JP2001503381A

JP2001503381A - セレノフェン抗腫瘍剤

Info

Publication number: JP2001503381A
Application number: JP53839097A
Authority: JP
Inventors: チャン，チン―ジャー; アシェンデル，カーティス，エル．; キム，ダリック
Original assignee: Purdue Research Foundation
Current assignee: Purdue Research Foundation
Priority date: 1996-06-03
Filing date: 1997-06-03
Publication date: 2001-03-13
Also published as: DE69724472T2; AU3300797A; CA2255664C; DE69724472D1; WO1997046225A1; EP1021178A1; EP1021178B1; CA2255664A1; ES2205240T3; ATE247955T1; AU727123B2; EP1021178A4

Abstract

(57)【要約】抗腫瘍剤として有用な新規なセレノフェン化合物を説明する。好ましい化合物は〔構造式Ｉ〕の化合物を含む化合物であり、〔構造式Ｉ〕式中、R₁とR₂が、 H、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択され、XとYがSe、S、O、NCH₃およびNHからなる群から独立に選択される。開示されたセレノフェン化合物を使用する医薬組成物および腫瘍を有する患者の治療のための方法も説明する。

Description

【発明の詳細な説明】セレノフェン抗腫瘍剤〔政府の権利〕本発明は国立ガン研究所によって授与された認可番号UO1CA50743の下に米国政府の援助で行われた。米国政府は本発明に明確な権利を保有する。

〔発明の分野〕

本発明は腫瘍を有する患者を治療するための組成物および方法に関する。より詳細には、本発明はかかる患者をセレノフェン誘導体の有効量で治療することに関する。

〔発明の背景および要約〕

癌の抑制と治癒はもっとも挑戦に値する健康問題の一つである。癌の治療は手術、放射線療法、化学療法またはこれら療法のいくつかの組み合わせを含む種々の療法態様で取り組むことができる。化学療法はこれからも手術不可能な疾患または転移性疾患に必須の療法である。

天然化合物の選択または有効な抗癌作用を有する新規化合物の合成は癌細胞の生物学的および生化学的な知見が未だに限られているために複雑である。したがって、有効な新規抗腫瘍剤の開発は細胞毒性作用を有する新規化合物を発見するためのスクリーニングに依存することが大きい。かかる化合物は正常細胞に対する細胞毒性に比べ、腫瘍細胞に強い細胞毒性を示すことが望まれる。

新規な抗腫瘍薬の開発プログラムの成功は抗腫瘍剤の初期の同定に依存する。

したがって、抗腫瘍剤の発見は多数の天然物および合成物質の体系的なスクリーニングを必要とする。

マウスのL1210白血病細胞株は天然化合物の抗腫瘍活性スクリーニングに用いられた初期の好ましいモデル系であった。しかし、ネズミP388白血病系が L1210白血病系よりもさらに感度が高く、予示可能であることが見いだされ、過去10年間第１次スクリーニングとして利用されてきた。この二つの白血病細胞株に毒性を示す化合物の体系的なスクリーニングで多数の活性天然物が単離された。しかし、これらの化合物の抗癌活性は白血病、リンパ腫および少数の希な腫瘍に対するものが圧倒的に多かった。低い臨床的有効性または成長の遅い充実性腫瘍に対する既知な化学療法の臨床的有効性の欠如が重要な関心事であった。

抗白血病スクリーニングを単回使用する系が最終結果を偏らせ、成長の早い腫瘍の治療に有効な化合物だけを単離する結果を招くことは認識されてきた。これに加え、抗白血病スクリーニングを単回使用する系は特定の細胞株に特異性の高い新規化合物を検出できないこともある。抗腫瘍活性を有する可能性のある新規化合物は、活性な天然物の多くが低濃度で見いだされるために、感度の低いin v ivoモデル系では検出されない恐れもある。

細胞の種類、形態学、成長速度およびその他の細胞特性の面からの腫瘍の多様性を考慮して、米国立ガン研究所(NCI)は抗腫瘍活性スクリーニングの「疾病志向的」なアプローチを開発した(ボイド(M.R．Boyd)，「腫瘍学実践原理(Principl e of Practice of Oncology)」，デヴィータ(J.T．Devita)，ヘルマン(S．Hellma n)，ローゼンバーグ(S.A．Rosenberg)（編）Vol.3，PPO改訂No.10，1989)。この in vitroのプレスクリーニング系は主要なヒト腫瘍(白血病、肺、結腸、胸、皮膚、腎臓などの成長の遅い腫瘍細胞を含む)の約60細胞株からなるヒト腫瘍細胞株パネルに対する抗腫瘍細胞毒性を測定することに基づくものである。この新規なin vitroスクリーニングパネルの最も重要な利点は、成長の遅い充実性腫瘍細胞に対して、成長の早い白血病細胞よりも選択的に細胞毒性の高い化合物を同定する機会があることである。

NCIヒト腫瘍細胞パネルの細胞毒性プロフィールは所与の化合物の腫瘍特異性を示すが、検定では正常なヒト細胞に対するその化合物の毒性を評価しない。したがって、正常ヒト細胞に対する特定な種類の腫瘍細胞の選択的細胞毒性を測定するために、第２の生物学的検定を用いる。

細胞の成長および識別は多くの場合プロトオンコジーンによってコード化された種々のマイトジェンタンパク質(クルジャン(J．Kurjan)およびテイラー(B.L． Taylor)，「シグナル導入(Signal Transduction)」，Academic Press，New York， NY 1994)によって誘発されるシグナルカスケードで調節される。オンコプロテインの過剰発現、増幅または突然変異は悪性細胞の開始、進行および転移は決定的に含まれる（ウェインバーグ(R.A．Weinberg)，「癌のオンコジーンと癌の分子起源(Oncogenes and the Molecular Origins of Cancer)」，Cold Spring Harbor L aboratory Press，Cold Spring Harbor，NY，1989)。オンコプロテインの多くは細胞間シグナル経路を変調することで、正常細胞の成長の調節を膜から核へ変える。したがって、癌は細胞のシグナル導入疾患と考えることもでき、このことが抗癌療法の新規なアプローチを与える。オンコプロテインシグナル導入に含まれる重要な酵素の１つがプロテインキナーゼCである(ニシズカ(U.Nishizuka)，Nat ure，308，693，1984およびScience，233，305，1986)。したがって、プロテインキナーゼCの活性を阻害する化合物の能力の決定は新規な抗ガン剤を発見するための良い予測となってきた(バス(A.Basu)，Pharmac Ther，59，257，1993)。

さらに、セレノフェン化合物はプロテインキナーゼCを含むプロテインキナーゼの特定クラスのメンバーに選択性を示すと予想される。プロテインキナーゼの特定クラスの阻害がシグナル導入欠陥に関連したその他の疾患の治療を可能にすると思われる。

セレノフェンはセレンを含有する天然に存在するチオフェン、フランおよびピロール化合物に類似な複素環式化合物である。セレノフェンは有効な抗腫瘍剤として発見され、成長の遅い腫瘍に強い細胞毒性を示し、ヒト腎腫瘍細胞、卵巣腫瘍細胞および皮膚腫瘍細胞に選択的細胞毒性を示し、プロテインキナーゼCの阻害を示す。

本発明にしたがって、〔構造式Ｉ〕のセレノフェン化合物を用いる癌治療のための方法が提供される。

〔構造式Ｉ〕式中、R₁およびR₂は H、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択され、 XおよびYはSe、S、O、NCH₃およびNHからなる群から独立に選択され、 R₃、R₄、R₅およびR₆はH、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂から独立に選択される基、かかる化合物のシクロデキストリン複合体、R₃、R₄、R₅またはR₆がCH₂NH₂の場合はそれらによって代表される化合物の医薬的に許容される塩を表す。

本発明によりさらに上記〔構造式Ｉ〕の新規な細胞毒性化合物および該化合物を抗腫瘍有効量に含有する化学療法医薬組成物が得られる。

本発明のさらなる目的、特徴および利点は以下に詳細に説明する本発明の最良の態様を例示する好ましい実施例を考慮することで当業者にとって明らかになると思われる。

〔発明の詳細な説明〕

本発明はセレノフェン化合物、その医薬組成物および腫瘍を有する患者を治療するためのかかる化合物/組成物の利用方法を目的とする。セレノフェン化合物は成長の遅い腫瘍に有効な抗腫瘍剤であり、一般に個々の腫瘍細胞株に高選択性細胞毒性を示すことが見いだされた。

本発明の化合物は〔構造式Ｉ〕のセレノフェン化合物であり、〔構造式Ｉ〕式中、R₁およびR₂は H、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択され、 XおよびYはSe、S、OおよびNRからなる群から独立に選択され、RはHまたはC₁-C₇ アルキル基を表し、 R₃、R₄、R₅およびR₆はニトロ基、アミノ基、アルコキシ基、シアノ基、塩素、臭素、ヨウ素、C₁-C₇アルキル基またはハロアルキル基、C₁-C₇アルケニル基またはハロアルケニル基、C₁-C₄アルカノイルオキシメチル基、CH₂OR₇、COR₈、CH₂NR₉ R₁₀、CH(OR₇)R₁₁、CH=CR₁₂R₁₃、CH=NR₁₄、CH₂SC(NH)NH₂およびC≡CR₁₅からなる群から独立に選択され、 R₇はH、CO(CH₂)₂CO₂H、(CH₂)₂OCH₃、C₁-C₄アルキル基またはCOC₁-C₁₇アルキル基、 R₈はHまたはC₁-C₁₇アルキル基、 R₉およびR₁₀は独立にH、CN、C₁-C₄アルキル基またはモノまたはジヒドロキシC₂ -C₄アルキル基、 R₁₁はC₁-C₇アルキル基またはC₁-C₇アルケニル基、 R₁₂およびR₁₃は独立にH、C₁-C₇アルキル基、COOR₈、CN、CH(OR₇)COOR₈、Br、C O-チエニル基、COC₆H₄OH(p)、 R₁₄はNHR₇またはOR₈、 R₁₅はCOOR₈、CH(OR₇)CH₂OR₁₆またはCH(OCOC₁-C₄アルキル)CH₂OR₈、 R₁₆はH、COCH₂CH₂CO₂HまたはCOC₁-C₇アルキル基、かかる化合物のシクロデキストリン複合体、R₃、R₄、R₅またはR₆がCH₂NR₆R₇の場合はそれらによって代表される化合物の医薬的に許容される塩を表す。

本発明の好ましい実施例の１つにおいて、上記〔構造式Ｉ〕の抗腫瘍セレノフェンが得られる。式中、R₂はを表し、 XおよびYはS、SeおよびNHからなる群から独立に選択され、 R₁、R₃およびR₆はＨを表し、 R₅はCHOまたはCH₂OHからなる群から選択される基、かかる化合物のシクロデキストリン複合体を表す。これらの化合物は形質転換されたヒト細胞に対し細胞毒性の選択性を示すことが実証された(表１参照)。

本発明の別の好ましい実施例で上記〔構造式Ｉ〕の抗腫瘍セレノフェンが得られる。式中、R₁はを表し、 XおよびYはS、SeおよびNHからなる群から独立に選択され、 R₂、R₃およびR₆はHを表し、 R₅はCHOまたはCH₂OHからなる群から選択される基、かかる化合物のシクロデキストリン複合体を表す。

本発明によるほかの好ましい化合物は〔構造式Ｉ〕のセレノフェンである。

〔構造式Ｉ〕

式中、R₁およびR₂は H、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択され、 XおよびYはSe、S、O、NCH₃およびNHからなる群から独立に選択され、 R₃、R₄、R₅およびR₆はH、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択される基、かかる化合物のシクロデキストリン複合体、R₂またはR₃がCH₂NH₂の場合はそれらによって代表される化合物の医薬的に許容される塩、R₂がである場合を条件にR₁はのほかの基、R₁がである場合はR₂はのほかの基を表す。

本発明のその他の実施例により〔構造式II〕の新規な中間体も得られる。

〔構造式II〕式中、WはN(CH₃)₂およびからなる群から選択され、 XおよびYはSe、S、O、NCH₃およびNHからなる群から独立に選択される。

本発明の態様の１つは以下に記述するスキーム1-4の一般的方法にしたがって、中間化合物、から〔構造式Ｉ〕の化合物を調整する方法であり、式中XおよびYはSe、S、O、NC H₃およびNHからなる群から独立に選択される。

本発明のセレノフェン化合物は、また本発明の範囲で、腫瘍を有する患者の治療にここに記す方法で使用するための医薬組成物に容易に処方される。本発明の好ましい実施例の一つでは、医薬組成物は〔構造式Ｉ〕のセレノフェン化合物の抗腫瘍有効量を含有する。

〔構造式Ｉ〕

式中、R₁およびR₂は H、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択され、 XおよびYはSe，S、OおよびNRからなる群から独立に選択され、RはHまたはC₁-C₇ アルキル基、 R₃、R₄、R₅およびR₆はニトロ基、アミノ基、アルコキシ基、シアノ基、塩素、臭素、ヨウ素、C₁-C₇アルキル基またはハロアルキル基、C₁-C₇アルケニル基またはハロアルケニル基、C₁-C₄アルカノイルオキシメチル基、CH₂OR₇、COR₈、CH₂ NR₉R₁₀、CH(0R₇)R₁₁、CH=CR₁₂R₁₃、CH=NR₁₄、CH₂SC(NH)NH₂およびC≡CR₁₅からなる群から独立に選択され、 R₇はH、CO(CH₂)₂CO₂H、(CH₂)₂OCH₃、C₁-C₄アルキル基またはCOC₁-C₁₇アルキル基、 R₈はHまたはC₁-C₁₇アルキル基、 R₉およびR₁₀は独立にH、CN、C₁-C₄アルキル基またはモノまたはジヒドロキシC₂ -C₄アルキル基、 R₁₁はC₁-C₇アルキル基またはC₁-C₇アルケニル基、 R₁₂およびR₁₃は独立にH、C₁-C₇アルキル基、COOR₈、CN、CH(OR₇)COOR₈、Br、C O-チエニル基、COC₆H₄OH(p)、 R₁₄はNHR₇またはOR₈、 R₁₅はCOOR₈、CH(OR₇)CH₂OR₁₆またはCH(OCOC₁-C₄アルキル)CH₂OR₈、 R₁₆はH、COCH₂CH₂CO₂HまたはCOC₁-C₇アルキル基、かかる化合物のシクロデキストリン複合体、R₃、R₄、R₅またはR₆がCH₂NR₆R₇の場合はそれらによって代表される化合物の医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を表す。

本発明の範囲になるほかの医薬化合物は〔構造式Ｉ〕のセレノフェン化合物の抗腫瘍有効量を含有する。

〔構造式Ｉ〕

式中、R₁およびR₂は H、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択され、 XおよびYはSe、S、O、NCH₃およびNHからなる群から独立に選択され、 R₃、R₄およびR₆はH、 R₅はH、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から選択される基、かかる化合物のシクロデキストリン複合体、R₃、R₄、R₅またはR₆がCH₂NH₂の場合はそれらによって代表される化合物の医薬的に許容される塩、R₂がであることを条件にR₁はのほかの基、R₁がの場合はR₂はのほかの基および医薬的に許容される担体を表す。

本化合物は以下に例示する周知な化学合成の技術的操作で容易に調製される。

このセレノフェン化合物の細胞毒性を２種の異なる検定またはスクリーニングで測定した。最初のスクリーニングで異なるヒト腫瘍細胞60株のパネルに対する細胞毒性を測定する。この検定は個々の化合物の包括的な細胞毒性に関するデータを与える。特にこのタイプの検定は白血病腫瘍細胞などの成長の早い腫瘍細胞と比べて、成長の遅い腫瘍に対する増強された細胞毒性を有する化合物を同定するのに有効である。かかる化合物の同定は、従来同定された抗腫瘍剤が、成長の遅い腫瘍に対して細胞毒性が低いため極めて重要である。限られた数の腫瘍細胞株に関する化合物の特異性は、かかる化合物が正常細胞に対して細胞毒性が低いと予想されることも示す。正常細胞に相対的な腫瘍細胞株に関する細胞毒性化合物の特異性は、有効な抗腫瘍剤の重要な特性である。

国立ガン研究所ヒト腫瘍細胞パネルから得られた抗腫瘍細胞毒性データもグラフ(平均値グラフ)で表示され、細胞成長阻害の差分を示している(ポール(K.D．P aull),シューメイカー(R.H．Shoemaker),ホーデス(L．Hodes),モンクス(A．Monk s),スクディエロ(D.A．Scudiero),ルビンスタイン(L.Rubinstein), プロウマン(J．Plowman)，ボイド(M.R．Boyd)，J.Natl．Cancer Inst.，81，108 8，1989)。平均値グラフではGI₅₀(50％成長阻害)、TGI(全成長阻害)またはLC₅₀( 50％致死濃度)の対数平均値がアンカ・ポイントとして用いらている。相対細胞毒性は試験化合物に対する細胞の感度が平均値以上であるか以下であるかによって、平均値の右または左への射影バーで示される。バーの長さが腫瘍細胞または腫瘍パネルの特異的タイプに対する細胞毒性の差分を示す。

第２の検定は細胞毒性の選択性を、ヒト腎癌細胞(A-498)、ras形質転換ヒト気管支上皮細胞(TBE)および正常ヒト腎細胞(RPTEC)に対する化合物の細胞毒性の比較によって評価する。IC₅₀値を処理されたTBE細胞とRPTEC細胞との間で比較し、細胞毒性選択性の指数(SCI)を決定した(SCI=GI₅₀(RPTEC)/GI₅₀(A-498))。

これらのin vitro検定で試験したセレノフェン化合物の抗腫瘍細胞毒性を3-(4 ,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウム臭化物(MTT)またはスルホローダミンB(SRB)に基づく検定(ボイド(M.R．Boyd)，「腫瘍学実践原理(Principle of Practice of Oncology)」，デヴィータ(J.T．Devita，Jr.)のいずれかを用いる微小培養検定で測定した。実験はパーヂュ大学(Purdue Universi ty)で井戸が96個のマイクロ定量プレート中で行い、これら細胞に関するセレノフェン化合物の細胞毒性効果をCoulter Z.F.計数計(Hialeah，FL)を用いる細胞計数で測定した。結果をGI₅₀、細胞数が対照細胞培養の50％に減少する薬物濃度で表示した(チャン(T.C.K．Chan),チャング(C.J．Chang)，クーンチャノック(N. M．Koonchanok)，ギーレン(R.L．Geahlen)，Biochem.Biophys．Res.Commun.,193 ，1152，(1993);ヘルマン(S．Hellman)，ローゼンバーグ(S.A．Rosenberg)(編) ，Vol．3，PPO改訂,No．10，(1989))。

in vivo検定では結果を得るのに数か月必要であるが、このin vitro微小培養検定は、１週間以内に結果を得られるという利点がある。MTT検定は、薬物に暴露した６日後に存在する腫瘍細胞のミトコンドリア内のデヒドロゲナーゼが産生する暗青色のホルマザン生成に基づく(アレー(M.C．Alley),スクディエロ(D.A.Scudiero),モンクス(A．Monks),ハーセー(M.L．Hursey),チェルウィンスキー(M.J，Czerwinski)，ファイン(D.L．Fine),アボット(B.J．Abbott),メイヨ(J.G．Mayo),シューメイカー(R.H．Shoemaker),ボイド(M.R．Boyd)，Cancer R es.，48，589，1988)。したがって、生存細胞だけが染色され570nmで測定できる。SRB検定は腫瘍細胞が薬物に２日間暴露した後に、アニオン基が細胞タンパク質の塩基性アミノ酸残基に結合することに基づく(スケハン(P．Skehan),ストレング(R．Storeng)，スクディエロ(D．Scudiero)，モンクス（A．Monks),マクホン(J．McMahon)，ヴィスティカ(D．Vistica)，ウォーレン(J.T．Warren),ボヘッシュ(H．Bohesch),ケニー(S．Kenny),ボイド(M.R．Boyd)，JNat．Cancer Inst., 82,1107,1990)。したがって、全タンパク質が564nmで測定される。抗腫瘍細胞毒性はGI₅₀、細胞の成長が、腫瘍細胞の対照培養の50％に遅延する有効薬物用量として報告される。活性化合物はGI₅₀値が10^-4Mまたは10μｇ/ml未満を有する化合物として定義される。

表１に示したデータは、セレノフェンが正常ヒト細胞に比べ、ヒト腎癌細胞に対して高い細胞毒性を一般的に示している。表１のデータは種々のセレノフェン化合物がヒト腎癌細胞およびrasオンコジーン形質転換ヒト気管支上皮細胞に選択的な細胞毒性(GI₅₀(μｇ/ml))を示すことを実証している。試験細胞株につき次の略記号を用いる。

RPTEC：正常ヒト腎細胞 A-498：ヒト腎癌 TBE：ras形質転換ヒト気管支上皮細胞 SCI：選択的細胞毒性指数＝GI₅₀(RPTEC)/GI₅₀(A-498) 本発明はさらに、腫瘍を有する患者の治療のためのセレノフェン化合物の有効量を含有する薬物処方を提供する。ここで使用されるセレノフェン化合物の有効量は、患者に投与される際に治療される患者における腫瘍細胞の成長を阻害し、悪性細胞を殺傷し、腫瘍の体積または寸法を減らし、または腫瘍を完全に取り除く量として定義される。

一般的に、患者に投与される有効量は体表面積、患者の体重および患者の状態に基づく。動物およびヒトの用量(体表面積平方メートル当たりのミリグラム基準)の相互関係はフライライヒ(Freireich，E.J.)らによって記述されている(Can cer Chemother Rep. ,50(4)：219(1966))。体表面積は患者の身長および体重から概略決定しても良い(参照、たとえば、Scientific Table，Geigy Pharmaceutica ls，Ardley，New York，p.537-538(1970))。本発明におけるセレノフェン化合物の有効量は約５から約100mg/kgの範囲であり、より好ましくは約0.25から約50mg /kg、もっとも好ましくは約0.1から約10mg/kgの範囲である。

有効用量は、当業者に認められているように、投与経路、賦形剤の使用、およびほかの抗腫瘍剤および放射線治療を含む他の治療処置との併用の可能性に依存する。

薬剤処方は皮下、腹腔内、筋肉内、静脈内を含む非経口的経路を経由して投与されても良い。非経口投与形態の例は活性薬物の水溶液、等張生理食塩水、5％グルコースまたは他の周知の医薬的に許容される液状担体を含む。本実施例の好ましい態様の一つでは、5％ジメチルスルホキシドおよび10％クレムホールEL(Cr emphor EL)(Sigma Chemical Company)を含有する生理食塩水にセレノフェン化合物を溶解させる。シクロデキストリンなどの付加的可溶化剤、これは本セレノフェン化合物と特異的な可溶性複合体を生成する、または当業者にとって周知な、他の可溶化剤もセレノフェン化合物の送達に医薬賦形剤として利用することができる。

本化合物は、周知の方法を用いる他の投与経路での投与形態に処方することもできる。たとえば、医薬組成物はカプセル、ゲルシール、錠剤にして経口投与するための投与形態に処方することもできる。カプセルはゼラチンまたはセルロース誘導体などの医薬的に許容される周知の物質を含有して良い。錠剤は活性ポリチオフェンおよび固形担体および当業者に周知な潤滑剤の混合物を圧縮する通常の手順で処方することもできる。固形担体の例には澱粉、砂糖、ベントナイトが含まれる。本発明の化合物は、例えば、結合剤としてラクトースまたはマンニトールおよび通常の充填剤、タブレット化剤を含む硬殼錠剤またはカプセルの形状で投与することもできる。

以下の例は出願人の発明の種々の実施例を例示するために提供するものであり、本明細書および末尾のクレームに特定される本発明の範囲をいかなる方法においても限定するものでない。

例１ α-テルセレノフェンの合成セレノフェン(Aldrich Chemical Co.)からα-テルセレノフェンを合成する2段階全合成が開発された(スキーム１参照)。

スキーム１セレン化ビス(トリシクロヘキシルスズ)はトリシクロヘキシルスズクロリド(A ldrich Chemical Co.)およびセレン化ナトリウム(Alfa Chemical Co.)から調製される。官能基はリチウムジイソプロピルアミド(LDA)およびジメチルホルムアミド(DMF)を用いる選択的α-ホルミル化で導入され、DMFは次にヒドロキシメチルおよびアミノメチル官能基に転換される。これらの官能基はさらなる化学的修飾に必要な出発点となる。以下のスキーム２参照。

例２ハイブリッドα-テルセレノフェンの合成 α-テルセレノフェンを調製するために考案された合成方法はほかの複素５員環を含む種々のハイブリッドα-テルセレノフェンの合成に容易に変更できる(スキーム３参照)。

スキーム３式中、XおよびYはSe、O、S、NCH₃およびNH₂からなる群から選択され、Zは Se、S、NCH₃およびNH₂からなる群から選択される。種々の官能基はα-テルセレノフェンの合成で概説したアプローチ(スキーム2)を用いて導入することができる。

例３ 1,4-ジセレノフェン-1,4-ジケトンの調製セレノフェン(5g)とスクシニルクロリド(2g)を含有するジクロロメタン溶液を AlCl₃(5g)を含有する無水ジクロロメタン溶液(60ml)に窒素雰囲気下0℃で滴下させながら加えた。反応混合液を0℃で１時間攪拌してゆっくり室温に戻し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷を入れたビーカーに移し、酢酸エチル(200ml )を加え、有機層を分液ロートで分離した。水層を酢酸エチル(100ml)で２回逆洗浄した。有機層を一緒にして、水(300ml)で２回洗浄した。有機層を集め、MgSO₄ で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(10:1)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、生成物を収率25％で得た。

例４ 2,2':5',2"-テルセレノフェンの調製 BCl₃溶液(1M ヘキサン溶液,580ml)を1,4-ジセレノフェン-1,4-ジケトン(100mg )およびセレン化ビス(トリシクロヘキシルスズ)(520mg)を含有する無水トルエン溶液(5ml)に窒素雰囲気下室温で滴下しながら加えた。反応溶液を30分間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応溶液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(100m l)で２回洗浄した。MgSO₄で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、2,2':5',2"-テルセレノフェンが収率80％で得られた。

例５ 2-ホルミル-5,2':5",2"-テルセレノフェンの調製 LDA(1.0M THF溶液,310ml)を2,2':5',2"-テルセレノフェン(100mg)を含有する無水THF溶液(4ml)に窒素雰囲気下、-78℃で加えた。溶液を-78℃で３時間攪拌し、無水DMF(1ml)を加え-78℃で１時間攪拌してゆっくり室温に戻した。反応溶液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(300ml)で４回洗浄した。有機層を分離して、 MgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、2-ホルミル-5,2':5',2"-テルセレノフェンが収率75％で得られた。

例６ 2,5"-ジホルミル-5,2':5',2"-テルセレノフェンの調製 LDA(1.0M THF溶液,1.0ml)を2,2':5',2"-テルセレノフェン(100mg)を含有する無水THF溶液(4ml)に窒素雰囲気下-78℃で加えた。溶液を-78℃で３時間攪拌し、無水DMF(2ml)を加え-78℃で１時間攪拌してゆっくり室温に戻した。反応溶液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(300ml)で４回洗浄した。有機層を分離してMgSO₄ で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン/酢酸エチル (5:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、2,5"-ジホルミル-5 ,2':5',2"-テルセレノフェンが収率75％で得られた。

例７ 2-ヒドロキシメチル-5,2':5',2"-テルセレノフェンの調製 NaBH₄(10mg)を2-ホルミル-5,2':5',2"-テルセレノフェン(15mg)を含有するTHF 溶液(2ml)に加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル(50ml)で希釈し、2N HCl(5ml)、次に水(50ml)で３回洗浄した。有機層を分離して、MgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、2-ヒドロキシメチル-5,2':5' ,2"-テルセレノフェンが収率98％で得られた。

例８ 2,5'-ジヒドロキシメチル-5,2':5',2"-テルセレノフェンの調製 NaBH₄(10mg)を2,5"-ジホルミル-5,2':5',2"-テルセレノフェン(15mg)を含有するTHF溶液(2ml)に加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル(50ml)で希釈し、2N HCl(5ml)で、次に水(100ml)で３回洗浄した。有機層を分離して、Mg SO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(1:1 )を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、2,5"-ジヒドロキシメチル-5,2':5',2"-テルセレノフェンが収率98％で得られた。

例９ 2,4-ジセレノフェニルフランの調製 d-10-カンファースルホン酸(2mg)を2',2"-ジセレノフェン-1,4-ジケトン(100m g)を含有するエタノール溶液(15ml)に加え２日間加熱還流した。反応溶液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(100ml)で３回洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(10:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、2,2':5,2"-ジセレノフェニルフランが収率90％で得られた。

例１０ 5'-ホルミル-2,2':5,2"-ジセレノフェニルフランの調製 LDA(1M THF溶液，00ml)を2,2':5,2"-ジセレノフェニルフラン(00mg)を含有する無水THF溶液に窒素雰囲気下-78℃で加えた。溶液を-78℃で３時間攪拌し、無水DMF(過剰)を加え、-78℃で１時間攪拌してゆっくり室温に戻した。反応溶液を酢酸エチル(00ml)で希釈し、水(100ml)で３回洗浄した。有機層を分離してMgSO₄ で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、5'-ホルミル-2,2':5,2"-ジセレノフェニルフランが収率00％で得られた。

例１１ 5',5"-ジホルミル-2,2':5,2"-ジセレノフェニルフランの調製 LDA(1M THF溶液，00ml)を2,2':5,2"-ジセレノフェニルフラン(00mg)を含有する無水THF溶液に窒素雰囲気下-78℃で加えた。溶液を-78℃で３時間攪拌し、無水DMF(過剰)を加え-78℃で１時間攪拌してゆっくり室温に戻した。反応溶液を酢酸エチル(00ml)で希釈し、水(100ml)で３回洗浄した。有機層を分離してMgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、5',5"-ジホルミル-2,2':5,2" -ジセレノフェニルフランが収率00％で得られた。

例１２ 5'-ヒドロキシメチル-2,2':5,2"-ジセレノフェニルフランの調製 NaBH₄(過剰)を5'-ホルミル-2,2':5,2"-ジセレノフェニルフラン(00mg)を含有するTHF溶液(00ml)に加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル(100m l)で希釈し、水(100ml)で３回洗浄した。有機層を分離してMgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、5'-ヒドロキシメチル-2,2':5,2"-ジセレノフェニルフランが収率00％で得られた。

例１３ 5',5"-ジヒドロキシメチル-2,2':5,2"-ジセレノフェニルフランの調製 NaBH₄(過剰)を5',5"-ジホルミル-2,2':5,2"-ジセレノフェニルフラン(00mg)を含有するTHF溶液(00ml)に加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル( 100ml)で希釈し、水(100ml)で３回洗浄した。有機層を分離してMgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、5',5"-ジヒドロキシメチル-2,2':5,2" −ジセレノフェニルフランが収率00％で得られた。

例１４ 2,2':5,2"-ジセレノフェニルチオフェンの調製 BCl₃(1.0M ヘキサン溶液,580ml)を2',2"-ジセレノフェニル-1,4-ジケトン(100 mg)および硫化ビス(トリシクロヘキシルスズ)(520mg)を含有する無水トルエン溶液に窒素雰囲気下室温で滴下した。反応溶液を30分加熱還流し、室温まで冷却した。反応溶液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(100ml)で２回洗浄した。有機層を分離してMgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、2,2':5,2"-ジセレノフェニルチオフェンが収率85％で得られた。

例１５ 5'-ホルミル-2,2':5,2"-ジセレノフェニルチオフェンの調製 LDA(1.0M THF溶液,350ml)を2,2':5,2"-ジセレノフェニルチオフェンを含有する無水THF溶液(4ml)に、窒素雰囲気下-78℃で加えた。溶液を-78℃で３時間攪拌し、無水DMF(1ml)を加え-78℃で１時間攪拌してゆっくり室温に戻した。反応溶液を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(100ml)で３回洗浄した。有機層を分離してM gSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、5'-ホルミル-2,2':5,2"-ジセレノフェニルチオフェンが収率80％で得られた。

例１６ 5',5"-ジホルミル-2,2':5,2"-ジセレノフェニルチオフェンの調製 LDA(1.0M THF溶液,1ml)を2,2':5,2"-ジセレノフェニルチオフェンを含有する無水THF溶液(4ml)に窒素雰囲気下-78℃で加えた。溶液を-78℃で３時間攪拌し、無水DMF(2ml)を加え-78℃で１時間攪拌してゆっくり室温に戻した。反応溶液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(100ml)で３回洗浄した。有機層を分離してMgSO₄ で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン/酢酸エチル (5:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、5',5"-ジホルミル- 2,2':5,2"-ジセレノフェニルチオフェンが収率80％で得られた。

例１７ 5'-ヒドロキシメチル-2,2':5,2"-ジセレノフェニルチオフェンの調製 NaBH₄(10mg)を5'-ホルミル-2,2':5,2"-ジセレノフェニルチオフェン(20mg)を含有するTHF溶液(3ml)に加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル(5 0ml)で希釈し、水(50ml)で５回洗浄した。有機層を分離してMgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン/酢酸エチル(2:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、5'-ヒドロキシメチル-2,2':5,2"- ジセレノフェニルチオフェンが収率98％で得られた。

例１８ 5',5"-ジヒドロキシメチル-2,2':5,2"-ジセレノフェニルチオフェンの調製 NaBH₄(10mg)を5',5"-ジホルミル-2,2':5,2"-ジセレノフェニルチオフェン(20m g)を含有するTHF溶液(3ml)に加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(50ml)で５回洗浄した。有機層を分離してMgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、5',5"-ジヒドロキシメチル-2,2':5, 2"-ジセレノフェニルチオフェンが収率98％で得られた。

例１９ 2,2':5,2"-ジセレノフェニルピロールの調製 2',2"-ジセレノフェニル-1,4-ジケトン(200mg)、酢酸アンモニウム(500mg)および酢酸ナトリウムを含有するエタノール溶液(20ml)を一晩加熱還流した。反応溶液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(100ml)で３回洗浄した。有機層を分離してMgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル (10:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、2,2':5,2"-ジセレノフェニルピロール収率が94％で得られた。

例２０ 5'-ホルミル-2,2':5,2"-ジセレノフェニルピロールの調製 LDA(1.0M THF溶液,760ml)を2,2':5,2"-ジセレノフェニルピロール(100mg)を含有する無水THF溶液(5ml)に窒素雰囲気下-78℃で加えた。溶液を-78℃で３時間攪拌し、無水DMF(1.5ml)を加えてゆっくり室温に戻し、室温で２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(100ml)で３回洗浄した。有機層を分離してMgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(3:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、5'-ホルミル-2,2 ':5,2"-ジセレノフェニルピロールが収率75％で得られた。

例２１ 5'-ヒドロキシメチル-2,2':5,2"-ジセレノフェニルピロールの調製 NaBH₄(20mg)を5'-ホルミル-2,2':5,2"-ジセレノフェニルピロール(20mg)を含有するTHF溶液(2ml)に加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル(50m l)で希釈し、水(50ml)で３回洗浄した。有機層を分離してMgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、5'-ヒドロキシメチル-2,2':5,2"-ジセレノフェニルピロールが収率98％で得られた。

例２２ 2',2"-ジフラニル-1,4-ジケトンの調製フラン(10ml)およびスクシニルクロリド(2g)を含有するジクロロメタン溶液を AlCl₃(10g)を含有する無水ジクロロメタン溶液(100ml)に窒素雰囲気下0℃で滴下させながら加えた。反応溶液を０℃で２時間攪拌してゆっくり室温に戻し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷を入れたビーカーに移し、酢酸エチル(300ml )を加え、有機層を分液ロートを用いて分離した。水層を酢酸エチル(100ml)で２回逆洗浄した。有機層を一緒にし、水(300ml)で２回洗浄した。

有機層を集め、MgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(3:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、2',2 "-ジフラニル-1,4-ジケトンが収率25％で得られた。

例２３ 2,2':5,2"-ジフラニルセレノフェンの調製 BCl₃(1.0M ヘキサン溶液,900ml)を2',2"-ジフラニル-1,4-ジケトン(100mg)およびセレン化ビス(トリシクロヘキシルスズ)(750mg)を含有する無水トルエン溶液(00ml)に窒素雰囲気下室温で滴下した。反応溶液を30分間加熱還流し、室温まで冷却した。反応溶液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(100ml)で２回洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、2,2':5,2"-ジフラニルセレノフェンが収率80％で得られた。

例２４ 5'-ホルミル-2,2':5,2"-ジフラニルセレノフェンの調製 LDA(1.0M THF溶液,420ml)を2,2':5,2"-ジフラニルセレノフェン(100mg)を含有する無水THF溶液(4ml)に窒素雰囲気下-78℃で加えた。溶液を-78℃で３時間攪拌し、無水DMF(1ml)を加えて-78℃で１時間攪拌し、ゆっくり室温に戻した。反応溶液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(100ml)で３回洗浄した。有機層を分離してMgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル (3:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、5'-ホルミル-2,2': 5,2"-ジフラニルセレノフェンが収率75％で得られた。

例２５ 5',5"-ジホルミル-2,2':5,2"-ジフラニルセレノフェンの調製 LDA(1.0M THF溶液,00ml)を2,2':5,2"-ジフラニルセレノフェン(100mg)を含有する無水THF溶液(4ml)に窒素雰囲気下-78℃で加えた。溶液を-78℃で３時間攪拌し、無水DMF(2ml)を加えて-78℃で１時間攪拌し、ゆっくり室温に戻した。反応溶液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(100ml)で３回洗浄した。有機層を分離してMgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、5',5"-ジホルミル-2,2':5,2"-ジフラニルセレノフェンが収率80％で得られた。

例２６ 5'-ヒドロキシメチル-2,2':5,2"-ジフラニルセレノフェンの調製 NaBH₄(10mg)を5'-ホルミル-2,2':5,2"-ジフラニルセレノフェン(20mg)を含有するTHF溶液(2ml)に加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル(50ml) で希釈し、水(50ml)で３回洗浄した。有機層を分離してMgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、5'-ヒドロキシメチル-2,2':5,2"-ジフラニルセレノフェンが収率98％で得られた。

例２７ 5',5"-ジヒドロキシメチル-2,2':5,2"-ジフラニルセレノフェンの調製 NaBH₄(10mg)を5',5"-ジホルミル-2,2':5,2"-ジフラニルセレノフェン(20mg)を含有するTHF溶液(2ml)に加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル(5 0ml)で希釈し、水(50ml)で３回洗浄した。有機層を分離してMgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、5',5"-ジヒドロキシメチル-2,2':5,2"- ジフラニルセレノフェンが収率98％で得られた。

例２８ 2',2"-ジチエニル-1,4-ジケトンの調製チオフェン(10ml)およびスクシニルクロリド(2g)を含有するジクロロメタン溶液をAlCl₃(10g)を含有する無水ジクロロメタン溶液(100ml)に窒素雰囲気下０℃で滴下させながら加えた。反応混合物を0℃で２時間攪拌し、ゆっくり室温に戻し４時間攪拌した。反応混合物を氷を入れたビーカーに移し、酢酸エチル(3 00ml)を加えて有機層を分液ロートを用いて分離した。水層を酢酸エチル(100ml) で２回逆洗浄した。有機層を一緒にし、水(300ml)で２回洗浄した。有機層を集めMgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル (3:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、2',2"-ジチエニル- 1,4-ジケトンが収率25％で得られた。

例２９ 2,2':5,2"-ジチエニルセレノフェンの調製 BCl₃(1.0M ヘキサン溶液,1.6ml)を2',2"-ジチエニル-1,4-ジケトン(200mg)およびセレン化ビス(トリシクロヘキシルスズ)(1.3g)を含有する無水トルエン(5ml )溶液に窒素雰囲気下0℃で滴下した。溶液を30分加熱還流し、室温まで冷却した。反応溶液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(100ml)で３回洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、2,2':5,2"-ジチエニルセレノフェンが収率90％で得られた。

例３０ 5'-ホルミル-2,2':5,2"-ジチエニルセレノフェンの調製 LDA(1.0M THF溶液,380ml)を2,2':5,2"-ジチエニルセレノフェン(100mg)を含有する無水THF溶液(4ml)に窒素雰囲気下-78℃で加えた。溶液を-78℃で３時間攪拌し、無水DMF(1ml)を加えて-78℃で１時間攪拌し、ゆっくり室温に戻した。反応溶液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(100ml)で３回洗浄した。有機層を分離してMgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル (3:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、5'-ホルミル-2,2': 5,2"-ジチエニルセレノフェンが収率75％で得られた。

例３１ 5',5"-ジホルミル-2,2':5,2-ジチエニルセレノフェンの調製 LDA(1.0M THF溶液,1.0ml)を2,2':5,2"-ジチエニルセレノフェン(100mg)を含有する無水THF溶液(4ml)に窒素雰囲気下-78℃で加えた。溶液を-78℃で３時間攪拌し、無水DMF(2ml)を加えて-78℃で１時間攪拌し、ゆっくり室温に戻した。反応溶液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(100ml)で３回洗浄した。有機層を分離してMgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル (2:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、5',5"-ジホルミル- 2,2':5,2"-ジチエニルセレノフェンが収率85％で得られた。

例３２ 5'-ヒドロキシメチル-2,2':5,2"-ジチエニルセレノフェンの調製 NaBH₄(10mg)を5'-ホルミル-2,2':5,2"-ジチエニルセレノフェン(20mg)を含有するTHF溶液(2ml)に加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル(50ml) で希釈し、水(50ml)で３回洗浄した。有機層を分離してMgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、5'-ヒドロキシメチル-2,2':5,2"-ジチエニルセレノフェンが収率98％で得られた。

例３３ 5',5"−ジヒドロキシメチル-2,2':5,2"-ジチエニルセレノフェンの調製 NaBH₄(10mg)を5',5"-ジホルミル-2,2':5,2"-ジチエニルセレノフェン(20mg)を含有するTHF溶液(2ml)に加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル(5 0ml)で希釈し、水(50ml)で３回洗浄した。有機層を分離してMgSO₄で乾燥し、濾過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて分離して、5',5"-ジヒドロキシメチル-2,2':5,2"- ジチエニルセレノフェンが収率98％で得られた。

例３４ハイブリッドα-テルセレノフェン合成の別法例２に記述した合成法に加え、別の合成方法(スキーム4)を用いて、多数のハイブリッドα-テルセレノフェンを合成することができる。

スキーム４式中、XおよびYはSe、O、S、N(CH₃)₂およびNH₂からなる群から選択され、ZはS e、S、N(CH₃)₂およびNH₂からなる群から選択される。種々の官能基がα-テルセレノフェンの合成において概説したアプローチ(スキーム2)を用いて導入される。

例３５ 3-ジメチルアミノ-1-(2'-セレニル)プロパノンの調製 2-アセチルセレノフェン(1)の合成：セレノフェン(2.0g,15mmol)、無水酢酸(2 .34g,23mmol)の溶液および乾燥ジクロロメタン(30ml)中の塩化スズ(IV)(0.06g,0 .23mmol)をアルゴン雰囲気下でTLC板が反応の完結を示すまで２日間攪拌した。

粗体の2-アセチルセレノフェン(2.6g,15mmol)、パラホルムアルデヒド(0.59g, 19.6mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(1.6g,19.5mmol)およびHCl(0.15ml)の混合物をエタノール(7ml)中で16時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過した。エーテルで洗浄し、乾燥して、2.77g(収率69.3％)を得た。このマンニッヒ塩基塩酸塩(2g)を水酸化アンモニウムで塩基性化した。溶液をジエチルエーテル(15ml)で３回抽出し、有機層を水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを留去して生成物(2)1.6ｇを得た。

例３６ 1-(2'-チエニル)-4-(2"-セレニル)ブタン-1,4-ジオン(3)の調製 2-ホルミルチオフェン(1.05g,9.4mmol)の乾燥DMF(4ml)溶液を、シアン化ナトリウム(0.16g,3.4mmol)の乾燥DMF(4ml)懸濁液に加えた。10分間攪拌の後、DMF(1 0ml)中の3-ジメチルアミノ-1-(2'-セレニル)プロパノン(2)(1.73g,7.52mmol)をゆっくり加えた。混合物を一晩攪拌し、水(30ml)を加え、生成物をクロロホルム (30ml)で３回抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。生成物(3)をエタノールから再結晶させて、1.97ｇ(収率88.3％)を得た。

融点121-122.40℃。

例３７ 2-(2'-セレニル)-5-(2"-チエニル)チオフェン(4)の調製 1-(2'-チエニル)-4-(2"-セレニル)ブタン-1,4-ジオン(3)(1.1ｇ、3.70mmol)およびロウソン(Lawesson)試薬(0.99g,2.44mmol)をトルエン(15ml)中で一晩加熱還流した。トルエンを留去し、粗生成物をシリカフラッシュカラムでエーテル/ヘキサンを溶離液として使用して、精製した生成物(4)をメタノールから再結晶して、0.9ｇ(収率82.3％)を得た。

融点103-104℃。

例３８ 2-(2'-セレニル)-5-(2"-チエニル)フラン(5) 1-(2'-チエニル)-4-(2"-セレニル）ブタン-1,4-ジオン(3)(0.76g,2.56mmol)を無水酢酸(35ml)に加え、塩酸(3.0ml)をゆっくり加えた。室温で４時間放置した後、反応混合物を氷水に移しエーテルで抽出した。有機層をNaHCO₃および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去させた後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製して、生成物(5)を0.51ｇ(収率75.5％)得た。黄白色固体をメタノールから再結晶させた。

融点85-87℃。

例３９ 2-(2'-セレニル)-5-(2"-チエニル）ピロール(6)の調製 1-(2'-チエニル)-4-(2"-セレニル)ブタン-1,4-ジオン(3)の(0.4g,1.35mmol)、酢酸ナトリウム(0.33g,4.0mmol)および酢酸アンモニウム(0.78g,10.1mmol)をエタノール(20ml)中で95℃で一晩加熱還流した。溶媒を留去させ、粗生成物(6)をシリカフラッシュカラムでエーテル/ヘキサンを溶離液に用いて精製して、0.27 ｇ(収率73％)を得た。

融点82-83.5℃。

例４０ 1-(2'-セレニル)-4-(2"-フリル）ブタン-1,4-ジオン(7)の調製 2-ホルミルフラン(2.27g,23.65mmol)の乾燥DMF(20ml)溶液をシアン化ナトリウム(0.42g,8.45mmol)の乾燥DMF(10ml)懸濁液に加えた。10分間攪拌し、DMF(2 0ml)中の3-ジメチルアミノ-1-(2'-セレニル)プロパノン(2)(4.3g,18.8mmol)をゆっくり加え、混合物を一晩攪拌した。水(100ml)を加え、生成物をクロロホルム( 100ml)で３回抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。生成物(7)をエタノールから再結晶して、3.52ｇ(収率66.7％)を得た。

融点82-83.5℃。

例４１ 2-(2'-セレニル)-5-(2"-フリル)チオフェン(8)の調製 1-(2'-セレニル)-4-(2"フリル)ブタン-1,4-ジオン(7)(0.25g,0.9mmol)およびローソン試薬(0.66g,1.63mmol)をトルエン(7ml)中で一晩加熱還流した。トルエンを留去して、粗生成物をシリカフラッシュカラムでエーテル/ヘキサンを溶離液として用いて精製した。生成物(8)をメタノールから再結晶して、0.22ｇ(収率 88％)を得た。

融点76-77℃。

例４２ 2-(2'-セレニル)-5-(2"フリル)ピロール(9)の調製 1-(2'-チエニル)-4-(2"-フリル)ブタン-1,4-ジオン(7)(0.20g,0.71mmol)、酢酸ナトリウム(0.18g,2.1mmol)および酢酸アンモニウム(0.41g,5.3mmol)をエタノール(12ml)中、95℃で一晩加熱還流した。溶媒を留去して、粗生成物(9)をシリカフラッシュカラムでエーテル/ヘキサンを溶離液として用い精製して、0.15ｇ( 収率80％)を得た。

融点73-74℃。

例４３ 1,4-ビス-(2'-セレニル)ブタン-1,4-ジオン(11)の調製２−ホルミルセレノフェン(10)の合成：セレノフェン(1.31g,10mmol)のジクロロエタン(10ml)溶液を、新鮮な蒸留済みのオキシ塩化リン(2.0g,13mmol)およびD MF(1.10g,15mmol)の混合物に加えた。60℃で12時間攪拌し、酢酸ナトリウム(2.0 4g,15mmol)水(2ml)溶液を反応混合物に加え、混合物をさらに１時間反応させた。水(20ml)を加え、生成物をジクロロメタン(20ml)で３回抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、注意して溶媒を留去した。

乾燥DMF(0.6ml)中の粗体の2-ホルミルセレノフェン(454mg,2.9mmol)を乾燥DMF (0.4ml)中に懸濁させたシアン化ナトリウム(34.3mg,0.7mmol)に加えた。５分間攪拌し、DMF(1.2ml)中のマンニッヒ塩基、3-ジメチルアミノ-1-(2-セレニル)プロパノン(2)(368mg,1.6mmol)をゆっくり加えた。混合物を一晩攪拌し、水(4ml) を加え、生成物をジクロロメタン(6ml)で３回抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーでTHF/ヘキサンを溶離液として用いて精製して、105mg(収率20％)を得た。

例４４ 2,5-ビス-(2'-セレニル)-N-メチルピロール(12)の調製 1,4-ビス-(2'-セレニル)ブタン-1,4-ジオン(11)(34.4mg,0.1mmol)、酢酸ナトリウム(123mg,0.15mmol)およびメチルアミンクロリド(101.3mg,0.15mmol)をエタノール(3ml)中で一晩加熱還流した。水(10ml)を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。生成物(12)をエタノールから再結晶して、26mg(収率76％)を得た。

例４５ 2,5-ビス-(2'-チエニル)セレノフェン(13)の調製セレノフェン(22mg,0.28mmol)およびナトリウム(19.2mg,0.83mmol)をアルゴン雰囲気下、100℃にて、DMF(10ml)中で褐色の懸濁物が生成して溶液が脱色するまで攪拌した(2時間)。メタノールとエタノールの混合物(1:1,2ml)を、０℃でその懸濁液に加え、1,4-ビス(2-チエニル)ブタジエン(30mg,0.139mmol)のTHF(3ml)溶液を加えた。30分の後に混合物を水(20ml)の中に入れ、エーテル(15ml)で３回抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーにて分離した後、濃縮有機層から生成物 (13)を28mg(収率68.7％)で得た。¹HNMRは文献と同じであった(シャバナ(R．Shab ana)ら，「リン、硫黄およびシリコン(Phosphorus，Sulfur，and Silicon)」，199 0，48，239-244)。

例４６ 2,5-ビス-(2'-フリル)セレノフェン(14)の調製セレノフェン(868mg,11mmol)およびナトリウム(757mg,33mmol)をアルゴン雰囲気下100℃にて、DMF(15ml)中で褐色の懸濁物が生成して溶液が脱色するまで撹拌した(2時間)。メタノールとエタノールの混合物(1:1,3ml)を0℃でその懸濁液に加えた後、1,4-ビス(2'-フリル)ブタジエン(1g,5.5mmol)のTHF(3ml)溶液を加えた。30分後、混合物を水(20ml)の中に入れ、エーテル(20ml)で３回抽出した。ヘキサンを溶離液として、シリカクロマトグラフィーにて精製し、濃縮有機層から生成物(14)を0.343ｇ(収率24％)で得た。¹H NMRは文献と同じであった(シャバナ (R．Shabana)ら，「リン、硫黄およびシリコン(Phosphorus，Sulfur，and Silico n)」，1990，48，239-244)。

例４７ 5'-ホルミル-2,5-ビス-(2'-フリル)セレノフェン(15)の調製 2,5-ビス-(2'-フリル)セレノフェン(14)(0．12g,0.456mmol)のTHF溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(0.73mmol)をアルゴン雰囲気下-78℃で加えた。混合物を-20℃以下で３時間攪拌した。大過剰のDMF(6.5mmol)を-78℃で加え、混合物を室温まで徐々に昇温した。エーテル(10ml)を加え、有機液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗固形物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、エーテル/ヘキサン)で精製し、アルデヒドのモノ置換体(15)を78mg(収率60％)で得た。。これをTHF/ヘキサンから再結晶して、純粋な生成物が得られた。

融点87.5-89.2℃。

例４８ 5'-ヒドロキシメチル-2,5-ビス-(2'-フリル)セレノフェン(16)の調製 5'-ホルミル-2,5-ビス-(2'-フリル)セレノフェン(15mg,0.05mmol)のTHF/MeOH( 1:1)溶液(5ml)に過剰のNaBH₄を室温で加えた。溶液を２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗固形物をTHF/ヘキサンから再結晶させて、純粋な生成物(16)を14mg(収率93.4％) 得た。

融点75.0-77.4℃。

例４９ 5',5"-ジホルミル-2-(2'-セレニル)-5-(2"-チエニル)チオフェン(17)の調製 2-(2'-セレニル)-5-(2'-チエニル)チオフェン(4)(0.45g，1.53mmol)のTHF溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(2.44mmol)をアルゴン雰囲気下-78℃で加えた。混合物を-20℃以下で３時間攪拌した。大過剰のDMF(13mmol)を-78℃で加え、混合物を室温まで徐々に昇温した。エーテル(30ml)を加え、有機液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。粗固形物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、エーテル/ヘキサン)で精製し、アルデヒドのジ置換体(17)を135mg(収率27.3％)得た。これをTHF/ヘキサンから再結晶させて、純粋な生成物を得た。

融点197.8-199.0℃。

例５０ 5',5"-ジヒドロキシメチル-2-(2'-セレニル)-5-(2"-チエニル)チオフェン(18)の調整 5',5"-ジホルミル-2-(2'セレニル)-5-(2"-チエニル）チオフェン(12)(12mg,0. 03mmol)のTHF/メタノール(1:1)(1.5ml)溶液に、過剰のNaBH₄を室温で加えた。溶液を４時間攪拌し、酢酸エチルを加えて有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗固形物をTHF/ヘキサンから再結晶して、純粋な生成物(18)を8.2mg(収率68.3％)得た。

融点187.1-188.8℃。

例５１水溶性類似体の合成水溶性を改善するために、極性の高い官能基をセレノフェン化合物に導入できる。エステル結合を通してのカルボニル官能基の付加(スキーム5)は一過性の溶解性をもたらす。しかし、ベンジルエステルは容易に加水分解されて水溶性の出発物質を生成する。

スキーム５ハイブリツドα-テルセレノフェン(スキーム3)の合成を基に、５員環系に窒素原子を導入することができる(スキーム6)。スキーム３の中間化合物のヒドロキシル基をアミノ基に変換すると、水溶性が改善される。この構造をさらに変更して溶解性をさらに>1mg/ml水に高めることができる。アンモニウム類似体は極めて水溶性である。

スキーム６ハイブリッドα-テルセレノフェンの合成効率を最大化するために、スキーム１を変更してスキーム７に拠る、関連セレノフェン類似体を生成することができる。

スキーム７例５２プロドラッグの合成疎水性薬物の水溶性を増強する別のアプローチは、その極性を有するプロドラッグ類似体を調製することを含む。

ａ．グリコシド：予備的な結果では、2-ヒドロキシメチル-α-テルセレノフェンのβ-D-グルコシドはin vitroおよびin vivoの両方の活性を保持する。スキーム８はグルコシド、ガラクトシドまたはα-テルセレノフェンのグルクロン酸類似体を合成するために利用された手順を例示する。

スキーム８ DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート PPh₃：トリフェニルホスフィン THF：テトラヒドロフラン K₂CO₃：炭酸カリウム MeOH：メタノールｂ．グルタミン酸塩複合体：上記のように、2-ヒドロキシメチル-5,2':5',2"- テルセレノフェンのヒドロキシル基をアミノ類似基に変換すると、その水溶性がかなり改善される。しかし、アミノ類似基は安定性が乏しい。アミノ類似基はそのγ-グルタミン酸塩プロドラッグ(スキーム９に示す)に変換して、その安定性および水溶性を向上させることができる。この複合体は腎臓におけるγ-グルタミルトランスペプチターゼの活性が高いために、腎臓癌の治療の目標選択性を向上させることができる。修正手順はグルタチオン複合体の調製にも利用することもできる。

スキーム９（スキーム９続き） DMF：N,N-ジメチルホルムアミド THF：テトラヒドロフラン DCC:1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドｃ．包接複合体の生成：シクロデキストリン誘導体の疎水性空洞は、2-アミノメチル置換チオフェン化合物と安定な包接複合体を形成する。β-シクロデキストリン(サイクリックヘプタアミロース)誘導体はその低コストの故に水溶性の改善に汎用される。本発明のセレノフェン化合物はβ-ヒドロキシプロピル基、ジメチル基およびβ-シクロデキストリンの硫酸塩と包接複合体を形成して、これら化合物の水溶性を高めると予想される。

例５３セレノフェンのヒト癌細胞株の成長阻害を実証する国立ガン研究所のほかのデータを以下の表に提示する。化合物は試験細胞株に対し活性であると考えられるためには、GI50の常用対数値＜-4.00を示さなければならない。

例５４プロテインキナーゼCの阻害以下の実験に使用したプロテインキナーゼC(PKC)スクリーニング検定は多くの研究者によって用いられた標準PKC検定と同様である。主な特徴は、(1)検定は組み換え型マウスPKCαおよびマウスPKCβ₂の50:50混合物を使用すること、(2)リン酸許容基質にヒストンを用いること、(3)PKCの酵素活性がホスファチジルセリン、TPAおよび低濃度のカルシウムで活性化されるので、カルシウムとTPAの双方が活性の程度を幾分制限することである。この方法では検定はPKC活性化の阻害剤に敏感である。検定の詳細な説明は以下のパラグラフに示す。

組み換え型PKCの処方はマウスPKCαとマウスPKCβ₂の混合物(活性で等しい割合)である。酵素は組み換え型バキュロウィルスからのSf9昆虫細胞で発現させ、 DEAEセルロースおよびセファクリル(Sephacryl)200ゲル濾過で部分的に精製する。充分な量のPKCをそれぞれの反応物に加え、30分間(全反応当たり)に約4pmolのリン酸基を転移させる。4pmolのリン酸基が転移する場合、反応は時間に線形であり、反応はこの時間枠を超えても線形のままである。

PKCスクリーニング検定は井戸が96個のポリスチレン製U底マイクロ定量プレート、50μｌの全反応容積で行う。溶液の操作は検定中、Rainin電動EDPプラスM8 ８チャンネルマイクロピペッターを用いて行う。

一般的に、試料は３回希釈して検定するが、極めて活性な純粋な化合物は６回希釈で検定した。効力が強いと思われる検定試料は、DMSO中に溶解し、10mg/ml 以下の濃度とした。場合によっては(必要であれば)溶媒を50％DMSO：水、水またはメタノールで置換する。少なくとも25μｌの最高濃度の検定試料を、井戸が96 個のU底ポリスチレン検定プレートの井戸に移す。希釈の際に、EDPプラスM8 ８チャンネルピペッターの使用およびピペット再操作による混合で、一連の５倍希釈または10倍希釈(所望の用量範囲による)を行う。８チャンネルピペッターを用いて、各希釈液の２μｌをプレートの適当な井戸に移し、それぞれの検定に使用する。それぞれの用量につき各検定で、３用量検定に６井戸(列の半数)、６用量検定に12井戸(全列)を充てて二重検定を行う。一般に抽出物および留出物の検定は３用量、すなわち400、40および４μ ｇ/mlで行い、純粋な化合物は６用量、400、80、16、3.2、0.64、0.128(8倍級数 )で試験する。これらの結果を表２に示す。

表２：プロテインキナーゼCの阻害

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項

【提出日】平成９年１２月３１日（１９９７．１２．３１）

【補正内容】式中、R₁およびR₂は H、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択され、 XおよびYはSe、S、OおよびNRからなる群から独立に選択され、RはHまたはC₁-C₇ アルキル基を表し、 R₃、Ｒ₄、R₅およびR₆はニトロ基、アミノ基、アルコキシ基、シアノ基、塩素、臭素、ヨウ素、C₁-C₇アルキル基またはハロアルキル基、C₁-C₇アルケニル基またはハロアルケニル基、C₁-C₄アルカノイルオキシメチル基、CH₂OR₇、COR₈、CH₂ NR₉R₁₀、CH(OR₇)R₁₁、CH=CR₁₂R₁₃、CH=NR₁₄、CH₂SC(NH)NH₂およびC≡CR₁₅からなる群から独立に選択され、 R₇はH、CO(CH₂)₂CO₂H、(CH₂)₂OCH₃、C₁-C₄アルキル基またはCOC₁-C₁₇アルキル基、 R₈はHまたはC₁-C₁₇アルキル基、 R₉およびR₁₀は独立にH、CN、C₁-C₄アルキル基またはモノまたはジヒドロキシC₂ -C₄アルキル基、 R₁₁はC₁-C₇アルキル基またはC₁-C₇アルケニル基、 R₁₂およびR₁₃は独立にH、C₁-C₇アルキル基、COOR₈、CN、CH(OR₇)COOR₈、Br、C O-チエニル基、COC₆H₄OH(p)、 R₁₄はNHR₇またはOR₈、 R₁₅はCOOR₈、CH(OR₇)CH₂OR₁₆またはCH(OCOC₁-C₄アルキル)CH₂OR₈、式中、R₁およびR₂は H、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂,からなる群から独立に選択され、 XおよびYはSe、S、O、NCH₃およびNHからなる群から独立に選択され、 R₃、R₄、R₅およびR₆はH、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択される基、かかる化合物のシクロデキストリン複合体、R₂またはR₃がCH₂NH₂の場合はそれらによって代表される化合物の医薬的に許容される塩、R₂がである場合を条件にR₁はのほかの基、R₁がである場合はR₂はのほかの基を表す。本発明のその他の実施例により〔構造式II〕の新規な中間体も得られる。〔構造式II〕式中、WはN(CH₃)₂およびからなる群から選択され、 XおよびYはSe、S、O、NCH₃およびNHからなる群から独立に選択される。本発明の態様の１つは以下に記述するスキーム1-4の一般的方法にしたがって、中間化合物、から〔構造式Ｉ〕の化合物を調整する方法であり、式中XおよびYはSe、S、O、NC H₃およびNHからなる群から独立に選択される。であることを条件にR₁はのほかの基、R₁がの場合はR₂はのほかの基および医薬的に許容される担体を表す。本化合物は以下に例示する周知な化学合成の技術的操作で容易に調製される。このセレノフェン化合物の細胞毒性を２種の異なる検定またはスクリーニングで測定した。最初のスクリーニングで異なるヒト腫瘍細胞60株のパネルに対する細胞毒性を測定する。この検定は個々の化合物の包括的な細胞毒性に関するデータを与える，特にこのタイプの検定は白血病腫瘍細胞などの成長の早い腫瘍細胞と比べて、成長の遅い腫瘍に対する増強された細胞毒性を有する化合物を同定するのに有効である。かかる化合物の同定は、従来同定された抗腫瘍剤が、成長の遅い腫瘍に対して細胞毒性が低いため極めて重要である。例３４ハイブリッドα-テルセレノフェン合成の別法例２に記述した合成法に加え、別の合成方法(スキーム4)を用いて、多数のハイブリッドα-テルセレノフェンを合成することができる。スキーム４式中、XおよびYはSe、O、S、N(CH₃)およびNHからなる群から選択され、ZはSe 、S、N(CH₃)およびNHからなる群から選択される。種々の官能基がα-テルセレノフェンの合成において概説したアプローチ(スキーム2)を用いて導入される。例３５ 3-ジメチルアミノ-1-(2-セレニル)プロパノンの調製 2-アセチルセレノフェン(1)の合成：セレノフェン(2.0g,15mmol)、無水酢酸(2 .34g,23mmol)の溶液および乾燥ジクロロメタン(30ml)中の塩化スズ(IV)(0.06g,0 .23mmol)をアルゴン雰囲気下でTLC板が反応の完結を示すまで２日間攪拌した。粗体の2-アセチルセレノフェン(2.6g,15mmol)、パラホルムアルデヒド(0.59g, 19.6mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(1.6g,19.5mmol)およびHCl(0.15ml)の混合物をエタノール(7ml)中で16時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過した。エーテルで洗浄し、乾燥して、2.77g(収率69.3％)を得た。このマンニッヒ塩基塩酸塩(2g)を水酸化アンモニウムで塩基性化した。溶液をジエチルエーテル(15ml)で３回抽出し、有機層を水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを留去して生成物(2)1.6ｇを得た。請求の範囲〔請求項１〕〔構造式Ｉ〕の化合物であって、式中R₁とR₂は、 H、CH₂OH、CHOおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択され、 XとYはSe、S、O、NR(RはHまたはC₁-C₇アルキル基を表す)から独立に選択され、 R₃、R₄、R₅およびR₆はH、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から選択される基、かかる化合物のシクロデキストリン複合体、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅またはR₆がCH₂ NH₂の場合は、R₁とR₂の両方がでないこと、R₁とR₂の両方がHである場合はR₆およびR₃が両方ともHでないこと、 R₂がである場合はR₁、R₃、R₄、R₅およびR₆の１つがHでないこと、R₁がである場合はR₂、R₃、R₄、R₅およびR₆の１つがHでないことを条件に、これらによって代表される化合物の医薬的に許容される塩を表す〔構造式Ｉ〕の化合物。〔請求項２〕 R₃、R₄とR₆がHである請求項１の化合物。〔請求項３〕 R₂がH、CH₂OH、CHOおよびCH₂NH₂からなる群から選択され、R₁がである請求項２の化合物。〔請求項４〕 R₁がH、CH₂OH、CHOおよびCH₂NH₂からなる群から選択され、R₂がである請求項２の化合物。〔請求項５〕 XがSeである請求項３または４の化合物。〔請求項６〕〔構造式Ｉ〕の化合物であって、式中R₁とR₂が、 H、CH₂OH、CHOおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択され、 XとＹはSe、S、OおよびNR(RはHまたはC₁-C₇アルキル基を表す)から独立に選択され、R₃、R₄、R₅およびR₆はH、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択される基、かかる化合物のシクロデキストリン複合体、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅またはR₆がCH₂ NH₂の場合は、R₁およびR₂の両方がHでなく、R₂がである場合はもしR₁、R₃、R₄、R₅およびR₆の少なくとも１つがHでなければR₁はH 、CHO、CH₂OHまたはCH₂NH₂であること、R₁がである場合はもしR₂、R₃、R₄、R₅およびR₆の少なくとも１つがHでなければR₂はH 、CHO、CH₂OHまたはCH₂NH₂であることを条件として、これらによって代表される化合物の医薬的に許容される塩を表す〔構造式Ｉ〕の化合物。〔請求項７〕〔構造式Ｉ〕の化合物の抗腫瘍有効量を含有する組成物であって、式中、R₁とR₂は H、CH₂OH、CHOおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択され、 XとYはSe、S、OおよびNR(RはHまたはC₁-C₇アルキル基を表す)から独立に選択され、 R₃、R₄、R₅およびR₆はH、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択される基、かかる化合物のシクロデキストリン複合体、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅またはR₆がCH₂NH₂の場合は、R₁とR₂の両方がでないこと、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅またはR₆の少なくとも１つがHでないことを条件に、これらによって代表される化合物の医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を表す〔構造式Ｉ〕の化合物の抗腫瘍有効量を含有する組成物。〔請求項８〕式中R₃、R₄およびR₆がHである請求項７の化合物。〔請求項９〕 R₂がH、CH₂OH、CHOおよびCH₂NH₂からなる群から選択され、R₁がである請求項８の化合物。〔請求項10〕 R₁がH、CH₂OH、CHOおよびCH₂NH₂からなる群から選択され、R₂がである請求項８の化合物。〔請求項11〕 XがSeである請求項９または10の化合物。〔請求項12〕〔構造式Ｉ〕の化合物の利用であって、式中R₁とR₂が、 H、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択され、 XとYがSe、S、OおよびNR(RはHまたはC₁-C₇アルキル基を表す)からなる群から独立に選択され、R₃、R₄、R₅およびR₆がH、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択される基、かかる化合物のシクロデキストリン複合体、R₃、R₄、 R₅またはR₆がCH₂NH₂の場合はR₁とR₂の両方がであることを条件に、腫瘍を有する患者を治療するために有用な医薬組成物を製造するための、これらによって代表される化合物の医薬的に許容される塩を表す〔構造式Ｉ〕の化合物の利用。〔請求項13〕構造式、の中間化合物を調製するための方法であって、式中XとYがO、Se、SおよびNR(Rは HまたはC₁-C₇アルキル基を表す)からなる群から選択され、 R₁、R₂、R₃、R₄およびR₆はH、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択され、該方法は構造式、の化合物が構造式、の化合物とシアン化ナトリウムの存在でDMF中で反応するステップを包含する中間化合物の調整方法。〔請求項14〕構造式、の化合物を調整するための方法であって、式中X、YおよびZがO、Se、SおよびNR( RはHまたはC₁-C₇アルキル基を表す)からなる群から選択され、 R₁、R₂、R₃、R₄およびR₆はH、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択され、該方法は構造式、の化合物が構造式、の化合物とシアン化ナトリウムおよびDMFの存在で反応し、構造式、を有する中間化合物を生成し、ZがNRの場合は中間化合物はNaOAcの存在下でRNH₂ Clと反応し、ZがOの場合は中間化合物はHClの存在下で(CH₃CO)₂Oと反応し、ZがS またはSeの場合は中間化合物がBCl₃の存在下で〔(C₆H₁₁)₃Sn〕₂Zと反応するステップを包含する化合物の調整方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 421/14 Ｃ０７Ｄ 421/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者アシェンデル，カーティス，エル. アメリカ合衆国・インディアナ州 47906・ウェストラファイエット・クレイトンロード 108 (72)発明者キム，ダリックアメリカ合衆国・イリノイ州 60607・シカゴ・ナンバー 803エー，サウスアッシュランドアヴェニュー 901

Claims

【特許請求の範囲】

〔請求項１〕〔構造式Ｉ〕の化合物であって、式中R₁とR₂は H、CH₂OH、CHOおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択され、 XとYはSe、S、O、NCH₃およびNHから独立に選択され、 R₃、R₄とR₆はH、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択され、Ｒ₅はH、CH₂OHおよびCH₂NH₂、かかる化合物のシクロデキストリン複合体、R₃ 、R₄、R₅またはR₆がCH₂NH₂の場合は、R₁とR₂の両方がでないことを条件に、これらによって代表される化合物の医薬的に許容される塩を表す〔構造式Ｉ〕の化合物。
〔請求項２〕 R₃、Ｒ₄とＲ₆がHである請求項１の化合物。
〔請求項３〕 R₂がH、CH₂OH、CHOおよびCH₂NH₂からなる群から選択され、R₁がである請求項２の化合物。
〔請求項４〕 R₁がH、CH₂OH、CHOおよびCH₂NH₂からなる群から選択され、R₂がである請求項２の化合物。
〔請求項５〕 XがSeである請求項３または４の化合物。
〔請求項６〕〔構造式Ｉ〕の化合物であって、式中R₁とR₂は H、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択され、 XとYはSe、S、O、NCH₃およびNHからなる群から独立に選択され、R₃、R₄、R₅およびR₆はH、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択される基、かかる化合物のシクロデキストリン複合体およびR₃、R₄、R₅またはR₆がCH₂NH₂の場合は、R₁とR₂の両方がでないことを条件に、これらによって代表される化合物の医薬的に許容される塩を表す〔構造式Ｉ〕の化合物。
〔請求項７〕〔構造式Ｉ〕の化合物の抗腫瘍有効量を含有する組成物であって、式中、R₁とR₂は、 H、CH₂OH、CHOおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択され、 XとYはSe、S、O、NCH₃およびNHからなる群から独立に選択され、 R₃、R₄、R₅およびR₆はH、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択される基、かかる化合物のシクロデキストリン複合体、R₃、R₄、R₅またはR₆がCH₂ NH₂の場合は、R₁とR₂の両方がでないことおよび医薬的に許容される担体であることを条件に、これらによって代表される化合物の医薬的に許容される塩を表す〔構造式Ｉ〕の化合物の抗腫瘍有効量を含有する組成物。
〔請求項８〕式中R₃、R₄およびR₆がHである請求項７の化合物。
〔請求項９〕 R₂はH、CH₂OH、CHOおよびCH₂NH₂からなる群から選択され、R₁がである請求項８の化合物。
〔請求項10〕 R₁はH_、CH₂OH、CHOおよびCH₂NH₂からなる群から選択され、R₂がである請求項８の化合物。
〔請求項11〕 XがSeである請求項９または10の化合物。
〔請求項12〕〔構造式Ｉ〕の化合物の有効量を含有する組成物の利用であって、式中R₁とR₂が、 H、CH₂OH、CHOおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択され、 XとYがSe、S、O、NCH₃およびNHからなる群から独立に選択され、R₃、R₄、R₅およびR₆がH、CHO、CH₂OHおよびCH₂NH₂からなる群から独立に選択される基、かかる化合物のシクロデキストリン複合体、R₃、R₄、R₅またはR₆がCH₂NH₂の場合は、 R₁とR₂の両方がでないことおよび腫瘍を有する患者を治療するために医薬的に許容される担体であることを条件に、これらによって代表される化合物の医薬的に許容される塩を表す〔構造式Ｉ〕の化合物の有効量を含有する組成物の利用。