ES2205240T3 - Agentes anti-tumorales de selenofenos. - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula I en la que R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, CHO, CH2OH y CH2NH2; X y Y son seleccionados independientemente del grupo que consiste en Se, S, O y NR, en el que R es H o C1-C7 alquilo; R3, R4, R5 y R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, CHO, CH2OH y CH2NH2; Complejos de ciclodextrina de dichos compuestos; y en el que R1, R2, R3, R4, R5 o R6 es CH2NH2, la sal del compuesto representado por el mismo farmacéuticamente estable; con la condición de que cuando ambos R1 y R2 son H, ambos R6 y R5 no son H; y cuando R2 es R1 es H, CHO, CH2OH o CH2NH2, proporcionado por que, por lo menos, uno de R1, R3, R4, R5 y R6 es distinto a H; y cuando R1 es R2 es H, CHO, CH2OH o CH2NH2, proporcionado por que, por lo menos, uno de R2, R3, R4, R5 y R6 es distinto a H.

Description

Agentes anti-tumorales de selenófenos.

Sector de la técnica al que pertenece la invención

La presente invención da a conocer composiciones y un método para el tratamiento de pacientes afectados por tumores. Más específicamente, la presente invención da a conocer el tratamiento de dichos pacientes con una cantidad efectiva de un derivado selenofeno.

Antecedentes y descripción de la invención

El control y la cura del cáncer representan uno de los problemas de salud más desafiantes. El tratamiento del cáncer puede ser abordado mediante varios modos de terapia incluyendo cirugía, radiación, quimioterapia o combinación de cualquiera de estos tratamientos. La quimioterapia continúa siendo la terapia indispensable para enfermedades de carácter inoperable o metastásico.

La selección de compuestos naturales, o la síntesis de nuevos compuestos que tienen una actividad anticancerosa efectiva, se complica por la limitación del conocimiento de la biología celular y la bioquímica del cáncer. Por consiguiente, el desarrollo de nuevos agentes antitumorales efectivos continuará siendo fuertemente dependiente del rastreo de compuestos para descubrir nuevos compuestos que tienen actividad citotóxica. Preferentemente, tales compuestos muestran citotoxicidad mejorada contra células tumorales en comparación con su citotoxicidad con respecto a las células normales.

El éxito de los programas de desarrollo de nuevos medicamentos antitumorales depende de la identificación inicial de los agentes antitumorales. Así pues, el descubrimiento de agentes antitumorales requiere un rastreo sistemático de un gran número de productos naturales y compuestos sintéticos.

Inicialmente, la línea celular de leucemia L1210 de la rata era el sistema de modelo preferente para el rastreo de compuestos naturales para la actividad antitumoral. Sin embargo, se ha encontrado que el sistema P388 de la leucemia murina era más sensible y predecible que el sistema de leucemia L1210, y se ha utilizado como rastreo primario durante la última década. El rastreo sistemático para los compuestos que muestran toxicidad a estas dos líneas celulares de leucemia ha resultado en el aislamiento de un gran número de productos naturales activos. Sin embargo, las actividades anticancerosas de estos compuestos se dan predominantemente en leucemia, linfoma y unos pocos tumores raros. La baja eficacia clínica o la carencia de eficacia clínica de productos quimioterapéuticos conocidos contra el crecimiento lento de los tumores sólidos, preocupa muy seriamente.

Se ha reconocido que el uso de un solo sistema de rastreo antileucémico puede alterar los resultados finales y conducir al aislamiento de los compuestos que solamente son activos en el tratamiento de los tumores de crecimiento rápido. Adicionalmente, el uso de un solo sistema de rastreo antileucémico puede no detectar compuestos nuevos de elevadas especificidades para las líneas celulares particulares. También, es probable que varios compuestos nuevos con posible actividad antitumoral hayan permanecido sin detectar por la sensibilidad menor in vivo de los modelos, debido a las bajas concentraciones a las cuales se encuentran varios productos naturales activos.

Considerando la diversidad de los tumores en términos del tipo de células, morfología, velocidad de crecimiento y otras características celulares, el Instituto Nacional Estadounidense del Cáncer "the U.S. National Cancer Institute" (NCI) ha desarrollado un enfoque "orientado a la enfermedad" de rastreo de la actividad antitumoral (M.R. Boyd, en "Principle of Practice of Oncology" J.T. Devita, S.Hellman, S.A. Rosenberg (Eds.) Vol. 3, PPO Update, No. 10, 1989). Este sistema de rastreo previo in vitro se basa en la medición de la citotoxicidad antitumoral contra paneles de la línea celular de tumor humano que consisten en aproximadamente en 60 líneas celulares de tumores humanos principales (incluyendo leucemia y células de tumor de crecimiento lento tales como pulmón, colon, mama, piel, riñón, etc.). La ventaja más importante de los nuevos paneles de rastreo in vitro es la oportunidad de identificar compuestos que son selectivamente más citotóxicos a células de tumores sólidos de crecimiento lento que a las células de leucemia de crecimiento rápido.

El perfil de citotoxicidad de los paneles celulares de tumor humano del NCI presenta la especificidad del tumor de un compuesto dado, sin embargo, el ensayo no evalúa la toxicidad de este compuesto en células humanas normales. Por consiguiente, se utiliza un segundo bioensayo para medir la citotoxicidad selectiva contra ciertos tipos de células tumorales respecto a células humanas normales.

El crecimiento y la diferenciación de las células se regulan por cascadas de señalización inducidas por varias proteínas mitogénicas (J.Kurjan y B.L. Taylor, "Signal Transduction," Academic Press, Nueva York, NY 1994) que son a menudo codificadas por proto-oncogenes. La sobreexpresión, amplificación o mutación de la oncoproteína se implica críticamente en la iniciación, progresión y metástasis de células malignas (R.A. Weinberg, "Oncogenes and the Molecular Origins of Cancer," Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989). Varias oncoproteínas alteran la regulación normal del crecimiento celular mediante la modulación de los caminos de señalización intracelular desde la membrana hasta el núcleo. Por consiguiente, se puede considerar el cáncer como una enfermedad de transducción de la señal celular, que presenta un nuevo enfoque para la terapia anticancerosa. Una de las enzimas críticas implicada en la transducción de la señal oncoproteína es la proteína quinasa C (U.Nishizuka, Nature, 308, 693, 1984 y Science, 233, 305, 1986). Por consiguiente, la determinación de la habilidad de un compuesto para inhibir la actividad de la proteína quinasa C ha pasado a ser un buen pronóstico para descubrir nuevos agentes anticancerosos (A. Basu, Pharmac ther, 59, 257, 1993). Adicionalmente, se anticipa que los compuestos selenofenos demostrarán la selectividad para ciertos miembros de la clase de las proteínas quinasas, incluyendo la proteína quinasa C. La inhibición de clases específicas de proteínas quinasas permitirá el tratamiento de otras enfermedades asociadas con defectos en la transducción de la señal.

Los selenofenos son compuestos heterocíclicos que contienen selenio y que son análogos a los compuestos tiofeno, furano y pirrol naturalmente producidos. Se ha encontrado que los selenofenos son efectivos como agentes antitumorales, y muestran una citotoxicidad mejorada contra células tumorales de crecimiento lento; citotoxicidad selectiva contra células tumorales renales humano y de ovario, y células de tumor dérmico, y muestran inhibición de la proteína quinasa C.

De acuerdo con la presente invención, se da a conocer un método para el tratamiento del cáncer que utiliza compuestos selenofenos de fórmula I:

1

en la que R_{1} y R_{2} son seleccionados independientemente del grupo que consiste en;

2

H, CHO, CH_{2}OH y CH_{2}NH_{2};

X y Y son seleccionados independientemente del grupo que consiste en Se, S, O, NCH_{3} y NH;

R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, CHO, CH_{2}OH y CH_{2}NH_{2}; complejos de ciclodextrina de dichos compuestos; y en la que R_{3}, R_{4}, R_{5} o R_{6} es CH_{2}NH_{2}; la sal del compuesto representado por el mismo farmacéuticamente aceptable.

Adicionalmente, de acuerdo con la presente invención, se dan a conocer nuevos compuestos citotóxicos de la fórmula anteriormente citada y composiciones farmacéuticas quimioterapéuticas que contienen dichos compuestos en cantidades antitumorales efectivas.

Objetos, características y ventajas adicionales de la presente invención serán aparentes a los expertos de la técnica bajo consideración de la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferentes ejemplificando el mejor sistema de la invención tal como se aprecia actualmente.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se dirige a compuestos selenofenos, a sus composiciones farmacéuticas y a métodos de utilización de dichos compuestos/composiciones para el tratamiento de pacientes afectados por tumores. Los compuestos selenofenos son agentes antitumorales efectivos contra tumores de crecimiento lento, y se ha encontrado que, generalmente, muestran una citotoxicidad de alta selectividad para líneas celulares de tumor humano.

Los compuestos de la presente invención son compuestos selenofenos de la fórmula I:

3

en la que R_{1} y R_{2} son seleccionados independientemente del grupo que consiste en;

4

H, CHO, CH_{2}OH y CH_{2}NH_{2};

X y Y son seleccionados independientemente del grupo que consiste en Se, S, O y NR;

R es H o C_{1}-C_{7} alquilo;

R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitro, amino, alcoxi, ciano, cloro, bromo, yodo, C_{1}-C_{7} alquilo o haloalquilo, C_{1}-C_{7} alquenilo o haloalquenilo, C_{1}-C_{4} alcanoiloxi metilo, CH_{2}OR_{7}, COR_{8}, CH_{2}NR_{9}R_{10}, CH(OR_{7})R_{11}, CH = CR_{12}R_{13}, CH = NR_{14}, CH_{2}SC(NH)NH_{2} y C \equiv CR_{15} en la que

R_{7} es H, CO(CH_{2})_{2}CO_{2}H, (CH_{2})_{2}OCH_{3}, C_{1}-C_{4} alquilo o COC_{1}-C_{17} alquilo;

R_{8} es H o C_{1}-C_{7} alquilo;

R_{9} y R_{10} son independientemente H, CN, C_{1}-C_{4} alquilo, o mono- o di-hidroxi C_{2}-C_{4} alquilo;

R_{11} es C_{1}-C_{7} alquilo, o C_{1}-C_{7} alquenilo;

R_{12} y R_{13} son independientemente H, C_{1}-C_{7} alquilo, COOR_{8}, CN, CH(OR_{7})COOR_{8}, Br, CO-tienilo, COC_{6}H_{4}OH(p);

R_{14} es NHR_{7} o OR_{8};

R_{15} es COOR_{8}, CH(OR_{7})CH_{2}OR_{16} o CH(OCOC_{1}-C_{4} alquilo)CH_{2}OR_{8};

R_{16} es H, COCH_{2}CH_{2}CO_{2}H, o COC_{1}-C_{7} alquilo;

Complejos ciclodextrina de dicho compuesto y

Donde R_{3}, R_{4}, R_{5} o R_{6} es CH_{2}NR_{6}R_{7}, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por el mismo.

En una realización preferente de la presente invención, se dan a conocer selenofenos antitumorales de la fórmula anterior I,

en la que R_{2} es

5

X y Y son seleccionados independientemente del grupo que consiste en S, Se, y NH;

R_{1}, R_{3} y R_{6} son H; y

R_{5} es seleccionado del grupo que consiste en CHO o CH_{2}OH; y complejos ciclodextrina de dichos compuestos. Estos compuestos han demostrado la capacidad de exhibir una selectividad citotóxica contra células humanas transformadas (ver Tabla 1).

En otra realización preferente de la presente invención se dan a conocer selenofenos antitumorales de la fórmula anterior I en la que R_{1} es

6

X y Y son seleccionados independientemente del grupo que consiste en S, Se, y NH;

R_{2}, R_{3} y R_{6} son H;

R_{5} está seleccionado del grupo que consiste en CHO o CH_{2}OH; y complejos ciclodextrina de dichos compuestos.

Otros compuestos preferentes de acuerdo con la presente invención son selenofenos de la fórmula I:

7

en la que R_{1} y R_{2} son seleccionados independientemente del grupo que consiste en;

8

H, CHO, CH_{2}OH y CH_{2}NH_{2};

X y Y son seleccionados independientemente del grupo que consiste en Se, S, O, NCH_{3}, y NH;

R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, CHO, CH_{2}OH y CH_{2}NH_{2}; complejos ciclodextrina de dichos compuestos; y cuando R_{2} o R_{3} es CH_{2}NH_{2}, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por el mismo; con la condición de que, cuando R_{2} es

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R_{1} es distinto a

10

y cuando R_{1} es

11

R_{2} es distinto a

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De acuerdo con otra realización de la presente invención, se dan a conocer también intermediarios novedosos de fórmula II:

13

en la que W se selecciona del grupo que consiste en N(CH_{3})_{2} y

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y X y Y son seleccionados independientemente del grupo que consiste en Se, S, O, NCH_{3}, y NH.

Un aspecto de la presente invención es un método para preparar los compuestos de la fórmula I mediante un compuesto intermediario de fórmula:

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de acuerdo con los métodos generales de los esquemas 1-4 tal como se describe a continuación, en los que X y Y son seleccionados independientemente del grupo que consiste en Se, S, O, NCH_{3}, y NH.

Los compuestos selenofenos de la presente invención son formulados fácilmente en composiciones farmacéuticas, también en el ámbito de la presente invención, para su uso en el método actualmente descrito para el tratamiento de pacientes afectados por tumores. En una realización preferente de la presente invención, la composición farmacéutica comprende una cantidad efectiva antitumoral de un compuesto selenofeno de fórmula I:

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en la que R_{1} y R_{2} son seleccionados independientemente del grupo que consiste en;

17

H, CHO, CH_{2}OH y CH_{2}NH_{2};

X y Y son seleccionados independientemente del grupo que consiste en Se, S, O y NR, en el que R es H o C_{1}-C_{7} alquilo;

R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitro, amino, alcoxi, ciano, cloro, bromo, iodo, C_{1}-C_{7} alquilo o haloalquilo, C_{1}-C_{7} alquenilo o haloalquenilo, C_{1}-C_{4} alcanoiloxi metilo, CH_{2}OR_{7}, COR_{8}, CH_{2}NR_{9}R_{10}, CH(OR_{7})R_{11}, CH = CR_{12}R_{13}, CH = NR_{14}, CH_{2}SC(NH)NH_{2} y C \equiv CR_{15} en el que

R_{7} es H, CO(CH_{2})_{2}CO_{2}H, (CH_{2})_{2}OCH_{3}, C_{1}-C_{4} alquilo o COC_{1}-C_{17} alquilo;

R_{8} es H o C_{1}-C_{7} alquilo;

R_{9} y R_{10} son independientemente H, CN, C_{1}-C_{4} alquilo, o mono- o di-hidroxi C_{2}-C_{4} alquilo;

R_{11} es C_{1}-C_{7} alquilo, o C_{1}-C_{7} alquenilo;

R_{12} y R_{13} son independientemente H, C_{1}-C_{7} alquilo, COOR_{8}, CN, CH(OR_{7})COOR_{8}, Br, CO-tienilo, COC_{6}H_{4}OH(p);

R_{14} es NHR_{7} o OR_{8};

R_{15} es COOR_{8}, CH(OR_{7})CH_{2}OR_{16} o CH(OCOC_{1}-C_{4} alquilo)CH_{2}OR_{8};

R_{16} es H, COCH_{2}CH_{2}CO_{2}H, o COC_{1}-C_{7} alquilo;

complejos ciclodextrina de dicho compuesto y

donde R_{3}, R_{4}, R_{5} o R_{6} es CH_{2}NR_{6}R_{7}, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por el mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

Otra composición farmacéutica en el ámbito de la presente invención comprende una cantidad antitumoral efectiva de un compuesto selenofeno de fórmula I:

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en la que R_{1} y R_{2} son seleccionados independientemente del grupo que consiste en;

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H, CHO, CH_{2}OH y CH_{2}NH_{2};

X y Y son seleccionados independientemente del grupo que consiste en Se, S, O, NCH_{3}, y NH;

R_{3}, R_{4}, y R_{6} son H;

R_{5} es seleccionado del grupo que consiste en H, CHO, CH_{2}OH y CH_{2}NH_{2}; complejos ciclodextrina de dichos compuestos; y cuando R_{3}, R_{4}, R_{5} o R_{6} es CH_{2}NH_{2}, la sal del compuesto representado por el mismo farmacéuticamente aceptable; con la condición de que cuando R_{2} es

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R_{1} es distinto a

21

y cuando R_{1} es

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R_{2} es distinto a

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y un portador farmacéuticamente aceptable.

Los presentes compuestos se preparan fácilmente utilizando los procedimientos de síntesis química reconocidos en el estado de la técnica, tales como se indican a continuación a titulo de ejemplo.

La actividad citotóxica de los presentes compuestos selenofenos se han medido utilizando dos ensayos o rastreos diferentes. El primer rastreo mide la citotoxicidad con respecto a un panel de sesenta líneas celulares diferentes de tumor humano. Este ensayo proporciona datos respecto a la citotoxicidad general de un compuesto individual. Particularmente, este tipo de ensayo es útil en la identificación de compuestos que tienen actividad citotóxica mejorable contra tumores de crecimiento lento en comparación con las células tumorales de crecimiento rápido, tales como líneas de células tumorales de leucemia. La identificación de compuestos de este tipo es crítica, ya que los agentes antitumorales previamente identificados tienen baja actividad citotóxica contra los tumores de crecimiento más lento. La especificidad de un compuesto para un número limitado de líneas celulares tumorales también indica que dicho compuesto será probablemente menos citotóxico para las células normales. La especificidad de un compuesto citotóxico para líneas de células tumorales relativas a células normales es una característica importante de un agente antitumoral efectivo.

Los datos de la citotóxicidad antitumoral generados a base de los paneles de células tumorales humanas del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), también pueden expresarse en un modelo gráfico (gráfico medio) para presentar el diferencial de inhibición de crecimiento celular (K.D. Paull, R.H. Shoemaker, L. Hodes, A. Monks, D.A. Scudiero, L. Rubinstein, J.Plowman y M.R. Boyd, J. Natl. Cancer Inst., 81, 1088, 1989). En el gráfico medio, el promedio aritmético de los valores del logaritmo de GI_{50} (50% de inhibición de crecimiento), TGI (inhibición de crecimiento total) o LC_{50} (50% de concentración letal) se utiliza como punto de referencia. La citotoxicidad relativa se presenta mediante proyección de barras a la derecha o a la izquierda del gráfico, dependiendo de si la sensibilidad celular del compuesto del ensayo es mayor o menor que el promedio. La longitud de la barra es indicativa de la citotoxicidad diferencial contra un tipo específico de células tumorales o paneles tumorales.

En un segundo ensayo, se evalúa la selectividad citotóxica comparando el compuesto citotóxico contra células de carcinoma renal humano (A-498), células humanas bronquiales epiteliales ras-transformadas (TBE) y células renales humanas normales (RPTEC). Los valores de IC_{50} se comparan entre las células tratadas TBE y las células RPTEC y se determina el índice de la citotoxicidad selectiva (SCI) [SCI = GI_{50}(RPTEC)/GI_{50} (A-498)].

La citotoxicidad antitumoral de los compuestos selenofenos ensayados en estos ensayos in vitro se mide mediante un ensayo con microcultivo utilizando ambos ensayos basados en bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) y sulforhodamina B (SRB). [M.R. Boyd en "Principles and Practices of Oncology," V.T. DeVita, Jr.]. Se han llevado a cabo los experimentos en la Universidad de Purdue (Purdue University) en placas de microtitulación de 96 pocillos y los efectos citotóxicos de los compuestos selenofenos de estas células se miden mediante un contador celular utilizando un contador Coulter Z.F. (Hialeah, FL). Los resultados se expresan como GI_{50}, la concentración del medicamento en el que el número de células se reduce a 50% del cultivo celular de control [T.C.K. Chan, C.J. Chang, N.M. Koonchanok y R.L. Geahlen, Biochem. Biophys. Res. Commun., 193, 1152, (1993); S. Hellman y S.A. Rosenberg (Eds.), Vol. 3, PPO Updates, Número 10, (1989)].

Este ensayo de microcultivo in vitro tiene una ventaja respecto a los ensayos in vivo, ya que los resultados se obtienen en una semana y no en varios meses. El ensayo MTT se basa en la producción de un producto formanzan de color azul oscuro mediante la dehidrogenasa en los mitocondrios de las células tumorales vivas después de la exposición al medicamento durante 6 días [M.C. Alley, D.A. Scudiero, A. Monks, M.L. Hursey, M.J. Czerwinski, D.L. Fine, B.J. Abbott, J. G. Mayo, R.H. Shoemaker y M.R. Boyd, Cancer Res., 48, 589, 1988]. Por consiguiente, solamente las células vivas se tiñen y se pueden medir a 570 nm. El ensayo SRB se basa en unir el grupo aniónico a los residuos básicos de aminoácidos de las proteínas celulares después de la exposición de las células tumorales al medicamento durante 2 días [P. Skehan, R. Storeng, D. Scudiero, A. Monks, J. McMahon, D. Vistica, J.T. Warren, H. Bohesch, S. Kenney y M.R. Boyd, J. Nat. Cancer Inst., 82, 1107, 1990]. Por consiguiente, la proteína total se puede medir a 564 nm. La citotoxicidad antitumoral se presenta como GI_{50}, efecto de la dosis del medicamento en la que el crecimiento celular se retarda al 50% del cultivo de control de las células tumorales. Los compuestos activos se definen como aquellos compuestos que tienen un valor de GI_{50} de menos de 10^{-4} M o 10 \mug/ml.

Los datos presentados en la tabla 1 ilustran que generalmente, los selenofenos muestran una mayor citoxicidad para las células de carcinoma renal humano en comparación con las células humanas normales. Los datos de la tabla 1 demuestran la citotoxicidad selectiva de varios compuestos selenofenos contra células de carcinoma renal humano y células humanas bronquiales epiteliales ras-oncogenas transformadas [en GI_{50} (\mug/ml)]. Las siguientes abreviaciones se utilizan para las líneas celulares ensayadas;

RPTEC: células renales humanas normales

A-498: carcinoma renal humano

TBE: células humanas bronquiales epiteliales ras-transformadas

SCI: índice de citotoxicidad selectiva = GI_{50}(RPTEC)/GI_{50}(A-498)

TABLA 1

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 (continuación)

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Adicionalmente, la presente invención da a conocer formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de compuesto selenofeno para el tratamiento del paciente afectado por tumores. Tal como se utiliza en la presente invención, se define la cantidad efectiva del compuesto selenofeno como la cantidad del compuesto que, por su administración a un paciente, inhibe el crecimiento de las células tumorales, elimina las células malignas, reduce el volumen o el tamaño de los tumores o elimina el tumor completamente en el paciente tratado.

La cantidad efectiva que se debe administrar al paciente se basa típicamente en el área superficial del cuerpo, peso del paciente, y el estado del paciente. La interrelación de las dosis para animales y humanos (basada en miligramos por metro cuadrado de la superficie del cuerpo) se describe por Freireich, E.J., y otros, Cancer Chemother. Rep., 50 (4): 219 (1966). El área superficial del cuerpo se puede determinar aproximadamente a partir la altura del paciente y su peso (ver, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardely, Nueva York, páginas 537-538 (1970)). Una cantidad efectiva de los compuestos selenofenos puede estar dentro de un rango de 5 mg/Kg aproximadamente a 100 mg/Kg aproximadamente, más preferentemente de 0,25 mg/Kg aproximadamente a 50 mg/Kg aproximadamente, siendo el más preferente de 0,1 mg/Kg aproximadamente a 10 mg/Kg aproximadamente.

Las dosis efectivas también variarán, tal como reconocerán los expertos de esta técnica, dependiendo de la vía de administración, el uso del excipiente y la posibilidad de la co-utilización con otros tratamientos terapéuticos incluyendo otros agentes antitumorales y terapia de radiación.

La formulación farmacéutica se puede administrar por vía parenteral incluyendo vía subcutánea, vía intraperitoneal, vía intramuscular e intravenosa. Ejemplos de las formas de dosis parenterales incluyen soluciones acuosas del agente activo, en una solución salina isotónica, 5% de glucosa u otros conocidos portadores líquidos farmacéuticamente aceptables. En un aspecto preferente de la presente realización, se disuelve el compuesto selenofeno en una solución salina que contiene un 5% de dimetilsulfóxido y un 10% de Cremphor EL (Sigma Chemical Company). Agentes solubilizantes adicionales tales como las ciclodextrinas, que forman complejos específicos y muy estables con los presentes compuestos selenofenos, u otros agentes solubilizantes conocidos a en la técnica, se pueden utilizar como excipientes farmacéuticos para la distribución de los compuestos selenofenos.

Adicionalmente, el presente compuesto se puede formular en formas de posología para otras vías de administración utilizando métodos ya conocidos. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular, por ejemplo, en forma de dosis para administración oral en una cápsula, gel o pastilla. Las cápsulas pueden comprender un material ya conocido farmacéuticamente aceptable, tal como gelatina o derivados de celulosa. Las pastillas se pueden formular de acuerdo con el procedimiento convencional comprimiendo las mezclas del politiofeno activo y de los portadores sólidos, y lubricantes bien conocidos a aquellos que están familiarizados con la técnica. Entre los ejemplos de portadores sólidos se incluyen almidón, azúcar, bentonita. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en forma de pastilla con envoltura muy dura o cápsula que contiene, por ejemplo, lactosa o manitol como aglutinante, rellenos convencionales y agentes de comprimido.

Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar varias realizaciones de la invención, y no se pretende de ningún modo limitar el ámbito de la invención tal como se publica en esta especificación y reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1 Síntesis de \alpha-terselenofenos

Se ha desarrollado la síntesis total en dos etapas de \alpha-terselenofeno a partir de selenofeno (Aldrich Chemical Co.) (Ver esquema 1).

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Se puede preparar bis(triciclohexiltin)seleniuro a partir de cloruro de triciclohexiltina (Aldrich Chemical Co.) y seleniuro de sodio (Alfa Chemical Co.). Se puede introducir el grupo funcional mediante una \alpha-formilación selectiva utilizando diisopropilamida de litio (LDA) y dimetilformamida (DMF), que se pueden convertir secuencialmente en grupos funcionales hidroximetilo y aminometilo. Estos grupos funcionales pueden proporcionar puntos de partida requeridos para modificaciones químicas adicionales, ver esquema 2 a continuación:

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Ejemplo 2 Síntesis de \alpha-terselenofenos híbridos

La estrategia sintética destinada a la preparación de \alpha-terselenofenos puede fácilmente modificarse para la síntesis de numerosos \alpha-terselenofenos "híbridos" que contienen otros heterocíclicos de cinco miembros (Ver esquema 3)

(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 3

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en el que X y Y son seleccionados del grupo que consiste en Se, O, S, NCH_{3} y NH_{2}, y Z es seleccionado del grupo que consiste en Se, S, NCH_{3} y NH_{2}. Se pueden introducir varios grupos funcionales utilizando las aproximaciones descritas en la síntesis de \alpha-terselenofenos (esquema 2).

Ejemplo 3 Preparación de 1,4-diselenofeno-1,4-dicetona

Una solución de CH_{2}Cl_{2} que contiene selenofeno (5 g) y cloruro de succinilo (2 g) se añade gota a gota a una solución anhidra de CH_{2}Cl_{2} (60 ml) que contiene AlCl_{3} (5 g) bajo N_{2} a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 hora, se calienta lentamente a temperatura ambiente, y se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en un frasco que contiene hielo. Se le añade acetato de etilo (200 ml) y la capa orgánica se separa utilizando un embudo separador. La capa acuosa se lava con acetato de etilo (2 x 100 ml). La combinación de las capas orgánicas se lava con H_{2}O (2 x 300 ml). Se recoge la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (10:1) hexano/acetato de etilo para obtener el producto con un rendimiento de 25%.

Ejemplo 4 Preparación de 2,2':5',2''-terselenofeno

Una solución de BCl_{3} (solución 1,0 M en hexano, 580 ml) se añade gota a gota a una solución anhidra de tolueno (5 ml) que contiene 1,4-diselenofeno-1,4-dicetona (100 mg) y bis(triciclohexiltin)seleniuro (520 mg) bajo N_{2} a temperatura ambiente. Se lleva la solución a reflujo durante 30 minutos y se enfría a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml) y se lava con H_{2}O (2 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando hexano para obtener 2,2':5'2''-terselenofeno con un rendimiento de 80%.

Ejemplo 5 Preparación de 2-formil-5,2':5'',2''-terselenofeno

Se añade LDA (solución 1,0 M en THF, 310 ml) a una solución anhidra de THF (4 ml) que contiene 2,2':5',2''-terselenofeno (100 mg) bajo N_{2} a -78ºC. Se agita la solución a -78ºC durante 3 h, se añade DMF anhidra (1 ml), se agita a -78ºC durante 1 h, y se caliente lentamente a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml) y se lava con H_{2}O (4 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2} para obtener 2-formil-5,2':5',2''-terselenofeno con un rendimiento de 75%.

Ejemplo 6 Preparación de 2,5''-diformil-5,2':5',2''-terselenofeno

Se añade LDA (solución 1,0 M en THF, 1,0 ml) a una solución anhidra de THF (4 ml) que contiene 2,2':5',2''-terselenofeno (100 mg) bajo N_{2} a -78ºC. Se agita la solución a -78ºC durante 3 h, se añade DMF anhidra (2 ml), se agita a -78ºC durante 1 h, y se caliente lentamente a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml) y se lava con H_{2}O (4 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (5:1) CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo para obtener 2,5''-diformil-5,2':5',2''-terselenofeno con un rendimiento de 75%.

Ejemplo 7 Preparación de 2-hidroximetil-5,2':5',2''-terselenofeno

Se añade NaBH_{4} (10 mg) a una solución de THF (2 ml) que contiene 2-formil-5,2':5',2''-terselenofeno (15 mg) y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (50 ml), se lava con HCL 2N (5 ml), y luego se lava con H_{2}O (3 x 50 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (2:1) hexano/acetato de etilo para obtener 2-hidroximetil-5,2':5',2''-terselenofeno con un rendimiento de 98%.

Ejemplo 8 Preparación de 2,5''-dihidroximetil-5,2':5',2''-terselenofeno

Se añade NaBH_{4} (10 mg) a una solución de THF (2 ml) que contiene 2,5''-diformil-5,2':5',2''-terselenofeno (15 mg) y se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (50 ml), se lava con HCl 2N (5 ml), y luego se lava con H_{2}O (3 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (1:1) hexano/acetato de etilo para obtener 2,5''-dihidroximetil-5,2':5',2''-terselenofeno con un rendimiento de 98%.

Ejemplo 9 Preparación de 2,4-diselenofenilfurano

Se añade ácido d-10-camforsulfónico (2 g) a una solución etanólica (15 ml) que contiene 2',2''-diselenofeno-1,4-dicetona (100 mg) y se lleva a reflujo durante 2 días. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml), y se lava con H_{2}O (3 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (10:1) hexano/acetato de etilo para obtener 2,2':5,2''-diselenofenilfurano con un rendimiento de 90%.

Ejemplo 10 Preparación de 5'-formil-2,2':5,2''-diselenofenilfurano

Se añade LDA (solución 1 molar en THF, 00 ml) a una solución anhidra de THF (00 ml) que contiene 2,2':5,2''-diselenofenilfurano (00 mg) bajo N_{2} a -78ºC. Se agita la solución a -78ºC durante 3 h, se añade DMF anhidra (en exceso), se agita a -78ºC durante 1 h, y se caliente lentamente a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (00 ml) y se lava con H_{2}O (3 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (4:1) hexano/acetato de etilo para obtener 5'-formil-2,2':5,2''-diselenofenilfurano con un rendimiento de 00%.

Ejemplo 11 Preparación de 5',5''-diformil-2,2':5,2''-diselenofenilfurano

Se añade LDA (solución 1 molar en THF, 00 ml) a una solución anhidra de THF (00 ml) que contiene 2,2':5,2''-diselenofenilfurano (00 mg) bajo N_{2} a -78ºC. Se agita la solución a -78ºC durante 3 h, se añade DMF anhidra (en exceso), se agita a -78ºC durante 1 h, y se caliente lentamente a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (00 ml) y se lava con H_{2}O (3 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (4:1) hexano/acetato de etilo para obtener 5,5''-diformil-2,2':5,2''-diselenofenilfurano con un rendimiento de 00%.

Ejemplo 12 Preparación de 5'-hidroximetil-2,2':5,2''-diselenofenilfurano

Se añade NaBH_{4} (en exceso) a una solución de THF (00 ml) que contiene 5'-formil-2,2':5,2''-diselenofenilfurano (00 mg) y se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml) y se lava con H_{2}O (3 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (2:1) hexano/acetato de etilo para obtener 5'-hidroximetil-2,2':5,2''-diselenofenilfurano con un rendimiento de 00%.

Ejemplo 13 Preparación de 5',5''-dihidroximetil-2,2':5,2''-diselenofenilfurano

Se añade NaBH_{4} (en exceso) a una solución de THF (00 ml) que contiene 5',5''-diformil-2,2':5,2''-diselenofenilfurano (00 mg) y se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml) y se lava con H_{2}O (3 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (1:1) hexano/acetato de etilo para obtener 5',5''-dihidroximetil-2,2':5,2''-diselenofenilfurano con un rendimiento de 00%.

Ejemplo 14 Preparación de 2,2':5,2''-diselenofeniltiofeno

Se añade gota a gota BCl_{3} (solución 1,0 M en hexano, 580 ml) a una solución anhidra de tolueno (5 ml) que contiene 2',2''-diselenofenil-1,4-dicetona (100 mg) y bis(triciclohexiltin)sulfuro (520 mg) bajo N_{2} a temperatura ambiente. Se lleva la solución a reflujo durante 30 min y se enfría a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml) y se lava con H_{2}O (2 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando hexano para obtener 2,2':5,2''-diselenofeniltiofeno con un rendimiento de 85%.

Ejemplo 15 Preparación de 5'-formil-2,2':5,2''-diselenofeniltiofeno

Se añade LDA (solución 1,0 molar en THF, 350 ml) a una solución anhidra de THF (4 ml) que contiene 2,2':5,2''-diselenofeniltiofeno bajo N_{2} a -78ºC. Se agita la solución a -78ºC durante 3 h, se añade DMF anhidra (1 ml), se agita a -78ºC durante 1 h, y se caliente lentamente a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se lava con H_{2}O (3 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2} para obtener 5'-formil-2,2':5,2''-diselenofeniltiofeno con un rendimiento de 80%.

Ejemplo 16 Preparación de 5',5''-diformil-2,2':5,2''-diselenofeniltiofeno

Se añade LDA (solución 1,0 molar en THF, 1 ml) a una solución anhidra de THF (4 ml) que contiene 2,2':5,2''-diselenofeniltiofeno bajo N_{2} a -78ºC. Se agita la solución a -78ºC durante 3 h, se añade DMF anhidra (2 ml), se agita a -78ºC durante 1 h, y se caliente lentamente a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml) y se lava con H_{2}O (3 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (5:1) CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo para obtener 5',5''-diformil-2,2':5,2''-diselenofeniltiofeno con un rendimiento de 80%.

Ejemplo 17 Preparación de 5'-hidroximetil-2,2':5,2''-diselenofeniltiofeno

Se añade NaBH_{4} (10 mg) a una solución de THF (3 ml) que contiene 5'-formil-2,2':5,2''-diselenofeniltiofeno (20 mg) y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se lava con H_{2}O (5 x 50 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (2:1) CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo para obtener 5'-hidroximetil-2,2':5,2''-diselenofeniltiofeno con un rendimiento de 98%.

Ejemplo 18 Preparación de 5',5''-dihidroximetil-2,2':5,2''-diselenofeniltiofeno

Se añade NaBH_{4} (10 mg) a una solución de THF (3 ml) que contiene 5',5''-diformil-2,2':5,2''-diselenofeniltiofeno (20 mg) y se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se lava con H_{2}O (5 x 50 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (1:1) hexano/acetato de etilo para obtener 5',5''-dihidroximetil-2,2':5,2''-diselenofeniltiofeno con un rendimiento de 98%.

Ejemplo 19 Preparación de 2,2':5,2''-diselenofenilpirrol

Una solución etanólica (20 ml) que contiene 2',2''-diselenofenil- 1,4-dicetona (200 mg), acetato de amonio (500 mg) y acetato de sodio (200 mg) se lleva a reflujo toda la noche. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml) y se lava con H_{2}O (3 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (10:1) hexano/acetato de etilo para obtener 2,2':5,2''-diselenofenilpirrol con un rendimiento de 94%.

Ejemplo 20 Preparación de 5'-formil-2,2':5,2''-diselenofenilpirrol

Se añade LDA (solución 1,0 molar en THF, 760 ml) a una solución anhidra de THF (5 ml) que contiene 2,2':5,2''-diselenofenilpirrol (100 mg) bajo N_{2} a -78ºC. Se agita la solución a -78ºC durante 3 h, se añade DMF anhidra (1,5 ml), se caliente lentamente a temperatura ambiente, y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml) y se lava con H_{2}O (3 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (3:1) hexano/acetato de etilo para obtener 5'-formil- 2,2':5,2''-diselenofenilpirrol con un rendimiento de 75%.

Ejemplo 21 Preparación de 5'-hidroximetil-2,2':5,2''-diselenofenilpirrol

Se añade NaBH_{4} (20 mg) a una solución de THF (2 ml) que contiene 5'-formil-2,2':5,2''-diselenofenilpirrol (20 mg) y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se lava con H_{2}O (3 x 50 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (2:1) hexano/acetato de etilo para obtener 5'-hidroximetil-2,2':5,2''-diselenofenilpirrol con un rendimiento de 98%.

Ejemplo 22 Preparación de 2',2''-difuranil-1,4-dicetona

Una solución de CH_{2}Cl_{2} que contiene furano (10 ml) y cloruro de succinilo (2 g) se añade gota a gota a una solución anhidra de CH_{2}Cl_{2} (100 ml) que contiene AlCl_{3} (10 g) bajo N_{2} a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 2 horas, se caliente lentamente a temperatura ambiente, y se agita durante 4 h. La mezcla de reacción se vierte en un frasco que contiene hielo. Se le añade acetato de etilo (300 ml) y la capa orgánica se separa utilizando un embudo separador. La capa acuosa se lava con acetato de etilo (2 x 100 ml). La combinación de las capas orgánicas se lava con H_{2}O (2 x 300 ml). Se recoge la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (3:1) hexano/acetato de etilo para obtener 2',2''-difuranil-1,4-dicetona con un rendimiento de 25%.

Ejemplo 23 Preparación de 2,2':5,2''-difuranilselenofeno

Se añade gota a gota BCl_{3} (solución 1,0 M en hexano, 900 ml) a una solución anhidra de tolueno (00 ml) que contiene 2',2''-difuranil-1,4-dicetona (100 mg) y bis(triciclohexiltin)-seleniuro (750 mg) bajo N_{2} a temperatura ambiente. Se lleva la solución a reflujo durante 30 min y se enfría a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml) y se lava con H_{2}O (2 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando hexano para obtener 2,2':5,2''-difuranilselenofeno con un rendimiento de 80%.

Ejemplo 24 Preparación de 5'-formil-2,2':5,2''-difuranilselenofeno

Se añade LDA (solución 1,0 mol en THF, 420 ml) a una solución anhidra de THF (4 ml) que contiene 2,2':5,2''-difuranilselenofeno (100 mg) bajo N_{2} a -78ºC. Se agita la solución a -78ºC durante 3 h, se añade DMF anhidra (1 ml), se agita la solución a -78ºC durante 1 h, y se caliente lentamente a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml) y se lava con H_{2}O (3 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (3:1) hexano/acetato de etilo para obtener 5'-formil-2,2':5,2''-difuranilselenofeno con un rendimiento de 75%.

Ejemplo 25 Preparación de 5',5''-diformil-2,2':5,2''-difuranilselenofeno

Se añade LDA (solución 1,0 mol en THF, 00 ml) a una solución anhidra de THF (4 ml) que contiene 2,2':5,2''-difuranilselenofeno (100 ml) bajo N_{2} a -78ºC. Se agita la solución a -78ºC durante 3 h, se añade DMF anhidra (2 ml), se agita a -78ºC durante 1 h, y se caliente lentamente a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml) y se lava con H_{2}O (3 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (2:1) hexano/acetato de etilo para obtener 5',5''-diformil-2,2':5,2''-difuranilselenofeno con un rendimiento de 80%.

Ejemplo 26 Preparación de 5'-hidroximetil-2,2':5,2''-difuranilselenofeno

Se añade NaBH_{4} (10 mg) a una solución de THF (2 ml) que contiene 5'-formil-2,2':5,2''-difuranilselenofeno (20 mg) y se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se lava con H_{2}O (3 x 50 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (2:1) hexano/acetato de etilo para obtener 5'-hidroximetil-2,2':5,2''-difuranilselenofeno con un rendimiento de 98%.

Ejemplo 27 Preparación de 5',5''-dihidroximetil-2,2':5,2''-difuranilselenofeno

Se añade NaBH_{4} (10 mg) a una solución de THF (2 ml) que contiene 5',5''-diformil-2,2':5,2''-difuranilselenofeno (20 mg) y se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se lava con H_{2}O (3 x 50 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (1:1) hexano/acetato de etilo para obtener 5',5''-dihidroximetil-2,2':5,2''-difuranilselenofeno con un rendimiento de 98%.

Ejemplo 28 Preparación de 2',2''-ditienil-1,4-dicetona

Una solución de CH_{2}Cl_{2} que contiene tiofeno (10 ml) y cloruro de succinilo (2 g) se añade gota a gota a una solución anhidra de CH_{2}Cl_{2} (100 ml) que contiene AlCl_{3} (10 g) bajo N_{2} a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 2 horas, se caliente lentamente a temperatura ambiente, y se agita durante 4 h. La mezcla de reacción se vierte en un frasco que contiene hielo. Se le añade acetato de etilo (300 ml) y la capa orgánica se separa utilizando un embudo separador. La capa acuosa se lava con acetato de etilo (2 x 100 ml). La combinación de las capas orgánicas se lava con H_{2}O (2 x 300 ml). Se recoge la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (3:1) hexano/acetato de etilo para obtener 2',2''-ditienil-1,4-dicetona con un rendimiento de 25%.

Ejemplo 29 Preparación de 2,2':5,2''-ditienilselenofeno

Se añade gota a gota BCl_{3} (solución 1,0 M en hexano, 1,6 ml) a una solución anhidra de tolueno (5 ml) que contiene 2',2''-ditienil-1,4-dicetona (200 mg) y bis(triciclohexiltin)seleniuro (1,3 g) bajo N_{2} a temperatura ambiente. Se lleva la solución a reflujo durante 30 min y se enfría a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml) y se lava con H_{2}O (3 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando hexano para obtener 2,2':5,2''-ditienilselenofeno con un rendimiento de 90%.

Ejemplo 30 Preparación de 5'-formil-2,2':5,2''-ditienilselenofeno

Se añade LDA (solución 1,0 molar en THF, 380 ml) a una solución anhidra de THF (4 ml) que contiene 2,2':5,2''-ditienilselenofeno (100 mg) bajo N_{2} a -78ºC. Se agita la solución a -78ºC durante 3 h, se añade DMF anhidra (1 ml), se agita a -78ºC durante 1 h, y se caliente lentamente a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml) y se lava con H_{2}O (3 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (3:1) hexano/acetato de etilo para obtener 5'-formil-2,2':5,2''-ditienilselenofeno con un rendimiento de 75%.

Ejemplo 31 Preparación de 5',5''-diformil-2,2':5,2''-ditienilselenofeno

Se añade LDA (solución 1,0 molar en THF, 1,0 ml) a una solución anhidra de THF (4 ml) que contiene 2,2':5,2''-ditienilselenofeno (100 ml) bajo N_{2} a -78ºC. Se agita la solución a -78ºC durante 3 h, se añade DMF anhidra (2 ml), se agita a -78ºC durante 1 h, y se caliente lentamente a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml) y se lava con H_{2}O (3 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (2:1) hexano/acetato de etilo para obtener 5',5''-diformil-2,2':5,2''-ditienilselenofeno con un rendimiento de 85%.

Ejemplo 32 Preparación de 5'-hidroximetil-2,2':5,2''-ditienilselenofeno

Se añade NaBH_{4} (10 mg) a una solución de THF (2 ml) que contiene 5'-formil-2,2':5,2''-ditienilselenofeno (20 mg) y se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se lava con H_{2}O (3 x 50 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (2:1) hexano/acetato de etilo para obtener 5'-hidroximetil-2,2':5,2''-ditienilselenofeno con un rendimiento de 98%.

Ejemplo 33 Preparación de 5',5''-dihidroximetil-2,2':5,2''-ditienilselenofeno

Se añade NaBH_{4} (10 mg) a una solución de THF (2 ml) que contiene 5',5''-diformil-2,2':5,2''-ditienilselenofeno (20 mg) y se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se lava con H_{2}O (3 x 50 ml). Se separa la capa orgánica, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo mediante gel de sílice utilizando (1:1) hexano/acetato de etilo para obtener 5',5''-dihidroximetil-2,2':5,2''-ditienilselenofeno con un rendimiento de 98%.

Ejemplo 34 Método alternativo para la síntesis de \alpha-terselenofenos híbridos

Adicionalmente al método de síntesis descrito en el ejemplo 2, se puede utilizar una estrategia alternativa de síntesis (esquema 4) para preparar numerosos \alpha-terselenofenos "híbridos".

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en el que X y Y están seleccionado del grupo que consiste en Se, O, S, N(CH_{3})_{2} y NH_{2}, y Z está seleccionado del grupo que consiste en Se, S, N(CH_{3})_{2} y NH_{2}. Se pueden introducir varios grupos funcionales utilizando las aproximaciones descritas en la síntesis de \alpha-terselenofenos (Esquema 2).

Ejemplo 35 Preparación de 3-dimetilamino-1-(2'-selenil)propanona

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Síntesis de 2-acetilselenofeno(1): una solución de selenofeno (2,0 g, 15 mmol), anhídrido acético (2,34 g, 23 mmol) y cloruro de estaño(IV) (0,06 g, 0,23 mmol) en 30 ml de cloruro de meteno seco, se agita bajo argón durante dos días hasta que la placa de TLC muestre la finalización de la reacción.

Una mezcla de 2-acetilselenofeno crudo (2,6 g, 15 mmol), paraformaldehído (0,59 g, 19,6 mmol), hidrocloruro de dimetilamina (1,6 g, 19,5 mmol) y 0,15 ml de HCl, se lleva a reflujo durante 16 h en 7 ml de etanol. La mezcla de reacción se enfría y se filtra el precipitado, se lava con éter y se seca, rendimiento 2,77 g (69,3%). Se basifica este hidrocloruro de Mannich base (2 g) utilizando hidróxido de amonio. Se extrae la solución con éter dietílico (3 x 15 ml). La capa orgánica se lava con agua y se seca con sulfato de sodio. La evaporación del éter da lugar a 1,6 g del producto 2.

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^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,37 (dd, 1H, H-5 del anillo selenofeno, J = 5,52, 0,99), 7,95 (dd, 1H, H-3 del anillo selenofeno, J = 0,99, 3,99), 7,40 (dd, 1H, H-4 del anillo selenofeno, J = 5,52, 3,99), 3,10 (t, 2H, CO-CH_{2}, J = 7,6), 2,76 (t, 2H, CH_{2}-NMe_{2}, J = 7,6), 2,99 (s, 6H, NMe_{2}).

Ejemplo 36 Preparación de 1-(2'-tienil)-4-(2''-selenil)butan-1,4-diona (3)

32

Se añade una solución de 2-formiltiofeno (1,05 g, 9,4 mmol) en 4 ml de DMF seca a una suspensión de cianuro de sodio (0,16 g, 3,4 mmol) en 4 ml de DMF seca. Después de agitar durante 10 min, se añade lentamente 3-dimetilamino-1-(2'-selenil)propanona 2 (1,73 g, 7,52 mmol) en 10 ml de DMF. Se agita la mezcla durante toda la noche. Se añade agua (30 ml), y el producto se extrae con clororformo (3 x 30 ml). Se lava el extracto con agua, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se recristaliza el producto 3 con metanol; rendimiento 1,97 g (88,3%). mp: 121-122,40ºC. ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,37 (dd, 1H, H-5 del anillo selenofeno, J = 5,46, 0,91), 8,03 (dd, 1H, H-3 del anillo selenofeno, J = 3,92, 0,91), 7,81 (dd, 1H, H-5 del anillo tiofeno, J = 0,94, 3,82), 7,63 (dd, 1H, H-3 del anillo tiofeno, J = 4,91, 0,94), 7,40 (dd, 1H, H-4 del anillo selenofeno, J = 5,46, 0,91), 7,14 (dd, 1H, H-4 del anillo tiofeno, J = 3,82, 4,91), 3,40 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}). Análisis calculado para C_{12}H_{10}O_{2}SSe: C, 48,49; H, 3,39; S, 10,79. Encontrados: C, 48,83; H, 3,38; S, 10,46.

Ejemplo 37 Preparación de 2-(2'-selenil)-5-(2''-tienil)tiofeno (4)

33

Se llevan a reflujo 1-(2'-tienil)-4-(2''-selenil)butan-1,4-diona 3 (1,1 g, 3,70 mmol) y el reactivo de Lawesson (0,99 g, 2,44 mmol) en 15 ml de tolueno durante toda la noche. Se evapora el tolueno y se purifica el producto crudo utilizando columna flash de sílice con éter/hexano como eluyente. Se recristaliza el producto 4 con metanol; rendimiento 0,9 g (82,3%). mp: 103-104ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,84 (dd, 1H, J = 5,57, 1,04), 7,30 (dd, 1H, J = 3,78, 1,04), 7,20 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H, J = 3,52, 1,1), 7,00 (m, 3H); ^{13}C NMR (300 Mhz, CDCl_{3}) \delta 142,09 (débil), 138,36 (débil), 137,01 (débil), 136,32 (débil), 130,29, 129,60, 127,84, 125,73, 124,96, 124,45, 124,29, 123,63. Análisis calculado para C_{12}H_{8}S_{2}Se: C, 48,81; H, 2,73; S, 21,72. Encontrados: C, 49,19; H, 2,58; S, 21,68.

Ejemplo 38 Preparación de 2-(2'-selenil)-5-(2''-tienil)fureno (5)

34

Se añaden 1-(2'-tienil)-4-(2''-selenil)butan-1,4-diona 3 (0,76 g, 2,56 mmol) a 35 ml de anhídrido acético, luego se añaden lentamente 3,0 ml de HCl. Después de 4 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua helada y se extrae con éter. Se lava la capa orgánica con NaHCO_{3} y agua, se seca con sulfato de sodio. Después de la evaporación del disolvente, el material crudo se sujeta a una purificación mediante columna de sílice dando lugar al producto 5. Rendimiento 0,51 g (75,5%). Se recristaliza el sólido de color blanco amarillento con metanol. mp. 85-87ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,89 (dd, 1H, J = 4,51, 1,03), 7,44 (dd, 1H, J = 3,82, 1,01), 7,29 (dd, 1H, J = 3,72, 1,08), 7,26 (dd, 1H, J = 4,51, 3,82), 7,22 (dd, 1H, J = 5,03, 1,08), 7,03 (dd, 1H, J = 5,02, 3,70), 6,53 (m, 2H).

Ejemplo 39 Preparación de 2-(2'-selenil)-5-(2''-tienil)pirrol (6)

35

Se llevan a reflujo 1-(2'-tienil)-4-(2''-selenil)butan-1,4-diona 3 (0,4 g, 1,35 mmol), acetato de sodio (0,33 g, 4,0 mmol) y acetato de amonio (0,78 g, 10,1 mmol) en 20 ml de etanol durante toda la noche a 95ºC. Se evapora el disolvente y se purifica el producto crudo 6 utilizando columna flash de sílice con éter/hexano como eluyente; rendimiento 0,27 g (73%). mp: 82-83,5ºC. ^{1}H NMR \delta 8,26 (br, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 5,27), 7,25 (dd, 1H, J = 3,78, 5,27), 7,20 (d, 1H, J = 3,78), 7,16 (d, 1H, J = 5,01), 7,07 (d, 1H, J = 3,60), 7,02 (dd, 1H, J = 5,01, 3,60), 6,40 (m, 2H).

Ejemplo 40 Preparación de 1-(2'-selenil)-4-(2''-furil)butan-1,4-diona (7)

36

Se añade una solución de 2-formilfureno (2,27 g, 23,65 mmol) en 20 ml de DMF seca a una suspensión de cianuro de sodio (0,42 g, 8,45 mmol) en 10 ml de DMF seca. Después de agitar durante 10 min, se añade lentamente 3-dimetilamino-1-(2'-selenil)propanona 2 (4,3 g, 18,8 mmol) en 20 ml de DMF. Se agita la mezcla durante toda la noche. Se añade agua (100 ml), y el producto se extrae con cloroformo (3 x 100 ml). Se lava el extracto con agua, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se recristaliza el producto 7 con etanol; rendimiento 3,52 g (66,7%). mp: 82-83,5ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,35 (dd, 1H, H-5 del anillo selenofeno, J = 5,51, 0,78), 8,01 (dd, 1H, H-3 del anillo selenofeno, J = 3,99, 0,79), 7,58 (d, 1H, H-5 del anillo fureno, J = 1,71), 7,39 (dd, 1H, H-4 del anillo selenofeno, J = 5,52, 3,99), 7,23 (d, 1H, H-3 del anillo fureno, J = 3,54), 6,53 (dd, 1H, H-4 del anillo fureno, J = 3,54, 1,70), 3,33 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}).

Ejemplo 41 Preparación de 2-(2'-selenil)-5-(2''-furil)tiofeno (8)

37

Se llevan a reflujo 1-(2'-selenil)-4-(2''-furil)butan-1,4-diona 7 (0,25 g, 0,9 mmol) y el reactivo de Lawesson (0,66 g, 1,63 mmol) en 7 ml de tolueno durante toda la noche. Se evapora el tolueno y se purifica el producto crudo utilizando columna flash de sílice con éter/hexano como eluyente. Se recristaliza el producto 8 con metanol; rendimiento 0,22 g (88%). mp: 76-77ºC. ^{1}H NMR \delta 7,86 (dd, 1H, J = 5,58, 1,00), 7,40 (d, 1H, J = 1,76), 7,31 (dd, 1H, J = 3,87, 1,00), 7,23 (dd, 1H, J = 5,59, 3,87), 7,11 (d, 1H, J = 3,78), 7,03 (d, 1H, J = 3,81), 6,49 (d, 1H, J = 3,36), 6,43 (dd, 1H, J = 1,77, 3,36).

Ejemplo 42 Preparación de 2-(2'-selenil)-5-(2''-furil)pirrol (9)

38

Se llevan a reflujo 1-(2'-tienil)-4-(2''-furil)butan-1,4-diona 7 (0,20 g, 0,71 mmol), acetato de sodio (0,18 g, 2,1 mmol) y acetato de amonio (0,41 g, 5,3 mmol) en 12 ml de etanol durante toda la noche a 95ºC. Se evapora el disolvente y se purifica el producto crudo 9 utilizando columna flash de sílice con éter/hexano como eluyente; rendimiento 0,15 g (80%). mp: 73-74ºC. ^{1}H NMR \delta 8,50 (br, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 5,45), 7,36 (dd, 1H, J = 1,02, 0,78), 7,22 (m, 2H), 6,40 (in, 4H).

Ejemplo 43 Preparación de 1,4-bis-(2'-selenil)butano-1,4-diona (11)

39

Síntesis de 2-formilselenofeno (10): Se añade una solución de selenofeno (1,31 g, 10 mmol) en 10 ml de diclorometano a una mezcla de oxicloruro de fósforo recién destilado (2,0 g, 13 mmol) y DMF (1,10 g, 15 mmol). Después de agitar durante 12 h a 60ºC, se añaden a la mezcla de reacción 2 ml de solución acuosa de acetato de sodio (2,04 g, 15 mmol), y se deja la mezcla reaccionar durante una hora adicional. Se añade agua (20 ml), y se extrae el producto con diclorometano (3 x 20 ml). Se lava el extracto con agua, se seca con sulfato de sodio y se evapora cuidadosamente.

Se añade una solución de 2-formilselenofeno crudo (454 mg, 2,9 mmol) en 0,6 ml de DMF seca a una suspensión de cianuro de sodio (34,3 mg, 0,7 mmol) en 0,4 ml de DMF seca. Después de agitar durante 5 min, se añade lentamente la base Mannich, 3-dimetilamino-1-(2-selenil)propanona 2 (368 mg, 1,6 mmol) en 1,2 ml de DMF. Se agita la mezcla durante toda la noche. Se añade agua (4 ml), y el producto se extrae con diclorometano (3 x 6 ml). Se lava el extracto con agua, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se purifica el producto mediante cromatografía de gel de sílice utilizando THF/hexano como eluyente; rendimiento 105 mg (20%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,37 (dd, 1Hx2, H-5 del anillo selenofeno, J = 5,53, 1,01), 8,02 (dd, 1Hx2, H-3 del anillo selenofeno, J = 1,00, 3,97), 7,40 (dd, 1Hx2, H-4 del anillo selenofeno, J = 3,97, 5,50), 3,39 (s, 2Hx2, CH_{2}-CH_{2}).

Ejemplo 44 Preparación de 2,5-bis-(2'-selenil)-N-metilpirrol (12)

40

Se llevan a reflujo 1,4-bis-(2'-selenil)butano-1,4-diona 11 (34,4 g, 0,1 mmol), acetato de sodio (123 mg, 0,15 mmol) y cloruro de metilamina (101,3 mg, 0,15 mmol) en 3 ml de etanol durante toda la noche. Se añaden 10 ml de agua, y se extrae el producto con diclorometano. Se recristaliza el producto 12 con etanol; rendimiento 26 mg (76%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,96 (dd, 1Hx2, H-5 del anillo selenofeno, J = 5,64, 1,64), 7,31 (dd, 1Hx2, H-4 del anillo selenofeno, J = 5,64, 3,78), 7,20 (dd, 1Hx2, H-3 del anillo selenofeno, J = 3,78, 1,64) 6,32 (s, 1Hx2, H-3/4 del anillo pirrol), 3,74 (s, 3H, N-Me).

Ejemplo 45 Preparación de 2,5-bis-(2'-tienil)selenofeno (13)

41

Se agitan selenofeno (22 mg, 0,28 mmol) y sodio (19,2 mg, 0,83 mmol) bajo argón en DMF seca (10 ml) a 100ºC hasta que la solución descolore, formando una suspensión de color marrón (2h). Se añade la mezcla de MeOH y EtOH (1:1; 2 ml) a la suspensión a 0oC, seguido por una adición de 1,4-bis(2-tienil)butadiina (30 mg, 0,139 mmol) en solución de THF (3 ml). Pasada media hora, se vierte la mezcla en agua (20 ml) y se extrae con éter (3 x 15 ml). La capa orgánica concentrada da lugar a 28 mg de 13 (68,7%) después de purificarlo por cromatografía de sílice. NMR era idéntico que el de la literatura (R. Shabana y otros. Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 1990, 48, 239-244).

Ejemplo 46 Preparación de 2,5-bis-(2'-furil)selenofeno (14)

42

Se agitan selenofeno (868 mg, 11 mmol) y sodio (757 mg, 33 mmol) bajo argón en DMF seca (15 ml) a 100ºC hasta que la solución descolore, formando una suspensión de color marrón (2h). Se añade la mezcla de MeOH y EtOH (1:1, 3 ml) a la suspensión a 0ºC, seguido por una adición de 1,4-bis(2'-furil)butadiina (1 g, 5,5 mmol) en solución de THF (3 ml). Pasada media hora, se vierte la mezcla en agua (20 ml) y se extrae con éter (3 x 20 ml). La capa orgánica concentrada da lugar a 0,343 g (24%) de 14 después de purificarlo por cromatografía de sílice utilizando hexano como eluyente. ^{1}H NMR era idéntico que el de la literatura (R. Shabana y otros. Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 1990, 48, 239-244).

Ejemplo 47 Preparación de 5'-formil-2,5-bis-(2'-furil)selenofeno (15)

43

A la solución de 2,5-bis-(2'-furil)selenofeno 14 (0,12 g, 0,456 mmol) en THF, se le añade diisopropilamida de litio (0,73 mmol) a -78ºC bajo argón. Se agita la mezcla por debajo de -20ºC durante 3 h. Se añade un gran exceso de DMF (6,5 mmol)a -78ºC y se deja la mezcla llegar gradualmente a la temperatura ambiente. Se añade éter (10 ml), y se lava la solución orgánica con agua, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se purifica el sólido crudo mediante cromatografía flash de columna de gel de sílice (éter/hexano) dando lugar a los aldehidos monosustituidos 15. Rendimiento 78 mg, (60%), que se recristaliza con THF/hexano para así obtener el producto puro. mp: 87,5-89,2ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,58 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 4,04), 7,43 (s, 1H), 7,35(d, 1H, J = 4,04), 7,26 (d, 1H, J = 3,69), 6,64 (d, 1H, J = 3,69), 6,57 (d, 1H, J = 3,16), 6,46 (m, 1H).

Ejemplo 48 Preparación de 5'-hidroximetil-2,5-bis-(2'-furil)selenofeno (16)

44

A la solución de 5'-formil-2,5-bis-(2'-furil)selenofeno (15 mg, 0,05 mmol) en 5 ml de THF/MeOH (1:1), se le añade exceso de NaBH_{4} a temperatura ambiente. Se agita la mezcla durante 2 h. Se añade acetato de etilo y se lava la solución orgánica con agua, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se purifica el sólido crudo mediante recristalización con THF/hexano dando lugar al producto 16 puro. Rendimiento 14 mg, (93,4%), mp: 75,0-77,4ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,39 (in, 1H), 7,31 (in, 2H), 6,48 (in, 1H), 6,43 (in, 2H), 6,33 (in, 1H). ^{13}C NMR (THF-d_{8}) \delta 153,36 (débil), 150,99 (débil), 141,81, 136,66 (débil), 136,19 (débil), 125,46 (débil), 124,99, 124,71, 111,99, 105,89, 105,15, 57,43.

Ejemplo 49 Preparación de 5',5''-diformil-2-(2'-selenil)-5-(2''-tienil)tiofeno (17)

45

A la solución de 2-(2'-selenil)-5-(2''-tienil)tiofeno 4 (0,45 g, 1,53 mmol) en THF, se le añade diisopropilamida de litio (2,44 mmol) a -78ºC bajo argón. Se agita la mezcla por debajo de -20ºC durante 3 h. se añade un gran exceso de DMF (13 mmol) a -78ºC, y se deja llegar la mezcla gradualmente a temperatura ambiente. Se añade éter (30 ml), y se lava la solución orgánica con agua, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se purifica el sólido crudo mediante cromatografía flash de columna de gel de sílice (éter/hexano) dando lugar a los aldehidos disustituidos 17. Rendimiento 135 mg, (27,3%), que se recristaliza con THF/hexano para así obtener el producto puro. mp: 197,8-190, 0ºC. ^{1}H NNIR (CDCl_{3}) \delta 9,88 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 4,28), 7,69 (d, 1H, J = 3,87), 7,46 (d, 1H, J = 4,28), 7,30 (d, 1H, J = 1,93), 7,29 (d, 1H, J = 1,93), 7,26 (d, 1H, J = 3,87).

Ejemplo 50 Preparación de 5',5''-dihidroximetil-2-(2'-selenil)-5-(2''-tienil)tiofeno (18)

46

A la solución de 5',5''-diformil-2-(2'-selenil)-5-(2''-tienil)tiofeno (12 mg, 0,03 mmol) en 1,5 ml de THF/MeOH (1:1), se le añade NaBH_{4} en exceso a temperatura ambiente. Se agita la solución durante 4 h. Se añade acetato de etilo, y se lava la solución orgánica con agua, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se purifica el sólido crudo mediante recristalización con THF/hexano dando lugar al producto puro 18. Rendimiento 8,2 mg, (68,3%). mp: 187,1-188,8ºC. ^{1}H NNM (CDCl_{3}) \delta 7,20 (d, 1H, J = 3,76), 7,07 (m, 3H), 7,00 (d, 1H, J = 3,66), 6,88 (d, 1H, J = 3,39), 5,56 (t, 1H, OH), 5,45 (t, 1H, OH), 4,65 (m, 4H, 2CH_{2}).

Ejemplo 51 Síntesis de análogos solubles en agua

Se puede incorporar a los compuestos selenofenos un grupo funcional altamente polar con el fin de mejorar su solubilidad en agua. La adición de un grupo funcional carbonílico a través de un enlace éster (esquema 5) resulta en la solubilidad transitoria. Sin embargo, el éster bencílico puede hidrolizarse fácilmente generando material de partida insoluble en agua.

Esquema 5

47

En base a la síntesis para \alpha-terselenofenos híbridos (esquema 3), se puede introducir un átomo nitrógeno en el sistema de anillo de cinco miembros (esquema 6). La conversión del grupo hidroxilo del compuesto intermediario del esquema 3 a un grupo amino puede mejorar la solubilidad en agua. Una modificación adicional en su formulación puede incrementar la solubilidad a > 1 mg/ml H_{2}O; el análogo amonio debe ser altamente soluble en agua.

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Esquema 6

48

Para maximizar la eficiencia de la síntesis de \alpha-terselenofenos híbridos, se puede modificar el esquema 1 para producir análogos selenofenos relacionados de acuerdo con el esquema 7:

Esquema 7

49

Ejemplo 52 Síntesis de promedicamentos

Una aproximación alternativa para incrementar la solubilidad en agua de los medicamentos hidrofóbicos comprende la preparación de sus análogos promedicamento polares.

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a. Glicósidos

Los resultados preliminares indican que \beta-D-glucósido de 2-hidroximetil-\alpha-tertiofeno retiene sus actividades tanto in vitro como in vivo. El esquema 8 ilustra un procedimiento utilizado para la síntesis análogos del ácido glucósido, galactósido o, glucurónico de \alpha-terselenofenos:

Esquema 8

50

b. Glutamato conjugado

Tal como se ha mencionado anteriormente, la conversión del grupo hidroxilo de 2-hidroximetil-5,2':5',2''-terselenofeno a su análogo amino puede mejorar moderadamente su solubilidad en agua. Sin embargo, el análogo amino es menos estable. El análogo amino se puede transformar a su promedicamento \gamma-glutamato (tal como se muestra en el esquema 9) para incrementar adicionalmente su solubilidad en agua y su estabilidad. También este conjugado puede incrementar la selectividad objetivo para el tratamiento del cáncer de riñón por su elevada actividad de transpeptidasa \gamma-glutamilo en el riñón. También, se puede diseñar un procedimiento modificado para la preparación del glutatión conjugado.

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Esquema 9

51

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Esquema 9 (continuación)

52

c. Formación de complejos de inclusión

La cavidad hidrofóbica de los derivados de ciclodextrina puede formar complejos de inclusión estables con compuestos tiofeno 2-aminometil sustituidos. Los derivados de \beta-ciclodextrina (heptaamilosa cíclica) se utilizan comúnmente para mejorar la solubilidad en agua por sus costes más bajos. Se anticipa que los compuestos selenofenos de la presente invención pueden formar complejos con \beta-hidroxipropilo, dimetilo y \beta-ciclodextrinas sulfatadas para incrementar la solubilidad en agua de estos compuestos.

Ejemplo 53

Los datos adicionales del Instituto Nacional de Cáncer demostrando la inhibición selenofena del crecimiento de las líneas celulares cancerosas humanas se representan en las siguientes tablas. El compuesto debe exhibir un valor de Log_{10} GI_{50} < -4,00 para considerarse activo contra la línea celular ensayada.

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NSC: 688829

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NSC: 688830

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NSC: 676631

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NSC: 675246

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NSC: 675247

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NSC: 675343

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NSC: 676632

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NSC: 675344

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NSC: 676630

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NSC: 675245

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NSC: 675244

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NSC: 675346

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99

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NSC: 675345

100

101

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103

Ejemplo 54 Inhibición de la proteína quinasa C

La prueba del rastreo de la proteína quinasa C (PKC) utilizada en los siguientes experimentos es similar a las pruebas estándar de PKC utilizadas por varios investigadores. Sus características principales son 1) la prueba utiliza una mezcla a 50:50 de una recombinación de PKC\alpha de rata y PKC\beta_{2} de rata; 2) emplea histona como sustrato aceptor de fosfato; y 3) la actividad enzimática de PKC se activa con la fosfatidilserina, TPA y concentraciones bajas de calcio, de tal modo que ambos, calcio y TPA limitan en cierto modo la extensión de la activación. De este modo, la prueba es sensible a los inhibidores de la activación de PKC. Una descripción más detallada del ensayo se presenta en los siguientes párrafos.

La formulación de la recombinación PKC es una mezcla (a partes iguales en actividad) de PKC\alpha de rata y PKC\beta_{2} de rata. Las enzimas se expresan en células de insecto Sf9 a partir de la recombinación de baculovirus, celulosa DEAE parcialmente purificada y filtración en gel de Sephacril 200. Se añade suficiente PKC a cada reacción para dar lugar a 4 pmoles de fosfato transferido en 30 minutos (por reacción total). La reacción es lineal respecto al tiempo cuando 4 pmoles de fosfato se transfieren y la reacción permanece lineal más allá de este fragmento de tiempo.

El ensayo del rastreo de PKC se realiza en placas de microtitulación de 96 pocillos de poliestireno con forma de U en la base, en un volumen total de reacción de 50 \mul. Se realizan manipulaciones de la solución durante el ensayo utilizando un Rainin, un micropipeteador de ocho canales motorizado con EDP-plus M8.

Típicamente, las muestras se ensayan en tres diluciones, sin embargo, algunos compuestos puros altamente activos se ensayan a seis diluciones. Las muestras de ensayo se disuelven en DMSO a una concentración de 10 mg/ml o menos para muestras sospechosas de ser más potentes. En algunos casos se sustituye (si es esencial) el disolvente por 50% DMSO:agua, agua o metanol. Se transfieren, por lo menos, 25 \mul de la muestra de mator concentración a ensayar a una placa de ensayo de 96 pocillos de poliestireno en forma de U en la base. Se realizan diluciones en series de 5 ó 10 veces (dependiendo del rango de la dosis deseado) utilizando el pipeteador de ocho canales EDP-plus M8 en un modo diluido y mezclando mediante el proceso de medición con pipetas. Utilizando el pipeteador de 8 canales, se transfieren 2 \mul de cada dilución a placas de pocillo adecuadas para cada ensayo. Se realizan ensayos duplicados para cada dosis, con cada ensayo, dando lugar a seis pocillos (la mitad de la rama) para ensayos de tres dosis, o 12 pocillos (la rama entera) para ensayos de seis dosis. En general, los extractos y las fracciones se ensayan a tres dosis: 400, 40 y 4 \mug/ml, mientras que los compuestos puros se ensayan a seis dosis: 400, 80, 16, 3,2, 0,64, 0,128 (series de 8 veces). Los resultados de estos experimentos se muestran en la tabla 2.

TABLA 2 Inhibición de la proteína quinasa C

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Claims (9)

1. Compuesto de fórmula I:

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en la que R_{1} y R_{2} son seleccionados independientemente del grupo que consiste en

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H, CHO, CH_{2}OH y CH_{2}NH_{2};

X y Y son seleccionados independientemente del grupo que consiste en Se, S, O y NR, en el que R es H o C_{1}-C_{7} alquilo; R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, CHO, CH_{2}OH y CH_{2}NH_{2};

Complejos de ciclodextrina de dichos compuestos; y en el que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} o R_{6} es CH_{2}NH_{2}, la sal del compuesto representado por el mismo farmacéuticamente estable; con la condición de que cuando ambos R_{1} y R_{2} son H, ambos R_{6} y R_{5} no son H; y cuando R_{2} es

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R_{1} es H, CHO, CH_{2}OH o CH_{2}NH_{2}, proporcionado por que, por lo menos, uno de R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} es distinto a H; y cuando R_{1} es

109

R_{2} es H, CHO, CH_{2}OH o CH_{2}NH_{2}, proporcionado por que, por lo menos, uno de R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} es distinto a H.

2. Compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{2} son seleccionados independientemente del grupo que consiste en

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H, CH_{2}OH, CHO y CH_{2}NH_{2};

con la condición de que ambos R_{1} y R_{2} no son hidrógeno o

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y cuando R_{2} es

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uno de R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} es distinto a H, y cuando R_{1} es.

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uno de R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} es distinto a H.

3. Compuesto de la reivindicación 2, en el que R_{3}, R_{4} y R_{6} son H.

4. Compuesto de la reivindicación 3, en el que R_{2} está seleccionado del grupo que consiste en H, CH_{2}OH, CHO y CH_{2}NH_{2} y R_{1} es

114

5. Compuesto de la reivindicación 3, en el que R_{1} está seleccionado del grupo que consiste en H, CH_{2}OH, CHO y CH_{2}NH_{2} y R_{2} es

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6. Compuesto de la reivindicación 4 ó 5, en el que X es Se.

7. Composición que comprende una cantidad efectiva antitumoral del compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 6.

8. Utilización de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 para fabricar una composición farmacéutica útil para el tratamiento de un paciente que tiene un tumor.

9. Método para la preparación de un compuesto intermediario de la fórmula

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en la que X y Y están seleccionado del grupo que consiste en O, Se, S y NR, en el que R es H o C_{1}-C_{7} alquilo; y

R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6} son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, CHO, CH_{2}OH y CH_{2}NH_{2}, comprendiendo dicho método la etapa de reacción de un compuesto de la fórmula

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con un compuesto de la fórmula

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en presencia de cianuro de sodio y en dimetilformamida.