-5'a); 3,95 (td, 1H, J4'5'= 4,0, J4'3= 3,3, H-4'); 4,14 (ddd, 1H, JS2= 5,1, JSoh= 4,9, J34= 3,3, H-3'); 4,46 (ddd, 1H, J2 OH = 6,4, J2r= 6,2, J23- 5,1, H-2'); 5,09 (dd, 1H, Joh5'= 5,6, 5,4, OH-5'); 5,19 (d, 1H, J oh3' = 4,9, OH-3'); 5,39 (d, 1H, Joh2' = 6,3, OH-2'); 6,29 (d, 1H, Jr2= 6,2, H-1'); 7,02 (d, 1H, J56 = 3,8, H-5); 7,43 (m, 2H, H-m- C6H4F); 7,98 (d, 1H, J65 = 3,8, H-6); 8,25 (m, 2H, H-0-C6H4F); 8,89 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO- de): 61,73 (CH2-5'); 70,76 (CH-3'); 74,25 (CH-2'); 85,39 (CH-4'); 86,92 (CH-1'); 100,98 (CH-5); 115,38 (C-4a); 116,09 (d, Jc,f = 22, CH-m-C6H4F); 128,33 (CH-6); 131,13 (d, Jc,f = 9, CH-0-C6H4F); 134,15 (d, Jc,f = 3, C-/-

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C6H4F); 151,13 (CH-2); 152,17 (C-7a); 155,10 (C-4); 163,55 (d, Jcf = 248, C-P-C6H4F). 19F NMR (470,3 MHz, DMSO-d6):-111,14. IR (KBr): v= 1627, 1606, 1568, 1515, 1460, 1357, 1235, 1098, 1049 cm-1. MS FAB, m/z (rel. %):214(100),346 (35)[M+H]. HR MS (FAB): calculado para C17H17FN3O4 [M+H] 346,1203, encontrado 346,1212.

[0162] El compuesto intermedio 2e se prepara de la siguiente forma:

а. 4-(4-Fluorofeml)-7-{2,3-O-isopropilideno-5-0-(ferc-butildimetilsilil)-p-D-ribofuranosil}-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (2e). Una mezcla purgada con argon de ribosidas de clorodeazapurina 1 (409 mg, 0,93 mM), acido 4-fluorofenilboronico (195 mg, 1,39 mM), K2CO3 (192 mg, 1,39 mM) y Pd(PPh3)4 (54 mg, 0,047 mM) en tolueno (5 mL) se agita a 100 °C durante 5 horas. La mezcla se diluye con cloroformo (20 ml) y se lava con NH4Cl (sat., 20 mL) acuoso, la fase acuosa se vuelve a extraer con cloroformo (2 X 5 mililitros). Los extractos organicos recolectados se secan sobre MgSO4, los volatiles se remueven al vado y el residuo se expone a cromatograffa en sflice (hexanos- AcOEt, 10:1 —D7:1) generando al producto 2e en forma de un aceite incoloro (356 mg, 77%). 1H NMR (600 MHz, CDCh): 0,07y0,08(2Xs,2X3H,CH3Si);0,91(s, 9H, (CH3)3C); 1,41 (q, 3H, J = 0,7, (CH3)2C); 1,67 (q, 3H, J = 0,7, (CH3)2C);3,82(dd,1H,Jgem=11,3,J5'b4'=3,8, H-5'b); 3,91 (dd, 1H, Jgem = 11,3, JSa4= 3,6, H-5'a); 4,37 (q, 1H,J4'5=3,8,3,6,J4'3=3,1,H-4');5,00(ddd,1H, J32' = 6,2, J34' = 3,1, J31' = 0,4, H-3'); 5,13 (dd, 1H, J2s=

б, 2,J2r=3,1,H-2');6,50(d,1H,Jrz=3,1,H-1');6,80 (d, 1H, J56 = 3,7, H-5); 7,25 (m, 2H, H-m-C6H4F); 7,59 (d,1H,J65=3,7,H-6);8,11(m,2H,H-o-C6H4F);8,96(s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, CDCh): -5,51 y -5,38 (CH3Si);18,38(C(CH3)3);25,45((CH3)2C);25,89((CH3)3C); 27,35 ((CH3)2C); 63,38 (CH2-5'); 80,85 (CH-3'); 84,96 (CH-2'); 85,95 (CH-4'); 90,18 (CH-1'); 101,15 (CH-5); 114,16 (C(CH3)2); 115,85 (d, Jc,f = 22, CH- m-C6H4F); 116,11 (C-4a); 126,84 (CH-6); 130,73 (d, Jcf = 9, CH0-C6H4F); 134,17 (d, Jcf = 3, C-i- C6H4F); 151,60 (C-7a); 151,63 (CH-2); 156,42 (C-4); 163,93 (d, Jcf = 250, CP-C6H4F). 19F NMR (470,3 MHz, CDCl3): - 111,16. MS FAB, m/z (rel. %): 73 (100), 214 (20), 500 (30)[M+H]. HR MS (FAB): calculada para C26H35FN3O4Si [M+H] 500,2381, encontrada 500,2366.

Ejemplo 5. 4-(Furano-2-il)-7-(P-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidina (3f)

[0163]

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[0164] El compuesto 2f (276 mg, 0,58 mM) se trata con un 90% de TFA acuoso (0,5 ml) durante una hora a la temperatura del cuarto. Los volatiles se remueven al vado y el residuo se co-evapora varias veces con MeOH. El compuesto se cristaliza a partir de MeOH/AcOEt generando al producto 3f en forma de un polvo beige (117 mg, 63%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 3,57 y 3,66 (2 X dd, 2H, Jgem= 11,9, Js#= 4,0, H-5'); 3,94 (q, 1H, J4'5'= 4,0, J4'3'= 3,3, H-4'); 4,13 (dd, 1H, J22= 5,1, JS4= 3,3, H-3'); 4,45 (dd, 1H, J2r= 6,2, J2S= 5,1, H-2'); 6,25 (d, 1H, Jr2'= 6,2, H-1'); 6,80 (dd, 1H, J43 = 3,5, J45 = 1,7, H-4-furilo); 7,08 (d, 1H, J56 = 3,7, H-5); 7,50 (dd, 1H, J34 = 3,5, J35 = 0,7, H-3-furilo); 7,95 (d, 1H, J65 = 3,7, H-6); 8,07 (dd, 1H, J54 = 1,7, J53 = 0,7, H-5-furilo); 8,78 (s, 1H, H-2). 13C NMR (100,6 MHz, DMSO-de): 61,74 ((CH2-5'); 70,76 (CH-3'); 74,24 (CH-2'); 85,40 (CH-4'); 86,88 (CH-1'); 101,41 (CH-5); 112,79 (C-4a); 112,89 (CH-4-furilo); 113,62 (CH-3-furilo); 128,32 (CH-6); 146,36 (C-4); 146,60 (CH-5-furilo); 151,00 (CH-2); 152,24 (C-7a); 152,43 (C-2-furilo). IR (KBr): v= 1675, 1601, 1564, 1462, 1353, 1237, 1207, 1188, 1099, 1051, 1016 cm'1. MS FAB, m/z (rel. %): 186 (100), 318 (10)[M+H]. HR MS (FAB):calculada para C17H17N3O4 [M+H] 318,1090, encontrada 318,1089.

[0165] El compuesto intermedio 2f se prepara de la siguiente forma:

f. 4-(Furan-2-il)-7-{2,3-O-isopropilideno-5-O-(ferc-butildimetilsilil)-p-D-ribofuranosil}-7H-pirrolo[2,3- djpirimidina (2f). Una mezcla purgada con argon de ribosidas de clorodeazapurina 1 (294 mg, 0,67 mM), 2-(tributilstanil)furano (252 mL, 0,80 mM) y PdCl2(PPh3)2 (24 mg, 0,03 mM) en DMF (3 mL) se agita a 100 °C durante 2 horas. Los volatiles se remueven al vado y el residuo se co-evapora varias veces con tolueno. Una cromatograffa de columna en silice (hexanos-AcOEt, 20:1 —10:1) genera el producto 2f en forma de una espuma incolora (2,93 miligramos, 93%),1H NMR (600 MHz, CDCh): 0,069 y 0,074 (2 X s, 2 X

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3H, CHaSi); 0,91 (s, 9H, (CHs^C); 1,40 y 1,67 (2 X q, 2 X 3H, J= 0,6,

(CHa)2C); 3,81 (dd, 1H, Jgem = 11,2, J?6,4' = 3,7, H-5'b); 3,90 (dd, 1H, Jgem = 11,2, JSa,4'= 3,5, H-5'a); 4,36 (ddd,1H, J4'5' = 3,7, 3,5, Jra= 3,1, H-4'); 4,99 (ddd, 1H, Jaz = 6,3, Ja4' = 3,1, Jar = 0,4, H-3'); 5,12 (dd, 1H, Jza=6,3, Jzr = 3,1, H-2'); 6,47 (d, 1H, Jrz = 3,1, H-1'); 6,64 (dd, 1H, J43 = 3,5, J45 = 1,7, H-4-furilo); 7,05 (d,1H,J5 6= 3,7, H-5); 7,41 (dd, 1H, J34 = 3,5, J35 = 0,8, H-3-furilo); 7,56 (d, 1H, J65 = 3,7, H-6); 7,72 (dd, 1H, J54=1,7,J53= 0,8, H-5-furilo); 8,87 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, CDCh): -5,50 y -5,38 (CHsSi); 18,38 (C(CH3)3);25,45((CHs)2C); 25,90 ((CHs^C); 27,33 ((CHs^C); 63,36 (CH2-5'); 80,85 (CH-3'); 84,92 (CH-2'); 85,94(CH-4');90,04(CH-1'); 102,11 (CH-5); 112,36 (CH-4-furilo); 112,97 (CH-3-furilo); 113,55 (C-4a); 114,13 (C(CHs)2); 126,80 (CH-6);145,11 (CH-5-furilo); 147,12 (C-4); 151,41 (CH-2); 151,82 (C-7a); 152,95 (C-2- furilo). MS FAB, m/z (rel. %): 73 (100), 186 (20), 472 (45)[M+H]. HR MS (FAB): calculada para C24H34NsO5Si [M+H] 472,2268, encontrada 472,2274.

Ejemplo 6. 7-(p-D-RibofuranosM)-4-(tiofen-2-il)-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidma (3g).

[0166]

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[0167] El compuesto 2g (200 mg, 0,41 mM) se trata con un 90% de TFA acuoso (0,5 mililitros) durante una hora a la temperatura del cuarto. Los volatiles se remueven al vado y el residuo se co-evapora varias veces con MeOH. El residuo se cristaliza a partir de MeOH/AcOEt generando al producto 3g en forma de un polvo amarillo (85 mg, 62%) una cromatograffa de fase reversa de licores madre suministraron 36 mg adicionales (26%) del producto. La generacion total del producto 3g es por lo tanto el 88%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 3,57 y 3,66 (2 X dd, 2H, Jgem= 11,9, Ja4'= 4,0, H-5'); 3,94 (q, 1H, Jra= 4,0, Jra= 3,4, H-4'); 4,14 (dd, 1H, Jaz=

5,0, Ja,4= 3,4, H-3'); 4,45 (dd, 1H, J2,r= 6,1, Jz,a= 5,0, H-2'); 6,25 (d, 1H, Jr,z= 6,1, H-1'); 7,18 (d, 1H, Ja,6 = 3,8, H-5); 7,31 (dd, 1H, J45 = 5,1, J43 = 3,8, H-4-tienilo); 7,86 (dd, 1H, J54 = 5,1, J53 = 1,0, H-5-tienilo); 7,97 (d, 1H, J65 = 3,8, H-6); 8,18 (dd, 1H, J34 = 3,8, J35 = 1,0, H-3-tienilo); 8,75 (s, 1H, H-2). 13C NMR (100,6 MHz, DMSO- de): 61,70 (CH2-5'); 70,72 (CH-3'); 74,26 (CH-2'); 85,36 (CH-4'); 86,95 (CH-1'); 100,95 (CH-5); 113,12 (C-4a); 128,40 (CH-6); 129,23 (CH-4-tienilo); 129,72 (CH-3-tienilo); 130,88 (CH-5-tienilo); 142,56 (C-2-tienilo); 150,23 (C-4); 150,91 (CH-2); 152,18 (C-7a). IR (KBr): v= 1628, 1569, 1513, 1451, 1414, 1355, 1099, 1051 cm'1. MS FAB, m/z (rel. %): 202 (45), 334 (100)[M+H]. HR MS (FAB): calculada para C15H16N3O4S [M+H] 334,0862, encontrada 334,0869.

[0168] El compuesto intermedio 2g se prepara de la siguiente forma:

a. 7-{2,3-0-IsopropiMdeno-5-0-(ferc-butMdimetMsilM)-p-D-ribofuranosilo}-4-(tiofen-2-il)-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidma (2g). Una mezcla purgada con argon de ribosidas de clorodeazapurina 1 (208 mg, 0,47 mM), 2-(tributilestanil)tiofeno (165 mL, 0,52 mM) y PdCl2(PPhs)2 (17 mg, 0,02 mM) en DMF (2 mL) se agito a 100 °C durante 2 horas. Los volatiles se removieron al vado y el residuo se co- evaporo varias veces en tolueno. La cromatograffa de columnas en silice (hexanos-AcOEt, 50:1 —15:1) genera al producto 2g en forma de una espuma incolora (219 mg, 95%). 1H NMR (600 MHz, CDCls): 0,070 y 0,074 (2 X s, 2 X 3H, CHsSi); 0,91 (s, 9H, (CHs^C); 1,40 y 1,67 (2 X q, 2 X 3H, J = 0,6, (CHs)2C); 3,82 (dd, 1H, Jgem = 11,2, JaM'= 3,8, H-5'b); 3,91 (dd, 1H, Jgem = 11,2, JSa,4'= 3,6, H-5'a); 4,36 (ddd, 1H, J4 5' = 3,8, 3,6, J43 = 3,1, H-4'); 4,99 (ddd, 1H, Jaz = 6,3, Jar= 3,1, Jar = 0,4, H-3'); 5,13 (dd, 1H, Jza = 6,3, Jzr = 3,0, H-2'); 6,47 (d, 1H, Jrz = 3,0, H-1'); 6,91 (d, 1H, J56 = 3,8, H-5); 7,24 (dd, 1H, J45 = 5,0, J43 = 3,8, H-4-tienilo); 7,57 (dd, 1H, J54 = 5,0, J53 = 1,1, H-5-tienilo); 7,59 (d, 1H, J65 = 3,8, H- 6); 7,97 (dd,' 1H, J34 = 3,8, J35 = 1,1, H-3-tienilo); 8,87 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, CDCh): -5,50 y - 5,37 (CHsSi); 18,38 (C(CHs)3); 25,45 ((CHs^C); 25,90 ((CHs^C); 27,34 ((CHs^C); 63,37 (CH2-5'); 80,87 (CH-3'); 84,98 (CH-2'); 86,05 (CH-4');

90,24 (CH-1'); 101,02 (CH-5); 114,00 (C-4a); 114,13 (C(CHs)2); 126,92 (CH-6); 128,36 (CH-4-tienilo); 128,72 (CH-3-tienilo); 129,56 (CH-5-tienilo); 142,77 (C-2-tienilo); 151,04 (C-4); 151,40 (CH-2); 151,70 (C-7a). MS FAB,m/z(rel. %): 73 (100), 202 (25), 488 (43)[M+H]. HR MS (FAB): calculado para C24H34N3O4SSi [M+H] 488,2039, encontrada 488,2032.

Ejemplo 7. 4-(1H-Pirrol-2-il)-7-(P-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3h).

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[0170] El compuesto 2h (385 mg, 0,67 mM) se trata con un 90% de TFA acuoso (0,5 ml) durante una hora a la temperatura del cuarto. Los volatiles se remueven al vado y el residuo se co-evapora varias veces con MeOH. El residuo se cristaliza despues de la adicion de un poco de MeOH generando al producto 3h en forma de cristales amarillos (67 mg, 31%) la cromatograffa de fase reversa de los licores madre facilita el producto 3h adicional (112 mg, 52%). La produccion total es del 83%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 3,57 (ddd, 1H, Jgem=11,8, J5bOH= 5,6, JSb4'= 4,0, H-5’b); 3,66 (ddd, 1H, Jgem= 11,8, J5’aOH= 5,0, J5a4 = 4,2, H-5’a); 3,93 (ddd, 1H, J4’5’= 4,2, 4,0, J4’ 3’= 3,0, H-4’); 4,13 (bddd, 1H, JS2= 4,0, J3oh= 3,7, Js#= 3,0, H-3’); 4,45 (bddd, 1H, J2r=

6,1, Jzoh = 4,9, J2’3’= 4,0, H-2’); 5,12 (dd, 1H, Joh5’= 5,6, 5,0, OH-5’); 5,16 (bd, 1H, Joh3’ = 3,7, OH-3’); 5,35 (bd, 1H, Joh2’= 4,9, OH-2’); 6,21 (d, 1H, Jr2= 6,1, H-1’); 6,30 (dt, 1H, J43 = 3,8, J45 = J4nh = 2,4, H-4-pyrr); 7,037 (d, 1H, J5,6= 3,8, H-5); 7,041 (ddd, 1H, J5,nh = 2,8, J5A = 2,4, J5,3 = 1,3, H-5-pyrr); 7,18 (ddd, 1H, J3A = 3,8, J3nh=2,5,J3 5=JhF=1,3,H-3-pyrr); 7,82 (d, 1H, J65 = 3,8, H-6); 8,68 (s, 1H, H-2); 11,80 (bs, 1H, NH). 13C NMR (125,7MHz,DMSO-d6):61,82(CH2-5’); 70,79 (CH-3’); 74,15 (CH-2’); 85,30 (CH-4’); 87,01 (CH-1’); 101,04 (CH-5); 112,13 (C-4a); 112,19 (CH-4-pyrr);113,20 (CH-3-pyrr); 122,86 (CH-5-pyrr); 127,02 (CH-6); 129,11 (C-2-pyrr); 148,99 (C-4); 150,85 (CH-2); 151,66 (C-7a). IR (KBr): v= 1578, 1560, 1515, 1458, 1271, 1132, 1110, 1058, 1017 cm'1. MS FAB, m/z (rel. %): 317 (100)[M+H].HRMS (FAB): calculada para C15H17N4O4 [M+H] 317,1250, encontrada 317,1248. Anal. calculado para C15H16N4O4: C, 56,96; H, 5,10; N 17,71. Encontrado: C, 56,54; H, 5,10; N 17,60.

[0171] El compuesto intermedio 2h se prepara de la siguiente forma:

a. 4-{1-(ferc-Butoxicarboml)-1H-pirrol-2-M)-7-{2,3-0-isopropilideno-5-0-(ferc-

butMdimetMsilil)-p-D-ribofuranosil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidma (2h). Una mezcla purgada con argon de ribosidas de clorodeazapurina 1 (403 mg, 0,92 mM), acido 1-W-(Boc)-pirrol-2-boronico (289 mg, 1,37 mM), K2CO3 (253 mg, 1,83 mM) y Pd(PPh3)4 (53 mg,

0,05 mM) en dimetoxietano (4 mL)/H2O(1 mL) se agita 100 °C durante 4 horas. La mezcla se diluye con cloroformo (20 ml) y se lava con NH4Cl (sat., 20 mL) acuoso, la fase acuosa se extrae nuevamente con cloroformo (2 X 5 mililitros). Los extractos organicos recaudados se secan sobre MgSO4, los volatiles se remueven al vado y el residuo se expone a una cromatograffa en sflice (hexanos-AcOEt, 18:1 —17:1) generando al producto 2h en forma de una espuma rojiza (397 mg, 76%). 1H NMR (500 MHz, CDCh): 0,057 y 0,063 (2 X s, 2 X 3H, CH3SO; 0,90 (s, 9H, (CH3)3CSi); 1,28 (s, 9H, (CH3)3CO); 1,40 y 1,66 (2 X q, 2 X 3H, J = 0,6, (CH3)2C); 3,79 (dd, 1H, Jgem = 11,2, J&b,4’ = 3,9, H-5’b); 3,89 (dd, 1H, Jgem = 11,2,

J5’a,4’

= 3,9, H-5’a); 4,33 (td, 1H, J4 5’ = 3,9, J4 3’ = 3,2, H-4’); 4,99 (ddd, 1H, J3 2 = 6,5, J3’ 4’ = 3,2, J3’ 1’ = 0,4, H- 3’); 5,13(dd, 1H, J23 = 6,5, J2v = 2,9, H-2’); 6,33 (dd, 1H, J43 = 3,4, J45 = 3,2, H-4-pirrol); 6,44 (d, 1H, Jr2’= 2,9, H-1’);6,56 (d, 1H, J56 = 3,8, H-5); 6,67 (dd, 1H, J34 = 3,4, J35 = 1,7, H-3-pirrol); 7,46 (dd, 1H, J54 = 3,2, J53 = 1,7,H-5-pirrol); 7,49 (d, 1H, J65 = 3,8, H-6); 8,88 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3): -5,47 y -5,37 (CH3Si);18,38 (SiC(CH3)3); 25,51 ((O-hhC); 25,91 ((CH3)3CSi); 27,37 ((CH3)2C); 27,41 ((CH3)3CO); 63,37 (CH2-5’);80,94(CH-3’); 84,07 (OC(CH3)3); 84,95 (CH-2’); 86,01 (CH-4’); 90,23 (CH-1’); 101,25 (CH-5); 110,94 (CH-4-pirrol); 114,15 (C(CH3)2); 117,35 (C-4a); 117,80 (CH-3-pirrol); 124,98 (CH-5-pirrol); 126,39 (CH-6); 130,83 (C-2-pirrol); 149,07 (CO); 150,93 (C-7a); 151,16 (CH-2); 152,05 (C-4). MS FAB, m/z (rel. %): 73 (100), 471(15),515(25),571 (30)[M+H]. HR MS (FAB): calculado para C2gH43N4O6Si [M+H] 571,2952, encontrado 571,2957.

Ejemplo 8. 7-(P-D-Ribofuranosil)-4-(tiazol-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidma (3i).

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[0173] El compuesto 2i (459 mg, 0,94 mM) se trata con un 90% de TFA acuoso (1 ml) durante una hora a la temperatura del cuarto. Los volatiles se remueven al vaclo y el residuo se co-evapora varias veces con MeOH. La cromatografla en sllice (4% de MeOH en CHCL) genera al nucleosido 3i (268 mg, 85%) en forma de un solido amarillo. El compuesto se cristaliza a partir de MeOH. 1H NMR (600 MHz, DMSO-cfe): 3,58 (ddd, 1H, Jgem = 11,9, J5’bOH= 5,6, J5’b4’ = 3,9, H-5’b); 3,66 (ddd, 1H, Jgem = 11,9, J5aoH= 5,3, J5’a4’= 3,9, H-5’a); 3,96 (td, 1H, J4’5’ = 3,9 J4’3’= 3,3, H-4’); 4,14 (ddd, 1H, J22 = 5,0, J3 0h = 4,8, J3«4- = 3,3, H-3’); 4,46 (ddd,1H, J? oh = 6,3, J? r = 6,2, J2’3’ = 5,0, H-2’); 5,12 (dd, 1H, J0H5’ = 5,6, 5,3, OH-5’); 5,24 (d, 1H, J0H3= 4,8, OH-3’); 5,44 (d, 1H, J0H2’= 6,3, OH-5’); 6,28 (d, 1H, JV2 = 6,2, H-1’); 7,30 (dd, 1H, J56 = 3,7, J52 = 0,4, H-5); 8,03 (d, 1 H,J6,5= 3,7, H-6); 8,05 (d, 1H, J5,4 = 3,1, H-5-tiazolilo); 8,21 (d, 1H, J4,5 = 3,1, H-4-tiazolilo); 8,88 (s, 1H, H-2). 13CNMR(151MHz, DMSO-c/e): 61,80 (CH2-5’); 70,87 (CH-3’); 74,43 (CH-2’); 85,56 (CH-4’); 86,94 (CH-1’); 102,21 (CH-5); 113,87 (C-4a); 124,27 (CH-5-tiazolilo); 129,82 (CH-6); 145,80 (CH-4-tiazolilo); 148,24 (C-4); 151,10 (CH-2); 152,92 (C-7a); 167,50(C-2-tiazolilo). IR (KBr): v= 1631, 1574, 1510, 1453, 1403, 1121, 1088, 1034 cm'1. MS FAB, mlz (rel. %): 203 (70),335(100)[M+H]. HR MS (FAB): calculado para C14H15N4O4S [M+H] 335,0814, encontrada 335,0824.

[0174] El compuesto intermedio 2i se prepara de la siguiente forma:

а. 7-{2,3-0-lsopropilideno-5-0-(ferc-butildimetilsilil)-p-D-ribofuranosil}-4-(tiazol-2-il)-7H- pirrolo[2,3-c/]pirimidina (2i). Una mezcla purgada con argon de ribosidas de clorodeazapurina 1 (455 mg, 1,03 mM), 2-(tributilestanil)tiazol (611 mg, 1,63 mM) y PdCI2(PPh3)2 (36 mg, 0,05 mM) en DMF (3 mL) se agita a 100 °C durante 16 horas. Los volatiles se remueven al vaclo y el residuo se co-evapora varias veces con tolueno. La cromatografla de columnas en sllice (hexanos-AcOEt, 30:1 —>20:1) genera al producto 2i en forma de un aceite incoloro (454 mg, 90%) ). 1H NMR (600 MHz, CDCI3): 0,07 y 0,08 (2 X s, 2 X 3H, CH3Si); 0,91 (s, 9H, (CH3)3C); 1,40 y 1,67 (2 X q, 2 X 3H, J= 0,5, (CH3)2C);3,82 (dd, 1H, Jgem = 11,2, J5’b,4’= 3,8, H-5’b); 3,90 (dd, 1H, Jgem = 11,2, J5a,4-= 3,6, H-5’a); 4,36 (ddd, 1H, J4’ 5 =3,8, 3,6, J4«3« = 3,0, H-4’); 4,99 (dd, 1H, J22 = 6,4, J3>4> = 3,0, H-3’); 5,11 (dd, 1H, J23’ =

б, 4 J2,v = 3,1, H-2’); 6,50(d, 1H, Jv,2 = 3,1, H-1’); 7,41 (d, 1H, J5,6 = 3,7, H-5); 7,31 (d, 1H, J5.4 = 3,1, H-5- tiazolilo); 7,66 (d, 1H, J65 =3,7,H-6); 8,10 (d, 1H, J45 = 3,1, H-4-tiazolilo); 8,92 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, CDCI3): -5,49 y -5,37 (CH3Si); 18,39 (C(CH3)3); 25,47 ((CH3)2C); 25,92 ((CH3)3C); 27,36 ((CH3)2C); 63,40 (CH2-5’); 80,89 (CH-3’); 85,04(CH-2’);86,01 (CH-4’); 90,14 (CH-1’); 102,91 (CH-5); 114,17 (C(CH3)2); 114,69 (C-4a); 122,27 (CH-5-tiazolilo);128,28(CH-6); 145,11 (CH-4-tiazolilo); 148,89 (C-4); 151,18 (CH-2); 152,45 (C-7a); 168,05 (C-2-tiazolilo).MSFAB,m/z(rel.%): 73 (100), 203 (45), 489 (80)[M+H]. HR MS (FAB): calculado para C23H33N404SSi [M+H] 489,1992, encontrada 489,1974.

Eiemplo 9. 4-(1H-lmidazol-4-il)-7-(p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidina (3j).

[0175]

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[0176] El compuesto 2j (448 mg, 0,63 mM) se trata con un 90% de TFA acuoso (1 ml) durante 18 horas a la

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temperatura del cuarto. Los volatiles se remueven al vado y el residuo se co-evapora varias veces con MeOH. La cromatograffa de columnas en silice (1,7% ^H2% de NH3 aq. [25%], 9% ^^12% MeOH en CHCb) genero al nucleosido 3j (185 mg, 93%) en forma de un solido blanco que es diffcil de solubilizar. El compuesto se cristaliza a partir de agua. 1H nMr (600 MHz, DMSO-cfe): 3,56 (ddd, 1H, Jgem= 11,8, J5bOH= 5,5, Jsb4= 4,1, H- 5'b); 3,65 (ddd, 1H, Jgem= 11,8, JSaOH = 5,5, J&a4'= 3,5, H-5'a); 3,93 (ddd, 1H, JAS= 4,1, 3,5, J4 3- 3,4, H-4');

4,12 (ddd, 1H, J3,z= 5,3, J3,oh= 4,4,' J3,4= 3,4, H-3'); 4,45 (ddd, 1H, J2,r= 6,2, J2,oh = 5,9, J2,3'= 5,3, H-2'); 5,13 (t, 1H, Joh5= 5,5, OH-5'); 5,18 (d, 1 H, Joh3'= 4,4, OH-3'); 5,37 (d, 1H, Joh2'= 5,9, OH-2'); 6,22 (d, 1H, Jr2= 6,2, H-1'); 7,33 (d, 1H, J56 = 3,0, H-5); 7,77 (d, 1H, J65 = 3,0, H-6); 7,91 (bs, 1H, H-2-imidazol); 8,03 (bs, 1H, H-5- imidazol); 8,68 (s, 1H, H-2); 12,60 (bs, 1H, NH). 13C NMR (151 MHz, DMSO-de): 61,88 (CH2-5'); 70,87 (CH-3'); 74,15 (CH-2');85,31 (CH-4'); 86,86 (CH-1'); 103,05 (CH-5); 113,88 (C-4a); 119,09 (CH-5-imidazol); 126,68 (CH- 6);137,37(CH-2-imidazol); 140,45 (C-4-imidazol); 151,06 (CH-2); 152,14 y 152,19 (C-4,7a). IR (KBr): v= 1593, 1569,1455,1396,1251, 1191, 1102, 1064, 1036 cm'1. MS FAB, m/z (rel. %): 318 (100)[M+H]. HR MS (FAB): calculado para C14H16NsO4[M+H]318,1202, encontrado 318,1191. Calculado para C14H15N504 0,35H2O: C, 51,96; H, 4,89; N, 21,64. Encontrado:C,51,74;H,4,60;N, 21,78.

[0177] El compuesto intermedio 2j se prepara de la siguiente forma:

a. 7-{2,3-0-Isopropilideno-5-0-(ferc-butildimetilsilil)-p-D-ribofuranosil}-4-(1-tritil-1H-

imidazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2j). Se agrega bromuro de etilmagnesio (solucion de 1M en THF, 2,3 ml, 2,3 mM) a una solucion purgada con argon de 4-yodo-1-tritilo-1H-imidazol (872 mg, 2 mM) en THF seco (6 ml) y la solucion resultante se agita durante 10 minutos a la temperatura ambiente, seguido por la adicion de la solucion de ZnCh (sol. de 1M en THF, 4 mL, 4mM). La mezcla se agita durante 2 horas a la temperatura del cuarto y la mezcla espeza blanca resultante se transfiere a un matraz purgado con argon con clorodeazapurina 1 (440 mg, 1 mM) y Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mM) y se agita a 95 °C durante 12 horas. La mezcla se diluye con cloroformo (20 ml) y se lava con EDTA (sat., 20 mL) acuoso. La capa acuosa se extrae nuevamente con cloroformo (2 X 5 mililitros). Los extractos organicos recaudados se secan sobre MgSO4, se evaporan y se exponen a cromatograffa en sflice (hexanos, AcOEt, 2,5:1) generando al producto 2j (474 mg, 66%) en forma de una espuma rojiza. H NMR (500 MHz, CDCb): 0,053 y 0,056 (2 X s, 2 X 3H, CH3SO; 0,90 (s, 9H, (CH3)3CSi); 1,39 y 1,66 (2 X bs, 2 X 3H, (CH3)2C); 3,79 (dd, 1H, Jgem= 11,1, Jsb4'= 3,9, H-5'b); 3,87 (dd, 1H, Jgem = 11,1, J5'4'= 3,9, H-5'a); 4,32 (td, 1H, J4 5' =3,9,J4'3=3,2,H-4');4,99 (dd, 1H, J32' = 6,4, J34' =

3,2, H-3'); 5,13 (dd, 1H, J22= 6,4, J2r = 3,0, H-2'); 6,45 (d, 1H, JV2 = 3,0, H-1'); 7,19-7,22 (m, 6H, H-o- Tr); 7,32-7,37 (m, 9H, H-m,p-Tr); 7,38 (d, 1H, J56 = 3,8, H-5); 7,48 (d, 1H,J6 5=3,8,H-6);7,61 (d, 1H, J25 =

1,4, H-2-imidazol); 7,90 (d, 1H, J52 = 1,4, H-5-imidazol); 8,75 (s, 1H, H-2).13CNMR(125,7MHz, CDCb): - 5,48 y -5,36 (CH3SO; 18,38 (SiC(CH3b); 25,50 ((CH3)2C); 25,93 ((CH3)3C);27,35((CH3)2C);63,35 (CH2- 5'); 75,87 (C-Tr); 80,95 (CH-3'); 84,92 (CH-2'); 85,97 (CH-4'); 89,96(CH-1');103,38(CH-

5);114,06(C(CH3)2); 114,81 (C-4a); 123,27 (CH-5-imidazol); 126,07 (CH-6); 128,19(CH-m,p-

Tr);129,80(CH-o-Tr);140,17(CH-2-imidazol); 140,51 (C-4-imidazol); 142,08 (C-/-Tr); 151,32 (CH-2); 151,83 (C-4); 151,92 (C-7a). MS FAB,m/z (rel. %): 243 (100), 434 (15), 714 (5)[M+H]. HR MS (FAB): calculado para C42H4sN5O4Si [M+H] 714,3476,encontrado 714,3447.

Ejemplo 10. 4-(Piridina-3-il)-7-(P-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3k)

[0178]

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[0179] El compuesto 2k (359 mg, 0,74 mM) se trata con un 90% de TFA acuoso (0,5 ml) durante una hora a la temperatura del cuarto. Los volatiles se remueven al vado y el residuo se co-evapora algunas veces con MeOH. La cromatograffa en silice (5% ^ 6% MeOH en CHCb) genero el nucleosido 3k (270 mg, 110%) en forma de un solido bilioso incoloro. La cristalizacion a partir de MeOH/AcOEt/hexano facilito un polvo blanco higroscopico (146 mg, 60%). Los licores madres se purificaron mediante cromatograffas en fase en reversa generando porciones adicionales del compuesto 3k (57 mg, 23%) en forma de un polvo blanco despues de la liofilizacion. La produccion total del producto 3k es del 83%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-cfe): 3,58 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, JSb,oH= 5,5, JSb,4'= 3,9, H-5'b); 3,66 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, JSa,oH= 5,2, Js,4'= 3,9, H-5'a); 3,95 (td, 1H,

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J*s= 3,9, J4'3= 3,3, H-4'); 4,15 (ddd, 1H, Jjoh = 4,7, J32= 4,6, Js#= 3,3, H-3'); 4,47 (ddd, 1H, J2r= 6,2, J2oh=

6.1, J2,3'= 4,6, H-2'); 5,13 (dd, 1H, Joh,5'= 5,5, 5,2, OH-5'); 5,25 (d, 1H, Joh,3= 4,7, OH-3'); 5,44 (d, 1H, Joh,2=

6.1, OH-2'); 6,30 (d, 1H, Jr2= 6,2, H-1'); 7,08 (d, 1H, J56 = 3,8, H-5); 7,63 (ddd, 1H, J54 = 7,9, J56 = 4,8, J52 = 0,9, H-5-py); 8,02 (d, 1H, Je5 = 3,8, H-6); 8,53 (ddd, 1H, J45 = 7,9, J42 = 2,3, J46 = 1,7, H-4-py); 8,76 (dd, 1h, J65 = 4,8, J6 4 = 1,7, H-6-py); 8,94 (s, 1H, H-2); 9,32 (dd, 1H, J24 = 2,3, J25 = 0,9, H- 2-py). 13C NMR (151 MHz, DMSO-de): 61,79 (CH2-5'); 70,86 (CH-3'); 74,40 (CH-2'); 85,52 (CH-4'); 86,97 (CH-1'); 100,97 (CH-5); 115,98 (C-4a); 124,36 (CH-5-py); 128,84 (CH-6); 133,41 (C-3-py); 136,35 (CH-4-py); 149,49 (CH-2-py); 151,21 (CH-6- py); 151,36 (CH-2); 152,19 (C-7a); 153,89 (C-4). IR (KBr): v= 1679, 1566, 1517, 1457, 1420, 1206, 1132, 1087, 1045, 1030 cm'1. MS FAB, m/z (rel. %): 329 (100)[M+H]; HR MS (FAB): calculada para C16H17N4O4 [M+H] 329,1250, encontrada 329,1238.

[0180] El compuesto intermedio 2k se prepara de la siguiente forma:

a. 7-{2,3-0-Isopropilideno-5-0-(ferc-butildimetilsilM)-p-D-ribofuranosM}-4-(piridma-3-il)-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidma (2k). Una mezcla purgada con argon de ribosidas de clorodeazapurina 1 (306 mg, 0,695 mM), acido piridina-3-borbonico (128 mg, 1,04 mM), K2CO3 (192 mg, 1,39 mM) y Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,03 mM)endimetoxietano(3mL)/H2O (1 mL) se agita a 100 °C durante 3 horas. La mezcla se diluye con cloroformo (20 ml) y se lava con NH4Cl (sat., 20 mL) acuoso, la fase acuosa se vuelve a extraer con cloroformo (3 X 5 mililitros). Los extractos organicos recaudados se secan sobre MgSO4, los volatiles se remueven al vado y el residuo se expone a cromatograffas en silice (hexanos- AcOEt, 2:1) generando al producto 2k en forma de un aceite amarillento (318 mg, 95%). 1H NmR (600 MHz, CDCl3): 0,07 y 0,08 (2 X s, 2 X 3H, CH3Si); 0,91 (s, 9H, (CH3)3C); 1,41 y 1,67 (2 X q, 2 X 3H, J = 0,6, (CH3)2C); 3,82 (dd, 1H, Jgem = 11,3, JSb4=

3,7, H-5'b); 3,92 (dd, 1H, Jgem= 11,3, J3'a4'= 3,6, H-5'a); 4,38 (ddd, 1H, J^s = 3,7, 3,6, J43 = 3,1, H-4'); 4,99 (ddd,1H, J32 = 6,2, J?* = 3,1, J3r = 0,4, H-3'); 5,13 (dd, 1H, J23 = 6,2, J2r = 3,0, H-2'); 6,51 (d, 1H, Jr2= 3,0, H-1'); 6,84 (d, 1H, J56 = 3,8, H-5); 7,50 (ddd, 1H, J54 = 7,9, J56 = 4,6, J52 = 0,9, H-5-py); 7,65 (d, 1H, J6,5 = 3,8, H-6); 8,43 (ddd, 1H, J45 = 7,9, J4,2 = 2,2, JA,6 = 1,7, H-4-py); 8,75 (dd, 1H, J6,5 = 4,6, J64 = 1,7, H-6-py); 9,01 (s, 1H,H-2); 9,33 (dd, 1H, J24 = 2,2, J25 = 0,9, H-2-py). 13C NMR (151 MHz, CDCl3):-5,49 y -5,38(CH3Si);18,38

(C(CHa)a); 25,47 ((CH3)2C); 25,90 ((CH3)3C); 27,37 ((CH3)2C); 63,42 ((CH2-5'); 80,89 (CH-3'); 85,06 (CH- 2'); 86,10 (CH-4'); 90,30 (CH-1'); 100,83 (CH-5); 114,20 (C(CHah); 116,54 (C-4a); 123,79 (CH-5-py); 127,48 (CH-6);133,92(C-3-py); 136,08 (CH-4-py); 149,81 (CH-2-py); 150,84 (CH-6-py); 151,65 (C-7a); 151,79(CH-2);154,63(C-4). MSFAB, m/z (rel. %): 73 (45), 196 (35), 483 (100) [M+H]; HR MS (FAB): calcd para C^H^N^Si [M+H] 483,2428, encontrado 483,2433.

Ejemplo 11. 4-Hidroximetil-7-(P-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (31).

[0181]

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[0182] El compuesto 21 (326 mg, 0,75 mM) se trata con un 90% de TFA acuoso (1 ml) durante una hora a la temperatura del cuarto. Los elementos volatiles se remueven al vado y el residuo se co-evapora varias veces con MeOH. La cromatograffa en silice ((7% ^ 10% MeOH en CHCl3) genera un nucleosido libre 31 (194 mg, 92%) en forma de un solido vidrioso amarillento. Despues de una cromatograffa en fase en reversa, el compuesto se cristaliza a partir de MeOH. 1H NMR (600 MHz, DMSO-de): 3,55 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, J5bOH=

5,7, Jsb4'= 4,0, H-5'b); 3,63 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, Jsaoh= 5,3, J3'a4'= 4,0, H-5'a); 3,92 (q, 1H, Jas= 4,0, J*3'=

3,3, H-4'); 4,11 (td, 1H, J32= 5,1, J3oh= 4,8, Js#= 3,3, H-3'); 4,42 (td, 1H, J2oh= 6,4, J2r= 6,2, J23= 5,1, H-2'); 4,82 (d, 2H, Jch2,oh = 5,8, CH2OH); 5,08 (t, 1H, Joh,5= 5,7, 5,3, OH-5'); 5,18 (d, 1H, Joh,3= 4,8, OH-3'); 5,35 (d, 1H, Joh,2'= 6,4, OH-2'); 5,61 (d, 2H, Joh,ch2 = 5,8, HOCH2); 6,21 (d, 1H, Jr,2= 6,2, H-1'); 6,88 (dd, 1H, J3,6 = 3,7, J52 = 0,4, H-5); 7,79 (d, 1H, J65 = 3,7, H-6); 8,69 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, DMSO-de): 61,80 (CH2-5'); 64,25 (CH2OH); 70,80 (CH-3'); 74,20 (CH-2'); 85,30 (CH-4'); 86,84 (CH-1'); 101,24 (CH-5); 116,50 (C-4a); 126,71 (CH-6); 150,51 (CH-2); 151,49 (C-7a); 162,28 (C-4). IR (KBr): v= 1680, 1598, 1517, 1444, 1356, 1204, 1137, 1086 cm-1. MS FAB, m/z (rel. %): 176 (90), 282 (100)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para C12H16N3O5 [M+H] 282,1090, encontrado 282,1083. Anal. Calcd para C12H15N3O5: C, 51,24; H, 5,38; N, 14,94. Encontrado: C, 50,95; H, 5,40; N, 14,94.

[0183] El compuesto intermedio 21 se prepara de la siguiente forma:

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a. 4-(BenzoMoximetM)-7-[2,3-0-isopropMideno-5-0-ferc-butMdimetMsMM-(3-D-ribofuranosM]-

7H-pirrolo[2,3-d]pirimidma (2l) y 4-hidroximetN-7-[2,3-0-isopropMideno-5-0-ferc-butNdimetNsMM-P- D-ribofuranosil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (21). A una mezcla purgada con argon de ribosidas de cloro 11 (440 mg, 1 mM) y Pd(PPhi3)4 (58 mg, 0,05 mM) se agrega una solucion de 0,9 M de yoduro de benzoiloximetilzinc en THF (3,33 ml, 3 mM). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 15 horas y luego se agrega NH4Cl (20 mL) saturado seguido por una extraccion con cloroformo (25 ml, 2 X 5 mililitros). Los extractos organicos se lavan con una solucion EDTA, se secan sobre MgSO4 y se evapora. La cromatograffa de columna del residuo en silice (hexanos- AcOEt, 8:1 ^ 2:1) generando 196 mg del compuesto 21 (54%) y 103 mg del compuesto 21' (23%). El compuesto 21 puede convertirse cuantitativamente al compuesto 21' mediante el tratamiento con 1 M de NaOMe/MeOH (10 %mol) durante 2 horas seguido por una neutralizacion con un exceso de Dowex 50 (una forma de piridinio) y a traves de evaporaciones. Compuesto 21: aceite incoloro. 1H NMR (600 MHz, CDCh): 0,03 y 0,04 (2 X s, 2 X 3H, CHaSi); 0,87 (s, 9H, (CHa)aC); 1,39 (q, 3H, J = 0,6, (CHa^C); 1,65 (q, 3H, J = 0,6, (CHs^C); 3,79 (dd,1 H,Jgem = 11,2, J5'b4'= 3,9, H-5'b); 3,87 (dd, 1H, Jgem = 11,2, JSa4' = 3,7, H-5'a); 4,34 (q, 1H, JAS =

3,9,3,7,J4'3=3,1, H-4'); 4,97 (ddd, 1H, JS2 = 6,5, Js# = 3,1, Jar = 0,4, H-3'); 5,11 (dd, 1H, J2a= 6,5, J2r =3,0,H-2');5,71(s, 2H, CH2O); 6,44 (d, 1H, Jr2= 3,0, H-1'); 6,68 (d, 1H, J56 = 3,7, H-5); 7,46 (m 2H, H- m-Ph);7,50(d,1H,J6 5=3,7, H-6); 7. 59 (m, 1H, H-p-Ph); 8,12 (m, 2H, H-o-Ph); 8,90 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151MHz,CDCls):-5,52 y-5,41 (CHsSi); 18,35 (CfCHsk); 25,45 ((CHs)2C); 25,87 ((CH3feC); 27,33 ((CHs)2C);63,36(CH2-5');65,90(CH2O);80,88 (CH-3'); 84,92 (CH-2'); 86,12 (CH-4'); 90,26 (CH-1'); 100,32 (CH-5);114,17(C(CH3)2);117,21(C-4a);126,99(CH-6); 128,50 (CH-m-Ph); 129,54 (C-/-Ph); 129,87 (CH-o- Ph);133,31(CH-p-Ph);151,15(C-7a);151,26(CH-2);155,99 (C-4); 166,13 (CO). MS FAB, m/z (rel. %): 540 (100)[M+H].HRMS(FAB):calcd para C28H38N3O6Si[M+H]540,2530, encontrado 540,2545. Compuesto 21':aceite amarillento.1H NMR (600 MHz, CDCl3): 0,05 y 0,06 (2 X s, 2 X

3H, CH3Si); 0,90 (s, 9H, (CH3)3C); 1,39 (q, 3H, J = 0,6, (CH3)2C); 1,66 (q, 3H, J = 0,6, (CH3)2C); 3,80 (dd, 1H,Jgem= 11,2, J5'b4'= 3,8, H-5'b); 3,88 (dd, 1H, Jgem= 11,2, JSa4'= 3,6, H-5'a); 4,35 (q, 1H, J4 5' = 3,8, 3,6, J4'3=3,1,H-4'); 4,97 (ddd, 1H, JS2 = 6,3, J34' = 3,1, Jar = 0,4, H-3'); 5,01 (s, 2H, CH2O); 5,09 (dd, 1H, J2',a=6,3,J2,r=3,1,H-2’); 6,45 (d, 1h, Jr,2' = 3,1, H-1'); 6,57 (d, 1H, Ja,6 = 3,7, H-5); 7,53 (d, 1H, J6,5 = 3,7, H-6); 8,86 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, CDCh): -5,50 y -5,39 (CH3SO; 18,38 (C(CH3)s); 25,47 ((CH3)2C); 25,90 ((CH3)sC); 27,36 ((CH3)2C); 61,88 (CH2O); 63,38 (CH2-5'); 80,88 (CH-3'); 84,97 (CH-2'); 86,02 (CH-4'); 90,23 (CH-1'); 99,37 (CH-5); 114,20 (C(CH3)2); 115,41 (C-4a); 126,57 (CH-6); 150,27 (C- 7a); 150,70 (CH-2); 159,27 (C-4).

Ejemplo 12. 4-(Furan-3-N)-7-(P-D-nbofuranosN)-7H-pirrolo[2,3-c/]pmmidma (3m).

[0184]

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[0185] A una mezcla purgada con argon de ribosidas libres 4 (226 mg, 0,79 mM), acido furano-3-boronico (111 mg, 0,99 mM), Cs2(CO3)2 (774 mg, 2,1 mM) se agrega una solucion reparada previamente de Pd(OAc)2 (9 mg, 0,04 mM) y TPPTS (56 mg, 0,099 mM) en agua/CH3CN (2:1, 3 mL). La mezcla de la reaccion se agita a 100 °C durante 3 horas. Despues de enfriarse se neutraliza a la mezcla agregando HCl (sol. de 3M) acuoso, se co- evapora con cromatograffa de silice en una columna de silice (4,5% de MeOH en CHCh) generando al producto 3m (172 mg, 69%) en forma de un solido amarillento. El compuesto se cristaliza MeOH/CHCh/hexano en forma de un polvo blanco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 3,57 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, JsbOH= 5,8, J5’64= 4,0, H-5'b); 3,66 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, JaaOH= 5,3, JSb4'= 4,0, H-5'a); 3,94 (td, 1H, J*s= 4,0, Jra= 3,4, H-4'); 4,14 (ddd, 1H, Ja2'= 5,1, JaOH= 4,9, Jar= 3,4, H-3'); 4,45 (ddd, 1H, J2oh= 6,3, J2r= 6,1, J2a= 5,1, H-2'); 5,09 (dd, 1H, Joh5' = 5,8, 5,3, OH-5'); 5,18 (d, 1H, Joh3 = 4,9, OH-3'); 5,37 (d, 1H, Joh2'= 6,3, OH-2'); 6,24 (d, 1H, Jr2=

6,1, H-1'); 7,10 (d, 1H, J56 = 3,8, H-5); 7,26 (dd, 1H, J45 = 1,9, J42 = 0,8, H-4-furilo); 7,90 (dd, 1H, Ja4= 1,9, J52 = 1,5, H-5-furilo); 7,92 (d, 1H, Je5 = 3,8, H-6); 8,74 (dd, 1H, J25 = 1,5, J24 = 0,8, H-2-furilo); 8,78 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6): 61,73 (CH2-5'); 70,73 (CH-3'); 74,20 (CH-2'); 85,32 (CH-4'); 86,92 (CH-1'); 100,86 (CH-5); 109,55 (CH-4-furilo); 114,65 (C-4a); 125,19 (C-3- furilo); 127,77 (CH-6); 144,74 (CH-5-furilo); 145,01 (CH-2-furilo); 150,15 (C-4); 151,12 (CH-2); 151,73 (C-7a). MS FAB, m/z (rel. %): 73 (100), 217 (45), 318 (55)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para C15H16N3O5 [M+H] 318,1090, encontrado 318,1086.

Ejemplo 13. 7-(P-D-Ribofuranosil)-4-(tiofen-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3n).

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[0187] A una mezcla purgada con argon de ribosidas libres 4 (226 mg, 0,79 mM), acido tiofeno-3-boronico (168 mg, 0,99 mM), Cs2(COs)2 (774 mg, 2,1 mM) se agrega una solucion preparada previamente de Pd(OAc)2 (9 mg, 0,04 mM) y TPPTS (56 mg, 0,099 mM) en agua/CHsCN (2:1, 3 ml_). La mezcla de la reaccion se agita a 100 °C durante 3 horas. Despues de enfriarse la mezcla se neutraliza mediante la adicion de HCI (sol. de 3 M) acuoso, se co-evapora con sllice y se expone a una cromatografla en la columna de sllice (4,5% de MeOH en CHCL) generando al producto 3n (176 mg, 67%) en forma de una espuma blanca. Se cristaliza al compuesto a partir de agua en forma de agujas finas blancas. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 3,57 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, J5’bOH= 5,7, J5>b4’= 4,0, H-5’b); 3,66 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, J5’aOH= 5,4, J5’b4-= 4,0, H-5’a); 3,94 (td, 1H, J4«5’= 4,0, J4’3’= 3,3, H-4’); 4,14 (ddd, 1H, J3’2 = 5,1, J3’oh= 4,8, J3«4’= 3,3, H-3’); 4,46 (ddd, 1H, J2’0h= 6,4, J? r= 6,2, J2’3 =

5,1, H-2’); 5,11 (dd, 1H, J0H5’ = 5,7, 5,4, OH-5’); 5,20 (d, 1H, JOH3=4,8, OH-3’); 5,40 (d, 1H, JOH2=6,4, OH-2’); 6,26 (d, 1H, Jr2= 6,2, H-1’); 7,16 (d, 1H, J56 = 3,8, H-5); 7,75 (dd, 1H, J54 = 5,0, J52 = 2,9, H-5-tienilo); 7,95 (d, 1H, J65 = 3,8, H-6); 7,96 (dd, 1H, J45 = 5,0, J42 = 1,3, H-4-tienilo); 8,55 (dd, 1H, J25 = 2,9, J24 = 1,3, H-2- tienilo); 8,81 (s, 1H, H-2). 1X NMR (125,7 MHz, DMSO-cfe): 61,73 (CH2-5’); 70,75 (CH-3’); 74,24 (CH-2’); 85,34 (CH-4’); 86,91 (CH-1’); 101,10 (CH-5); 114,68 (C-4a); 127,30 (CH-5-tienilo); 127,60 (CH-6); 128,07 (CH-4- tienilo); 128,70 (CH-2-tienilo); 140,06 (C-3-tienilo); 151,08 (CH-2); 151,59 (C-4); 152,19 (C-7a). IR (KBr): v= 1633, 1572, 1517, 1459, 1349, 1239, 1119, 1087, 1049 cm'1. MS FAB, mlz (rel. %): 202 (55), 223 (40), 334 (100)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para Ci5Hi6N304S [M+H] 334,0862, encontrado 334,0857. Anal. Calcd para Ci5Hi5N3O4S 0,45H2O: C, 52,76; H, 4,69; N, 12,31. Encontrado: C, 52,54; H, 4,43; N, 12,10.

Ejemplo 14. 4-(1 H-Pirrol-3-il)-7-(p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3o).

[0188]

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[0189] A una mezcla purgada con argon de ribosidas libres 4 (100 mg, 0,35 mM), acido 1-(triisopropilsilil)-1H- pirrol-3-boronico (112 mg, 0,42 mM), Na2(CO3)2 (111 mg, 1,06 mM) se agrega una solucion preparada previamente de Pd(OAc)2 (4 mg, 0,018 mM) y TPPTS (25 mg, 0,044 mM) en agua/CH3CN (2:1, 3 mL). La mezcla de la reaccion se agita a 100°C durante 5 horas. Despues de enfriarse, la mezcla se neutraliza mediante la adicion de HCl acuoso (sol. de 3 M) y se purifica mediante cromatografla en fase reversa generando al producto 3o (61 mg, 55%) en forma de un solido blanco. El compuesto se cristaliza a partir de agua facilitando agujas finas blancas. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 3,56 (ddd, 2H, Jgem= 12,0, J5bOH= 5,9, J5b4= 3,9, H-5’b); 3,65 (ddd, 2H, Jgem= 12,0, JffaOH= 5,3, Jffa4'= 3,9, H-5’a); 3,92 (td, 1H, J*5’= 3,9, J*,3’= 3,4, H- 4’); 4,09 (ddd, 1H, J32 = 5,1, J3oh= 4,8, J*4’= 3,4, H-3’); 4,45 (ddd, 1H, JZoh= 6,4, Jzr= 6,2, JZ3= 5,1, H-2’);

5,13 (dd, 1H, Joh5= 5,9, 5,3, OH-5’); 5,15 (d, 1H, Joh3’= 4,8, OH-3’); 5,34 (d, 1H, Joh2’= 6,4, OH-2’); 6,19 (d, 1H, J1’2’= 6,2, H-1’); 6,90 (td, 1 H, J45 = J4nh = 2,7, J4 2= 1,8, H-4-pyrr); 6,92 (td, 1H, J54 = J5NH = 2,7, J52 = 1,8, H-5-pyrr); 7,01 (d, 1H, J5 6= 3,8, H-5); 7,76 (d, 1H, JQ5= 3,8, H-6); 7,77 (dt, 1H, J2NH = 2,9, J24 = J25 = 1,8, H-2- pyrr); 8,63 (s, 1H, H-2); 11,40 (bs, 1H, NH). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6): 61,84 (CH2-5’); 70,81 (CH-3’); 74,08 (CH-2’); 85,25 (CH-4’); 86,99 (CH-1’); 101,31 (CH-5); 108,11 (CH-4-pyrr); 113,47 (C-4a); 119,72 (CH-5- pyrr); 121,17 (CH-2-pyrr); 122,39 (C-3-pyrr); 126,48 (CH-6); 151,11 (CH-2); 151,57 (C-7a); 153,79 (C-4). IR

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(KBr): v= 1628, 1577, 1508, 1458, 1433, 1351, 1270, 1230, 1188, 1126, 1084, 1054, 1014 cm-1. MS FAB, m/z (rel. %): 73 (100), 217 (45), 318 (55)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para C15H16N3O5 [M+H] 318,1090, encontrado 318,1086. Anal. Calcd para C14H15N5O4M5H2O: C, 52,61; H, 5,56; N, 16,36. encontrado: C, 52,79; H, 5,51; N, 16,21.

Ejemplo 15. 7-(p-D-RibofuranosN)-4-(selenofen-2-N)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidma (3p).

[0190]

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[0191] A una mezcla purgada con argon de ribosidas libres 4 (219 mg, 0,77 mM), acido selenofeno-2-boronico (168 mg, 0,96 mM), Cs2(C03)2 (750 mg, 2,3 mM) se agrega una solucion preparada previamente de Pd(OAc)2 (9 mg, 0,04 mM) y TPPTS (54 mg, 0,095 mM) en agua/CH3CN (2:1, 3 ml_). La mezcla de la reaccion se agita a 100°C durante 3 horas. Despues de enfriarse, la mezcla se neutraliza mediante la adicion de HCI (sol. de 3 M) acuoso, se co-evapora con sllice y se expone a una cromatografla en una columna sllice (4,5% MeOH en CHCI3) generando al producto 3p (188 mg, 64%) en foma de un solido amarillo. El compuesto se cristaliza a partir de MeOH facilitando cristales beige. 1H NMR (600 MHz, DMSO-cfe): 3,57 (ddd, 1H, Jgem= 12,0, Js’b.orF 5,8, J5’b4'= 4,1, H-5’b); 3,66 (ddd, 1H, Jgem= 12,0, J5aoH= 5,2, J5’b4-= 4,1, H-5’a); 3,94 (td, 1H, J4«5’= 4,1, J4’3’=

3,3, H-4’); 4,13 (td, 1H, J3’2’= ^oh= 4,9, J3«4’= 3,3, H-3’); 4,44 (ddd, 1H, J2 0h= 6,3, J? r= 6,1, J2’3 = 4,9, H-2’); 5,11 (dd, 1H, J0H 5’ = 5,8, 5,2, OH-5’); 5,20 (d, 1H, J0H3 = 4,9, OH-3’); 5,41 (d, 1H, J0H2 = 6,3, OH-2’); 6,25 (d, 1H, Jr,2= 6,1, H-1’); 7,20 (d, 1H, J5,6 =3,8, H-5); 7,54 (dd, 1H, J4,5 = 5,6, J4,3 = 4,1, H-4-selenofenilo); 7,97 (d, 1H, J6,5 = 3,8, H-6); 8,38 (dd, 1H, J3,4 = 4,1, J3,5 = 1,0, H-3-selenofenilo); 8,46 (dd, 1H, J5,4 = 5,6, J5,3 = 1,0, H-5- selenofenilo); 8,72 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, DMSO -c/6):61,73 (CH2-5’); 70,77 (CH-3’); 74,30 (CH-2’); 85,40 (CH-4’); 86,96 (CH-1’); 101,07 (CH-5); 112,44 (C-4a); 128,52 (CH-6); 131,81 (CH-3-selenofenilo); 131,99 (CH-4-selenofenilo); 136,73 (CH-5-selenofenilo); 149,41 (C-2-selenofenilo); 151,08 (CH-2); 151,57 (C-4); 152,31 (C-7a). IR (KBr): v= 1566, 1509, 1448, 1420, 1350, 1244, 1211, 1131, 1098, 1051 cm'1. MS FAB, m/z (rel. %): 382 (100)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para Ci5Hi6N304Se [M+H] 382,0306, encontrado 382,0299. Anal. Calcd para Ci5Hi5N304Se: C, 47,38; H, 3,98; N, 11,05. Encontrada: C, 46,99; H, 3,99; N, 10,59.

Ejemplo 16. 4-(1 H-Pirazol-5-il)-7-(p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3q).

[0192]

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[0193] A una mezcla purgada con argon de ribosidas libres 4 (100 mg, 0,35 mM), acido 1H-pirazol-5-boronico (47 mg, 0,42 mM), Na2(C03)2 (111 mg, 1,06 mM) se agrega una solucion preparada previamente de Pd(0Ac)2 (4 mg, 0,018 mM) y TPPTS (25 mg, 0,044 mM) en agua/CH3CN (2:1, 3 mL). La mezcla de la reaccion se agita a 100°C durante 5 horas. Despues de enfriarse, la mezcla se neutraliza mediante la adicion de HCl (sol. de 3 M) acuoso y se purifica mediante cromatografla en fase en reversa generando al producto 3q (71 mg, 64%) e forma de un solido vidrioso amorfo. Se liofiliza al compuesto. 1H NMR (600 MHz, DMSO-cfe): 3,56 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, J5'b,0H= 5,7, J&6,4’= 4,0, H-5’b); 3,63 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, J5a,0H= 5,1, J5’a,4’= 4,0, H-5’a); 3,93 (td, 1H, J 4 5= 4,0, J4’3’= 3,4, H-4’); 4,13 (ddd, 1H, Jff2’= 5,1, J3oh= 4,9, J*4’= 3,4, H-3’); 4,45 (td, 1H, JZr= Jzoh= 6,2, Jz3= 5,1, H-2’); 5,11 (dd, 1H, Joh5’= 5,7, 5,1, OH-5’); 5,19 (d, 1H, Joh3’= 4,9, OH-3’); 5,39 (d, 1H, Joh2’= 6,2, OH-2’); 6,24 (d, 1 H, Jrz= 6,2, H-1’); 7,07 (s, 1H, H-4-pirazolilo); 7,21 (d, 1H, J56 = 3,5, H-5); 7,86 (d, 1H, J65 =

3,5, H-6); 7,93 (s, 1H, H-3-pirazolilo); 8,79 (s, 1H, H-2); 13,40 (s, 1H, NH). 13C NMR (151 MHz, DMSO-da): 61,83 (CH2-5’); 70,84 (CH-3’); 74,23 (CH-2’); 85,35 (CH-4’); 86,87 (CH-1’); 102,79 (CH-5); 105,17 (CH-4- pirazolilo); 114,28 (C-4a); 127,58 (CH-6); 130,02 (CH-3-pirazolilo); 150,70 (C-5-pirazolilo); 150,92 (C-4); 151,15

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(CH-2); 152,10 (C-7a);. MS FAB, m/z (rel. %): 318 (100)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para C14H16N5O4 [M+H] 3l8,1202, encontrado318,1200.Anal.Calcd para C14H15N5O4 H2O: C, 50,15; H, 5,11; N, 20,89. Encontrado: C, 50,04; H, 4,92; N, 20,55.

Ejemplo 17. 4-(1H-Pirazol-4-M)-7-(P-D-ribofuranosN)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (3r) y 1,4-Bis{7-(P-D- ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-il}-1H-pirazol (3r').

[0194]

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[0195] A una mezcla purgada con argon de ribosidas libres 4 (226 mg, 0,77 mM), acido pirazol-4-boronico (107 mg, 0,96 mM),Cs2(CO3)2 (753 mg, 2,3 mM) se agrega una solucion preparada previamente de Pd(OAc)2 (9 mg, 0,04 mM) y TPPtS (55 mg, 0,097 mM) en agua/CH3CN (2:1, 3 mL). La mezcla de la reaccion se agita 150 °C durante 20 minutos en un horno microondas. Despues de enfriarse la mezcla se neutraliza mediante la adicion de HCl acuoso (sol. de 3M) y se purifica mediante cromatograffa con fase reversa facilitando el producto deseado 3r, 4-pirazolilo (30 mg, 12%) en forma de un solido vidrioso incoloro y un dfmero 3r- (40 mg, 18%) en forma de un solido incoloro. 3r: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 3,56 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, J5'bOH= 5,8, J5'b4'= 4,0, H-5'b); 3,65 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, J?aOH= 5,3, J&a4'= 4,0, H-5'a); 3,92 (td, 1H, J45'= 4,0, J43'= 3,3, H-4');

4,13 (ddd, 1H, J32= 5,2, Jsoh=4,9, J24= 3,3, H-3'); 4,45 (ddd, 1H, J2oh= 6,4, J2r= 6,2, J23= 5,2, H-2'); 5,12

(dd, 1H, Joh5= 5,8, 5,3, OH-5'); 5,18 (d, 1H, Joh3'= 4,9, OH-3'); 5,38 (d, 1H, Joh2'= 6,4, OH-2'); 6,22 (d, 1H,

Jr2'= 6,2, H-1'); 7,13 (dd, 1H, J56 = 3,8, J5V= 0,3, H-5); 7,86 (d, 1H, J65 = 3,8, H-6); 8,35 y 8,67 (2 X bs, 2 X 1H, H-pirazol); 8,71 (s, 1H, H-2); 13,41 (bs, 1H, NH). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6): 61,79 (CH2-5'); 70,79 (CH-3'); 74,18 (CH-2'); 85,32 (CH-4'); 86,94 (CH-1'); 101,02 (CH-5); 113,93 (C-4a); 120,20 (C-2-pirazol); 127,22 (CH-6); 129,80y139,26(CH-3,5-pirazol);151,20(CH-2);151,21 (C-4); 151,65 (C-7a). MS FAB, m/z (rel. %): 318 (100)[M+H].HRMS(FAB):calcdparaC14H16NaO4[M+H]318,1202,encontrado 318,1195. 3r': 1H NMR (600 MHz, DMSO-de): 3,58 y 3,67 (2 X m, 2 X 2H, H-5'); 3,95 y 3,96 (2 X td, 2 X

1H, J4'5'= 4,0, J4'3'= 3,7, H-4'); 4,15 (ddd, 2H, J32= 5,0, J3oh= 4,7, J24= 3,7, H-3'); 4,46 y 4,47 (2 X ddd, 2 X

1H,J2'oh= 6,3, J2V= 6,1, J2'3'= 5,0, H-2'); 5,11 y 5,12 (2 X t, 2 X 1H, Joh5= 5,5, OH-5'); 5,21 y 5,24 (2 X d, 2 X 1H, Joh 3'= 4,7, OH-3'); 5,42 y 5,45 (2 X d, 2 X 1H, JoH2= 6,3, OH-2'); 6,27 y 6,31 (2 X d, 2 X 1H, JV2= 6,1, H- 1');7,25 (d, 1H, J56 = 3,8, H-5); 7,28 (dd, 1H, J56 = 3,7, J5V = 0,4, H-5); 7,98 (d, 1H, J65 = 3,8, H-6); 8,00 (d, 1H, J6 5=3,7, H-6); 8,81 y 8,84 (2 X s, 2 X 1H, H-2); 8,88 y 9,53 (2 X d, 2 X 1H, J= 0,8, H-pirazol). 13C NMR (151 MHz,DMSO-de): 61,72 y 61,77 (CH2-5'); 70,81 (CH-3'); 74,29 y 74,46 (CH-2'); 85,42 y 85,53 (CH-4'); 86,90 y

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87,05(CH-1’); 100,85 y 102,71 (CH-5); 107,04 y 114,70 (C-4a); 123,33 (C-2-pirazol); 128,18 y 128,23 (CH-6); 128,36y 143,78 (CH-3,5-pirazol); 148,36 y 149,24 (C-4); 150,58 y 151,29 (CH-2); 151,95 y 153,84 (C-7a). MS FAB, m/z (rel. %): 567 (100)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para C25H27N8O8 [M+H] 567,1952, encontrado 567,1958.

Ejemplo 18. 4-(Pmdm-2-N)-7-(p-D-ribofuranosN)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidma (3s).

[0197] Una mezcla purgada en argon de ribosidas de 6-cloro-7-deazapurina 4 (220 mg, 0,77 mM), 2- (tributilestanil)piridina (320 mL, 1,16 mM) y PdCh(PPh3)2 (27 mg, 0,038 mM) en DMF (3 mL) se agita a 100 °C durante 24 horas. Los volatiles se remueven al vaclo y el residuo se co-evapora varias veces con MeOH y tolueno. Una suspension del residuo en MeOH/CH2Cl2 se co-evapora con sllice y se seca en forma de aerosol KF y se ejecuta una cromatografla subsiguiente en la columna de sllice (7% de MeOH en CHCI3) lo cual genero al producto 3s (128 mg, 51%) en forma de un aceite amarillento. El compuesto se cristaliza a partir de MeOH/AcOEt en forma de un polvo bianco. 1H NMR (600 MHz, DMSO-cfe): 3,57 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, Js’b.orF

5,5, J5’b4’= 4,0, H-5’b); 3,66 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, J5’aOH= 5,3, J5>a4«= 4,1, H-5’a); 3,95 (ddd, 1H, J4«5’= 4,1, 4,0, J4’3’= 3,3, H-4’); 4,14 (td, 1H, J3’2’= ^oh=4,7, J3«4’= 3,3, H-3’); 4,46 (ddd, 1H, J2 r= 6,2, J? 0h= 6,1, J2’3’= 4,7, H- 2’); 5,10 (dd, 1H, J0H5 = 5,5, 5,3, OH-5’); 5,22 (d, 1H, J0h3=4,7, OH-3’); 5,41 (d, 1H, J0H2 = 6,1, OH-2’); 6,30 (d, 1H, Jr z= 6,2, H-1 ’); 7,47 (d, 1H, J5Q = 3,7, H-5); 7,56 (ddd, 1H, J54 = 7,5, J5Q = 4,7, J53 = 1,2, H-5-py); 7,96 (d, 1H, J65 = 3,7, H-6); 8,03 (ddd, 1H, J43 = 7,9, J45 = 7,5, J46 = 1,8, H-4-py); 8,57 (ddd, 1H, J34 = 7,9, J35 = 1,2, J36 = 0,9, H-3-py); 8,85 (ddd, 1H, J65 = 4,7, J64 = 1,8, J63=0,9, H-6-py); 8,93 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, DMSO-de): 61,81 (CH2-5’); 70,82 (CH-3’); 74,28 (CH-2’); 85,39 (CH-4’); 86,83 (CH-1’); 103,63 (CH-5); 115,94 (C-4a); 122,66 (CH-3-py); 125,28 (CH-5-py); 128,57 (CH-6); 137,50 (CH-4-py); 149,89 (CH-6-py); 150,86 (CH- 2); 153,07 (C-7a); 153,69 (C-4); 155,97 (C-2-py). IR (KBr): v= 1632, 1577, 1569,

1559, 1453, 1214, 1107, 1100 cm-1. MS FAB, m/z (rel. %): 329 (100)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para Ci6Hi7N4O4[M+H]329,1250, encontrado 329,1243.

Ejemplo 19. 5-Fluoro-4-fenil-7-(p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (8a).

[0199] El compuesto 7a (296 mg, 0,45 mM) se trata con 1M de NaOMe/MeOH (135 microL, 0,135 mM) en MeOH (5 mL) durante 12 horas a la temperatura del cuarto. La mezcla se co-evapora con sllice y se expone a una cromatografla en la columna de sllice (3% de MeOH en CHCL) generando el producto 8a en forma de un solido cristalino (122 mg, 79%). El compuesto se cristaliza a partir de MeOH/CHCL/hexano en forma de hojas tipo miel. 1H NMR (600 MHz, DMSO-cfe): 3,57 (ddd, 1H, Jgem= 12,0, J5b,OH= 5,5, J5b,4 = 3,9, H-5’b); 3,65 (ddd,

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1H, Jgem= 12,0, J5'aOH= 5,5, JSa4'= 4,1, H-5'a); 3,94 (ddd, 1H, J*5= 4,1, 3,9, J*3'= 3,2, H-4'); 4,12 (ddd, 1H, Js,2= 5,1, J3,oh= 4,9, J3',4'= 3,2, H-3'); 4,39 (ddd, 1H, J2,oh= 6,3, J2j= 6,1, J2,3'= 5,1, H-2'); 5,10 (t, 1H, Joh,5'=

5,5, OH-5'); 5,23 (d, 1H, Joh3'= 4,9, OH-3'); 5,44 (d, 1H, Joh2'= 6,3, OH-2'); 6,35 (dd, 1H, JX2= 6,1, Jhf= 1,8, H- 1'); 7,55-7,61 (m, 3H, H-m,p-Ph); 7,97 (m, 2H, H-o-Ph); 7,99 (d, 1H, Jhf= 1,9, H-6); 8,93 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, DMSO-de): 61,66 (CH2-5'); 70,71 (CH-3'); 74,34 (CH-2'); 85,51 (CH-4'); 86,41 (CH-1'); 106,16 (d, Jcf= 15, C-4a); 110,57 (d, Jcf= 30, CH-6); 128,78 (CH-m-Ph); 129,42 (d, Jcf = 4, CH-o-Ph); 130,67 (CH-p-Ph); 136,98 (C-i-Ph); 141,58 (d, Jcf = 247, C-5); 147,60 (d, Jcf = 3, C-7a); 152,04 (CH-2); 157,00 (d, Jcf = 4, C-4);. 19F NMR (470,3 MHz, DMSO-de, ref (C6F6) =-163 ppm): - 161,30. IR (KBr): v= 1632, 1597, 1581, 1567, 14711379,1224,1085,1047cm"\MSFAB,m/z(rel.%):346 (100) [M+H], 368 (50) [M+Na]. HR MS (FAB): calcd para C17H17FN3O4 [M+H] 346,1203, encontrado 346,1207.

[0200] El compuesto intermedio 7a se prepara de la siguiente forma:

a. 5-Fluoro-4-fenil-7-(2,3,5-tri-O-benzoil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (7a). Una

mezcla purgada con argon de ribosidas de 6-cloro-7-fluorodeazapurina 6 (329 mg, 0,53 mM), acido fenilboronico (98 mg, 0,80 mM), K2CO3 (150 mg, 1,09 mM) y Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,027 mM) en tolueno (4 ml) se agita a 100 °C durante 4 horas. La mezcla se diluye con cloroformo (20 ml) y se lava con NH4Cl (sat., 20 mL) acuoso, la fase acuosa se extrae nuevamente con cloroformo (2 X 5 mililitros). Los extractos organicos recaudados se secan sobre MgSO4, los volatiles se remueven al vado y el residuo se expone a una cromatograffa de silice (hexanos-AcOEt, 6:1) generando al producto 7a en forma de una espuma incolora (325 mg, 93%). 1H NmR (500 MHz, CDCl3): 4,70 (dd, 1H, Jgem = 12,2, J5'b,4'= 3,8, H-5'b); 4,80 (ddd, 1H, J43 = 4,3, J45' = 3,8, 3,2, H-4'); 4,88 (dd, 1H, Jgem = 12,2, JS4= 3,2, H-5'a); 6,11 (dd, 1H, Js'2' = 5,9, Js'4' = 4,3, H-3'); 6,18 (t, 1H, J2V = J2s = 5,9, H-2'); 6,86 (dd, 1H, Jr,z = 5,9, Jhf =

1,3, H-1'); 7,20 (d, 1H, Jhf = 2,4, H-6); 7,36 y 7,42 (2 X m, 2 X 2H, H-m-Bz); 7,47-7,56 (m, 6H, H-m,p-Bz y H-m,p-Ph); 7,59 y 7,60 (2 X m, 2 X 1H, H-p-Bz); 7,95 (m, 2H, H-o-Bz); 7,97 (m, 2H, H-o-Ph); 8,02 y

8,14 (2 X m, 2 X 2H, H-o-Bz); 8,93 (s, 1H, H-2). 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3): 63,75 (CH2-5'); 71,46 (CH-3'); 73,76 (CH-2'); 80,30 (CH-4'); 85,69 (CH-1'); 106,53 (d, Jc,f= 15, C-4a); 108,46 (d, Jc,f = 30, CH- 6); 128,43 (C-/-Bz); 128,48, 128,50 y 128,54 (CH-m-Bz y CH-m-Ph); 128,72 y 129,33 (C-/-Bz); 129,42 (d, Jcf = 4, CH-o-Ph); 129,68, 129,82 y 129,84 (CH-o-Bz); 130,47 (CH-p-Ph); 133,52 y 133,73 (CH-p-Bz);

136,69 (C-i-Ph); 143,00 (d, Jcf = 253, C-5); 148,13 (d, Jcf = 3, C-7a); 152,39 (CH-2); 158,46 (d, Jcf = 4, C-4); 165,12, 165,41 y 166,13 (CO). 19F NMR (470,3 MHz, CDCl3): -158,37. MS FAB, m/z (rel. %): 658 (100)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para C3sH29FN3O7 [M+H] 658,1990, encontrada 658,1991.

Ejemplo 20. 5-Fluoro-4-(furano-2-M)-7-(P-D-ribofuranosN)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (8b).

[0201]

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[0202] El compuesto 7b (395 mg, 0,61 mM) se trata con 1M de NaOMe/MeOH (183 microL, 0,18 mM) en MeOH (5 mL) durante 18 horas a la temperatura del cuarto. La mezcla se co-evapora con silice y se expone una cromatograffa en la columna de silice (3% de MeOH en CHCl3) generando al producto 8b (160 mg, 78%) en forma de un solido blanco. La cristalizacion a partir de MeOH suministra a un polvo beige. 1H NMR (600 MHz, DMSO-de): 3,56 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, J3bOH= 5,5, J3'b4'= 3,9, H-5'b); 3,64 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, J3aOH=

5.5, JSa4'= 4,1, H-5'a); 3,92 (ddd, 1H, J45'= 4,1, 3,9, J43'= 3,3, H-4'); 4,11 (ddd, 1H, JS2= 5,1, J3oh= 4,9, J34 =

3,3, H-3'); 4,36 (ddd, 1H, J2oh= 6,3, J2r= 6,1, J23= 5,1, H-2'); 5,10 (t, 1H, Joh5= 5,5, OH-5'); 5,22 (d, 1H, Joh 3'= 4,9, OH-3'); 5,43 (d, 1H, Joh2= 6,3, OH-2'); 6,31 (dd, 1H, Jr2= 6,1, Jhf= 1,8, H-1'); 6,80 (dd, 1H, J43 =

3.5, J45 = 1,7, H-4-furilo); 7,48 (dd, 1H, J34 = 3,5, J33 = 0,8, H-3-furilo); 7,96 (d, 1H, Jhf= 1,9, H-6); 8,08 (dd, 1H, J54 = 1,7, J53 = 0,8, H-5-furilo); 8,81 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, DMSO-de): 61,64 (CH2-5'); 70,68 (CH-3'); 74,34 (CH-2'); 85,47 (CH-4');86,36 (CH-1'); 102,12 (d, Jcf = 16, C-4a); 110,75 (d, Jcf = 30, CH-6); 113,15(CH-3-furilo);114,93(d,JcF=6,CH-4-furilo); 141,46 (d, Jcf = 249, C-5); 146,04 (d, Jcf= 4, C-4); 147,02 (CH-5-furilo); 147,80 (d, Jcf = 3, C-7a); 151,12(C-2-furilo); 151,81 (CH-2). 19F NMR (470,3 MHz, DMSO-de, ref (C6F6) = -163 ppm): -161,79. IR (KBr): v=1586,1485,1461, 1395, 1249, 1209, 1101, 1046, 1021 cm-,. MS FAB, m/z (rel. %): 204 (90), 336 (100)[M+H]. HR MS (FAB) calculado para C^H^N^ [M+H] 336,0996, encontrado 336,1003.

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[0203] El compuesto intermedio 7b se presenta de la siguiente forma:

a. 5-Fluoro-4-(furano-2-M)-7-(2,3,5-tri-O-benzoN-p-D-ribofuranosM)-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidina (7b). Una mezcla purgada con argon de ribosidas de 6-cloro-7-fluorodeazapurina 6 (377 mg, 0,61 mM), 2-(tributilestanil)furano(270microL, 0,85 mM) y PdCl2(PPh3)2 (21 mg, 0,03 mM) en DMF (3 mL) se agita a 100 °C durante 12 horas. Los volatiles se remueven al vado y el residuo se co- evapora varias veces con tolueno. La cromatograffa de columna en sflice (hexanos-AcOEt, 20:1 ^ 10:1) genera al producto 7b en forma de una espuma amarillenta (395 mg, 100%). 1H NMR (600 MHz, CDCla): 4,69 (dd, 1H, Jgem= 12,2, JSb4= 3,7, H-5'b); 4,80 (ddd, 1H, J4'3'= 4,1, Jas= 3,7, 3,1, H-4'); 4,88 (dd, 1H, Jgem = 12,2, J5'a,4'= 3,1, H-5'a); 6,09 (dd, 1H, Js,2 = 5,9, JSA = 4,1, H-3'); 6,14 (t, 1H, J2? = J2,r = 5,9, H-2'); 6,63 (dd, 1H, J43 =3,5, J45 = 1,7, H-4-furilo); 6,84 (dd, 1H, Jr2= 5,9, Jhf = 1,3, H-1'); 7,199 (d, 1H, Jhf = 2,4 H-6); 7,36 y 7,42 (2 X m, 2 X 2H, H-m-Bz); 7,50 (dd, 1H, J34 = 3,5, J35 = 0,7, H-3- furilo); 7,51 (m, 2H, H-m-Bz); 7,54, 7,60 y 7,62 (3 X m, 3 X 1H, H-p-Bz); 7,71 (dd, 1H, J54= 1,7, J53 = 0,7, H-5-furilo); 7,93, 8,02 y 8,15 (3 X m, 3 X 2H, H-o-Bz); 8,85 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, CDCla): 63,73 (CH2-5'); 71,40 (CH-3'); 73,69 (CH-2'); 80,26 (CH-4'); 85,41 (CH-1'); 103,47 (d, Jcf= 16, C-4a); 108,46 (d, Jcf = 31, CH-6); 112,66 (CH-4-furilo); 115,68 (d, Jcf = 11, CH-3- furilo); 128,30 (C-/-Bz); 128,48 y 128,54 (CH-m-Bz); 128,60 (C-/-Bz); 128,72 (CH-m-Bz); 129,23 (C-/-Bz); 129,66, 129,81 y 129,82 (CH-o-Bz); 133,56 y 133,76 (CH-p-Bz); 142,79 (d, Jcf = 253, C-5); 145,84 (CH-5-furilo); 147,07 (d, Jc,f = 4, C-4); 148,16 (d, Jc,f = 3, C-7a); 150,45 (C-2-furilo); 152,25 (CH-2); 165,11, 165,42 y 166,15 (CO). 19F NMR (470,3 MHz, CDCh): -159,30. MS FAB, m/z (rel. %): 648 (100)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para C36H27FN3O8 [M+H] 648,1782, encontrado 648,1775.

Ejemplo 21. 5-Fluoro-7-(P-D-ribofuranosN)-4-(tiofen-2-N)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidma (8c).

[0204]

imagen36

[0205] El compuesto 7c (145 mg, 0,22 mM) se trata con 1 M de NaOMe/MeOH (40 microL, 0,04 mM) en MeOH (4 mL) durante 12 horas a la temperatura del cuarto. La mezcla se co-evapora con silice y se la expone a cromatograffa en la columna de silice (2,5% de MeOH en CHCl3) generando al producto 8c (57 mg, 74%) en forma de un solido similar al limon. La cristalizacion proveniente de MeOH/AcOEt/hexano genero a un polvo amarillento. 1H NMR (600 MHz, DMSO-de): 3,56 (ddd, 1H, Jgem= 11,9, JSbOH= 5,4, JSb4'= 4,0, H-5'b); 3,65 (ddd, 1H, Jgem=11,9, J5a,OH= 5,4, JSa,4'= 4,1, H-5'a); 3,93 (ddd, 1H, J4,5= 4,1, 4,0, J*,3'= 3,1, H-4'); 4,11 (ddd, 1H, J3oh= 4. 9, J3'2=4,8, J3'4'= 3,1, H-3'); 4,36 (ddd, 1H, J2oh= 6,3, J2r= 6,0, J2s= 4,8, H-2'); 5,10 (t, 1H, Joh5'=

5,4, OH-5'); 5,22 (d, 1H, Joh3 = 4,9, OH-3'); 5,44 (d, 1H, Joh2= 6,3, OH-2'); 6,32 (dd, 1H, Jr2 = 6,0, Jhf= 1,9, H-1'); 7,31 (dd, 1H, J45 = 5,0, J43 = 3,8, H-4-tienilo); 7,90 (dd, 1H, J54 = 5,0, J53 = 1,1, H-5-tienilo); 8,01 (d, 1H, Jhf= 1,8, H-6); 8,07 (dd, 1H, J3 4= 3,8, J35 = 1,1, H-3-tienilo); 8,78 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, DMSO-de): 61,61 (CH2-5'); 70,64 (CH-3'); 74,37 (CH-2'); 85,48 (CH-4'); 86,46 (CH-1'); 102,44 (d, Jcf = 15, C-4a); 110,70 (d, Jcf = 31, CH-6); 129,39 (d, Jcf = 2, CH- 4-tienilo); 130,31 (d, Jcf= 16, CH-3-tienilo); 131,99 (CH-5-tienilo); 141,53(d,JcF=246,C-5);141,98(C-2-tienilo);147,73 (d, Jcf = 3, C-7a); 150,25 (d, Jcf = 4, C-4); 151,71 (CH-2). 19FNMR(470,3MHz,DMSO-de,ref(C6F6)=-163ppm): -160,86. IR (KBr): v= 1633, 1590, 1565, 1458, 1428, 1102, 1056cm'\MSFAB,m/z(rel.%):220(100),352(20)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para C15H15FN3O4S [M+H] 352,0767, encontrado 352,0754.

[0206] El compuesto intermedio 7c se prepara de la siguiente forma:

a. 5-Fluoro-4-(tiofen-2-N)-7-(2,3,5-tri-O-benzoN-p-D-ribofuranosN)-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidina (7c). Una mezcla purgada de argon de ribosidas de 6-cloro-7-fluorodeazapurina 6 (205 mg, 0,33 mM), 2-(tributilestanil)tiofeno (116 mL, 0,365 mM) y PdCh(PPh3)2 (12 mg, 0,017 mM) en DMF (3 mL) se agita a 100 °C durante 3 horas. Los volatiles se remueven al vado y el residuo se co-evapora varias veces con tolueno. La cromatograffa de columna en silice (hexanos-AcOEt, 20:1 1 ^ 10:1) genera al producto 7c en forma de una espuma amarillenta (164 mg, 74%). 1H NMR (600 MHz, CDCh):

4,69 (dd, 1H, Jgem = 12,2, JSb4 = 3,7, H-5'b); 4,80 (ddd, 1H, J*3' = 4,1, J4 5' = 3,7, 3,0, H-4'); 4,88 (dd, 1H, Jgem= 12,2, J5a4' = 3,0, H-5'a); 6,09 (dd, 1H, J32 = 5,9, J3 4' = 4,1, H-3'); 6,14 (dd, 1H, J2r = 6,1, J23 = 5,9, H-2'); 6,86 (dd, 1H, JX2 = 6,1, Jhf = 1,4, H-1'); 7,199 (d, 1H, Jh,f = 2,2, H-6); 7,202 (dd, 1H, JA,5 = 5,0, J43 = 3,8, H-4-tienilo); 7,36, 7,42 y 7,51 (3 X m, 3 X 2H, H-m-Bz); 7,54 (m, 1H, H-p-Bz); 7,58 (dd,

5

10

15

20

25

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40

45

50

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1H, J54 = 5,0, J53 = 1,1, H-5-tienilo); 7,59 y 7,63 (2 x m, 2 x 1H, H-p-Bz); 7,94 y 8,02 (2 X m, 2 X 2H, H- o-Bz);8,10(dd,1H,J3,4=3,9,J3,5 = 1,1, H-3-tienilo); 8,15 (m, 2H, H-o-Bz); 8,79 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz,CDCh):63,77(CH2-5');71,43(CH-3'); 73,67 (CH-2'); 80,30 (CH-4'); 85,32 (CH-1'); 103,85 (d, Jcf = 15,C-4a);108,23(d,JoF=32,CH-6);128,30(C-/-Bz); 128,40 y 128,54 (CH-m-Bz); 128,60 (C-/-Bz); 128,72 (CH-m-Bz);128,82(d,JcF=2,CH-4-tienilo);129,23 (C-/-Bz); 129,66, 129,81 y 129,82 (CH-o-Bz); 130,63 (d, JcF=17,CH-3-tienilo);130,84(CH-5-tienilo);133,57 y 133,75 (CH-p-Bz); 141,92 (C-2-tienilo); 142,93 (d, JcF=251,C-5);148,96(d,JcF=3,C-7a);152,94(d, Jcf = 4, C-4); 152,08 (CH-2); 165,10, 165,41 y 166,13 (CO).19FNMR(470,3MHz,CDCl3):-158,00.MSFAB, Jz (rel. %): 664 (100)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para C36H27FN3O7S [M+H] 664,1554, encontrado 664,1542.

Ejemplo 22. 5-Fluoro-4-(pirrol-2-M)-7-(P-D-ribofuranosN)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (8d).

[0207]

imagen37

[0208] El compuesto 7d (166 mg, 0,257 mM) se trata con 1 M de NaOMe/MeOH (77 microL, 0,077 mM) en MeOH (4 mL) durante 12 horas a la temperatura del cuarto. La mezcla se co-evapora con silice y se efectua una cromatograffa en la columna de silice (4% de MeOH en CHCh) generando al producto 8d (76 mg, 89%) en forma de un solido beige. El compuesto se cristaliza a partir de MeOH. 1H NmR (500 MHz, DMsOd6): 3,56 (ddd, 1H, Jgem = 12,0, JsbOH = 5,5, JSb4' = 4,0, H-5'b); 3,64 (ddd, 1H, Jgem = 12,0, JSa oh = 5,4, J&a4' = 4,0, H- 5'a); 3,91 (td, 1H, J4',5'= 4,0, J*,3'= 3,3, H-4'); 4,11 (ddd, 1H, Js,2 = 5,1, J3,oh= 4,9, J34 = 3,3, H-3'); 4,35 (ddd, 1H, J2'oh= 6,2, J2'1= 6,1, J23' = 5,1, H-2'); 5,08 (dd, 1H, Joh5'= 5,5, 5,4, OH-5'); 5,17 (d, 1H, J0H3' = 4,9, OH-3'); 5,38 (d, 1H, J0H2' = 6,2, OH-2'); 6,27 (dd, 1H, Jrz = 6,1, Jhf = 1,9, H-1'); 6,30 (ddd, 1H, J43 = 3,7, J45 = 2,5, J4nh = 2,3, H-4-pyrr); 7,08 (ddd, 1H, J5NH = 2,9, J54 = 2,5, J53 = 1,3, H-5-pyrr); 7,17 (ddt, 1H, J34 = 3,7, J3nh =

2,5,J3,5=JH,F=1,3,H-3-pyrr); 7,83 (d, 1H, Jh,f = 1,9, H-6); 8,70 (s, 1H, H-2); 11,85 (bs, 1H, NH). 13C NMR (125,7 MHz,DMSO-cfe):61,67(CH2-5'); 70,65 (CH-3'); 74,23 (CH-2'); 85,35 (CH-4'); 86,38 (CH-1'); 101,32 (d, Jc,f = 15, C-4a);109,18(d,JcF=31,CH-6); 110,86 (d, Jcf = 2, CH-4-pyrr); 114,06 (d, Jcf = 18, CH-3-pyrr); 123,82 (CH-5- pyrr);128,30(C-2-pyrr);141,81(d, Jcf = 246, C-5); 147,42 (d, Jcf = 3, C-7a); 148,56 (d, Jcf = 4, C-4); 151,65 (CH-2).19FNMR(470,3MHz,DMSOd6, ref (C6F6) = -163 ppm): -161,47. MS FAB, mlz (rel. %): 335 (100) [M+H]. HRMS(FAB):calcd para C15H16FN4O4[M+H]335,1156, encontrado 335,1161. Anal. Calcd para C15H15FN4O4- y2H2O:C,52,48;H,4,70;N,16,32.Encontrado:C,52,66;H,4,53;N, 16,05.

[0209] El compuesto intermedio 7d se prepara de la siguiente forma:

a. 5-Fluoro-4-(pirrol-2-N)-7-(2,3,5-tri-O-benzoM-p-D-NbofuranosM)-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidina (7d). Se agrego pirrol, en forma de gotas, (242 pl, 3,5 mM) a una suspension de NaH (55% en aceite mineral, 153 mg, 3,5 mM) en THF (4 ml) y la mezcla se agita durante 30 minutos a la temperatura del cuarto, seguido por la adicion de una solucion de ZnCh (sol. de 1 M en THF, 3,8 ml, 3,8 mM). La solucion espeza resultante se agita durante 2 horas adicionales y luego se transfiere por medio de una canula a un matraz purgado con argon con ribosidas de 6-cloro-7-fluorodeazapurina 6 (431 mg, 0,7 mM), Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,035 mM) y la mezcla de la reaccion se agita a 90 °C durante 12 horas. La mezcla se diluye con cloroformo (20 ml) y se lava con EDTA acuoso (sat., 20 ml). La capa acuosa se vuelve a extraer con cloroformo (2 X 5 mililitros). Los extractos organicos recolectados se secan sobre MgSO4, se evaporan y se exponen una cromatograffa en silice (hexanos-AcOEt, 5:1) generando al producto 7d (188 mg, 42%) en forma de una espuma amarillenta. 1H NMR (500 MHz, cDch): 4,68 (dd, 1H, Jgem = 12,2, J5b4'= 3,8, H-5'b); 4,78 (ddd, 1H, J43 = 4,3, J4 5' = 3,8, 3,2, H-4'); 4,86 (dd, 1H, Jgem =

12,2, JSa4'= 3,2, H-5'a); 6,09 (dd, 1H, J32' = 5,8, JS4= 4,3, H-3'); 6,15 (t, 1H, Jzr =Jz3' = 5,8, H-2'); 6,39 (dt, 1H, J43 = 3,8, J45 = J4nh = 2,6, H-4-pirrol); 6,80 (dd, 1H, Jrz = 5,8, Jhf= 1,5, H-1'); 7,04 (td, 1H, J54 = J5 nh = 2,6, J53 = 1,3, H-5-pirrol); 7,11 (d, 1H, Jhf = 2,4, H-6); 7,45 (ddd, 1H, J3 4= 3,8, J3 nh = 2,4, J35 =

1,3, H-3-pirrol); 7,35, 7,40 y 7,49 (3 x m, 3 x 2H, H-m-Bz); 7,53, 7,59 y 7,60 (3 X m, 3 X 1H, H-p-Bz); 7,94, 8,00 y 8,14 (3 X m, 3 X 2H, H-o-Bz); 8,66 (s, 1H, H-2); 9,97 (bs, 1H NH). 13C NMR (125,7 MHz, CDCh): 63,79 (CH2-5'); 71,47 (CH-3'); 73,74 (CH-2'); 80,19 (CH-4'); 85,51 (CH-1'); 102,76 (d, Jcf = 16, C-4a); 107,26 (d, Jcf = 31, CH-6); 111,65 (Jcf = 3, CH-4-pirrol); 114,64 (Jcf = 17, CH-3-pirrol); 123,38 (CH-5-pirrol); 128,50 (CH-m-Bz); 128,50 (C-2-pirrol); 128,52 (CH-m-Bz); 128,65 (C-/-Bz); 128,69 (CH-m- Bz); 128,75 y 129,37 (C-/-Tol); 129,70, 129,83 y 129,85 (CH-o-Bz); 133,49 y 133,68 (CH-p-Tol); 143,24 (d, Jcf = 251, C-5); 148,05 (d, Jcf = 4, C-7a); 148,82 (d, Jcf = 4, C-4); 152,05 (CH-2); 165,11, 165,41 y

5

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166,15 (CO). 19F NMR (470,3 MHz, CDCI3, ref(C6F6) = -163 ppm): -158,88. MS FAB, m/z (rel. %): 203 (100), 279 (100), 647 (75)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para C36H28FN4O7 [M+H] 647,1942, encontrado 647,1915.

Ejemplo 23. 5-Fluoro-4-(furano-3-M)-7-(P-D-ribofuranosN)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (8e).

[0210]

imagen38

[0211] El compuesto 7e (132 mg, 0,20 mM) se trata con 1 M de 1M NaOMe/MeOH (40 mL, 0,04 mM) en MeOH

(4 mL) durante 12 horas a la temperatura del cuarto. La mezcla se co-evapora con sflice y se expone a una cromatograffa en la columna de silice (3% de MeOH en CHCh) generando el producto 8e (53 mg, 78%) en forma de un solido incoloro. La cristalizacion proveniente del MeOH/AcOEt/hexano facilita un polvo blanco. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 3,56 (ddd, 1H, Jgem = 11,9, Js’b oh = 5,5, J5W = 4,0, H-5'b); 3,64 (ddd, 1H, Jgem =

11,9, J5aOH = 5,5, J5'a4'= 4,2, H-5'a); 3,92 (ddd, 1H, J4'5'= 4,2, 4,0, J*3'= 3,1, H-4'); 4,11 (ddd, 1H, J32' = 5,1, J3,OH = 4,9, Js',4' = 3,1, H-3'); 4,36 (ddd, 1H, J2,oh = 6,3, J2,r= 6,1, J2,s= 5,1, H-2'); 5,09 (t, 1H, Joh,5' = 5,5, OH- 5'); 5,22 (d, 1H, Joh3' = 4,9, OH-3'); 5,43 (d, 1H, Joh2' = 6,3, OH-2'); 6,31 (dd, 1H, JX2 = 6,1, Jhf = 1,9, H-1') ; 7,17 (dd, 1H, J45 = 1,8, J42 = 0,7, H-4-furilo); 7,90 (dd, 1H, J3A = 1,8, J52 = 1,6, H-5-furilo); 7,96 (d, 1H, Jhf =

1,8, H-6); 8,48 (dt, 1H, J25 = 1,6, J24 = Jhf = 0,7, H-2-furilo); 8,82 (s, 1H,' H-2). 13C NMR (151 MHz, DMSO-ds): 61,64 (CH2-5'); 70,67 (CH-3'); 74,32 (CH-2'); 85,46 (CH-4'); 86,39 (CH-1'); 104,03 (d, Jc,f = 15, C-4a); 109,97 (d, Jcf = 6, CH-4-furilo); 110,27 (d, Jcf = 30, CH-6); 124,52 (C-3-furilo); 141,53 (d, Jcf = 246, C-5); 144,91 (CH-5-furilo); 145,49 (d, Jcf = 13, CH-2-furilo); 147,43 (d, Jcf

= 3, C-7a); 149,68 (d, Jcf = 4, C-4); 152,02 (CH-2). 19F NMR (470,3 MHz, DMSO-d6, ref(C6F6) =-163 ppm): - 163,20.IR (KBr): v =1630, 1589, 1463, 1250, 1220, 1161, 1083, 1052 cm-,. MS FAB, m/z (rel. %): 204 (100), 336(25)[M+H].HR MS (FAB): calcd para C15H15FN3O5 [M+H] 336,0996, encontrado 336,0991.

[0212] El compuesto intermedio 7e se prepara de la siguiente forma:

a. 5-Fluoro-4-(furano-3-M)-7-(2,3,5-tri-O-benzoN-P-D-ribofuranosM)-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidina (7e). Una mezcla purgada con argon de ribosidas protegidas de 6-cloro-7- fluorodeazapurina 6 (216 mg, 0,35 mM), acido furano-3-boronico (49 mg, 0,44 mM), K2CO3 (72 mg, 0,52 mM) y Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,017 mM) en tolueno (2 mL) se agita 100 °C durante 10 horas. La mezcla se diluye con cloroformo (20 ml) y se lava con NH4Cl (sat., 20 mL) acuoso, la fase acuosa se extrae nuevamente con cloroformo (2 X 5 mililitros). Los extractos organicos recolectados se secan sobre MgSO4, los volatiles se remueven al vado y el residuo se expone a cromatograffa en sflice (hexanos- AcOEt, 6:1) generando el producto 7e en forma de una espuma incolora (151 mg, 66%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3): 4,68 (dd, 1H, Jgem = 12,2, J3bx = 3,7, H-5'b); 4,80 (ddd, 1H, J43' = 4,1, J45' = 3,7, 3,0 H- 4'); 4,88 (dd, 1H, Jgem = 12,1, J&a4' = 3,0, H-5'a); 6,09 (dd, 1H, JS2 = 5,8, J34' ' = 4,1, H-3'); 6,14 (dd, 1H, J21' = 6,1, J23' = 5,8, H-2'); 6,84 (dd, 1H, JV2 = 6,1, Jhf = 1,3, H-1'); 7,17 (d, 1H, Jhf = 2,2, H-6); 7,18 (dd, 1H, J45 = 1,8, Jhf = 0,7, H-4-furilo); 7,36, 7,42 y 7,51 (3 X m, 3 X 2H, H-m-Bz); 7,54 (dd, 1H, J54 =

1,8, J52 = 1,6, H-5-furilo); 7,54, 7,60 y 7,63 (3 X m, 3 X 1H, H-p-Bz); 7,93, 8,02 y 8,15 (3 X m, 3 X 2H, H- o-Bz); 8,32 (dd, 1H, J25 = 1,6, Jhf = 0,7, H-2-furilo); 8,83 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, CDCh): 63,76 (CH2-5'); 71,42 (CH-3'); 73,64 (CH-2'); 80,25 (CH-4'); 85,34 (CH-1'); 105,29 (d, Jcf = 15, C-4a); 108,01 (d, Jcf = 31, CH-6); 109,75 (d, Jcf = 6, CH-4-furilo); 124,39 (C-3-furilo); 128,30 (C-/-Bz); 128,47 y 128,54 (CH-m-Bz); 128,60 (C-/-Bz); 128,72 (CH-m-Bz); 129,23 (C-/-Bz); 129,66, 129,81 y 129,82 (CH- o-Bz);133,57 y 133,76(CH-p-Bz); 142,88 (d, Jcf = 251, C-5); 143,76 (CH-5-furilo); 145,53 (d, Jcf = 15, CH-2-furilo); 147,95 (d, JcF=3,C-7a); 150,99 (d, Jcf = 4, C-4); 152,38 (CH-2); 165,11, 165,42 y 166,14 (CO). 19F NMR (470,3 MHz,CDCh):-160,62. MS FAB, m/z (rel. %): 648 (100)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para C36H27FN3O8 [M+H]648,1782,encontrado 648,1807.

Ejemplo 24. 5-Fluoro-7-(P-D-ribofuranosN)-4-(tiofen-3-N)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidma (8f).

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[0214] El compuesto 7f (136 mg, 0,20 mM) se trata con 1M de NaOMe/MeOH (40 microlitros, 0,04 microM) en

MeOH (4 mL) durante 12 horas a la temperatura del cuarto. La mezcla se co-evapora con sllice y se expone a una cromatografla en la columna de sllice (3% de MeOH en CHCL) generando al producto 8f (58 mg, 81%) en forma de un solido incoloro. La cristalizacion a partir de MeOH/AcOEt/hexano facilito un polvo bianco. 1H NMR (600 MHz, DMSO-de): 3,56 (ddd, 1H, Jgem =11,9, J5bOH = 5,5, J5’b4’ = 4,0, H-5’b); 3,64 (ddd, 1H, Jgem = 11,9, JsaOH = 5,5, J5'a4' = 4,1, H-5’a); 3,93 (ddd, 1H, J4> 5> = 4,1,4,0, J4«3« = 3,3, H-4’); 4,11 (ddd, 1H, J3z = 5,1, J30h =

4,9, J3« 4’ = 3,3, H-3’); 4,37 (ddd, 1H, J20h = 6,3, J? v = 6,1, 3 = 5,1, H-2’); 5,10 (t, 1H, J0H5= 5,5, OH-5’); 5,22

(d, 1H, Joh.s = 4,9, OH-3’); 5,43 (d, 1H, J0H,2’= 6,3, OH-2’); 6,33 (dd, 1H, Jv,z = 6,1, Jh,f= 1,9, H-1’); 7,74 (dd, 1H, J54 = 5,1, J52 = 2,9, H-5-tienilo); 7,83 (ddd, 1H, J45 = 5,0, J42 = 1,4, Jhf = 0,8, H-4-tienilo); 7,98 (d, 1H, JHF = 1,8, H-6); 8,36 (ddd, 1H, J25 = 2,9, J24 = 1,4, Jhf = 0,6, H-2-tienilo); 8,85 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, DMSO-cfe):61,65(CH2-5’); 70,68 (CH-3’); 74,33 (CH-2’); 85,47 (CH-4’); 86,38 (CH-1’); 104,16 (d, f = 15, C- 4a);110,43(d,Jc,F=31,CH-6);127,31 (CH-5-tienilo); 128,03 (d, Jc,f = 6, CH-4-tienilo); 129,56 (d, Jc,f = 11, CH-2- tienilo); 139,09(C-3-tieni lo); 141,58(d, Jc,f = 247, C-5); 147,73 (d, Jc,f = 3, C-7a); 151,74 (d, Jc,f = 4, C-4); 151,94 (CH-2). 19F NMR (470,3 MHz, DMSOcfe, ref (C6F6) = -163 ppm): -161,15. IR (KBr): v = 1631, 1571, 1462, 1110, 1079,1049cm'1.MSFAB,m/z(rel.%):220(100), 352 (60)[M+H], HR MS (FAB): calcd para C15H15FN3O4S [M+H] 352,0767, encontrado 352,0770.

[0215] El compuesto intermedio 7f se prepara de la siguiente forma:

a. 5-Fluoro-4-(tiofen-3-il)-7-(2,3,5-tri-0-benzoil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidina (7f). Una mezcla purgada con argon de ribosidas protegidas de 6-cloro-7- fluorodeazapurina 6 (216 mg, 0,35 mM), acido tiofeno-3-boronico (56 mg, 0,44 mM), K2C03 (72 mg, 0,52 mM) y Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,017 mM) en tolueno (2 mL) se agita a 100 °C durante 16 horas. La mezcla se diluye con cloroformo (20 ml) y se lava con NH4CI (sat., 20 mL) acuoso, la fase acuosa se vuelve a extraer con cloroformo (2X5 mililitros). Los extractos organicos recaudados se secan sobre MgS04, los volatiles se remueven al vaclo y los residuos se expone a una cromatografla en sllice (hexanos-AcOEt, 6:1) generando al producto 7f en forma de una espuma amarillenta (155 mg, 67%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 4,69 (dd, 1 H,Jgem=12,1 ,^5b,4 =3,7,H-5’b);4,79(ddd, 1H, J4,3= 4,2, J4’,5’ = 3,7, 3,1, H-4’); 4,88 (dd, 1H, Jgem = 12,1, J5a4’ = 3,1, H-5’a); 6,10 (dd, 1H, J3Z = 6,0, J3«4- =

4,2, H-3’); 6,16 (dd, 1H, J2,3 = 6,0, J2,r = 5,9, H-2’); 6,85 (dd, 1H, Jr,z = 5,9, Jh,f = 1,4, H-1’); 7,19 (d, 1H, Jh,f=2,3, H-6); 7,36 (m, 2H, H-m-Bz); 7,42 (dd, 1H, J5,4 = 5,1, J5)2 = 3,0, H-5-tienilo); 7,42 y 7,50 (2 X m, 2 x 2H, Hm-Bz); 7,54, 7,59 y 7,62 (3 X m, 3 X 1H, H-p-Bz); 7,87 (ddd, 1H, J4 5 = 5,1, J42 = 1,2, JH f = 0,8, H-4-tienilo);7,94, 8,01 y 8,15 (3 X m, 3 X 2H, H-o-Bz); 8,23 (dd, 1H, J2,5 = 3,0, J2,4 = 1,2, H-2-tienilo); 8,86(s,1 H,H-2).13CNMR (125,7 MHz, CDCI3): 63,77 (CH2-5’); 71,47 (CH-3’); 73,74 (CH-2’); 80,30 (CH- 4’);85,53(CH-1’);105,49(d,Jc f = 15, C-4a); 108,23 (d, Jcf = 31, CH-6); 125,89 (CH-5-tienilo); 128,08 (d, Jcf = 6, CH-4-tienilo); 128,41 (C/-Bz); 128,47, 128,54 y 128,71 (CH-m-Bz); 129,13 (d, Jcf = 11, CH-2- tienilo); 129,33 (C-/-Bz); 129,69, 129,83 y 129,84 (CH-o-Bz); 133,53 y 133,73 (CH-p-Bz); 139,02 (C-3- tienilo); 142,97 (d, Jc,f = 251, C-5); 148,31 (d, Jc,f = 3, C-7a); 152,35 (CH-2); 152,94 (d, Jc,f = 4, C-4); 165,11, 165,41 y 166,14 (CO). 19F NMR (470,3 MHz, CDCI3): -154,62. MS FAB, m/z (rel. %): 664 (100)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para C36H27FN307S [M+H] 664,1554, encontrada 664,1552.

Ejemplo 25. 5-Fluoro-7-(p-D-ribofuranosil)-4-(tiazol-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (8g).

[0216]

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[0217] El compuesto 7g (317 mg, 0,48 mM) se trata con 1 M de NaOMe/MeOH (143 microlitros, 0,14 mM) en

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MeOH (5 mL) durante 12 horas a la temperatura del cuarto. La mezcla se co-evapora con silice y se expone una cromatograffa en la columna de silice (3% de MeOH en CHCh) generando el producto 8g en forma de un solido amarillo (115 mg, 68%). El compuesto se cristaliza a partir de MeOH en forma de cristales amarillos. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 3,57 (ddd, 1H, Jgem = 11,9, J?bOH = 5,4, J&b,4'= 3,9, H-5'b); 3,65 (ddd, 1H, Jgem =

11.9, J5'aOH = 5,4, J5'a4'= 4,0, H-5'a); 3,93 (ddd, 1H, Jxs = 4,0, 3,9, J4 3' = 3,4, H-4'); 4,12 (td, 1H, JS2 = J30H =

4.9, Js#= 3,4, H-3'); 4,37 (ddd, 1H, J2oh = 6,2, J2X = 6,1, J23' = 4,9, H-2'); 5,11 (t, 1H, Joh,5' = 5,4, OH-5'); 5,23 (d, 1H, Joh3'= 4,9, OH-3'); 5,46 (d, 1H, Joh2' = 6,2, OH-2'); 6,34 (dd, 1H, JX2 = 6,1, Jhf= 1,7, H-1'); 8,05 (d, 1H, Jhf= 2,2, H-6); 8,08 (d, 1H, J54 = 3,1, H-5-tiazolilo); 8,20 (d, 1H, J45 = 3,1, H-4-tiazolilo); 8,90 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, DMSO-cfe): 61,58 (CH2-5'); 70,65 (CH-3'); 74,43 (CH-2'); 85,54 (CH-4'); 86,49 (CH-1'); 103,01 (d, Jc,f = 16, C-4a); 112,27 (d, Jc,f= 29, CH-6); 125,00 (CH-5-tiazolilo); 141,60 (d, Jc,f = 252, C-5); 145,80 (CH- 4-tiazolilo);148,28(d,JcF=3,C-7a);148,87 (d, Jcf = 5, C-4); 151,49 (CH-2); 166,49 (d, Jcf = 3, C-2-tiazolilo). 19F NMR(470,3MHz,DMSO-d6,ref(C6F6)= -163 ppm): -157,84. IR (KBr): v= 1632, 1589, 1565, 1454, 1415, 1221, 1108,1018cm'\MSFAB,m/z(rel.%):221(60), 353 (100)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para C14H14FN4O4S [M+H] 353,0720, encontrado 353,0713.

[0218] El compuesto intermedio 7g se prepara de la siguiente forma:

a. 5-Fluoro-4-(tiazol-2-il)-7-(2,3,5-tri-O-benzoil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (7g).

Una mezcla purgada con argon de ribosidas de 6-cloro-7-fluorodeazapurina 6 (376 mg, 0,61 mM), 2- (tributilestanil)tiazol (361 mg, 0,96 mM) y PdCh(PPh3)2 (22 mg, 0,03 mM) en DmF (3 mL) se agita a 100 °C durante 2 horas. Los volatiles se remueven al vado y el residuo se co-evapora varias veces con tolueno. La cromatograffa de columna en sflice (hexanos-AcOEt, 15:1 ^ 6:1) genera al producto 7g en forma de una espuma amarilla (347 mg, 86%). 1H NMR (600 MHz, CDCh): 4,70 (dd, 1H, Jgem = 12,2, Jsb4' = 3,7, H-5'b); 4,81 (ddd, 1H, Jxs= 4,1, J4 5' = 3,7, 3,0, H-4'); 4,89 (dd, 1H, Jgem = 12,2, J&a4' = 3,0, H-5'a); 6,10 (dd, 1H, JS2 = 5,8, Js# = 4,1, H-3'); 6,16 (dd, 1H, Jzr = 6,0, J23' = 5,8, H-2'); 6,86 (dd, 1H, Jrz = 6,0, Jhf = 1,2, H-1'); 7,29 (d, 1H, Jhf = 2,7 H-6); 7,36, 7,42 y 7,50 (3 3 m, 3 3 2H, H-m-Bz); 7,54 y 7,59 (2 3 m, 2 3 1H, H-p-Bz); 7,59 (d, 1H, J5A = 3,1, H-5-tiazolilo); 7,61 (m, 1H, H-p-Bz); 7,93 y 8,02 (2 X m, 2 X 2H, H-o-Bz); 8,13 (d, 1H, J45 = 3,1, H-4-tiazolilo); 8,15 (m, 2H, H-o-Bz); 8,86 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): 63,69 (CH2-5'); 16, C-4a); 110,17 (d, Jcf = 30, CH-6); 123,27 (CH-5-tiazolilo); 128,29 (C-i-71,42 (CH-3'); 73,75 (CH-2'); 80,37 (CH-4'); 85,61 (CH-1'); 104,51 (d, Jcf = Bz); 128,46 y 128,53 (CH-m-Bz); 128,59 (C-/-Bz); 128,73 (CH-m-Bz); 129,18 (C-i-Bz); 129,63, 129,79 y 129,80 (CH-o- Bz);133,57y133,74(CH-p-Bz);142,94(d, Jcf = 257, C-5); 145,48 (CH-4-tiazolilo); 148,71 (d, Jcf = 3, C- 7a);149,94(d,JcF=5,C-4);151,69(CH-2);165,03, 165,38 y 166,14 (CO); 166,65 (d, Jcf = 3, C-2-tiazolilo). 19FNMR(470,3MHz,CDCl3):-155,97.MSFAB, m/z (rel. %): 665 (100)[M+H]. HRMS (FAB): calcd para C35H26FN4O7S [M+H] 665,1506, encontrado 665,1531.

Ejemplo 26. 5-Fluoro-4-(1H-imidazol-4-M)-7-(P-D-nbofuranosN)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (8h).

[0219]

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[0220] El compuesto 7h (230 mg, 0,26 mM) en piridina (2 ml) se trata con 1 M de NaOMe/MeOH (800 microlitros, 0,8 mM) durante una hora a la temperatura del cuarto. La solucion resultante se desaliniza mediante Dowex 50 (una forma de piridinio) y los volatiles se evaporan al vado y el residuo se co-evapora varias veces con MeOH/tolueno y entonces se trata con un 90% de TFA acuoso (1 mililitro) durante 18 horas a la temperatura del cuarto. Los volatiles se remueven al vado y el residuo se co-evapora varias veces con MeOH. La cromatograffa en fase reversa genera al nucleosido 8h (61 mg, 70%) en forma de un solido blanco diffcil de solubilizar. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + DCl): 3,54 (dd, 1H, Jgem = 12,0, J&b4' = 3,9, H-5'b); 3,61 (dd, 1H, Jgem = 12,0, J5'a4' = 4,0, H-5'a); 3,93 (ddd, 1H, J4,5= 4,0, 3,9, Jxs= 3,2, H-4'); 4,11 (dd, 1H, J32 = 5,1, J34' = 3,2, H-3'); 4,35 (dd, 1H, J2X = 6,1, J2S = 5,1, H-2'); 6,30 (dd, 1H, Jr2 = 6,1, Jhf = 1,9, H-1'); 8,08 (d, 1H, Jhf = 1,9, H-6); 8,24 (d, 1H, J52 = 1,2, H-5-imidazol); 8,94 (s, 1H, H-2); 9,30 (d, 1H, J25 = 1,2, H-2-imidazol). 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6 + DCl): 61,67 (CH2-5'); 70,79 (CH-3'); 74,65 (CH-2'); 85,85 (CH-4'); 86,84 (CH-1'); 103,75 (d, Jcf = 16, C-4a); 112,11 (d, Jcf = 30, CH-6); 121,87 (d, Jcf = 18, CH-5-imidazol); 129,59 (C-4- imidazol); 137,01 (CH-2-imidazol); 141,26 (d, Jcf = 247, C-5); 143,82 (d, Jcf = 4, C-4);147,63 (d, Jcf = 3, C- 7a); 151,59 (CH-2). 19F NMR (470,3 MHz, DMSO-d6 + DCl): -163,29.

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[0221] El compuesto intermedio 7h se prepara de la siguiente forma:

a. 5-Fluoro-7-(2,3,5-tN-O-benzoM-p-D-NbofuranosN)-4-(1-tritiMH-imidazol-4-M)-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidina (7h). Se agrega bromuro de etilmagnesio (sol. de 1 M en THF, 1,84 ml, 1,84 mM) a una solucion purgada con argon de 4-yodo-1 -tritil-IH-imidazol (696 mg, 1,6 mM) en THF seco (6 ml) y la solucion resultante se agita durante 10 minutos a la temperatura ambiente, seguido por la adicion de una solucion de ZnCh (sol. de 1 M en THF, 3,2 ml, 3,2 mM). La mezcla se agita durante 2 horas a la temperatura del cuarto y la solucion espeza resultante blanca se transfiere a un matraz purgado con argon con ribosidas de 6-cloro-7-fluorodeazapurina (493 mg, 0,8 mM) y Pd(PPh3)4 (46 mg, 0,04 mM) y se agita a 95 °C durante 12 horas. La mezcla se diluye con cloroformo (20 ml) y se lava con EDTA acuoso (sat., 20 mL). La capa acuosa se vuelve a extraer con cloroformo (2 X 5 mililitros). Los extractos organicos recolectados se secan sobre MgSO4, se evaporan y se exponen a cromatograffa en sflice (hexanos-AcOEt, 2:1) generando al producto 7h (386 mg, 5 de 4%) en forma de una espuma naranja. 1HNMR(600MHz,CDCl3): 4,67 (dd, 1H, Jgem = 12,2, JSb# = 3,9, H-5’b); 4,77 (ddd, 1H, J^s = 3,9, 3,2, J43 =3,7,H-4');4,84(dd,1H, Jgem = 12,2, J3’a4’ = 3,2, H-5’a); 6,04 (dd, 1H, Ja z = 5,8, J3 4' = 3,7, H-3’); 6,07 (t, 1H,Jzr=Jz3=5,8,H-2’);6,84 (dd, 1H, JV2 = 5,8, Jhf =1,0, H-1’); 7,13 (bs, 1H, H-6); 7,16-7,20 (m, 6H, H- o-Tr);7,32-7,38(m,11H,H-m,p-Try H-m-Bz); 7,41 y 7,48 (2 X m, 2 X 2H, H-m-Bz); 7,53, 7,58 y 7,59 (3 X m,3X1H,H-p-Bz);7,69(bs,1H,H-2-imidazol); 7,84 (d, 1H, J3,2 = 1,3, H-5-imidazol); 7,90, 8,01 y 8,12 (3 X m,3X2H,H-o-Bz);8,83(s,1H,H-2). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): 63,81 (CH2-5’); 71,46 (CH-3’); 73,71 (CH- 2’);76,42(C-Tr);80,36(CH-4’);85,25(CH-1’); 104,39 (d, Jc,f = 16, C-4a); 108,13 (b, CH-6); 125,70 (d, Jc,f =16,CH-5-imidazol);128,28,128,46,128,53(CH-m-Bz y CH-m,p-Tr); 128,67 (C-/-Bz); 128,70 (CH-m-Bz); 129,27 (C-/-Bz); 129,65, 129,72 y 129,81 (CHo-Bz y CH-o-Tr); 133,49 y 133,72 (CH-p-Bz); 137,17 (C-4- imidazol); 140,21 (CH-2-imidazol); 141,64 (C/-Tr); 143,02 (d, Jc,f = 251, C-5); 148,11 (C-4 and C-7a); 152,22 (CH-2); 165,09, 165,40 y 166,11 (CO). 19F NMR (470,3 MHz, CDCl3): -158,87.

Ejemplo 27. 5-Fluoro-7-(P-D-ribofuranosN)-4-(pirrol-3-N)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidma (8i).

[0222]

imagen42

[0223] A una mezcla purgada con argon de ribosidas no protegidas 9 (177 mg, 0,58 mM), acido 1- (triisopropilsilil)-1H-pirrol-3-boronico (195 mg, 0,73 mM), Cs2(CO3)2 (570 mg, 1,75 mM) se agrega una solucion preparada de Pd(OAc)2(6,5mg,0,029 mM) y TPPTS (41 mg, 0,07 mM) en agua/CH3CN (2:1, 3 mL). La mezcla de la reaccion se agita a 100 °C durante 3 horas. Despues de enfriarse, la mezcla se neutraliza mediante la adicion de HCl acuoso (sol. de 3 M), se co-evapora con silice y se expone una cromatograffa en la columna de silice (5%^7% MeOH en CHCl3) generando al producto 8i (141 mg, 73%) en forma de un solido blanco. El compuesto se cristaliza a partir de MeOH facilitando un polvo blanco. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 3,55 (ddd, 1H, Jgem = 12,0, J5’bOH=5,6, JSb,4’= 4,0, H-5’b); 3,63 (ddd, 1H, Jgem = 12,0, J^oh = 5,4, J3’a4’= 4,1, H-5’a); 3,90 (ddd, 1H, J4’5’ = 4,1, 4,0, J4’3’= 3,4, H-4’); 4,09 (td, 1H, JS2 = Jsoh = 4,9, J34’ = 3,4, H-3’); 4,35 (ddd, 1H, J2,oh =

6,4, J21’ = 6,1, J23’ = 4,9, H-2’);5,09 (dd, 1H, Joh5’ = 5,6, 5,4, OH-5’); 5,19 (d, 1H, Joh3’ = 4,9, OH-3’); 5,40 (d, 1H,JoHz=6,4,OH-2’);6,27(dd,1H,Jrz = 6,1, Jhf = 1,9, H-1’); 6,88 (ddd, 1H, J45 = 2,9, J4nh = 2,4, J4,2 = 2,0, H-4- pyrr);6,92(ddd,1H,J54=2,9,J5NH= 2,7, J52 = 1,5, H-5-pyrr); 7,69 (ddd, 1H, J2NH = 2,9, J24 = 2,0, J25 = 1,5, H-2- pyrr);7,80(d,1H,JHF=1,7,H-6);8,66(s, 1H, H-2); 11,42 (bs, 1H, NH). 13C NMR (151 MHz, DMSO-cfe): 61,70 (CH2- 5’);70,69(CH-3’);74,18(CH-2’);85,30(CH-4’); 86,27 (CH-1’); 102,66 (d, Jcf = 16, C-4a); 108,58 (d, Jcf = 8, CH- 4-pyrr);108,80(d,JcF=31,CH-6);119,85(CH-5-pyrr); 121,51 (C-3-pyrr); 122,07 (d, Jcf = 13, CH-2-pyrr); 142,09 (d,JcF=246,C-5);147,45(d,JcF=3,C-7a);151,94 (CH-2); 153,47 (d, Jcf = 4, C-4). 19F NMR (470,3 MHz, DMSO- d6,ref(C6F6)=-163ppm):-161,58.IR(KBr):v= 1572, 1547, 1465, 1427, 1062, 1024 cm'1. MS FAB, m/z (rel. %): 203 (100),335(35)[M+H].HRMS(FAB):calcd paraC13H16FN4O4 [M+H] 335,1156, encontrado 335,1156.

[0224] El compuesto intermedio 9 se prepara de la siguiente forma:

a. 4-Cloro-5-fluoro-7-[2,3-O-isopropilideno-5-O-terc-butildimetilsilil-p-D-ribofuranosil]-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidina (12). Se agrega tris(dimetilamino)-fosfina (706 microlitros, 3,9 mM) en forma de gotas a una solucion agitada de 2,3-O-isopropilideno-5-O-terc-butildimetilsilil-p-D-ribofuranosa (914 mg, 3 mM) y tetracloruro de carbono (468 microlitros, 4,5 mM) en tolueno (5 mL) durante 35 minutos a -30

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°C. La temperature de la mezcla de la reaccion se elevo a 0 °C durante una hora. La mezcla se lavo con salmuera helada (5 ml), se seco sobre MgSO4 y se agrego a una mezcla agitada de 4-cloro-5- fluoropirrolo[2,3-d]pirimidina 10 (343 mg, 2 mM), kOh en polvo (253 mg, 4,5 mM) y TDA-1 (320 mL, 1 mM) en tolueno (5 mL). La mezcla se agito durante 24 horas y entonces se agrego NH4Cl (20 mL) saturado y la mezcla se extrajo con cloroformo (20 ml, y entonces 2 X 5 mililitros). Los extractos organicos recolectados se secaron sobre MgSO4, se evaporaron y se expusieron a cromatograffa en silice (hexanos-AcOEt, 22:1) generando al producto 12 (390 mg, 40 y 3%) en forma de un aceite incoloro. 1H NMR (600 MHz, CDCla): 0,10 y 0,11 (2 X s, 2 X 3H, CHaSi); 0,92 (s, 9H, (CH3)3C); 1,38 (q, 3H, J = 0,5, (CH3)2C); 1,65 (q, 3H, J = 0,5, (CH3)2C); 3,81 (dd, 1H, Jgem = 11,4, JSb4’ = 3,2, H-5’b); 3,91 (dd,1H,Jgem=11,4,J5’a,4’=2,9,H-5'a);4,38(ddd, 1H, J4’,5’ = 3,2, 2,9, J^’ = 2,4, H-4’); 4,91 (dd, 1H, Js,2 = 6,2, Ja4'=2,4,H-3’);4,93(dd,1H,Jza=6,2,Jzr= 2,6, H-2’); 6,47 (dd, 1H, Jrz = 2,6, Jhf = 1,5, H-1’); 7,44 (d, 1H, Jhf=2,5,H-6);8,65(s,1H,H-2).13cNMR(151 MHz, CDCl3): -5,33 y -5,44 (CH3Si); 18,38 (C(CH3)3); 25,41 ((CH3)2C);25,87((CH3)3C);27,33((CH3)2C);63,53 (CH2-5’); 80,73 (CH-3’); 85,32 (CH-2’); 86,19 (CH-4’); 90,16(CH-1’);107,56(d,JcF=14,C-4a);107,62(d,Jc,F = 27, CH-6); 114,24 (C(CH3^); 141,49 (d, Jcf = 253, C-5);146,50(d,JcF=1,C-7a);150,54(d,JcF=4,C-4); 151,66 (CH-2). 19F NMR (470,3 MHz, CDCl3, ref (C6F6) = -163 ppm): -168,82.

b. 4-Cloro-5-fluoro-7-p-D-ribofuranosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (9). Los nucleosidos protegidos 12 (350 mg, 0,76 mM) se tratan con un 90% de TFA acuoso (1 ml) durante 2 horas. Los volatiles se evaporan al vado y los residuos se co-evaporan varias veces con MeOH. La cromatograffa en sflice (4% de MeOH en chcI3) genera a los nucleosidos libres 9 (198 mg, 85%) en forma de una espuma blanca. 1H NMR (600 MHz, DMSO-cfe): 3,56 (ddd, 1H, Jgem = 12,0, JabOH = 5,4’, J3’b4’ =

3,9, H-5’b); 3,64 (ddd, 1H, Jgem = 12,0, JaaOH = 5,4, Jaa4’= 4,0, H-5’a); 3,93 (ddd, 1H, J4 5’ = 4,0, 3,9, J^a =3,3,H-4’); 4,10 (td, 1H, J3z= J3oh = 5,0, J3,4’ = 3,3, H-3’); 4,33 (ddd, 1H, J2oh = 6,2, J2r = 5,9, Jza = 5,0,H-2’);5,09 (t, 1H, Joh5’ = 5,4, OH-5’); 5,22 (d, 1H, Joh3’ = 5,0, OH-3’); 5,44 (d, 1H, Johz = 6,2, OH-2’); 6,25(dd,1H,Jrz = 5,9, Jhf = 1,9, H-1’); 8,02 (d, 1H, Jhf = 2,0, H-6); 8,70 (s, 1H, H-2). 13c NMR (151 MHz,DMSO-cfe):61,48(cH2-5’); 70,55 (cH-3’); 74,53 (cH-2’); 85,66 (cH-4’); 86,98 (cH-1’); 106,55 (d, Jc,f =14,c-4a);111,42(d,JcF=27, cH-6); 140,45 (d, Jcf = 249, c-5); 146,97 (d, Jcf = 1, c-7a); 149,09 (d, Jcf =4,c-4);151,65(cH-2).19FNMR(470,3 MHz, DMSOd ref ^6) = -163 ppm): -169,72.

Ejemplo 28. 5-Cloro-4-fenM-7-(P-D-nbofuranosN)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (15a).

[0225]

imagen43

[0226] El compuesto 14a (409 mg, cero, 61 mM) se trata con 1 M de NaOMe/MeOH (185 microlitros, 0,185 mM) en MeOH (5 mL) durante 12 horas a la temperatura del cuarto. La mezcla se co-evapora con sflice y se expone una cromatograffa en la columna de silice (3% de MeOH en chcI3) generando al producto 15a (200 mg, 91%) en forma de un solido incoloro. La cristalizacion a partir de MeOH/AcOEt/hexano facilito un polvo blanco. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 3,58 (ddd, 1H, Jgem = 11,9, Jab oh = 5,4, Jab4’= 3,9, H-5’b); 3,66 (ddd, 1H, Jgem = 11,9, Ja’aOH = 5,2, JSa4’= 4,1, H-5’a); 3,95 (ddd, 1H, J4 5’ = 4,1, 3,9, J^a = 3,3, H-4’); 4,13 (td, 1H, J32’ = J3oh = 4,9, J3,4’= 3,3, H-3’); 4,43 (ddd, 1H, J2oh = 6,3, J2r = 6,1, J23’ = 4,9, H-2’); 5,13 (dd, 1H, Joh5’ = 5,4,

5,2, OH-5’); 5,24 (d, 1H, Joh.s’ = 4,9, OH-3’); 5,47 (d, 1H, Johz = 6,3, OH-2’); 6,36 (d, 1H, Jr,2 = 6,1, H-1’); 7,537,58 (m, 3H, H-m,p-Ph); 7,76 (m, 2H, H-o-Ph); 8,17 (s, 1H, H-6); 8,94 (s, 1H, H-2). 13c NMR (151 MHz, DMSO- d6): 61,57 ((cH2-5’); 70,68 (cH-3’); 74,42 (cH-2’); 85,64 (cH-4’); 86,74 (cH-1’); 103,36 (c-5); 113,01 (c-4a); 125,46(cH-6);128,07(cH-m-Ph);130,04(cH-p-Ph); 130,36 (cH-o-Ph); 136,54 (c-/-Ph); 150,71 (c-7a); 151,74 (cH-2);158,81(c-4).IR(KBr):v=1560,1460,1441, 1343, 1199, 1124, 1103, 1084, 1075, 1044, 984 cm'1. MS FAB, m/z(rel.%):230(100),362(15)[M+H].HRMS(FAB): calcd para ^7^7^304 [M+H] 362,0908, encontrado 362,0922.

[0227] El compuesto intermedio 14a se prepara de la siguiente forma:

a. 5-Cloro-4-fenil-7-(2,3,5-tri-O-benzoil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimida (14a).

Una mezcla purgada con argon de ribosidas protegidas de 6,7-dicloro-7-deazapurina 13 (394 mg, 0,62

mM), acido fenilboronico (91 mg, 0,75 mM), K2c03 (172 mg, 1,25 mM) y Pd(Pph3)4 (36 mg, 0,031 mM)

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en tolueno (3 mL) se agita a 100 °C durante 4 horas. La mezcla se diluye con cloroformo (20 ml) y se lava con NH4Cl (sat., 20 mL) acuoso, la fase acuosa se vuelve a extraer con cloroformo (2 X 5 mililitros). Los extractos organicos recolectados se secan sobre MgSO4, los volatiles se remueven al vado y residuos se exponen a cromatograffa en sflice (hexanos-AcOEt, 7:1) generando al producto 14a (398 mg, 95%) en forma de una espuma amarillenta. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): 4,71 (dd, 1H, Jgem = 12,2, Jsb4'= 3,7, H-5'b);4,82(ddd,1H,J4'3= 4,6, J^s = 3,7, 3,1, H-4'); 4,90 (dd, 1H, Jgem = 12,2, JSa4' = 3,1, H- 5'a); 6,14 (dd,1H,J32'=5,9,J34'=4,6,H-3'); 6,21 (dd, 1H, J23 = 5,9, J2V = 5,5, H-2'); 6,81 (d, 1H, Jrz =

5,5, H-1'); 7,37(m,2H,H-m-Bz);7,40(s,1H,H-6); 7,41 (m, 2H, H-m-Bz); 7,47-7,52 (m, 5H, H-m,p-Ph y H-m- Bz); 7,55, 7,59 y 7,60(3xm,3X1H,H-p-Bz);7,77 (m, 2H, H-o-Ph); 7,96, 8,01 y 8,14 (3 X m, X 3 2H, H-o- Bz); 8,94 (s, 1H,H-2).13CNMR(151MHz,CDCl3):63,57 (CH2-5'); 71,37 (CH-3'); 73,94 (CH-2'); 80,35 (CH- 4'); 86,15 (CH-1');106,44(C-5);114,15(C-4a);123,36(CH-6); 127,87 (CH-m-Ph); 128,41 (C-/-Bz); 128,50 y 128,53 (CH-m-Bz);128,66(C-/-Bz);128,71(CH-m-Bz);129,30 (C-/-Bz); 129,69, 129,81 y 129,84 (CH-o- Bz); 129,88(CH-p-Ph);130,25(CH-o-Ph);133,51,133,73 y 133,76 (CH-p-Bz); 136,22 (C-/-Ph); 150,88 (C- 7a); 152,05(CH-2);160,10(C-4);165,11,165,38 y166,14(CO).MS FAB, m/z (rel. %): 674 (100)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para C^gClNsOy [M+H] 674,1694, encontrado 674,1695.

Ejemplo 29. 5-Cloro-4-(furan-2-N)-7-(P-D-NbofuranosM)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidma (15b).

[0228]

imagen44

[0229] El compuesto 14b (197 mg, 0,30 mM) se trata con 1 M de NaOMe/MeOH (60 microlitros, 0,06 mM) en MeOH (5 mL) durante 12 horas a la temperatura del cuarto. La mezcla se desaliniza con Dowex 50 en una forma de piridinio y la cristalizacion del residuo a partir de MeOH/CHCl3 facilita un polvo amarillo y la cromatograffa de fase reversa de los licores madre facilita una porcion adicional del producto deseado. La generacion total del producto 15b es de 91 mg (86%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 3,58 y 3,66 (2 3 ddd, 2H, Jgem =12,0, Ja'OH = 5,4, J54' = 3,9, H-5'); 3,94 (q, 1H, JX3= 3,9, J43 = 3,4, H-4'); 4,12 (td, 1H, J3Z = 5,0, J3oh =

4,9, Js'4'= 3,4, H-3'); 4,40 (td, 1H, J2oh = 6,2, J2V = 6,0, JZ3 = 5,0, H-2'); 5,12 (t, 1H, Joh5' = 5,4, OH-5'); 5,21 (d, 1H, Joh3' = 4,9, OH-3'); 5,45 (d, 1H, Joh2- 6,2, OH-2'); 6,29 (d, 1H, JV2 = 6,0, H-1'); 6,79 (dd, 1H, J43 = 3,5, J4 5=1,7,H-4-furilo); 7,43 (dd, 1H, J34 = 3,5, J33 = 0,8, H-3-furilo); 8,06 (dd, 1H, J54 = 1,7, J53 = 0,8, H-5-furilo); 8,17(s,1H,H-6);8,84(s, 1H, H-2). 13C NMR (100,6 MHz, DMSO-cfe): 61,48 (CH2-5'); 70,57 (CH-3'); 74,38 (CH-2'); 85,55(CH-4');86,67(CH-1'); 103,40 (C-5); 110,67 (C-4a); 112,76 (CH-4-furilo); 115,42 (CH-3-furilo); 125,95 (CH- 6);146,47(CH-5-furilo);147,15(C-4); 150,86 (C-2-furilo); 151,26 (C-7a); 151,41 (CH-2). IR (KBr): v = 1627, 1586, 1556,1454, 1335,1105, 1060,984cm'1. MS FAB, m/z (rel. %): 220 (60), 352 (100)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para C15H15ClN3O5[M+H]352,0700,encontrado 352,0698.

[0230] El compuesto intermedio 14b se prepara de la siguiente forma:

a. 5-Cloro-4-(furan-2-il)-7-(2,3,5-tri-O-benzoil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (14b).

Una mezcla purgada con argon de ribosidas de 6,7-dicloro-7-deazapurina 13 (207 mg, 0,327 mM), 2- (tributilestanil)furano (125 microlitros, 0,40 mM) y PdCl2(PPh3)2 (12 mg, 0,02 mM) en DMF (2 mL) se agita a 100 °C durante 2 horas. Los volatiles se remueven al vado y el residuo se co-evapora varias veces con tolueno. Una cromatograffa de columna en sflice (hexanos-AcOEt, 10:1 ^ 6:1) genera al producto 14b (215 mg, 99%) en forma de una espuma amarilla. 1H nMr (400 MHz, CDCl3):

4,70 (dd, 1H, Jgem = 12,2, J&b4'= 3,7, H-5'b); 4,80 (dt, 1H, J*s= 4,4, JAS= 3,7, 3,1, H-4'); 4,89 (dd, 1H, Jgem=12,2, J5'a4' = 3,1, H-5'a); 6,11 (dd, 1H, J3Z = 5,8, J34' = 4,4, H-3'); 6,16 (t, 1H, JZ3 = 5,8, J2X = 5,5, H-2');6,62(dd, 1H, J43 = 3,5, J45 = 1,8, H-4-furilo); 6,79 (d, 1H, Jr2= 5,6, H-1'); 7,36 y 7,41 (2 X m, 2 X 2H,H-m-Bz);7,42(s, 1H, H-6); 7,47 (dd, 1H, J34 = 3,5, J33 = 0,8, H-3-furilo); 7,50 (m, 2H, H-m-Bz); 7,54, 7,58y7,61(3Xm,3X1H, H-p-Bz). 7,71 (dd, 1H, J54 = 1,8, J53 = 0,8, H-5-furilo); 7,94, 8,00 y 8,14 (3 X m, 3 X2H,H-o-Bz);8,85(s,1H, H-2). 13C NMR (100,6 MHz, CDCl3): 63,60 (CH2-5'); 71,42 (CH-3'); 73,99 (CH- 2');80,40(CH-4');86,01(CH-1'); 106,28 (C-5); 111,89 (C-4a); 112,22 (CH-4-furilo); 116,15 (CH-3-furilo); 123,75(CH-6);128,45(C-/-Bz);128,48,128,53 y 128,73 (CH-m-Bz); 129,34 (C-/-Bz); 129,70, 129,82 y 129,85 (CH-o-Bz); 133,49 y 133,71 (CHp-Bz); 145,42 (CH-5-furilo); 148,41 (C-4); 150,54 (C-2-furilo); 151,49 (C-7a); 151,82 (CH-2); 165,08, 165,37 y 166,14 (CO). MS FAB, m/z (rel. %): 175 (100), 664 (65)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para C^yClNsOs [M+H] 664,1487, encontrada 664,1495.

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Ejemplo 30. 5-Cloro-7-(P-D-ribofuranosN)-4-(tiofen-2-M)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidma (15c).

[0231]

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[0232] El compuesto 14c (183 mg, 0,27 mM) se trata con 1M de NaOMe/MeOH (60 pL, 0,06 mM) en MeOH (5 mL) durante 12 horas a temperatura del cuarto. La mezcla se desaliniza con Dowex 50 en una forma de piridinio y una cristalizacion del residuo a partir de MeOH/CHCl3 facilita a polvo blanco y cromatograffa en fase reversa de los licores madre facilita una porcion adicional del producto deseado. La produccion total del producto 15c es 93 mg (94%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 3,58 y 3,67 (2 3 ddd, 2H, Jgem=12,0, J&oh= 5,5, Js4'= 3,8, H-5'); 3,95 (q, 1H, J4,5= 3,8, J*3'= 3,4, H-4'); 4,13 (td, 1H, JS2= 5,0, J30H = 4,9, Js#= 3,4, H-3'); 4,41 (td, 1H, J2oh=6,2, J2r= 6,0, J2S= 5,0, H-2'); 5,12 (t, 1H, Joh5'= 5,5, OH-5'); 5,22 (d, 1H, Joh3'= 4,9,0H-3'); 5,46 (d, 1H, Joh2'= 6,2, OH-2'); 6,30 (d, 1H, Jr2= 6,0, H-1'); 7,29 (dd, 1H, J45 = 5,0, J43 = 3,8, H-4- tienilo);7,89 (dd, 1H, J5A = 5,0, J3,3 = 1,1, H-5-tienilo); 8,06 (dd, 1H, J3,4 = 3,8, J3,5 = 1,1, H-3-tienilo); 8,19 (s, 1H, H-6);8,83(s, 1H, H-2). 13C NMR (100,6 MHz, DMSO-de): 61,48 (CH2-5'); 70,56 (CH-3'); 74,41 (CH-2'); 85,57 (CH-4');86,79(CH-1'); 102,94 (C-5); 111,24 (C-4a); 125,85 (CH-6); 128,46 (CH-4-tienilo); 131,30 (CH-5-tienilo); 132,36(CH-3-tienilo);140,54 (C-2-tienilo); 151,15 (C-7a); 151,31 (CH-2); 151,70 (C-4). %): 236 (75), 368 (100)[M+H].IR(KBr):v=1556,1454, 1351, 1282, 1098, 1035, 975 cm'1. HR MS (FAB): calcd para C^H^dN^S [M+H]368,0472,encontrado368,0480.Anal. Calcd para C^H^CIN^S: C, 48,98; H, 3,84; N, 11,42. Encontrado: C, 48,68; H, 3,76; N, 11,13.

[0233] El compuesto intermedio 14c se prepara de la siguiente forma:

а. 5-Cloro-4-(tiofen-2-il)-7-(2,3,5-tri-O-benzoil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (14c).

Una mezcla purgada con argon de ribosidas protegidas de 6,7-dicloro-7-deazapurina 13 (207 mg, 0,327 mM), 2-(tributilestanilo)tiofeno (127 pL, 0,40 mM) y PdCh(PPh3)2 (12 mg, 0,02 mM) en DMF (3 mL) se agita a 100 °C durante 2 horas. Los volatiles se remueven el vado y el residuo se co-evapora varias veces con tolueno. Una cromatograffa de columna en sflice (hexanos-AcOEt, 20:1 ^ 6:1) genera al producto 14c (198 mg, 89%) en forma de una espuma. 1H NMR (400 MHz, cDcI3): 4,70 (dd, 1H, Jgem = 12,2, J5'b,4' = 3,7, H-5'b); 4,81 (dt, 1H, J*,3' = 4,4, J*,5' = 3,7, 3,1, H-4'); 4,89 (dd, 1H, Jgem =12,2,J5a4= 3,1, H-5'a); 6,11 (dd, 1H, JS2= 5,8, Js* = 4,4, H-3'); 6,16 (t, 1H, J2S = 5,8, J2r = 5,6, H-2');

б, 80(d,1H,Jr,2 = 5,6, H-1'); 7,18 (dd, 1H, J45 = 5,1, J43 = 3,8, H-4-tienilo); 7,36 y 7,41 (2 X m, 2 X 2H, H-

m-Bz);7,42(s,1H, H-6); 7,50 (m, 2H, H-m-Bz); 7,54 (m, 1H, H-p-Bz); 7,57 (dd, 1H, J54 = 5,1, J33 = 1,1, H- 5-tienilo);7,58 y7,61 (2 X m, 2 X 1H, H-p-Bz); 7,94 y 8,11 (2 X m, 2 X 2H, H-o-Bz); 8,03 (dd, 1H, J34 =

3,8,J3,5=1,1,H-3-tienilo); 8,14 (m, 2H, H-o-Bz); 8,83 (s, 1H, H-2). 13C NMR (100,6 MHz, CDCl3): 63,63 (CH2-5');71,45(CH-3');73,99(CH-2'); 80,46 (CH-4'); 86,02 (CH-1'); 106,00 (C-5); 112,57 (C-4a); 123,52 (CH-6);127,88(CH-4-tienilo);128,45(C-/-Bz); 128,49 y 128,54 (CH-m-Bz); 128,71 (C-/-Bz); 128,74 (CH-m- Bz);129,34(C-/-Bz);129,70,129,83 y 129,86 (CH-o-Bz); 130,27 (CH-5-tienilo); 132,47 (CH-3-tienilo); 133,51,133,72y133,73(CH-p-Bz);140,50(C-2-tienilo); 151,41 (C-7a); 151,72 (CH-2); 153,19 (C-4); 165,09,165,38y166,14(C0).MSFAB,m/z(rel.%):680(100)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para

C36H27ClN30yS [M+H] 680,1258, encontrado 680,1264.

Ejemplo 31. 5-Cloro-4-(furano-3-il)-7-(P-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (15d).

[0234]

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[0235] El compuesto 14d (166 mg, 0,55 mM) se trata con 1M de NaOMe/MeOH (165 pL, 0,165 mM) en MeOH (5 ml_) durante 12 horas a la temperatura del cuarto. La mezcla se co-evapora con sllice y se expone a una cromatografla en la columna de sllice (4% de MeOH en CHCL) generando el producto 15d (155 mg, 80%) en forma de un solido bianco. Una cristalizacion a partir de MeOH/CHCl3 genera a cristales blancos. 1H NMR (600 MHz, DMSO-de): 3,57 (ddd, 1H, Jgem = 12,0, J5bOH = 5,4, J5’b4’ = 3,9, H-5’b); 3,66 (ddd, 1H, Jgem = 12,0, J5aoH =

5,3, J5’ 4 = 4,0, H-5’a); 3,94 (ddd, 1H, J4’5=4,0, 3,9 J4«3« = 3,2, H-4’); 4,12 (ddd, 1H, J3 0h = 4,8, J3’2=4,7, J3’4’ = 3,2, H-3’); 4,40 (ddd, 1H, J? v = 6,1, J2 0h = 5,8, J2 3’ = 4,7, H-2’); 5,14 (dd, 1H, J0H5’ = 5,4, 5,3, OH-5’); 5,24 (d, 1H, J0H3’= 4,8, OH-3’); 5,47 (d, 1H, J0hz = 5,8, OH-5’); 6,29 (d, 1H, JV2 = 6,1, H-1’); 7,08 (dd, 1H, J4)5 = 1,9, J42 = 0,8, H-4-furilo); 7,86 (dd, 1H, J54 = 1,9, J52 = 1,6, H-5-furilo); 8,14 (s, 1H, H-6); 8,37 (dd, 1H, J25 = 1,6, J24 = 0,8, H-2-furilo); 8,86 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6): 61,59 (CH2-5’); 70,68 (CH-3’); 74,46 (CH- 2’); 85,63 (CH-4’); 86,72 (CH-1’); 103,11 (C-5); 111,71 (CH-4-furilo); 112,67 (C-4a); 123,30 (C-3-furilo); 125,38 (CH-6); 143,95 (CH-5-furilo); 145,67 (CH-2-furilo); 150,74 (C-7a); 151,39 (C-4); 151,75 (CH-2). IR (KBr): v= 1562, 1461, 1426, 1105, 1040, 984 cm'1. MSFAB, m/z (rel. %): 352 (100)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para C15HI5CIN3O5 [M+H] 352,0700, encontrado 352,0715.

[0236] El compuesto intermedio 14d se prepara de la siguiente forma:

a. 5-Cloro-4-(furano-3-il)-7-(2,3,5-tri-0-benzoil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidina (14d). Una mezcla purgada con argon de ribosidas protegidas de 6,7-dicloro-7- deazapurina 13 (506 mg, 0,8 mM), acido furano-3-boronico (117 mg, 1,04 mM), K2C03 (221 mg, 1,60 mM) y Pd(PPh3)4 (46 mg, 0,04 mM) en tolueno (5 mL) se agita a 100 °C durante 10 horas. La mezcla se diluye con cloroformo (20 ml) y se lava con NH4CI (sat., 20 mL) acuoso, la fase acuosa se extrae nuevamente con cloroformo (2X5 mililitros). Los extractos organicos recaudados se secan sobre MgS04, los volatiles se remueven al vaclo y el residuo se expone a cromatografla en sllice (hexanos- AcOEt, 7:1) generando el producto 14d (457 mg, 86%) en forma de una espuma amarillenta. 1H NMR (600 MHz, CDCI3): 4,70 (dd, 1H, Jgem = 12,2, J5b4’ = 3,7, H-5’b); 4,81

(ddd, 1H, J4’,3’ = 4,4, J4’,5’ = 3,7, 3,1, H-4’); 4,89 (dd, 1 H, Jgem = 12,2, J5a,4’ = 3,1, H-5’a); 6,12 (dd, 1 H,J3\2’=5,8,j3\4’ = 4,4, H-3’); 6,17 (dd, 1H, J2,3 = 5,8, J2,v = 5,6, H-2’); 6,79 (d, 1H, JVt2> = 5,6, H-1’); 7,06(dd,1 H,J4j5=1 ,9,J4j2 = 0,8, H-4-furilo); 7,37 (m, 2H, H-m-Bz); 7,39 (s, 1H, H-6); 7,41 y 7,50 (2 X m,2X2H,H-m-Bz);7,53(dd,1H, J5,4 = 1,9, J5,2 = 1,5, H-5-furilo); 7,54, 7,58 y 7,61 (3 X m, 3 X 1H, H-p- Bz);7,94,8,00y8,14(3Xm,3X2H, H-o-Bz); 8,18 (dd, 1H, J2,5 = 1,5, J2,4 = 0,8, H-2-furilo); 8,86 (s, 1H, H- 2).13CNMR(151 MHz,CDCI3):63,60(CH2-5’); 71,40 (CH-3’); 73,93 (CH-2’); 80,38 (CH-4’); 85,97 (CH- 1 ’); 105,89(C-5); 111,32(CH-4-furilo);113,70(C-4a); 123,13 (C-3-furilo); 123,25 (CH-6); 128,39 (C-/- Bz); 128,49y128,54(CH-m-Bz); 128,65(C-/-Bz); 128,73(CH-m-Bz); 129,29 (C-/-Bz); 129,69,

129,82y129,84(CH-o-Bz);133,53,133,74y133,75(CH-p-Bz);143,01(CH-5-furilo); 145,42 (CH-2-furilo);

150,92(C-7a); 152,02(CH-2); 152,54(C-4); 165,10,165,39 y166,14(CO).MS FAB, m/z (rel. %): 445 (50), 664 (100)[M+H]. HR MS (FAB): calcd para C36H27CIN308 [M+H] 664,1487, encontrado

664,1467.

Ejemplo 32. 5-Cloro-7-(p-D-ribofuranosil)-4-(tiofen-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (15e).

[0237]

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[0238] El compuesto 14e (480 mg, 0,71 mM) se trata con 1M de NaOMe/MeOH (212 pl, 0,212 mM) en MeOH (5 mL) durante 12 horas a la temperatura del cuarto. La mezcla se co-evapora con sflice y se expone una cromatograffa en la columna de sflice (4% de MeOH in CHCI3) generando al producto 15e (225 mg, 87%) en forma de un solido incoloro. Una cristalizacion a partir de MeOH facilita a prismas duros de color beige. 1H NMR (600 MHz, DMSO-cfe): 3,57 (ddd, 1H, Jgem = 12,0, J&bOH = 5,4, J&b4'= 4,0, H-5'b); 3,66 (ddd, 1H, Jgem = 12,0, JsaOH = 5,3, J5'a4'= 4,1, H-5'a); 3,94 (ddd, 1H, J4 5' 4,1, 4,0 J4 3' = 2,9, H-4'); 4,12 (ddd, 1H, JSoh = 4,6, JS2 = 4,3, Jj4'= 2,9, H-3'); 4,41 (ddd, 1H, J2v = 6,1, J2oh = 5,4, J22 = 4,3, H-2'); 5,14 (dd, 1H, Joh5'= 5,4, 5,3, OH-5'); 5,24 (d, 1H, Joh3'= 4,6, OH-3'); 5,47 (d, 1H, Joh2'= 5,4, OH-5'); 6,30 (d, 1H, JX2 = 6,1, H-1'); 7,61 (dd, 1H, J45 = 5,0, J42 = 1,3, H-4-tienilo); 7,69 (dd, 1H, J5A = 5,0, J5a = 2,9, H-5-tienilo); 8,12 (dd, 1H, JZ5 = 2,9, J2,4 = 1,3, H-2-tienilo); 8,15 (s, 1H, H-6); 8,88 (s, 1H, H-2). 13C NMR (151 MHz, DMSO-cfe): 61,60 ((CH2-5'); 70,70 (CH-3');74,46(CH-2');85,65(CH-4'); 86,73 (CH-1'); 103,33 (C-5); 112,74 (C-4a); 125,46 (CH-6); 126,26 (CH-5- tienilo);129,35(CH-4-tienilo);129,94(CH-2-tienilo); 138,02 (C-3-tienilo); 150,87 (C-7a); 151,69 (CH-2); 153,90 (C- 4).IR(KBr):v=1632,1579,1568,1463,1447, 1437, 1195, 1131, 1124, 1090, 1069, 1037, 1026, 996, 987 cm'1. MS FAB,m/z(rel.%):236(80),368(100)[M+H].HR MS (FAB): calcd para C15H15CIN3O4S [M+H] 368,0472, encontrado 368,0471. Anal. Calcd para C15H14CIN3O4S-1,35CHsOH: C, 47,77; H, 4,76; N, 10,22. Encontrado: C, 47,74; H, 4,70; N, 10,28.

[0239] El compuesto intermedio 14e se prepara de la siguiente forma:

a. 5-Cloro-4-(tiofen-3-il)-7-(2,3,5-tri-O-benzoil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

(14e). Una mezcla purgada con argon de ribosidas protegidas de 6,7-dicloro-7-deazapurina 13 (506 mg, 0,8 mM), acido tiofeno-3-boronico (133 mg, 1,04 mM), K2CO3 (221 mg, 1,60 mM) y Pd(PPh3)4 (46 mg, 0,04 mM) en tolueno (5 mL) se agita a 100 °C durante 10 horas. La mezcla se diluye con cloroformo (20 ml) y se lava con NH4CI (sat., 20 mL) acuoso, la fase acuosa se extrae nuevamente con cloroformo (2 X 5 mililitros). Los extractos organicos recolectados se secan sobre MgSO4, los volatiles se remueven al vado y el residuo se expone a cromatograffa en sflice (hexanos-AcOEt, 6:1) generando el producto 14e (500 mg, 92%) en forma de una espuma amarillenta. *H NMR (600 MHz, CDCI3): 4,70 (dd, 1H, Jgem = 12,2,J5'b4'=3,7,H-5'b);4,81(ddd, 1H, JX2= 4,5, J*s= 3,7, 3,1, H-4'); 4,90 (dd, 1H, Jgem = 12,2, J^ = 3,1, H-5’a);6,13(dd,1H,J3'2'=6,0,J3'4'= 4,5, H-3'); 6,19’ (dd, 1H, J22 = 6,0, J2X = 5,6, H-2'); 6,80 (d, 1H, JX2=

5,6,H-1');7,37(m,2H,H-m-Bz);7,40(s, 1H, H-6); 7,41 (dd, 1H, J5,4= 5,0, J5,2 = 3,0, H-5-tienilo); 7,41 y 7,50 (2Xm,2X2H,H-m-Bz);7,55,7,57y7,61 (3 X m, 3 X 1H, H-p-Bz); 7,64 (dd, 1H, J45 = 5,0, J42 = 1,3, H-4- tienilo);7,95(dd,1H,J25=3,0,J2 4=1,3,H-2-tienilo); 7,95, 8,01 y 8,14 (3 X m, 3 X 2H, H-o-Bz); 8,89 (s, 1H, H-2).13CNMR(151MHz,CDCI3):63,59(CH2-5'); 71,39 (CH-3'); 73,95 (CH-2'); 80,38 (CH-4'); 86,05 (CH-1'); 106,20(C-5);113,79(C-4a);123,88(CH-6);125,23 (CH-5-tienilo); 128,40 (C-/-Bz); 128,50 y 128,54 (CH-m- Bz);128,66(C-/-Bz);128,73(CH-m-Bz);129,10(CH-4-tienilo); 129,30 (C-/-Bz); 129,40 (CH-2-tienilo);

129,69,129,82y129,85(CH-o-Bz);133,53,133,74y133,76 (CH-p-Bz); 137,71 (C-3-tienilo); 151,04 (C-7a); 151,94(CH-2);154,89(C-4);165,10,165,39y166,14(CO). MS FAB, m/z (rel. %): 680 (100)[M+H]. HR MS (FAB):calcd paraC36H2yClN3O/S[M+H]680,1258,encontrado680,1247.

Ejemplo 33. Efectos de los compuestos en la distribucion del ciclo celular en las celulas linfoides T humanas

[0240] La lmea celular CCRF-CEM de celulas linfoides T humanas se trata con los compuestos examinados durante 72 horas con las concentraciones correspondientes al valor CC50 de cada compuesto. Al final de la incubacion, las celulas se cosechan mediante centrifugacion, se lavan, y se fijan en etanol. Las celulas fijadas se manchan con yoduro de propidio en un amortiguador que contiene ARNasas A y el analisis de distribucion del ciclo celular se realiza mediante citometna de flujos utilizando un instrumento BD FACSAria. La informacion se procesa utilizando la version 4,1 del software FACSDiva y se presenta como un porcentaje de la poblacion celular analizada en la fase G1, S y G2/M. La distribucion del ciclo celular se determina en paralelo para celulas no tratadas y tratadas y se calcula el cambio relativo para cada fase del ciclo celular.

[0241] Los resultados de los compuestos representativos se resumen en la tabla 2. La informacion representa cambios en la frecuencia de cada fase del ciclo celular en las celulas tratadas en relacion al control no tratado (la fraccion relativa de cada fase del ciclo celular analizada en el control no tratado tiene el valor de 1).

[0242] La informacion primaria se muestra en la tabla 3, con valores que representan a la distribucion porcentual de cada fase del ciclo celular en la poblacion celular total.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Tabla 2

Compuesto

Estructura Cambio relativo en la fase del ciclo celular en comparacion al control no tratado*

G1

S G2/M

Ejemplo 5

w fT N j V HO OH 0,57 1,38 1,19

Ejemplo 6

o w US OH 0,52 1,34 1,54

Ejemplo 21

9/ w HE? 0,74 1,12 1,38

Ejemplo 20

j-ki qH 0,61 1,06 2,00

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Tabla 3

Ejemplo 5

G1 % S % G2/M %

Control 1

42,93 44,94 12,14

Control 2

45,11 43,26 11,62

0,3 |jM 1

26,14 61,98 11,89

0,3 jM 2

23,61 59,99 16,41

Ejemplo 6

G1 % S % G2/M %

Control 1

42,93 44,94 12,14

Control 2

45,11 43,26 11,62

0,3 jM 1

30,82 54,65 14,53

0,3 jM 2

14,66 63,29 22,05

Ejemplo 21

G1 % S % G2/M %

Control 1

43,11 41,14 15,74

Control 2

43,06 39,19 17,75

0,3 jM 1

30,83 46,37 22,80

0,3 jM 2

32,73 43,74 23,53

Ejemplo 20

G1 % S% G2/M %

Control 1

42,72 43,77 13,51

Ejemplo 20

G1 % S% G2/M %

Control 2

41,49 44,36 14,15

1,5 jM 1

22,32 47,49 30,19

1,5 jM 2

28,81 45,95 25,24

[0243] Un tratamiento con cada uno de los compuestos examinados afecta la distribucion del ciclo celular en las celulas linfoides T humanas. Los compuestos representativos reducen la fraccion de las celulas en la fase G1 e incrementan, correspondientemente, a la fraccion de celulas en las fases S y G2/M, indicando que los compuestos podnan bloquear el progreso de la proliferacion celular y/o inhibir el crecimiento de celulas tumorales a traves de varias fases del ciclo celular.

Ejemplo 34. Induccion de la apoptosis mediante los compuestos del invento

[0244] La lmea celular CCRF-CEM de linfoides T humanos se trata con los compuestos examinados durante 72 horas con algunas concentraciones que se basan en el valor CC50 de cada compuesto. Al final de la incubacion, las celulas se cultivan mediante centrifugacion, se lavan y se vuelven a suspender en un amortiguador que contiene calcio suplementado con un conjugado de anexina V-FITC y yoduro de propidio (PI - propidium iodide). Despues del final de la incubacion, las celulas se lavan nuevamente y se analizan inmediatamente mediante citometna de flujos utilizando el instrumento BD FACSAria. La informacion se procesa utilizando la version 7.2.5 del software FlowJo y se presenta como un porcentaje de la poblacion celular analizada que se considera saludable (doble negativos), apoptotica temprana (positiva de anexina V, negativa de PI), apoptotica tardfa /necrotica (doble positivo) o puramente necrotica (positiva de PI, negativa de anexina V). Las celulas no tratadas sirven como un control negativo que se refiere a la apoptosis que continua naturalmente en el cultivo celular.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

[0245] Los resultados de los compuestos representativos se resumen en la tabla 4, con valores que representan la distribucion porcentual de sub-poblaciones manchadas diferencialmente tal como se menciono anteriormente.

Tabla 4

Distribucion celular (%)

Concentracion (microM) Saludable Apoptotica temprana Apoptotica tardfa/necrotica Necrotica

Control no tratado

89 4 4 3

0,2 40 14 40 6

0,2 60 8 28 4

0,4 33 11 49 7

[0246] El tratamiento con cada uno de los compuestos examinados resulta en la induccion de apoptosis en las celulas linfoides T humanas. Este efecto depende de la concentracion.

Ejemplo 35. La siguiente ilustracion representa formas de dosis farmaceuticas, que contienen a un compuesto de la formula I ('Compuesto X'), para usos terapeuticos y profilacticos en humanos.

[ 0247]

(i) Tableta 1

mg/tableta

Compuesto X=

100,0

Lactosa

77,5

Povidona

15,0

Croscarmelosa sodica

12,0

Celulosa microcristalina

92,5

Estearato de magnesio

3.0 300.0

(ii) Tableta 2

mg/tableta

Compuesto X=

20,0

Celulosa Microcristalina

410,0

Almidon

50,0

Glicolato de almidon sodico

15,0

Estearato de magnesio

5,0

500,0

(iii) Capsula mg/capsula

Compuesto X=

10,0

Dioxido de silicona coloidal

1,5

Lactosa

465,5

Almidon gelatinizado previamente

120,0

Estearato de magnesio

3,0

600,0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

(iv) Inyeccion 1 (1 mg/mililitro) mg/mililitro

Compuesto X= (forma de acido libre)

1,0

Fosfato sodico dibasico

12,0

Fosfato sodico monobasico

0,7

Cloruro de sodio 1,0 N de una solucion de hidroxido de sodio

4,5

(Ajuste de pH a 7,0-7,5)

q.s.

Agua para la inyeccion

q.s. 1 ml

(v) Inyeccion 2 (10 mg/mililitro) mg/mililitro

Compuesto X= (forma de acido libre)

10,0

Fosfato sodico monobasico

0,3

Fosfato sodico dibasico

1,1

Glicol de polietileno 400 01 N de una solucion de hidroxido de sodio

200,0

(Ajuste de pH a 7,0-7,5)

q.s.

Agua para la inyeccion

q.s. 1 ml

(v) Aerosol

mg/lata

Compuesto X=

20,0

Acido oleico

10,0

Tricloromonofluorometano

5.000,0

Diclorodifluorometano

10.000,0

Diclorotetrafluoroetano

5.000,0

[0248] Las formulaciones mencionadas anteriormente podnan obtenerse mediante procedimientos convencionales conocidos en la industria farmaceutica.

[0249] El invento se describio en referencia a varias implementaciones y tecnicas espedficas y preferidas. Sin embargo, debe quedar claro que muchas variaciones y modificaciones podnan realizarse mientras que se permanece a dentro del enfoque del invento.

Claims (13)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   Reivindicaciones

   1. Un compuesto de la formula I:

   imagen1

   Donde:

   R1 es un (Ci-C6)alquilo, un hidroxi(Ci-C6)alkquilo, un arilo, un aril(Ci-C6)alquilo, un heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazoilo, imidazolilo, piridilo, selenofenilo, o pirazolilo, o heteroaril(Ci-C6)alquilo, donde cada arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados de (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxi, (Ci-C6)alquiltio, halo, amino, nitro, ciano,

   trifluorometilo, o hidroxi; y

   R2 es un hidrogeno, un heteroarilo, un halo o un arilo que es opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxi, (Ci-C6)alquiltio, halo, amino, nitro, ciano,

   trifluorometilo, o hidroxi; o una de sus sales;

   Siempre y cuando cada vez que Ri sea un fenilo no sustituido, entonces R2 no sea hidrogeno.
2. 2. El compuesto de la reivindicacion i, donde Ri es un heteroarilo.
3. 3. El compuesto de la reivindicacion i, donde Ri es un furanilo, un tienilo, un pirrolilo, un tiazoilo, un imidazolilo, un piridilo, un selenofenilo, o un pirazolilo.
4. 4. El compuesto de la reivindicacion i, donde Ri es un heteroarilo de 5 miembros, o un hidroxil-(Ci- C4)alquilo, R2 es un hidrogeno o un halo; o una de sus sales.
5. 5. El compuesto de la reivindicacion i, donde Ri es un furanilo, un tienilo, un pirrolilo, un tiazoilo, un imidazolilo, un piridilo, un selenofenilo, o un pirazolilo, R2 es hidrogeno o halo, o una de sus sales.
6. 6. El compuesto de la reivindicacion 5, donde R2 es hidrogeno.
7. 7. El compuesto de la reivindicacion 5, donde R2 es halo.
8. 8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones i a la 7 para su uso para inhibir el crecimiento tumoral/cancengeno en un sujeto.
9. 9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de la i a la 7 para su uso para inhibir la proliferacion celular en celulas tumorales/cancengenas en un sujeto.
10. 10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de la i a la 7 para su uso para tratar una enfermedad de proliferacion celular en un sujeto.
11. 11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de la i a la 7 para su uso para tratar una enfermedad neoplasica en un sujeto.
12. 12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de la i a la 7 para su uso en el tratamiento de un tumor o cancer en un sujeto.
13. 13. Una composicion farmaceutica que comprende a un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones de la i a la 7 y uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables.