JP2013542982A - 置換4−(セレノフェン−2(または3)−イルアミノ)ピリミジン化合物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
A環は、アリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;アリールは、縮合ベンゼン環であり、ヘテロアリールは、1個、2個または3個の窒素原子を含有する6員芳香族縮合環であり;または、ヘテロアリールは、酸素原子または硫黄原子またはセレン原子が1個しか存在しないという条件で硫黄、酸素、窒素およびセレンから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する5員芳香族縮合環であり;このような環としては、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ピロール、セレノフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールが挙げられ;ヘテロシクロアルキルは、一般に、総数3〜10個の炭素原子と、N、O、S、SOおよびSO2からなる群より独立して選択される最大2個のヘテロ原子および/もしくはヘテロ基とを有する単環式または二環式の飽和複素環式基を表し;
A環は、場合により、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第2級−アルキル、C1−6第3級−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、ならびにアリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環から独立して選択される1個、2個またはそれ以上の基で置換され;アリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで置換され;
Yは、NまたはC−R5であり、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第2級−アルキル、C1−6第3級−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルから選択され;
Xは、セレノフェン環の2位または3位のいずれかに結合していてもよく;
Xは、NR6、O、S、S(O)、S(O2)から選択され;R6は、水素、アミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルから選択され;
R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第2級−アルキル、C1−6第3級−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、ならびにアリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;アリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで置換される。)
R7、R8、R9およびR10は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第2級−アルキル、C1−6第3級−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、ならびにフェニル、ベンジル、酸素原子または硫黄原子またはセレン原子が1個しか存在しないという条件で硫黄、酸素、窒素およびセレンから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する5員芳香族複素環から選択され;フェニルまたは5員芳香族複素環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで置換され;
nは、0、1〜5から選択される整数、好ましくは2であり;
*は、ベンゼン環への結合位置を示し;
Zは、CH2、O、SまたはNHから選択され;
R11およびR12は、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキルから選択され;
場合により、R11およびR12は結合して、それらが結合する原子と一緒に、5〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。)
3−(6,7,8−トリメトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
[5−(tert−ブチル)−2−ニトロセレノフェン−3−イル][7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミン;
3−(7−(3−モルホリノプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−フェニル−セレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(6−アミノキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(6−(2−クロロアセトアミド)キナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
メチル4−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−メチル−セレノフェン−2−カルボキシラート;
4−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−メチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
5−tert−ブチル−3−(ピリジノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)セレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(5−エチル−6−メチルチオフェノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(6−(メチルチオ)チオフェノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチル−セレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(6−フェニルフロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(6−tert−ブチルフロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
メチル4−(5,6−ジメチル(dmethyl)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−メチルセレノフェン−2−カルボキシラート;
3−(6−tert−ブチルセレノフェノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(5−エチル−6−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(2−(メチルチオ)チアゾロ(4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(N−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)−N−メチルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(N−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イル)−N−メチルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(N−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イル)−N−(2−クロロエチル)アミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(6,7−ジメトキシ−2−メチルキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
メチル4−(6,7−ジメトキシ−2−メチルキナゾリン−4−イルアミノ)−5−メチルセレノフェン−2−カルボキシラート;
3−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシ−2−メチルキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
(3−エチニルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン4−イルアミン;
3−(2−(4−クロロフェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;および
3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド
本発明はまた、式(I)の化合物の製造方法に関し、すべての基は、先に定義した通りである。
式(I)のセレノフェン化合物の合成、より具体的には4−(セレノフェン−3−イルアミノ)キナゾリンの合成は、スキームEに示される工程によって達成される。
式(I)のセレノフェン化合物の合成、より具体的には4−(セレノフェン−3−イルアミノピリド)ピリミジンの合成は、スキームGに示される工程によって達成される。
式(I)のセレノフェン化合物の合成、より具体的には4−(セレノフェン−3−イルアミノチオフェノ)ピリミジンの合成は、スキームHに示される工程によって達成される。
式(I)のセレノフェン化合物の合成、より具体的には4−(セレノフェン−3−イルアミノフラノ)ピリミジンの合成は、スキームJに示される工程によって達成される。
式(I)のセレノフェン化合物の合成、より具体的には4−(セレノフェン−3−イルアミノピロロ)ピリミジンの合成は、スキームKに示される工程によって達成される。
式(I)のセレノフェン化合物の合成、より具体的には4−(セレノフェン−3−イルアミノセレノフェノ)ピリミジンの合成は、スキームLに示される工程によって達成される。
式(I)のセレノフェン化合物の合成、より具体的には4−(セレノフェン−3−イルアミノチアゾロ)ピリミジンの合成は、スキームNに示される工程によって達成される。
式(I)のセレノフェン化合物の合成、より具体的にはN−置換類似体の合成は、スキームOに示される工程によって達成される。
式(I)のセレノフェン化合物の合成、より具体的には2−置換類似体の合成は、スキームPに示される工程によって達成される。
式(I)のセレノフェン化合物の合成、より具体的にはエーテル類似体の合成は、スキームRに示される工程によって達成される。
式(III)のアミノセレノフェン、より具体的には3−アミノ−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドおよび3−アミノ−5−フェニルセレノフェン−2−カルボキサミドの合成は、スキームSに示される工程によって達成される。
別の態様において、本発明は、式(I);
本発明の化合物は、特にHER1(EGFR)、HER2およびVEGFを含むチロシンキナーゼの活性を阻害するか、または癌細胞を殺傷するのに使用され得る。したがって、式(I)の化合物は、治療剤として価値があると期待される。したがって、本発明は、細胞増殖性疾患の処置を必要とする患者における細胞増殖性疾患を処置もしくは阻害または制御する方法であって、式(I)
A環は、アリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;アリールは、縮合ベンゼン環であり、ヘテロアリールは、1個、2個または3個の窒素原子を含有する6員芳香族縮合環であり;または、ヘテロアリールは、酸素原子または硫黄原子またはセレン原子が1個しか存在しないという条件で硫黄、酸素、窒素およびセレンから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する5員芳香族縮合環であり;このような環としては、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ピロール、セレノフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールが挙げられ;ヘテロシクロアルキルは、一般に、総数3〜10個の炭素原子と、N、O、S、SOおよびSO2からなる群より独立して選択される最大2個のヘテロ原子および/もしくはヘテロ基とを有する単環式または二環式の飽和複素環式基を表し;
A環は、場合により、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第2級−アルキル、C1−6第3級−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、ならびにアリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環から独立して選択される1個、2個またはそれ以上の基で置換され;アリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで置換され;
Yは、NまたはC−R5であり、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第2級−アルキル、C1−6第3級−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルから選択され;
Xは、セレノフェン環の2位または3位のいずれかに結合していてもよく;
Xは、NR6、O、S、S(O)、S(O2)から選択され;R6は、水素、アミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルから選択され;
R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第2級−アルキル、C1−6第3級−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、ならびにアリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環から選択され;アリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで置換される)の化合物もしくはその製薬学的な塩;またはそれらの異性体もしくは水和物もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
1.3−アミノ−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド
3−クロロ−4,4−ジメチルペント−2−エンニトリル:
氷冷(0〜5℃)ジメチルホルムアミド(6.2mL、80mmol)に、オキシ塩化リン(3.75mL、40mmol)を撹拌しながら一滴ずつ15分間かけて添加した。この冷混合物に、反応混合物の温度を45〜55℃に維持しながら、tert−ブチルメチルケトン(2.0g、20mmol)を一滴ずつ10分間かけて添加した。反応混合物をゆっくりと室温(rt)にして、30分間放置した。この反応混合物に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(5.56g、80mmol)を乾燥DMF(8mL)に溶解させた全溶液1mLを添加し、混合物を70〜80℃で5分間撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドをDMFに溶解させた溶液の残りを、反応混合物の温度が145〜155℃よりも高くなるような割合でその後に添加した。添加の完了後、反応混合物を30分間室温にして、冷水(200mL)で希釈した。この溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル(98:2)を溶出液として使用して、薄緑色の油として生成物を得た(1.0g、35%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.56(1H,s),1.24(9H,s)。
セレン化ナトリウムの製造:
セレン(0.83g)を、水酸化ナトリウム(2.32g)およびホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム(3.84g)を水(11mL)に溶解させた溶液に添加した。50℃で1時間撹拌した後、白色の沈殿物を窒素雰囲気下でろ過し、次の工程に速やかに使用した。
セレン化ナトリウム(3.51g、27.87mmol)をDMF(28mL)に溶解させた懸濁液に、3−クロロ−4,4−ジメチルペント−2−エンニトリル(4.0g、27.87mmol)をDMF(10mL)に溶解させた溶液を室温で5分間かけて添加し、混合物を60〜70℃で2時間撹拌した。次いで、クロロアセトニトリル(1.76mL、27.87mmol)を反応混合物に一滴ずつ添加し、再度同じ温度で2時間撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシド(1.5g、27.87mmol)を乾燥メタノール(18mL)に溶解させた溶液を一滴ずつ添加し、1時間撹拌し続けた。混合物を室温にして、冷水に注ぎ、30分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄した。固形物をクロロホルム−ヘキサンから再結晶化して、茶色の固形物として生成物を得た(5.06g、80%)。mp110〜112℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.59(1H,s),4.46(2H,br s),1.33(9H,s);LC−MS(陰イオンモード):m/z225,227(M−H)−。
3−アミノ−5−(tert−ブチル)セレノフェン−2−カルボキサミド:
3−アミノ−5−(tert−ブチル)セレノフェン−2−カルボニトリル(2.0g)を水酸化ナトリウム水溶液(50mL、10%)に溶解させた懸濁液に、エタノール(50mL)を添加し、混合物を1時間還流した。エタノールを真空下(ほぼ(appr.)25mL)で蒸留して除去し、混合物を5〜10℃に冷却した。分離した結晶をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として生成物を得た(1.8g、83%)。mp160〜162℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.58(1H,s),5.75(2H,br s),5.13(2H,br s),1.34(9H,s)。
3−クロロ−3−フェニルプロパ−2−エンニトリル:
先に記載したように、ジメチルホルムアミド、オキシ塩化リンおよびアセトフェノンを反応させて、油として生成物を得た(0.72g、53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.64〜7.67(2H,m),7.43〜7.53(3H,m),6.02(1H,s)。
3−アミノ−5−フェニルセレノフェン−2−カルボニトリル:
先に記載したように、3−クロロ−3−フェニルプロパ−2−エンニトリル、セレン化ナトリウムおよびクロロアセトニトリルを反応させて、茶色の固形物として生成物を得た(4.8g、53%)。mp162〜164℃(デコンプ)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46〜7.49(2H,m),7.37〜7.39(3H,m),7.01(1H,s),4.55(2H,br s)。
3−アミノ−5−フェニルセレノフェン−2−カルボキサミド:
先に記載したように、水酸化ナトリウム水溶液を使用して3−アミノ−5−フェニルセレノフェン−2−カルボニトリルを加水分解して、山吹色の固形物として生成物を得た(2.8g、67%)。mp184〜186℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50〜7.53(2H,m),7.36〜7.38(3H,m),7.04(1H,s),5.84(2H,br s),5.12(2H,br s)。
先に記載したように、3−クロロ−4,4−ジメチルペント−2−エンニトリル、セレン化ナトリウムおよびブロモニトロメタンを反応させて、黄色の固形物として生成物を得た。mp112〜114℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.28(2H,br s),6.76(1H,s),1.28(9H,s)。
メチル5−メチル−4−ニトロセレノフェン−2−カルボキシラート:
メチル5−メチルセレノフェン−2−カルボキシラート(5.4g、26.6mmol)を無水酢酸(15mL)に溶解させた氷冷(0〜10℃)溶液に、硝酸(5.5mL、61.1mmol、70%)および無水酢酸(10mL)の氷冷混合物を10分間かけて添加した。反応混合物をゆっくりと1時間かけて室温に冷却し、室温(rt)で16時間攪拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、10分間攪拌した。この溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出し、一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル(90:10)を溶出液として使用して、淡黄色の固形物として生成物を得た(2.3g、35%)。mp90〜92℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(1H,s),3.90(3H,s),2.90(3H,s)。
メチル4−アミノ−5−メチルセレノフェン−2−カルボキシラート:
メチル5−メチル−4−ニトロセレノフェン−2−カルボキシラート(2.3g、9.28mmol)を水(5mL)およびメタノール(40mL)の混合物に溶解させた溶液に、濃塩酸(1.0mL)を添加した。上記溶液に、鉄粉(2.6g、46.4mmol)を添加し、その後、塩化アンモニウム(2.5g、46.4mmol)を室温で添加した。反応混合物を1時間還流し、次いで室温に冷却した。この溶液をろ過し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。この溶液を酢酸エチル(4×100mL)で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル(80:20)を溶出液として使用して、メチル4−アミノ−5−メチルセレノフェン−2−カルボキシラートを得た(1.6g、79%)。mp66〜68℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.57(1H,s),4.72(2H,br s),3.73(3H,s),2.24(3H,s)。
3−クロロ−4,4−ジメチルペント−2−エナール:
オキシ塩化リン(18.77mL、200mmol)をDMF(30.8mL、400mmol)に0〜5℃で一滴ずつ30分間かけて添加した。ピナコロン(10g、100mmol)を反応混合物に同じ温度で一滴ずつ30分間かけて添加した混合物を室温にして、2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、アンモニア溶液で塩基性にした。この溶液をクロロホルム(3×200mL)で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−EtoAc(97:3)を溶出液として使用して、薄緑色の油として生成物を得た(11.7g、80%)。
3−クロロ−4,4−ジメチルペント−2−エン酸:
水酸化ナトリウム(1.09g、27.3mmol)を水(10mL)に溶解させた溶液を、硝酸銀(2.32g、13.65mmol)を水(15mL)に溶解させた溶液に氷冷温度で15分間かけて添加した。3−クロロ−4,4−ジメチルペント−2−エナール(1.0g、6.825mmol)を同じ温度で一滴ずつ15分間かけて添加した。反応混合物を室温にして、1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、hyflowgelに通してろ過して、黒色の粒子を除去した。hyflowgelのベッドを温水で洗浄し、冷却した。この溶液をdil.HClで酸性にし、この溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、白色の固形物として生成物を得た(1.0g、91%)。mp146〜148℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(1H,br s),6.11(1H,s),1.24(9H,s);LC−MS(陰イオンモード):m/z161,163(M−H)−。
メチル3−クロロ−4,4−ジメチルペント−2−エノアート:
3−クロロ−4,4−ジメチルペント−2−エン酸(0.8g、4.92mmol)をメタノール(20mL)に溶解させた溶液に、塩化チオニル(0.714mL、9.846mmol)を氷冷温度で撹拌しながら一滴ずつ添加した。反応混合物を2時間還流し、室温にした。混合物を氷冷水に注ぎ、15分間撹拌した。この溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出し、一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル(95:5)を溶出液として使用して、薄緑色の油として生成物を得た(750mg、87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.08(1H,s),3.75(3H,s),1.24(9H,s)。
5−tert−ブチル−3−ヒドロキシセレノフェン−2−カルボニトリル:
セレン化ナトリウム(5.35g、42.49mmol)をDMF(43mL)に溶解させた懸濁液に、メチル3−クロロ−4,4−ジメチルペント−2−エノアート(7.5g、42.49mmol)をDMF(10mL)に溶解させた溶液を室温で5分間かけて添加し、混合物を60〜70℃で2時間撹拌した。次いで、クロロアセトニトリル(2.785mL、42.49mmol)を反応混合物に一滴ずつ添加し、再度60〜70℃で2時間撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシド(2.29g、42.49mmol)を乾燥メタノール(26mL)に溶解させた溶液を一滴ずつ添加し、同じ温度で1時間撹拌し続けた。反応混合物を氷冷水に注ぎ、dil.HClで酸性にした。この溶液をクロロホルム(3×200mL)で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−EtoAc(80:20)を溶出液として使用して、赤色の油として生成物を得た(7.5g、77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.76(1H,s),1.35(9H,s);LC−MS(陰イオンモード):m/z226,228(M−H)−。
5−tert−ブチル−3−ヒドロキシセレノフェン−2−カルボキサミド:
5−tert−ブチル−3−ヒドロキシセレノフェン−2−カルボニトリル(0.5g)をトリフルオロ酢酸(trifluroacetic acid)(2mL)に溶解させた氷冷溶液に、H2SO4(0.5mL)を一滴ずつ15分間かけて添加した。反応混合物を室温にして、6時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、クロロホルム(3×50mL)で抽出した。一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−EtOAc(75:25)を溶出液として使用して、茶色の固形物として生成物を得た(460mg、86%)。mp164〜168℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.53(1H,br s),6.81(1H,s),5.35(2H,s),1.35(9H,s);LC−MS(陰イオンモード):m/z244,246(M−H)−。
3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物1)の合成
3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド:
4−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン(500mg、2.23mmol)をDMF(20mL)に溶解させた溶液に、3−アミノ−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(820mg、3.34mmol)、NaOH粉末(270mg、6.69mmol)および触媒量のKIを室温で順次添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、10分間撹拌した。分離した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた(730mg、76%)。粗生成物をさらにクロマトグラフにかけて、クロロホルム−メタノールから再結晶化して、淡黄色の固形物として生成物を得た。mp248〜252℃。IR(KBr)vmax3470,3134,2960,1626,1577,1469,1385,1238,1211,1133,1010,856,750cm−1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.65(1H,s,D2Oとの交換可能),8.74(1H,s),8.62(1H,s),7.64(2H,br s,D2Oとの交換可能),7.36(1H,s),7.25(1H,s),3.96(3H,s),3.95(3H,s),1.42(9H,s);13C NMR(100MHz,DMSO−d6):δ168.3,167.5,154.5,153.8,152.9,149.4,146.9,146.1,120.7,111.8,108.7,107.5,99.8,55.9,55.5,36.5,32.2;LC−MS(陽イオンモード):m/z433,435(M+H)+。
HCl塩:
pH紙が室温で赤色(1mL)を示すまで、3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(100mg)をジオキサン(10mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加した。この溶液を30分間撹拌し、分離した塩をろ過し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させて、黄色の固形物として生成物を得た(80mg)。mp234〜238℃。LC−MS(陽イオンモード):m/z433,435(M−HCl+H)+。
3−(6,7,8−トリメトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物2)の合成
3−(6,7,8−トリメトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド:
実施例1に記載したように、DMF/NaOHの存在下で、4−クロロ−6,7,8−トリメトキシキナゾリンを3−アミノ−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドと反応させて、灰色の固形物として標記化合物を得た。mp218〜220℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.08(1H,br s,D2Oとの交換可能),8.87(1H,s),8.78(1H,s),7.20(1H,s),5.49(2H,br s,D2Oとの交換可能),4.15(3H,s),4.07(3H,s),4.06(3H,s),1.47(9H,s);l3C NMR(100MHz,CDC13):δ169.0,168.6,154.7,153.1,152.6,147.9,147.6,146.6,142.0,121.7,112.0,109.4,95.9,62.1,61.3,56.1,37.2,32.6;LC−MS(陽イオンモード):m/z463,465(M+H)+。
HCl塩:実施例1に記載したように、3−(6,7,8−トリメトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたHClで処理して、淡黄色の固形物としてHCl塩を得た。mp184〜186℃。
3−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物3)の合成
3−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド:
実施例1に記載したように、DMF/NaOHの存在下で、4−クロロ−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンを3−アミノ−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドと反応させて、淡黄色の固形物として標記化合物を得た。mp208〜212℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.01(1H,s,D2Oとの交換可能),8.86(1H,s),8.72(1H,s),7.38(1H,s),7.23(1H,s),5.37(2H,br s),4.32(2H,t,J=6.4Hz),4.01(3H,s),3.73(4H,t,J=4.6Hz),2.65(2H,t,J=7.2Hz),2.51−2.52(4H,m),2.14(2H,ペンテト,J=7.0Hz),1.47(9H,s);l3C NMR(100MHz,CDC13):δ168.9,168.7,155.2,154.5,153.4,149.3,148.2,147.6,121.8,109.8,109.2,107.7,101.4,67.5,67.0,56.2,55.5,53.7,37.2,32.6,26.2;LC−MS(陰イオンモード):m/z544,546(M−H)−。
HCl塩:
実施例1に記載したように、3−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたHClで処理して、淡黄色の固形物としてHCl塩を得た。mp262〜264℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z544,546(M−HCl−H)−。
[5−(tert−ブチル)−2−ニトロセレノフェン−3−イル][7−メトキシ−6−(3−モルホリノ−プロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミン(化合物4)の合成
[5−(tert−ブチル)−2−ニトロセレノフェン−3−イル][7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミン:
実施例1に記載したように、DMF/NaOHの存在下で、4−クロロ−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンを5−(tert−ブチル)−2−ニトロセレノフェン−3−イルアミンと反応させて、黄色の固形物として標記化合物を得た。mp172〜174℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.67(1H,s,D2Oとの交換可能),8.90(1H,s),8.83(1H,s),7.30(1H,s),7.25(1H,s),4.30(2H,t,J=6.2Hz),4.03(3H,s),3.73(4H,t,J=4.4Hz),2.61(2H,t,J=7.2Hz),2.51(4H,br s),2.14(2H,ペンテト,J=6.6Hz),1.47(9H,s);I3C NMR(100MHz,CDC13):δ176.6,156.0,153.4,152.8,150.3,148.4,144.9,130.1,120.1,109.9,107.8,99.8,67.5,67.0,56.3,55.4,53.8,7.9,32.0,26.1;LC−MS(陽イオンモード):m/z548,550(M+H)+。
HCl塩:
実施例1に記載したように、[5−(tert−ブチル)−2−ニトロセレノフェン−3−イル][7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−イル]アミンを、ジオキサンに溶解させたHClで処理して、黄色の固形物としてHCl塩を得た。mp240〜242℃;LC−MS(陽イオンモード):m/z548,550(M−HCl+H)+。
3−(7−(3−モルホリノプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物5)の合成
3−(7−(3−モルホリノプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド:
実施例1に記載したように、DMF/NaOHの存在下で、4−クロロ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−6−メトキシキナゾリンを3−アミノ−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドと反応させて、淡黄色の固形物として標記化合物を得た。mp216〜220℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.06(1H,s,D2Oとの交換可能),8.86(1H,s),8.71(1H,s),7.34(1H,s),7.25(1H,s),5.57(2H,s,D2Oとの交換可能),4.25(2H,t,J=6.6Hz),4.06(3H,s),3.74(4H,t,J=4.4Hz),2.59(2H,t,J=7.2Hz),2.51(4H,br s),2.10〜2.16(2H,m),1.46(9H,s);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ168.9,168.6,154.4,154.3,153.3,150.1,148.1,147.4,121.7,109.6,109.2,108.3,100.3,67.3,66.8,56.2,55.3,53.7,37.2,32.6,25.9;LC−MS(陽イオンモード):m/z546,548(M+H)+。
HCl塩:
実施例1に記載したように、3−(7−(3−モルホリノプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドをジオキサンに溶解させたHClで処理して、淡黄色の固形物としてHCl塩を得た。mp262〜264℃。LC−MS(陽イオンモード):m/z546,548(M−HCl+H)+。
3−(6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物6)の合成
3−(6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド:
実施例1に記載したように、DMF/NaOHの存在下で、4−クロロ−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリンを3−アミノ−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドと反応させて、淡黄色の固形物として標記化合物を得た。mp198〜204℃。IR(KBr)vmax3430,3162,2961,1627,1576,1474,1463,1386,1321,1242,1131,1092,937,859cm−1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.63(1H,s,D2Oとの交換可能),8.67(1H,s),8.64(1H,s),7.66(2H,br s,D2Oとの交換可能),7.40(1H,s),7.28(1H,s),4.25−1.33(4H,m),3.75−3.80(4H,m),3.37(3H,s),3.36(3H,s),1.41(9H,s);13C NMR(100MHz,CDCl3):5168.2,167.4,153.9,153.8,153.0,148.6,147.0,146.0,120.8,112.1,108.7,108.6,101.5,70.0(2C),68.2,68.0,58.4,58.3,36.5,32.2;LC−MS(陽イオンモード):m/z521,523(M+H)+。
HCl塩:
実施例1に記載したように、3−(6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたHClで処理して、黄色の固形物としてHCl塩を得た。mp224〜226℃。LC−MS(陽イオンモード):m/z521,523(M−HCl+H)+。
3−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−フェニル−セレノフェン−2−カルボキサミド(化合物7)の合成
3−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−フェニル−セレノフェン−2−カルボキサミド:
実施例1に記載したように、DMF/NaOHの存在下で、4−クロロ−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンを3−アミノ−5−フェニルセレノフェン−2−カルボキサミドと反応させて、黄色の固形物として標記化合物を得た。mp236〜240℃。IR(KBr)vmax34369,3158,2935,1635,1579,1387,1321,1238,1216,1145,1113,902,846cm−1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.50(1H,s),9.16(1H,s),8.65(1H,s),7.77(2H,br s),7.68〜7.70(2H,m),7.44〜7.52(3H,m),7.39(1H,s),7.26(1H,s),4.20(2H,br s),3.96(3H,s),3.58(4H,br s),2.50(2H,br s),2.40(4H,br s),2.00(2H,ペンテト,J=6.5Hz);LC−MS(陽イオンモード):m/z566,568(M+H)+。
HCl塩:
実施例1に記載したように、3−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−フェニル−セレノフェン−2−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたHClで処理して、黄色の固形物としてHCl塩を得た。mp266〜270℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z564,566(M−HCl−H)−。
3−(6−アミノキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物8)の合成
3−(6−ニトロキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド:
4−クロロ−6−ニトロキナゾリン(1.1g、5.2mmol)をイソプロパノール(10mL)に溶解させた溶液に、5−tert−ブチル−3−アミノ−セレノフェン−2−カルボキサミド(2.58g、10.50mmol)を室温で添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、15分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固形物として生成物を得た(2.1g、95%)。mp280〜282℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ13.23(1H,br s),9.05(1H,br s),8.85(1H,s),8.56−8.60(2H,m),7.98(1H,d,J=9.2Hz),7.80(2H,br s),1.43(9H,s);LC−MS(陰イオンモード):m/z416,418(M−H)−。
3−(6−アミノキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド:
3−(6−ニトロキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(1.0g、2.38mmol)をメタノール(18mL)に溶解させた懸濁液に、濃HCl(0.24mL、2.39mmol)を室温で添加した。鉄粉(668mg、11.93mmol)をゆっくりと10分間かけて添加し、その後に塩化アンモニウム(638mg、11.93mmol)を添加した。水(5mL)を反応混合物に添加し、還流温度で1時間撹拌した。反応混合物を室温にして、ろ過して鉄を除去した。この溶液を氷冷水に注ぎ、15分間撹拌した。この溶液を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル(80:20)を溶出液として使用して、黄色の固形物として生成物を得た(752mg、81%)。mp160〜162℃。IR(KBr)vmax3430,3340,3222,2961,1631,1598,1569,1390,1314,1262,1185,1130,836cm−1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.29(1H,br s,D2Oとの交換可能),8.76(1H,s),8.44(1H,s),7.48−7.55(3H,m),7.26(1H,br s),6.96(1H,br s),5.85(2H,br s,D2Oとの交換可能),1.40(9H,s);13C NMR(100MHz,DMSO−d6):δ166.4,165.5,151.9,148.1,146.6,144.8,141.2,127.6,122.5,119.6,115.0,110.0,97.3,34.9,30.7;LC−MS(陽イオンモード):m/z388,390(M+H)+。
HCl塩:
実施例1に記載したように、3−(6−アミノキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたHClで処理して、黄色の固形物としてHCl塩を得た。mp170〜172℃。LC−MS(陽イオンモード):m/z388,390(M−HCl+H)+。
3−(6−(2−クロロアセトアミド)キナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物9)の合成
3−(6−(2−クロロアセトアミド)キナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド:
3−(6−アミノキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(510mg、1.31mmol)をTHF(10mL)に溶解させた溶液に、クロロアセチルクロリド(0.105mL、1.31mmol)をTHF(1.0mL)に溶解させた溶液を室温で添加した。混合物を室温で30分間撹拌した(固形物を分離した)。この溶液を氷冷水に注ぎ、15分間撹拌した。分離した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、黄色の固形物として生成物を得た(540mg、80%)。この粗生成物をさらにクロマトグラフにかけて、クロロホルム−メタノールから再結晶化した。Mp262−264°C;IR(KBr)vmax3437,3109,2961,1706,1652,1608,1575,1541,1464,1386,1355,1311,1241,1137,1086,858,834,790cm−1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.79(1H,s,D2Oとの交換可能),10.83(1H,s,D2Oとの交換可能),8.83(1H,s),8.73(1H,s),8.60(1H,br s),8.01−8.03(1H,m),7.89(1H,d,J=8.8Hz),7.68(2H,br s),4.41(2H,s),1.47(9H,s);l3C NMR(100MHz,DMSO−d6):δ167.9,167.2,164.9,154.9,153.2,146.3,145.5,137.2,128.7,126.7,121.1,115.2,113.1,110.0,43.3,36.5,32.2;LC−MS(陰イオンモード):m/z462,464,466(M−H)−。
HCl塩:
実施例1に記載したように、3−(6−(2−クロロアセトアミド)キナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたHClで処理して、黄色の固形物としてHCl塩を得た。mp276〜278℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z462,464,466(M−HCl−H)−。
メチル4−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−メチルセレノフェン−2−カルボキシラート(化合物10)の合成
メチル4−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−メチルセレノフェン−2−カルボキシラート:
2−アミノ−4−メトキシ−5−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)ベンゾニトリル(1.0g、3.436mmol)をトルエン(15mL)に溶解させた溶液に、酢酸(0.2mL)およびジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(1.03mL、7.216mol)を順次添加した。反応混合物を105℃で3時間撹拌した。撹拌しながら、Dean−Stark装置を使用してメタノールを回収した。トルエンを真空下で蒸発させて、黄色の半固形物として得た。残留物を酢酸(20mL)に溶解させ、メチル4−アミノ−5−メチルセレノフェン−2−カルボキシラート(750mg、4.12mmol)を添加した。反応混合物を125〜130℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温にして、氷冷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した(不純物を除去するため)。この水溶液をアンモニア溶液で塩基性にし、クロロホルム(3×100mL)で抽出し、一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてクロロホルム−メタノール(95:5)を溶出液として使用して、粗生成物を得た(1.13g、68%)。粗生成物をヘキサン−酢酸エチルからさらに再結晶化して、灰色の固形物として生成物を得た。mp172〜174℃。IR(Br)vmax3429,2949,1705,1622,1586,1507,1470,1430,1386,1280,1237,1143,1112,1069,1044,850cm−1;1H NMR(400MHz,CDC13):δ8.58(1H,s),8.11(1H,s),7.29(1H,br s,D2Oとの交換可能),7.22(1H,s),7.18(1H,s),4.12(2H,t,J=6.6Hz),3.97(3H,s),3.84(3H,s),3.71(4H,t,J=4.4Hz),2.54(2H,t,J=7.0Hz),2.46(7H,br s),2.07(2H,ペンテト,J=6.7Hz);13C NMR(100MHz,CDC13):δ163.4,157.2,155.3,153.9,148.9,147.5,145.3,135.4,134.7,132.2,108.6,107.9,101.3,67.6,66.9,56.1,55.3,53.7,52.2,26.1,15.5;LC−MS(陽イオンモード):m/z519,520(M+H)+。
HCl塩:
実施例1に記載したように、メチル4−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−メチルセレノフェン−2−カルボキシラートを、ジオキサンに溶解させたHClで処理して、灰色の固形物としてHCl塩を得た。mp198〜200℃。LC−MS(陽イオンモード):m/z519,520(M−HCl+H)+。
4−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−メチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物11)の合成
4−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−メチルセレノフェン−2−カルボキサミド:
化合物10(1.0g)をTHF(20mL)に溶解させた溶液を冷アンモニア溶液(100mL)に添加し、室温で5日間撹拌した。この溶液を氷冷水に注ぎ、クロロホルム(3×100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてクロロホルム−メタノール(90:10)を溶出液として使用し、クロロホルム−メタノールから再結晶化して、灰色の固形物として生成物を得た(690mg、71%)。mp90〜92℃。IR(KBr)vmax3342,2954,1655,1588,1506,1473,1391,1330,1221,1115,1066,999,857cm−1;1H NMR(400MHz,CDC13):δ9.34(1H,s,D2Oとの交換可能),8.35(1H,s),7.97(1H,s),7.81(1H,br s),7.82(1H,s),7.29(1H,br s),7.17(1H,s),4.17(2H,t,J=6.2Hz),3.94(3H,s),3.58〜3.60(4H,m),2.52(2H,br s),2.38−2.42(7H,br s),1.98〜2.02(2H,m);13C NMR(100MHz,CDC13):δ163.7,157.6,154.4,153.3,148.1,146.6,142.5,139.2,135.1,131.5,108.5,107.2,102.9,67.1,66.1,55.8,54.9,53.4,25.8,15.0;LC−MS(陰イオンモード):m/z502,504(M−H)−。
HCl塩:
実施例1に記載したように、4−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−メチルセレノフェン−2−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたHClで処理して、淡黄色の固形物としてHCl塩を得た。mp252〜254℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z502,504(M−HCl−H)−。
5−tert−ブチル−3−(ピリジノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)セレノフェン−2−カルボキサミド(化合物12)の合成
5−tert−ブチル−3−(ピリジノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)セレノフェン−2−カルボキサミド:
実施例1に記載したように、DMF/NaOHの存在下で、4−クロロピリジノ[2,3−d]ピリミジンを3−アミノ−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドと反応させて、黄色の固形物として標記化合物を得た。mp222〜224℃。IR(KBr)vmax3310,3180,2961,1616,1572,1383,1332,1316,1280,1245,1226,1090cm−1;1H NMR(400MHz,CDC13+DMSO−d6):δ9.10(1H,dd,J=4.4,1.6Hz),8.96(1H,s),8.81(1H,s),8.55(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),7.54(1H,dd,J=8.4,4.4Hz), 6.50(2H,br s),1.48(9H,s);13C NMR(100MHz,CDCl3+DMSO−d6):168.6,168.3,158.6,157.9,156.5,155.8,146.1,131.3,121.9,121.1,111.7,110.3,36.8,32.2;LC−MS(陰イオンモード):m/z372,374(M−H)−。
HCl塩:
実施例1に記載したように、5−tert−ブチル−3−(ピリジノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)セレノフェン−2−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたHClで処理して、黄色の固形物としてHCl塩を得た。mp242〜244℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z372,374(M−HCl−H)−。
3−(5−エチル−6−メチルチオフェノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物13)の合成
2−アミノ−4−エチル−5−メチルチオフェン−3−カルボニトリル:
ジエチルケトン(3g、34.88mmol)をエタノール(30mL)に溶解させた溶液に、マロノニトリル(2.3g、34.88mmol)、粉末硫黄(1.1g、34.88mmol)およびトリエチルアミン(36.4mL、348.8mmol)を室温で順次添加した。反応混合物を1時間還流した。反応混合物を室温にして、氷冷水に注いだ。この溶液を15分間撹拌し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。一緒にしたEtOAc層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル(95:5)を溶出液として使用して、灰色の固形物として生成物を得た(700mg、12%)。mp100〜105℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ4.54(2H,br s),2.48(2H,q,J=6.8Hz),2.17(3H,s),1.15(3H,t,J=7.6Hz);LC−MS(陰イオンモード):m/z165(M−H)−。
5−エチル−6−メチル−3−ヒドロチオフェノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
2−アミノ−4−エチル−5−メチルチオフェン−3−カルボニトリル(0.5g)をギ酸(5mL)に溶解させた氷冷溶液に、濃硫酸(2mL)をゆっくりと10分間かけて添加した。混合物を90〜100℃で2時間撹拌し、室温にした。混合物を氷冷水に注ぎ、15分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させた。生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル(70:30)を溶出液として使用して、灰色の固形物として生成物を得た(400mg、68%)。mp182〜184℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ11.97(1H,br s),7.96(1H,s),2.98(2H,q,J=7.5Hz),2.44(3H,s),1.20(3H,t,J=7.4Hz);LC−MS(陰イオンモード):m/z193(M−H)−。
4−クロロ−5−エチル−6−メチルチオフェノ[2,3−d]ピリミジン:
5−エチル−6−メチル−3−ヒドロチオフェノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(0.5g)、塩化チオニル(5mL)および触媒量のDMF(0.2mL)の混合物を1時間還流した。溶媒を真空下で除去し、混合物を氷冷水で希釈し、10分間撹拌した。この溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をヘキサンで粉末にして、暗褐色の固形物として生成物を得た(400mg、73%)。mp52〜56℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ8.73(1H,s),3.05(2H,q,J=7.5Hz),2.55(3H,s),1.24(3H,t,J=7.6Hz)。
3−(5−エチル−6−メチルチオフェノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド:
実施例1に記載したように、DMF/NaOHの存在下で、4−クロロ−5−エチル−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジンを3−アミノ−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドと反応させて、灰色の固形物として標記化合物を得た。mp234〜236℃。IR(KBr)vmax3332,3154,2962,1665,1585,1362,1221,1048,927,838,778cm−1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.04(1H,s,D2Oとの交換可能),8.64(1H,s),8.56(1H,s),5.34(2H,br s,D2Oとの交換可能),3.15(2H,q,J=7.5Hz),2.49(3H,s),1.45(9H,s),1.25(3H,t,J=7.6Hz);C NMR(100MHz,CDC13):δ168.0,167.3,167.0,152.7,151.7,146.9,131.0,130.9,122.8,117.7,110.6,37.1,32.5,20.8,15.6,13.4;LC−MS(陰イオンモード):m/z419,421(M−H)−。
HCl塩:
実施例1に記載したように、3−(5−エチル−6−メチルチオフェノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチル−セレノフェン−2−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたHClで処理して、淡黄色の固形物としてHCl塩を得た。mp258〜260℃。LC−MS(陽イオンモード):m/z421,423(M−HCl+H)+.
3−(6−(メチルチオ)チオフェノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチル−セレノフェン−2−カルボキサミド(化合物14)の合成
6−(メチルチオ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン:
エチル3−アミノ−5−(メチルチオ)−チオフェン−2−カルボキシラート(2g)およびホルムアミド(20mL)の混合物を150〜160℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温にして、氷冷水に注いだ。この溶液を15分間撹拌し、沈殿した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、淡褐色の固形物として生成物を得た(1.2g、61%)。mp216〜218℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.45(1H,s),8.11(1H,s),7.26(1H,s),2.68(3H,s);LC−MS(陰イオンモード):m/z197(M−H)−。
4−クロロ−6−(メチルチオ)チエノ[3,2−d]ピリミジン:
6−(メチルチオ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(900mg)およびオキシ塩化リン(10mL)の混合物を3時間還流した。反応混合物を室温にして、氷冷水に注ぎ、10分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として生成物を得た(800mg、81%)。mp138〜140℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.87(1H,s),7.25(1H,s),2.72(3H,s)。
3−(6−(メチルチオ)チオフェノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチル−セレノフェン−2−カルボキサミド:
実施例1に記載したように、DMF/NaOHの存在下で、4−クロロ−6−(メチルチオ)チエノ[3,2−d]ピリミジンを3−アミノ−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドと反応させて、灰色の固形物として標記化合物を得た。mp260〜262℃。IR(KBr)vmax3333,3110,2956,1658,1603,1387,1274,1089,849,788cm−1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.38(1H,s,D2Oとの交換可能),8.72(1H,s),8.71(1H,s),7.21(1H,s),5.50(2H,br s,D2Oとの交換可能),2.67(3H,s),1.45(9H,s);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ168.9,168.4,161.1,154.8,152.0,149.5,147.5,122.6,121.8,117.0,109.4,37.2,32.6,18.8;LC−MS(陰イオンモード):m/z423,425(M−H)−。
3−(6−フェニルフロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物15)の合成
6−フェニルフロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン:
2−アミノ−5−フェニルフラン−3−カルボニトリル(2.0g)をギ酸(20mL)に溶解させた氷冷溶液に、無水酢酸(20mL)をゆっくりと10分間かけて添加した。反応混合物を0〜10℃で1時間撹拌し、温度を100℃に上昇させた。混合物をこの温度で16時間撹拌し、室温にした。混合物を氷冷水に注ぎ、15分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、茶色の固形物として生成物を得た(1.6g、69%)。mp320〜322℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.64(1H,br s),8.14(1H,s),7.86(2H,d,J=6.4Hz),7.30−7.59(4H,m);LC−MS(陰イオンモード):m/z211(M−H)−。
4−クロロ−6−フェニルフロ[2,3−d]ピリミジン:
6−フェニルフロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(1.0g)およびPOCl3(10mL)の混合物を55〜65℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、10分間撹拌した。この溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出し、一緒にしたクロロホルム層をNaHCO3水溶液、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−EtOAc(95:5)を溶出液として使用して、白色の固形物として生成物を得た(800mg、74%)。mp136〜138℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ8.74(1H,s),7.90〜7.93(2H,m),7.45〜7.54(3H,m),7.08(1H,s)。
3−(6−フェニルフロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド:
実施例1に記載したように、DMF/NaOHの存在下で、4−クロロ−6−フェニルフロ[2,3−d]ピリミジンを3−アミノ−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドと反応させて、淡黄色の固形物として標記化合物を得た。mp280〜282℃。IR(KBr)vmax3326,3188,2953,1624,1386,1358,1324,1283,1150,1089,1016,921,822,778,755cm−1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.94(1H,s,D2Oとの交換可能),8.53(1H,s),8.50(1H,s),7.96(2H,d,J=7.2Hz),7.43〜7.55(5H,m),7.32(1H,s),1.40(9H,s);13C NMR(100MHz,DMSO−d6):δ167.4,167.1,166.2,153.3,152.5,152.3,144.7,129.3,129.1,128.6,124.7,121.1,113.3,104.4,97.4,36.4,32.2;LC−MS(陰イオンモード):m/z437,439(M−H)−。
3−(6−tert−ブチルフロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物16)の合成
6−tert−ブチルフロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン:
5−tert−ブチル−2−アミノフラン−3−カルボニトリル(2.0g)をギ酸(20mL)に溶解させた氷冷溶液に、無水酢酸(20mL)をゆっくりと10分間かけて添加した。反応混合物を0〜10℃で1時間撹拌し、温度を100℃に上昇させた。混合物をこの温度で16時間撹拌し、室温にした。混合物を氷冷水に注ぎ、15分間撹拌した。この溶液を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をヘキサンで粉末にし、固形物をろ過し、乾燥させて、茶色の固形物として生成物を得た(1.1g、47%)。mp198〜200℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.46(1H,br s),8.31(1H,s),6.53(H,s),1.30(9H,s);LC−MS(陰イオンモード):m/z191(M−H)−。
6−tert−ブチル−4−クロロフロ[2,3−d]ピリミジン:
6−tert−ブチルフロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(1.0g)およびPOCl3(10mL)の混合物を55〜65℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、10分間撹拌した。この溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出し、一緒にしたクロロホルム層をNaHCO3水溶液、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−EtOAc(90:10)を溶出液として使用して、白色の固形物として生成物を得た(800mg、73%)。mp72〜74℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ8.69(1H,s),6.48(1H,s),1.42(9H,s)。
3−(6−tert−ブチルフロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド:
実施例1に記載したように、DMF/NaOHの存在下で、4−クロロ−6−tert−ブチルフロ[2,3−d]ピリミジンを3−アミノ−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドと反応させて、灰色の固形物として標記化合物を得た。mp288〜290℃。IR(KBr)vmax3491,3325,2964,1593,1388,1354,1314,1287,1149,1119,1089,936,806,773cm−1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.80(1H,s,D2Oとの交換可能),8.46(2H,s),7.48(2H,br s,D2Oとの交換可能),6.41(1H,s),1.39(9H,s),1.36(9H,s);13C NMR(100MHz,DMSO−d6):δ167.4,167.1,166.0,164.1,152.6,152.3,144.9,121.0,113.1,103.3,94.8,36.4,32.7,32.2,28.23;LC−MS(陰イオンモード):m/z417,419(M−H)−。
メチル4−(5,6−ジメチル(dmethyl)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−メチルセレノフェン−2−カルボキシラート(化合物17)の合成
実施例10に記載したように、2−アミノ−4,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリルをジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールおよびメチル4−アミノ−5−メチルセレノフェン−2−カルボキシラートと反応させて、薄茶色の固形物として標記化合物を得た。mp238〜240℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ8.74(1H,br s,D2Oとの交換可能),7.95(1H,s),7.37(1H,s),3.86(3H,s),2.43(3H,s),2.32(3H,s),2.25(3H,s);LC−MS(陽イオンモード):m/z363,365(M+H)+。
3−(6−tert−ブチルセレノフェノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物18)の合成
6−tert−ブチルセレノフェノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン:
3−アミノ−5−(tert−ブチル)セレノフェン−2−カルボキサミド(1g)をギ酸(10mL)に溶解させた溶液に、濃硫酸(5mL)を室温でゆっくりと10分間かけて添加した。混合物を1.5時間還流し、室温にした。混合物を氷冷水に注ぎ、アンモニア溶液で塩基性にした。この溶液をクロロホルム(3×200mL)で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、黄色の固形物として生成物を得た(900mg、80%)。mp240〜242℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ12.61(1H,br s),8.16(1H,s),7.34(1H,s),1.46(9H,s);LC−MS(陰イオンモード):m/z253,255(M−H)−。
4−クロロ−6−tert−ブチルセレノフェノ[3,2−d]ピリミジン:
6−(tert−ブチル)−3−ヒドロセレノフェノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(550mg)、塩化チオニル(6mL)および触媒量のDMF(0.5mL)の混合物を2時間還流した。溶媒を真空下で除去し、混合物をクロロホルムで希釈した。溶媒を再度真空下で除去し、この手順を2回繰り返した(黄色の固形物)。残留物を氷冷水で希釈し、10%含水重炭酸ナトリウムで塩基性にした。この溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、淡黄色の固形物として生成物を得た(520mg、88%)。mp78〜80℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ8.91(1H,s),7.51(1H,s),1.49(9H,s)。
3−(6−tert−ブチルセレノフェノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド:
実施例1に記載したように、DMF/NaOHの存在下で、4−クロロ−6−(tert−ブチル)セレノフェノ[3,2−d]ピリミジンを3−アミノ−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドと反応させて、白色の固形物として標記化合物を得た。mp260〜262℃。IR(Br)vmax3439,3173,2960,1666,1605,1564,1503,1458,1381,1330,1244,1086,1038,848,773cm−1;1H NMR(400MHz,CDC13):δ11.32(1H,s,D2Oとの交換可能),8.75(1H,s),8.73(1H,s),7.37(1H,s),5.34(2H,br s,D2Oとの交換可能),1.47(9H,s),1.46(9H,s);13C NMR(100MHz,CDC13):δ171.9,168.8,168.5,164.4,154.8,147.8,122.7,121.6,118.4,108.9,37.3,37.1,32.5,32.4;LC−MS(陽イオンモード):m/z481,483,485(M+H)+。
HCl塩:
実施例1に記載したように、3−(6−tert−ブチルセレノフェノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたHClで処理して、黄色の固形物としてHCl塩を得た。mp212〜214℃。LC−MS(陽イオンモード):m/z481,483,485(M−HCl+H)+。
3−(5−エチル−6−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物19)の合成
2−アミノ−4−エチル−5−メチルセレノフェン−3−カルボニトリル:
ジエチルケトン(2g、23.24mmol)をエタノール(20mL)に溶解させた溶液に、マロノニトリル(1.53g、23.24mmol)、粉末セレン(1.86g、23.24mmol)およびトリエチルアミン(24.24mL、232.5mmol)を室温で順次添加した。反応混合物を2時間還流した。反応混合物を室温にして、氷冷水に注いだ。この溶液を15分間撹拌し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。一緒にしたEtOAc層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル(95:5)を溶出液として使用して、灰色の固形物として生成物を得た(3.0g、60%)。mp126〜128℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ4.95(2H,br s),2.45(2H,q,J=7.6Hz),2.26(3H,s),1.14(3H,t,J=7.6Hz);13C NMR(100MHz,CDC13):δ164.2,137.2,121.5,116.6,91.7,22.0,14.3,14.2;LC−MS(陰イオンモード):m/z211,213(M−H)−。
5−エチル−6−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン:
2−アミノ−4−エチル−5−メチルセレノフェン−3−カルボニトリル(0.4g)をギ酸(5mL)に溶解させた氷冷溶液に、濃硫酸(2mL)をゆっくりと10分間かけて添加した。混合物を90〜100℃で1時間撹拌し、室温にした。混合物を氷冷水に注ぎ、15分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、茶色の固形物として生成物を得た(320mg、71%)。mp180〜182℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ12.14(1H,br s),7.94(11H,s),2.98(2H,q,J=7.4Hz),2.52(3H,s),1.18(3H,t,J=7.4Hz);LC−MS(陰イオンモード):m/z239,241(M−H)−。
4−クロロ−5−エチル−6−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン:
5−エチル−6−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(300mg)およびオキシ塩化リン(5mL)の混合物を1時間還流した。反応混合物を室温にして、氷冷水に注ぎ、10分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、茶色の固形物として生成物を得た(260mg、81%)。mp58〜60℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(1H,s),3.06(2H,q,J=7.5Hz),2.62(3H,s),1.23(3H,t,J=7.4Hz)。
3−(5−エチル−6−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド:
実施例1に記載したように、DMF/NaOHの存在下で、4−クロロ−5−エチル−6−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジンを3−アミノ−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドと反応させて、淡黄色の固形物として標記化合物を得た。mp258〜260℃。IR(KBr)vmax3321,3149,2960,1666,1582,1384,1356,1224,1187,1129,1042,1020,925,838,810cm−1;1H NMR(400MHz,CDC13):δ10.96(1H,s,D2Oとの交換可能),8.51(1H,s),8.49(1H,s),5.44(2H,br s,D2Oとの交換可能),3.13(2H,q,J=7.6Hz),2.57(3H,s),1.44(9H,s),1.24(3H,t,J=7.6Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.1,167.9,167.1,153.4,151.2,146.9,135.6,133.4,122.8,120.8,110.6,37.0,32.6,21.8,15.8,15.3;LC−MS(陰イオンモード):m/z465,467,469(M−H)−。
HCl塩:
実施例1に記載したように、3−(5−エチル−6−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたHClで処理して、淡黄色の固形物としてHCl塩を得た。mp278〜280℃。LC−MS(陽イオンモード):m/z467,469,471(M−HCl+H)+。
3−(2−(メチルチオ)チアゾロ(4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物20)の合成
2−(メチルチオ)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン(pyrimdin)−7−(6H)−オン:
4−アミノ−2−(メチルチオ)チアゾール−5−カルボニトリル(800mg)をギ酸(8mL)に溶解させた溶液に、濃硫酸(3.2mL)を一滴ずつ15分間かけて添加した。反応混合物を90〜100℃で1時間撹拌し、室温にした。反応混合物を氷冷水に注ぎ、15分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、白色の固形物として生成物を得た(820mg、88%)。mp260〜262℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.83(1H,br s),8.25(1H,s),2.80(3H,s);LC−MS(陰イオンモード):m/z198(M−H)−。
7−クロロ−2−(メチルチオ)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン:
2−(メチルチオ)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン(pyrimdin)−7−(6H)−オン(800mg)およびオキシ塩化リン(8mL)の混合物を2時間還流した。溶媒を真空下で除去し、混合物をクロロホルムで希釈した。溶媒を再度真空下で除去し、この手順を2回繰り返した(黄色の固形物)。残留物を氷冷水で希釈し、10%含水重炭酸ナトリウムで塩基性にした。この溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル(95:5)を溶出液として使用して、白色の固形物として生成物を得た(750mg、86%)。mp148〜150℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ8.95(1H,s),2.90(3H,s);LC−MS(陽イオンモード):m/z218,220(M+H)+。
3−(2−(メチルチオ)チアゾロ(4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド:
実施例1に記載したように、DMF/NaOHの存在下で、7−クロロ−2−(メチルチオ)チアゾロ[4,5−d]ピリミジンを3−アミノ−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドと反応させて、浅色の固形物として標記化合物を得た。mp280〜282℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.16(1H,br s,D2Oとの交換可能),8.77(1H,s),8.15(1H,s),7.61(2H,br s,D2Oとの交換可能),2.69(3H,s),1.39(9H,s);LC−MS(陽イオンモード):m/z426,428(M+H)+。
3−(N−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)−N−メチルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物21)の合成
化合物1(1.0g、2.30mmol)をDMF(15mL)に溶解させた氷冷溶液に、ヨードメタン(0.144mL、2.30mmol)およびK2CO3(0.63g、4.61mmol)を順次添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、氷冷水に注ぎ、10分間撹拌した。この溶液をEtOAc(3×100mL)で抽出し、一緒にしたEtOAc層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてクロロホルム−メタノール(metanol)(99:1)を溶出液として使用し、クロロホルム−メタノールから再結晶化して、黄色の固形物として生成物を得た(750mg、72%)。mp256〜258℃。IR(KBr)vmax3210,2958,1616,1528,1277,1209,1057,1034,1010,961,847,812,765cmー1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.39(1H,br s),8.17(1H,s),7.57(1H,s),7.52(1H,s),7.20(1H,br s),6.98(1H,s),3.97(3H,s),3.86(3H,s),3.71(3H,s),1.32(9H,s);13C NMR(100MHz,DMSO−d6):δ165.3,162.8,153.7,153.4,150.4,150.2,148.2,134.1,126.1,123.9,112.7,105.7,98.4,56.2,55.7,36.8,36.0,32.2;LC−MS(陽イオンモード):m/z447,449(M+H)+。
3−(N−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イル)−N−メチルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物22)の合成
3−(N−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イル)−N−メチルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド:
化合物3(800mg、1.46mmol)をアセトン(20mL)に溶解させた氷冷溶液に、硫酸ジメチル(0.14mL、1.46mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、氷冷水に注ぎ、10分間撹拌した。この溶液をEtOAc(3×100mL)で抽出し、一緒にしたEtOAc層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてクロロホルム−メタノール(metanol)(99:1)を溶出液として使用し、クロロホルム−メタノールから再結晶化して、黄色の固形物として生成物を得た(420mg、51%)。mp228〜230℃。IR(KBr)vmax3424,2955,2851,1616,1277,1116,1055,1013,860,763cm−1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.31(1H,s),8.17(1H,s),7.59(1H,s),7.48(1H,s),7.24(1H,br s),6.70(1H,br s),4.08(2H,t,J=6.2Hz),3.97(3H,s),3.71(3H,s),3.57(4H,br s),2.45(2H,br s),2.38(4H,br s),1.91〜1.96(2H,m),1.32(9H,s);LC−MS(陽イオンモード):m/z560,562(M+H)+。
HCl塩:
実施例1に記載したように、3−(N−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イル)−N−メチルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたHClで処理して、淡黄色の固形物としてHCl塩を得た。mp254〜256℃。LC−MS(陽イオンモード):m/z560,562(M+H−HCl)+。
3−(N−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イル)−N−(2−クロロエチル)アミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物23)の合成
3−(N−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イル)−N−(2−クロロエチル)アミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド:
化合物3(800mg、1.46mmol)をDMF(15mL)に溶解させた溶液に、炭酸カリウム(400ng、2.92mmol)を添加し、その後、ブロモクロロエタン(0.122g、1.46mmol)を室温で一滴ずつ5分間かけて添加した。反応混合物を16時間撹拌し、氷冷水に注ぎ、10分間撹拌した。この溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてクロロホルム−メタノール(metanol)(96:4)を溶出液として使用し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶化して、黄色の固形物として生成物を得た(450mg、51%)。mp198〜200℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ8.38(1H,br s),7.82(1H,s),7.77(1H,s),7.39(1H,s),6.55(1H,s),5.66(1H,br s),4.30(2H,br s),4.17(2H,t,J=6.4Hz),3.98(3H,s),3.86(2H,t,J=5.6Hz),3.72(4H,br s),2.52(2H,t,J=6.6Hz),2.47(4H,br s),2.04−2.07(2H,m),1.38(9H,s);13C NMR(100MHz,DMSO−d6):δ164.4,162.3,153.0,152.5,149.8,149.4,146.8,131.8,125.6,123.0,112.0,106.4,97.7,66.1,65.4,55.7,54.0,52.6,49.1,41.7,35.3,31.4,24.9;LC−MS(陽イオンモード):m/z608,610,612(M+H)+。
HCl塩:
実施例1に記載したように、3−(N−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イル)−N−(2−クロロエチル)アミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたHClで処理して、淡黄色の固形物としてHCl塩を得た。mp190〜192℃;LC−MS(陽イオンモード):m/z608,610,612(M−HCl+H)+。
3−(6,7−ジメトキシ−2−メチルキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物24)の合成
6,7−ジメトキシ(Dimethoy)−2−メチルキナゾリン−4(3H)−オン:
乾燥HClガスを、メチル2−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾアート(3.0g、14.21mmol)をアセトニトリル(72mL)に溶解させた溶液に室温で30分間通した(透明な溶液が観察されるまで)。反応混合物を3時間還流し、室温にした。沈殿した固形物をろ過し、固形物を水に溶解させた。この溶液を10%含水NaHCO3で中性にし、沈殿した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として生成物を得た(2.5g、80%)。mp310〜312℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.40(1H,s),7.06(1H,s),3.88(3H,s),3.85(3H,s),2.31(3H,s);LC−MS(陽イオンモード):m/z221(M+H)+。
4−クロロ−6,7−ジメトキシ−2−メチルキナゾリン:
6,7−ジメトキシ(dimethoy)−2−メチルキナゾリン−4(3H)−オン(1.0mg)およびオキシ塩化リン(20mL)の混合物を3時間還流した。反応混合物を室温にして、氷冷水に注ぎ、10分間撹拌した。この溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出し、一緒にしたCHCl3層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、黄色の固形物として生成物を得た(1.0g、92%)。mp182〜184℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ7.36(1H,s),7.30(1H,s),4.06(6H,s),2.81(3H,s);LC−MS(陽イオンモード):m/z239,241(M+H)+。
3−(6,7−ジメトキシ−2−メチルキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド:
実施例1に記載したように、DMF/NaOHの存在下で、4−クロロ−6,7−ジメトキシ−2−メチルキナゾリンを3−アミノ−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドと反応させて、灰色の固形物として標記化合物を得た。mp266〜268℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ11.95(1H,br s,D2Oとの交換可能),8.97(1H,s),7.32(1H,s),7.19(1H,s),5.38(2H,br s,D2Oとの交換可能),4.08(3H,s),4.01(3H,s),2.70(3H,s),1.47(9H,s);13C NMR(100MHz,CDC13):δ168.63,168.60,162.1,154.8,154.5,149.2,148.2,148.1,121.9,109.0,107.4,107.1,100.1,56.2,56.1,37.1,32.5,26.3;LC−MS(陰イオンモード):m/z445,447(M−H)−。
HCl塩:
実施例1に記載したように、3−(6,7−ジメトキシ−2−メチルキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたHClで処理して、淡黄色の固形物としてHCl塩を得た。mp282〜284℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z445,447(M−HCl−H)−。
メチル4−(6,7−ジメトキシ−2−メチルキナゾリン−4−イルアミノ)−5−メチルセレノフェン−2−カルボキシラート(化合物25)の合成
メチル4−(6,7−ジメトキシ−2−メチルキナゾリン−4−イルアミノ)−5−メチルセレノフェン−2−カルボキシラート:
4−クロロ−6,7−ジメトキシ−2−メチルキナゾリン(実施例24から;700mg、2.93mmol)をイソプロパノール(20mL)に溶解させた溶液に、4−アミノ−5−メチルセレノフェン−2−カルボキシラート(1.3g、5.8mmol)を室温で添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、10分間撹拌した。この溶液をEtOAc(3×100mL)で抽出し、一緒にした層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてクロロホルム−メタノール(98:2)を溶出液として使用して、茶色の固形物として生成物を得た(700mg、57%)。mp200〜204℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ8.18(1H,s),7.19(1H,s),7.00(1H,s),3.98(3H,s),3.92(3H,s),3.85(3H,s),2.58(3H,s),2.46(3H,s);13C NMR(100MHz,CDC13):δ163.5,162.8,156.9,154.8,148.7,148.2,144.0,135.3,135.1,131.8,107.3,106.4,99.8,56.2,56.1,52.2,26.2,15.5;LC−MS(陽イオンモード):m/z420,422(M+H)+。
HCl塩:
実施例1に記載したように、メチル4−(6,7−ジメトキシ−2−メチルキナゾリン−4−イルアミノ)−5−メチルセレノフェン−2−カルボキシラートを、ジオキサンに溶解させたHClで処理して、淡黄色の固形物としてHCl塩を得た。mp276〜280℃。LC−MS(陽イオンモード):m/z420,422(M−HCl+H)+。
3−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシ−2−メチルキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物26)の合成
6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシ−2−メチルキナゾリン−4(3H)−オン:
乾燥HClガスを、メチル5−(3−モルホリノプロポキシ)−2−アミノ−4−メトキシ−ベンゾアート(1.0g、3.0mmol)をアセトニトリル(16mL)に溶解させた溶液に室温で30分間通した(透明な溶液が観察されるまで)。反応混合物を3時間還流し、室温にした。この溶液を氷冷水に注ぎ、アンモニア溶液で塩基性にした。この溶液をEtOAc(3×100mL)で抽出し、一緒にしたEtOAc層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、灰色の固形物として生成物を得た(1.0g、98%)。mp236〜238℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ11.60(1H,br s),7.59(1H,s),7.08(1H,s),4.23(2H,t,J=6.6Hz),3.97(3H,s),3.73(4H,t,J=4.6Hz),2.56(2H,t,J=7.0Hz),2.56(3H,s),2.48(4H,t,J=4.4Hz),2.09(2H,ペンテト,J=6.8Hz);LC−MS(陽イオンモード):m/z334(M+H)+。
6−(3−モルホリノプロポキシ)−4−クロロ−7−メトキシ−2−メチルキナゾリン:
6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシ−2−メチルキナゾリン−4(3H)−オン(600mg)、塩化チオニル(20mL)およびDMF(0.5mL)の混合物を3時間還流した。反応混合物を室温にして、氷冷水に注ぎ、10分間撹拌した。この溶液をアンモニア溶液で塩基性にし、クロロホルム(3×100mL)で抽出した。一緒にしたCHCl3層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、黄色の固形物として生成物を得た(500mg、79%)。mp116〜118℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ7.36(1H,s),7.25(1H,s),4.25(2H,t,J=6.6Hz),4.03(3H,s),3.73(4H,t,J=4.6Hz),2.79(3H,s),2.58(2H,t,J=7.2Hz),2.49(4H,t,J=4.4Hz),2.12(2H,ペンテト,J=6.8Hz);LC−MS(陽イオンモード):m/z352,354(M+H)+。
3−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシ−2−メチルキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド:
実施例1に記載したように、DMF/NaOHの存在下で、6−(3−モルホリノプロポキシ)−4−クロロ−7−メトキシ−2−メチルキナゾリンを3−アミノ−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドと反応させて、茶色の固形物として標記化合物を得た。mp204〜206℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ11.92(1H,br s),8.95(1H,s),7.34(1H,s),7.18(1H,s),5.37(2H,br s),4.29(2H,t,J=6.0Hz),3.98(3H,s),3.73(4H,t,J=4.4Hz),2.70(3H,s),2.61(2H,t,J=7.2Hz),2.50(4H,br s),2.11〜2.14(2H,m),1.47(9H,s);LC−MS(陽イオンモード):m/z560,562(M+H)+。
HCl塩:
実施例1に記載したように、3−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシ−2−メチルキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドを、ジオキサンに溶解させたHClで処理して、淡黄色の固形物としてHCl塩を得た。mp236〜238℃。
(3−エチニルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン4−イルアミン(化合物27)の合成
2−(クロロメチル)−6,7−ジメトキシキナゾリン(dimethoxyluinazolin)−4−(3H)−オン:
乾燥HClガスを、メチル2−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾアート(1.0g、4.73mmol)をクロロアセトニトリル(34mL)に溶解させた溶液に室温で30分間通した(透明な溶液が観察されるまで)。反応混合物を1時間還流し、室温にした。沈殿した固形物をろ過し、固形物を水に溶解させた。この溶液を10%含水NaHCO3で中性にし、沈殿した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として生成物を得た(950mg、79%)。mp268〜272℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ12.41(1H,s),7.45(1H,s),7.17(1H,s),4.52(2H,s),3.91(3H,s),3.88(3H,s);LC−MS(陽イオンモード):m/z277,279(M+Na)+。
2−((ジメチルアミノ)メチル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−(3H)−オン:
2−(クロロメチル)−6,7−ジメトキシキナゾリン(dimethoxyluinazolin)−4−(3H)−オン(100mg、0.392mmol)をDMF(5mL)に溶解させた溶液に、ジメチルアミン(0.13mL、1.176mmol)を室温で添加した。反応混合物を70〜80℃で2時間撹拌し、室温にした。反応混合物を氷冷水に注ぎ、クロロホルム(3×200mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、灰色の固形物として生成物を得た(80mg、78%)。mp210〜212℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ7.61(1H,s),7.08(1H,s),4.00(3H,s),3.99(3H,s),3.50(2H,s),2.37(6H,s);LC−MS(陽イオンモード):m/z264(M+H)+。
(4−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン:
2−((ジメチルアミノ)メチル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−(3H)−オン(100mg)およびオキシ塩化リン(10mL)の混合物を2時間還流した。余分なPOCl3を真空下で蒸発させ、反応混合物を室温にした。混合物を氷冷水に注ぎ、アンモニア水溶液で塩基性にした。この溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出し、一緒にしたCHCl3層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、灰色の固形物として生成物を得た(100mg、93%)。mp78〜80℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ7.41(1H,s),7.38(1H,s),4.05(6H,s),3.82(2H,s),2.42(6H,s);LC−MS(陽イオンモード):m/z282,284(M+H)+。
(3−エチニルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン4−イルアミン:
実施例1に記載したように、DMF/NaOHの存在下で、(4−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)−N,N−ジメチルメタンアミンを3−アミノ−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドと反応させて、灰色の固形物として標記化合物を得た。mp186〜190℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ12.02(1H,s,D2Oとの交換可能),9.03(1H,s),7.32(1H,s),7.31(1H,s),5.60(2H,s,D2Oとの交換可能),4.07(3H,s),4.01(3H,s),3.73(2H,s),2.44(6H,s),1.46(9H,s);13C NMR(100MHz,CDC13):δ168.7,168.6,161.8,154.7,154.5,149.5,148.2,148.1,122.1,109.0,108.0,107.7,100.0,66.6,56.2,56.1,45.9,37.1,32.5;LC−MS(陽イオンモード):m/z490,492(M+H)+。
HCl塩:
実施例1に記載したように、(3−エチニルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン4−イルアミンを、ジオキサンに溶解させたHClで処理して、淡黄色の固形物としてHCl塩を得た。mp226〜228℃。LC−MS(陽イオンモード):m/z490,492(M−HCl+H)+。
3−(2−(4−クロロフェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物28)の合成
2−((4−クロロフェニル)カルボニルアミノ)−4,5−ジメトキシベンズアミド:
2−アミノ−4,5−ジメトキシベンズアミド(2.0g、10.47mmo)をTHF(15mL)およびトリエチルアミン(3mL、20.91mol)に溶解させた溶液に、4−クロロベンゾイルクロリド(2.2g、12.57mol)をTHF(5.0mL)に溶解させた溶液を室温で10分間かけて添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この溶液を氷冷水に注ぎ、10分間撹拌した。分離した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固形物として生成物を得た(2.9g、85%)。mp120〜122℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ13.38(1H,s),8.48(1H, br s),8.33(1H,br s),7.94(2H,d,J=8.0Hz),7.66(1H,s),7.65(2H,d,J=8.0Hz),7.46(1H,s),3.84(3H,s),3.81(3H,s);LC−MS(陰イオンモード):m/z333,335(M−H)−。
2−(4−クロロフェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン:
2−((4−クロロフェニル)カルボニルアミノ)−4,5−ジメトキシベンズアミド(1.0g、2.99mmol)をエタノール(10mL)に溶解させた溶液に、NaOH水溶液(15mL)を室温で10分間かけて添加した。反応混合物を10分間還流し、室温にした。混合物を氷冷水に注ぎ、10分間撹拌した。EtOAc(20mL)をこの溶液に添加し、5分間撹拌した。分離した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、白色の固形物として生成物を得た(900mg、95%)。mp360℃超。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.47(1H,s),8.19(2H,d,J=8.6Hz),7.62(2H,d,J=8.6Hz),7.50(1H,s),7.23(1H,s),3.94(3H,s),3.90(3H,s);LC−MS(陽イオンモード):m/z317,319(M+H)+。
4−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン(dmethoxyquinazoline):
2−(4−クロロフェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン(200mg)、塩化チオニル(10mL)およびDMF(0.3mL)の混合物を2時間還流した。溶媒を真空下で除去した。混合物を氷冷水に注ぎ、10分間撹拌した。この溶液をアンモニアで塩基性にし、5分間撹拌した。この溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、黄色の固形物として生成物を得た(180mg、86%)。mp204〜206℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.47(2H,d,J=8.4Hz),7.66(2H,d,J=8.4Hz),7.52(1H,s),7.44(1H,s),4.08(3H,s),4.05(3H,s)。
3−(2−(4−クロロフェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド:
実施例1に記載したように、DMF/NaOHの存在下で、4−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン(dmethoxyquinazoline)を3−アミノ−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミドと反応させて、白色の固形物として標記化合物を得た。mp268〜270℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ12.03(1H,s,D2Oとの交換可能),9.05(1H,s),8.49(2H,d,J=8.4Hz),7.45(2H,d,J=8.4Hz),7.37(1H,s),7.32(1H,s),5.37(2H,s,D2Oとの交換可能),4.11(3H,s),4.06(3H,s),1.52(9H,s);13C NMR(100MHz,CDC13):δ168.6,168.5,158.1,155.0,154.8,149.9,148.5,148.1,137.7,136.0,129.4,128.5,122.0,109.3,108.4,108.0,100.3,56.3,56.2,37.3,32.7;LC−MS(陰イオンモード):m/z541,543,545(M−H)−。
3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド(化合物29)の合成
4−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン(200mg、0.89mmol)をDMF(5mL)に溶解させた溶液に、5−tert−ブチル−3−ヒドロキシセレノフェン−2−カルボキサミド(220mg、0.89mmol)、NaOH粉末(147mg、3.568mmol)および触媒量のKIを室温で順次添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、dil.HClで中性にし、15分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてクロロホルム−メタノール(95:5)を溶出液として使用して、黄色の固形物として生成物を得た(245mg、63%)。mp220〜224℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ15.16(1H,br s,D2Oとの交換可能),13.63(1H,br s,D2Oとの交換可能),8.17(1H,s),7.51(1H,s),7.21(1H,s),6.87(1H,s),4.05(6H,s),1.38(9H,s);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ175.5,172.0,164.8,156.6.155.1,150.7,145.9,139.9,118.7,113.1,112.7,108.4,103.3,56.5,56.3,37.1,32.2;LC−MS(陽イオンモード):m/z434,436(M+H)+。
実施例30
MTT系細胞増殖アッセイ:
MTT[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド]組込み系細胞増殖アッセイは、標準的な手順を使用して行った。試験化合物(化合物番号1〜29)の細胞毒性効果を、ヒト肺癌A549細胞またはヒト結腸直腸癌HT29細胞またはヒト前立腺DU145細胞またはヒト乳癌(エストロゲン受容体陰性)MDA−MB−231細胞またはヒト子宮頸癌HeLa細胞のいずれかにおいて、MTT細胞増殖アッセイキット(Roche Applied Sciences,Germany)により評価した。アッセイは、販売元より提供された使用説明書にしたがって行った。簡単に言えば、同数の細胞を96ウェル平底プレートにプレーティングし、異なる濃度の式(I)の4−セレノフェニルアミノピリミジン化合物またはゲフィチニブ(イレッサ)と一緒に3日間インキュベーションした。ビヒクル対照培養ウェルには、最高0.5%のDMSOのみを与えた。その後、0.5mg/mlのMTT試薬を各ウェルに添加し、マイクロプレートを、5%CO2の存在下、37℃でさらに4時間インキュベーションした。最後に、可溶化液を添加することにより細胞を可溶化させ、37℃で一晩インキュベーションした。ホルマザン結晶が完全に可溶化した後、吸光度をマイクロプレートリーダー(BioRad,USA)にて540nmで読み取った。4連のウェルで得られた結果(平均OD±SD)を、試験化合物の細胞増殖阻害(50%阻害濃度、IC50)を測定するための計算に使用した。
in vitro内皮毛細管形成アッセイ
インビトロ毛細管形成アッセイを、10mg/mlの基底膜抽出物(BME−Cultrex(登録商標)、R&D Systems,USA)床で培養したヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)を用いて行った。400マイクロリットルのCultrexを24ウェル培養プレートの各ウェルに4℃でコートし、37℃で1時間ゲル化させた。400μlのEGM−2培地(Lonza Walkersville Inc.Walkersville,MD)を入れたウェル1つあたり1×105細胞の密度でHUVECをプレーティングした。次いで、10ng/mlのヒト組換え線維芽細胞成長因子(FGF,R&D Systems,Minneapolis,MN)のみ、またはこれと種々の濃度の化合物27との併用のいずれかで、細胞を16時間処理した。ビヒクル対照培養物には、0.1%のDMSOのみを与えた。Nikon Coolpixカメラを取り付けたNikon Eclipse TS100顕微鏡下で、写真を撮影した。化合物27は、用量依存的にFGF誘導性毛細管形成を阻害した。対照的に、FGFは、ヒト内皮毛細管形成をin vitroで促進した(図1)。
Claims (34)
- 式(I)のセレノフェン化合物。
(式中:
A環は、アリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;アリールは、縮合ベンゼン環であり、ヘテロアリールは、1個、2個または3個の窒素原子を含有する6員芳香族縮合環であり;または、ヘテロアリールは、酸素原子または硫黄原子またはセレン原子が1個しか存在しないという条件で硫黄、酸素、窒素およびセレンから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する5員芳香族縮合環であり;このような環としては、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ピロール、セレノフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールが挙げられ;ヘテロシクロアルキルは、一般に、総数3〜10個の炭素原子と、N、O、S、SOおよびSO2からなる群より独立して選択される最大2個のヘテロ原子および/もしくはヘテロ基とを有する単環式または二環式の飽和複素環式基を表し;
A環は、場合により、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第2級−アルキル、C1−6第3級−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、ならびにアリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環から独立して選択される1個、2個またはそれ以上の基で置換され;アリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで置換され;
Yは、NまたはC−R5であり、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第2級−アルキル、C1−6第3級−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルから選択され;
Xは、セレノフェン環の2位または3位のいずれかに結合していてもよく;
Xは、NR6、O、S、S(O)、S(O2)から選択され;R6は、水素、アミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルから選択され;
R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第2級−アルキル、C1−6第3級−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、ならびにアリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;アリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで置換される。) - YがNまたはCR5である、請求項1に記載の式(I)のセレノフェン化合物;
(式中、
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第2級−アルキル、C1−6第3級−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニルおよびC1−6アルキルスルホニルから選択される。)
- A環がベンゼンである、請求項1に記載の式(I)のセレノフェン化合物;
(式中、R1、R2、R3およびR4は、請求項1に定義した通りであり;
R7、R8、R9およびR10は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第2級−アルキル、C1−6第3級−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、ならびにフェニル、ベンジル、酸素原子または硫黄原子またはセレン原子が1個しか存在しないという条件で硫黄、酸素、窒素およびセレンから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する5員芳香族複素環から選択され;フェニルまたは5員芳香族複素環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで置換され;
場合により、R7、R8、R9およびR10の少なくとも1個は、以下の式;
(式中:
nは、0、1〜5から選択される整数、好ましくは2であり;
*は、ベンゼン環への結合位置を示し;
Zは、CH2、O、SまたはNHから選択され;
R11およびR12は、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキルから選択され;
場合により、R11およびR12は結合して、それらが結合する原子と一緒に、5〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。)から選択され得る。)。 - 3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(6,7,8−トリメトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
[5−(tert−ブチル)−2−ニトロセレノフェン−3−イル][7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミン;
3−(7−(3−モルホリノプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−フェニル−セレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(6−アミノキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(6−(2−クロロアセトアミド)キナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
メチル4−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−メチル−セレノフェン−2−カルボキシラート;
4−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−メチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
5−tert−ブチル−3−(ピリジノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)セレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(5−エチル−6−メチルチオフェノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(6−(メチルチオ)チオフェノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチル−セレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(6−フェニルフロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(6−tert−ブチルフロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
メチル4−(5,6−ジメチル(dmethyl)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−メチルセレノフェン−2−カルボキシラート;
3−(6−tert−ブチルセレノフェノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(5−エチル−6−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(2−(メチルチオ)チアゾロ(4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(N−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)−N−メチルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(N−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イル)−N−メチルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(N−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イル)−N−(2−クロロエチル)アミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
3−(6,7−ジメトキシ−2−メチルキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
メチル4−(6,7−ジメトキシ−2−メチルキナゾリン−4−イルアミノ)−5−メチルセレノフェン−2−カルボキシラート;
3−(6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシ−2−メチルキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;
(3−エチニルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン4−イルアミン;
3−(2−(4−クロロフェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルアミノ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド;および
3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−5−tert−ブチルセレノフェン−2−カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式(I)
(式中、すべての基は、上に定義した通りである)のセレノフェン化合物またはその塩の製造方法であって、以下;
[A]溶媒、例えばイソプロピルアルコール、エタノール、ジメチルホルムアミドの存在下、および場合により塩基の存在下で、式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させること。塩基は、有機または無機、例えばピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムから選択され得る;
[B]溶媒、例えばイソプロピルアルコール、エタノール、ジメチルホルムアミドの存在下、および場合により塩基の存在下で、式IIの化合物を式IVの化合物と反応させること。塩基は、有機または無機、例えばピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムから選択され得る;
[C]プロトン性溶媒、例えばトルエンもしくはアセトニトリルもしくは酢酸またはそれらの混合物の存在下で、式Vの化合物を、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールまたはオルトギ酸トリエチルまたはオルトギ酸トリメチルと反応させ、式IIIaの化合物とさらに反応させること;
または
[D]プロトン性溶媒、例えばトルエンもしくはアセトニトリルもしくは酢酸またはそれらの混合物の存在下で、式Vの化合物を、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールまたはオルトギ酸トリエチルまたはオルトギ酸トリメチルと反応させ、式IVaの化合物とさらに反応させること;
からなる群より選択される反応を含む、方法。 - 式II中のYがNまたはCR5であり、式IIまたは式V中の環Aが、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、ピロール、セレノフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾールおよびイソチアゾールから選択される、請求項22に記載の式(I)のセレノフェン化合物の製造方法。
- 式IIIおよび式IV中のXがNHまたはOである、請求項22に記載の式(I)のセレノフェン化合物の製造方法。
- アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン療法剤、細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤、抗血管新生化合物、抗体、VEGF阻害剤、EGFR(HER1)阻害剤、HER2阻害剤、CDK阻害剤、プロテアソーム阻害剤、セリン/トレオニンキナーゼ(Raf阻害剤)、チロシンキナーゼ阻害剤、アンドロゲン受容体拮抗薬およびアロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも1つの抗腫瘍剤をさらに含有する、請求項25に記載の医薬組成物。
- 賦形剤、希釈剤および担体が、グルコース、フルクトース、スクロース、マルトース、黄色デキストリン、白色デキストリン、エアロゾル、微結晶性セルロース、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、ステビオシド、コーンシロップ、ラクトース、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、L−アスコルビン酸、dl−アルファ−トコフェロール、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アカシア、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンB群、ニコチンアミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸、カルシウム塩、顔料、香料、防腐剤、蒸留水、生理食塩水、グルコース水溶液、アルコール(例えば、エタノール)、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、種々の動物油および植物油、白色軟パラフィン、パラフィンおよびワックスからなる群より選択される、請求項25に記載の医薬組成物。
- アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、シクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、マフォスファミド、ベンダムスチン、ミトラクトール、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンから選択され;
代謝拮抗物質が、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスファイト(ocfosf[iota]te)、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチンおよびビノレルビンから選択され;
ホルモン療法剤が、エキセメスタン、ルプロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、酢酸アビラテロン、フィナステリド、エプリステリド、クエン酸タモキシフェン、フルベストラント、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、サゴピロン、イキサベピロン、エポチロンB、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセルおよびパクリタキセルから選択され;
細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤が、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラムビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシドから選択され;
抗血管新生化合物が、アシトレチン、アフリベルセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンタール、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナト、シレングチド、コンブレタスタチン、DAST、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフギノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ、サリドマイド、ウクラインおよびビタキシンから選択され;
抗体が、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブおよびアレムツズマブから選択され;
VEGF阻害剤が、ソラフェニブ、DAST、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、ブリバニブアラニネート、バタラニブ、パゾパニブおよびラニビズマブから選択され;
EGFR(HER1)阻害剤が、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビクス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクティマから選択され;
HER2阻害剤が、ラパチニブ、トラスツズマブ(tratuzumab)およびペルツズマブから選択され;
CDK阻害剤が、レスコビチンおよびフラボピリドールから選択され;
プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブから選択され;
セリン/トレオニンキナーゼ(Raf)阻害剤がソラフェニブであり;
チロシンキナーゼ阻害剤が、ダサチニブ、ニロチニブ、DAST、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、AZD2171、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、イマチニブメシレート、ブリバニブアラニネート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ(tratuzumab)およびペルツズマブから選択され;
アンドロゲン受容体拮抗薬が、ナンドロロンデカノエート、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロストエイド、アンドロムスチン、ビカルタミド、フルタミド、アポシプロテロン、アポフルタミド、酢酸クロルマジノン、アンドロクール、タビ、酢酸シプロテロンおよびニルタミドから選択され;
アロマターゼ阻害剤が、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタンから選択される、請求項26に記載の医薬組成物。 - 細胞増殖性疾患の処置もしくは阻害または制御を必要とする温血動物における細胞増殖性疾患を処置もしくは阻害または制御する方法であって、少なくとも1つの請求項25に記載の組成物の治療有効量を前記温血動物に投与することを含む、方法。
- 細胞増殖性疾患の処置もしくは阻害または制御を必要とする温血動物における細胞増殖性疾患を処置もしくは阻害または制御する方法であって、少なくとも1つの請求項26に記載の組成物の治療有効量を前記温血動物に投与することを含む、方法。
- 乾癬、ケロイドおよび皮膚を侵すその他の過形成、子宮内膜症、骨格疾患、血管新生または血管増殖性疾患、肺高血圧、線維症性疾患、メサンギウム細胞増殖性疾患、結腸ポリープ、多のう胞性腎疾患、良性前立腺肥大症(BPH)および固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、およびリンパ腫、肉腫ならびに白血病から選択される、請求項29に記載の細胞増殖性疾患。
- 前記投与が、腹腔内(IP)、静脈内(IV)、経口(PO)、筋肉内(IM)、皮内(IC)、真皮内(ID)、子宮内、腫瘍内および直腸内からなる群より選択される経路を含む、細胞増殖性疾患を処置もしくは阻害または制御する請求項29に記載の方法。
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