KR101817221B1 - 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물 및 이의 사용방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 4-셀레노펜-2(또는 3)-일아미노피리미딘 유도체, 수화물, 이성체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 제조방법, 세포 증식 질환, 특히 암의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암의 치료 또는 저해 또는 조절을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
Figure 112013053406297-pct00098

Description

치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물 및 이의 사용방법{SUBSTITUTED 4-(SELENOPHEN-2(OR 3)-YLAMINO)PYRIMIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF}
본 발명은 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물; 이들의 제조방법; 암의 치료방법 및 암의 치료 또는 저해 또는 조절을 위한 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
암은 조직의 비정상적인 성장으로부터 야기되는 질환이다. 어떤 암은 국소 조직으로 침윤하는 능력을 가지고 있고 또한 멀리 있는 기관으로 전이한다. 이 질환은 매우 다양한 상이한 기관, 조직, 및 세포 형태에서 발전할 수 있다. 따라서, 용어 "암(cancer)"은 1000개 이상의 상이한 질환의 집합을 말한다. 전세계적으로 4.4 백만 이상의 사람들이 유방암, 결장암, 난소암, 폐암, 또는 전립선암으로 진단되었으며, 2.5 백만 이상의 사람들이 이들 파괴적인 질환으로 사망하였다. 미국에서만, 1.25 백만 이상의 새로운 사례 및 50만 이상의 암으로 인한 사망이 2005년에 있었다. 이러한 새로운 사례의 대다수는 결장(-100,000), 폐(-170,000), 유방(-210,000) 및 전립선(-230,000)의 암이다. 암의 발병 및 유행 모두는 다음 10년에 걸쳐 약 15%로 증가할 것으로 예측되며, 이는 1.4%의 평균 성장율을 반영한다(미국 암 학회(American Cancer Society), Cancer Facts and Figures 2005; http://www.cancer.org).
암 치료는 두가지 형태, 즉 치료적 또는 완화적 형태이다. 암의 주요 치료적 치료법은 수술 및 방사선 조사이다. 이들의 선택(options)은 일반적으로 암이 초기 국소화된 단계에서 발견될 때만 성공적이다. 일단 질병이 국소적으로 진전된 암 또는 전이된 암으로 진행된다면, 이들 치료법은 덜 효과적이며 또한 치료의 목적은 증상의 완화 및 좋은 삶의 질을 유지하는 것을 목표로 한다. 치료 모드에 있어서 대부분의 유행하는 치료 프로토콜은 수술, 방사선 조사 치료 및/또는 화학요법의 조합을 포함한다.
세포독성 약물(세포감소제(cytoreductive agents)로도 알려져 있다)이, 치료적인 치료법으로서 혹은 연장된 삶 또는 증상 완화의 목적으로, 암의 치료에 사용된다. (종양을 줄임으로써 수술 및 방사선 조사와 같은 국소 치료를 더 효율적이게 하는 것을 목적으로 하는 초기 화학요법인) 신-아주반트 치료(neo-adjuvant treatment)로서 또는 (수술 및/또는 국소화된 치료와 함께 또는 후에 사용되는) 아주반트 화학요법으로서, 세포독성물질은 방사선 조사 및/또는 수술과 조합될 수 있다. 상이한 약물들의 조합은 자주 단일 약물에 비해 더욱 효과적이며: 이들은 어떤 종양에서 증진된 반응, 약물 내성의 감소된 발전 및/또는 증가된 생존의 장점을 제공할 수 있다. 많은 암의 치료에 있어서 조합된 세포독성 치료법의 사용이 매우 일반적인 것은 이러한 이유 때문이다. 현재 사용되는 세포독성제는 증식을 차단하고 세포 사멸을 유도하기 위하여 상이한 기전을 적용한다. 이들은 일반적으로 이들의 작용 기전에 근거하여 다음 군으로 나누어질 수 있다: 미세관의 중합(polymerization) 또는 중합해체(depolymerization)를 간섭하는 미세관 조절제(예를 들어, 도세탁셀, 파클리탁셀, 빈블라스틴, 비노렐빈); 뉴클레오시드 유사체 및 핵심 세포 대사 경로의 다른 저해제를 포함한 항-대사물질(예를 들어, 카페시타빈, 젬시타빈, 메토트렉세이트); DNA와 직접 상호작용하는 물질(예를 들어, 카르보플라틴, 사이클로포스파마이드); DNA 폴리머라아제 및 토포아이소머라아제 II와 간섭하는 안트라사이클린계 DNA 삽입체(intercalators)(예를 들어, 독소루비신, 에피루비신); 및 토포아이소머라아제 활성의 비-안트라사이이클린계 저해제(예를 들어, 토포테칸, 이리노테칸, 및 에토포사이드). 상이한 세포독성 약물이 상이한 작용기전을 매개로 작용할지라도, 각각은 일반적으로 종양의 적어도 일시적인 수축으로 이어진다. 세포독성 물질은 암과 싸우는데 사용하기 위하여, 종양학자의 무기의 보고(arsenal) 중에서 중요한 성분임을 지속적으로 나타낸다. 현재 후기 임상시험단계 II 및 임상시험단계 III를 겪고 있는 약물의 대부분은 알려진 작용 기전(튜블린 결합제, 항-대사물질, DNA 가공)에 촛점을 두고 있으며, 또한 알려진 약물 군(예를 들어, 탁산류 또는 캄프토테신류)에 있어서의 증가된 개선에 촛점을 두고 있다. 새로운 기전에 근거한 소수의 세포독성 약물이 최근 등장한 바 있다. 이들 세포독성물질에 대한 작용기전은 DNA 변형에 관련된 효소(예를 들어, 히스톤 데아세틸라아제(HDAC))의 저해, 미세관 운동 및 세포 주기 진행에 관련된 단백질(예를 들어, 카이네신류(kinesins), 오로라 키나아제(aurora kinase))의 저해, 및 세포사멸 경로의 신규의 유도제들(예를 들어, bcl-2 저해제)을 포함한다.
세포독성제가 진전된 고형 종양을 갖는 환자를 치료하기 위한 접근법의 선두에 남아 있을지라도, 이들의 제한된 효능 및 좁은 치료 지수는 심각한 부작용을 야기한다. 더욱이, 암에 대한 기초 연구는 종양 진행에 대한 중심적인 특정 기전에 근거하여 독성이 덜한 치료법의 연구로 이어진다. 이러한 연구는 암 환자를 위한 삶의 질의 개선을 갖는 효과적인 치료로 이어질 수 있다. 따라서, 세포정지성 약물(cytostatics)로 칭해지는 새로운 군의 치료제가 등장했다. 세포정지성 약물은 종양의 안정화에 직접 작용하고, 일반적으로 더욱 제한되고 또한 덜 악화된 부작용 프로파일과 연관된다. 이들의 개발은 암의 진행과 연관된 특정한 유전적 변경의 동정 및 타이로신 키나아제 및 세린/트레오닌 키나아제와 같이 암에서 활성화되는 단백질의 이해로부터 유래된다.
EGFR 과발현은 인간 내피세포 악성종양(malignancies)에서 자주 나타나며, EGFR 신호전달 경로는 세포 증식, 생존 증가, 및 세포사멸 저해와 연관되기 때문에 이의 활성화는 인간 암의 전개 및 진행에 중요한 역할을 한다. 그러므로, EGFR은 암 치료를 위한 매우 매력적인 분자 표적이다. 지난 20년 이상, EGFR를 표적으로 하는 수많은 소분자 저해제 및 단일클론항체가 성공적으로 개발되었다. 4-아닐리노 퀴나졸린 유도체인 이레사(케피티닙) 및 타르세바(에르로티닙)(도 1)은, 국소적으로 진전된 또는 전이성 비-소-세포 폐암(non-small-cell lung cancer, NSCLC) 치료를 위하여, 2003년 및 2004년에 FDA에 의해 승인된 두개의 선택적인 EGFR 저해제이다. 임상 데이터는 모든 NSCLC 환자 중 10-20%가 이들 두개의 EGFR 저해제에 부분적으로 반응하였으나, 단지 에르로티닙만이 재발성 NSCLC 환자의 생존을 연장시킨 것을 나타내고 있다. 더욱이, 초기 치료에 반응한 환자들의 대부분이 결국 EGFR 저해제에 대하여 내성을 발현하였다. 따라서, 새롭고, 넓은 치료 지수 및 더욱 강력한 항-종양 활성 화합물을 설계하고 개발해야 하는 시급하고 미충족된 의학적 필요성이 존재한다.
Figure 112013053406297-pct00001
따라서, 본 발명에 따라 해결되는 기술적 과제는 우수한 항-암 활성 또는 EGFR 타이로신 키나아제 또는 다른 키나아제에 대한 저해 활성을 갖는 신규의 화합물을 제공함으로써 질환, 특히 암 및 다른 증식성 질환의 치료를 위한 새로운 치료적 선택지를 제공하는데서 보여질 수 있다.
발명의 요약:
본 발명은 화학식 (I)의 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 기하 이성체/광학 이성체/디아스테레오머, 수화물을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 적어도 1종의 약학적으로 허용가능한 첨가제/담체/희석제와 조합된, 상기 화학식 (I) 및 이의 유도체들로부터 선택된 적어도 1종의 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노) 피리미딘 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 적어도 1종의 약학적으로 허용가능한 첨가제/담체/희석제 및 적어도 1종의 항-종양제와 조합된, 상기 화학식 (I) 및 이의 유도체들로부터 선택된 적어도 1종의 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노) 피리미딘 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 상기에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에 있어서 세포 증식 질환, 특히 암의 치료 또는 저해 또는 조절 방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 상기에서 정의된 적어도 1종의 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물 또는 이들의 염 또는 이들의 조성물의 투여하여, 혈관신생을 억제하거나 혹은 혈관성 모세관 형성을 억제함으로써 종양 또는 암 성장을 치료 또는 조절하는 방법을 제공한다.
도 1: 화합물 27은 시험관내에서 모세관-유사 내피세포 관 형성을 억제한다. 인간 제대 정맥 내피세포(HUVECs)를, 10 ng/ml의 인간 재조합 섬유아세포 성장인자(FGF) 단독(B) 또는 0.5, 1.0, 2.5 및 5 ㎍/ml의 화합물 27과 함께(각각, C, D, E, 및 F), Cultrex로 코팅된 플레이트에 넣었다. 세포를 처리물들의 존재하에서 16시간 동안 37℃에서에서 내피세포 모세관을 형성시켰다. 패널 A는 0.1% DMSO 처리된 비히클 대조군 웰에서 모세관-유사 내피세포 관 형성을 나타낸다.
발명의 상세한 설명:
본 발명의 다양한 태양이 더욱 완전히 이해되고 인식될 수 있도록, 본 발명은 특정의 바람직하고 또한 선택적인 구현예와 관련지어 상세히 기술될 것이다.
본 발명은 4-페닐아미노퀴나졸린 내의 벤젠 환 대신에 골격으로서 셀레노펜을 사용함으로써, 초기 단계 진단에서 가능한 치료를 위한 활성을 유의성 있게 증가시키고 또한 후기 단계의 암 치료에 있어서의 효능을 유의성 있게 증가시킨다. 방향족 페닐 환 시스템 대신에 셀레노펜 환 시스템이 선택된 이유는 5원 환에서 더 큰 원자인 셀레늄이 형태 및 크기에 있어서 페닐 환과 유사하고 또한 공간에서 페닐 환 구조를 달성할 수도 있기 때문이다. 예를 들어 케피티닙에서 4-페닐아미노퀴나졸린을 인식하는데 관여하는 수용체는, 생물학적 반응을 위하여 4-셀레노페닐아미노퀴나졸린에 의해 또한 인식될 수 있다. 또한, 유기금속성 화합물로서의 셀레늄은 항암 성질을 가질 수 있다. 셀레늄은 인체에서 잘-인식되어 있는 필수 미량 원소이며, 인체에서 건강한 식이를 유지하기 위하여 55-90 ㎍의 투여를 필요로 한다 (K.M. Aumann et al., Org . Biomol . Chem., 2007, 5, 1276-1281). 따라서, 셀레늄은 방향족 페닐 시스템을 대신하여 방향족 셀레노펜 환 시스템을 통하여, 유의성 있게 증가된 효능을 가지며, 유기금속성 화합물로서 도입될 수 있다.
셀레노펜 환 시스템 상에서 치환기를 갖는 제시된 신규의 유사체들은 특이적 구조적 섭동(Specific Conformational Perturbation, SCP)으로 종양 세포막 상의 수용체에 알맞는 형태(conformation)를 달성하여 생리학적 반응을 제공하게 된다. 이러한 새로운 디자인을 사용하여, 미리-배열된(pre-arranged) 특정 형태의 모든 분자들은 수용체에 100%의 시간으로 결합하게 된다.
이는 차례로 더 넓은 범위의 치료 지수(Therapeutic Index, TI)를 가지면서 높은 특이성을 제공하게 된다. 일반적으로, 암 환자의 치료를 위하여, 더 큰 치료 지수가 바람직하다. 이는 첫번째 화학요법 치료 자체에서 암 세포가 강하게 타격되도록 환자가 매우 높은 최대 허용 용량(Maximum Tolerated Dose, MTD)을 사용한 치료법부터 시작하기를 원하기 때문이다. 그렇지 않으면, 살아남은 암 세포가 DNA 손상을 수선하고 이어서 다른 조직 또는 기관으로 전이하게 된다. 또한, 첫번째 치료에서 살아남은 암 세포는 필요할 경우 두번째 혹은 이어지는 화학요법에 대하여 내성을 가지게 된다. 게다가, 첫번째 화학요법으로 인한 면역계의 약화로 인하여, 이익 이상의 독성에 기여하게 되는 투약 용량(suboptimal dose)이 2차 치료에서 주어지게 된다.
신규의 항암 화합물 개발의 일환으로서, 29개의 화학식 (I)의 4-셀레노펜-2(또는 3)-일아미노피리미딘 화합물을 제조하여 3개의 암 세포주에 대하여 이들의 효능을 시험하였다. 이들 화학식 (I)의 4-셀레노펜-2(또는 3)-일아미노퀴나졸린 화합물은 시험관 내에서 A549 (폐), DU145 (전립선), 및 HT29 (결장) 암 세포주에 대하여 우수한 저해를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 놀랍게도, 본 발명자들은 화학식 (I)의 4-셀레노펜-2(또는 3)-일아미노퀴나졸린 유사체(화합물 5)가 A549 폐암 세포주의 저해에 있어서, 게피티닙(이레사((Iressa))에 비하여 시험관 내에서 약 4배 더 우수한 효능을 나타낸다는 것을 발견하였다. 유사하게, 상기 4-셀레노펜-2(또는 3)-일아미노퀴나졸린 유사체(화합물 5)는 A549 세포주에서, 게피티닙에 의해 나타난 16.6 μM과 비교하여, 4.6 μM의 IC50 값을 나타냈다. 또한, 화학식 (I)의 4-셀레노펜-2(또는 3)-일아미노퀴나졸린 유사체(화합물 1)은 A549 폐암 세포주의 세포 증식 저해에 있어서, 게피티닙(이레사)에 비하여 시험관 내에서 약 2배 더 우수한 효능을 나타내는 것이 밝혀졌다. 이 유사체(화합물 1)은 동일한 폐암 세포주에서, 게피티닙에 의해 나타난 16.6 μM과 비교하여, 9.08 μM의 IC50 값을 나타냈다. 따라서, 상기 신규의 유사체(화합물 1 및 화합물 5)는 시판되는 약물인 게피티닙(이레사)에 비하여 시험관 내 효능에 있어서 유의성 있게 더 우수하다. 따라서, 더욱 놀랍게도, 이들 두 유사체(화합물 1 및 화합물 5)는, DU145 (전립선) 및 HT29 (결장) 암 세포주의 저해에 있어서, 게피티닙(이레사)에 비하여 시험관 내에서 몇배 더 우수한 효능을 유사하게 나타내었으며, 이들 결과를 표 1에 요약한다.
표 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 화합물 21은 유방 (MDA-MB-231), 간세포 (HepG2) 및 자궁경부 (HeLa) 종양 세포에서 이레사에 비하여 각각 16, 15, 및 17 배 더 강력하였다. 유사하게, 화합물 27은 시험관 내에서 시험된 동일한 3가지 종양 세포주에서 이레사에 비하여 동등 이상 강력하다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 27은 용량 의존적으로 내피세포 모세관 형성을 유의성 있게 저해함으로써 항-혈관신생제로서 기능한다.
선택된 화합물들이 본 발명을 입증하는데 사용되었을 지라도, 본 발명은 화학식 (I)의 모든 화합물 및 이들의 유도체들을 포함한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112013053406297-pct00002
식 중,
A 환은 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고; 상기 아릴은 융합된 벤젠환이고 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6-원의 방향족의 융합된 환이거나; 혹은 상기 헤테로아릴은 황, 산소, 질소 및 셀레늄으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-원의 방향족의 융합된 환이고(단, 산소 또는 황 또는 셀레늄 원자는 하나 이하로 존재한다); 상기 환은 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 티오펜, 퓨란, 피롤, 셀레노펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸 및 이소티아졸을 포함하고; 헤테로시클로알킬은 일반적으로 총 3 내지 10개의 탄소 원자 및 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로-기를 갖는 모노- 또는 바이시클릭의 포화된 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고;
A 환은 수소, 할로겐, 히드록시, 포르밀, 카르복실산, 아미노, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 트리할로메틸, 술폰아미드, C1 -6 알킬, C1 -6 2차(secondary)-알킬, C1-6 3차(tertiary)-알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -4 알킬카르보닐, C1 -4 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6 알킬아미노카르보닐, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로C1 -6 알콕시, 히드록시C1 -6 알콕시, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알콕시, C1 -6 알킬아미노, 디(C1 -6 알킬)아미노, 아미노C1 -6 알킬, 아미노C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노C1 -6 알킬, 디(C1 -6 알킬)아미노C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, 및 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 환으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 그 이상의 기로 선택적으로 치환되며; 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 환은 할로겐, 히드록시, 포르밀, 카르복실산, 아미노, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 트리할로메틸, 술폰아미드, C1 -6 알킬, C2-6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -4 알킬카르보닐, C1 -4 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6 알킬아미노카르보닐, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로C1 -6 알콕시, 히드록시C1 -6 알콕시, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알콕시, C1 -6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 아미노C1 -6 알킬, 아미노C1 -6 알콕시, C1-6 알킬아미노C1 -6 알킬, 디(C1-6 알킬)아미노C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐로 선택적으로 치환되고;
Y는 N 또는 C-R5이고, 여기에서 R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 포르밀, 카르복실산, 아미노, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 트리할로메틸, 술폰아미드, C1 -6 알킬, C1 -6 2차-알킬, C1 -6 3차-알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -4 알킬카르보닐, C1 -4 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6 알킬아미노카르보닐, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐, 할로C1 -6 알킬, 히드록시C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로C1 -6 알콕시, 히드록시C1 -6 알콕시, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알콕시, C1 -6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 아미노C1-6 알킬, 아미노C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노C1 -6 알킬, 디(C1-6 알킬)아미노C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐로부터 선택되고;
X는 상기 셀레노펜 환의 2번 또는 3번 위치에 결합될 수 있으며;
X는 NR6, O, S, S(O), S(O2)로부터 선택되며; 여기에서 R6는 수소, 아미노, C1-6 알킬, 할로C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4 는 수소, 할로겐, 히드록시, 포르밀, 카르복실산, 아미노, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 트리할로메틸, 술폰아미드, C1 -6 알킬, C1 -6 2차-알킬, C1 -6 3차-알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -4 알킬카르보닐, C1 -4 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6 알킬아미노카르보닐, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐, 할로C1 -6 알킬, 히드록시C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로C1 -6 알콕시, 히드록시C1 -6 알콕시, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알콕시, C1 -6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 아미노C1 -6 알킬, 아미노C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노C1 -6 알킬, 디(C1-6 알킬)아미노C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, 및 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 환으로부터 선택되며; 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 환은 할로겐, 히드록시, 포르밀, 카르복실산, 아미노, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 트리할로메틸, 술폰아미드, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -4 알킬카르보닐, C1 -4 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6 알킬아미노카르보닐, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로C1 -6 알콕시, 히드록시C1-6 알콕시, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알콕시, C1 -6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 아미노C1 -6 알킬, 아미노C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노C1 -6 알킬, 디(C1 -6 알킬)아미노C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐로 선택적으로 치환된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물을 제공한다.
Figure 112013053406297-pct00003
식 중, X는 상기 셀레노펜 환의 2번 또는 3번 위치에 결합될 수 있으며, 하기 식으로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00004
다른 구현예에서, 본 발명은 X가 NR6 인 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물을 제공한다;
Figure 112013053406297-pct00005
식 중, R6는 수소, 아미노, C1 -6 알킬, 할로C1 -6 알킬로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 X가 O 인 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물을 제공한다;
Figure 112013053406297-pct00006
다른 구현예에서, 본 발명은 Y가 N 인 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물을 제공한다;
Figure 112013053406297-pct00007
다른 구현예에서, 본 발명은 Y가 C-R5 인 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물을 제공한다;
Figure 112013053406297-pct00008
식 중,
R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 포르밀, 카르복실산, 아미노, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 트리할로메틸, 술폰아미드, C1 -6 알킬, C1 -6 2차-알킬, C1 -6 3차-알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -4 알킬카르보닐, C1 -4 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6 알킬아미노카르보닐, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐, 할로C1 -6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로C1 -6 알콕시, 히드록시C1 -6 알콕시, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알콕시, C1 -6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 아미노C1 -6 알킬, 아미노C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노C1 -6 알킬, 디(C1-6 알킬)아미노C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물로서, A 환이 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 상기 선택적으로 치환된 아릴 기는 6-원의 방향족 환 및 얻어지는 융합된 시스템이 치환 또는 비치환된 4-셀레노펜-2(또는 3)-일아미노퀴나졸린인 화합물을 제공한다. 예를 들어, 상기 6-원의 방향족 환은 치환 또는 비치환된 벤젠이다. 상기 6-원의 방향족 환은 하기 구조를 갖는 치환 또는 비치환된 벤젠으로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00009
식 중, *는 화학식 I의 B 환에 대한 결합 위치를 나타내며, 하기 구조식으로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00010
식 중,
R7, R8, R9 및 R10 은, 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 포르밀, 카르복실산, 아미노, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 트리할로메틸, 술폰아미드, C1 -6 알킬, C1 -6 2차-알킬, C1 -6 3차-알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -4 알킬카르보닐, C1 -4 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6 알킬아미노카르보닐, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐, 할로C1 -6 알킬, 히드록시C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로C1 -6 알콕시, 히드록시C1 -6 알콕시, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알콕시, C1 -6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 아미노C1-6 알킬, 아미노C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노C1 -6 알킬, 디(C1-6 알킬)아미노C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, 및 페닐 환, 벤질 환, 또는 황, 산소, 질소 및 셀레늄으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-원의 헤테로방향족 환(단, 산소 또는 황 또는 셀레늄 원자는 하나 이하로 존재한다)으로부터 선택되며; 상기 페닐 환 또는 5-원의 헤테로방향족 환은 할로겐, 히드록시, 포르밀, 카르복실산, 아미노, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 트리할로메틸, 술폰아미드, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -4 알킬카르보닐, C1 -4 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6 알킬아미노카르보닐, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐, 할로C1 -6 알킬, 히드록시C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로C1 -6 알콕시, 히드록시C1 -6 알콕시, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알콕시, C1 -6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 아미노C1 -6 알킬, 아미노C1-6 알콕시, C1 -6 알킬아미노C1 -6 알킬, 디(C1-6 알킬)아미노C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐로 선택적으로 치환되거나;
선택적으로, R7, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나는 하기 화학식으로부터 선택될 수 있고;
Figure 112013053406297-pct00011
식 중,
n은 0, 1 내지 5로부터 선택된 정수이고; 바람직하게는 2이고;
*는 상기 벤젠 고리에 대한 결합 위치를 나타내고;
Z는 CH2, O, S, 또는 NH로부터 선택되고;
R11 및 R12 는, 독립적으로, 수소, C1 -6 알킬, 할로C1 -6 알킬, 할로C1 -6 알콕시, C3-7 시클로알킬로부터 선택되거나; 선택적으로 R11 및 R12는 이들이 결합되는 원자들과 함께 서로 연결되어 5- 내지 7-원의 헤테로시클로알킬 환을 형성한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물로서, A 환이 피리딘으로부터 선택되고, 얻어지는 융합된 시스템이 치환 또는 비치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노피리디노)피리미딘인 화합물을 제공한다. 상기 피리딘 환은 다음 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00012
식 중, *는 화학식 I의 B 환에 대한 결합 위치를 나타내며; 환 B로 융합되는 결합은 피리딘의 2,3 또는 3,2 또는 3,4 또는 4,3 이고 하기 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00013
식 중, R7, R8, 및 R9 는 독립적으로 상기에서 특정화된 기로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물로서, A 환이 피라진으로부터 선택되고, 얻어지는 융합된 시스템이 치환 또는 비치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노피라지노)피리미딘인 화합물을 제공한다. 상기 피라진 환은 다음 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00014
식 중, *는 화학식 I의 B 환에 대한 결합 위치를 나타내고 하기 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00015
식 중, R7 및 R8 은 독립적으로 상기에서 특정화된 기로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물로서, A 환이 피리미딘으로부터 선택되고, 얻어지는 융합된 시스템이 치환 또는 비치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노피리미디니노)피리미딘인 화합물을 제공한다. 상기 피리미딘 환은 다음 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00016
식 중, *는 화학식 I의 B 환에 대한 결합 위치를 나타내고; 환 B로 융합되는 결합은 피리미딘의 4,5 또는 5,4 이고 하기 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00017
식 중, R7 및 R8 은 독립적으로 상기에서 특정화된 기로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물로서, A 환이 피리다진으로부터 선택되고, 얻어지는 융합된 시스템이 치환 또는 비치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노피리다지노)피리미딘인 화합물을 제공한다. 상기 피리다진 환은 다음 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00018
식 중, *는 화학식 I의 B 환에 대한 결합 위치를 나타내고; 환 B로 융합되는 결합은 피리다진의 3,4 또는 4,5 또는 4,3 이고 하기 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00019
식 중, R7 및 R8 은 독립적으로 상기에서 특정화된 기로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물로서, A 환이 티오펜으로부터 선택되고, 얻어지는 융합된 시스템이 치환 또는 비치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노티에노)피리미딘인 화합물을 제공한다. 상기 티오펜 환은 다음 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00020
식 중, *는 화학식 I의 B 환에 대한 결합 위치를 나타내고; 환 B로 융합되는 결합은 티오펜의 2,3 또는 3,2 또는 3,4 이고 하기 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00021
식 중, R7 및 R8 은 독립적으로 상기에서 특정화된 기로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물로서, A 환이 퓨란으로부터 선택되고, 얻어지는 융합된 시스템이 치환 또는 비치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노퓨라노)피리미딘인 화합물을 제공한다. 상기 퓨란 환은 다음 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00022
식 중, *는 화학식 I의 B 환에 대한 결합 위치를 나타내고; 환 B로 융합되는 결합은 퓨란의 2,3 또는 3,2 또는 3,4 이고 하기 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00023
식 중, R7 및 R8 은 독립적으로 상기에서 특정화된 기로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물로서, A 환이 피롤로부터 선택되고, 얻어지는 융합된 시스템이 치환 또는 비치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노피롤로)피리미딘인 화합물을 제공한다. 상기 피롤 환은 다음 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00024
식 중, *는 화학식 I의 B 환에 대한 결합 위치를 나타내고; 환 B로 융합되는 결합은 피롤의 2,3 또는 3,2 또는 3,4 이고 하기 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00025
식 중, R7 및 R8 은 독립적으로 상기에서 특정화된 기로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물로서, A 환이 셀레노펜으로부터 선택되고, 얻어지는 융합된 시스템이 치환 또는 비치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노셀레노페노)피리미딘인 화합물을 제공한다. 상기 셀레노펜 환은 다음 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00026
식 중, *는 화학식 I의 B 환에 대한 결합 위치를 나타내고; 환 B로 융합되는 결합은 셀레노펜의 2,3 또는 3,2 또는 3,4 이고 하기 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00027
식 중, R7 및 R8 은 독립적으로 상기에서 특정화된 기로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물로서, A 환이 옥사졸로부터 선택되고, 얻어지는 융합된 시스템이 치환 또는 비치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노옥사졸로)피리미딘인 화합물을 제공한다. 상기 옥사졸 환은 다음 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00028
식 중, *는 화학식 I의 B 환에 대한 결합 위치를 나타내고; 환 B로 융합되는 결합은 옥사졸의 4,5 또는 5,4 이고 하기 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00029
식 중, R7 은 독립적으로 상기에서 특정화된 기로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물로서, A 환이 이속사졸로부터 선택되고, 얻어지는 융합된 시스템이 치환 또는 비치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노이속사졸로)피리미딘인 화합물을 제공한다. 상기 이속사졸 환은 다음 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00030
식 중, *는 화학식 I의 B 환에 대한 결합 위치를 나타내고; 환 B로 융합되는 결합은 이속사졸의 5,4 또는 4,5 또는 4,3 또는 3,4 이고 하기 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00031
식 중, R7 은 독립적으로 상기에서 특정화된 기로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물로서, A 환이 이미다졸로부터 선택되고, 얻어지는 융합된 시스템이 치환 또는 비치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노이미다졸로)피리미딘인 화합물을 제공한다. 상기 이미다졸 환은 다음 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00032
식 중, *는 화학식 I의 B 환에 대한 결합 위치를 나타내고; 환 B로 융합되는 결합은 이미다졸의 5,4 또는 4,5 이고 하기 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00033
식 중, R7 은 독립적으로 상기에서 특정화된 기로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물로서, A 환이 피라졸로부터 선택되고, 얻어지는 융합된 시스템이 치환 또는 비치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노피라졸로)피리미딘인 화합물을 제공한다. 상기 피라졸 환은 다음 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00034
식 중, *는 화학식 I의 B 환에 대한 결합 위치를 나타내고; 환 B로 융합되는 결합은 피라졸의 5,4 또는 4,5 또는 4,3 또는 3,4 이고 하기 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00035
식 중, R7 은 독립적으로 상기에서 특정화된 기로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물로서, A 환이 티아졸로부터 선택되고, 얻어지는 융합된 시스템이 치환 또는 비치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노티아졸로)피리미딘인 화합물을 제공한다. 상기 티아졸 환은 다음 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00036
식 중, *는 화학식 I의 B 환에 대한 결합 위치를 나타내고; 환 B로 융합되는 결합은 티아졸의 5,4 또는 4,5 이고 하기 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00037
식 중, R7 은 독립적으로 상기에서 특정화된 기로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물로서, A 환이 이소티아졸로부터 선택되고, 얻어지는 융합된 시스템이 치환 또는 비치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노이소티아졸로)피리미딘인 화합물을 제공한다. 상기 이소티아졸 환은 다음 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00038
식 중, *는 화학식 I의 B 환에 대한 결합 위치를 나타내고; 환 B로 융합되는 결합은 이소티아졸의 5,4 또는 4,5 또는 4,3 또는 3,4이고 하기 구조로부터 선택된다;
Figure 112013053406297-pct00039
식 중, R7 은 독립적으로 상기에서 특정화된 기로부터 선택된다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 정의가 본 명세서 및 청구항에 걸쳐 사용된 치환기 및 잔기에 적용된다:
알킬은 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1차(normal) 알킬, 2차(secondary) 알킬 또는 3차(tertiary) 알킬을 나타낸다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실을 포함한다. 동일한 것이 알킬카르보닐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬술포닐, 할로알킬 등과 같은 라디칼에 적용된다.
알켄일은 일반적으로 2 내지 6개의 탄소 원자 및 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 비제한적인 예는 -CH=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CH2, -CH2CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CHCH3, -CH2CH=CHCH3, -CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH2CH=CHCH3, -CH2CH=C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)=CH2, -CH=CHCH2CH2CH3 등을 포함한다.
알킨일은 일반적으로 2 내지 6개의 탄소 원자 및 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 비제한적인 예는 -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH, -C≡CCH2CH3, -CH2CH2C≡CH, -CH2C≡CCH3 등을 포함한다.
알콕시는 설명적으로는 및 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 tert-부톡시 등을 나타낸다.
알킬카르보닐은 일반적으로, 분자의 나머지에 카르보닐 기를 매개로 결합된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 라디칼을 나타낸다. 비제한적인 예는 아세틸, n-프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, 피발로일을 포함한다.
알콕시카르보닐은 설명적으로는 및 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐 등을 나타낸다.
알킬술포닐은 일반적으로, 분자의 나머지에 술포닐 (-SO2-) 기를 매개로 결합된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 라디칼을 나타낸다. 비제한적인 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, tert-부틸술포닐 등을 포함한다.
모노알킬아미노는 일반적으로 질소 원자에 결합된 하나의 알킬 잔기를 갖는 아미노 라디칼을 나타낸다. 비제한적인 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, tert-부틸아미노를 포함한다. 동일한 것이 모노알킬 아미노카르보닐 등과 같은 라디칼에 적용된다.
디알킬아미노는 일반적으로 질소 원자에 결합된 두개의 독립적으로 선택된 알킬 잔기를 갖는 아미노 라디칼을 나타낸다. 비제한적인 예는 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소-프로필-N-n-프로필아미노, N-tert-부틸-N-메틸아미노를 포함한다.
모노알킬아미노카르보닐은 설명적으로는 및 바람직하게는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐 및 tert-부틸아미노카르보닐 등을 나타낸다.
디알킬아미노카르보닐은 설명적으로는 및 바람직하게는 N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디에틸아미노카르보닐, N,N-디이소프로필아미노카르보닐, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-n-프로필아미노카르보닐, N-이소프로필-N-n-프로필아미노카르보닐 및 N-tert-부틸-N-메틸-아미노카르보닐 등을 나타낸다.
알킬카르보닐아미노는 일반적으로 분자의 나머지에 카르보닐아미노 (-CO-NH-) 기를 매개로 결합되고 또한 해당 기의 탄소 원자에 결합된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 라디칼을 나타낸다. 비제한적인 예는 아세틸아미노, n-프로피오닐아미노, n-부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 피발로일아미노 등을 포함한다.
알콕시카르보닐아미노는 설명적으로는 및 바람직하게는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n-프로폭시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노, n-부톡시카르보닐아미노 및 tert-부톡시카르보닐아미노 등을 나타낸다.
시클로알킬은 일반적으로 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 시클로알킬 라디칼이 바람직하다. 비제한적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 아다만틸 등을 포함한다.
헤테로시클로알킬은 일반적으로 총 3 내지 10개의 탄소원자 및 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로-기를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며, 상기 환 시스템은 환 탄소 원자 또는 가능할 경우 환의 질소 원자를 매개로 결합될 수 있다. 비제한적인 예는 아지리딘일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 테트라히드로퓨란일, 티올란일, 술폴란일, 1,3-디옥솔란일, 1,3-옥사졸리딘일, 1,3-티아졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라히드로피란일, 테트라히드로티오피란일, 1,3-디옥산일, 1,4-디옥산일, 몰포린일, 티오몰포린일, 1,1-디옥시도티오몰포린일, 퍼히드로아제핀일, 퍼히드로-l,4-디아제핀일, 퍼히드로-l,4-옥사제핀일, 퍼히드로아조신일, 옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤일, 옥타히드로이소인돌일, 옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딜, 옥타히드로피롤로[l,2-a]피라진일, 데카히드로이소치놀린일, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵틸, 3-아자바이시클로[3.2.0]헵틸, 7-아자바이시클로-[4.1.0]헵틸, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵틸, 2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵틸, 2-아자바이시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]노닐을 포함한다. 설명적으로는 및 바람직하게는 테트라히드로퓨란일, 1,3-디옥솔란일, 피롤리딘일, 테트라히드로피란일, 1,4-디옥산일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰포린일, 티오몰포린일, 퍼히드로아제핀일, 퍼히드로-l,4-디아제핀일 및 퍼히드로-l,4-옥사제핀일과 같은, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원의 모노시클릭 헤테로시클로알킬 라디칼이 특히 바람직하다.
헤테로아릴은 일반적으로 N, O, S 및 Se으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는, 5 또는 6개의 환 원자를 갖는 모노시클릭 방향족의 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며, 상기 환 시스템은 환 탄소 원자 또는 가능할 경우 환의 질소 원자를 매개로 결합될 수 있다. 피리딜, 피리미딜, 피리다진일 및 피라진일과 같은 2개 이하의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로아릴 라디칼, 및 설명적으로는 및 바람직하게는 티에닐, 퓨릴, 피롤일, 셀레노페닐, 티아졸일, 옥사졸일, 이소티아졸일, 이속사졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일과 같은 N, O, S 및 Se으로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5-원의 헤테로아릴 라디칼이 바람직하다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 이들의 염, 수화물 및/또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 목적을 위한 염은 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
약학적으로 허용가능한 염은 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산부가염을 포함하며, 예를 들어 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 포름아미딘술폰산, 나프탈렌디술폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 젖산, 타르타르산, 말산, 구연산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염은 또한, 예를 들어 및 바람직하게는 알칼리 금속염(예를 들면 소듐 및 칼륨염), 알칼리 토금속염(예를 들면 칼슘 및 마그네슘염), 및 설명적으로는 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 디벤질아민, N-메틸몰포린, N-메틸피페리딘, 디히드로아비에틸-아민(dihydroabietyl-amine), 아르기닌, 라이신, 에틸렌디아민과 같은 암모니아 또는 유기 아민 및 푸트레신(putrescine) 및 카다베린(cadaverine)과 같은 폴리아민으로부터 유래된 암모늄염과 같은, 통상의 염기의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 염의 수화물은, 예를 들어 헤미-, 모노-, 또는 2수화물과 같이, 물과의 상기 화합물의 화학양론적 조성이다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 염의 용매화물은 유기 용매와의 상기 화합물의 화학양론적 조성이다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심의 성질에 의하여 혹은 제한된 회전에 의하여 이성체(에난티오머, 디아스테레오머)의 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 중심이 (R)-, (S)-, 또는 (R,S) 배열(configuration)인 임의의 이성체가 존재할 수 있다.
두개 혹은 그 이상의 비대칭 중심이 본 발명의 화합물에 존재할 때, 예시적인 구조의 몇개의 디아스테레오머 및 에난티오머가 때때로 가능하다는 것이 또한 이해될 것이며, 순수한 디아스테레오머 및 순수한 에난티오머가 바람직한 구현예를 나타낸다는 것이 이해될 것이다. 순수한 입체이성체, 순수한 디아스테레오머 및 순수한 에난티오머, 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 있다는 것이 의도된다.
이중 결합 또는 환에 관한 치환기의 성질에 의해 기하 이성체가 시스 (= Z-) 또는 트랜스 (= E-) 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두의 이성체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
분리되거나, 순수하거나, 부분적으로 순수하거나, 또는 라세믹 혼합물인, 본 발명의 화합물의 모든 이성체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 이성체의 정제 및 상기 이성체 혼합물의 분리는 본 기술분야에 알려져 있는 표준 기술에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 디아스테레오머 혼합물은 크로마토그래피 공정 또는 결정화에 의해 각각의 이성체로 분리될 수 있으며, 라세믹체는 키랄 상(phases)에서의 크로마토그래피 공정 또는 광학 분할에 의해 각각의 에난티오머로 분리될 수 있다.
또한, 상기에서 기술된 화합물의 모든 가능한 토토머 형태(tautomeric forms)도 본 발명에 따라 포함된다.
암과 같은 세포 증식 질환을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 몇가지 예를 아래에 나타내며, 이들의 제조방법은 실시예 1-29에 기술되어 있다:
3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
3-(6,7,8-트리메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
3-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
[5-(tert-부틸)-2-니트로셀레노펜-3-일][7-메톡시-6-(3-몰포리노프로폭시)퀴나졸린-4-일]아민;
3-(7-(3-몰포리노프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
3-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
3-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-페닐-셀레노펜-2-카르복스아미드;
3-(6-아미노퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
3-(6-(2-클로로아세트아미도)퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
메틸 4-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-메틸-셀레노펜-2-카르복실레이트;
4-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-메틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
5-tert-부틸-3-(피리디노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)셀레노펜-2-카르복스아미드;
3-(5-에틸-6-메틸티오페노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
3-(6-(메틸티오)티오페노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-5-tert-부틸-셀레노펜-2-카르복스아미드;
3-(6-페닐퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
3-(6-tert-부틸퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
메틸 4-(5,6-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-5-메틸셀레노펜-2-카르복실레이트;
3-(6-tert-부틸셀레노페노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
3-(5-에틸-6-메틸셀레노페노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
3-(2-(메틸티오)티아졸로(4,5-d]피리미딘-7-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
3-(N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-N-메틸아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
3-(N-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)-N-메틸아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
3-(N-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)-N-(2-클로로에틸)아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
3-(6,7-디메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
메틸 4-(6,7-디메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-일아미노)-5-메틸셀레노펜-2-카르복실레이트;
3-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
(3-에틴일페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리미디노[5',6'-5,4]셀레노페노[2,3-c]피리딘-4-일아민;
3-(2-(4-클로로페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드.
화학식 (I)의 셀레노펜 화합물의 합성
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이며, 모든 기는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 (I)의 화합물은 반응식 A에 나타낸 바와 같이 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 3-XH셀레노페닐 화합물과 반응시킴으로써 합성될 수 있다:
Figure 112013053406297-pct00040
반응식 A에 나타낸 바와 같이, 환 A가 방향족/헤테로방향족 환인 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 3-XH셀레노페닐 화합물과, 이소프로필 알코올, 에탄올, 디메틸 포름아미드와 같은 용매의 존재하에서 및 선택적으로 염기의 존재하에서 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 얻는다. 상기 염기는 피리딘, 트리에틸 아민, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 유기 또는 무기 염기일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 반응식 B에 나타낸 바와 같이 화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 2-XH셀레노페닐 화합물과 반응시킴으로써 합성될 수 있다:
Figure 112013053406297-pct00041
반응식 B에 나타낸 바와 같이, 화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 2-XH셀레노페닐 화합물과, 이소프로필 알코올, 에탄올, 디메틸 포름아미드와 같은 용매의 존재하에서 및 선택적으로 염기의 존재하에서 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 얻는다. 상기 염기는 피리딘, 트리에틸 아민, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 유기 또는 무기 염기일 수 있다.
화학식 III 및 화학식 IV에서 상기 X는 NH 또는 O로부터 선택된다.
선택적으로, X가 NH이고; Y가 N이고, R4가 H인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 C에 나타낸 바와 같이 화학식 V의 화합물을 화학식 III의 3-아미노셀레노페닐 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112013053406297-pct00042
반응식 A에 도시된 공정에 대한 대안으로서, 반응식 C에 나타낸 바와 같이 환 A가 방향족/헤테로방향족 환인 화학식 V의 화합물을 디메틸포름아미드-디메틸아세탈과, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 아세트산 또는 이들의 혼합물과 같은 용매의 존재하에서 반응시켜 [(디메틸아미노)메틸리덴]아미노-치환된 화합물을 얻고, 이를 이어서 화학식 IIIa의 3-셀레노페닐 화합물을 사용하여 톨루엔, 아세토니트릴 또는 아세트산 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 폐환시켜 화학식 Ic의 화합물을 얻는다. 또한, 환 A가 방향족/헤테로방향족 환인 화학식 V의 화합물을 트리에틸 오르쏘포르메이트 또는 트리메틸 오르쏘포르메이트와, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 아세트산 또는 이들의 혼합물과 같은 용매의 존재하에서 반응시키고, 이어서 화학식 IIIa의 3-셀레노페닐 화합물을 사용하여 톨루엔, 아세토니트릴 또는 아세트산 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 폐환시켜 화학식 Ic의 화합물을 얻는다.
선택적으로, X가 NH이고; Y가 N이고, R4가 H인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 D에 나타낸 바와 같이 화학식 V의 화합물을 화학식 IVa의 2-아미노셀레노페닐 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112013053406297-pct00043
반응식 B에 도시된 공정에 대한 대안으로서, 반응식 D에 나타낸 바와 같이 환 A가 벤젠 (치환된 2-아미노벤조니트릴) 또는 임의의 방향족/헤테로방향족 환인 화학식 V의 화합물을 디메틸포름아미드-디메틸아세탈과, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 아세트산 또는 이들의 혼합물과 같은 용매의 존재하에서 반응시켜 [(디메틸아미노)메틸리덴]아미노-치환된 화합물을 얻고, 이를 이어서 화학식 IVa의 2-셀레노페닐 화합물(Aumann, K.M. et. al., Org . Biomol . Chem., 2007, 5, 1276-1281)을 사용하여 톨루엔, 아세토니트릴 또는 아세트산 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 폐환시켜 화학식 Id의 화합물을 얻는다. 또한, 화학식 V의 화합물을 트리에틸 오르쏘포르메이트 또는 트리메틸 오르쏘포르메이트와, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 아세트산 또는 이들의 혼합물과 같은 용매의 존재하에서 반응시키고, 이어서 화학식 IVa의 2-셀레노페닐 화합물을 사용하여 톨루엔, 아세토니트릴 또는 아세트산 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 폐환시켜 화학식 Id의 화합물을 얻는다.
화학식 II에서 Y는 N 또는 CR5 이고, 화학식 II 또는 화학식 V에서 환 A는 벤젠, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 퓨란, 피롤, 셀레노펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 및 이소티아졸로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물의 몇개의 합성 공정을 아래에 나타낸 바와 같이 설명한다.
4-( 셀레노펜 -3- 일아미노 ) 퀴나졸린의 합성: 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물의 합성, 더욱 구체적으로는 4-(셀레노펜-3-일아미노)퀴나졸린의 합성은 반응식 E에 나타낸 단계에 의해 달성된다.
Figure 112013053406297-pct00044
반응식 E에 나타낸 바와 같이, 4-클로로퀴나졸린(Gazit, A. et. al., Bioorg. Med . Chem., 1996, 4, 1203-1207; Furuta, T. et al., J. Med . Chem., 2006, 49, 2186-2192; Liu, G. et. al., Bioorg . Med . Chem., 2007, 15, 6608-6617; Wang, J.-Q. et. al., Bioorg . Med . Chem. Lett ., 2006, 16, 4102-4106; Ple, P.A. et. al., J. Med . Chem., 2004, 47, 871-887; Marzaro, G. et. al., Tetrahedron, 2010, 66, 962-968; Knesl, P. et. al., Molecules, 2006, 11, 286-297; Shaul, M. et. al., Bioorg . Med . Chem., 2004, 12, 3421-3429; Fernandes, C. et. al., Bioorg . Med . Chem., 2007, 15, 3974-3980)을 3-아미노셀레노펜 (Hesse, S. et. al., Synthesis, 2009, 1204-1208; Thomae, D. et al., Synthesis, 2008, 1600-1606)과, 이소프로필 알코올, 에탄올, 디메틸포름아미드와 같은 양자성 용매 중에서 및 선택적으로 염기의 존재하에서 반응시켜 4-셀레노펜-3-일아미노퀴나졸린을 얻는다. 상기 염기는 피리딘, 트리에틸 아민, 수산화나트륨 등과 같은 유기 또는 무기 염기일 수 있다. 상기 제조방법을 사용하여, 하기 4-셀레노펜-3-일아미노퀴나졸린을 합성하였다.
Figure 112013053406297-pct00045
화학식 (I)의 셀레노펜 화합물 합성을 위한 다른 방법, 더욱 구체적으로는 4-(셀레노펜-3-일아미노)퀴나졸린의 합성은 반응식 F에 나타낸 단계에 의해 달성된다.
Figure 112013053406297-pct00046
반응식 F에 나타낸 바와 같이, 2-아미노벤조니트릴을 N,N-디메틸포름아미드-디메틸아세탈 또는 트리에틸 오르쏘포르메이트와 반응시킨 다음, 3-아미노셀레노펜으로 톨루엔/아세트산 중에서 처리하여 4-셀레노펜-3-일아미노퀴나졸린을 얻는다. 상기 제조방법을 사용하여, 하기 4-셀레노페닐아미노퀴나졸린을 합성하였다.
Figure 112013053406297-pct00047
4-( 셀레노펜 -3- 일아미노피리도 )피리미딘의 합성: 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물의 합성, 더욱 구체적으로는 4-(셀레노펜-3-일아미노피리도)피리미딘의 합성은 반응식 G에 나타낸 단계에 의해 달성된다.
Figure 112013053406297-pct00048
반응식 G에 나타낸 바와 같이, 4-클로로피리도[2,3-d]피리미딘(Robins, R.K. et. al., J. Am . Chem . Soc., 1955, 77, 2256-2260)을 5-tert-부틸-3-아미노셀레노펜-2-카르복스아미드와 이소프로필 알코올과 같은 양자성 용매 중에서 반응시켜 5-(tert-부틸)-3-(피리디노[3,2-e]피리미딘-4-일아미노)셀레노펜-2-카르복스아미드를 얻는다.
4-( 셀레노펜 -3- 일아미노티오페노 )피리미딘의 합성: 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물의 합성, 더욱 구체적으로는 4-(셀레노펜-3-일아미노티오페노)피리미딘의 합성은 반응식 H에 나타낸 단계에 의해 달성된다.
Figure 112013053406297-pct00049
반응식 H에 나타낸 바와 같이, 포름산/황산을 사용한 2-아미노-4-에틸-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴의 폐환 및 티오닐 클로라이드를 사용한 추가의 처리는 4-클로로-5-에틸-6-메틸티오페노[2,3-d]피리미딘을 우수한 수율로 제공한다(Horiuchi, T. et. al., Bioorg . Med . Chem . Lett., 2009, 19, 305-308). DMF/NaOH의 존재하에서 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 사용한 이 4-클로로화합물의 처리는 5-(tert-부틸)-3-[(5-에틸-6-메틸티오페노[3,2-e]피리미딘-4-일)아미노]-셀레노펜-2-카르복스아미드를 제공한다.
화학식 (I)의 셀레노펜 화합물의 합성, 더욱 구체적으로는 4-(셀레노펜-3-일아미노티오페노)피리미딘의 합성은 반응식 I에 나타낸 단계에 의해 달성된다.
Figure 112013053406297-pct00050
반응식 I에 나타낸 바와 같이, 포름아미드를 사용한 에틸 3-아미노-5-(메틸티오)-티오펜-2-카르복실레이트의 폐환 및 포스포러스 옥시클로라이드를 사용한 추가의 처리는 4-클로로-6-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘을 우수한 수율로 제공한다. DMF/NaOH의 존재하에서 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 사용한 이 4-클로로화합물의 처리는 3-(6-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 제공한다.
4-( 셀레노펜 -3- 일아미노퓨라노 )피리미딘의 합성: 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물의 합성, 더욱 구체적으로는 4-(셀레노펜-3-일아미노퓨라노)피리미딘의 합성은 반응식 J에 나타낸 단계에 의해 달성된다.
Figure 112013053406297-pct00051
반응식 J에 나타낸 바와 같이, 포름산/아세틱 안히드리드를 사용한 2-아미노-5-치환된-퓨란-3-카르보니트릴(Foley, L.H. Tetrahedron Lett., 1994, 35, 5989-5992; Matsuda, T. et. al., Chem . Pharm . Bull., 1985, 33, 937-943)의 폐환 및 포스포러스 옥시클로라이드를 사용한 추가의 처리는 4-클로로-6-치환된퓨로[2,3-d]피리미딘을 우수한 수율로 제공한다. DMF/NaOH의 존재하에서 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 사용한 이 4-클로로화합물의 처리는 4-셀레노펜-3-일아미노퓨라노피리미딘을 제공한다. 상기 제조방법을 사용하여, 하기 4-셀레노펜-3-일아미노퓨라노피리미딘을 합성하였다.
Figure 112013053406297-pct00052
4-( 셀레노펜 -3- 일아미노피롤로 )피리미딘의 합성: 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물의 합성, 더욱 구체적으로는 4-(셀레노펜-3-일아미노피롤로)피리미딘의 합성은 반응식 K에 나타낸 단계에 의해 달성된다.
Figure 112013053406297-pct00053
반응식 K에 나타낸 바와 같이, 2-아미노-4,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴(Fischer, R.W. et. al., Org . Proc . Res . Dev., 2001, 5, 581-586)을 N,N-디메틸포름아미드-디메틸아세탈과 톨루엔/아세트산의 존재하에서 반응시킨 다음, 메틸 4-아미노-5-메틸셀레노펜-2-카르복실레이트를 아세트산 중에서 반응시켜 메틸 4-(5,6-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-5-메틸셀레노펜-2-카르복실레이트를 얻는다.
4-( 셀레노펜 -3- 일아미노셀레노페노 )피리미딘의 합성: 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물의 합성, 더욱 구체적으로는 4-(셀레노펜-3-일아미노셀레노페노)피리미딘의 합성은 반응식 L에 나타낸 단계에 의해 달성된다.
Figure 112013053406297-pct00054
반응식 L에 나타낸 바와 같이, 3-아미노-5-(tert-부틸)셀레노펜-2-카르보니트릴을 10% 수성 NaOH 용액/에탄올로 처리하여 3-아미노-5-(tert-부틸)셀레노펜-2-카르복스아미드를 얻고, 이를 포름산/황산을 사용하여 폐환시켜 6-(tert-부틸)-3-히드로셀레노페노[3,2-d]피리미딘-4-온을 얻고, 티오닐 클로라이드를 사용한 추가의 처리는 6-(tert-부틸)-4-클로로셀레노페노[3,2-d]피리미딘을 우수한 수율로 제공한다(Hesse, S. et. al., Synthesis, 2009, 1204-1208). DMF/NaOH의 존재하에서 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 사용한 이 4-클로로화합물의 처리는 5-(tert-부틸)-3-{[6-(tert-부틸)셀레노페노[2,3-e]피리미딘-4-일]아미노}셀레노펜-2-카르복스아미드를 제공하였다.
화학식 (I)의 셀레노펜 화합물의 합성, 더욱 구체적으로는 4-(셀레노펜-3-일아미노셀레노페노)피리미딘의 합성은 반응식 M에 나타낸 단계에 의해 달성된다.
Figure 112013053406297-pct00055
반응식 M에 나타낸 바와 같이, 포름산/황산을 사용한 2-아미노-4-에틸-5-메틸셀레노펜-3-카르보니트릴의 폐환 및 포스포러스 옥시클로라이드를 사용한 추가의 처리는 4-클로로-5-에틸-6-메틸셀레노페노[2,3-d]피리미딘을 우수한 수율로 제공하였다. DMF/NaOH의 존재하에서 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 사용한 이 4-클로로화합물의 처리는 3-(5-에틸-6-메틸셀레노페노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 제공하였다.
4-( 셀레노펜 -3- 일아미노티아졸로 )피리미딘의 합성: 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물의 합성, 더욱 구체적으로는 4-(셀레노펜-3-일아미노티아졸로)피리미딘의 합성은 반응식 N에 나타낸 단계에 의해 달성된다.
Figure 112013053406297-pct00056
반응식 N에 나타낸 바와 같이, 포름산/황산을 사용한 4-아미노-2-(메틸티오)티아졸-5-카르보니트릴(Thomae, D. et. al., Tetrahedron, 2008, 64, 9309-9314)의 폐환 및 포스포러스 옥시클로라이드를 사용한 추가의 처리는 7-클로로-2-(메틸티오)티아졸로[4,5-d]피리미딘을 우수한 수율로 제공하였다(Lin, R. et. al., Bioorg. Med . Chem . Lett., 2009, 19, 2333-2337). DMF/NaOH의 존재하에서 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 사용한 이 4-클로로화합물의 처리는 3-(2-(메틸티오)티아졸로(4,5-d]피리미딘-7-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 제공하였다.
N-치환된 화합물의 합성: 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물의 합성, 더욱 구체적으로는 N-치환된 유사체의 합성은 반응식 O에 나타낸 단계에 의해 달성된다.
Figure 112013053406297-pct00057
반응식 O에 나타낸 바와 같이, 염기의 존재하에서 요오도메탄 또는 디메틸 술페이트 또는 1-브로모-2-클로로에탄을 사용한 NH 화합물의 처리는 N-치환된 유사체를 제공한다. 상기 제조방법을 사용하여, 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112013053406297-pct00058
2-치환된 화합물의 합성: 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물의 합성, 더욱 구체적으로는 2-치환된 유사체의 합성은 반응식 P에 나타낸 단계에 의해 달성된다.
Figure 112013053406297-pct00059
반응식 P에 나타낸 바와 같이, 치환된 메틸 2-아미노벤조에이트를 아세토니트릴 또는 클로로아세토니트릴과 HCl의 존재하에서 반응시켜 폐환된 생성물을 얻고(Zhang, X. et. al., Green Chem., 2009, 11, 1881-1888; Walker, G. J. Am . Chem . Soc., 1955, 77, 6698-6699; Li, H.-Z. et. al., Molecules, 2010, 15, 9473-9485), 이를 추가로 포스포러스 옥시클로라이드 또는 티오닐 클로라이드로 처리하여 4-클로로화합물을 얻는다. 4-클로로화합물을 3-아미노셀레노펜 화합물과 DMF/NaOH의 존재하에서 반응시켜 2-치환된 유사체를 얻는다. 상기 제조방법을 사용하여, 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112013053406297-pct00060
화학식 (I)의 셀레노펜 화합물의 합성, 더욱 구체적으로는 2-치환된 유사체의 합성은 반응식 Q에 나타낸 단계에 의해 달성된다.
Figure 112013053406297-pct00061
반응식 Q에 나타낸 바와 같이, 2-아미노-4,5-디메톡시벤즈아미드를 4-클로로벤조일 클로라이드와 트리에틸 아민 및 THF의 존재하에서 반응시켜 2-((4-클로로페닐)카르보닐아미노)-4,5-디메톡시벤즈아미드를 얻고, 이를 NaOH를 사용하여 폐환시킨 다음 티오닐 클로라이드로 처리하여 4-클로로-2-(4-클로로페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린(McKee, R.L. et. al., J. Am . Chem . Soc., 1946, 68, 1902-1903)을 얻는다. 상기 4-클로로화합물을 5-(tert-부틸)셀레노펜-2-카르복스아미드로 NaOH/DMF의 존재하에서 처리하여 3-(2-(4-클로로페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 얻는다.
에테르 (X = O) 유사체의 합성: 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물의 합성, 더욱 구체적으로는 에테르 유사체의 합성은 반응식 R에 나타낸 단계에 의해 달성된다.
Figure 112013053406297-pct00062
반응식 R에 나타낸 바와 같이, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린을 5-tert-부틸-3-히드록시셀레노펜-2-카르복스아미드와 NaOH 및 DMF의 존재하에서 반응시켜 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 얻는다. 상기 5-tert-부틸-3-히드록시셀레노펜-2-카르복스아미드는 피나콜론으로부터 5 단계로 제조되며, 실시예에 기술되어 있다.
아미노셀레노펜의 합성
화학식 (III)의 아미노셀레노펜의 합성, 더욱 구체적으로는 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드 및 3-아미노-5-페닐셀레노펜-2-카르복스아미드의 합성은 반응식 S에 나타낸 단계에 의해 달성된다.
3-클로로-3-치환된 프로프-2-엔니트릴은 대응하는 케톤으로부터 출발하여 DMF-포스포러스 옥시클로라이드 사용 이후 히드록실아민 염산염을 사용하여 제조한다. 얻어진 생성물을 소듐 셀레나이드, 클로로아세토니트릴과 염기의 존재하에서 반응시켜 5-치환된 3-아미노셀레노펜-2-카르보니트릴을 우수한 수율로 얻는다. 최종적으로, 니트릴 기를 수산화나트륨 수용액을 사용하여 가수분해하여 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드 및 3-아미노-5-페닐셀레노펜-2-카르복스아미드를 얻는다.
화학식 (III)의 아미노셀레노펜의 합성, 더욱 구체적으로는 3-아미노-5-tert-부틸-2-니트로셀레노펜의 합성은 반응식 T에 나타낸 단계에 의해 달성된다.
Figure 112013053406297-pct00064
3-클로로-3-tert-부틸프로프-2-엔니트릴을 소듐 셀레나이드, 브로모니트로메탄과 염기의 존재하에서 반응시켜 3-아미노-5-tert-부틸-2-니트로셀레노펜을 얻는다.
화학식 (III)의 아미노셀레노펜의 합성, 더욱 구체적으로는 메틸 4-아미노-5-메틸셀레노펜-2-카르복실레이트의 합성은 반응식 U에 나타낸 단계에 의해 달성된다.
Figure 112013053406297-pct00065
메틸 5-메틸셀레노펜-2-카르복실레이트(Tsuboni, S. et. al., Tetrahedron Lett., 1986, 27, 2643-2644)의 니트로화에 의해 메틸 5-메틸-4-니트로셀레노펜-2-카르복실레이트를 얻었다. 상기 니트로 관능기를 적절한 환원제, 예를 들어 철 분말 또는 다른 니트로 환원제를 사용하여 우수한 수율로 아민으로 환원시킨다.
본 명세서 전체적으로, 단순화를 위하여, 단수 언어의 사용이 복수 언어에 비하여 우선적으로 주어졌으나, 달리 언급하지 않는 한 일반적으로 복수 언어를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "화학식 (I)의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 질환의 치료방법"이란 표현은 화학식 (I)의 화합물 하나 이상의 투여뿐만 아니라, 하나 이상 질환의 동시 치료를 포함하는 것을 의미한다.
조성물
다른 태양에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 첨가제(들), 담체(들) 또는 희석제(들)과 조합된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 수화물 또는 입체이성체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다;
Figure 112013053406297-pct00066
식 중, 모든 기는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 첨가제(들) 또는 담체(들) 또는 희석제(들)과 조합하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 수화물 또는 입체이성체를 포함하고; 상기 화학식 (I)의 화합물의 농도는 0.01% 내지 99%의 범위이다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 첨가제(들) 또는 담체(들) 또는 희석제(들)과 조합하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 수화물 또는 입체이성체를 포함하고; 상기 담체 또는 희석제 또는 첨가제는 글루코오즈, 프럭토오즈, 수크로오즈, 말토오즈, 황색 덱스트린, 백색 덱스트린, 에어로졸, 미결정 셀룰로오즈, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소르비톨, 스테비오시드, 옥수수 시럽, 락토오즈, 구연산, 타르타르산, 말산, 숙신산, 젖산, L-아스코르브산, dl-알파-토코페롤, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 글리세린 지방 에스테르, 폴리 글리세린 지방 에스테르, 수크로오즈 지방 에스테르, 소르비탄 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방 에스테르, 아카시아, 카라기난, 카제인, 젤라틴, 펙틴, 아가, 비타민 B 군, 니코틴아미드, 칼슘 판토테네이트, 아미노산, 칼슘 염, 색소, 향료, 보존제, 정제수, 식염수, 수성 글루코오즈 용액, 알코올(예를 들어, 에탄올), 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 다양한 동물유 및 식물유, 백색 연질 파라핀, 파라핀 및 왁스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물이 의약품으로서 인간 및 동물에게 투여될 때, 이들은 그 자체로 제공되거나 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 예를 들어 0.01 내지 99.5%의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약학 조성물로서 제공될 수 있다.
또다른 태양에서, 본 발명은 약학 조성물의 제조방법을 제공한다. 상기 제조방법은 상기에서 정의된 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 적어도 1종의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합하는 단계 및 얻어진 조합물을 적절한 투여 형태로 가져오는 단계를 포함한다.
또다른 태양에서, 본 발명의 약학 조성물은 상기 조성물이 환자에게 투여되도록 하는 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 고체, 액체, 또는 기체(에어로졸)의 형태일 수 있다. 전형적인 투여경로는 국소투여, 비경구투여, 설하투여, 복강투여(IP), 정맥투여(IV), 경구투여(PO), 근육투여(IM), 피하투여(IC), 진피투여(ID), 자궁내투여 및 직장투여를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 여기에서 사용된 용어 '비경구'라 함은 피하주사, 정맥주사, 근육주사, 흉골내(intrasternal) 주사 또는 주입 기술(infusion techniques)을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 조성물내에 함유된 활성성분이 환자에게 조성물의 투여시 생물학적으로 이용가능하게 되도록 제제화된다. 투여되는 조성물은 하나 이상의 투여 단위의 형태를 취하며, 예를 들어 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 국소 형태의 화학식 (I)의 화합물의 용기는 복수의 투여 단위를 함유하고 있을 수 있으며, 또한 에멀젼 중의 상이한 크기의 나노입자의 형태로 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물 중 상기 활성성분(들)의 적정한 투여량은 다양한 인자들에 의존하게 된다는 것은 본 기술분야의 당업자에게 명백할 것이다. 관련된 인자는 환자의 종류(예를 들어, 인간), 활성성분의 특정한 형태, 투여방법, 및 사용되는 조성물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 태양에서, 본 발명은 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 수화물 또는 입체이성체 및 약학적으로 허용가능한 첨가제 또는 약학적으로 허용가능한 희석제 및 약학적으로 허용가능한 담체로부터 선택된 적어도 1종을 포함하고, 선택적으로 적어도 1종의 항-종양제를 추가로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
Figure 112013053406297-pct00067
식 중, 모든 기는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 항-종양제는 알킬화제, 항-대사물질, 호르몬 치료제, 세포독성 토포아이소머라아제 저해제, 항-혈관신생 화합물, 항체, VEGF 저해제, EGFR (HERl) 저해제, HER2 저해제, CDK 저해제, 프로테오좀 저해제, 세린/트레오닌 키나아제(Raf 저해제), 타이로신 키나아제 저해제, 안드로젠 수용체 길항제 및 아로마타아제 저해제로부터 선택된다. 이와 관련하여, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 2차 물질의 예의 비제한적인 목록은 다음과 같다:
알킬화제는 나이트로젠 머스타드 N-옥사이드(nitrogen mustard N-oxide), 시클로포스파마이드(cyclophosphamide), 이포스파마아드(ifosfamide), 티오테파(thiotepa), 라니무스틴(ranimustine), 니무스틴(nimustine), 테모졸로미드(temozolomide), 알트레타민(altretamine), 아파지쿠온(apaziquone), 브로스탈리신(brostallicin), 벤다무스틴(bendamustine), 카르무스틴(carmustine), 에스트라무스틴(estramustine), 포테무스틴(fotemustine), 글루포스파마이드(glufosfamide), 마포스파마이드(mafosfamide), 벤다무스틴(bendamustin), 미토락톨(mitolactol), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 엡타플라틴(eptaplatin), 로바플라틴(lobaplatin), 네다플라틴(nedaplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 및 사트라플라틴(satraplatin)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
항-대사물질은 메토트렉세이트(methotrexate), 6-머캅토퓨린리보사이드(6-mercaptopurineriboside), 머캅토퓨린(mercaptopurine), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 테가푸어(tegafur), 독시플루리딘(doxifluridine), 카르모푸어(carmofur), 시타라빈(cytarabine), 시타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate), 에노시타빈(enocitabine), 젬시타빈(gemcitabine), 플루다라빈(fludarabin), 5-아자시티딘(5-azacitidine), 카페시타빈(capecitabine), 클라드리빈(cladribine), 클로파라빈(clofarabine), 데시타빈(decitabine), 에플로르니틴(eflornithine), 에틴일시티딘(ethynylcytidine), 시토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside), 히드록시우레아(hydroxyurea), 멜팔란(melphalan), 넬라라빈(nelarabine), 노랄트렉시드(nolatrexed), 옥포스피오테이트(ocfosf[iota]te), 디소듐 프레메트렉시드(disodium premetrexed), 펜토스타틴(pentostatin), 펠리트렉솔(pelitrexol), 랄티트렉시드(raltitrexed), 트리아핀(triapine), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 비다라빈(vidarabine), 빈크리스틴(vincristine), 및 비노렐빈(vinorelbine)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
호르몬 치료제는 엑세메스탄(exemestane), 루프론(Lupron), 아나스트로졸(anastrozole), 독세칼시페롤(doxercalciferol), 파드로졸(fadrozole), 포르메스탄(formestane), 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate), 피나스테라이드(finasteride), 에프리스테라이드(epristeride), 타목시펜 시트레이트(tamoxifen citrate), 플베스트란트(fulvestrant), 트렐스타(Trelstar), 토레미펜(toremifene), 랄옥시펜(raloxifene), 라소폭시펜(lasofoxifene), 레트로졸(letrozole), 사고필론(sagopilone), 익사베필론(ixabepilone), 에포틸론 B(epothilone B), 빈블라스틴(vinblastine), 빈플루빈(vinflunine), 도세탁셀(docetaxel), 및 파클리탁셀( paclitaxel)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
세포독성 토포아이소머라아제 저해제는 아클라루비신(aclarubicin), 독소루비신(doxorubicin), 아모나파이드(amonafide), 베클로테칸(belotecan), 캄프토테신(camptothecin), 10-히드록시캄프토테신(10-hydroxycamptothecin), 9-아미노캄프토테신(9-aminocamptothecin), 디플로모테칸(diflomotecan), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 에도테카린(edotecarin), 에핌비신(epimbicin), 에토포사이드(etoposide), 엑사테칸(exatecan), 기마테칸(gimatecan), 루르토테칸(lurtotecan), 미톡산트론(mitoxantrone), 피람비신(pirambicin), 픽산트론(pixantrone), 루비테칸(rubitecan), 소부족산(sobuzoxane), 타플루포사이드(tafluposide)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
항-혈관신생 화합물은 아시트레틴(acitretin), 아플리베르셉트(aflibercept), 안지오스타틴(angiostatin), 아플리딘(aplidine), 아센타르(asentar), 악시티닙(axitinib), 레센틴(recentin), 베바시주맵(bevacizumab), 브리바닙 알라니나트(brivanib alaninat), 시렝타이드(cilengtide), 콤브레타스타틴(combretastatin), DAST, 엔도스타틴(endostatin), 펜레티나아드(fenretinide), 할로푸기논(halofuginone), 파조파닙(pazopanib), 라니비주맵(ranibizumab), 레비마스타트(rebimastat), 레모밥(removab), 레블리미드(revlimid), 소라페닙(sorafenib), 바탈라닙(vatalanib), 스쿠알라민(squalamine), 수니티닙(sunitinib), 텔라티닙(telatinib), 탈리도마이드(thalidomide), 우크라인(ukrain), 및 비탁신(vitaxin)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
항체는 트라스투주맵(trastuzumab), 세툭시맵(cetuximab), 베바시주맵(bevacizumab), 리툭시맵(rituximab), 티클리무맵(ticilimumab), 이필리무맵(ipilimumab), 루밀릭시맵(lumiliximab), 카투막소맵(catumaxomab), 아타시셉트(atacicept), 오레고보맵(oregovomab), 및 알렘투주맵(alemtuzumab)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
VEGF 저해제는 소라페닙(sorafenib), DAST, 베바시주맵(bevacizumab), 수니티닙(sunitinib), 레센틴(recentin), 악시티닙(axitinib), 아플리베르셉트(aflibercept), 텔라티닙(telatinib), 브리바닙 알라니네이트(brivanib alaninate), 바탈라닙(vatalanib), 파조파닙(pazopanib), 및 라니비주맵(ranibizumab)으로부터 선택된다.
EGFR (HERl) 저해제는 세툭시맵(cetuximab), 파니투무맵(panitumumab), 벡티빅스(vectibix), 게피티닙(gefitinib), 에르로티닙(erlotinib), 및 작티마(Zactima)로부터 선택된다.
HER2 저해제는 라파티닙(lapatinib), 트라투주맵(tratuzumab), 및 페르투주맵(pertuzumab)으로부터 선택된다.
CDK 저해제는 로스코비틴(roscovitine) 및 플라보피리돌(flavopiridol)로부터 선택된다.
프로테오좀 저해제는 보르테조밉(bortezomib) 및 카르필조밉(carfilzomib)으로부터 선택된다.
세린/트레오닌 키나아제 (Raf) 저해제는 소라페닙(sorafenib)과 같은 MEK 저해제 및 Raf 저해제를 포함한다.
타이로신 키나아제 저해제는 다사티닙(dasatinib), 닐로티빕(nilotibib), DAST, 보수티닙(bosutinib), 소라페닙(sorafenib), 베바시주맵(bevacizumab), 수니티닙(sunitinib), AZD2171, 악시티닙(axitinib), 아플리베르셉트(aflibercept), 텔라티닙(telatinib), 이매티닙 메실레이트(imatinib mesylate), 브리바닙 알라니네이트(brivanib alaninate), 파조파닙(pazopanib), 라니비주맵(ranibizumab), 바탈라닙(vatalanib), 세툭시맵(cetuximab), 파니투무맵(panitumumab), 벡티빅스(vectibix), 게피티닙(gefitinib), 에르로티닙(erlotinib), 라파티닙(lapatinib), 트라투주맵(tratuzumab) 및 페르투주맵(pertuzumab)으로부터 선택된다.
안드로젠 수용체 길항제는 난드롤론 데카노에이트(nandrolone decanoate), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 안드로이드(Android), 프로스타이드(Prostaid), 안드로무스틴(andromustine), 비칼루타마이드(bicalutamide), 플루타마이드(flutamide), 아포시프로테론(apocyproterone), 아포플루타마이드(apoflutamide), 클로르마디논 아세테이트(chlormadinone acetate), 안드로쿠르(Androcur), 타비(Tabi), 시프로테론 아세테이트(cyproterone acetate), 및 닐루타마이드(nilutamide)로부터 선택된다.
아로마타아제 저해제는 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole), 테스토락톤(testolactone), 엑세메스탄(exemestane), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide) 및 포르메스탄(formestane)으로부터 선택된다.
다른 항암제는 예를 들어, 알리트레티노인(alitretinoin), 암필리젠(ampligen), 아트라센탄 벡사로텐(atrasentan bexarotene), 보르테조밉(bortezomib), 보센탄(bosentan), 칼시트리올(calcitriol), 엑시술린드(exisulind), 포테무스틴(fotemustine), 이반드론산(ibandronic acid), 밀테포신(miltefosine), 미톡산트론(mitoxantrone), I-아스파라기나아제(I-asparaginase), 프로카르바진(procarbazine), 다카르바진(dacarbazine), 히드록시카르바미드(hydroxycarbamide), 페가스파게이즈(pegaspargase), 펜토스타틴(pentostatin), 타자로텐(tazaroten), 벨케이드(velcade), 갈륨 나이트레이트(gallium nitrate), 캔포스파마이드(canfosfamide), 다리나파르신(darinaparsin), 및 트레티노인(tretinoin)을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학요법(즉, 세포독성물질), 항-호르몬제 및/또는 다른 키나아제 저해제, mTOR 저해제와 같은 표적화된 치료 및 혈관신생 저해제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선 치료 및/또는 외과수술(surgical intervention)과 조합된 암치료에서 사용될 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물은, 본 기술분야에서 공지되어 있는, 연구 및 진단에서 또는 분석용 표지물질(analytical reference standards)로서, 그대로 혹은 조성물로 사용될 수 있다.
또다른 태양에서, 본 발명은 세포 증식 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 상기에서 정의된 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 세포 증식 질환은 암이다.
선택되는 투여 경로와 관계없이, 적절한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약학 조성물은 본 기술 분야의 당업자에게 알려져 있는 통상의 방법으로 약학적으로 허용가능한 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 약학 조성물 중의 활성성분의 실제 투여 수준 및 투여 횟수(time course)는, 환자에게 독성 없이, 특정 환자, 조성, 투여 방법을 위하여 원하는 치료 반응을 달성하기 위하여 유효한 활성성분의 양이 얻어지도록 상이할 수 있다. 예시적인 투여량 범위는 1일당 0.01 내지 100 mg/kg 또는 0.1 내지 150 mg/kg 이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 통상적인 암 화학요법제와 함께 조합 치료에서 사용될 수 있다. 백혈병 또는 다른 종양에 대한 통상의 투여 요법은 방사선 조사, 약물, 또는 이들의 조합을 포함한다.
사용 방법
본 발명의 화합물은 타이로신 키나아제, 특히 HERl (EGFR), HER2 및 VEGF의 활성을 억제하기 위하여 또는 암세포를 죽이기 위하여 사용될 수 있다. 그러므로, 화학식 (I)의 화합물은 치료제로서 매우 귀중할 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명은 세포 증식 질환의 치료 또는 저해 또는 조절을 필요로 하는 환자에게 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 이성체 또는 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 환자에서의 세포 증식 질환의 치료 또는 저해 또는 조절 방법을 제공한다;
Figure 112013053406297-pct00068
식 중,
A 환은 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고; 상기 아릴은 융합된 벤젠환이고 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6-원의 방향족의 융합된 환이거나; 혹은 상기 헤테로아릴은 황, 산소, 질소 및 셀레늄으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-원의 방향족의 융합된 환이고(단, 산소 또는 황 또는 셀레늄 원자는 하나 이하로 존재한다); 상기 환은 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 티오펜, 퓨란, 피롤, 셀레노펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸 및 이소티아졸을 포함하고; 헤테로시클로알킬은 일반적으로 총 3 내지 10개의 탄소 원자 및 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로-기를 갖는 모노- 또는 바이시클릭의 포화된 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고;
A 환은 수소, 할로겐, 히드록시, 포르밀, 카르복실산, 아미노, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 트리할로메틸, 술폰아미드, C1 -6 알킬, C1 -6 2차-알킬, C1 -6 3차-알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -4 알킬카르보닐, C1 -4 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6 알킬아미노카르보닐, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐, 할로C1 -6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로C1 -6 알콕시, 히드록시C1 -6 알콕시, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알콕시, C1 -6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 아미노C1 -6 알킬, 아미노C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노C1 -6 알킬, 디(C1-6 알킬)아미노C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, 및 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 환으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 그 이상의 기로 선택적으로 치환되며; 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 환은 할로겐, 히드록시, 포르밀, 카르복실산, 아미노, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 트리할로메틸, 술폰아미드, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -4 알킬카르보닐, C1 -4 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6 알킬아미노카르보닐, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐, 할로C1 -6 알킬, 히드록시C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, 히드록시C1 -6 알콕시, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알콕시, C1 -6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 아미노C1 -6 알킬, 아미노C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노C1 -6 알킬, 디(C1-6 알킬)아미노C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐로 선택적으로 치환되고;
Y는 N 또는 C-R5이고, 여기에서 R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 포르밀, 카르복실산, 아미노, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 트리할로메틸, 술폰아미드, C1 -6 알킬, C1 -6 2차-알킬, C1 -6 3차-알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -4 알킬카르보닐, C1 -4 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6 알킬아미노카르보닐, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐, 할로C1 -6 알킬, 히드록시C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로C1 -6 알콕시, 히드록시C1 -6 알콕시, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알콕시, C1 -6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 아미노C1-6 알킬, 아미노C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노C1 -6 알킬, 디(C1-6 알킬)아미노C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐로부터 선택되고;
X는 상기 셀레노펜 환의 2번 또는 3번 위치에 결합될 수 있으며;
X는 NR6, O, S, S(O), S(O2)로부터 선택되며; 여기에서 R6는 수소, 아미노, C1-6 알킬, 할로C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4 는 수소, 할로겐, 히드록시, 포르밀, 카르복실산, 아미노, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 트리할로메틸, 술폰아미드, C1 -6 알킬, C1 -6 2차-알킬, C1 -6 3차-알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -4 알킬카르보닐, C1 -4 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6 알킬아미노카르보닐, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐, 할로C1 -6 알킬, 히드록시C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로C1 -6 알콕시, 히드록시C1 -6 알콕시, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알콕시, C1 -6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 아미노C1-6 알킬, 아미노C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노C1 -6 알킬, 디(C1-6 알킬)아미노C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, 및 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 환으로부터 선택되며; 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 환은 할로겐, 히드록시, 포르밀, 카르복실산, 아미노, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 트리할로메틸, 술폰아미드, C1-6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -4 알킬카르보닐, C1 -4 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6 알킬아미노카르보닐, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐, 할로C1 -6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로C1 -6 알콕시, 히드록시C1 -6 알콕시, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알콕시, C1 -6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 아미노C1 -6 알킬, 아미노C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노C1 -6 알킬, 디(C1-6 알킬)아미노C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 또다른 태양은 세포 증식 질환의 치료 또는 저해 또는 조절을 필요로 하는 환자에게 유효한 양의 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 이성체, 수화물, 또는 용매화물의 적어도 1종; 및 약학적으로 허용가능한 첨가제, 약학적으로 허용가능한 희석제, 및 약학적으로 허용가능한 담체로부터 선택된 적어도 1종을 포함하고; 선택적으로 알킬화제, 항-대사물질, 호르몬 치료제, 세포독성 토포아이소머라아제 저해제, 항-혈관신생 화합물, 항체, VEGF 저해제, EGFR (HERl) 저해제, HER2 저해제, CDK 저해제, 프로테오좀 저해제, 세린/트레오닌 키나아제(Raf 저해제), 타이로신 키나아제 저해제, 안드로젠 수용체 길항제 및 아로마타아제 저해제로부터 선택된 적어도 1종의 항-종양제를 추가로 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 환자에서의 세포 증식 질환의 치료 또는 저해 또는 조절 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 태양은 상기에서 정의된 적어도 1종의 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물 또는 이들의 염 또는 이들의 조성물을 투여하여, 혈관신생을 억제하거나 혹은 혈관성 모세관 형성을 억제함으로써 종양 또는 암 성장을 치료 또는 조절하는 방법을 제공한다.
세포 증식 질환의 치료 또는 저해 또는 조절 방법에 있어서, 상기 투여는 복강투여(IP), 정맥투여(IV), 경구투여(PO), 근육투여(IM), 피하투여(IC), 진피투여(ID), 자궁내투여, 종양투여(intratumoral) 및 직장투여로 이루어진 군으로부터 선택된 경로를 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 세포 증식 질환은 암이다. 본 명세서 전체적으로 사용되는 상기 용어 치료("treating" 또는 "treatment")는 통상적으로 예를 들어, 종양 또는 다른 악성(malignancy)과 같은 질환 또는 질병의 조건과 싸우거나, 경감하거나, 줄이거나, 완화시키거나 개선하기 위한, 환자의 유지 또는 돌봄의 의미로 사용된다.
용어 환자("subject" 또는 "patient")는, 인간 및 비-인간 동물과 같이, 세포 증식 질환으로 고통받을 수 있거나 또는 본 발명의 화합물의 투여로부터 이익을 얻을 수 있는 유기체를 포함한다. 바람직한 인간은 세포 증식 질환 또는 여기에서 기술되는 관련 상태로 고통받거나 또는 고통받기 쉬운 인간 환자를 포함한다. 용어 비-인간 동물("non-human animals")은 척추동물, 예를 들어, 비-인간 영장류, 양, 소, 개, 고양이, 및 설치류 예를 들어 마우스와 같은 포유동물, 및 닭, 양서류, 파충류 등과 같은 비-포유동물을 포함한다.
용어 세포 증식 질환("cell proliferative disorder")은 세포의 원하지 않는 또는 비-조절된 증식을 포함하는 질환을 포함한다. 본 발명의 화합물은 세포 증식 및/또는 세포 분열을 예방, 저해, 차단, 낮춤, 감소, 조절 등을 위하여 및/또는 세포사멸(apoptosis)을 생성하기 위하여 사용될 수 있다. 이 방법은, 인간을 포함한 포유동물을 포함한, 이를 필요로 하는 환자에게 상기 질환을 치료 또는 예방하는데 유효한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성체, 결정다형체, 대사체, 수화물 또는 용매화물의 양을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 이러한 방법에서 세포 증식 질환 또는 과다-증식 질환은 건선(psoriasis), 피부에 영향을 주는 켈로이드(keloids) 및 다른 과다형성(hyperplasias), 자궁내막증(endometriosis), 골격 질환(skeletal disorders), 혈관신생 또는 혈관 증식 질환(angiogenic or blood vessel proliferative disorders), 폐 고혈압(pulmonary hypertension), 섬유성 질환(fibrotic disorders), 메산지움 세포 증식 질환(mesangial cell proliferative disorders), 결장 폴립(colonic polyps), 다낭성 신장 질환(polycystic kidney disease), 전립선 비대증(benign prostate hyperplasia, BPH), 및 유방, 기도, 뇌, 생식기관, 소화관, 요도, 눈, 간, 피부, 두경부(head and neck), 갑상선, 부갑상선의 암과 같은 고형암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 질환은 또한 림프종(lymphomas), 육종(sarcomas), 및 백혈병(leukemias)을 포함한다.
유방암의 예는 침윤성 관 종양(invasive ductal carcinoma), 침윤성 소엽 종양(invasive lobular carcinoma), 제자리 관 종양(ductal carcinoma in situ) 및 제자리 소엽 종양(lobular carcinoma in situ)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
기도암의 예는 기관지 선종(bronchial adenoma) 및 흉막폐 모세포종(pleuropulmonary blastoma)뿐만 아니라, 소-세포 및 비-소-세포 폐암(small-cell and non- small-cell lung carcinoma)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
뇌암의 예는 신경외배엽(neuroectodermal) 및 송과체(pineal) 종양뿐만 아니라, 뇌간 및 뇌하수체 신경아교종(glioma), 소뇌 및 대뇌 별아교세포종(astrocytoma), 아교모세포종(glioblastoma), 수모세포종(medulloblastoma), 뇌실막세포종(ependymoma)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 남성 생식기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 여성 생식기관의 암은 자궁의 육종(sarcoma)뿐만 아니라, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 외음부암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 소화관의 암은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암, 및 침샘암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
요도의 종양은 방광, 음경, 신장, 신우(renal pelvis), 요관, 요도(urethral) 및 인간 유두 신장 암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 눈암은 안구 흑색종(intraocular melanoma) 및 망막모세포종(retinoblastoma)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 간암이 예는 간세포 종양(섬유층판성 변종(fibrolamellar variant)을 갖거나 또는 갖지 않은 간세포 종양), 담관암종(간내 담관 종양(intrahepatic bile duct carcinoma)), 및 혼합 간세포 담관암종을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
피부암은 편평 세포 종양(squamous cell carcinoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 악성 흑색종(malignant melanoma), 메르켈 세포 피부암(Merkel cell skin cancer), 및 비-흑색종성 피부암(non-melanoma skin cancer)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 두경부암은 후두(laryngeal), 하인두(hypopharyngeal), 코인두(nasopharyngeal), 구인두(oropharyngeal) 암, 입술 및 구강 암(lip and oral cavity cancer) 및 편평 세포 암(squamous cell cancer)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
림프종은 AIDS-연관 림프종, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma), 버키트 림프종(Burkitt lymphoma), 호지킨 질환(Hodgkin's disease), 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
육종은 연 조직의 육종, 골육종(osteosarcoma), 악성 섬유조직 구종(malignant fibrous histiocytoma), 및 림프육종(lymphosarcoma), 및 횡문근육종(rhabdomyosarcoma)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
백혈병는 급성 골수 백혈병(acute myeloid leukemia), 급성 림프모구 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 만성 림프구 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 및 털세포 백혈병(hairy cell leukemia)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물 및 방법으로 치료될 수 있는 섬유 증식 질환(fibrotic proliferative disorders) 즉, 세포외 기질의 비정상적인 형성은 죽상경화증(atherosclerosis), 재협착(restenosis), 간 괴사(hepatic cirrhosis), 및 사구체신염(glomerulonephritis), 당뇨병성 신장병(diabetic nephropathy), 악성 신장경화(malignant nephrosclerosis), 혈전 미세혈관 증후군(thrombotic microangiopathy syndromes), 이식 거부(transplant rejection), 및 사구체병증(glomerulopathies)과 같은 신장 질환을 포함한 메산지움 세포 증식 질환(mesangial cell proliferative disorders)을 포함한다.
본 발명의 화합물을 투여함으로써 치료될 수 있는 인간 또는 다른 포유동물의 다른 증상은 종양 성장(tumor growth), 당뇨병성 막망병증, 허혈성 망막정맥 폐쇄(ischemic retinal-vein occlusion), 조기성숙 및 나이-연관 황반 변성의 망막병증을 포함한 망막병증(retinopathy), 류마티스 관절염, 건선(psoriasi), 및 수포유사 천포창(bullous pemphigoid), 다형 홍반(erythema multiforme) 및 포진 피부염(dermatitis herpetiformis)을 포함한 표피하 수포 형성(subepidermal blister formation)과 연관된 수포 질환(bullous disorders)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 방광 및 담관의 질환뿐만 아니라, 기도 및 폐의 질환, 위장관의 질환을 예방 및 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
상기에서 언급된 질환은 인간에서 잘 특성화되어 있으나, 또한 포유동물을 포함한 다른 동물에서도 유사한 병인(etiology)을 가지고 존재하고, 또한 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 발명은 하기에 주어진 실시예에 의하여 제공되며, 이들 실시예는 설명의 목적으로만 제공된 것이고 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본 기술분야의 당업자게 자명한 변형 및 변경은 첨부한 특허청구범위에서 정의된 본 발명의 범위 및 특성 내에 있다는 것이 의도된다.
실시예
중간체의 합성:
1. 3-아미노-5- tert - 부틸셀레노펜 -2- 카르복스아미드
단계 a:
3- 클로로 -4,4- 디메틸펜트 -2- 엔니트릴 : 얼음 냉각된(0-5 ℃) 디메틸포름아미드(6.2 mL, 80 mmol)에 포스포러스 옥시클로라이드(3.75 mL, 40 mmol)를 15분 동안 교반하면서 적가하였다. 이 차가운 혼합물에, tert-부틸 메틸 케톤(2.0 g, 20 mmol)을 반응 혼합물의 온도를 45-55℃ 사이로 유지하면서 10분 동안 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 서서히 실온(rt)로 하고, 30분 동안 방치하였다. 상기 반응 혼합물에, 무수 DMF(8 mL) 중의 히드록실아민 염산염(5.56 g, 80 mmol)의 총 용액 중 1 mL을 가하고, 혼합물을 70-80℃에서 5분 동안 교반하였다. 이후, DMF 중의 히드록실아민 염산염의 나머지 용액을, 반응 혼합물의 온도가 145-155℃ 이상으로 상승하는 속도로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 실온으로 하고, 차가운 물(200 mL)로 희석하였다. 상기 용액을 클로로포름으로 추출하고(3 X 100 mL), 클로로포름 층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고 용매를 증발시켰다. 용리제로서 헥산-에틸 아세테이트(98:2)를 사용하여 실리카 겔 상에서 상기 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 밝은 녹색 오일로서 얻었다(1.0 g, 35%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.56 (1H, s), 1.24 (9H, s).
단계 b:
소듐 셀레나이드의 제조: 셀레늄(0.83 g)을 물(11 mL) 중의 수산화나트륨(2.32 g) 및 소듐 포름알데히드 술폭실레이트(3.84 g)의 용액에 가하였다. 1시간 동안 50℃에서 교반한 후, 백색 침전물을 질소 분위기 하에서 여과하고, 신속하게 다음 단계에서 사용하였다.
3-아미노-5- tert - 부틸셀레노펜 -2- 카르보니트릴: DMF(28 mL) 중의 소듐 셀레나이드(3.51 g, 27.87 mmol)의 현탁액에, DMF(10 mL) 중의 3-클로로-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴(4.0 g, 27.87 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 가하고, 상기 혼합물을 60-70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 클로로아세토니트릴(1.76 mL, 27.87 mmol)을 상기 반응 혼합물에 적가하고, 다시 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 무수 메탄올(18 mL) 중의 소듐 메톡사이드(1.5 g, 27.87 mmol)의 용액을 적가하고, 1시간 동안 교반을 지속하였다. 상기 혼합물을 실온으로 하고, 차가운 물에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 상기 고체를 클로로포름-헥산으로부터 재결정하여 생성물을 갈색 고체로서 얻었다(5.06 g, 80%), mp 110-112℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.59 (1H, s), 4.46 (2H, br s), 1.33 (9H, s); LC-MS (음이온 모드): m/z 225, 227 (M-H)-.
단계 c:
3-아미노-5-( tert -부틸) 셀레노펜 -2- 카르복스아미드 : 수산화나트륨 수용액(50 mL, 10%) 중의 3-아미노-5-(tert-부틸)셀레노펜-2-카르보니트릴(2.0 g)의 현탁액에 에탄올(50 mL)을 가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 진공 증류하고(약 25 mL), 상기 혼합물을 5-10℃로 냉각시켰다. 분리된 결정을 여과해 내고, 차가운 물로 세척하고, 건조하여 생성물을 오프-화이트색(off-white color) 고체로서 얻었다(1.8 g, 83%), mp 160-162℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.58 (1H, s), 5.75 (2H, br s), 5.13 (2H, br s), 1.34 (9H, s).
2. 3-아미노-5- 페닐셀레노펜 -2- 카르복스아미드
단계 a:
3- 클로로 -3- 페닐프로프 -2- 엔니트릴 : 상기에서 기술된 바와 같이, 디메틸포름아미드, 포스포러스 옥시클로라이드 및 에세토페논을 반응시켜 생성물을 오일로서 얻었다(0.72 g, 53%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64-7.67 (2H, m), 7.43-7.53 (3H, m), 6.02 (1H, s).
단계 b:
3-아미노-5- 페닐셀레노펜 -2- 카르보니트릴 : 상기에서 기술된 바와 같이, 3-클로로-3-페닐프로프-2-엔니트릴, 소듐 셀레나이드 및 클로로아세토니트릴을 반응시켜 생성물을 갈색 고체로서 얻었다(4.8 g, 53%), mp 162-164℃ (decomp). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46-7.49 (2H, m), 7.37-7.39 (3H, m), 7.01 (1H, s), 4.55 (2H, br s).
단계 c:
3-아미노-5- 페닐셀레노펜 -2- 카르복스아미드 : 상기에서 기술된 바와 같이, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 3-아미노-5-페닐셀레노펜-2-카르보니트릴을 가수분해하여 생성물을 금황색(golden yellow color) 고체로서 얻었다(2.8 g, 67%), mp 184-186℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.53 (2H, m), 7.36-7.38 (3H, m), 7.04 (1H, s), 5.84 (2H, br s), 5.12 (2H, br s).
3. 3-아미노-5- tert -부틸-2- 니트로셀레노펜: 상기에서 기술된 바와 같이, 3-클로로-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴, 소듐 셀레나이드 및 브로모니트로메탄을 반응시켜 생성물을 황색 고체로서 얻었다, mp 112-114℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (2H, br s), 6.76 (1H, s), 1.28 (9H, s).
4. 메틸 4-아미노-5- 메틸셀레노펜 -2- 카르복실레이트
단계 a:
메틸 5- 메틸 -4- 니트로셀레노펜 -2- 카르복실레이트 : 아세틱 안히드리드(15 mL) 중의 메틸 5-메틸셀레노펜-2-카르복실레이트(5.4 g, 26.6 mmol)의 얼음 냉각된(0-10 ℃) 용액에, 질산(5.5 mL, 61.1 mmol, 70%) 및 아세틱 안히드리드(10 mL)의 얼음 냉각된 혼합물을 10분 동안 가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 서서히 실온으로 하고, 실온(rt)에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 상기 용액을 클로로포름으로 추출하고(3 X 100 mL), 유기층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고 용매를 증발시켰다. 용리제로서 헥산-에틸 아세테이트(90:10)를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 상기 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 옅은 황색 고체로서 얻었다(2.3 g, 35%), mp 90-92 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (1H, s), 3.90 (3H, s), 2.90 (3H, s).
단계 b:
메틸 4-아미노-5- 메틸셀레노펜 -2- 카르복실레이트 : 물(5 mL) 및 메탄올(40 mL) 중의 메틸 5-메틸-4-니트로셀레노펜-2-카르복실레이트(2.3 g, 9.28 mmol)의 용액에, 진한 염산(1.0 mL)을 가하였다. 상기 용액에, 철 분말(2.6 g, 46.4 mmol)을 가하고, 실온에서 암모늄 클로라이드(2.5 g, 46.4 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 여과하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 (4 X 100 mL), 유기층을 합하여 소듐 술페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 용리제로서 헥산-에틸 아세테이트(80:20)를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 상기 잔사를 크로마토그래피하여 메틸 4-아미노-5-메틸셀레노펜-2-카르복실레이트를 얻었다(1.6 g, 79%), mp 66-68 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (1H, s), 4.72 (2H, br s), 3.73 (3H, s), 2.24 (3H, s).
5. 3-히드록시-5- tert - 부틸셀레노펜 -2- 카르복스아미드
단계 a:
3- 클로로 -4,4- 디메틸펜트 -2- 엔알: 포스포러스 옥시클로라이드(18.77 mL, 200 mmol)를 DMF(30.8 mL, 400 mmol)에 0-5℃에서 30분 동안 적가하였다. 피나콜론(10 g, 100 mmol)을 상기 반응 혼합물에 동일한 온도에서 30분 동안 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 하고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 암모니아 용액으로 염기성화하였다. 상기 용액을 클로로포름으로 추출하고(3 X 200 mL), 클로로포름 층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 용리제로서 헥산-EtoAc(97:3)를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 상기 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 옅은 녹색 오일로서 얻었다(11.7 g, 80%).
단계 b:
3- 클로로 -4,4- 디메틸펜트 -2- 에노익 산: 물(10 mL) 중의 수산화나트륨(1.09 g, 27.3 mmol)의 용액을 물(15 mL) 중의 질산은(2.32 g, 13.65 mmol)의 용액에 얼음 냉각된 온도에서 15분 동안 가하였다. 3-클로로-4,4-디메틸펜트-2-엔알(1.0 g, 6.825 mmol)을 동일한 온도에서 15분 동안 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 하고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 하이플로겔(hyflowgel)을 통하여 여과하여 흑색 입자를 제거하였다. 상기 하이플로겔 베드를 뜨거운 물로 세척하고, 냉각하였다. 상기 용액을 묽은 HCl로 산성화하고, 상기 용액을 클로로포름으로 추출하고(3 X 100 mL), 유기층을 합하여 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켜 생성물을 백색 고체로서 얻었다(1.0 g, 91%), mp 146-148℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (1H, br s), 6.11 (1H, s), 1.24 (9H, s); LC-MS (음이온 모드): m/z 161, 163 (M-H)-.
단계 c:
메틸 3- 클로로 -4,4- 디메틸펜트 -2- 에노에이트: 메탄올(20 mL) 중의 3-클로로-4,4-디메틸펜트-2-에노익 산(0.8 g, 4.92 mmol)의 용액에, 티오닐 클로라이드(0.714 mL, 9.846 mmol)를 얼음 냉각된 온도에서 교반하면서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온에 도달시켰다. 상기 혼합물을 얼름 냉각된 물에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 상기 용액을 클로로포름으로 추출하고(3 X 100 mL), 유기층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 용리제로서 헥산-에틸 아세테이트(95:5)를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 상기 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 옅은 녹색 오일로서 얻었다(750 mg, 87%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.08 (1H, s), 3.75 (3H, s), 1.24 (9H, s).
단계 d:
5- tert -부틸-3- 히드록시셀레노펜 -2- 카르보니트릴: DMF(43 mL) 중의 소듐 셀레나이드(5.35 g, 42.49 mmol)의 현탁액에, DMF(10 mL) 중의 메틸 3-클로로-4,4-디메틸펜트-2-에노에이트(7.5 g, 42.49 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 가하고, 상기 혼합물을 60-70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 클로로아세토니트릴(2.785 mL, 42.49 mmol)을 상기 반응 혼합물에 적가하고, 다시 60-70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 무수 메탄올(26 mL) 중의 소듐 메톡사이드(2.29 g, 42.49 mmol)의 용액을 적가하고, 1시간 동안 동일한 온도에서 교반을 지속하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 묽은 HCl로 산성화하였다. 상기 용액을 클로로포름으로 추출하고(3 X 200 mL), 클로로포름 층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 용리제로서 헥산-EtoAc(80:20)를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 상기 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 적색 오일로서 얻었다(7.5 g, 77%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.76 (1H, s), 1.35 (9H, s); LC-MS (음이온 모드): m/z 226, 228 (M-H)-.
단계 e:
5- tert -부틸-3- 히드록시셀레노펜 -2- 카르복스아미드: 트리플루오로아세트산(2 mL) 중의 5-tert-부틸-3-히드록시셀레노펜-2-카르보니트릴(0.5 g)의 용액에, H2SO4(0.5 mL)를 15분 동안 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 하고, 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다(3 X 50 mL). 클로로포름 층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 용리제로서 헥산-EtoAc(75:25)를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 상기 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 갈색 고체로서 얻었다(460 mg, 86%), mp 164-168℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.53 (1H, br s), 6.81 (1H, s), 5.35 (2H, s), 1.35 (9H, s); LC-MS (음이온 모드): m/z 244, 246 (M-H)-.
실시예 1
3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2-카르복스아미드( 화합물1)의 합성
단계 a:
3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일 아미노 )-5- tert -부틸 셀레노펜 -2-카르복스아미드: DMF(20 mL) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(500 mg, 2.23 mmol)의 용액에, 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드(820 mg, 3.34 mmol), 분말화된 NaOH(270 mg, 6.69 mmol) 및 촉매량의 KI를 실온에서 차례로 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하였다(730 mg, 76%). 조 생성물을 추가로 크로마토그래피하고, 클로로포름-메탄올로부터 재결정하여 생성물을 옅은 황색 고체로서 얻었다, mp 248-252 ℃. IR (KBr) υmax 3470, 3134, 2960, 1626, 1577, 1469, 1385, 1238, 1211, 1133, 1010, 856, 750 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.65 (1H, s, exchangeable with D2O), 8.74 (1H, s), 8.62 (1H, s), 7.64 (2H, br s, exchangeable with D2O), 7.36 (1H, s), 7.25 (1H, s), 3.96 (3H, s), 3.95 (3H, s), 1.42 (9H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 168.3, 167.5, 154.5, 153.8, 152.9, 149.4, 146.9, 146.1, 120.7, 111.8, 108.7, 107.5, 99.8, 55.9, 55.5, 36.5, 32.2; LC-MS (양이온 모드): m/z 433, 435 (M+H)+.
단계 b:
HCl 염: 디옥산(10 mL) 중의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드(100 mg)의 용액에, 디옥산 중의 HCL을 pH 종이가 적색을 나타낼 때까지(1 mL) 실온에서 가하였다. 상기 용액을 30분 동안 교반하고, 분리된 염을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 건조하여 생성물을 황색 고체로서 얻었다(80 mg), mp 234-238 ℃. LC-MS (양이온 모드): m/z 433, 435 (M-HCl+H)+.
실시예 2
3-(6,7,8- 트리메톡시퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2- 카르복스아미드(화합물 2)의 합성
단계 a:
3-(6,7,8-트리메톡시퀴나졸린-4-일 아미노 )-5- tert -부틸 셀레노펜 -2-카르복스아미드: 실시예 1에 기술된 바와 같이, DMF/NaOH의 존재하에서 4-클로로-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린을 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드와 반응시켜 표제 화합물을 오프-화이트색 고체로서 얻었다, mp 218-220 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.08 (1H, br s, exchangeable with D2O), 8.87 (1H, s), 8.78 (1H, s), 7.20 (1H, s), 5.49 (2H, br s, exchangeable with D2O), 4.15 (3H, s), 4.07 (3H, s), 4.06 (3H, s), 1.47 (9H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 169.0, 168.6, 154.7, 153.1, 152.6, 147.9, 147.6, 146.6, 142.0, 121.7, 112.0, 109.4, 95.9, 62.1, 61.3, 56.1, 37.2, 32.6; LC-MS (양이온 모드): m/z 463, 465 (M+H)+.
단계 b:
HCl 염: 실시예 1에 기술된 바와 같이, 3-(6,7,8-트리메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 디옥산 중의 HCl로 처리하여 HCl 염을 옅은 황색 고체로서 얻었다, mp 184-186 ℃.
실시예 3
3-(6-(3- 몰포리노프로폭시 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2- 카르복스아미드(화합물 3)의 합성
단계 a:
3-(6-(3-몰포리노 프로폭시 )-7-메톡시퀴나졸린-4-일 아미노 )-5- tert -부틸 셀레 노펜-2- 카르복스아미드: 실시예 1에 기술된 바와 같이, DMF/NaOH의 존재하에서 4-클로로-7-메톡시-6-(3-몰포리노프로폭시)퀴나졸린을 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드와 반응시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다, mp 208-212 ℃. IR (KBr) υmax 3438, 3158, 2949, 1618, 1570, 1385, 1228, 1127, 1027, 859 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.01 (1H, s, exchangeable with D2O), 8.86 (1H, s), 8.72 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.23 (1H, s), 5.37 (2H, br s), 4.32 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.01 (3H, s), 3.73 (4H, t, J=4.6 Hz), 2.65 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.51-2.52 (4H, m), 2.14 (2H, pentet, J=7.0 Hz), 1.47 (9H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 168.9, 168.7, 155.2, 154.5, 153.4, 149.3, 148.2, 147.6, 121.8, 109.8, 109.2, 107.7, 101.4, 67.5, 67.0, 56.2, 55.5, 53.7, 37.2, 32.6, 26.2; LC-MS (음이온 모드): m/z 544, 546 (M-H)-.
단계 b:
HCl 염: 실시예 1에 기술된 바와 같이, 3-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 디옥산 중의 HCl로 처리하여 HCl 염을 황색 고체로서 얻었다, mp 262-264 ℃. LC-MS (음이온 모드): m/z 544, 546 (M-HCl-H)-.
실시예 4
[5-( tert -부틸)-2- 니트로셀레노펜 -3-일][7- 메톡시 -6-(3- 몰포리노 - 프로폭시 )퀴나졸린-4-일]아민(화합물 4)의 합성
단계 a:
[5-( tert -부틸)-2- 니트로셀레노펜 -3-일][7- 메톡시 -6-(3- 몰포리노프로폭시 ) 퀴 나졸린-4-일]아민: 실시예 1에 기술된 바와 같이, DMF/NaOH의 존재하에서 4-클로로-7-메톡시-6-(3-몰포리노프로폭시)퀴나졸린을 5-(tert-부틸)-2-니트로셀레노펜-3-일아민과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다, mp 172-174 ℃. IR (KBr) υmax 3431, 2942, 2860, 1616, 1436, 1309, 1281, 1197, 1121, 1025, 863 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.67 (1H, s, exchangeable with D2O), 8.90 (1H, s), 8.83 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.25 (1H, s), 4.30 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.03 (3H, s), 3.73 (4H, t, J=4.4 Hz), 2.61 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.51 (4H, br s), 2.14 (2H, pentet, J=6.6 Hz), 1.47 (9H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 176.6, 156.0, 153.4, 152.8, 150.3, 148.4, 144.9, 130.1, 120.1, 109.9, 107.8, 99.8, 67.5, 67.0, 56.3, 55.4, 53.8, 37.9, 32.0, 26.1; LC-MS (양이온 모드): m/z 548, 550 (M+H)+.
단계 b:
HCl 염: 실시예 1에 기술된 바와 같이, [5-(tert-부틸)-2-니트로셀레노펜-3-일][7-메톡시-6-(3-몰포리노프로폭시)-퀴나졸린-4-일]아민을 디옥산 중의 HCl로 처리하여 HCl 염을 황색 고체로서 얻었다, mp 240-242 ℃; LC-MS (양이온 모드): m/z 548, 550 (M-HCl+H)+.
실시예 5
3-(7-(3- 몰포리노프로폭시 )-6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2- 카르복스아미드(화합물 5)의 합성
단계 a:
3-(7-(3-몰포리노 프로폭시 )-6-메톡시퀴나졸린-4-일 아미노 )-5- tert -부틸 셀레 노펜-2- 카르복스아미드: 실시예 1에 기술된 바와 같이, DMF/NaOH의 존재하에서 4-클로로-7-(3-몰포리노프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린을 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드와 반응시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다, mp 216-220 ℃. IR (KBr) υmax 3342, 3120, 2957, 2853, 1633, 1572, 1497, 1457, 1393, 1315, 1234, 1141, 1113, 1021, 903, 854, 798 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.06 (1H, s, exchangeable with D2O), 8.86 (1H, s), 8.71 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.25 (1H, s), 5.57 (2H, s, exchangeable with D2O), 4.25 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.06 (3H, s), 3.74 (4H, t, J=4.4 Hz), 2.59 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.51 (4H, br s), 2.10-2.16 (2H, m), 1.46 (9H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 168.9, 168.6, 154.4, 154.3, 153.3, 150.1, 148.1, 147.4, 121.7, 109.6, 109.2, 108.3, 100.3, 67.3, 66.8, 56.2, 55.3, 53.7, 37.2, 32.6, 25.9; LC-MS (양이온 모드): m/z 546, 548 (M+H)+.
단계 b:
HCl 염: 실시예 1에 기술된 바와 같이, 3-(7-(3-몰포리노프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 디옥산 중의 HCl로 처리하여 HCl 염을 옅은 황색 고체로서 얻었다, mp 262-264 ℃. LC-MS (양이온 모드): m/z 546, 548 (M-HCl+H)+.
실시예 6
3-(6,7- 비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2-카르복스아미드( 화합물 6)의 합성
단계 a:
3-(6,7- 비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2-카르복스아미드: 실시예 1에 기술된 바와 같이, DMF/NaOH의 존재하에서 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드와 반응시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다, mp 198-204 ℃. IR (KBr) υmax 3430, 3162, 2961, 1627, 1576, 1474, 1463, 1386, 1321, 1242, 1131, 1092, 937, 859 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.63 (1H, s, exchangeable with D2O), 8.67 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.66 (2H, br s, exchangeable with D2O), 7.40 (1H, s), 7.28 (1H, s), 4.25-4.33 (4H, m), 3.75-3.80 (4H, m), 3.37 (3H, s), 3.36 (3H, s), 1.41 (9H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 168.2, 167.4, 153.9, 153.8, 153.0, 148.6, 147.0, 146.0, 120.8, 112.1, 108.7, 108.6, 101.5, 70.0 (2C), 68.2, 68.0, 58.4, 58.3, 36.5, 32.2; LC-MS (양이온 모드): m/z 521, 523 (M+H)+.
단계 b:
HCl 염: 실시예 1에 기술된 바와 같이, 3-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 디옥산 중의 HCl로 처리하여 HCl 염을 황색 고체로서 얻었다, mp 224-226 ℃. LC-MS (양이온 모드): m/z 521, 523 (M-HCl+H)+.
실시예 7
3-(6-(3- 몰포리노프로폭시 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- 페닐 - 셀레노펜 -2-카 르복스아미드(화합물 7) 의 합성
단계 a:
3-(6-(3- 몰포리노프로폭시 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- 페닐 - 셀레노펜 -2-카 르복스아미 드: 실시예 1에 기술된 바와 같이, DMF/NaOH의 존재하에서 4-클로로-7-메톡시-6-(3-몰포리노프로폭시)퀴나졸린을 3-아미노-5-페닐셀레노펜-2-카르복스아미드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다, mp 236-240 ℃. IR (KBr) υmax 34369, 3158, 2935, 1635, 1579, 1387, 1321, 1238, 1216, 1145, 1113, 902, 846 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (1H, s), 9.16 (1H, s), 8.65 (1H, s), 7.77 (2H, br s), 7.68-7.70 (2H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 7.39 (1H, s), 7.26 (1H, s), 4.20 (2H, br s), 3.96 (3H, s), 3.58 (4H, br s), 2.50 (2H, br s), 2.40 (4H, br s), 2.00 (2H, pentet, J=6.5 Hz); LC-MS (양이온 모드): m/z 566, 568 (M+H)+.
단계 b:
HCl 염: 실시예 1에 기술된 바와 같이, 3-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-페닐-셀레노펜-2-카르복스아미드를 디옥산 중의 HCl로 처리하여 HCl 염을 황색 고체로서 얻었다, mp 266-270 ℃. LC-MS (음이온 모드): m/z 564, 566 (M-HCl-H)-.
실시예 8
3-(6- 아미노퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2- 카르복스아미드(화합물 8)의 합성
단계 a:
3-(6- 니트로퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2- 카르복스아미드: 이소프로판올(10 mL) 중의 4-클로로-6-니트로퀴나졸린(1.1 g, 5.2 mmol)의 용액에, 5-tert-부틸-3-아미노-셀레노펜-2-카르복스아미드(2.58 g, 10.50 mmol)를 실온에서 가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 생성물을 옅은 황색 고체로서 얻었다(2.1 g, 95%), mp 280-282 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.23 (1H, br s), 9.05 (1H, br s), 8.85 (1H, s), 8.56-8.60 (2H, m), 7.98 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.80 (2H, br s), 1.43 (9H, s); LC-MS (음이온 모드): m/z 416, 418 (M-H)-.
단계 b:
3-(6- 아미노퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2- 카르복스아미드: 메탄올(18 mL) 중의 3-(6-니트로퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드(1.0 g, 2.38 mmol)의 현탁액에, 진한 HCl(0.24 mL, 2.39 mmol)을 실온에서 가하였다. 철 분말(668 mg, 11.93 mmol)을 10분 동안 서서히 가하고, 암모늄 클로라이드(638 mg, 11.93 mmol)를 가하였다. 물(5 mL)을 반응 혼합물에 가하고 환류 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 하고, 여과하여 철을 제거하였다. 상기 용액을 얼음 냉각된 물에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 X 100 mL), 유기층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 용리제로서 헥산-에틸 아세테이트(80:20)를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 상기 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 황색 고체로서 얻었다(752 mg, 81%), mp 160-162℃. IR (KBr) υmax 3430, 3340, 3222, 2961, 1631, 1598, 1569, 1390, 1314, 1262, 1185, 1130, 836 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.29 (1H, br s, exchangeable with D2O), 8.76 (1H, s), 8.44 (1H, s), 7.48-7.55 (3H, m), 7.26 (1H, br s), 6.96 (1H, br s), 5.85 (2H, br s, exchangeable with D2O), 1.40 (9H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 166.4, 165.5, 151.9, 148.1, 146.6, 144.8, 141.2, 127.6, 122.5, 119.6, 115.0, 110.0, 97.3, 34.9, 30.7; LC-MS (양이온 모드): m/z 388, 390 (M+H)+.
단계 c:
HCl 염: 실시예 1에 기술된 바와 같이, 3-(6-아미노퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 디옥산 중의 HCl로 처리하여 HCl 염을 황색 고체로서 얻었다, mp 170-172 ℃. LC-MS (양이온 모드): m/z 388, 390 (M-HCl+H)+.
실시예 9
3-(6-(2- 클로로아세트아미도 ) 퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2-카르복스아미드( 화합물 9)의 합성
단계 a:
3-(6-(2- 클로로아세트아미도 ) 퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2-카르복스아미드: THF(10 mL) 중의 3-(6-아미노퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드(510 mg, 1.31 mmol)의 용액에, THF(1.0 mL) 중의 클로로아세틸 클로라이드(0.105 mL, 1.31 mmol)의 용액을 실온에서 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다(고체가 분리되었다). 상기 용액을 얼음 냉각된 물에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 생성물을 황색 고체로서 얻었다(540 mg, 80%). 이 조 생성물을 추가로 크로마토그래피하고, 클로로포름-메탄올로부터 재결정하였다. Mp 262-264℃; IR (KBr) υmax 3437, 3109, 2961, 1706, 1652, 1608, 1575, 1541, 1464, 1386, 1355, 1311, 1241, 1137, 1086, 858, 834, 790 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.79 (1H, s, exchangeable with D2O), 10.83 (1H, s, exchangeable with D2O), 8.83 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.60 (1H, br s), 8.01-8.03 (1H, m), 7.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (2H, br s), 4.41 (2H, s), 1.47 (9H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 167.9, 167.2, 164.9, 154.9, 153.2, 146.3, 145.5, 137.2, 128.7, 126.7, 121.1, 115.2, 113.1, 110.0, 43.3, 36.5, 32.2; LC-MS (음이온 모드): m/z 462, 464, 466 (M-H)-.
단계 b:
HCl 염: 실시예 1에 기술된 바와 같이, 3-(6-(2-클로로아세트아미도)퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 디옥산 중의 HCl로 처리하여 HCl 염을 황색 고체로서 얻었다, mp 276-278 ℃. LC-MS (음이온 모드): m/z 462, 464, 466 (M-HCl-H)-.
실시예 10
메틸 4-(6-(3- 몰포리노프로폭시 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- 메틸셀레 노펜-2- 카르복실레이트(화합물 10)의 합성
단계 a:
메틸 4-(6-(3- 몰포리노프로폭시 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- 메틸셀레 노펜-2- 카르복실레이트: 톨루엔(15 mL) 중의 2-아미노-4-메톡시-5-(3-몰포린-4-일프로폭시)벤조니트릴(1.0 g, 3.436 mmol)의 용액에, 아세트산(0.2 mL) 및 디메틸 포름아미드-디메틸아세탈(1.03 mL, 7.216 mol)을 차례로 가하였다. 상기 반응 혼합물을 105 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 교반하면서, 딘-스탁 장치(Dean-Stark apparatus)를 사용하여 메탄올을 모았다. 톨루엔을 진공하에서 증류하여 황색 반-고체로서 얻었다. 상기 잔사를 아세트산(20 mL)에 용해시키고, 메틸 4-아미노-5-메틸셀레노펜-2-카르복실레이트(750 mg, 4.12 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 125-130 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 얼음 냉각된 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다(불순물을 제거하기 위하여). 상기 수성 용액을 암모니아 용액으로 염기성화하고, 클로로포름으로 추출하고(3 X 100 mL), 유기층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고 용매를 증발시켰다. 용리제로서 클로로포름-메탄올(95:5)을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 상기 잔사를 크로마토그래피하여 조 생성물을 얻었다(1.13 g, 68%). 상기 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 추가로 재결정하여 생성물을 오프-화이트색 고체로서 얻었다, mp 172-174 ℃. IR (KBr) υmax 3429, 2949, 1705, 1622, 1586, 1507, 1470, 1430, 1386, 1280, 1237, 1143, 1112, 1069, 1044, 850 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.29 (1H, br s, exchangeable with D2O), 7.22 (1H, s), 7.18 (1H, s), 4.12 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.97 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.71 (4H, t, J=4.4 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.46 (7H, br s), 2.07 (2H, pentet, J=6.7 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.4, 157.2, 155.3, 153.9, 148.9, 147.5, 145.3, 135.4, 134.7, 132.2, 108.6, 107.9, 101.3, 67.6, 66.9, 56.1, 55.3, 53.7, 52.2, 26.1, 15.5; LC-MS (양이온 모드): m/z 519, 520 (M+H)+.
단계 b:
HCl 염: 실시예 1에 기술된 바와 같이, 메틸 4-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-메틸셀레노펜-2-카르복실레이트를 디옥산 중의 HCl로 처리하여 HCl 염을 오프-화이트색 고체로서 얻었다, mp 198-200 ℃. LC-MS (양이온 모드): m/z 519, 520 (M-HCl+H)+.
실시예 11
4-(6-(3- 몰포리노프로폭시 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- 메틸셀레노펜 -2-카 르복스아미드(화합물 11) 의 합성
단계 a:
4-(6-(3-몰포리노 프로폭시 )-7-메톡시퀴나졸린-4-일 아미노 )-5-메틸 셀레노펜 -2-카 르복스아미 드: THF(20 mL) 중의 화합물 10(1.0 g)의 용액을 암모니아의 냉각된 용액(100 mL)에 가하고, 실온에서 5일 동안 교반하였다. 상기 용액을 얼음 냉각된 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다(3 X 100 mL). 유기층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고 용매를 증발시켰다. 용리제로서 클로로포름-메탄올(90:10)을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 상기 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 오프-화이트색 고체로서 얻고(690 mg, 71%), 이를 클로로포름-메탄올로부터 재결정하였다, mp 90-92 ℃. IR (KBr) υmax 3342, 2954, 1655, 1588, 1506, 1473, 1391, 1330, 1221, 1115, 1066, 999, 857 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.34 (1H, s, exchangeable with D2O), 8.35 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.81 (1H, br s), 7.82 (1H, s), 7.29 (1H, br s), 7.17 (1H, s), 4.17 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.94 (3H, s), 3.58-3.60 (4H, m), 2.52 (2H, br s), 2.38-2.42 (7H, br s), 1.98-2.02 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.7, 157.6, 154.4, 153.3, 148.1, 146.6, 142.5, 139.2, 135.1, 131.5, 108.5, 107.2, 102.9, 67.1, 66.1, 55.8, 54.9, 53.4, 25.8, 15.0; LC-MS (음이온 모드): m/z 502, 504 (M-H)-.
단계 b:
HCl 염: 실시예 1에 기술된 바와 같이, 4-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-메틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 디옥산 중의 HCl로 처리하여 HCl 염을 옅은 황색 고체로서 얻었다, mp 252-254 ℃. LC-MS (음이온 모드): m/z 502, 504 (M-HCl-H)-.
실시예 12
5- tert -부틸-3-( 피리디노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ) 셀레노펜 -2- 카르복스아 미드( 화합물 12)의 합성
단계 a:
5- tert -부틸-3-(피리디노[2,3-d]피리미딘-4- 일아미노 )셀레노펜-2-카르복스아미드: 실시예 1에 기술된 바와 같이, DMF/NaOH의 존재하에서 4-클로로피리디노[2,3-d]피리미딘을 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다, mp 222-224 ℃. IR (KBr) υmax 3310, 3180, 2961, 1616, 1572, 1383, 1332, 1316, 1280, 1245, 1226, 1090 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ 9.10 (1H, dd, J=4.4, 1.6 Hz), 8.96 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.55 (1H, dd, J=8.4, 1.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.4, 4.4 Hz), 6.50 (2H, br s), 1.48 (9H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3+DMSO-d6): 168.6, 168.3, 158.6, 157.9, 156.5, 155.8, 146.1, 131.3, 121.9, 121.1, 111.7, 110.3, 36.8, 32.2; LC-MS (음이온 모드): m/z 372, 374 (M-H)-.
단계 b:
HCl 염: 실시예 1에 기술된 바와 같이, 5-tert-부틸-3-(피리디노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)셀레노펜-2-카르복스아미드를 디옥산 중의 HCl로 처리하여 HCl 염을 황색 고체로서 얻었다, mp 242-244 ℃. LC-MS (음이온 모드): m/z 372, 374 (M-HCl-H)-.
실시예 13
3-(5-에틸-6- 메틸티오페노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2-카 르복스아미드(화합물 13 )의 합성
단계 a:
2-아미노-4-에틸-5- 메틸티오펜 -3- 카르보니트릴: 에탄올(30 mL) 중의 디에틸 케톤(3 g, 34.88 mmol)의 용액에, 말로노니트릴(2.3 g, 34.88 mmol), 황 분말(1.1 g, 34.88 mmol) 및 트리에틸 아민(36.4 mL, 348.8 mmol)을 실온에서 차례로 가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 하고, 얼음 냉각된 물에 부었다. 상기 용액을 15분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 X 100 mL). EtOAc 층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 용리제로서 헥산-에틸 아세테이트(95:5)를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 상기 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 오프-화이트색 고체로서 얻었다(700 mg, 12%), mp 100-105 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.54 (2H, br s), 2.48 (2H, q, J=6.8 Hz), 2.17 (3H, s), 1.15 (3H, t, J=7.6 Hz); LC-MS (음이온 모드): m/z 165 (M-H)-.
단계 b:
5-에틸-6- 메틸 -3- 히드로티오페노[2,3-d]피리미딘 -4-온: 포름산(5 mL) 중의 2-아미노-4-에틸-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴(0.5 g)의 얼음 냉각된 용액에, 진한 황산(2 mL)을 서서히 10분 동안 가하였다. 상기 혼합물을 90-100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 하였다. 상기 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 얼음 냉각된 물로 세척하고, 건조하였다. 용리제로서 헥산-에틸 아세테이트(70:30)를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 상기 생성물을 크로마토그래피하여 생성물을 오프-화이트색 고체로서 얻었다(400 mg, 68%), mp 182-184 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.97 (1H, br s), 7.96 (1H, s), 2.98 (2H, q, J=7.5 Hz), 2.44 (3H, s), 1.20 (3H, t, J=7.4 Hz); LC-MS (음이온 모드): m/z 193 (M-H)-.
단계 c:
4- 클로로 -5-에틸-6- 메틸티오페노[2,3-d]피리미딘: 5-에틸-6-메틸-3-히드로티오페노[2,3-d]피리미딘-4-온(0.5 g), 티오닐 클로라이드(5 mL) 및 촉매량의 DMF(0.2 mL)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 진공하에서 용매를 제거하고, 상기 혼합물을 얼음 냉각된 물로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 상기 용액을 클로로포름으로 추출하고(3 x 100 mL), 클로로포름 층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산으로 분말화(triturated)하여 생성물을 어두운 갈색 고체로서 얻었다(400 mg, 73%), mp 52-56℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (1H, s), 3.05 (2H, q, J=7.5 Hz), 2.55 (3H, s), 1.24 (3H, t, J=7.6 Hz).
단계 d:
3-(5-에틸-6- 메틸티오페노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2-카 르복스아미 드: 실시예 1에 기술된 바와 같이, DMF/NaOH의 존재하에서 4-클로로-5-에틸-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘을 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드와 반응시켜 표제 화합물을 오프-화이트색 고체로서 얻었다, mp 234-236 ℃. IR (KBr) υmax 3332, 3154, 2962, 1665, 1585, 1362, 1221, 1048, 927, 838, 778 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.04 (1H, s, exchangeable with D2O), 8.64 (1H, s), 8.56 (1H, s), 5.34 (2H, br s, exchangeable with D2O), 3.15 (2H, q, J=7.5 Hz), 2.49 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.25 (3H, t, J=7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 168.0, 167.3, 167.0, 152.7, 151.7, 146.9, 131.0, 130.9, 122.8, 117.7, 110.6, 37.1, 32.5, 20.8, 15.6, 13.4; LC-MS (음이온 모드): m/z 419, 421 (M-H)-.
단계 e:
HCl 염: 실시예 1에 기술된 바와 같이, 3-(5-에틸-6-메틸티오페노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-5-tert-부틸-셀레노펜-2-카르복스아미드를 디옥산 중의 HCl로 처리하여 HCl 염을 옅은 황색 고체로서 얻었다, mp 258-260 ℃. LC-MS (양이온 모드): m/z 421, 423 (M-HCl+H)+.
실시예 14
3-(6-( 메틸티오 ) 티오페노 [3,2-d]피리미딘-4- 일아미노 )-5- tert -부틸- 셀레노펜 -2-카 르복스아미드(화합물 14 )의 합성
단계 a:
6-( 메틸티오 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온: 에틸 3-아미노-5-(메틸티오)-티오펜-2-카르복실레이트(2 g) 및 포름아미드(20 mL)의 혼합물을 150-160℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하고, 얼음 냉각된 물에 부었다. 상기 용액을 15분 동안 교반하고, 침전된 고체를 여과하고, 얼음 냉각된 물로 세척하고, 건조하여 생성물을 밝은 갈색 고체로서 얻었다(1.2 g, 61%), mp 216-218 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.45 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.26 (1H, s), 2.68 (3H, s); LC-MS (음이온 모드): m/z 197 (M-H)-.
단계 b:
4- 클로로 -6-( 메틸티오 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘: 6-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온(900 mg) 및 포스포러스 옥시클로라이드(10 mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 도달시키고, 얼음 냉각된 물에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 생성물을 오프-화이트색 고체로서 얻었다(800 mg, 81%), mp 138-140℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (1H, s), 7.25 (1H, s), 2.72 (3H, s).
단계 c:
3-(6-( 메틸티오 ) 티오페노 [3,2-d]피리미딘-4- 일아미노 )-5- tert -부틸- 셀레노펜 -2-카 르복스아미 드: 실시예 1에 기술된 바와 같이, DMF/NaOH의 존재하에서 4-클로로-6-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘을 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드와 반응시켜 표제 화합물을 오프-화이트색 고체로서 얻었다, mp 260-262 ℃. IR (KBr) υmax 3333, 3110, 2956, 1658, 1603, 1387, 1274, 1089, 849, 788 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.38 (1H, s, exchangeable with D2O), 8.72 (1H, s), 8.71 (1H, s), 7.21 (1H, s), 5.50 (2H, br s, exchangeable with D2O), 2.67 (3H, s), 1.45 (9H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 168.9, 168.4, 161.1, 154.8, 152.0, 149.5, 147.5, 122.6, 121.8, 117.0, 109.4, 37.2, 32.6, 18.8; LC-MS (음이온 모드): m/z 423, 425 (M-H)-.
실시예 15
3-(6- 페닐퓨로[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2- 카르복스아미드(화합물 15)의 합성
단계 a:
6- 페닐퓨로[2,3-d]피리미딘 -4(3H)-온: 포름산(20 mL) 중의 2-아미노-5-페닐퓨란-3-카르보니트릴(2.0 g)의 얼음 냉각된 용액에, 아세틱 안히드리드(20 mL)를 서서히 10분 동안 가하였다. 상기 반응 혼합물을 0-10℃에서 1시간 동안 교반하고, 온도를 100℃까지 올렸다. 이 온도에서, 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 실온으로 하였다. 상기 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 얼음 냉각된 물로 세척하고, 건조하여 생성물을 갈색 고체로서 얻었다(1.6 g, 69%), mp 320-322 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.64 (1H, br s), 8.14 (1H, s), 7.86 (2H, d, J=6.4 Hz), 7.30-7.59 (4H, m); LC-MS (음이온 모드): m/z 211 (M-H)-.
단계 b:
4- 클로로 -6- 페닐퓨로[2,3-d]피리미딘: 6-페닐퓨로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온(1.0 g) 및 POCl3(10 mL)의 혼합물을 55-65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 상기 용액을 클로로포름으로 추출하고(3 X 100 mL), 클로로포름 층을 합하여 NaHCO3 수용액, 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 용리제로서 헥산-EtOAc(95:5)를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 상기 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다(800 mg, 74%), mp 136-138 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (1H, s), 7.90-7.93 (2H, m), 7.45-7.54 (3H, m), 7.08 (1H, s).
단계 c:
3-(6-페닐 퓨로 [2,3-d]피리미딘-4-일 아미노 )-5- tert -부틸 셀레노펜 -2-카르복스아미드: 실시예 1에 기술된 바와 같이, DMF/NaOH의 존재하에서 4-클로로-6-페닐퓨로[2,3-d]피리미딘을 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드와 반응시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다, mp 280-282 ℃. IR (KBr) υmax 3326, 3188, 2953, 1624, 1386, 1358, 1324, 1283, 1150, 1089, 1016, 921, 822, 778, 755 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (1H, s, exchangeable with D2O), 8.53 (1H, s), 8.50 (1H, s), 7.96 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.43-7.55 (5H, m), 7.32 (1H, s), 1.40 (9H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 167.4, 167.1, 166.2, 153.3, 152.5, 152.3, 144.7, 129.3, 129.1, 128.6, 124.7, 121.1, 113.3, 104.4, 97.4, 36.4, 32.2; LC-MS (음이온 모드): m/z 437, 439 (M-H)-.
실시예 16
3-(6- tert - 부틸퓨로[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2- 카르복스아미드(화합물 16)의 합성
단계 a:
6- tert - 부틸퓨로[2,3-d]피리미딘 -4(3H)-온: 포름산(20 mL) 중의 5-tert-부틸-2-아미노퓨란-3-카르보니트릴(2.0 g)의 얼음 냉각된 용액에, 아세틱 안히드리드(20 mL)를 서서히 10분 동안 가하였다. 상기 반응 혼합물을 0-10℃에서 1시간 동안 교반하고, 온도를 100℃까지 올렸다. 이 온도에서 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 실온으로 하였다. 상기 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 100 mL), 유기층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 상기 잔사를 헥산으로 분말화(triturated)하고, 고체를 여과하고, 건조하여 생성물을 갈색 고체로서 얻었다(1.1 g, 47%), mp 198-200 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.46 (1H, br s), 8.31 (1H, s), 6.53 (H, s), 1.30 (9H, s); LC-MS (음이온 모드): m/z 191 (M-H)-.
단계 b:
6- tert -부틸-4- 클로로퓨로[2,3-d]피리미딘: 6-tert-부틸퓨로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온(1.0 g) 및 POCl3(10 mL)의 혼합물을 55-65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 상기 용액을 클로로포름으로 추출하고(3 X 100 mL), 클로로포름 층을 합하여 NaHCO3 수용액, 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 용리제로서 헥산-EtOAc(90:10)를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 상기 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다(800 mg, 73%), mp 72-74 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (1H, s), 6.48 (1H, s), 1.42 (9H, s).
단계 c:
3-(6- tert - 부틸퓨로[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2- 카르복스아미드: 실시예 1에 기술된 바와 같이, DMF/NaOH의 존재하에서 4-클로로-6-tert-부틸퓨로[2,3-d]피리미딘을 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드와 반응시켜 표제 화합물을 오프-화이트색 고체로서 얻었다, mp 288-290 ℃. IR (KBr) υmax 3491, 3325 2964, 1593, 1388, 1354, 1314, 1287, 1149, 1119, 1089, 936, 806, 773 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (1H, s, exchangeable with D2O), 8.46 (2H, s), 7.48 (2H, br s, exchangeable with D2O), 6.41 (1H, s), 1.39 (9H, s), 1.36 (9H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 167.4, 167.1, 166.0, 164.1, 152.6, 152.3, 144.9, 121.0, 113.1, 103.3, 94.8, 36.4, 32.7, 32.2, 28.23; LC-MS (음이온 모드): m/z 417, 419 (M-H)-.
실시예 17
메틸 4-(5,6-디메틸-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-5- 메틸셀레노펜 -2-카 르복실레이트(화합물 17) 의 합성
실시예 10에 기술된 바와 같이, 2-아미노-4,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴을 디메틸포름아미드-디메틸아세탈 및 메틸 4-아미노-5-메틸셀레노펜-2-카르복실레이트와 반응시켜 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로서 얻었다, mp 238-240 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (1H, br s, exchangeable with D2O), 7.95 (1H, s), 7.37 (1H, s), 3.86 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.25 (3H, s); LC-MS (양이온 모드): m/z 363, 365 (M+H)+.
실시예 18
3-(6- tert - 부틸셀레노페노[3,2-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2-카 르복스아미드(화합물 18 )의 합성
단계 a:
6- tert - 부틸셀레노페노[3,2-d]피리미딘 -4(3H)-온: 포름산(10 mL) 중의 3-아미노-5-(tert-부틸)셀레노펜-2-카르복스아미드(1 g)의 용액에, 진한 황산(5 mL)을 서서히 10분 동안 실온에서 가하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고, 실온으로 하였다. 상기 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 암모니아 용액으로 염기성화하였다. 상기 용액을 클로로포름으로 추출하고(3 X 200 mL), 클로로포름 층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켜 생성물을 황색 고체로서 얻었다(900 mg, 80%), mp 240-242℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.61 (1H, br s), 8.16 (1H, s), 7.34 (1H, s), 1.46 (9H, s); LC-MS (음이온 모드): m/z 253, 255 (M-H)-.
단계 b:
4- 클로로 -6- tert - 부틸셀레노페노[3,2-d]피리미딘: 6-(tert-부틸)-3-히드로셀레노페노[3,2-d]피리미딘-4-온(550 mg), 티오닐 클로라이드(6 mL) 및 촉매량의 DMF(0.5 mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 진공하에서 용매를 제거하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 희석하였다. 다시 진공하에서 용매를 제거하고, 상기 과정을 2회 반복하였다(황색 고체). 상기 잔사를 얼음 냉각된 물로 희석하고, 10% 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 상기 용액을 클로로포름으로 추출하고(3 X 100 mL), 클로로포름 층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켜 생성물을 옅은 황색 고체로서 얻었다(520 mg, 88%), mp 78-80℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.91 (1H, s), 7.51 (1H, s), 1.49 (9H, s).
단계 c:
3-(6- tert -부틸셀레노페노[3,2-d]피리미딘-4-일 아미노 )-5- tert -부틸 셀레노펜 -2-카 르복스아미 드: 실시예 1에 기술된 바와 같이, DMF/NaOH의 존재하에서 4-클로로-6-(tert-부틸)셀레노페노[3,2-d]피리미딘을 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드와 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다, mp 260-262 ℃. IR (KBr) υmax 3439, 3173, 2960, 1666, 1605, 1564, 1503, 1458, 1381, 1330, 1244, 1086, 1038, 848, 773 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.32 (1H, s, exchangeable with D2O), 8.75 (1H, s), 8.73 (1H, s), 7.37 (1H, s), 5.34 (2H, br s, exchangeable with D2O), 1.47 (9H, s), 1.46 (9H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 171.9, 168.8, 168.5, 164.4, 154.8, 147.8, 122.7, 121.6, 118.4, 108.9, 37.3, 37.1, 32.5, 32.4; LC-MS (양이온 모드): m/z 481, 483, 485 (M+H)+.
단계 d:
HCl 염: 실시예 1에 기술된 바와 같이, 3-(6-tert-부틸셀레노페노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 디옥산 중의 HCl로 처리하여 HCl 염을 황색 고체로서 얻었다, mp 212-214 ℃. LC-MS (양이온 모드): m/z 481, 483, 485 (M-HCl+H)+.
실시예 19
3-(5-에틸-6- 메틸셀레노페노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노 펜-2- 카르복스아미드(화합물 19)의 합성
단계 a:
2-아미노-4-에틸-5- 메틸셀레노펜 -3- 카르보니트릴: 에탄올(20 mL) 중의 디에틸 케톤(2 g, 23.24 mmol)의 용액에, 말로노니트릴(1.53 g, 23.24 mmol), 셀레늄 분말(1.86 g, 23.24 mmol) 및 트리에틸 아민(24.24 mL, 232.5 mmol)을 실온에서 차례로 가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 하고, 얼음 냉각된 물에 부었다. 상기 용액을 15분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 X 100 mL). EtOAc 층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 용리제로서 헥산-에틸 아세테이트(95:5)를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 상기 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 오프-화이트색 고체로서 얻었다(3.0 g, 60%), mp 126-128 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.95 (2H, br s), 2.45 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.26 (3H, s), 1.14 (3H, t, J=7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 164.2, 137.2, 121.5, 116.6, 91.7, 22.0, 14.3, 14.2; LC-MS (음이온 모드): m/z 211, 213 (M-H)-.
단계 b:
5-에틸-6- 메틸셀레노페노[2,3-d]피리미딘 -4(3H)-온: 포름산(5 mL) 중의 2-아미노-4-에틸-5-메틸셀레노펜-3-카르보니트릴(0.4 g)의 얼음 냉각된 용액에, 진한 황산(2 mL)을 서서히 10분 동안 가하였다. 상기 혼합물을 90-100℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 하였다. 상기 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 얼음 냉각된 물로 세척하고, 건조하여 생성물을 갈색 고체로서 얻었다(320 mg, 71%), mp 180-182 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.14 (1H, br s), 7.94 (l1H, s), 2.98 (2H, q, J=7.4 Hz), 2.52 (3H, s), 1.18 (3H, t, J=7.4 Hz); LC-MS (음이온 모드): m/z 239, 241 (M-H)-.
단계 c:
4- 클로로 -5-에틸-6- 메틸셀레노페노[2,3-d]피리미딘: 5-에틸-6-메틸셀레노페노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온(300 mg) 및 포스포러스 옥시클로라이드(5 mL)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온에 도달시키고, 얼음 냉각된 물에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 생성물을 갈색 고체로서 얻었다(260 mg, 81%), mp 58-60℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (1H, s), 3.06 (2H, q, J=7.5 Hz), 2.62 (3H, s), 1.23 (3H, t, J=7.4 Hz).
단계 d:
3-(5-에틸-6-메틸셀레노페노[2,3-d]피리미딘-4-일 아미노 )-5- tert -부틸 셀레노 펜-2- 카르복스아미드: 실시예 1에 기술된 바와 같이, DMF/NaOH의 존재하에서 4-클로로-5-에틸-6-메틸셀레노페노[2,3-d]피리미딘을 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드와 반응시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다, mp 258-260 ℃. IR (KBr) υmax 3321, 3149, 2960, 1666, 1582, 1384, 1356, 1224, 1187, 1129, 1042, 1020, 925, 838, 810 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.96 (1H, s, exchangeable with D2O), 8.51 (1H, s), 8.49 (1H, s), 5.44 (2H, br s, exchangeable with D2O), 3.13 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.57 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.24 (3H, t, J=7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 172.1, 167.9, 167.1, 153.4, 151.2, 146.9, 135.6, 133.4, 122.8, 120.8, 110.6, 37.0, 32.6, 21.8, 15.8, 15.3; LC-MS (음이온 모드): m/z 465, 467, 469 (M-H)-.
단계 e:
HCl 염: 실시예 1에 기술된 바와 같이, 3-(5-에틸-6-메틸셀레노페노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 디옥산 중의 HCl로 처리하여 HCl 염을 옅은 황색 고체로서 얻었다, mp 278-280 ℃. LC-MS (양이온 모드): m/z 467, 469, 471 (M-HCl+H)+.
실시예 20
3-(2-( 메틸티오 )티아졸로(4,5-d]피리미딘-7- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2-카 르복스아미드(화합물 20) 의 합성
단계 a:
2-( 메틸티오 )티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-(6H)-온: 포름산(8 mL) 중의 4-아미노-2-(메틸티오)티아졸-5-카르보니트릴(800 mg)의 용액에, 진한 황산(3.2 mL)을 15분 동안 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 90-100℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다(820 mg, 88%), mp 260-262℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.83 (1H, br s), 8.25 (1H, s), 2.80 (3H, s); LC-MS (음이온 모드): m/z 198 (M-H)-.
단계 b:
7- 클로로 -2-( 메틸티오 )티아졸로[4,5-d]피리미딘: 2-(메틸티오)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-(6H)-온(800 mg) 및 포스포러스 옥시클로라이드(8 mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 진공하에서 용매를 제거하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 희석하였다. 다시 진공하에서 용매를 제거하고 이 과정을 2회 반복하였다(황색 고체). 상기 잔사를 얼음 냉각된 물로 희석하고, 10% 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 상기 용액을 클로로포름으로 추출하고(3 X 100 mL), 클로로포름 층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 용리제로서 헥산-에틸 아세테이트(95:5)를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 상기 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다(750 mg, 86%), mp 148-150℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.95 (1H, s), 2.90 (3H, s); LC-MS (양이온 모드): m/z 218, 220 (M+H)+.
단계 c:
3-(2-( 메틸티오 )티아졸로(4,5-d]피리미딘-7- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2-카 르복스아미 드: 실시예 1에 기술된 바와 같이, DMF/NaOH의 존재하에서 7-클로로-2-(메틸티오)티아졸로[4,5-d]피리미딘을 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드와 반응시켜 표제 화합물을 옅은 색 고체로서 얻었다, mp 280-282 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.16 (1H, br s, exchangeable with D2O), 8.77 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.61 (2H, br s, exchangeable with D2O), 2.69 (3H, s), 1.39 (9H, s); LC-MS (양이온 모드): m/z 426, 428 (M+H)+.
실시예 21
3-(N-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4-일)-N- 메틸아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2- 카르복스아미드(화합물 21)의 합성
DMF(15 mL) 중의 화합물 1(1.0 g, 2.30 mmol)의 얼음 냉각된 용액에, 요오도메탄(0.144 mL, 2.30 mmol) 및 K2CO3(0.63 g, 4.61 mmol)를 차례로 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 얼음 냉각된 물에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하고(3 X 100 mL), EtOAc 층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 용리제로서 클로로포름-메탄올(99:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 상기 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 얻고(750 mg, 72%), 이를 클로로포름-메탄올로부터 황색 고체로서 재결정하였다, mp 256-258 ℃. IR (KBr) υmax 3210, 2958, 1616, 1528, 1277, 1209, 1057, 1034, 1010, 961, 847, 812, 765 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (1H, br s), 8.17 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.20 (1H, br s), 6.98 (1H, s), 3.97 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.71 (3H, s), 1.32 (9H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 165.3, 162.8, 153.7, 153.4, 150.4, 150.2, 148.2, 134.1, 126.1, 123.9, 112.7, 105.7, 98.4, 56.2, 55.7, 36.8, 36.0, 32.2; LC-MS (양이온 모드): m/z 447, 449 (M+H)+.
실시예 22
3-(N-(6-(3- 몰포리노프로폭시 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4-일)-N- 메틸아미노 )-5-tert-부 틸셀레 노펜-2- 카르복스아미드(화합물 22)의 합성
단계 a:
3-(N-(6-(3- 몰포리노프로폭시 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4-일)-N- 메틸아미노 )-5-tert-부 틸셀레 노펜-2- 카르복스아미드: 아세톤(20 mL) 중의 화합물 3(800 mg, 1.46 mmol)의 얼음 냉각된 용액에, 디메틸 술페이트(0.14 mL, 1.46 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 얼음 냉각된 물에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하고(3 X 100 mL), EtOAc 층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 용리제로서 클로로포름-메탄올(99:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 상기 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 얻고(420 mg, 51%), 이를 클로로포름-메탄올로부터 황색 고체로서 재결정하였다, mp 228-230 ℃. IR (KBr) υmax 3424, 2955, 2851, 1616, 1277, 1116, 1055, 1013, 860, 763 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.24 (1H, br s), 6.70 (1H, br s), 4.08 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.97 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.57 (4H, br s), 2.45 (2H, br s), 2.38 (4H, br s), 1.91-1.96 (2H, m), 1.32 (9H, s); LC-MS (양이온 모드): m/z 560, 562 (M+H)+.
단계 b:
HCl 염: 실시예 1에 기술된 바와 같이, 3-(N-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)-N-메틸아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 디옥산 중의 HCl로 처리하여 HCl 염을 옅은 황색 고체로서 얻었다, mp 254-256 ℃. LC-MS (양이온 모드): m/z 560, 562 (M+H-HCl)+.
실시예 23
3-(N-(6-(3- 몰포리노프로폭시 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4-일)-N-(2- 클로로에틸 )아미노)-5- tert - 부틸셀레노펜 -2- 카르복스아미드(화합물 23)의 합성
단계 a:
3-(N-(6-(3- 몰포리노프로폭시 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4-일)-N-(2- 클로로에틸 )아미노)-5- tert - 부틸셀레노펜 -2- 카르복스아미드: DMF(15 mL) 중의 화합물 3(800 mg, 1.46 mmol)의 용액에, 탄산칼륨(400 ng, 2.92 mmol)를 가하고, 브로모클로로에탄(0.122 g, 1.46 mmol)을 5분 동안 실온에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 얼음 냉각된 물에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 상기 용액을 클로로포름으로 추출하고(3 X 100 mL), 클로로포름 층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 용리제로서 클로로포름-메탄올(96:4)을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 상기 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 황색 고체로서 얻고, 이를 클로로포름-헥산으로부터 재결정하였다(450 mg, 51%), mp 198-200 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (1H, br s), 7.82 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.39 (1H, s), 6.55 (1H, s), 5.66 (1H, br s), 4.30 (2H, br s), 4.17 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.98 (3H, s), 3.86 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.72 (4H, br s), 2.52 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.47 (4H, br s), 2.04-2.07 (2H, m), 1.38 (9H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 164.4, 162.3, 153.0, 152.5, 149.8, 149.4, 146.8, 131.8, 125.6, 123.0, 112.0, 106.4, 97.7, 66.1, 65.4, 55.7, 54.0, 52.6, 49.1, 41.7, 35.3, 31.4, 24.9; LC-MS (양이온 모드): m/z 608, 610, 612 (M+H)+.
단계 b:
HCl 염: 실시예 1에 기술된 바와 같이, 3-(N-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)-N-(2-클로로에틸)아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 디옥산 중의 HCl로 처리하여 HCl 염을 옅은 황색 고체로서 얻었다, mp 190-192 ℃; LC-MS (양이온 모드): m/z 608, 610, 612 (M-HCl+H)+.
실시예 24
3-(6,7- 디메톡시 -2- 메틸퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2- 카르복 스아미드( 화합물 24)의 합성
단계 a:
6,7- 디메톡시 -2- 메틸퀴나졸린 -4(3H)-온: 건조 HCl 가스를 (맑은 용액이 관찰될 때까지) 아세토니트릴(72 mL) 중의 메틸 2-아미노-4,5-디메톡시벤조에이트(3.0 g, 14.21 mmol)의 용액에 30분 동안 실온에서 통과시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 실온에 도달시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 상기 고체를 물에 용해시켰다. 상기 용액을 10% 수성 NaHCO3로 중화하고, 침전된 고체를 여과하고, 얼음 냉각된 물로 세척하고, 건조하여 생성물을 오프-화이트색 고체로서 얻었다(2.5 g, 80%), mp 310-312 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40 (1H, s), 7.06 (1H, s), 3.88 (3H, s), 3.85 (3H, s), 2.31 (3H, s); LC-MS (양이온 모드): m/z 221 (M+H)+.
단계 b:
4- 클로로 -6,7- 디메톡시 -2- 메틸퀴나졸린: 6,7-디메톡시-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온(1.0 mg) 및 포스포러스 옥시클로라이드(20 mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 얼음 냉각된 물에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 상기 용액을 클로로포름으로 추출하고(3 X 100 mL), CHCl3 층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켜 생성물을 황색 고체로서 얻었다(1.0 g, 92%), mp 182-184 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (1H, s), 7.30 (1H, s), 4.06 (6H, s), 2.81 (3H, s); LC-MS (양이온 모드): m/z 239, 241 (M+H)+.
단계 c:
3-(6,7-디메톡시-2-메틸 퀴나졸린-4-일아미노 )-5- tert -부틸 셀레노펜 -2-카르복스아미드: 실시예 1에 기술된 바와 같이, DMF/NaOH의 존재하에서 4-클로로-6,7-디메톡시-2-메틸퀴나졸린을 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드와 반응시켜 표제 화합물을 오프-화이트색 고체로서 얻었다, mp 266-268 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.95 (1H, br s, exchangeable with D2O), 8.97 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.19 (1H, s), 5.38 (2H, br s, exchangeable with D2O), 4.08 (3H, s), 4.01 (3H, s), 2.70 (3H, s), 1.47 (9H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 168.63, 168.60, 162.1, 154.8, 154.5, 149.2, 148.2, 148.1, 121.9, 109.0, 107.4, 107.1, 100.1, 56.2, 56.1, 37.1, 32.5, 26.3; LC-MS (음이온 모드): m/z 445, 447 (M-H)-.
단계 d:
HCl 염: 실시예 1에 기술된 바와 같이, 3-(6,7-디메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 디옥산 중의 HCl로 처리하여 HCl 염을 옅은 황색 고체로서 얻었다, mp 282-284 ℃. LC-MS (음이온 모드): m/z 445, 447 (M-HCl-H)-.
실시예 25
메틸 4-(6,7- 디메톡시 -2- 메틸퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- 메틸셀레노펜 -2- 카르복 실레이트( 화합물 25)의 합성
단계 a:
메틸 4-(6,7- 디메톡시 -2- 메틸퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- 메틸셀레노펜 -2- 카르복 실레이트: 이소프로판올(20 mL) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시-2-메틸퀴나졸린(실시예 24로부터; 700 mg, 2.93 mmol)의 용액에, 4-아미노-5-메틸셀레노펜-2-카르복실레이트(1.3 g, 5.8 mmol)을 실온에서 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하고(3 X 100 mL), 층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 용리제로서 클로로포름-메탄올(98:2)을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 상기 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 갈색 고체로서 얻었다(700 mg, 57%), mp 200-204 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.00 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.85 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.46 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.5, 162.8, 156.9, 154.8, 148.7, 148.2, 144.0, 135.3, 135.1, 131.8, 107.3, 106.4, 99.8, 56.2, 56.1, 52.2, 26.2, 15.5; LC-MS (양이온 모드): m/z 420, 422 (M+H)+.
단계 b:
HCl 염: 실시예 1에 기술된 바와 같이, 메틸 4-(6,7-디메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-일아미노)-5-메틸셀레노펜-2-카르복실레이트를 디옥산 중의 HCl로 처리하여 HCl 염을 옅은 황색 고체로서 얻었다, mp 276-280 ℃. LC-MS (양이온 모드): m/z 420, 422 (M-HCl+H)+.
실시예 26
3-(6-(3- 몰포리노프로폭시 )-7- 메톡시 -2- 메틸퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- tert - 부 틸셀레노펜-2- 카르복스아미드(화합물 26)의 합성
단계 a:
6-(3- 몰포리노프로폭시 )-7- 메톡시 -2- 메틸퀴나졸린 -4(3H)-온: 건조 HCl 가스를 (맑은 용액이 관찰될 때까지) 아세토니트릴(16 mL) 중의 메틸 5-(3-몰포리노프로폭시)-2-아미노-4-메톡시-벤조에이트(1.0 g, 3.0 mmol)의 용액에 30분 동안 실온에서 통과시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 실온에 도달시켰다. 상기 용액을 얼음 냉각된 물에 붓고, 암모니아 용액으로 염기성화하였다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하고(3 X 100 mL), EtOAc 층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켜 생성물을 오프-화이트색 고체로서 얻었다(1.0 g, 98%), mp 236-238 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.60 (1H, br s), 7.59 (1H, s), 7.08 (1H, s), 4.23 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.97 (3H, s), 3.73 (4H, t, J=4.6 Hz), 2.56 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.56 (3H, s), 2.48 (4H, t, J=4.4 Hz), 2.09 (2H, pentet, J=6.8 Hz); LC-MS (양이온 모드): m/z 334 (M+H)+.
단계 b:
6-(3- 몰포리노프로폭시 )-4- 클로로 -7- 메톡시 -2- 메틸퀴나졸린: 6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온(600 mg), 티오닐 클로라이드(20 mL) 및 DMF(0.5 mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 얼음 냉각된 물에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 상기 용액을 암모니아 용액으로 염기성화하고, 클로로포름으로 추출하였다(3 X 100 mL). CHCl3 층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켜 생성물을 황색 고체로서 얻었다(500 mg, 79%), mp 116-118 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (1H, s), 7.25 (1H, s), 4.25 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.03 (3H, s), 3.73 (4H, t, J=4.6 Hz), 2.79 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.49 (4H, t, J=4.4 Hz), 2.12 (2H, pentet, J=6.8 Hz); LC-MS (양이온 모드): m/z 352, 354 (M+H)+.
단계 c:
3-(6-(3-몰포리노 프로폭시 )-7-메톡시-2-메틸 퀴나졸린-4-일아미노 )-5- tert -부틸셀레노펜-2- 카르복스아미드: 실시예 1에 기술된 바와 같이, DMF/NaOH의 존재하에서 6-(3-몰포리노프로폭시)-4-클로로-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린을 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드와 반응시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다, mp 204-206 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.92 (1H, br s), 8.95 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.18 (1H, s), 5.37 (2H, br s), 4.29 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.98 (3H, s), 3.73 (4H, t, J=4.4 Hz), 2.70 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.50 (4H, br s), 2.11-2.14 (2H, m), 1.47 (9H, s); LC-MS (양이온 모드): m/z 560, 562 (M+H)+.
단계 d:
HCl 염: 실시예 1에 기술된 바와 같이, 3-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드를 디옥산 중의 HCl로 처리하여 HCl 염을 옅은 황색 고체로서 얻었다, mp 236-238 ℃.
실시예 27
(3- 에틴일페닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로피리미디노[5',6'-5,4]셀레노페노 [2,3-c]피리딘4- 일아민(화합물 27)의 합성
단계 a:
2-( 클로로메틸 )-6,7- 디메톡시퀴나졸인 -4-(3H)-온: 건조 HCl 가스를 (맑은 용액이 관찰될 때까지) 클로로아세토니트릴(34 mL) 중의 메틸 2-아미노-4,5-디메톡시벤조에이트(1.0 g, 4.73 mmol)의 용액에 30분 동안 실온에서 통과시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 실온에 도달시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 상기 고체를 물에 용해시켰다. 상기 용액을 10% 수성 NaHCO3으로 중화하고, 침전된 고체를 여과하고, 얼음 냉각된 물로 세척하고, 건조하여 생성물을 오프-화이트색 고체로서 얻었다(950 mg, 79%), mp 268-272 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.41 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.17 (1H, s), 4.52 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s); LC-MS (양이온 모드): m/z 277, 279 (M+Na)+.
단계 b:
2-((디메틸아미노) 메틸 )-6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4-(3H)-온: DMF(5 mL) 중의 2-(클로로메틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-(3H)-온(100 mg, 0.392 mmol)의 용액에, 디메틸아민(0.13 mL, 1.176 mmol)을 실온에서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 70-80 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다(3 X 200 mL). 유기층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켜 생성물을 오프-화이트색 고체로서 얻었다(80 mg, 78%), mp 210-212 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (1H, s), 7.08 (1H, s), 4.00 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.50 (2H, s), 2.37 (6H, s); LC-MS (양이온 모드): m/z 264 (M+H)+.
단계 c:
(4- 클로로 -6,7- 디메톡시퀴나졸린 -2-일)-N,N- 디메틸메탄아민: 2-((디메틸아미노)메틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-(3H)-온(100 mg) 및 포스포러스 옥시클로라이드(10 mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 과량의 POCl3를 진공하에서 증발시키고, 상기 반응 혼합물을 실온에 도달시켰다. 상기 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 암모니아 수용액으로 염기성화하였다. 상기 용액을 클로로포름으로 추출하고(3 X 100 mL), CHCl3 층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켜 생성물을 오프-화이트색 고체로서 얻었다(100 mg, 93%), mp 78-80 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (1H, s), 7.38 (1H, s), 4.05 (6H, s), 3.82 (2H, s), 2.42 (6H, s); LC-MS (양이온 모드): m/z 282, 284 (M+H)+.
단계 d:
(3- 에틴일페닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로피리미디노[5',6'-5,4]셀레노페노 [2,3-c]피리딘4- 일아민: 실시예 1에 기술된 바와 같이, DMF/NaOH의 존재하에서 (4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)-N,N-디메틸메탄아민을 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드와 반응시켜 표제 화합물을 오프-화이트색 고체로서 얻었다, mp 186-190 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.02 (1H, s, exchangeable with D2O), 9.03 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.31 (1H, s), 5.60 (2H, s, exchangeable with D2O), 4.07 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.73 (2H, s), 2.44 (6H, s), 1.46 (9H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 168.7, 168.6, 161.8, 154.7, 154.5, 149.5, 148.2, 148.1, 122.1, 109.0, 108.0, 107.7, 100.0, 66.6, 56.2, 56.1, 45.9, 37.1, 32.5; LC-MS (양이온 모드): m/z 490, 492 (M+H)+.
단계 e:
HCl 염: 실시예 1에 기술된 바와 같이, (3-에틴일페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리미디노[5',6'-5,4]셀레노페노[2,3-c]피리딘4-일아민을 디옥산 중의 HCl로 처리하여 HCl 염을 옅은 황색 고체로서 얻었다, mp 226-228 ℃. LC-MS (양이온 모드): m/z 490, 492 (M-HCl+H)+.
실시예 28
3-(2-(4- 클로로페닐 )-6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일아미노 )-5- tert - 부틸셀레노 펜-2- 카르복스아미드(화합물 28)의 합성
단계 a:
2-((4- 클로로페닐 ) 카르보닐아미노 )-4,5- 디메톡시벤즈아미드: THF(15 mL) 및 트리에틸 아민(3 mL, 20.91 mol) 중의 2-아미노-4,5-디메톡시벤즈아미드(2.0 g, 10.47 mmol)의 용액에, THF(5.0 mL) 중의 4-클로로벤조일 클로라이드(2.2 g, 12.57 mol)의 용액을 실온에서 10분 동안 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 얼음 냉각된 물에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 얼음 냉각된 물로 세척하고, 건조하여 생성물을 옅은 황색 고체로서 얻었다(2.9 g, 85%), mp 120-122 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.38 (1H, s), 8.48 (1H, br s), 8.33 (1H, br s), 7.94 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.66 (1H, s), 7.65 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.46 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s); LC-MS (음이온 모드): m/z 333, 335 (M-H)-.
단계 b:
2-(4- 클로로페닐 )-6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4(3H)-온: 에탄올(10 mL) 중의 2-((4-클로로페닐)카르보닐아미노)-4,5-디메톡시벤즈아미드(1.0 g, 2.99 mmol)의 용액에, NaOH 수용액(15 mL)을 실온에서 10분 동안 가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 환류시키고, 실온으로 하였다. 상기 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 10분 동안 교반하였다. EtOAc(20 mL)를 상기 용액에 가하고, 5분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 얼음 냉각된 물로 세척하고, 건조하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다(900 mg, 95%), mp >360 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.47 (1H, s), 8.19 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.50 (1H, s), 7.23 (1H, s), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H, s); LC-MS (양이온 모드): m/z 317, 319 (M+H)+.
단계 c:
4- 클로로 -2-(4- 클로로페닐 )-6,7- 디메톡시퀴나졸린: 2-(4-클로로페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(200 mg), 티오닐 클로라이드(10 mL) 및 DMF(0.3 mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 진공하에서 용매를 제거하였다. 상기 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 상기 용액을 암모니아로 염기성화하고, 5분 동안 교반하였다. 상기 용액을 클로로포름으로 추출하고(3 X 100 mL), 클로로포름 층을 합하여 물, 소금물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 증발시켜 생성물을 황색 고체로서 얻었다(180 mg, 86%), mp 204-206 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.52 (1H, s), 7.44 (1H, s), 4.08 (3H, s), 4.05 (3H, s).
단계 d:
3-(2-(4- 클로로페닐 )-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일 아미노 )-5- tert -부틸 셀레노 펜-2- 카르복스아미드: 실시예 1에 기술된 바와 같이, DMF/NaOH의 존재하에서 4-클로로-2-(4-클로로페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린을 3-아미노-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드와 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다, mp 268-270 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.03 (1H, s, exchangeable with D2O), 9.05 (1H, s), 8.49 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.37 (1H, s), 7.32 (1H, s), 5.37 (2H, s, exchangeable with D2O), 4.11 (3H, s), 4.06 (3H, s), 1.52 (9H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 168.6, 168.5, 158.1, 155.0, 154.8, 149.9, 148.5, 148.1, 137.7, 136.0, 129.4, 128.5, 122.0, 109.3, 108.4, 108.0, 100.3, 56.3, 56.2, 37.3, 32.7; LC-MS (음이온 모드): m/z 541, 543, 545 (M-H)-.
실시예 29
3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-5- tert - 부틸셀레노펜 -2- 카르복스아미드 (화합물 29)의 합성
DMF(5 mL) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(200 mg, 0.89 mmol)의 용액에, 5-tert-부틸-3-히드록시셀레노펜-2-카르복스아미드(220 mg, 0.89 mmol), 분말화된 NaOH(147 mg, 3.568 mmol) 및 촉매량의 KI를 실온에서 차례로 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 묽은 HCl로 중화하고, 15분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다. 용리제로서 클로로포름-메탄올(95:5)을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 상기 조 생성물을 크로마토그래피하여 생성물을 황색 고체로서 얻었다(245 mg, 63%), mp 220-224 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 15.16 (1H, br s, exchangeable with D2O), 13.63 (1H, br s, exchangeable with D2O), 8.17 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.21 (1H, s), 6.87 (1H, s), 4.05 (6H, s), 1.38 (9H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 175.5, 172.0, 164.8, 156.6. 155.1, 150.7, 145.9, 139.9, 118.7, 113.1, 112.7, 108.4, 103.3, 56.5, 56.3, 37.1, 32.2; LC-MS (양이온 모드): m/z 434, 436 (M+H)+.
항-암 활성
실시예 30
MTT 기반 세포 증식 분석: MTT[3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드] 도입에 기초한 세포 증식 분석을 표준 방법을 사용하여 수행하였다. 시험 화합물(화합물 번호 1 내지 29)의 세포독성 효능을 MTT 세포 증식 분석 키트(Roche Applied Sciences, 독일)에 의해, 인간 폐 종양 A549 세포 또는 인간 결장직장(colorelctal) 종양 HT29 세포 또는 인간 전립선 DU145 세포 또는 인간 유방 종양 (에스트로겐 수용체 음성) MDA-MB-231 세포 또는 인간 자궁경부 종양 HeLa 세포에서 평가하였다. 상기 분석은 공급자에 의해 제공된 지침에 따라 수행되었다. 간단히, 동수의 세포를 96-웰 평평 바닥(flat-bottomed) 플레이트에 넣고, 화학식 (I)의 4-셀레노페닐아미노피리미딘 화합물 또는 게피티닙(이레사)와 함께 상이한 농도로 3일 동안 인큐베이션하였다. 비히클 대조군 배양 웰은 최대 0.5% DMSO만을 가하였다. 이후, 0.5 mg/ml의 MTT 시약을 각 웰에 가하고, 마이크로플레이트를 5% CO2의 존재하에서 4시간 동안 37 ℃에서 추가로 인큐베이션하였다. 최종적으로, 용해 용액(solubilizing solution)을 가하여 세포를 용해시키고, 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 포르마잔 결정의 완전한 용해 후, 흡광도를 마이크로플레이트 리더(BioRad, USA)로 540 nm에서 읽었다. 네개의(quadruplicate) 웰로부터 얻어진 결과(평균 OD ± SD)를 시험 화합물의 세포 증식의 저해(50% 저해 농도, IC50)를 결정하기 위하여 계산에 사용하였다.
화합물의 세포 증식 저해 활성의 평가는 2개의 상(phases)로 수행하였다 - (1) 검색 및 (2) 반-최대 저해 농도(IC50) 결정. 검색 단계에서는, 세포를 3개의 상이한 농도, 예를 들어 1, 5 및 10 ㎍/ml로 처리하였다. 이후, 가장 우수한 활성의 시험 화합물들을 IC50 결정을 위하여 선택하였다. 10 ㎍/ml(검색 분석에서 시험된 가장 높은 용량)에서의 시험 화합물(1 내지 29)의 세포 증식 저해 능력 및 상이한 세포주에 대한 IC50을 표 1에 요약한다. 결과는 시험 화합물의 마이크로몰(micromolar) 농도로 나타낸다. 비교를 위하여, 게피티닙(이레사)의 세포 증식 억제 활성을 나타낸다.
화합물 1 내지 화합물 29의 종양 세포 증식 억제 활성
화합물 세포 증식 억제
A549 (폐 종양) DU145 (전립선 종양) HT29 (결장 종양)
화합물 1 9.08 μM에서 IC50 3.60 μM에서 IC50 5.12 μM에서 IC50
화합물 2 31.08 μM에서 IC50 5.98 μM에서 IC50 19.3 μM에서 IC50
화합물 3 6.71 μM에서 IC50 7.39 μM에서 IC50 5.124 μM에서 IC50
화합물 4 17.08 μM에서 10.37% 17.08 μM에서 9.85% 19.3 μM에서 IC50
화합물 5 4.6 μM에서 IC50 3.9 μM에서 IC50 4.07 μM에서 IC50
화합물 6 17.9 μM에서 5.09% 17.9 μM에서 39.7% 17.9 μM에서 86.4%
화합물 7 6.08 μM에서 IC50 5.84 μM에서 IC50 17.9 μM에서 85.8%
화합물 8 23.5 μM에서 7.6% 23.5 μM에서 15.67% 23.5 μM에서 81.94%
화합물 9 19.9 μM에서 0.19% 8.51 μM에서 IC50 9.24 μM에서 IC50
화합물 10 17.97 μM에서 10.32% 17.97 μM에서 21.38% 17.97 μM에서 6.11%
화합물 11 18.47 μM에서 16% 18.47 μM에서 5.15% 18.47 μM에서 7.41%
화합물 12 24.3 μM에서 7.0% 24.3 μM에서 9.18% 24.3 μM에서 6.75 %
화합물 13 21.81 μM에서 5.68% 21.81 μM에서 8.49% 21.81 μM에서 30.22%
화합물 14 21.62 μM에서 3.54% 21.62 μM에서 7.81% 21.62 μM에서 53.49 %
화합물 15 22.73 μM에서 5.87% 22.73 μM에서 3.44% 22.73 μM에서 25.45%
화합물 16 23.81 μM에서 1.60% 23.81 μM에서 2.81% 23.81 μM에서 20.28%
화합물 17 27.47 μM에서 2.66% 27.47 μM에서 7.62% 27.47 μM에서 4.54%
화합물 18 19.21 μM에서 2.18% 19.21 μM에서 7.87% 19.21 μM에서 36.4%
화합물 19 19.74 μM에서 7.86% 19.74 μM에서 6.68% 19.74 μM에서 43.91%
화합물 20 23.42 μM에서 1.28% 17.87 μM에서 IC50 9.54 μM에서 IC50
화합물 21 3.59 μM에서 IC50 3.95 μM에서 IC50 3.88 μM에서 IC50
화합물 22 16.74 μM에서 3.93% 16.74 μM에서 14.65% 16.74 μM에서 34.28%
화합물 23 15.48 μM에서 3.28% 15.48 μM에서 22.44% 15.48 μM에서 40.72%
화합물 24 20.64 μM에서 15.11% 20.64 μM에서 87.72% 10.56 μM에서 IC50
화합물 25 21.86 μM에서 2.95% 21.86 μM에서 2.59% 21.86 μM에서 11.85%
화합물 26 11.73 μM에서 IC50 6.78 μM에서 IC50 4.28 μM에서 IC50
화합물 27 3.58 μM에서 IC50 2.97 μM에서 IC50 2.86 μM에서 IC50
화합물 28 18.35 μM에서 9% 18.35 μM에서 10.42% 18.35 μM에서 2.69%
화합물 29 22.99 μM에서 15.55% 22.99 μM에서 42.98% 22.99 μM에서 44.64%
게피티닙
(이레사)		 16.6 μM에서 IC50 18.3 μM에서 IC50 17.1 μM에서 IC50
다음으로, A549, DU145 및 HT-29 세포에서의 일관성 및 가장 높은 항-세포 증식 활성에 기초하여, 2개의 화합물 즉, 화합물 21 및 27을, 인간 전립선 DU145 세포 또는 인간 유방 종양 (에스트로겐 수용체 음성) MDA-MB-231 세포 또는 인간 자궁경부 종양 HeLa 세포와 같은 몇가지 다른 암세포에 있어서의 세포 증식에 대한 저해 활성 평가를 위하여, 선택하였다(표 2). 비교를 위하여, 게피티닙(이레사)의 세포 증식 억제 활성을 나타낸다.
선택된 화합물의 종양 세포 증식 억제 활성
화합물 세포 증식 억제(IC50)
MDA-MB-231(유방 종양) HepG2(간세포 종양) HeLa(자궁경부 종양)
화합물 21 2.86 μM 2.33 μM 2.97 μM
화합물 27 3.09 μM 2.34 μM 2.88 μM
게피티닙
(이레사)		 45.40 μM 35.53 μM 50.12 μM
실시예 31
시험관 내 내피세포 모세관 형성 분석
시험관 내 모세관 형성 분석을, 10 mg/ml 기저 막 추출물(basement membrane extract)(BME-Cultrex®, R&D Systems, 미국) 베드 상에서 배양된, 인간 제대 정맥 내피세포(HUVEC)를 사용하여 수행하였다. 400 마이크로리터의 Cultrex를 24-웰 배양 플레이트의 각 웰에 4℃에서 코팅하고, 37℃에서 1시간 동안 겔화시켰다. HUVECs를 웰당 1x105 세포의 밀도로 400 ㎕의 EGM-2 배지(Lonza Walkersville Inc. Walkersville, MD)와 함께 넣었다. 이후 상기 세포를 10 ng/ml의 인간 재조합 섬유아세포 성장인자(FGF, R&D Systems, Minneapolis, MN)) 단독 또는 상이한 농도의 화합물 27과 함께 16시간 동안 처리하였다. 비히클 대조군 배양액은 0.1% DMSO만을 처리하였다. Nikon Coolpix 카메라가 장착된 Nikon Eclipse TS 100 현미경하에서 사진을 촬영하였다. 화합물 27은 FGF-유도된 모세관 형성을 용량 의존적으로 억제하였다. 대조적으로, FGF는 시험관내에서 인간 내피세포 모세관 형성을 촉진하였다(도 1).

Claims (35)

  1. 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물:
    Figure 112017090919257-pct00100

    식 중,
    A 환은 융합된 벤젠환이거나 혹은 피리딘, 티오펜, 퓨란, 피롤, 셀레노펜, 및 티아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 또는 6-원의 방향족의 융합된 환이고;
    A 환은 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알콕시, 몰포리노-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬카르보닐아미노, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
    Y는 N 이고;
    X는 상기 셀레노펜 환의 3번 위치에 결합되고;
    X는 NR6 및 O 로부터 선택되며; 여기에서 R6는 수소, C1-6 알킬, 및 할로C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R1, R2, R3 및 R4 는, 독립적으로, 수소, 니트로, C1-6 알킬, C1-4 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 디(C1-6 알킬)아미노C1-6 알킬, 페닐 및 할로페닐로부터 선택된다.
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  21. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
    3-(6,7,8-트리메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
    3-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
    [5-(tert-부틸)-2-니트로셀레노펜-3-일][7-메톡시-6-(3-몰포리노프로폭시)퀴나졸린-4-일]아민;
    3-(7-(3-몰포리노프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
    3-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
    3-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-페닐-셀레노펜-2-카르복스아미드;
    3-(6-아미노퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
    3-(6-(2-클로로아세트아미도)퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
    메틸 4-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-메틸-셀레노펜-2-카르복실레이트;
    4-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-메틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
    5-tert-부틸-3-(피리디노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)셀레노펜-2-카르복스아미드;
    3-(5-에틸-6-메틸티오페노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
    3-(6-(메틸티오)티오페노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-5-tert-부틸-셀레노펜-2-카르복스아미드;
    3-(6-페닐퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
    3-(6-tert-부틸퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
    메틸 4-(5,6-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-5-메틸셀레노펜-2-카르복실레이트;
    3-(6-tert-부틸셀레노페노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
    3-(5-에틸-6-메틸셀레노페노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
    3-(2-(메틸티오)티아졸로(4,5-d]피리미딘-7-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
    3-(N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-N-메틸아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
    3-(N-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)-N-메틸아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
    3-(N-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)-N-(2-클로로에틸)아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
    3-(6,7-디메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
    메틸 4-(6,7-디메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-일아미노)-5-메틸셀레노펜-2-카르복실레이트;
    3-(6-(3-몰포리노프로폭시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드;
    (3-에틴일페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리미디노[5',6'-5,4]셀레노페노[2,3-c]피리딘-4-일아민;
    3-(2-(4-클로로페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드; 및
    3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-5-tert-부틸셀레노펜-2-카르복스아미드.
  22. 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물 또는 이의 염의 제조방법으로서;
    Figure 112017090919257-pct00101

    식 중, A 환, Y, X, R1, R2, R3 및 R4 는 제1항에서 정의한 바와 동일하고,
    상기 제조방법이 이소프로필 알코올, 에탄올, 및 디메틸 포름아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 용매; 및 피리딘, 트리에틸아민, 수산화나트륨, 및 수산화칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기의 존재하에서, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하고,
    Figure 112017090919257-pct00102

    상기 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서 A 환, Y, X, R1, R2, R3 및 R4 는 제1항에서 정의한 바와 동일한 제조방법.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 제1항 또는 제21항에 따른 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제, 또는 담체를 포함하는 종양 또는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 알킬화제, 항-대사물질, 호르몬 치료제, 세포독성 토포아이소머라아제 저해제, 항-혈관신생 화합물, 항체, 혈관내피성장인자 저해제, 인간 표피성장인자 수용체 1(HERl) 저해제, 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 저해제, 사이클린 의존성 키나아제(CDK) 저해제, 프로테오좀 저해제, 세린/트레오닌 키나아제 저해제, 타이로신 키나아제 저해제, 안드로젠 수용체 길항제 및 아로마타아제 저해제로부터 선택된 적어도 1종의 항-종양제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 첨가제, 희석제, 또는 담체가 글루코오즈, 프럭토오즈, 수크로오즈, 말토오즈, 황색 덱스트린, 백색 덱스트린, 에어로졸, 미결정 셀룰로오즈, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소르비톨, 스테비오시드, 옥수수 시럽, 락토오즈, 구연산, 타르타르산, 말산, 숙신산, 젖산, L-아스코르브산, dl-알파-토코페롤, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 글리세린 지방 에스테르, 폴리 글리세린 지방 에스테르, 수크로오즈 지방 에스테르, 소르비탄 지방 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방 에스테르, 아카시아, 카라기난, 카제인, 젤라틴, 펙틴, 아가, 비타민 B 군, 니코틴아미드, 칼슘 판토테네이트, 아미노산, 칼슘 염, 색소, 향료, 보존제, 정제수, 식염수, 수성 글루코오즈 용액, 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 동물유 및 식물유, 백색 연질 파라핀, 파라핀 및 왁스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 알킬화제가 나이트로젠 머스타드 N-옥사이드, 시클로포스파마이드, 이포스파마아드, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드, 알트레타민, 아파지쿠온, 브로스탈리신, 벤다무스틴, 카르무스틴, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파마이드, 마포스파마이드, 벤다무스틴, 미토락톨, 시스플라틴, 카르보플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 및 사트라플라틴으로부터 선택되고; 항-대사물질이 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린리보사이드, 머캅토퓨린, 5-플루오로우라실, 테가푸어, 독시플루리딘, 카르모푸어, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, 젬시타빈, 플루다라빈, 5-아자시티딘, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 데시타빈, 에플로르니틴, 에틴일시티딘, 시토신 아라비노사이드, 히드록시우레아, 멜팔란, 넬라라빈, 노랄트렉시드, 디소듐 프레메트렉시드, 펜토스타틴, 펠리트렉솔, 랄티트렉시드, 트리아핀, 트리메트렉세이트, 비다라빈, 빈크리스틴, 및 비노렐빈으로부터 선택되고; 호르몬 치료제가 엑세메스탄, 류프롤라이드, 아나스트로졸, 독세칼시페롤, 파드로졸, 포르메스탄, 아비라테론 아세테이트, 피나스테라이드, 에프리스테라이드, 타목시펜 시트레이트, 플베스트란트, 트립토렐린 파모에이트, 토레미펜, 랄옥시펜, 라소폭시펜, 레트로졸, 사고필론, 익사베필론, 에포틸론 B, 빈블라스틴, 빈플루빈, 도세탁셀, 및 파클리탁셀로부터 선택되고; 세포독성 토포아이소머라아제 저해제가 아클라루비신, 독소루비신, 아모나파이드, 베클로테칸, 캄프토테신, 10-히드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 디플로모테칸, 이리노테칸, 토포테칸, 에도테카린, 에핌비신, 에토포사이드, 엑사테칸, 기마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 피람비신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, 타플루포사이드로부터 선택되고; 항-혈관신생 화합물이 아시트레틴, 아플리베르셉트, 안지오스타틴, 아플리딘, 아센타르, 악시티닙, 레센틴, 베바시주맵, 브리바닙 알라니나트, 시렝타이드, 콤브레타스타틴, 엔도스타틴, 펜레티나아드, 할로푸기논, 파조파닙, 라니비주맵, 레비마스타트, 레모밥, 레블리미드, 소라페닙, 바탈라닙, 스쿠알라민, 수니티닙, 텔라티닙, 탈리도마이드, 우크라인, 및 비탁신으로부터 선택되고; 항체가 트라스투주맵, 세툭시맵, 베바시주맵, 리툭시맵, 티클리무맵, 이필리무맵, 루밀릭시맵, 카투막소맵, 아타시셉트, 오레고보맵, 및 알렘투주맵으로부터 선택되고; 혈관내피성장인자 저해제가 소라페닙, 베바시주맵, 수니티닙, 레센틴, 악시티닙, 아플리베르셉트, 텔라티닙, 브리바닙 알라니네이트, 바탈라닙, 파조파닙, 및 라니비주맵으로부터 선택되고; 인간 표피성장인자 수용체 1(HERl) 저해제가 세툭시맵, 파니투무맵, 벡티빅스, 게피티닙, 에르로티닙, 및 반데타닙으로부터 선택되고; 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 저해제가 라파티닙, 트라투주맵, 및 페르투주맵으로부터 선택되고; 사이클린 의존성 키나아제(CDK) 저해제가 로스코비틴 및 플라보피리돌로부터 선택되고; 프로테오좀 저해제가 보르테조밉 및 카르필조밉으로부터 선택되고; 세린/트레오닌 키나아제 저해제가 소라페닙이고; 타이로신 키나아제 저해제가 다사티닙, 닐로티빕, 보수티닙, 소라페닙, 베바시주맵, 수니티닙, 악시티닙, 아플리베르셉트, 텔라티닙, 이매티닙 메실레이트, 브리바닙 알라니네이트, 파조파닙, 라니비주맵, 바탈라닙, 세툭시맵, 파니투무맵, 벡티빅스, 게피티닙, 에르로티닙, 라파티닙, 트라투주맵 및 페르투주맵으로부터 선택되고; 안드로젠 수용체 길항제가 난드롤론 데카노에이트, 플루옥시메스테론, 메틸테스토스테론, 안드로무스틴, 비칼루타마이드, 플루타마이드, 아포시프로테론, 아포플루타마이드, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 비칼루타마이드, 시프로테론 아세테이트, 및 닐루타마이드로부터 선택되고; 아로마타아제 저해제가 아나스트로졸, 레트로졸, 테스토락톤, 엑세메스탄, 아미노글루테티미드 및 포르메스탄으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  29. 삭제
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  35. 화학식 (I)의 셀레노펜 화합물 또는 이의 염의 제조방법으로서;
    Figure 112017090919257-pct00103

    식 중, A 환, Y, R1, R2, 및 R3 는 제1항에서 정의한 바와 동일하고, X는 상기 셀레노펜 환의 3번 위치에 결합된 NH이고, R4 는 H 이고,
    상기 제조방법이 톨루엔, 아세토니트릴, 아세트산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 양자성 용매의 존재하에서 화학식 V의 화합물을 디메틸포름아미드-디메틸아세탈 또는 트리에틸오르쏘포르메이트 또는 트리메틸오르쏘포르메이트와 반응시킨 다음, 화학식 IIIa의 화합물과 반응시키는 것을 포함하고,
    Figure 112017090919257-pct00104

    상기 화학식 V의 화합물 및 화학식 IIIa의 화합물에서 A 환 R1, R2, 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 동일한 제조방법.
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