CN102438449B

CN102438449B - 抗癌药物及将其用于治疗恶性黑色素瘤及其它癌症

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Publication number: CN102438449B
Application number: CN201080016304.7A
Authority: CN
Inventors: G·R·古卡拉吉; S·卡斯娜; R·R·古卡拉吉; V·K·R·R·古卡拉吉; V·索门帕利; T·吉拉考提; K·布湖帕瑟拉吉; K·森古卜他; V·K·R·阿鲁瑞
Original assignee: Laila Nutraceuticals
Current assignee: Laila Nutraceuticals
Priority date: 2009-04-27
Filing date: 2010-04-26
Publication date: 2014-06-18
Anticipated expiration: 2030-04-26
Also published as: AU2010243213A1; EP2424351B1; JP2012525329A; CN102438449A; HK1166591A1; AU2010243213B2; NZ595602A; KR20120006554A; EP2424351A1; EP2424351A4; IL215789A0; US8143237B2; JP5571168B2; CA2759519A1; WO2010125575A1; BRPI1006651A2; US20100272678A1

Abstract

将硒酚三氮烯类似物，它们的组合物，互变异构体，立体异构体，多晶型，水合物，溶剂和药学可接受的盐及其混合物用于治疗转移性恶性黑色素瘤及其它癌症。所述的硒酚三氮烯类似物具有通式(I)或(II)：其中如说明书所述地取代R1、R2、R3、R6和R7。这些化合物能够治疗的其它癌症非限制性地包括恶性黑色素瘤，白血病，淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)，肉瘤(尤文氏肉瘤)，脑肿瘤，中枢神经系统(CNS)的转移，脑胶质瘤，如乳房癌等癌症，前列腺癌，肺癌(小细胞和非小细胞)癌，结肠癌癌，胰腺癌，头颈部肿瘤及口咽部鳞状细胞癌。

Description

抗癌药物及将其用于治疗恶性黑色素瘤及其它癌症

技术领域：

本发明涉及硒酚化合物和硒酚三氮烯化合物，它们的几何异构体、立体异构体、构型异构体、晶型、水合物、溶剂和其药学上可接受的盐。

本发明还涉及一种制备上述硒酚化合物，硒酚三氮烯化合物和其药学上可接受的混合物的方法。

本发明的目的之一是提供硒酚三氮烯化合物，它作为活性成分可以单独地，也可以与其它药学上可接受的药物混合地来预防并治疗癌症及其它血管疾病。

本发明所述的化合物也是有效的血管再生抑制剂，所述的化合物可以有效地用在药物组合物中，用来预防血管再生相关的疾病，包括癌症和其它血管疾病。

这些新型的化合物和混合物可以单独或与其它药学上可接受的药物或赋形剂混合来预防、控制及治疗转移性恶性黑色素瘤和实体肿瘤癌，以及所有其它癌症，非限制性地包括淋巴瘤，肉瘤和胶质瘤。

发明背景：

黑色素瘤，一种恶性瘤，来自细胞并可形成黑色素，最常出现在身体任何部分的皮肤上和眼睛里，或者少数出现在生殖器，肛门，口腔，或其他位置上。大多发生在成年人中并可能是开始于或来自于色素痣或恶性雀斑。在早期阶段，皮肤具有在可很快侵入邻近组织的真表皮交汇处的细胞增殖的特征。细胞呈现不同的数量和在细胞质中沉积色素；细胞核相对变大及其形状频繁怪异，并且细胞核明显呈嗜酸性；有丝分裂的数量往往很多。黑色素瘤广泛频繁的转移；区域淋巴结，皮肤，肝脏，肺和大脑都有可能被感染。

1985年1月，环境保护署(EPA)预测，地球臭氧层(因人类活动预计减少了10％)即来自太空防紫外线(UV)辐射警卫的枯竭，将在全球范围内导致皮肤癌病例数量的增加(到2050年时每年将增加两百万病例)，包括黑色素瘤。同时，暴露在更高水平的紫外线辐射下还可以促进白内障和免疫系统功能障碍。公共卫生工作的重点是鼓励人们使用防晒霜，在曝晒高峰的时间内避免户外活动，进行频繁的自我皮肤检查，并当出现不正常现象时去看皮肤科医师。

紫外线辐射对皮肤癌是一个明确的危险因素，尤其暴露可以使某些隐性遗传特性的密码子发生，如红头发，皮肤白皙。皮肤色素沉积是色素生成细胞即黑色素细胞合成黑色素，黑色粒料通过分配和转移到相邻的角化细胞中的结果。人们普遍认为，黑色素在用来吸收因紫外线在细胞质中生成的自由基和作为直接屏蔽紫外线和可见光辐射具有至关重要的作用。

紫外线引起的色素沉积(太阳晒黑)需要角化细胞分泌α-黑素刺激激素(α-MSH)来诱导。α-MSH和其它生物活性肽是阿黑皮素原(POMC)的裂解产物。p53肿瘤抑制基因是在癌症遗传改变中最常见的目标之一。p53是一个POMC基因的转录调控因子，其翻译的蛋白质导致黑色素细胞产生黑色素，可防止因紫外线辐射的皮肤癌。观察到有接近一半的人类肿瘤直接是p53的突变失活。恶性黑色素瘤是一种皮肤癌，尤其是到今天为止，它是最难治疗的癌症之一。

达卡巴嗪(DTIC)是唯一用于治疗转移性恶性黑色素瘤的单剂。此外，与其他淋巴瘤的有效药物联合使用时，达卡巴嗪也可作为辅助剂用于霍奇金淋巴瘤的治疗。化学药品DTIC是5-(3，3-二甲基-1-三氮)-咪唑-4-羧酰胺，其结构式如下：

(达卡巴嗪)

然而，达卡巴嗪需要在体内由肝脏来生物激活作用。甲基中的二甲基三氮基团是通过肝微粒体酶并且尤其是通过细胞色素P450来激活，通过氧化生产羟甲基的结果。因此，氧化二甲基三氮基团的单脱甲基的结果是单甲基三氮烯。该单甲基三氮烯的代谢物，3-甲基-(三氮烯-1-基)咪唑-4-甲酰胺(MTIC)进一步水解得到5-氨基咪唑-4-甲酰胺(AIC)，其公认为是嘌呤和核酸生物合成被认为是活化烷基类的甲基肼的一个中间产物。细胞色素P450酶在MTIC的新陈代谢中只起作较小的作用。

替莫唑胺也是一种类似的在亲核位置DNA甲基化的咪唑四嗪烷化物。一种双环化合物替莫唑胺是口服生物制剂，亲脂性，能自发地转化为MTIC，并似乎会产生较少的恶心。06-甲基鸟嘌呤加合物可导致DNA复制时错配和增加胸苷而不是胞嘧啶来形成新的DNA链。由于优越的体内分布的中枢神经系统(CNS)，替莫唑胺在初期脑肿瘤和CNS转移中可作为放射致敏剂来用。替莫唑胺在脑转移患者的放射治疗中可改善生活质量。不像达卡巴嗪，替莫唑胺对肉瘤也具有活性。因此，类似于双环替莫唑胺的硒衍生物可与用于转移治疗一样，用在肉瘤的放射治疗中来起主要控制。替莫唑胺是一种耐受性好，具有温和的副作用放射增敏剂。替莫唑胺和依立替康的组合对于一些癌症更加有效。作者帕尔特V.J.等人，临床.细胞，2000年，6，4154-4157中报告说，他们实验证实了在尤文氏肉瘤和DSRCT的病情复发中具有高的响应率甚至高于那些报告。替莫唑胺加依立替康的组合比标准环磷酰胺控制方案具有更少的免疫抑制。这可能在尤文肉瘤中特别重要，因为作者德.安古洛，G.等人，儿科研究.血液学.肿瘤学，2007，29，48-52中表明，淋巴细胞恢复(即在化疗的第一个周期后的第15天，淋巴细胞的绝对数＞500)明显高于相关尤文氏肉瘤中的生存。替莫唑胺或达卡巴嗪也与其他药物包括吉西他滨和阿霉素脂质体等药物组合。DTIC从血液中消失具有第一个半衰期为19分钟和末端半衰期为5小时的两个阶段。在肾和肝功能障碍的患者，半衰期分别延长至55分钟和7.2小时。在6小时内尿液中平均累积排泄未变化的DTIC是注射剂量的40％。DTIC是受肾小管分泌，而不是肾小球过滤。在治疗浓度方面，DTIC对人类血浆蛋白没有明显的限制。

在人体中，DTIC被广泛地分解。除不变的DTIC外，AIC是一个DTIC主要代谢产物并在尿中排出。虽然对DTIC确切作用机理尚不清楚，现已提出三个假设：

1.作为模拟嘌呤来抑制DNA合成作用

2.作为一种烷化剂

3.与巯基(SH)相互作用

因此，在体内MTIC反应生成物的细胞毒性参与生产正离子甲基的作用生机理认为主要是由于DNA烷基化。烷基化(甲基化)主要发生在鸟嘌呤的O6和N7的位置上。

另外，DTIC在其新陈代谢到单甲基三氮烯类似物之前，最初被氧化成单羟甲基类似物并最终成为一种醛。单甲基三氮烯类似物在其醛形式被氧化成单脱甲基类似物之前，是环形的环状化合物(如式1所示)，它干扰双螺旋DNA结构和癌细胞复制块。

式1：达卡巴嗪作用的生机理

达卡巴嗪的咪唑环系统在本质上是亲水性。因此，在文献中有能有效结合黑色素的需要以致于该分子的细胞毒素功能是百分之百有效的。因此，本发明的目的是提供增加亲脂性的新化合物从而提供更多的特异性目标。因此，硒酚，它有一个五元杂环体系，具有硒酚的环在本质上是有效的亲脂性，并可通过增加亲和力来有效的结合黑色素，因此，将得到在明显低剂量时获得同样的治疗效果，从而最大限度地减少毒性。相应的可提供高特异性的治疗指数(TI)的更大机会。在一股情况下，为癌症患者治疗，首选治疗指数更大的。这是因为，一开始想的治疗方案具有非常高的最大耐受量(MTD)，使得癌细胞在第一次化疗时被彻底打击。否则，幸存的癌细胞将修复损伤的DNA，随后转移到其他器官。此外，第一次治疗幸存下来的肿瘤细胞会在如果需要的第二个化疗时产生耐药性。而且，由于第一次化疗后免疫系统虚弱，在第二次治疗中给予最理想的剂量将产生副作用。

如式1所示，不同于DTIC，硒酚环系统与肿瘤抗原表面上的-SH更好的相互作用其结果是提高疗效结果。这是因为硒(Se)是大原子，因此五杂环硒酚环系统在立体上类似于一个苯环，将有助于它的借出电子与肿瘤上的巯基的环结构更好的作用。此外，由于它的电子结构，硒酚杂环芳香环系统可能通过作为模拟嘌呤与作为烷化剂一样来抑制DNA合成的方法来较好的结束DTIC。同样，不同于DTIC，氨基咪唑甲酰胺(AIC)是无活性的，相应的氨基硒酚甲酰胺(ASC)可在体内通过来自硫环的电子定位来增强活性从而具有很好的活性。AIC和ASC被吸入DNA中。因此，新的三氮烯硒酚衍生物在达卡巴嗪上在内部固有的结构上具有多个额外优势来增加活性。

因此，为实现一定剂量的有效性，可提高对黑色素的约束力，如硒酚系统可以提供一个具有所有三个生化作用机制的治疗方案，从而导致可能产生的正面结果完全反应优于DTIC(达卡巴嗪)。因此，本发明的目的是实现这偿未得到满足的选择性的定向结合黑色素瘤细胞以及爱惜正常细胞，从而增加靶细胞与非靶细胞的比例，并进一步提供其他相关的优势。

血管生成，或新生血管生成，是产生新的血液脉管并延伸到现有脉管系统中的方法。血管生成在癌症的生长和蔓延中起着重要的作用。新血管给癌细胞“喂养”所需要的氧气和营养物质，使这些细胞得以生长，侵入附近组织，扩散到身体的其他部位，以及癌细胞形成新聚居区。因此，抗血管生成或抑制血管生成一直被视为是一个潜在的控制肿瘤生长和癌细胞的转移扩散的治疗方案。

本发明的发明人在他们不断研究发明新化合物的过程中，发现具有一股公式(I)和(II)的硒酚三氮烯化合物是一种强效的抗黑素瘤剂，血管生成抑制剂，以及对预防，控制和治疗黑素瘤，癌症和其他血管疾病有效。

发明概述

本发明提供了通式分别为(I)和(II)的新型硒酚化合物和硒酚三氮烯化合物。

在一个优选的方面，本发明还提供了通式为(I)的硒酚化合物：

通式(I)

其中，R选自H、CH₃和CH₂OH。

R¹、R²和R³分别独立地选自H、N＝N-N(CH₃)₂、N＝N-NHCH₃、N＝NN(CH₃)CH₂OH、CONH₂、CONHR⁴、CONR⁴R⁵、CONHNH₂、CONHNHR⁴、CONHNR⁴R⁵、COOCH₃、COOCH₂CH₃、COOH、COSH、CN、C≡CH、SO₂NH₂、SO₂NHR⁴、SO₂NR⁴R⁵、NO₂、CF₃、Cl、Br、F、CCl₃、CH₃、OH、OCH₃、SH、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、烷基、烯基等吸电子和供电子功能基团，其中R⁴和R⁵分别独立地选自H、CH₃、C₁-C₁₀的烷基、烯基、烃基、烷氧基、烷基胺等；或者R¹，R²和R³中的任意二个可以组合形成脂环族，芳香族，含有环己基、环戊基、苯基和吡啶基的杂环系统。

另一方面，本发明提供了通式为(II)的硒酚三氮烯化合物。

通式(II)

其中，

X、Y和Z分别独立地选自C和Se，从而形成五基团的双环芳香杂环系统，其中具有未取代或取代的硒酚；于是双键是在X和Y之间或者Y和Z之间。

R⁶和R⁷分别独立地选自H、N＝N-N(CH₃)₂、N＝N-NHCH₃、N＝N-N(CH₃)CH₂OH、CONH₂、CONHR⁸、CONR⁸R⁹、CONHNH₂、CONHNHR⁸、CONHNR⁸R⁹、COOCH₃、COOCH₂CH₃、COOH、COSH、CN、C≡CH、SO₂NH₂、SO₂NHR⁸、SO₂NR⁸R⁹、NO₂、CF₃、Cl、Br、F、CCl₃、CH₃、OH、OCH₃、SH、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、烷基、烯基、吸电子功能基团、供电子功能基团等；和

R⁸和R⁹分别独立地选自H、CH₃、C₁-C₁₀的烷基、烯基、烃基、烷氧基、烷基胺等；或者R⁶和R⁷可以组合形成脂环族，芳香族，含有环己基、环戊基、苯基和吡啶基的杂环系统。

另一方面，本发明提供了通式(I)和(II)所示化合物在药学上可接受的盐，例如有机或无机盐。

另一方面，本发明提供了通式(I)和(II)所示光活性化合物的光学对映体或异构体。

另一方面，本发明提供了药物组合物，其含有：

a)至少一种选自上述通式(I)及其衍生物的硒酚三氮烯化合物；

b)至少一种选自上述通式(II)及其衍生物的硒酚三氮烯化合物；

c)至少一种选自上述通式(I)及其衍生物的硒酚三氮烯化合物和至少一种选自上述通式(II)及其衍生物的硒酚三氮烯化合物混合的一种混合物。

所述的药物组合物中含有一种化合物，该化合物选自上述通式(I)和/或通式(II)所示的化合物，并且还选择性地含有至少一种药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂。所述的药物组合物也可以选择性地含有额外的一种化合物，该化合物选自上述通式(I)和/或通式(II)所示的化合物，一种或多种药物制剂。

另一方面，本发明提供了一种将硒酚三氮烯化合物与黑色素结合起来或者在治疗中杀死一种癌细胞的方法。所述的方法包括根据需要用通式(I)和/或通式(II)所示的化合物或者它们的药物组合物以一个治疗有效量向一个目标给药。

另一方面，本发明的化合物可以用于控制转移性恶性黑色素瘤以及实体瘤癌和其他癌症。

另一方面，本发明还提供了一种抑制血管再生并缓解血管调节器的方法，所述的血管调节器非限制性地包括恒温动物体内根据需要存在的VEGF、PDGF、TGF-β和FGF，所述的方法包括分别用通式(I)和通式(II)所示的硒酚化合物或硒酚三氮烯化合物或者它们的药物组合物以一个治疗有效量进行给药。

另一方面，本发明提供了一种根据需要改变恒温动物体内内皮细胞和血管平滑肌细胞的增殖、迁移、侵袭，从而改变脉管系统的方法。

本发明还包括一种根据需要抑制转移性肿瘤在恒温动物体内生长并扩散的方法。

附图说明

图1所示的是B16 F0小鼠黑色素瘤细胞(A)和A375人体黑色素瘤细胞(B)经表中所示的各种浓度的DTIC和化合物1处理后所分泌的乳酸脱氢酶(LDH)的增长百分率柱形图。每个柱子所表示的是相对于空白对照培养(0.5％DMSO)所分泌LDH的四倍孔的平均值计算得到的增长百分率。

图2所示的是HS.531.sk人体皮肤上皮细胞经25μg/ml和50μg/ml的化合物1和DTIC处理后生长抑制百分率的柱状图。

图3：A区所示的是化合物1和DTIC在体内对B16F0菌群形成的抑制。B16F0细胞是经过0.1％DMSO(1)，或1，5，10，20μg/ml的化合物1(分别为2-5)或100μg/ml的DTIC(6)处理的。B和C区分别图示了菌群的平均数量和平均大小。

图4：显微照片显示了B16F0细胞在分别经对照(A)，100μg/ml的DTIC(B)和20μg/ml的化合物1(C)处理的培养基中的扩散情况。柱状图表示用20倍目镜观察20个独立区域所获得的单独培养基中，扩散细胞的平均数量±SD。*表示显著性(p＜0.05)与空白对照(T-测试研究)的比值。

图5所示的是化合物1在人体内皮细胞迁移中的抑制效果。显微照片显示了HUVEC分别在100μg/ml的DTIC(B)或5μg/ml的化合物1(C)或10μg/ml的化合物1(D)中的迁移。A区表示在经0.1％DMSO处理的空白对照中的细胞迁移。柱状图的每条柱子所示的是不同培养条件下迁移细胞的数量。每条柱表示的迁移细胞是用20倍目镜至少观察20个区域所获得的。

图6所示的化合物1对类毛细血管形成的抑制情况。将人脐静脉内皮细胞(HUVECs)涂布于含有DTIC(100μg/ml)或化合物1(5和10μg/ml)(C，D)的Cultrex涂板上，在37℃下放置16小时，用于形成内皮毛细管。A-D区分别表示在经0.1％DMSO处理的空白对照中，DTIC处理的培养基中，5和10μg/ml处理的培养基中形成的内皮毛细管。柱形图中的每个柱子表示分别在各个区所示的不同培养条件下，分支点的平均数量。

图7：柱形图比较了化合物1和DTIC对C57B6J小鼠中B16F0肿瘤生长的抑制效果。每个柱子表示每克(n＝8)±SD中肿瘤的平均重量。柱子A表示经10％DMSO处理的空白对照组；柱子B表示经25mg/kg的化合物1处理组；而柱子C表示经75mg/kg的DTIC处理组。*表示统计显著性(p＜0.05)与空白对照(T-测试研究)的比值。

图8：柱形图显示了在裸鼠的A375人体黑色素瘤移植模型中，化合物1的黑色素瘤有效性。每个柱子表示每立方毫米(n＝8)±SD中肿瘤的平均体积。柱子分别表示经10％DMSO处理的空白对照组和25mg/kg的化合物1处理组中，肿瘤的平均体积。*表示统计显著性(p＜0.05)与空白对照(T-测试研究)的比值。

发明详述：

根据本发明的目的，下述词组或词用于指代通式I和通式II所示的化合物。

词语“硒酚三氮烯化合物”，“硒酚三氮烯类似物”，“三氮烯类似物”，“三氮烯硒酚类似物”，“硒酚类似物”，“硒酚类类似物”，“本发明的类似物”，“目标类似物”或“它们的衍生物”会在下文中相互交替地使用。

词语“类似物”和“衍生物”可以在下文中相互交替地使用。

词组“本发明所述的组合物”是指包括通式(I)或(II)所示的化合物与至少一种药物载体/赋形剂混合。

词语“药学上可接受的”是指所述的赋形剂、载体、稀释剂和/或盐可以与所述组分的其它成分相容，而不对受方有负面影响。

下面将结合一些优选地和选择性的实施例来详细说明本发明，从而更充分地解释说明本发明的各个方面。

在全世界，包括美国在内，黑色素瘤的发生率和死亡率一直保持比其它任何癌症更快的增长(Howe，H.L.et al.，J.Natl.Cancer Inst.(Bethesda)，93：824-842，2001)。总体而方，黑色素瘤的数量是所有恶性肿瘤的1-3％，并且它的发生率正以每年6-7％幅度增长。处于晚期的癌症患者中，低于10％的患者能有平均5年的存活期，中间的存活期仅有6-8.5个月。黑色素瘤的转移会影响皮肤，淋巴结，肺，肝，脑，骨，有时还会影响其他器官如胰腺。已经评估了不同的治疗黑色素瘤转移的方法，包括化学和生物疗法，即用它们中单独一种治疗，也用了它们相组合的疗法。但是达卡巴嗪(DTIC)作为首选的化学疗法被广泛地用于治疗恶性黑色素瘤，并已经通过美国食品药品监督管理局的认证(Chapman，P.B.et al.，J.Clin.Oncol.，17：2745-2751，1999)。但是单剂DTIC的反应率是令人失望的，仅有10-25％，低于5％的患者身上可见完整的反应(Middleton，M.R.et al.，J.Clin.Oncol.，18：158-166，2000；Middleton，M.R.etal.，Br.J.Cancer，82：1158-1162，2000)。之前的研究说明达卡巴嗪会产生血管生成因子的超表达，如白细胞介素-8(IL-8)和血管内皮生长因子(VEGF)(Lev DC et al.，Mol Cancer Ther；2：753-763，2003；Lev DC et al.，J.Clin.Oncol.22：2092-2100，2004)。因此达卡巴嗪的血管再生率会降低其抗黑色素瘤的化学疗法有效性。

因此为了解决这些问题，需要一种药物来开发出新的疗法。

本发明在DTIC中，当有咪唑时利用硒酚作为一种核心，来显著地提高早期诊断中的治愈活性，并显著地提高晚期恶性肿瘤的治疗有效性。

作为开发新型抗肿瘤化合物的一部分，已经制备了各种通式(I)和(II)所示的硒酚类似物，并检测它们抵抗各种肿瘤细胞株的有效性。最后惊人地发现通式(I)所示的三氮烯硒酚类似物(化合物1)体外抑制A375人体黑色素瘤细胞株的能力是DTIC的九倍。硒酚类似物(化合物1)的IC50值为9.81g/ml，而DTIC为70.1g/ml。其有效性还在体内实验中获得进一步的证实[图7和8]。在C57B6J小鼠的小鼠黑色素瘤移植模型(图7)中，所述的硒酚类似物(化合物1)抑制肿瘤生长的百分率为31.2％，而DTIC的抑制百分率为17％。此外，与DTIC相比，所述的化合物1在正常人体皮肤上皮细胞(图2)中的细胞毒素有效性显著降低。该研究结果说明化合物1能有效地抑制黑色素瘤肿瘤细胞的生长，同时不会或较小地影响正常人体细胞。因此，新型类似物(化合物1)的有效性和安全性显著地优于市售的药物DTIC。

化合物1在内皮毛细血管形成实验中显示了抗血管再生特性，而DTIC则不具有这种体内的内皮形成能力(图6)。此外，化合物1还抑制了内皮细胞的转移，这说明这种新型的类似物也可以在肿瘤生长必须的血管再生过程中辅助抑制肿瘤发生变化。并且化合物1还显著地抑制了恶性黑色素瘤肿瘤细胞的入侵(图4)，而DTIC则无法抑制该肿瘤细胞的入侵。综上，这些发现进一步地说明化合物1在恶性黑色素瘤的治疗中优于市售的药物DTIC。

如表1所示，在B16F0小鼠的黑色素瘤细胞株中，其它类似物(化合物2-16)也具有比DTIC更高的有效性。

虽然所选择的化合物被用于论证本发明，但是本发明的保护范围包括通式(I)和(II)所示的所有化合物及它们的衍生物。

在一个优选的实施例中，本发明提供了下述通式(I)和(II)所示的硒酚三氮烯化合物。

通式(I)

其中，

R选自H、CH₃和CH₂OH；

R¹、R²和R³分别独立地选自H、N＝N-N(CH₃)₂、N＝N-NHCH₃、N＝N-N(CH₃)CH₂OH、CONH₂、CONHR⁴、CONHR⁴R⁵、CONHNH₂、CONHNHR⁴、CONHNR⁴R⁵、COOCH₃、COOCH₂CH₃、COOH、COSH、CN、C≡CH、SO₂NH₂、SO₂NHR⁴、SO₂NR⁴R⁵、NO₂、CF₃、Cl、Br、F、CCl₃、CH₃、OH、OCH₃、SH、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、烷基、烯基等吸电子和供电子功能基团，其中R⁴和R⁵分别独立地选自H、CH₃、C₁-C₁₀的烷基、烯基、羟基、烷氧基、烷基胺等。

通式(II)

其中，

R⁶和R⁷有两种：

a)分别独立地选自H、N＝N-N(CH₃)₂、N＝N-NHCH₃、N＝N-N(CH₃)CH₂OH、CONH₂、CONHR⁸、CONR⁸R⁹、CONHNH₂、CONHNHR⁸、CONHNR⁸R⁹、COOCH₃、COOCH₂CH₃、COOH、COSH、CN、C≡CH、SO₂NH₂、SO₂NHR⁸、SO₂NR⁸R⁹、NO₂、CF₃、Cl、Br、F、CCl₃、CH₃、OH、OCH₃、SH、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、烷基、烯基、吸电子功能基团和供电子功能基团；或者

b)组合形成脂环族，芳香族，环杂环系统；并且

R⁸和R⁹分别独立地选自H、CH₃、C₁-C₁₀的烷基、烯基、烃基、烷氧基、烷基胺。

通式(I)和(II)所示的烷基基团非限制性地包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基和其它C₁-C₃₀烷基基团；烯基团一股是指乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和更高的烯基，包括没有一个或多个双键的C₆-C₃₀烯基基团；烃基基团一股是指羟甲基、羟乙基、羟丙基和其他羟基基团；烷氧基一股是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、五氧基和其他含有C₆-C₃₀碳原子的更高级烷氧基基团；烷基胺基团是指氨甲基、氨乙基、氨丙基和其他含有C₄-C₃₀碳原子的更高级烷基胺基团。

选择性地，通式(I)中，R¹、R²和R³中的任意两个可以组合形成脂环族、芳香族、杂环系统，其中杂环系统非限制性地包括环戊基、环己基、苯基和吡啶。

选择性地，通式(II)中，R⁶和R⁷可以组合形成脂环族、芳香族、杂环系统，其中杂环系统非限制性地包括环戊基、环己基、苯基和吡啶。

本发明涉及通式(I)和(II)所示的新型硒酚三氮烯化合物。将通式(I)和(II)所示的化合物同时公开是由于它们之间的代谢关系。例如，用微粒体酶体内活化通式(I)所示的一种化合物，然后氧化去甲基化，获得它的单甲基三氮烯衍生物。同样，体内水解通式(II)所示的类似化合物获得类似的单甲基三氮烯衍生物。因此，由于它们之间的体内代谢关系，通式(I)和(II)所示的化合物可以形成一项单独的发明。但是，通式(I)和(II)所示的化合物也可以方便地分开公开。

在另一个实施例中，本发明涉及通式(I)和(II)所示的几何异构体、立体异构体、构型异构体、晶型、水合物、溶剂和其药学上可接受的盐。

在另一个优选的实施例中，本发明提供了通式(I)和(II)所示的下述硒酚三氮烯化合物的合成，它们的制备过程将在实施例1-16中说明：

1、4-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-甲基硒酚-2-甲酰胺(化合物1)

2、3-[(二甲氨基)二氮烯基]硒酚-2，5-二甲酰胺(化合物2)

3、3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-苯基硒酚-2-二甲酰胺(化合物3)

4、3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-(叔丁基)硒酚-2-二甲酰胺(化合物4)

5、3-[(二甲氨基)二氮烯基]-4，5，6，7-四氢苯并[1，2-b]硒酚-2-二甲酰胺(化合物5)

6、3-[(二甲氨基)二氮烯基]硒酚[2，3-b]吡啶-2-二甲酰胺(化合物6)

7、3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-苯基硒酚-2-羧酸(化合物7)

8、3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-(叔丁基)硒酚-2-羧酸(化合物8)

9、3-[(二甲氨基)二氮烯基]-4，5，6，7-四氢苯并[1，2-b]硒酚-2-羧酸(化合物9)

10、3-[(二甲氨基)二氮烯基]硒酚[2，3-b]吡啶-2-羧酸(化合物10)

11、3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-(叔丁基)硒酚-2-腈(化合物11)

12、3-甲基-6-苯基硒酚[3，2-d]1，2，3-三嗪-4-酮(化合物12)

13、6-叔丁基-3-甲基硒酚[3，2-d]1，2，3-三嗪-4-酮(化合物13)

14、3-甲基-6，7，8，9-四氢苯并[1，2-b]1，2，3-三嗪[4，5-d]硒酚-4-酮(化合物14)

15、3-甲基-1，2，3-三嗪[4’，5’-5，4]硒酚[2，3-b]吡啶-4-酮(化合物15)

16、3-甲基苯[b]1，2，3-三嗪[4，5-d]硒酚-4-酮(化合物16)

另一方面如实施例1-16所述，本发明提供了优选化合物的合成，以及在合成过程中获得的中间产物。

另一方面，通式(I)和(II)所示化合物药学可接受的酸和碱及盐包括各种各样的有机及无机酸和碱，并非限制性地包括药物可接受的药物工业常用盐。这些盐也可以是本发明的一部分。用于形成这些盐的典型无机酸包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，连二磷酸等。也可以使用无机酸衍生的盐，如脂肪族一元酸和二元酸，苯基取代的烷酸，羟基烷酸和羟基戊二酸，芳香酸，脂肪族磺酸和芳香族磺酸。因此这些药学可接受的盐包括醋酸盐，乙酸苯酯，三氟乙酸盐，丙烯酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，氯苯盐，二硝基苯甲酸盐，羟苯酸盐，甲氧基苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，肉桂酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，延胡索盐，乙醇酸盐，庚酸盐，马尿酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，羟基马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，异烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，邻苯二甲酸盐，对苯二甲酸盐，磷酸盐，单氢根磷酸盐，二氢根磷酸盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，丙炔，丙酸盐，苯丙酸盐，水杨酸盐，癸二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，焦硫酸盐，亚硫酸盐，硫酸氢盐，磺酸盐，苯磺酸盐，氯代苯磺酸盐，乙磺酸，2-羟基乙烷磺酸盐，甲磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，p-甲苯磺酸盐，酒石酸盐等。

所述的药学上可接受的盐通常比衍生这些化合物的原生形态具有增加的水溶特性，因此它们通常可以更容易形成液体或乳剂，并具有改进了的生物利用度。

另一方面，本发明还提供了一种制备上述通式(I)和(II)所示的硒酚化合物、类似物以及它们药学上可接受的组合物的方法。

通式(I)所示硒酚三氮烯类似物的合成，尤其是4-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-甲基硒酚-2-甲酰胺(化合物1)的合成是由方案A所示的步骤实现的。

方案A

化合物1

试剂与条件：(i)HNO₃，Ac₂O，室温；(ii)Fe，HCl，MeOH，回流，1小时；(iii)HCl，NaNO₂，K₂CO₃/二甲胺，0℃；(iv)Aq.NH₃，室温，40小时。

硝化甲基5-甲基硒酚-2-羧酸酯得到甲基5-甲基-4-硝基硒酚-2-羧酸酯。硝化功能是用合适的还原剂如铁粉或其他硝基还原剂来还原胺。用经过碳酸钾/二甲胺处理过的亚硝酸钠来重氮化甲基4-氨基-5甲基硒酚-2-羧酸酯得到甲基4-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-甲基硒酚-2-羧酸酯。用氨水处理该酯得到所需要的4-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-甲基硒酚-2-甲酰胺(化合物1)。

合成通式(I)的硒酚三氮烯类似物，特别是合成3-[(二甲氨基)二氮烯基]硒酚-2，5-二甲酰胺(化合物2)需通过方案B所述的步骤来实现。

方案B

化合物2

试剂与条件：(i)SeO₂，AcOH，回流，8h；(ii)AgNO₃，NaOH，室温，1h；(iii)HNO₃，H₂SO₄，O℃-室温，2h；(iv)MeOH，SOCl₂，回流，2h；(v)Fe，HCl，MeOH，回流，3h；(vi)HCl，NaNO₂，K₂CO₃/二甲胺，0℃，2h；(vii)Aq.NH₃，室温，24h。

用二氧化硒氧化甲基5-甲基硒酚-2-羧酸酯得到甲基5-甲酸基硒酚-2-羧酸酯，其进一步用硝酸银氧化得到硒酚-2，5-甲基硒酚-二羧酸。硝化硒酚-2，5-甲基硒酚-二羧酸酯化得到甲基5-(甲酯基)-3-硝基硒酚-2-羧酸酯。硝化功能是用合适的还原剂如铁粉或其他硝基还原剂来还原胺。用经过碳酸钾/二甲胺处理过的亚硝酸钠来重氮化甲基3-氨基-5-(甲酯基)硒酚-2-羧酸酯得到甲基3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-(甲酯基)硒酚-2-羧酸酯。用氨水处理该酯得到所需要的3-[(二甲氨基)二氮烯基]硒酚-2，5-二甲酰胺(化合物2)。

合成通式(I)的硒酚三氮烯类似物，特别是合成化合物3和4需通过方案C所述的步骤来实现。

方案C

试剂与条件：(i)POCl₃，DMF，0℃，NH₂OH.HCl，145-155℃，30min；(ii)Na₂Se，DMF，ClCH₂COOEt，NaOMe，MeOH，60-70℃，5h；(iii)HCl，NaNO₂，K₂CO₃/二甲胺，0℃，2h；(iv)Aq.NH₃，PEG-400，室温，48h。

3-氯-3取代丙基-2-烯腈是从通过盐酸羟胺作用下具有氯氧化DMF-磷的酮开始制备得到。获得的产物对硒化钠发生反应，在氯乙酸乙酯的存在下得到3-取代乙基3-氨基-硒酚-2-羧酸酯。用经过碳酸钾/二甲胺处理过的亚硝酸钠来重氮化氨基化合物得到三嗪化合物。在存在有催化剂PEG-400时用氨水处理该酯得到所需要的3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-苯基硒酚-2-二甲酰胺(化合物3)和3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-(叔丁基)硒酚-2-二甲酰胺(化合物4)。合成通式(I)的硒酚三氮烯类似物，特别是合成3-[(二甲氨基)二氮烯基]-4，5，6，7-四氢苯并[1，2-b]硒酚-2-二甲酰胺(化合物5)需通过方案D所述的步骤来实现。

方案D

试剂与条件：(i)POCl₃，DMF，0℃，NH₂OH.HCl，145-155℃，30min；(ii)Na₂Se，DMF，ClCH₂COOEt，NaOMe，MeOH，60-70℃，5h；(iii)HCl，NaNO₂，K₂CO₃/二甲胺，0℃，1h(iv)Aq.NH₃，PEG-400，室温，66h。

3-氯环己-1-烯甲腈是从氯氧化DMF-磷和氢氧化羟胺的环己酮开始制备得到，其可与硒化钠发生反应，得到乙基3-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[2，1-d]硒酚-2-羧酸酯。用经过碳酸钾/二甲胺处理过的亚硝酸钠来重氮化乙基3-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[2，1-d]硒酚-2-羧酸酯得到甲基3-[(二甲氨基)二氮烯基]-4，5，6，7-四氢苯并[2，1-d]硒酚-2-羧酸酯。用氨水处理该酯得到所需要的3-[(二甲氨基)二氮烯基]-4，5，6，7-四氢苯并[1，2-b]硒酚-2-二甲酰胺(化合物5)。

合成通式(I)的硒酚三氮烯类似物，特别是合成3-[(二甲氨基)二氮烯基]硒酚[2，3-b]吡啶-2-二甲酰胺(化合物6)需通过方案E所述的步骤来实现。

方案E

化合物6

试剂与条件：(i)Na₂Se，DMF，NaOMe，MeOH，60-70℃，5h；(ii)HCl，NaNO₂，K₂CO₃/二甲胺，0℃，1h；(iii)Aq.NH₃，室温，16h。

乙基3-氨基硒酚[2，3-b]吡啶-2-羧酸酯是从2-氯吡啶，硒化钠和氯乙酸乙酯中开始制备得到的，其用经过二甲胺处理过的亚硝酸钠来重氮化得到乙基3-[(二甲氨基)二氮烯基]硒酚[2，3-b]吡啶-2-羧酸酯。用氨水处理该酯得到所需要的3-[(二甲氨基)二氮烯基]硒酚[2，3-b]吡啶-2-二甲酰胺(化合物6)。

合成通式(I)的硒酚三氮烯类似物，特别是合成化合物7和化合物8需通过方案F所述的步骤来实现。

方案F

试剂与条件：(i)MeOH，NaOH，室温，16h。

用氢氧化钠水解相应的[(二甲氨基)二氮烯基]硒酚酯得到3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-苯基硒酚-2-羧酸(化合物7)和3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-(叔丁基)硒酚-2-羧酸(化合物8)。

合成通式(I)的硒酚三氮烯类似物，特别是合成3-[(二甲氨基)二氮烯基]-4，5，6，7-四氢苯并[1，2-b]硒酚-2-羧酸(化合物9)需通过方案G所述的步骤来实现。

方案G

化合物9

试剂与条件：(i)MeOH，NaOH，室温，5h。

用氢氧化钠水解甲基3-[(二甲氨基)二氮烯基]-4，5，6，7-四氢苯并[2，1-d]硒酚-2-羧酸酯得到3-[(二甲氨基)二氮烯基]-4，5，6，7-四氢苯并[1，2-b]硒酚-2-羧酸(化合物9)。

合成通式(I)的硒酚三氮烯类似物，特别是合成3-[(二甲氨基)二氮烯基]硒酚[2，3-b]吡啶-2-羧酸(化合物10)需通过方案H所述的步骤来实现。

方案H

化合物10

试剂与条件：(i)MeOH，NaOH，室温，2h。

用氢氧化钠水解乙基3-[(二甲氨基)二氮烯基]硒酚[2，3-b]吡啶-2-羧酸酯得到3-[(二甲氨基)二氮烯基]硒酚[2，3-b]吡啶-2-羧酸(化合物10)。

合成通式(I)的硒酚三氮烯类似物，特别是合成化合物11需通过方案I所述的步骤来实现。

方案I

化合物11

试剂与条件：(i)Na₂Se，DMF，ClCH₂CN，NaOMe，MeOH，60-70℃，5h；(ii)HBF₄，NaNO₂，K₂CO₃/二甲胺，0℃，2h。

3-氨基-5(叔丁基)硒酚-2-腈是从3-氯-4，4-二甲基-2-烯腈，硒化钠和氯乙腈开始制备得到，其用经过二甲胺处理过的亚硝酸钠来重氮化得到所需要的3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-(叔丁基)硒酚-2-腈(化合物11)。

合成通式(II)的硒酚三氮烯类似物，特别是合成化合物12和化合物13需通过方案J所述的步骤来实现。

方案J

试剂与条件：(i)Na₂Se，DMF，ClCH₂CN，NaOMe，MeOH，60-70℃，5h；(ii)aq.NaOH，EtOH，回流，45min；(iii)NaNO₂，H₂SO₄，0℃，1h，室温，1h；(iv)CH₃I，K₂CO₃，丙酮，室温，16h。

相应的5-取代3-氨基-硒酚-2-腈是从相应的3-取代3-氯-丙基-2-烯腈，硒化钠和氯乙腈开始制备得到，其用氢氧化钠水溶液处理得到相应的酰胺。用经过存在碘代甲烷处理的亚硝酸钠来重氮化该酰胺得到所需要的3-甲基-6-苯基硒酚[3，2-d]1，2，3-三嗪-4-酮(化合物12)和6-叔丁基-3-甲基硒酚[3，2-d]1，2，3-三嗪-4-酮(化合物13)。

合成通式(II)的硒酚三氮烯类似物，特别是合成化合物14需通过方案K所述的步骤来实现。

方案K

化合物14

试剂与条件：(i)Na₂Se，DMF，ClCH₂CN，NaOMe，MeOH，60℃，3h；(11)aq.NaOH，EtOH，回流，1h；(iii)NaNO2，H₂SO₄，0℃，2h；(iv)CH₃I，K₂CO₃，丙酮，PEG-400，室温，16h。

3-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[1，2-b]硒酚-2-腈是从相应的2-氯环己-1-烯甲腈，硒化钠和氯乙腈开始制备得到，其用氢氧化钠水溶液处理得到相应的氨基化合物。用经过存在碘代甲烷处理的亚硝酸钠来重氮化该氨基化合物得到所需要的3-甲基-6，7，8，9-四氢苯并[1，2-b]1，2，3-三嗪[4，5-d]硒酚-4-酮(化合物14)。

合成通式(II)的硒酚三氮烯类似物，特别是合成化合物15和化合物16需通过方案L所述的步骤来实现。

方案L

试剂与条件：(i)Na₂Se，DMF，NaOMe，MeOH，60-70℃，3h；(ii)aq.NaOH，EtOH，回流，45min；(iii)NaNO₂，H₂SO₄，0℃，2h；(iv)CH₃I，K₂CO₃，丙酮，PEG-400，室温，16h。

相应的3-氨基-硒酚腈是从相应的2-氯吡啶-腈或2-三氯氰苯，硒化钠和氯乙腈开始制备得到，其用氢氧化钠水溶液处理得到相应的酰胺。用经过存在碘代甲烷处理的亚硝酸钠来重氮化该酰胺得到所需要的3-甲基-1，2，3-三嗪[4′，5′-5，4]硒酚[2，3-b]吡啶-4-酮(化合物15)和3-甲基苯[b]1，2，3-三嗪[4，5-d]硒酚-4-酮(化合物16)。

另一方面，本发明提供了药物或兽医组合物(本文所述的一种药物组合物)，其含有硒酚三氮烯类似物与一种药学可接受的赋形剂或载体或稀释剂。

另一方面，本发明提供了药物或兽医组合物，其含有硒酚三氮烯类似物与一种药学可接受的赋形剂/载体/稀释剂，还选择性地含有一种或多种药学可接受的抗癌药物。

另一方面，本发明提供了药物或兽医组合物，其含有硒酚三氮烯类似物与一种药学可接受的赋形剂/载体/稀释剂，还选择性地含有一种或多种药学可接受的抗血管再生药物。

另一方面，本发明提供了药物或兽医组合物(本文所述的一种药物组合物)，其含有硒酚三氮烯类似物与一种药学可接受的赋形剂/载体/稀释剂，其中所述的硒酚三氮烯类似物含有上述一种黑色素靶向类似物。

另一方面，本发明提供了作为药物或兽医组合物使用的新型组合物，其含有硒酚三氮烯类似物与一种药学可接受的赋形剂/载体/稀释剂，还选择性地含有一种或多种药学可接受的药物。

另一方面，所述的药学可接受的药物可以是选自抗癌药物，抗黑色素瘤药物，抗转移性黑色素瘤药物，抗血管再生药物，消炎药，抗肥胖药物，抗糖尿病药物，抗代谢类疾病的药物，生物反应改性剂和其它化疗药物中的一种或多种药物。

另一方面，本发明所述方法中的组合物可以含有额外的试剂，如佐剂或抗肿瘤剂。抗肿瘤剂非限制性的包括RNAi试剂，肿瘤细胞和抗体。在各种实施例中，所述的抗肿瘤剂可以非限制性地选自

5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶的一种药学可接受的组合物，非限制性地包括

和

6-梅尔卡托嘌呤或一种药学可接受的6-梅尔卡托嘌呤组合物，非限制性地包括

放线菌素，

氨鲁米特或一种药学可接受氨鲁米特的组合物，非限制性地包括

阿那曲唑或一种药学可接受的阿那曲唑组合物，非限制性地包括

贝伐单抗或一种药学可接受的贝伐单抗组合物，非限制性地包括

博来霉素；

卡波铂；

放线菌素C；

卡培他滨或一种药学可接受的卡培他滨组合物，非限制性地包括

顺铂或一种药学可接受的顺铂组合物，非限制性地包括

氯膦酸或氯膦酸的一种药学可接受的盐或一种药学可接受的氯膦酸组合物，非限制性地包括

或

环磷酸酰胺或一种药学可接受的环磷酸酰胺组合物，非限制性地包括

和

放射菌素D；

多西他奇或一种药学可接受的多西他奇组合物，非限制性地包括

阿霉素或一种药学可接受的阿霉素组合物，非限制性地包括

表柔比星或一种药学可接受的表柔比星组合物，非限制性地包括

和

依托泊苷或一种药学可接受的依托泊苷组合物，非限制性地包括

和VP-

依西美坦或一种药学可接受的依西美坦组合物，非限制性地包括

氟羚甲基睾丸素或一种药学可接受的氟羚甲基睾丸素组合物，非限制性地包括

弗隆或一种药学可接受的弗隆组合物，非限制性地包括

亚叶酸钙；

甲地孕酮或一种药学可接受的甲地孕酮组合物，非限制性地包括

甲氨蝶呤，

丝裂霉素或一种药学可接受的丝裂霉素组合物，非限制性地包括

米托蒽醌或一种药学可接受的米托蒽醌组合物，非限制性地包括

紫杉醇或一种药学可接受的紫杉醇组合物，非限制性地包括

氨羟二磷酸二钠或一种药学可接受的氨羟二磷酸二钠组合物，非限制性地包括

泼尼松；

三苯氧胺或一种药学可接受的三苯氧胺组合物，非限制性地包括

和

曲妥单抗或一种药学可接受的曲妥单抗组合物，非限制性地包括

三胺硫磷；

长春碱或一种药学可接受的长春碱组合物，非限制性地包括

长春新碱或一种药学可接受的长春新碱组合物，非限制性地包括

或者

长春瑞滨或一种药学可接受的长春瑞滨组合物，非限制性地包括

另一方面，可以用于制备本发明所述组合物的药学可接受的或植物碱抑制血管再生药物包括一种或多种药物制剂，其非限制性地选自血管抑素，内皮抑素，沙利度胺，骨桥蛋白，乳腺丝抑蛋白，血管能抑制素，多育曲菌素相关的蛋白质，网状内皮系统刺激素和其他相关的分子。

另一方面，所述的组合物中含有免疫调节剂，如细胞活素类。细胞活素类非限制性地包括IFN-α，白细胞介素(IL-1，IL-2，IL-4，IL-9，IL-11，IL-12)，单克隆抗体，干扰素(干扰素-γ)，各类集落刺激因子(CSF，GM-CSF，G-CSF)，TNF-α受体阻滞剂药物等。在另一个实施例中，所述的组合物还含有一种免疫调节药物，如环磷酰胺。在另一个实施例中，所述的组合物含有佐剂。

另一方面，本发明所述的化合物或组合物在一种或多种疗法中使用来治疗癌症，其中所述的疗法非限制性地包括抗血管再生疗法，化学疗法，细胞因子疗法，放射疗法，基因疗法，激素疗法，手术疗法，生物疗法或它们组合的一种疗法。

另一方面，本发明所述的化合物或组合物在治疗癌症中使用，其中一种癌症细胞来自身体的任意部分，并且不限于人体中的任何器官，如脑、肺、肾上腺、脑垂体、乳房、前列腺、胰腺、卵巢、胃肠道、肾、肝、脾、睾丸、子宫颈、食管的上、中、下段、或中段中的任意类型的早、中或晚期肿瘤。

另一方面，本发明所述的化合物或组合物被用于改进那些潜在有用的细胞凋亡标记，其非限制性地包括裂解细胞角蛋白-18(c-CK18)，裂解的半胱天冬酶-3(c-cas-3)，裂解的核纤层蛋白A(c-lam-A)，磷酸化的组蛋白H2AX(γH2AX)，裂解的聚(ADP核糖)聚合酶(c-PARP)，凋亡诱导因子(AIF)的易位，BCL-2相关的X蛋白(Bax)，克洛丹-18(CLD-18)，细胞角蛋白-18(CK18)，载脂蛋白2.7和Apo-2配体/(TNF)-相关的凋亡诱导配体。

另一方面，本发明所述的新型化合物或组合物还是蛋白血管再生抑制剂，它们能有效地单独使用或作为一种药物组合物使用来预防，治疗并治愈疾病，这些疾病非限制性地包括癌症，癌症相关的，癌症有关的，血管再生相关的及其它血管疾病。

另一方面，本发明涉及单独使用通式(I)和(II)所示的新型硒酚三氮烯类似物，它们的几何异构体、立体异构体、构型异构体、晶型、水合物、溶剂和其药学上可接受的盐或者将它们与其它经认证的化疗药物共同使用来控制转移性恶性黑色素瘤和固体肿瘤癌及所有其它的癌症，非限制性地包括淋巴瘤，肉瘤，白血病和神经胶质瘤。

另一方面，本发明还提供了一种抑制血管再生，并缓解血管调节器的方法，所述的血管调节器非限制性地包括恒温动物体内根据需要存在的VEGF、PDGF、TGF-β和FGF，所述的方法包括分别用通式(I)和通式(II)所示的硒酚三氮烯化合物或者它们的药物组合物以一个治疗有效量进行给药。

本发明提供了一种对患有或有可能患上TGF-β不足症状的动物进行治疗的方法。另一个优选的实施例提供了一种提高了TGF-β水平的试剂，它可以结合TGF-β受体。

另一方面，本发明所述的药物组合物可以是任意能将该组合物向一个目标给药的剂型。例如，所述的组合物可以是一种固体，液体或气体(气雾剂)剂型。常见的给药方式非限制性地包括外敷，肠胃外，舌下含服，腹腔(IP)，静脉(IV)，口服(PO)，肌肉(IM)，皮内(IC)，皮层内(ID)，子宫内和直肠内。本文中使用的术语肠胃外包括皮下注射，静脉注射，肌肉注射，胸骨注射或输液技术。本发明所述的药物组合物的剂型使该组合物中所含的活性成分可以在其向目标给药时产生生物药效应。这些组合物可以以一个或多个剂量单位进行给药，例如，一个药片可以是一个单独的剂量单位，三氮烯类似物的一个容器内通常有若干个剂量单位，以及根据需要向一种恒温动物使用一种含有不同大小纳米颗粒的乳剂。

另一方面，本发明所述的药物组合物可以用任意药物输送系统输送，这些系统非限制性地包括以脂质体为基础的，以高分子表面活性剂为基础，可生物降解嵌段共聚物，微胶囊和纳米粒子。此外，所述的纳米粒子药物的输送可以包括聚合物-脂质混合纳米粒子系统，碳纳米管，充满液体的纳米粒子，脂质体封装壳聚糖纳米粒子，有机改性二氧化硅纳米粒子，碳氟化合物纳米粒子和树枝状大分子纳米技术。

另一方面，本发明所述的药物组合物可以用于制备那些根据需要对恒温动物使用的药物。

对本领域的普通技术人员而言显而易见的是所述药物组合物中活性成分的最佳剂量是由各种因素决定的。有关的因素非限制性地包括目标类型(如人)，活性成分的颗粒类型，给药方式和所使用的组合物。

另一方面，本发明所述的药物组合物可以如本文所述的含有一种通式(I)或(II)所示的化俣物，并混合了一种或多种载体。所述的载体可以是微粒，这样这些组合物就可以是，例如药片或粉末剂型。所述的载体可以是液体，而组合物可以是，例如口服糖浆或可注射的液体。此外，所述的载体可以是气体，从而提供一种气雾剂型组合物，它可以用于，例如吸入性给药。

另一方面，本发明提供了所述化合物以任意合适的剂型给药。当口服给药时，所述的组合物优选是固体或液体剂型，而半固体，半液体，悬浮液和凝胶剂型在本发明中也可以作为固体或液体中的一种来考虑。

另一方面，一种口服的固体组合物可以是一种粉末，小颗粒，压缩片剂，片剂，胶囊，口香糖，圆片等。这种固体组合物通常含有一种或多种惰性稀释药或食用载体。此外也可以含有下述佐剂中的一种或多种：如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素或明胶等粘合物；如淀粉、乳糖或糊精等赋形剂，如海藻酸、海藻酸钠、褐藻酸、玉米淀粉等崩解剂；如硬脂酸镁或氢化植物油等润滑油，如胶体二氧化硅等助流剂；如蔗糖或糖精等甜味剂，如薄荷，水杨酸甲酯或橙香精等一种调味剂以及一种着色剂。

另一方面，所述的组合物可以是一种胶囊剂，如一种凝胶胶囊，它除了上述剂型所需的材料之外还含有一种液体载体如聚乙烯乙二醇或脂肪油。所述的组合物可以是一种液体剂型，例如一种酏剂，糖浆，溶液，乳液或悬浮液。所述的液体可以口服或注射给药，作为两种实施例。当计划口服给药时，优选的组合物除了含有所述的化合物之外还含有一种或多种甜味剂，防腐剂，染色剂/着色剂和增味剂。如果是一种计划注射给药的组合物，可以含有表面活性剂，防腐剂，润湿剂，分散剂，悬浮剂，缓冲剂，稳定剂和等渗剂中一种或多种。

另一方面，本发明所述的液体药物组合物，包括溶液，悬浮液等剂型，可以含有下述佐剂中的一种或多种：如注射用水等无菌稀释液，盐水，优选生理盐水，林格氏液，等渗氯化钠，如合成的一元或二元甘油酯等可以作为溶剂或悬浮介质的固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其他溶剂；如苯甲醇或甲基苯等抗菌剂；如抗坏血酸或硫酸氢钠等抗氧化剂；如乙烯二胺四乙酸等螯合剂；如醋酸，柠檬酸或磷酸盐等缓冲剂以及如氯化物或葡萄糖等能调节肌肉弹性的试剂。肠外制剂可以密封在玻璃或塑料制成的安瓿，一次性注射器或多个剂量小瓶里。生理盐水是优选的佐剂。一种含有通式(I)或(II)所示化合物的可注射药物组合物优选是无菌的。

另一方面，所述的组合物可以含有各种能改变固体或液体剂量单位物理剂型的材料。例如所述的组合物可以含有各种能改变固体或液体剂量单位物理剂型的材料。例如，所述的组合物可以含有能在活性成分周围形成一个涂层外壳的材料。这些形成涂层外壳的材料通常是惰性的，它们可以选自，例如糖，虫胶及其它肠涂层剂。选择性地，所述的活性成分也可以用一种凝胶胶囊密封。

另一方面，所述的固体或液体剂型的组合物可以含有一种能结合活性黑色素目标类似物成分或其衍生物结合的试剂，它能对活性成分的输送起辅助作用。具有这种能力的合适试剂包括作为核心基团的一种单环、二环、三环、多环芳烃，疏水杂环系统。

另一方面，本发明所述的药物组合物可以由气体剂量单位组成，例如它可以是一种气雾剂剂型。术语气雾剂用于指示各种系统，这些系统包括那些具有胶体性质以及具有压力包的系统。可以用一种液化或压力气体，也可以用一种合适的泵系统来实现对活性成分的输送。本发明所述化合物的气雾剂可以用合适的形式输送，如单相、两相或三相系统来输送活性成分。气雾剂的输送包括必需的容器，催化剂，阀门，子容器，垫片等，它们一起形成一个试剂盒。本领域的普通技术人员不需要过分的试验就能确定优选的气雾剂。

另一方面，本发明所述的一种治疗方法中，使用有效量的本发明所述的一种化合物或组合物来治疗那些黑色素瘤或其它癌症细胞的疾病。这些细胞通常是动物细胞。本领域普通技术人员公知的用所述类似物或衍生物的有效量进行给药的方法包括吸入式，口服或肠胃外给药方式。这些剂型非限制性地包括肠胃外溶液，片剂，胶囊，缓释植入物和透皮给药系统；或者使用了干粉吸入器的吸入剂系统或加压多剂量吸入装置。所选择的剂量和频率会在没有副作用的情况下达到该试剂的有效水平。常用的有效剂量范围约为0.1-500mg/kg/天，而口服或静脉注射给药通常约为2-100mg/kg/天，鼻腔或吸入式给药通常约为0.1-4mg/kg/天。

另一方面，肠胃外或口服给药的一种液体组合物应含有一种治疗有效量的通式(I)或(II)所示的化合物。通常这个量至少是组合物的0.01％。当口服给药时，这个量是组合物重量的0.01-70％。优选的口服组合物约含有4-50％的活性三氮烯化合物。本发明优选的组合物和制剂，其一个肠胃外剂量单位含有重量百分含量为0.01％-1％的化合物。

另一方面，本发明所述的药物组合物可以以各种合适的方式给药，如常见的给药方式，其中合适的载体包括一种溶液，乳剂，软膏或凝胶底物。这些底物，例如可以包括下述中的一种或多种：凡士林，羊毛脂，聚乙二醇，蜂蜡，矿物油，水和酒精等稀释剂，乳化剂和稳定剂。一种用常见方式给药的药物组合物中也可以含有增稠剂。如果是经皮给药，所述的组合物可以含有一种贴剂或产生离子电泳作用的结构。常见的剂型中所含的本发明所述化合物的浓度约为0.1-10％w/v(重量与单位体积比)

另一方面，本发明所述的组合物可以是直肠给药，其剂型例如可以是栓剂，它能在直肠内融解并释放出药物。直肠给药的组合物可以含有一种油性底物来作为一种合适的无刺激性赋形剂。所述的底物非限制性地包括羊毛脂，可可黄油和聚乙二醇。

另一方面，本发明使用了一种给药方法，它将一种含有硒酚三氮烯类似物或其衍生物，并含有水以形成一种溶液的组合物进行注射给药。可以加入一种表面活性剂以便宜形成一种均匀溶液或悬浮液。表面活性剂是那些与所述三氮烯类似物或衍生物非共价作用的化合物，因此它们能在液体输送系统中使三氮烯类似物或衍生物方便地溶液或均质悬浮。

另一方面，通式(I)和(II)所示的硒酚三氮烯类似物可以根据需要用于治疗恒温动物所患的黑色素瘤，霍奇金淋巴瘤，癌，肉瘤，神经胶质瘤及其它癌症。

在另一个实施例中，本发明涉及治疗方法，它可以治疗恶性转移黑色素瘤，固体肿瘤癌及非限制性地包括淋巴瘤，肉瘤，神经胶质瘤的其它所有固体、液体或淋巴源癌，该方法包括根据需要用所述化合物的治疗有效量向一个恒温动物给药，其中所述的化合物是通式(I)和(II)所示的新型硒酚化合物，其几何异构体、立体异构体、构型异构体、晶型、水合物、溶剂和其药学上可接受的盐中的至少一种。

在另一个实施例中，本发明涉及治疗方法，它可以治疗恶性转移黑色素瘤，固体肿瘤癌及非限制性地包括淋巴瘤，肉瘤，神经胶质瘤的其它所有固体、液体或淋巴源癌，该方法包括根据需要用一种混合物的治疗有效量向一个恒温动物给药；其中所述的混合物是一种化合物混合药学可接受的赋形剂/稀释剂/载体，并选择性地混合一种或多种药物；所述的化合物是通式(I)和(II)所示的新型硒酚化合物，其几何异构体、立体异构体、构型异构体、晶型、水合物、溶剂和其药学上可接受的盐中的至少一种。

下面将结合附图，用实例说明本发明，注意不应认为这些实例是用于限制本发明的保护范围。本领域的普通技术人员可以在权利要求限制的本发明的范围和特征内对本发明进行变化和改动。

实施例

实施例1

4-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-甲基硒酚-2-甲酰胺(化合物1)的合成：

化合物1

步骤a：

甲基5-甲基-4-硝基硒酚-2-羧酸酯：向一种冰冷(0-10℃)的甲基5-甲基硒酚-2-羧酸酯(5.4g，26.6mmol)的醋酸酐(15mL)溶液中持续10分钟加入一种冰冷的硝酸(5.5mL，61.1mmol，70％)和醋酸酐(10mL)的混合液。混合液在室温条件下反应1小时并在室温下搅拌16小时。向混合液中加入冰水并搅拌10分钟。溶液用氯仿(3×100mL)萃取，合并有机层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤，蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析，柱层析中使用己烷-醋酸乙酯(90∶10)作为洗提液，获得一种淡黄色固体(2.3g，35％)，其熔点为90-92℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.54(1H，s，H-3)，3.90(3H，s，-COOCH₃)，2.90(3H，s，-CH₃)。

步骤b：

甲基4-氨基-5-甲基硒酚-2-羧酸酯：向一种甲基5-甲基-4-硝基硒酚-2-羧酸酯(2.3g，9.28mmol)的水(5mL)和甲醇(40mL)的混合溶液中加入浓盐酸(1.0mL)。向上述溶液中加入铁粉(2.6g，46.4mmol)，随后在室温下加入氯化铵(2.5g，46.4mmol)。反应混合液回流1小时，然后冷却到室温。将溶液过滤，并用饱和碳酸氢钠溶液碱化。溶液用醋酸乙酯(4×100mL)萃取，合并有机层，再用硫酸钠干燥并过滤。浓缩溶液并将残留物通过硅胶柱层析，柱层析中使用己烷-醋酸乙酯(80∶20)作为洗提液，获得甲基-4-氨基-5-甲基硒酚-2-羧酸酯(1.6g，79％)，其熔点为66-68℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.57(1H，s，H-3)，4.72(2H，br s，-NH₂)，3.73(3H，s，-COOCH₃)，2.24(3H，s，-CH₃)。

步骤c：

甲基4-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-甲基硒酚-2-羧酸酯：在0℃条件下向一种甲基-4-氨基-5-甲基硒酚-2-羧酸酯(1.2g，5.5mmol)和浓HCl(2.2mL，0.803g，22mmol)的水(12.5mL)溶液中持续5分钟加入亚硝酸钠(0.42g，6.05mmol)。在0-5℃下搅拌0.5小时后，在0℃下在上述反应混合液中加入碳酸钾(2.9g，20.9mmol)和二甲胺(2.23mL，40％，19.8mmol)的水(15.6mL)溶液。该混合物在0-10℃下搅拌1小时并加入冰水。溶液用氯仿(3×100mL)萃取，合并氯仿层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤，蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析，柱层析中使用己烷-醋酸乙酯(95∶5)作为洗提液，获得一种绿色固体(550mg，36％)，其熔点为80-82℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.21(1H，s，H-3)，3.84(3H，s，-COOCH₃)，3.27(6H，br s，-N(CH₃)₂)，2.62(3H，s，Ar-CH₃)；LC-MS(正离子模式)：m/z 276(M+H)⁺。

步骤d：

4-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-甲基硒酚-2-甲酰胺：向一种冰冷(0-5℃)的氢氧化铵(40mL)的溶液中持续5分钟加入甲基4-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-甲基硒酚-2-羧酸酯(550mg)的四氢呋喃(10mL)溶液，并在室温下搅拌40小时。向该溶液中加入冰水并用氯仿(3×100mL)萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤，蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析，柱层析中使用氯仿-甲醇(96∶4)作为洗提液，获得一种白色固体(220mg，42％)，其熔点为170-172℃。IR(neat)v_max 3385，3188，2914，1644，1604，1326，1120，1066cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.87(1H，s，H-3)，5.67(2H，br s，-CONH-₂)，3.28(6H，br s，N(CH₃)₂)，2.63(3H，s，Ar-CH₃)；LC-MS(正离子模式)：m/z 261，259(M+H)⁺。

实施例2：3-[(二甲氨基)二氮烯基]硒酚-2，5-二甲酰胺(化合物2)的合成：

化合物2

步骤a：

甲基5-甲酸基硒酚-2-羧酸酯：在室温下向一种甲基5-甲基硒酚-2-羧酸酯(5.0g，24.6mmol)的醋酸(30mL)溶液中加入二氧化硒(10.84g，98.4mmol)，反应混合液回流8小时。向反应混合液中加入冰水冷却并搅拌15分钟。溶液用氯仿(3×100mL)萃取，合并有机层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤，蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析，柱层析中使用己烷-醋酸乙酯(9∶1)作为洗提液，获得一种淡黄色固体(4.0g，75％)，其熔点为63-65℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.84(1H，s，-CHO)，8.11(1H，d，J＝4.0Hz，H-3)，7.99(1H，d，J＝4.0Hz，H-4)，3.92(3H，s，-COOCH₃)。

步骤b：

硒酚-2，5-甲基硒酚-二羧酸：在0℃下向一种硝酸银(6.26g，36.86mmol)的水(10mL)溶液中持续5分钟加入甲基5-甲酸基硒酚-2-羧酸酯(4.0g，18.43mmol)。然后在相同的温度下向反应混合液中持续5分钟加入氢氧化钠(3.05g，76.34mmol)的水(10mL)溶液，并在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合液中加入冰水冷却并用稀HCL酸化。溶液用醋酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤，蒸发掉溶剂得到白色固体(3.2g，80％)，其熔点为293-295℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.48(2H，br s，2x-COOH)，7.82(2H，s，H-3，4)；LC-MS(负离子模式)：m/z 219，217(M-H)^-。

步骤c：

3-硝基硒酚-2，5-二羧酸：在0-5℃条件下向一种硒酚-2，5-二羧酸(11g，50.2mmol)的硫酸(21.87mL，401.77mmol)混合溶液中缓慢持续15分钟加入硝酸钠(5.65mL，125.55mmol，70％)。在室温下缓慢地搅拌2小时后，加入冰水并搅拌30分钟。所得溶液用醋酸乙酯(3×200mL)萃取，合并有机层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将所得的溶液过滤，蒸发掉溶剂得到淡黄色固体(10g，76％，这是2种化合物的混合物)。

步骤d：

甲基5-(甲酯基)-3-硝基硒酚-2-羧酸酯：在冰点温度持续搅拌下向一种3-硝基硒酚-2，5-二羧酸(10g，37.73mmol；2种化合物的混合物)的甲醇(100mL)溶液中加入氯化亚硫酰(10.9mL，150.92mmol)。反应混合液回流2小时并达到室温。向混合液中加入冰水并搅15分钟。溶液用氯仿(3×200mL)萃取，合并有机层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥并过滤。将溶液蒸发掉溶剂，并将残留物通过硅胶柱层析，柱层析中使用氯仿-甲醇(96∶4)作为洗提液，获得一种淡黄色油状物质(8.5g，两种化合物的混合物)。将油状物质用正己烷(10mL)搅拌，并倒出正己烷层。将该过程重复3次以上，得到一种黄色固体(7.85g；71％)。小样本在正己烷-氯仿中重结晶鉴定；IR(neat)v_max 3426，1729，1537，1248，1079，1020cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.33(1H，s，H-4)，3.95(3H，s，-COOCH₃)，3.94(3H，s，-COOCH₃)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ161.5，160.7，148.6，141.3，141.2，130.0，53.7，53.2。

步骤e：

甲基3-氨基-5-(甲酯基)硒酚-2-羧酸酯：向甲基5-(甲酯基)-3-硝基硒酚-2-羧酸酯(8.0g，27.3mmol)的水(20mL)和甲醇(150mL)的混合溶液中加入浓盐酸(2.75mL，27.3mmol)。向上述溶液中加入铁粉(7.64g，136.5mmol)，随后在室温下加入氯化铵(7.3g，136.5mmol)。反应混合液回流3小时，然后冷却到室温。溶液过滤并用饱和碳酸氢钠溶液碱化。溶液用醋酸乙酯(4×200mL)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，再用硫酸钠干燥并过滤。将所得的溶液蒸发掉溶剂并将残留物通过硅胶柱层析，柱层析中使用己烷-醋酸乙酯(95∶5)作为洗提液，获得一种淡黄色固体(5.8g，41％)，其熔点为144-146℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.55(1H，s，H-4)，5.57(2H，s，-NH₂)，3.86(3H，s，-COOCH₃)，3.82(3H，s，-COOCH₃)；LC-MS(负离子模式)：m/z 264，262(M-H)^-。

步骤f：

甲基3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-(甲酯基)硒酚-2-羧酸酯：在0℃下向一种甲基3-氨基-5-(甲酯基)硒酚-2-羧酸酯(0.6g，2.28mmol)和浓盐酸(1.0mL，9.12mmol)的水(5.7mL)溶液中持续5分钟加入亚硝酸钠(173mg，2.51mmol)。在0-5℃下搅拌0.5小时后，在0℃下向反应混合液中加入碳酸钾(1.1g，8.66mmol)和二甲胺(1.0mL，40％，8.21mmol)的水(6.8mL)溶液。溶液用氯仿(3×100mL)萃取，合并氯仿层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤，蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析，柱层析中使用己烷-醋酸乙酯(90∶10)作为洗提液，获得一种橙色固体(250g，34％)，其熔点为122-124℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.29(1H，s，H-4)，3.88(3H，s，-COOCH₃)，3.87(3H，s，-COOCH₃)，3.52(3H，s，-N-CH₃)，3.28(3H，s，-N-CH₃)；LC-MS(正离子模式)：m/z 320，318(M+H)⁺。

步骤g：

3-[(二甲氨基)二氮烯基]硒酚-2，5-二甲酰胺：向一种冰冷(0-5℃)的氢氧化铵(36mL)溶液中持续15分钟加入一种甲基3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-(甲酯基)硒酚-2-羧酸酯(650mg)的四氢呋喃(15mL)溶液，并在室温下搅拌24分钟。向溶液中加入冰水并用氯仿(3×100mL)萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤，蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析，柱层析中使用氯仿-甲醇(92∶8)作为洗提液，得一种白色固体，其再通过氯仿-甲醇再结晶(180mg，30％)，其熔点为266-268℃。IR(KBr)v_max 3436，3347，3173，2920，1645，1609，1336，1198，1108，879，801cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.28(1H，s，H-4)，8.13(1H，br s，-CONH₂)，7.90(1H，br s，-CONH₂)，7.80(1H，brs，-CONH₂)，7.50(1H，br s，-CONH₂)，3.57(3H，s，-N-CH₃)，3.19(3H，s，-N-CH₃)；¹³CNMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ163.9，163.7，150.7，147.0，135.1，123.3，43.5，36.7；LC-MS(正离子模式)：m/z 288，290(M+H)⁺。

实施例3：3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-苯基硒酚-2-二甲酰胺(化合物3)的合成：

化合物3

步骤a：

3-氯-3-苯丙基-2-烯腈：向一种冰冷(0-5℃)的二甲基甲酰胺(2.56mL，33.32mmol)溶液中加入三氯氧磷(1.56mL，16.66mmol)，并搅拌15分钟。向这种冷的混合物中加入苯乙酮(1.0g，8.3mmol)，同时使反应混合液的温度保持在45-55℃，保持10min。将反应混合液缓慢冷却至室温，再保持30min。向反应混合液中加入0.5mL的盐酸羟胺(2.31g，33.32mmol)的无水DMF溶液(3.3mL)，在70-80℃下持续搅拌混合液5分钟。然后将反应混合液的温度升高约145-155℃，并以前面的速度向混合液中加入剩余的盐酸羟胺DMF溶液。加完后将反应混合液置于室温中30min，并用冷水(100mL)稀释。将溶液用氯仿(3×100mL)萃取，所得的氯仿层用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发掉溶剂。将残留物经过硅胶柱层析，柱层析的洗提液为己烷-醋酸乙酯(98∶2)，获得一种油状产物(0.72g，53％)。1H NMR(400MHz，CDC13)：δ7.64-7.67(2H，m，Ar-H)，7.43-7.53(3H，m，Ar-H)，6.02(1H，s，＝CH)。

步骤b：

制备硒化钠：将硒(0.83g)加入到氢氧化钠(2.32g)和甲醛次硫酸氢钠(3.84g)的水(11mL)溶液中。在50℃下搅拌1小时后，过滤在氮气下出来的白色沉淀物，并迅速进行下一步骤。

乙基3-氨基-5-苯基硒酚-2-羧酸酯：在室温下向一种硒化钠(1.31g，10.4mmol)的DMF(10.5mL)悬浮溶液中持续5分钟加入一种3-氯-3-苯丙基-2-烯腈(1.7g，10.4mmol)的DMF(4mL)，并在60-70℃下搅拌混合液2小时。然后将氯乙酸乙酯(1.1mL，10.4mmol)逐滴加入到反应混合液中，并再在60-70℃下搅拌2小时。然后，逐滴加入甲醇钠(0.56g，10.4mmol)的甲醇(6.5mL)溶液并在相同的温度下持续搅拌1小时。混合液冷却到室温，加入冰水并搅拌15分钟。溶液用氯仿(3×100mL)萃取，合并氯仿层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发掉溶剂。将残留物经过硅胶柱层析，柱层析的洗提液为己烷-醋酸乙酯(90∶10)，获得一种淡黄色固体(1.2g，40％)，其熔点为88-90℃。IR(Neat)v_max 3439，3360，3337，2923，1656，1602，1295，1219，1168，1128，1072，771cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.51-7.54(2H，m，Ar-H)，7.34-7.40(3H，m，Ar-H)，7.04(1H，s，H-4)，5.60(2H，br s，-NH₂)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz，-COOCH₂-)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz，-COOCH₂CH₃)；LC-MS(正离子模式)：m/z 318，316(M+Na)⁺。

步骤c：

乙基3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-苯基硒酚-2-羧酸酯：在0℃下向一种乙基3-氨基-5-苯基硒酚-2-羧酸酯(0.6g，2.03mmol)和浓盐酸1(0.79mL，8.12mmol)的水(4.7mL)溶液中持续5分钟加入亚硝酸钠(150mg，2.23mmol)，在0-5℃下搅拌1小时后，在0℃下向反应混合液中加入碳酸钾(1.06g，7.7mmol)和二甲胺(0.82mL，40％，7.3mmol)的水(5.7mL)溶液。该混合液在0-5℃下搅拌2小时并加入冰水。溶液用氯仿(3×100mL)萃取，合并氯仿层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发掉溶剂。将残留物经过硅胶柱层析，柱层析的洗提液为己烷-醋酸乙酯(90∶10)，获得一种深红色固体(310g，44％)，其熔点为82-84℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.80(1H，s，H-4)，7.58-7.60(2H，m，Ar-H)，7.31-7.40(3H，m，Ar-H)，4.33(2H，q，J＝7.0Hz，-COOCH₂-)，3.53(3H，s，-N-CH₃)，3.29(3H，s，-N-CH₃)，1.37(3H，t，J＝7.0Hz，-COOCH₂CH₃)；LC-MS(正离子模式)：m/z 372，374(M+Na)⁺。

步骤d：

3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-苯基硒酚-2-二甲酰胺：向一种冰冷(0-5℃)的氢氧化铵(160mL)溶液中持续5分钟加入乙基3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-苯基硒酚-2-羧酸酯(1.2g)的THF(25mL)溶液，并加入一定量的催化剂PEG-400，再在室温下搅拌48小时。向溶液中加入冰水并用氯仿(3×100mL)萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发掉溶剂。将残留物经过硅胶柱层析，柱层析的洗提液为氯仿-甲醇(94∶6)，得一种白色固体，其再通过氯仿-甲醇再结晶(270mg，31％)，其熔点为222-224℃。IR(Neat)v_max 3346，2927，2850，1645，1594，1221，1113，1019，875，850cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.25(1H，s，-CONH₂)，7.87(1H，s，H-4)，7.57-7.60(2H，m，Ar-H)，7.30-7.40(3H，m，Ar-H)，6.18(1H，br s，-CONH₂)，3.58(3H，s，-N-CH₃)，3.19(3H，s，-N-CH₃)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ165.6，152.1，151.9，136.1，131.1，128.9，128.5，126.2，118.1，43.7，36.6；LC-MS(正离子模式)：m/z 343，345(M+Na)⁺。

实施例4：3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-(叔丁基)硒酚-2-二甲酰胺(化合物4)的合成：

化合物4

步骤a：

3-氯-4，4-二甲基-2-烯腈：向一种冰冷(0-5℃)的二甲基甲酰胺(6.2mL，80mmol)溶液中逐滴加入三氯氧磷(3.75mL，40mmol)，并搅拌15分钟。向该冷混合液中逐滴加入甲基叔丁基酮(2.0g，20mmol)并保持反应混合液的温度在45-55℃之间10分钟。反应混合液缓慢的冷却到室温并保持30分钟。向反应混合液中，加入1mL的盐酸羟胺(5.56g，80mmol)的无水DMF溶液(8mL)，在70-80℃下持续搅拌混合液5分钟。然后将反应混合液的温度升高到约145-155℃，并以前面的速度向混合物中加入剩余的盐酸羟胺DMF溶液。加完后将反应混合液置于室温中30min，并用冷水(200mL)稀释。所得的溶液用氯仿(3×100mL)萃取，所得的氯仿层用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发掉溶剂。将残留物经过硅胶柱层析，柱层析的洗提液为己烷-醋酸乙酯(98∶2)，获得一种浅绿色油状物质(1.0g，35％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.56(1H，s，＝CH)，1.24(9H，s，叔丁基)。

步骤b：

乙基3-氨基-5-(叔丁基)硒酚-2-羧酸酯：在室温下向一种硒化钠(4.4g，34.84mmol，从上所述的2.78g硒制备得到)的DMF(35mL)悬浮溶液中持续5分钟加入一种3-氯-4，4-二甲基-2-烯腈(5g，34.84mmol)的DMF(10mL)，并在60-70℃下搅拌混合液2小时。然后将氯乙酸乙酯(3.71mL，34.84mmol)逐滴加入到反应混合液中，并再在60-70℃下搅拌2小时。然后，逐滴加入甲醇钠(1.88g，34.84mmol)的甲醇(25mL)溶液并在相同的温度下持续搅拌1小时。混合液冷却到室温，加入冰水并搅拌15分钟。过滤沉淀固体，用水洗涤，并干燥得到一种黄色固体(6.2g，65％)，其熔点为66-68℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.59(1H，s，H-4)，5.52(2H，br s，-NH₂)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz，-COOCH ₂CH₃)，1.33(9H，s，叔丁基)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz，-COOCH₂ CH ₃)。

步骤c：

乙基3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-(叔丁基)硒酚-2-羧酸酯：在0℃下向一种乙基3-氨基-5-(叔丁基)硒酚-2-羧酸酯(6g，21.8mmol)和浓盐酸(8.38mL，87.2mmol)的水(50mL)溶液中持续5分钟加入亚硝酸钠(1.65g，23.9mmol)。在0-5℃下搅拌1小时后，在0℃下向反应混合液中加入碳酸钾(11.43g，82.8mmol)和二甲胺(9mL，40％，78.48mmol)的水(62mL)溶液。混合液在0-5℃下搅拌2小时并加入冰水。溶液用氯仿(3×200mL)萃取，合并有机层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发掉溶剂。将残留物经过硅胶柱层析，柱层析的洗提液为己烷-醋酸乙酯(90∶10)，获得到一种产物，其通过乙醇-水再结晶，得一种暗红色固体(2.4g，35％)，其熔点为58-60℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.31(1H，s，H-4)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz，-COOCH ₂CH₃)，3.48(3H，br s，-NCH₃)，3.25(3H，br s，-NCH₃)，1.37(9H，s，tert-butyl)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz，-COOCH₂ CH ₃)；LC-MS(正离子模式)：m/z 352，354(M+Na)⁺。

步骤d：

3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-(叔丁基)硒酚-2-甲酰胺：向一种冰冷(0-5℃)的氢氧化铵(200mL)溶液中持续5分钟加入乙基3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-(叔丁基)硒酚-2-羧酸酯(1.2g)的THF(30mL)溶液，并加入一定量的催化剂PEG-400，再在室温下搅拌48小时。向溶液中加入冰水并用氯仿(3×100mL)萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发掉溶剂。将残留物经过硅胶柱层析，柱层析的洗提液为氯仿-甲醇(94∶6)，获得一种白色固体，其再通过氯仿-甲醇再结晶(300mg，28％)，其熔点为218-220℃。IR(Neat)v_max 3337，3156，2958，1631，1602，1326，1250，1219，1177，1113，1006cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.20(1H，s，-CONH₂)，7.41(1H，s，H-4)，6.01(1H，br s，-CONH₂)，3.56(3H，s，-NCH₃)，3.16(3H，s，-NCH₃)，1.37(9H，s，t-丁基)；¹³CNMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ168.0，166.1，151.1，129.0，116.9，36.8，32.4；LC-MS(正离子模式)：m/z 323，325(M+Na)⁺。

实施例5：3-[(二甲氨基)二氮烯基]-4，5，6，7-四氢苯并[1，2-b]硒酚-2-二甲酰胺(化合物5)的合成：

化合物5

步骤a：

2-氯环己-1-烯甲腈：向一种冰冷(0-5℃)的无水二甲基甲酰胺(6.67mL，86.5mmol)溶液中逐滴加入氧氯化磷(7.66mL，81.6mmol)并搅拌15分钟。向该冷混合液中逐滴加入环己酮(5g，51mmol)并保持反应混合液的温度低于40℃以下1小时。进一步向溶液中持续20分钟加入盐酸羟胺(20g，288mmol)。将反应混合液的温度升高到约145-155℃，并保持一定速率向混合物中加入盐酸羟胺。加完后将反应混合液置于室温中30分钟，并用冷水(0.5L)稀释并搅拌30分钟。过滤沉淀固体，用冷水洗涤并干燥得到一种褐色固体(2.8g，39％)，其熔点为38-40℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.45-2.50(2H，m，H-6)，2.33-2.37(2H，m，H-3)，1.75-1.81(2H，m，H-5)，1.66-1.72(2H，m，H-4)。

步骤b：

乙基3-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[2，1-d]硒酚-2-羧酸酯：在室温下向一种硒化钠(4.7g，37.3mmol，从上所述的3.0g硒制备得到)的DMF(37mL)悬浮溶液中持续5分钟加入一种2-氯环己-1-烯甲腈(5.24g，37.3mmol)的DMF(18mL)，并在60℃下搅拌混合液3小时。逐滴加入甲醇钠(2.0g，37.3mmol)的甲醇(37mL)溶液并在相同的温度下持续搅拌1小时。混合液冷却到室温，加入冰水并搅拌15分钟。溶液用氯仿(3×200mL)萃取，合并氯仿层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发掉溶剂。将残留物经过硅胶柱层析，柱层析的洗提液为己烷-醋酸乙酯(90∶10)，最后获得一种乙酯和甲酯混合物的黄色油性物质(2.4g，25％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.54(2H，s，-NH₂)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz，-COOCH ₂CH₃)，2.74-2.75(2H，m，H-7)，2.27-2.28(2H，m，H-4)，1.81-1.84(4H，m，H-5，6)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz，-COOCH₂ CH ₃)；LC-MS(正离子模式)：m/z 294，296(M+Na)⁺。

步骤c：

甲基3-[(二甲氨基)二氮烯基]-4，5，6，7-四氢苯并[2，1-d]硒酚-2-羧酸酯：在0℃下向一种乙基3-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[2，1-d]硒酚-2-羧酸酯(400mg，1.54mmol)，浓盐酸(0.6mL，6.17mmol)的水(3.5mL)和丙酮(3mL)的乙酯和甲酯混合物的溶液中持续5分钟加入亚硝酸钠(120mg，1.69mmol)。在0-5℃下搅拌1小时后，在0℃下向反应混合液中加入碳酸钾(800mg，5.85mmol)和二甲胺(0.62mL，40％，5.54mmol)的水(4.3mL)溶液。混合液在0-5℃下搅拌1小时并加入冰水。溶液用氯仿(3×200mL)萃取，合并有机层，用水、盐水洗去，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发掉溶剂。将残留物经过硅胶柱层析，柱层析的洗提液为己烷-醋酸乙酯(95∶5)，最后获得一种褐色油状物质(200mg，50％)。它是一种乙酯和甲酯混合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.74(3H，s，-COOCH₃)，3.34(6H，br s，-N(CH₃)₂)，2.79(2H，br s，H-4)，2.41(2H，br s，H-7)，1.74-1.82(4H，m，H-5，6)；LC-MS(正离子模式)：m/z 336，338(M+Na)⁺。

步骤d：

3-[(二甲氨基)二氮烯基]-4，5，6，7-四氢苯并[1，2-d]硒酚-2-二甲酰胺：向一种冰冷(0-5℃)的氢氧化铵(60mL)溶液中持续5分钟加入甲基3-[(二甲氨基)二氮烯基]-4，5，6，7-四氢苯并[2，1-d]硒酚-2-羧酸酯(600mg)的THF(6mL)溶液。并加入一定量的催化剂PEG-400，再在室温下搅拌66小时。向溶液中加入冰水并用氯仿(3×150mL)萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发掉溶剂。将残留物经过硅胶柱层析，柱层析的洗提液为氯仿-甲醇(98∶2)，获得一种淡褐色固体(100mg，18％)，其通过氯仿-甲醇再结晶(70mg)，其熔点为198-202℃。IR(Neat)v_max 3347，3163，2932，2860，1631，1342，1313，1220，1103，1020，878cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.21(1H，s，-CONH₂)，6.07(1H，s，-CONH₂)，3.51(3H，br s，-NCH₃)，3.14(3H，br s，-NCH₃)，2.80-2.82(2H，m，H-4)，2.64-2.65(2H，m，H-7)，1.72-1.80(4H，m，H-5，6)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ165.9，149.5，145.9，132.6，129.5，29.0，28.6，23.1，22.7；LC-MS(正离子模式)：m/z 321，323(M+Na)⁺。

实施例6：3-[(二甲氨基)二氮烯基]硒酚[2，3-b]吡啶-2-二甲酰胺(化合物6)的合成：

化合物6

步骤a：

乙基3-氨基硒酚[2，3-b]吡啶-2-羧酸酯：在室温下向一种硒化钠(0.9g，7.2mmol，从上所述的0.75g硒制备得到)的DMF(7mL)悬浮溶液中持续5分钟加入一种2-氯吡啶-3-腈(1g，7.2mmol)的DMF(3mL)，并在60-70℃下搅拌混合液2小时。然后向反应混合液中逐滴加入氯乙酸乙酯(0.78mL，7.22mmol)并再在60-70℃下搅拌混合液2小时。然后，逐滴加入甲醇钠(0.39g，7.2mmol)的甲醇(7mL)溶液并在相同的温度下持续搅拌1小时。混合液冷却到室温，加入冰水并搅拌15分钟。过滤沉淀固体，用水洗涤并干燥得到一种黄色固体(1.5g，77％)，其熔点为194-196℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.65(1H，dd，J＝4.6，1.4Hz，H-6)，7.86(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz，H-4)，7.33(1H，dd，J＝8.2，4.6Hz，H-5)，6.04(2H，br s，-NH₂)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz，-COOCH ₂CH₃)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz，-COOCH₂ CH ₃)；LC-MS(正离子模式)：m/z 269，271(M+H)⁺。

步骤b：

乙基3-[(二甲氨基)二氮烯基]硒酚[2，3-b]吡啶-2-羧酸酯：将一种乙基3-氨基硒酚[2，3-b]吡啶-2-羧酸酯(1g，3.7mmol)和水合氟硼酸(5.8mL，29.6mmol，45％)的水(40mL)溶液加热到化合物溶解。混合液重新冷却到0℃，并在0℃下持续5分钟加入亚硝酸钠(300mg，4.4mmol)。在0-5℃下搅拌30分钟后，在0℃下向反应混合液中加入碳酸钾(3.8g，28mmol)和二甲胺(3mL，40％，26.8mmol)的水(60mL)溶液。混合液在0-5℃下搅拌1小时并加入冰水。溶液用氯仿(3×200mL)萃取并合并有机层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发掉溶剂。将残留物经过硅胶柱层析，柱层析的洗提液为己烷-醋酸乙酯(90∶10)，获得一种橙色油状物质(170g，14％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.61(1H，d，J＝3.2Hz，H-4)，8.30(1H，d，J＝8.0，H-6)，7.31(1H，dd，J＝8.2，4.6Hz，H-5)，4.33(2H，q，J＝7.0Hz，-COOCH ₂CH₃)，3.58(3H，s，-NCH₃)，3.33(3H，s，-NCH₃)，1.37(3H，t，J＝7.0Hz，-COOCH₂ CH ₃)；LC-MS(正离子模式)：m/z 325，327(M+H)⁺。

步骤c：

3-[(二甲氨基)二氮烯基]硒酚[2，3-b]吡啶-2-二甲酰胺：向一种冰冷(0-5℃)的氢氧化铵(15mL)溶液中持续5分钟加入乙基3-[(二甲氨基)二氮烯基]硒酚[2，3-b]吡啶-2-羧酸酯(150mg)的THF(5mL)溶液。并在室温下搅拌16小时。向溶液中加入冰水并用醋酸乙酯(3×100mL)萃取。合并醋酸乙酯层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发掉溶剂。将残留物经过硅胶柱层析，柱层析的洗提液为氯仿-甲醇(95∶5)，获得一种淡绿色固体，其再通过氯仿-甲醇再结晶(25mg，20％)，其熔点为230-232℃。IR(Neat)v_max3327，3152，2913，1701，1634，1360，1330，1104，1058，1016，878，802cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.80(1H，d，J＝8.4Hz，H-4)，8.59(1H，d，J＝3.2Hz，H-6)，8.18(1H，s，-CONH₂)，7.99(1H，s，-CONH₂)，7.46(1H，dd，J＝8.2，4.6Hz，H-5)，3.66(3H，s，-NCH₃)，3.26(3H，s，-NCH₃)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ164.4，161.1，148.3，142.5，136.2，131.5，130.4，120.6，43.6，36.5；LC-MS(正离子模式)：m/Z 318，320(M+Na)⁺。

实施例7：3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-苯基硒酚-2-羧酸(化合物7)的合成：

化合物7

向实施例3步骤c中制备的乙基3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-苯基硒酚-2-羧酸酯(200mg，0.56mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠(113mg，2.84mmol)的水(3mL)溶液，并在室温下搅拌16小时。混合液用冰水稀释并用稀盐酸酸化。混合液搅拌30分钟并过滤沉淀固体，用水洗涤并干燥。通过己烷-氯仿再结晶得到一种褐色固体(100mg，54％)，其熔点为212-214℃。IR(neat)v_max 3566，2924，1700，1253，1180，1113，1070，1011，838，766cm^-1；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ12.27(1H，s，-COOH)，7.79(1H，s，H-4)，7.55-7.57(2H，m，Ar-H)，7.34-7.39(3H，m，Ar-H)，3.65(3H，s，-N-CH₃)，3.25(3H，s，-N-CH₃)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ163.9，155.2，154.6，135.5，129.2，129.1，126.3，124.9，116.6，44.4，37.1；LC-MS(正离子模式下)：m/z 346，344(M+Na)⁺。

实施例8：3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-(叔丁基)硒酚-2-羧酸(化合物8)的合成：

化合物8

向实施例4步骤c中制备的乙基3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-(叔丁基)硒酚-2-羧酸酯(400mg，1.2mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠(240mg，6.04mmol)的水(5mL)溶液，并在室温下搅拌16小时。混合液用冰水稀释并用稀盐酸酸化。混合液搅拌30分钟并过滤沉淀固体，用水洗涤并干燥。通过己烷-氯仿再结晶得到一种淡褐色固体(160mg，45％)，其熔点为120-122℃。IR(neat)v_max 2960，2927，1713，1248，1180，1110，1069，1010，844，767cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ12.23(1H，s，-COOH)，7.38(1H，s，H-4)，3.63(3H，s，-NCH₃)，3.23(3H，s，-NCH₃)，1.39(9H，s，3x-CH₃)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ171.7，164.1，153.7，123.2，115.6，44.2，37.2，36.9，32.4；LC-MS(正离子模式下)：m/z 324，326(M+Na)⁺。

实施例9：3-[(二甲氨基)二氮烯基]-4，5，6，7-四氢苯并[1，2-b]硒酚-2-羧酸(化合物9)的合成：

化合物9

向实施例5步骤c中制备的甲基3-[(二甲氨基)二氮烯基]-4，5，6，7-四氢苯并[2，1-d]硒酚-2-羧酸酯(1.0g，3.1mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠(500mg，12.6mmol)的水(2mL)溶液，并在室温下搅拌5小时。混合液用冰水稀释并用氯仿(2×50mL)萃取去除杂质。水层用稀盐酸酸化并搅拌30分钟。溶液用氯仿(3×100mL)萃取并合并有机层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发掉溶剂(550mg，57％)。将粗制品通过氯仿-二乙基醚再结晶得到一种黑褐色固体(330mg)，其熔点为100-102℃。IR(Neat)v_max3429，2927，2855，1701，1350，1110，1050，1023，880cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ12.71(1H，br s，-COOH)，3.59(3H，s，-NCH₃)，3.20(3H，s，-NCH₃)，2.83(2H，t，J＝5.4Hz，H-4)，2.73(2H，t，J＝5.6Hz，H-7)，1.75-1.81(4H，m，H-5，6)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ164.5，151.3，148.9，131.5，124.0，44.1，36.5，28.8(2C)，22.8，22.4；LC-MS(正离子模式下)：m/z 300，302(M+H)⁺。

实施例10：3-[(二甲氨基)二氮烯基]硒酚[2，3-b]吡啶-2-羧酸(化合物10)的合成：

化合物10

向实施例6步骤b中制备的乙基3-[(二甲氨基)二氮烯基]硒酚[2，3-b]吡啶-2-羧酸酯(170mg，0.52mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠(83mg，2.08mmol)的水(2mL)溶液，并在室温下搅拌2小时。混合液用冰水稀释并用稀盐酸酸化。混合液搅拌30分钟并用醋酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发掉溶剂。将残留物经过硅胶柱层析，柱层析的洗提液为氯仿-甲醇(95∶5)，获得一种物质，其再通过氯仿-甲醇-己烷再结晶，获得一种淡褐色固体(30mg，20％)，其熔点为172-174℃。IR(KBr)v_max 3427，3025，2919，1707，1265，1218，1013，863cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.09(1H，br s，-COOH)，8.65-8.69(2H，m，H-4，6)，7.53(1H，dd，J＝8.2，4.6Hz，H-5)，3.67(3H，s，-NCH₃)，3.29(3H，s，-NCH₃)；LC-MS(正离子模式下)：m/z319，321(M+Na)⁺。

实施例11：3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-(叔丁基)硒酚-2-腈(化合物11)的合成：

化合物11

在0℃下向实施例13步骤a中制备的3-氨基-5(叔丁基)硒酚-2-腈(1g，4.3mmol)，氟硼酸(2.7mL，45％水合，17.5mmol)，水(10mL)和丙酮(25mL)的溶液中持续5分钟加入亚硝酸盐钠(0.33g，4.8mmol)。在0-5℃下搅拌2.5小时后，在0℃下向反应混合液中加入碳酸钾(2.3g，16.64mmol)和二甲胺(3.5mL，40％，15.76mmol)的水(20mL)溶液。混合液在0-5℃下搅拌2小时并加入冰水。溶液用氯仿(3×200mL)萃取并合并有机层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发掉溶剂。将残留物经过硅胶柱层析，柱层析的洗提液为己烷-醋酸乙酯(95∶5)，荼得到一种物质，其再通过己烷-氯仿-再结晶，获得一种红色固体(15mg，12％)，其熔点为58-60℃。IR(neat)v_max 3437，2200，1633，1339，1219，1178，1094cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.26(1H，s，H-4)，3.52(3H，s，-NCH₃)，3.22(3H，s，-NCH₃)，1.38(9H，s，tert-butyl)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ171.0，161.5，117.3，116.4，95.2，43.3，37.3，36.2，32.4；LC-MS(正离子模式)：m/z 283，285(M+H)⁺。

实施例12：3-甲基-6-苯基硒酚[3，2-d]1，2，3-三嗪-4-酮(化合物12)的合成：

化合物12

步骤a：

3-氨基-5-苯基硒酚-2-腈：在室温下向一种硒化钠(4.62g，36.7mmol，从上所述的2.9g硒制备得到)的DMF(37mL)悬浮溶液中持续5分钟加入一种3-苯基-2-烯腈(6.0g，36.7mmol)的DMF(14mL)，并在60-70℃下搅拌混合液2小时。然后向反应混合液中逐滴加入氯乙腈(2.32mL，36.7mmol)，并再在60-70℃下搅拌混合液2小时。然后，逐滴加入甲醇钠(2.0g，36.7mmol)的无水甲醇(23mL)溶液，并在相同的温度下搅拌1小时。混合液冷却到室温下并加入冰水再搅拌15分钟。过滤沉淀固体并用水洗涤。通过氯仿-己烷再结晶得到一种褐色固体(4.8g，53％)，其熔点为162-164℃(分解)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.46-7.49(2H，m，Ar-H)，7.37-7.39(3H，m，Ar-H)，7.01(1H，s，H-4)，4.55(2H，br s，-NH₂)。

步骤b：

3-氨基-5-苯基硒酚-2-甲酰胺：向3-氨基-5-苯基硒酚-2-腈(4.0g)的氢氧化钠水溶液(120mL，10％)中加入乙醇(50mL)，并将混合液回流45分钟。混合液冷却到室温并将晶体过滤分离，用冷水洗涤并干燥得到一种金黄色固体(2.8g，67％)，其熔点为184-186℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.50-7.53(2H，m，Ar-H)，7.36-7.38(3H，m，Ar-H)，7.04(1H，s，H-4)，5.84(2H，br s，-CONH₂)，5.12(2H，br s，-NH₂)。

步骤c：

6-苯基-3H-硒酚[3，2-c]-1，2，3-三嗪-4-酮：向一种冰冷(0℃)的3-氨基-5-苯基硒酚-2-甲酰胺(0.27g，1.01mmol)的浓硫酸(7mL)溶液中持续5分钟加入冷(0℃)亚硝酸钠(77mg，1.11mmol)的浓硫酸(2.5mL)溶液(加入的时候温度应保持在-5-0℃)。加完后，混合液在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌1小时。反应混合液加入碎冰来冷却，并慢慢地搅拌15分钟，并在相同的温度下搅拌15分钟。溶液用醋酸乙酯(3×50mL)萃取并合并层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发掉溶剂。将残留物通过氯仿-甲醇再结晶，得到一种白色固体(150mg，53％)，其熔点为182-184℃(分解)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ15.19(1H，s，-NH)，8.44(1H，s，H-7)，7.89-7.91(2H，m，Ar-H)，7.52-7.54(3H，m，Ar-H)；LC-MS(正离子模式)：m/z 276，278(M+H)⁺。

步骤d：

3-甲基-6-苯基硒酚[3，2-d]1，2，3-三嗪-4-酮：在室温下向一种6-苯基-3H-硒酚[3，2-c]-1，2，3-三嗪-4-酮(0.6g，2.16mmol)的丙酮(25mL)溶液中依次加入碳酸钾(0.59g，4.33mmol)，甲基碘(0.16mL，2.6mmol)和碘化钾(催化剂)，并在室温下混合液搅拌16小时。过滤溶液并用丙酮洗涤固体。丙酮在减压下浓缩，用冰水稀释并搅拌10分钟。溶液用氯仿(4×75mL)萃取，合并有机层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发掉溶剂。将残留物经过硅胶柱层析，柱层析的洗提液为氯仿-甲醇(95∶05)，获得一种白色固体(400mg，64％)，其再通过氯仿-甲醇再结晶(180mg)，其熔点为232-234℃。IR(neat)v_max2923，2857，1672，1220，1019，972cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.98(1H，s，H-7)，7.63-7.66(2H，m，Ar-H)，7.45-7.50(3H，m，Ar-H)，4.06(3H，s，-NCH₃)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ159.4，158.0，154.6，134.3，130.1，129.7，129.4，126.9，122.2，37.5；LC-MS(正离子模式)：m/z 312，314(M+Na)⁺。

实施例13：6-叔丁基-3-甲基硒酚[3，2-d]1，2，3-三嗪-4-酮(化合物13)的合成：

化合物13

步骤a：

3-氨基-5-(叔丁基)硒酚-2-腈：在室温下向一种硒化钠(4.39g，34.84mmol，从上所述的2.78g硒制备得到)的DMF(35mL)悬浮液中持续5分钟加入一种3-氯-4，4-二甲基-2-烯腈(5.0g，34.84mmol)的DMF(13mL)溶液，并在60-70℃下搅拌混合液2小时。然后向应反混合液中逐滴加入氯乙腈(2.2mL，34.84mmol)，并再在60-70℃下搅拌混合液2小时。然后，逐滴加入甲醇钠(1.88g，34.84mmol)的无水甲醇(22mL)溶液，并在相同的温度下搅拌1小时。混合液冷却到室温下并加入冰水再搅拌30分钟。过滤沉淀固体并用水洗涤。通过氯仿-己烷再结晶得到一种褐色固体(5.2g，65％)，其熔点为110-112℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.59(1H，s，H-4)，4.46(2H，br s，-NH₂)，1.33(9H，s，tert-butyl)；LC-MS(负离子模式)：m/z 225，227(M-H)^-。

步骤b：

3-氨基-5-叔丁基硒酚-2-甲酰胺：向一种3-氨基-5-叔丁基硒酚-2-腈(5.0g)的氢氧化钠水溶液(80mL，10％)中加入乙醇(50mL)，并将混合液回流1小时。乙醇在真空下蒸馏分离(约25mL)，并将混合液冷却到5-10℃。将晶体过滤分离，用冷水洗涤并干燥得到一种白色固体(4.5g，84％)，其熔点为160-162℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.58(1H，s，H-4)，5.75(2H，br s，-CONH₂)，5.13(2H，br s，-NH₂)，1.34(9H，s，叔丁基)。

步骤c：

6-叔丁基-3H-硒酚[3，2-d]-1，2，3-三嗪-4-酮：向一种冰冷(0℃)的3-氨基-5-叔丁基硒酚-2-甲酰胺(3.0g，12.2mmol)的浓硫酸(50mL)溶液中持续10分钟加入冷(0℃)亚硝酸钠(0.92g，13.4mmol)的浓硫酸(10mL)溶液(加入的时候温度应保持在-5-0℃)。加完后，混合液在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌1小时。反应混合液加入碎冰来冷却，并慢慢地搅拌15分钟，并在相同的温度下搅拌15分钟。过滤固体，用冰水洗涤并干燥得到一种白色固体(2.4g，77％)，其熔点为158-160℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.67(1H，s，H-7)，1.50(9H，s，tert-butyl)；LC-MS(负离子模式)：m/z 254，256(M-H)^-。

步骤d：

6-叔丁基-3-甲基硒酚[3，2-d]1，2，3-三嗪-4-酮：在室温下向一种6-叔丁基-3H-硒酚[3，2-d]-1，2，3-三嗪-4-酮(2.0g，7.78mmol)的丙酮(70mL)溶液中依次加入碳酸钾(2.14g，15.56mmol)，甲基碘(0.58mL，9.3mmol)和碘化钾(催化剂)，并在室温下混合液搅拌16小时。过滤溶液并用丙酮洗涤固体。丙酮在减压下浓缩，并将残留物经过硅胶柱层析，柱层析的洗提液为氯仿-甲醇(95：05)，获得一种白色固体(1.0g，47％)，其再通过氯仿-甲醇再结晶(700mg，34％)，其熔点为98-100℃。IR(neat)v_max 2961，1679，1242，1220，1001，969cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.58(1H，s，H-7)，4.04(3H，s，-NCH₃)，1.48(9H，s，tert-butyl)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ176.0，157.5，154.7，128.8，121.5，37.5，37.3，32.5；LC-MS(正离子模式)：m/z 292，294(M+Na)⁺。

实施例14：3-甲基-6，7，8，9-四氢苯并[1，2-b]1，2，3-三嗪[4，5-d]硒酚-4-酮(化合物14)的合成：

化合物14

步骤a：

3-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[1，2-b]硒酚-2-腈：在室温下向一种硒化钠(2.35g，18.65mmol，从上所述的1.5g硒制备得到)的DMF(18mL)悬浮溶液中持续5分钟加入一种2-氯环己-1-烯甲腈(2.63g，18.65mmol)的DMF(9mL)，并在60℃下搅拌混合液45分钟。然后向应反混合液中逐滴加入氯乙腈(1.18mL，18.65mmol)，并再在60℃下搅拌混合液3小时。然后，逐滴加入甲醇钠(1.0g，18.65mmol)的无水甲醇(18mL)溶液，并在相同的温度下搅拌2小时。混合液冷却到室温下并加入冰水再搅拌30分钟。过滤沉淀固体并用水洗涤，得到一种黑褐色固体(2.4g，57％)，其熔点为86-88℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.39(2H，br s，-NH₂)，2.73-2.74(2H，m，H-7)，2.28-2.29(2H，m，H-4)，1.83-1.84(4H，m，H-5，6)。

步骤b：

3-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[1，2-b]硒酚-2-甲酰胺：在室温下向3-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[1，2-b]硒酚-2-腈(2.4g)的乙醇(50mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(50mL，10％)，并将混合液回流1小时。混合液冷却到室温并加入冰水，再搅拌15分钟。过滤沉淀固体，用冷水洗涤并干燥，得到一种淡褐色固体(1.4g，54％)，其熔点为152-154℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ6.58(1H，s，-CONH₂)，6.45(1H，s，-CONH₂)，2.66(2H，s，H-7)，2.24(2H，s，H-4)，1.73(4H，s，H-5，6)；LC-MS(正离子模式)：m/z 265，267(M+Na)⁺。

步骤c：

6，7，8，9-四氢-3H-苯并[1，2-b]1，2，3-三嗪[4，5-d]硒酚-4-酮：向一种冰冷(0℃)的3-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[1，2-b]硒酚-2-甲酰胺(1.4g，5.73mmol)的浓硫酸(10mL)溶液中持续5分钟加入冷(0℃)亚硝酸钠(0.43g，6.31mmol)的浓硫酸(3mL)溶液(加入的时候温度应保持在-5-0℃)。加完后，混合液在0℃下搅拌2小时。反应混合液加入碎冰来冷却，并慢慢地搅拌15分钟，并在相同的温度下搅拌15分钟。溶液用醋酸乙酯(3×100mL)萃取并合并醋酸乙酯层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发掉溶剂，得到一种淡褐色固体(450mg，31％)，其熔点为150-152℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ15.13(1H，br s，-NH)，3.01-3.04(2H，m，H-9)，2.90-2.92(2H，m，H-6)，1.89-1.96(4H，m，H-7，8)；LC-MS(负离子模式)：m/z 252，254(M-H)^-。

步骤d：

3-甲基-6，7，8，9-四氢苯并[1，2-b]1，2，3-三嗪[4，5-d]硒酚-4-酮：在室温下向一种6，7，8，9-四氢-3H-苯并[1，2-b]1，2，3-三嗪[4，5-d]硒酚-4-酮(450mg，1.76mmol)的丙酮(50mL)溶液中依次加入并搅拌碳酸钾(480mg，3.52mmol)，甲基碘(0.13mL，2.11mmol)和一定量的催化剂PEG-400，并在室温下混合液搅拌16小时。过滤溶液并用丙酮洗涤固体。丙酮在减压下浓缩，将残留物经过硅胶柱层析，柱层析的洗提液为己烷-醋酸乙酯(90∶10)，获得一种淡黄色固体(340mg，72％)，其再通过氯仿-己烷再结晶(170mg)，其熔点为110-112℃。IR(neat)v_max 3438，1668，1220，1018cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.05(3H，s，-NCH₃)，2.94-2.96(4H，m，H-6，9)，1.91-1.97(4H，m，H-7，8)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ156.1，155.1，152.5，133.9，128.5，37.4，28.4，24.8，23.6，21.4；LC-MS(正离子模式)：m/z 268，270(M+H)⁺。

实施例15：3-甲基-1，2，3-三嗪[4’，5’-5，4]硒酚[2，3-b]吡啶-4-酮(化合物15)的合成：

化合物15

步骤a：

3-氨基硒酚[2，3-b]吡啶-2-腈：在室温下向一种硒化钠(0.9g，7.2mmol，从上所述的0.75g硒制备得到)的DMF(18mL)悬浮溶液中持续5分钟加入一种2-氯吡啶-3-腈(1g，7.2mmol)的DMF(3mL)，并在60-70℃下搅拌混合液2小时。然后向应反混合液中逐滴加入氯乙腈(0.46mL，7.22mmol)，并再在60-70℃下搅拌混合液2小时。然后，逐滴加入甲醇钠(0.39g，7.2mmol)的甲醇(7mL)溶液，并在相同的温度下搅拌1小时。混合液冷却到室温下并加入冰水再搅拌15分钟。过滤沉淀固体并用水洗涤并干燥，得到一种黄色固体(1.3g，81％)，其熔点为208-210℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.68(1H，d，J＝4.4Hz，H-6)，8.47(1H，d，J＝8.4Hz，H-4)，7.55(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz，H-5)，7.24(2H，s，-NH₂)。

步骤b：

3-氨基硒酚[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺：在室温下向一种3-氨基硒酚[2，3-b]吡啶-2-腈(1.0g)的氢氧化钠水溶液(20mL，10％)中加入乙醇(20mL)，并将混合液回流45分钟。乙醇在真空下蒸馏分离(约25mL)，并将混合液冷却到5-10℃。将晶体过滤分离，并在溶液中加入冰水并搅拌15分钟。过滤沉淀固体，用冷水洗涤并干燥，得到一种淡黄色固体(0.53g，50％)，其熔点为256-260℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.60(1H，d，J＝3.6Hz，H-6)，8.37(1H，d，J＝7.6Hz，H-4)，7.47(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz，H-5)，7.32(2H，s，-CONH₂)，7.09(2H，s，-NH₂)；LC-MS(负离子模式)：m/z 238，241(M-H)^-。

步骤c：

3H-1，2，3三嗪[4’，5’-5，4]硒酚[2，3-b]吡啶-4-酮：向一种冰冷(0℃)的3-氨基硒酚[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(0.5g，2.07mmol)的浓硫酸(5mL)溶液中持续10分钟加入冷(0℃)亚硝酸钠(157mg，2.28mmol)的浓硫酸(2mL)溶液(加入的时候温度应保持在-5-0℃)。加完后，混合液在0℃下搅拌2小时。反应混合液加入碎冰来冷却，并慢慢地搅拌15分钟，并在相同的温度下搅拌15分钟。溶液用醋酸乙酯(3×100mL)萃取并合并有机层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发掉溶剂，得到一种淡红褐色固体(350mg，67％)，其熔点为184-186℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ15.61(1H，s，-NH)，8.90(1H，dd，J＝4.6，1.8Hz，H-9)，8.83(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz，H-7)，7.81(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz，H-8)；LC-MS(负离子模式)：m/z 249，251(M-H)^-。

步骤d：

3-甲基-1，2，3-三嗪[4’，5’-5，4]硒酚[2，3-b]吡啶-4-酮：在室温下向一种3H-1，2，3三嗪[4’，5’-5，4]硒酚[2，3-b]吡啶-4-酮(300mg，1.19mmol)的丙酮(40mL)溶液中依次加入并搅拌碳酸钾(328mg，2.38mmol)，甲基碘(0.09mL，1.42mmol)和一定量的催化剂PEG-400，并在室温下混合液搅拌16小时。过滤溶液并用丙酮洗涤固体。丙酮在减压下浓缩，将残留物经过硅胶柱层析，柱层析的洗提液为己烷-醋酸乙酯(80∶20)，获得一种物质，再通过氯仿-己烷再结晶得到一种白色固体(216mg，68％)，其熔点为202-204℃。IR(neat)v_max 3406，1665，1241，1105，1054，965，852，813，757cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.80(1H，dd，J＝4.6，1.8Hz，H-9)，8.76(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，H-7)，7.60(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz，H-8)，4.15(3H，s，-NCH₃)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ165.4，154.9，151.3，150.2，133.5，131.1，130.1，121.4，38.0；LC-MS(正离子模式)：m/z 265，267(M+H)⁺。

实施例16：3-甲基苯[b]1，2，3-三嗪[4，5-d]硒酚-4-酮(化合物16)的合成：

化合物16

步骤a：

3-氨基苯[b]硒酚-2-腈：在室温下向一种硒化钠(9.14g，72.6mmol，从上所述的5.8g硒制备得到)的DMF(72mL)悬浮溶液中持续5分钟加入一种2-三氯氰苯(10g，72.6mmol)的DMF(25mL)，并在100-110℃下搅拌混合液24小时。然后向应反混合液中逐滴加入氯乙腈(5.48mL，72.6mmol)，并再在60-70℃下搅拌混合液2小时。然后，逐滴加入甲醇钠(3.9g，72.6mmol)的无水甲醇(24mL)溶液，并在相同的温度下搅拌1小时。混合液冷却到室温下并加入冰水再搅拌30分钟。过滤沉淀固体并用水洗涤并干燥，得到一种白色固体(7g，44％)，其熔点为158-160℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.76-7.79(1H，m，H-7)，7.60-7.63(1H，m，H-4)，7.41-7.52(2H，m，H-5，6)，4.90(2H，br s，-NH₂)。

步骤b：

3-氨基苯[b]硒酚-2-甲酰胺：向一种3-氨基苯[b]硒酚-2-腈(5.0g)的氢氧化钠水溶液(100mL，10％)中加入乙醇(60mL)，并将混合液回流1小时。乙醇在真空下蒸馏分离(约25mL)，并将混合液冷却到5-10℃。将晶体过滤分离，用冷水洗涤并干燥，得到一种白色固体(3g，60％)，其熔点为180-182℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.99-8.01(1H，m，H-7)，7.92-7.94(1H，m，H-4)，7.40-7.42(2H，m，H-5，6)，7.21(2H，s，-CONH₂)，6.97(2H，s，-NH₂)；LC-MS(正离子模式)：m/z 261，263(M+Na)⁺。

步骤c：

3H-苯[b]1，2，3三嗪[4，5-d]硒酚-4-酮：向一种冰冷(0℃)的3-氨基苯[b]硒酚-2-甲酰胺(1.0g，4.16mmol)的浓硫酸(25mL)溶液中持续10分钟加入冷(0℃)亚硝酸钠(0.316g，4.58mmol)的浓硫酸(10mL)溶液(加入的时候温度应保持在-5-0℃)。加完后，混合液在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌2小时。反应混合液加入碎冰来冷却，并慢慢地搅拌15分钟，并在相同的温度下搅拌15分钟。溶液用醋酸乙酯(3×200mL)萃取并合并醋酸乙酯层，用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发掉溶剂，得到一种黄色固体(200mg，19％)，其熔点为176-178℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ15.48(1H，s，-NH)，8.53-8.58(1H，m，H-9)，8.41-8.46(1H，m，H-6)，7.74-7.80(2H，m，H-7，8)。

步骤d：

3-甲基苯[b]1，2，3-三嗪[4，5-d]硒酚-4-酮：在室温下向3H-苯[b]1，2，3三嗪[4，5-d]硒酚-4-酮(200mg，0.8mmol)的丙酮(50mL)溶液中依次加入并搅拌碳酸钾(400mg，1.6mmol)，甲基碘(0.1mL，0.9mmol)和一定量的催化剂PEG-400，并在室温下混合液搅拌16小时。过滤溶液并用丙酮洗涤固体。丙酮在减压下浓缩，将残留物经过硅胶柱层析，柱层析的洗提液为己烷-氯仿(70∶30)，获得一种白色固体(120mg，47％)，其熔点为190-192℃。IR(neat)v_max 3431，1673，1220，1021cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.56-8.58(1H，m，H-9)，7.98-8.01(1H，m，H-6)，7.58-7.66(2H，m，H-7，8)，4.13(3H，s，-NCH₃)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ155.5，152.8，142.3，135.3，130.4，129.8，126.4，126.2，126.0，37.8；LC-MS(正离子模式)：m/z 286，288(M+Na)⁺。

实施例17

通过MTT细胞增殖活性试验对通式(I)和(II)的硒酚三氮烯化合物的抗黑色素瘤的评估：

基于MTT[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四氮唑溴盐]的细胞增殖分析法是采用标准方法来进行。各种硒酚三氮烯化合物(化合物1-16)的细胞毒性效果是通过MTT细胞增殖分析试剂盒(Roche Applied Sciences公司，德国)对人类恶性黑色素瘤A375细胞和老鼠恶性黑色素瘤B16F0进行评估。分析过程按照厂家提供的说明书来操作。简单的说，相同数量的细胞接种在具有100μL培养基的96孔平底板并暴露在不同浓度的DTIC和测试化合物(化合物1-16)中三天。空白对照培养孔只加入最大量的0.5％DMSO。之后，0.5mg/ml的MTT试剂加入到每个孔中并将微板在5％CO2下37℃作用4小时。最后，通过加入促溶溶液并在37℃下作用一整夜使细胞溶解。随后用微板读数仪(BioRad公司，美国)在540nm处读取完全溶解甲臜晶体的吸光度。其结果(即OD±SD)是通过用四倍孔数来计算并确定测试化合物(化合物1-16)对细胞增殖的抑制作用(50％抑制作用的浓度，IC50)(表1)。

MTT细胞增殖活性试验表明，在测试化合物(化合物1-16)中，4-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-甲基硒酚-2-甲酰胺(化合物1)在体外对抑制黑色素瘤细胞生长具有最佳效果(见表1)。与市售的标准药物达卡巴嗪相比，化合物1对老鼠黑色素瘤B16细胞和人黑色素瘤A375细胞的抑制效果分别是5倍和8倍。

表1：通式(I)和(II)的化合物对抑制黑色素瘤生长的潜力

实施例18

化合物1对各种不同组织来源的其他肿瘤细胞的生长抑制的潜力：

化合物1和DTIC的抗肿瘤生长潜力是通过在体外对各种不同人类肿瘤细胞如A549肺癌肿瘤细胞，DU145前列腺肿瘤细胞，HT29结肠癌癌症细胞，MCF-7(ER⁺)乳腺癌肿瘤细胞，采用前述的MTT细胞增殖活性试验(实施例17)来进行评估的。其结果(即OD±SD)是通过用四倍孔数来计算并确定测试化合物对细胞增殖的抑制作用(50％抑制作用的浓度，IC50)(表2)

表2：化合物1对各种不同组织来源的其他肿瘤细胞的生长抑制潜力的比较

实施例19

化合物1的细胞毒性潜力：

DTIC和化合物1的细胞毒性潜力通过测量分泌到培养基表面的乳酸脱氢酶(LDH)(LDH细胞毒性检测试剂盒^plus，Roche Applied Sciences公司，德国)来评估。LDH的分泌量与细胞毒性化合物对细胞的损害成正比。简言之，用不同浓度的测试化合物处理相同数量的人类恶性黑色素瘤A375细胞或老鼠恶性黑色素瘤B16F0细胞并作用48小时。空白对照培养孔只加入最大量的0.5％DMSO。用催化剂和染色剂将自由生长在表面的细胞混合并在室温下作用15分钟。最后，停止反应并用微板读数仪(BioRad公司，美国)在492nm测量光学浓度。其结果(即OD±SD)是通过用四倍孔数来计算并确定测试化合物的细胞毒性潜力(50％抑制作用的浓度，IC50)。DTIC和化合物1处理的相对药物浓度与通过LDH分泌量的增加百分率表示的B16F0和A375细胞能力损失的柱状图分别如图1A和1B所示。

实施例20：

肿瘤的选择性：

接下来，为了检查化合物1是否可选择性的杀死黑色素瘤细胞而没有或极少影响正常的细胞，我们评估了化合物1和DTIC对正常人类皮肤上皮HS.531.sk细胞抑制生长的效果。测试化合物和DTIC对细胞生长的抑制效果通过如前所述的MTT增殖分析法(实施例17)来进行评估。化合物1和DTIC对正常人类皮肤上皮细胞生长的相对抑制效果如图2所示。在25μg/ml浓度时，化合物1和DTIC对正常人类皮肤上皮HS.531.sk细胞的生长抑制分别为2.33％和34.58％；在50μg/ml浓度时，这两种抗黑色素瘤药物对正常人类皮肤上皮细胞的生长抑制分别为23.83％和43.46％；这些数据在一起很非晰的表明，相比较于市售的抗黑色素瘤药物DTIC，化合物1在抑制人类黑色素瘤细胞的生长而极少影响正常细胞生长方面具有更多的选择性。

实施例21：

B16FO小鼠黑色素瘤细胞菌落形成试验：

化合物1和DTIC的菌落形成抑制效果根据先前一些修改所述的步骤来试验。简单地说，收集B16FO细胞并接种到6-孔平板上(100细胞/mL)。细胞生长4天后，细胞用含有0.1％DMSO或100μg/ml DTIC或不同浓度(1，5，10或20μg/ml)化合物1的DMEM培养基培养超过8天。含有测试剂的新鲜培养基每隔24小时更换一次。最后，用PBS冲洗细胞三次并用甲醇固化15分钟。这些细胞用吉姆萨染色法染色并在显微镜下观察。染色孔的图像用数字拍摄(柯达影像站4000MM，Carestream Health公司，纽黑文市，康涅狄格州)并用NIH图像J软件进行菌落计数与分析。图3所示的是DTIC和化合物1处理的孔中B16菌落生长的抑制情况。与DTIC相比，化合物1呈现出明显的对B16肿瘤细胞菌落生长的抑制作用。显示DTIC的抑制作用仅为35.8％，相比较，1，5，10或20μg/ml化合物1对细胞菌落生长的抑制作用分别为11％，35％，54％和94％。

实施例22：

化合物1对B16FO小鼠黑色素瘤细胞的抑制扩散实验：

DTIC和化合物1对B16FO扩散能力的抑制效果测试的细胞扩散实验，采用具有8μm微孔膜的细胞培养添加物(Becton Dickinson公司，美国)涂在基质胶(BME-

R&DSystems公司，美国)上来进行。相同数量(5万)的B16FO细胞应用到每个插入平板中并在37℃下附着在一起2小时并通入5％CO2。此后，细胞进行扩散通过存在或不存在测试化合物的基质胶层。100μg/ml的DTIC或20μg/ml的化合物1应用到组合添加物的较低孔腔中。0.1％的DMSO应用到空白对照培养孔腔中。处理24小时后，基质胶层含有的细胞用棉塞消除并用甲醇固化处理5分钟扩散到膜另一边的细胞，然后吉姆萨染色。然后将染色膜放置在载玻片上并用光学显微镜(尼康Eclipse TS 100)(20X物镜)随机计算20个区域中扩散细胞的数量。与对照组相比，在体外尽管DTIC不能明显抑制B16黑色素细胞，但化合物1可明显降低(p＝0.0017)B16 F0恶性黑色素肿瘤细胞的扩散(图4)。

实施例23：

化合物1对人类内皮细胞的抑制迁移实验：

内皮细胞迁移实验的方法基本上与先前一些修改中(Sengupta，K et al.，Mol.CancerRes.2004；2：150-158.)所描述的一样。具有8μm微孔PET膜的FALCON^TM细胞培养添加物(Becton Dickinson公司，美国)覆盖在0.1mg/ml的胶原蛋白上。人脐静脉内皮细胞(HUVEC)以5×10⁴细胞/添加物的浓度加入到细胞培养添加物(Becton Dickinson公司)中。在不同的DTIC或化合物1的浓度下细胞迁移通过添加物需要18小时。迁移组合对照培养只含0.1％DMSO。没有迁移的这些细胞被棉塞刮掉并且对迁移的细胞用甲醇固化5分钟，然后吉姆萨染色。然后添加物膜放置在载玻片上。迁移通过膜孔的细胞在尼康Eclipse TS 100显微镜的20倍物镜下随机计算20个区域。图5所示化合物1处理对内皮细胞的迁移具有明显的抑制作用。

实施例24：

化合物1对体外毛内皮细血管形成的抑制实验：

体外毛细血管形成实验的进行是用人脐静脉内皮细胞(HUVEC)，培养在10mg/ml基底膜提取物(BME-

R&D Systems公司，美国)培养基上。体外毛细血管形成实验的报告与具有若干修改的先前(Diana G et al.，J Cell Biol.1995；Volume 130：207-215.)描述一样。简单地说，四百微升的Cultrex试剂在4℃时涂在24孔培养板的每孔中并在37℃凝胶1小时。HUVEC接种密度为7.5×10⁴细胞每孔，每孔具有400μL含10％胎牛血清和4.5g/L D-葡萄糖的DMEM。然后这些细胞用预期浓度的DTIC或化合物1来处理如16小时。空白对照培养只加入0.1％DMSO。照片拍摄使用尼康的Eclipse TS 100显微镜配备尼康的Coolpix相机。化合物1呈现出对毛细血管形成抑制作用呈剂量依赖性，相反，DTIC在体外培养条件下能促进人内皮细胞的毛细血管形成(图6)。

实施例25：

在C57B6J小鼠的B16FO黑色素瘤移植模型中化合物1抗肿瘤生长的潜力：

化合物1在体内抗黑色素瘤生长是在C57B6J小鼠的B16FO黑色素瘤移植模型中进行评估的。6周龄(体重18-22g)的C57B6J小鼠购自国家营养研究所(NIN)，海得拉巴(印度)。动物研究报告经临床试验伦理委员会(IAEC)检验认可。所有的研究是依照管理和监督动物实验委员会(CPCSEA)的指导方针和经合组织试验准则委员会(OECD)的指导方针进行的。动物允许自由进入，并随意提供标准的饲料和经木炭过滤和紫外线消毒的水。动物维持在受控制温度(24-26℃)，湿度(45-70％)，和光/暗周期12h/12h。

为了诱导黑色素瘤的形成，通过简短的胰蛋白酶消化收获次融状态的B16FO细胞并皮下注射0.2mL磷酸盐缓冲液的1×10⁶细胞。在肿瘤明显发生后(植入细胞的3-5天后)开始药物治疗。药物制备在磷酸盐缓冲液(10％二甲基亚砜，V/V)中并每日通过腹膜内途径给予75mg/kg剂量的DTIC或25mg/kg剂量的化合物1。治疗空白对照动物只加入10％的DMSO。经过14天的治疗，动物通过吸入CO2处死然后将肿瘤切除并称重。图7所示的是在C57B6J小鼠的B16FO黑色素瘤移植模型中各种DTIC和化合物1浓度对肿瘤生长抑制的相对效果。

实施例26：

在nu/nu BALB/c裸鼠的A375人类黑色素瘤移植模型中化合物1抗黑素瘤的效果：

为了进一步证实化合物的抗黑素瘤效果，测试了其在nu/nu BALB/c裸鼠的A375人类黑色素瘤移植模型中的抗黑素瘤的效果。在这个实验中采用6-8周龄(体重18-22g)的小鼠。动物研究报告经临床试验伦理委员会(IAEC)检验认可。所有的研究是依照管理和监督动物实验委员会(CPCSEA)的指导方针和OECD的指导方针进行的。动物允许自由进入，并随意提供标准的饲料和经木炭过滤和紫外线消毒的水。房间维持在受控制温度(24-26℃)，湿度(45-70％)，和光/暗周期12h/12h。

为了诱导黑色素瘤的形成，通过简短的胰蛋白酶消化收获次融状态的A375人类黑素瘤细胞并皮下注射0.2mL磷酸盐缓冲液的IxI06细胞。在肿瘤明显发生后(植入细胞的6-7天后)开始药物治疗。在这里的肿瘤生长为100％。化合物制备在磷酸盐缓冲液(10％二甲基亚砜，V/V)中并每日通过腹膜内途径给予25mg/kg剂量的化合物1。治疗空白对照动物只加入10％磷酸盐缓冲液的DMSO。经过20天的治疗，动物通过吸入CO2处死然后将生长的肿瘤切除并称重。通过下式(Friedman HS et al.，Mol Cancer Ther 2002；1：943-948)计算。

[(长度)×(宽度)²]/2

与空白治疗组相比，化合物1具有明显的抑制黑素瘤肿瘤生长作用(p＝0.04322)(图8)。在裸鼠的人类黑色素瘤移植模型中化合物1对黑素瘤肿瘤生长的抑制作用为46.52％。这些数据证实其抗黑素瘤效果，并巩固我们的发现，化合物1可作为一种用于治疗人类恶性黑素瘤的潜在治疗剂。

Claims

1.一种通式(I)所示的化合物或其一种药学可接受的盐：

其中：

R选自H、CH₃和CH₂OH；

R¹选自H、N=N-N(CH₃)₂、N=N-NHCH₃、N=NN(CH₃)CH₂OH、CONH₂、CONHR⁴、CONR⁴R⁵、CONHNH₂、CONHNHR⁴、CONHNR⁴R⁵、COOCH₃、COOCH₂CH₃、COOH、COSH、CN、C≡CH、SO₂NH₂、SO₂NHR⁴、SO₂NR⁴R⁵、NO₂、CF₃、Cl、Br、F、CCl₃、CH₃、OH、OCH₃、SH、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、烷基、烯基；

其中R⁴和R⁵分别独立地选自H、CH₃、C₁-C₁₀的烷基、烯基、烃基、烷氧基和烷基胺；

而R²和R³是：

a)分别独立地选自H、烷基、烯基、N=N-N(CH₃)₂、N=N-NHCH₃、N=N-N(CH₃)CH₂OH、CONH₂、CONHR⁴、CONR⁴R⁵、CONHNH₂、SO₂NR⁴R⁵、SONHNHR⁴、SO₂NH₂、CONHNR⁴R⁵、COOCH₃、COOCH₂CH₃、COOH、COSH、CN、C≡CH、NO₂、CF₃、Cl、Br、F、CCl₃、CH₃、OH、OCH₃、SH、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂；

其中R⁴和R⁵分别独立地选自H、CH₃、C₁-C₁₀的烷基、烯基、烃基、烷氧基和烷基胺；或者

b)组合形成脂环族，芳香族或杂环系统；或者

R¹,R²和R³中的任意二个组合形成脂环族，芳香族，含有环戊基、环己基、苯基和吡啶基的杂环系统。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物选自：

a)4-[（二甲氨基）二氮烯基]-5-甲基硒酚-2-甲酰胺；

b)3-[（二甲氨基）二氮烯基]硒酚-2,5–二甲酰胺；

c)3-[（二甲氨基）二氮烯基]-5-苯基硒酚-2–二甲酰胺；

d)3-[（二甲氨基）二氮烯基]-5-（叔丁基）硒酚-2–二甲酰胺；

e)3-[（二甲氨基）二氮烯基]-4,5,6,7-四氢苯并[1,2-b]硒酚-2–二甲酰胺；

f)3-[（二甲氨基）二氮烯基]硒酚[2,3-b]吡啶-2-二甲酰胺；

g)3-[（二甲氨基）二氮烯基]-5-苯基硒酚-2-羧酸；

h)3-[（二甲氨基）二氮烯基]-5-（叔丁基）硒酚-2-羧酸；

i)3-[（二甲氨基）二氮烯基]-4,5,6,7-四氢苯并[1,2-b]硒酚-2-羧酸；

j)3-[（二甲氨基）二氮烯基]硒酚[2,3-b]吡啶-2-羧酸；和

k)3-[（二甲氨基）二氮烯基]-5-（叔丁基）硒酚-2-腈。

3.一种通式(Ⅱ)所示的化合物或其一种药学可接受的盐：

其中，

X、Y和Z分别独立地选自C和Se，从而形成五基团芳香杂环的双环系统，其中五基团芳香杂环中具有未取代或取代的硒酚；于是双键是在X和Y之间或者在Y和Z之间;

R⁶和R⁷是：

a)分别独立地选自H、N=N-N(CH₃)₂、N=N-NHCH₃、N=N-N(CH₃)CH₂OH、CONH₂、CONHR⁸、CONR⁸R⁹、CONHNH₂、CONHNHR⁸、CONHNR⁸R⁹、COOCH₃、COOCH₂CH₃、COOH、COSH、CN、C≡CH、SO₂NH₂、SO₂NHR⁸、SO₂NR⁸R⁹、NO₂、CF₃、Cl、Br、F、CCl₃、CH₃、OH、OCH₃、SH、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、烷基、烯基；或者

b)组合形成脂环族，芳香族或杂环系统；并且

4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于所述的化合物选自：

a)3-甲基-6-苯基硒酚[3,2-d]1,2,3-三嗪-4-酮；

b)6-叔丁基-3-甲基硒酚[3,2-d]1,2,3-三嗪-4-酮；

c)3-甲基-6,7,8,9-四氢苯并[1,2-b]1,2,3-三嗪[4,5-d]硒酚-4-酮；

d)3-甲基-1,2,3-三嗪[4’,5’-5,4]硒酚[2,3-b]吡啶-4-酮；和

e)3-甲基苯[b]1,2,3-三嗪[4,5-d]硒酚-4-酮。

5.一种药物组合物，其特征在于至少含有一种如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其还含有药学可接受的赋形物、药学可接受的稀释剂和药学可接受的载体中的至少一种。

6.一种药物组合物，其特征在于至少含有一种如权利要求3所述的化合物或其药学可接受的盐，其还含有药学可接受的赋形物、药学可接受的稀释剂和药学可接受的载体中的至少一种。

7.一种如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于至少还含有一种通式(Ⅱ)所示的化合物或其一种药学可接受的盐：

其中，

R⁶和R⁷是：

b)组合形成脂环族，芳香族或杂环系统；并且

8.一种药物组合物，其特征在于至少含有一种如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其还含有至少一种化疗剂，并含有药学可接受的赋形物、药学可接受的稀释剂和药学可接受的载体中的至少一种。

9.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于其至少还含有一种化疗剂。

10.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于其至少还含有一种化疗剂。

11.如权利要求8所述的组合物，其特征在于所述的化疗剂选自：5-氟尿嘧啶，6-梅尔卡托嘌呤，放线菌素，阿霉素，氨鲁米特，阿那曲唑，贝伐单抗，博来霉素，卡波铂，放线菌素C，卡培他滨，顺铂，氯膦酸，环磷酸酰胺，放射菌素D，多西他奇，阿霉素，表柔比星，依托泊苷，依西美坦，氟尿嘧啶，氟羚甲基睾丸素，弗隆，亚叶酸钙，甲地孕酮，醋酸甲地孕酮，甲氨蝶呤，丝裂霉素，米托蒽醌，紫杉醇，氨羟二磷酸二钠，泼尼松，三苯氧胺，曲妥单抗，三胺硫磷，长春碱，长春新碱，长春瑞滨，它们药学可接受的盐及它们的混合物。

12.如权利要求9所述的组合物，其特征在于所述的化疗剂选自：5-氟尿嘧啶，6-梅尔卡托嘌呤，放线菌素，阿霉素，氨鲁米特，阿那曲唑，贝伐单抗，博来霉素，卡波铂，放线菌素C，卡培他滨，顺铂，氯膦酸，环磷酸酰胺，放射菌素D，多西他奇，阿霉素，表柔比星，依托泊苷，依西美坦，氟尿嘧啶，氟羚甲基睾丸素，弗隆，亚叶酸钙，甲地孕酮，醋酸甲地孕酮，甲氨蝶呤，丝裂霉素，米托蒽醌，紫杉醇，氨羟二磷酸二钠，泼尼松，三苯氧胺，曲妥单抗，三胺硫磷，长春碱，长春新碱，长春瑞滨，它们药学可接受的盐及它们的混合物。

13.如权利要求10所述的组合物，其特征在于所述的化疗剂选自：5-氟尿嘧啶，6-梅尔卡托嘌呤，放线菌素，阿霉素，氨鲁米特，阿那曲唑，贝伐单抗，博来霉素，卡波铂，放线菌素C，卡培他滨，顺铂，氯膦酸，环磷酸酰胺，放射菌素D，多西他奇，阿霉素，表柔比星，依托泊苷，依西美坦，氟尿嘧啶，氟羚甲基睾丸素，弗隆，亚叶酸钙，甲地孕酮，醋酸甲地孕酮，甲氨蝶呤，丝裂霉素，米托蒽醌，紫杉醇，氨羟二磷酸二钠，泼尼松，三苯氧胺，曲妥单抗，三胺硫磷，长春碱，长春新碱，长春瑞滨，它们药学可接受的盐及它们的混合物。

14.一种药物组合物，其特征在于至少含有一种如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其还含有至少一种生物反应改性剂，并含有药学可接受的赋形物、药学可接受的稀释剂和药学可接受的载体中的至少一种。

15.如权利要求9所述的组合物，其特征在于还含有至少一种生物反应改性剂。

16.如权利要求10所述的组合物，其特征在于还含有至少一种生物反应改性剂。

17.如权利要求14所述的组合物，其特征在于所述的生物反应改性剂选自：单克隆抗体，干扰素，白细胞介素，集落刺激因子和TNF-α受体阻滞剂药物。

18.如权利要求15所述的组合物，其特征在于所述的生物反应改性剂选自：单克隆抗体，干扰素，白细胞介素，集落刺激因子和TNF-α受体阻滞剂药物。

19.如权利要求16所述的组合物，其特征在于所述的生物反应改性剂选自：单克隆抗体，干扰素，白细胞介素，集落刺激因子和TNF-α受体阻滞剂药物。

20.一种治疗恒温动物所患的癌症，癌症相关疾病及其它血管疾病的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物包括至少一种权利要求1所述的化合物的一个有效治疗量。

21.一种治疗恒温动物所患的癌症，癌症相关疾病及其它血管疾病的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物包括至少一种权利要求3所述化合物的一个有效治疗量，其中所述的化合物是单独或者与一种通式(I)所示的化合物混合在一起：

其中：

R选自H、CH₃和CH₂OH；

R¹选自H、烷基、烯基、N=N-N(CH₃)₂、N=N-NHCH₃、N=N-N(CH₃)CH₂OH、CONH₂、CONHR⁴、CONR⁴R⁵、CONHNH₂、SO₂NR⁴R⁵、SONHNHR⁴、SO₂NH₂、CONHNR⁴R⁵、COOCH₃、COOCH₂CH₃、COOH、COSH、CN、C≡CH、NO₂、CF₃、Cl、Br、F、CCl₃、CH₃、OH、OCH₃、SH、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂；

其中R⁴和R⁵分别独立地选自H、CH₃、C₁-C₁₀的烷基、烯基、烃基、烷氧基和烷基胺；而

R²和R³：

a)分别独立地选自H、烷基、烯基、N=N-N(CH₃)₂、N=N-NHCH₃、N=N-N(CH₃)CH₂OH、CONH₂、CONHR⁴、CONR⁴R⁵、CONHNH₂、SO₂NR⁴R⁵、SONHNHR⁴、SO₂NH₂、CONHNR⁴R⁵、COOCH₃、COOCH₂CH₃、COOH、COSH、CN、C≡CH、NO₂、CF₃、Cl、Br、F、CCl₃、CH₃、OH、OCH₃、SH、SCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、；

b)组合形成一个脂环族，芳香族或杂环系统；或者

22.一种治疗恒温动物所患的癌症，癌症相关疾病及其它血管疾病的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物含有至少一种通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐，药学可接受的赋形物、药学可接受的稀释剂和药学可接受的载体中的至少一种，至少一种化疗剂和至少一种生物反应改性剂：

其中：

R选自H、CH₃和CH₂OH；

R²和R³：

b)组合形成一个脂环族，芳香族或杂环系统；或者

23.一种治疗恒温动物所患的癌症，癌症相关疾病及其它血管疾病的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物含有至少一种通式(Ⅱ)所示的化合物或其药学可接受的盐，药学可接受的赋形物、药学可接受的稀释剂和药学可接受的载体中的至少一种，如权利要求22所述的通式(I)所示的化合物、其药学可接受的盐及化疗剂中的至少一种，和至少一种生物反应改性剂：

其中，

X、Y和Z分别独立地选自C和Se，从而形成五基团芳香杂环的双环系统，其中五基团芳香杂环中具有未取代或取代的硒酚；于是双键是在X和Y之间或者在Y和Z之间。

R⁶和R⁷是：

b)组合形成脂环族，芳香族或杂环系统；并且

24.一种治疗恒温动物所患癌症的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物包括至少一种权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，该药物组合物通过以下疗法进行治疗，所述的疗法选自：抗血管再生疗法，化学疗法，细胞因子疗法，放射疗法，基因疗法，激素疗法，手术疗法，生物疗法或它们组合的一种疗法。

25.一种治疗恒温动物所患癌症的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物包括至少一种权利要求3所述的化合物或其药学可接受的盐，该药物组合物通过以下疗法进行治疗，所述的疗法选自：抗血管再生疗法，化学疗法，细胞因子疗法，放射疗法，基因疗法，激素疗法，手术疗法，生物疗法或它们组合的一种疗法。

26.一种治疗恒温动物所患癌症的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物包括至少一种权利要求22所述的组合物，该药物组合物通过以下疗法进行治疗，所述的疗法选自：抗血管再生疗法，化学疗法，细胞因子疗法，放射疗法，基因疗法，激素疗法，手术疗法，生物疗法或它们组合的一种疗法。

27.一种治疗恒温动物所患癌症的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物包括至少一种权利要求23所述的组合物，该药物组合物通过以下疗法进行治疗，所述的疗法选自：抗血管再生疗法，化学疗法，细胞因子疗法，放射疗法，基因疗法，激素疗法，手术疗法，生物疗法或它们组合的一种疗法。

28.如权利要求20所述的一种治疗恒温动物的药物组合物，其特征在于所述的恒温动物患有一种癌症疾病，该疾病选自转移性恶性黑色素瘤，淋巴瘤，肉瘤，脑肿瘤，中枢神经系统转移，神经胶质瘤，癌，乳腺癌，前列腺癌，肺癌，结肠癌，胰腺癌，头部和颈部癌症以及口咽部鳞状细胞癌。

29.如权利要求21所述的一种治疗恒温动物的药物组合物，其特征在于所述的恒温动物患有一种癌症疾病，该疾病选自转移性恶性黑色素瘤，淋巴瘤，肉瘤，脑肿瘤，中枢神经系统转移，神经胶质瘤，癌，乳腺癌，前列腺癌，肺癌，结肠癌，胰腺癌，头部和颈部癌症以及口咽部鳞状细胞癌。

30.如权利要求22所述的一种治疗恒温动物的药物组合物，其特征在于所述的恒温动物患有一种癌症疾病，该疾病选自转移性恶性黑色素瘤，淋巴瘤，肉瘤，脑肿瘤，中枢神经系统转移，神经胶质瘤，癌，乳腺癌，前列腺癌，肺癌，结肠癌，胰腺癌，头部和颈部癌症以及口咽部鳞状细胞癌。

31.如权利要求23所述的一种治疗恒温动物的药物组合物，其特征在于所述的恒温动物患有一种癌症疾病，该疾病选自转移性恶性黑色素瘤，淋巴瘤，肉瘤，脑肿瘤，中枢神经系统转移，神经胶质瘤，癌，乳腺癌，前列腺癌，肺癌，结肠癌，胰腺癌，头部和颈部癌症以及口咽部鳞状细胞癌。

32.如权利要求20所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于一种癌症细胞是源自一种器官或身体的一部分，所述的器官或身体的部分选自脑、肺、肾上腺、脑垂体、乳房、前列腺、胰腺、卵巢、胃肠道、肾、肝、脾、睾丸、子宫颈、食管的上、中、下段。

33.如权利要求21所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于一种癌症细胞是源自一种器官或身体的一部分，所述的器官或身体的部分选自脑、肺、肾上腺、脑垂体、乳房、前列腺、胰腺、卵巢、胃肠道、肾、肝、脾、睾丸、子宫颈、食管的上、中、下段。

34.如权利要求22所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于一种癌症细胞是源自一种器官或身体的一部分，所述的器官或身体的部分选自脑、肺、肾上腺、脑垂体、乳房、前列腺、胰腺、卵巢、胃肠道、肾、肝、脾、睾丸、子宫颈、食管的上、中、下段。

35.如权利要求23所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于一种癌症细胞是源自一种器官或身体的一部分，所述的器官或身体的部分选自脑、肺、肾上腺、脑垂体、乳房、前列腺、胰腺、卵巢、胃肠道、肾、肝、脾、睾丸、子宫颈、食管的上、中、下段。

36.如权利要求20所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物通过以下给药途径中的一种给药，所述给药途径选自腹腔，静脉，口服，肌肉，皮内，皮层内，子宫内和直肠内。

37.如权利要求21所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物通过以下给药途径中的一种给药，所述给药途径选自腹腔，静脉，口服，肌肉，皮内，皮层内，子宫内和直肠内。

38.如权利要求22所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物通过以下给药途径中的一种给药，所述给药途径选自腹腔，静脉，口服，肌肉，皮内，皮层内，子宫内和直肠内。

39.如权利要求23所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物通过以下给药途径中的一种给药，所述给药途径选自腹腔，静脉，口服，肌肉，皮内，皮层内，子宫内和直肠内。

40.一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物包括如权利要求20所述的化合物，该药物组合物通过一个输送系统向所述的恒温动物给药，所述的输送系统选自以脂质体为基础的，以高分子表面活性剂为基础，可生物降解嵌段共聚物，微胶囊和纳米粒子。

41.如权利要求21所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物包括如权利要求21所述的化合物，该药物组合物通过一个输送系统向所述的恒温动物给药，所述的输送系统选自以脂质体为基础的，以高分子表面活性剂为基础，可生物降解嵌段共聚物，微胶囊和纳米粒子。

42.如权利要求22所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物包括如权利要求22所述的化合物，该药物组合物通过一个输送系统向所述的恒温动物给药，所述的输送系统选自以脂质体为基础的，以高分子表面活性剂为基础，可生物降解嵌段共聚物，微胶囊和纳米粒子。

43.如权利要求23所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物包括如权利要求23所述的化合物，该药物组合物通过一个输送系统向所述的恒温动物给药，所述的输送系统选自以脂质体为基础的，以高分子表面活性剂为基础，可生物降解嵌段共聚物，微胶囊和纳米粒子。

44.一种治疗恒温动物所患的癌症及其它血管疾病的药物组合物，其特征在于所述物组合物包括下述化合物中的至少一种的一个有效治疗量：

a)4-[（二甲氨基）二氮烯基]-5-甲基硒酚-2-甲酰胺；

b)3-[（二甲氨基）二氮烯基]硒酚-2,5–二甲酰胺；

c)3-[（二甲氨基）二氮烯基]-5-苯基硒酚-2–二甲酰胺；

f)3-[（二甲氨基）二氮烯基]硒酚[2,3-b]吡啶-2-二甲酰胺；

g)3-[（二甲氨基）二氮烯基]-5-苯基硒酚-2-羧酸；

h)3-[（二甲氨基）二氮烯基]-5-（叔丁基）硒酚-2-羧酸；

j)3-[（二甲氨基）二氮烯基]硒酚[2,3-b]吡啶-2-羧酸；和

k)3-[（二甲氨基）二氮烯基]-5-（叔丁基）硒酚-2-腈。

l)3-甲基-6-苯基硒酚[3,2-d]1,2,3-三嗪-4-酮；

m)6-叔丁基-3-甲基硒酚[3,2-d]1,2,3-三嗪-4-酮；

n)3-甲基-6,7,8,9-四氢苯并[1,2-b]1,2,3-三嗪[4,5-d]硒酚-4-酮；

o)3-甲基-1,2,3-三嗪[4’,5’-5,4]硒酚[2,3-b]吡啶-4-酮；和

p)3-甲基苯[b]1,2,3-三嗪[4,5-d]硒酚-4-酮。

45.一种治疗恒温动物所患的癌症及其它血管疾病的药物组合物，其特征在于所述物组合物含有至少一种权利要求44所述的化合物或其药学可接受的盐的一个治疗有效量含有药学可接受的赋形物、药学可接受的稀释剂和药学可接受的载体中的至少一种，还至少一种化疗剂，还含有至少一种生物反应改性剂。

46.一种药物制剂，其特征在于将权利要求20所述的化合物制备为药物制剂。

47.一种药物制剂，其特征在于将权利要求21所述的化合物制备为药物制剂。