JP2001506624A - ポリチオフェン抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 抗腫瘍として有効な新しいポリチオフェン化合物を説明する。式(Ｉ)の好ましい化合物は、ｎは０〜２、Ｒ₂およびＲ₃は置換基を有してもよい２−チエニルまたは３−チエニルであり、腫瘍ヒト細胞に対して選択的な細胞毒活性を示すことが見出されてきた。説明した該ポリチオフェン化合物を含む医薬化合物は、腫瘍細胞系解析に基づいて、進行の遅い腫瘍に対し良好な化学療法的活性を示すことが期待される。該開示したポリチオフェン化合物を利用した腫瘍をもつ患者の治療方法もまた説明されている。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリチオフェン抗腫瘍剤 発明の背景 本発明は、腫瘍を持つ患者の治療のための組成物および方法に関連する。より 具体的には、本発明は有効量のポリチオフェン誘導体を用いたこのような患者の 治療に関連する。 政府の権利 本発明はアメリカ合衆国国立癌研究所によって認可され、認可番号５UO1 CA50 743-02としてアメリカ合衆国政府の支援を受けてなされたものである。アメリカ 合衆国は、本発明において一定の権利を有している。本発明は、国立科学協議プ ロジェクトナンバー16006、45202、45208および30602、および経済現象プロジェ クトナンバー31X5110、33A5100、34B3300、35M3100、37A2100および13B12200と して、中華人民共和国の支援でなされた。中華人民共和国は、本発明において一 定の権利を有している。 発明の背景と概要 癌の制御と治療は我々の最も挑戦的な健康問題である。癌の治療は、外科手術 、放射線、化学療法、またはこれらの治療の組合せを含んだ、いくつかの治療法 によってアプローチがなされ得る。化学療法は、手術不可能なまたは転移型の疾 患に対して必要不可欠な療法であり続けている。 天然化合物の選択、または有効な抗癌活性を持つ新規化合物の合成は、 癌細胞生物学および生化学の末だ限定された知識によって難いものとなっている 。それ故に、新規の有効な抗腫瘍剤の開発は、細胞毒活性を持った新しい化合物 を発見するための化合物のスクリーニングに相変わらずかなり依存しているであ ろう。むしろ、このような化合物は、正常細胞に対する細胞毒性に比例して、腫 瘍細胞に対して増強された細胞毒性を示している。 天然生産物は、新しく臨床的に有効な抗癌薬剤を供給する歴史を持っている。 多くの活性天然生産物はまた、臨床的および前臨床的に重要な新規類似体の開発 のため、プロトタイプとして供給されてきた。いくつかの特異的な例は、ビンカ アルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデジンおよびビノレルビ ン（vinorelbine））、ポドフィロトキシン（エトポシドおよびテニポシド）、 タキサン（タキソール，タキソテール（taxotere））,カンプトテシン（10-ヒド ロキシカンプトテシン、9-ジメチルアミノメチルカンプトテシン、9-アミノカン プトテシンおよびCPT-11）、ホモハリントニン（homoharringtonine）、アドリ アマイシン、ダウノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、イダマイシン 、プリカマイシンおよびダクチノマイシンである。天然生産物は新しい抗癌因子 の重要なソースであり続けるのは明白である。しかしながら、新しい抗腫瘍薬剤 開発計画の成功の鍵となるのは、潜在的な抗腫瘍剤の初期段階の同定である。 マウスL1210白血病系は、初期段階で、抗腫瘍活性に対する天然化合物スクリ ーニングのために使用する好ましいモデル系である。しかしながら、P388マウス 白血病系はL1210白血病系より高感度で予測可能であることがわかっており、こ こ１０年は一次スクリーニングとして用いられてきた。これら二つの白血病系に 毒性を示した化合物の系統的なスクリーニングは、多数の活性天然生産物を分離 する結果となった。しかし ながら、これらの化合物の抗癌活性は主として白血病、リンパ腫、および少数の 希な腫瘍細胞に対して有効であった。または進行の遅い充実性腫瘍に対する既知 の化学療法薬の低い臨床的有効性または臨床的有効性の欠如は深刻な問題である 。 単一の抗白血病スクリーニング系の使用は、最終結果物を偏らせ、進行の速い 腫瘍の治療においてのみ活性を持つ化合物を分離することになり得ることがわか ってきた。加えて、単一の抗白血病スクリーニング系の使用は、特定の細胞系統 に高い特異性を持つ新しい化合物を検出できないことがある。また抗腫瘍活性を 持ち得る新しい化合物の多くは、多くの活性天然生産物は低い濃度で存在するた め、インビボモデルでは感度が低く見出されないままでいるように思われる。 セルタイプ、形態学、成長率と他の細胞の特性という、腫瘍の多様性を考える と、アメリカ合衆国国立癌研究所(NCI)は、抗腫瘍活性物質スクリーニングに対 して“疾患に方向付けた”アプローチを開発してきた(M.R.Boyd，in"Principle of Practice of Oncology"J.T.Devita,S.Hellman，S.A.Rosenberg(Eds.)Vol.3， PPO Update，No，10，1989)。このインビトロプレスクリーニング系は、主要な ヒト腫瘍細胞（白血病細胞および、肺、結腸、乳房、皮膚、腎臓等の進行の遅い 腫瘍細胞を含む）のおよそ６０細胞系統を含む、ヒト腫瘍細胞系統パネルに対す る抗腫瘍細胞毒測定に基づいている。新しいインビトロスクリーニングパネルの 最も重要な利点は、進行の速い白血病細胞に対してより、進行の遅い充実性腫瘍 細胞に対して選択的により毒性を持つ化合物を同定する可能性にある。 チオフェンは、菊科植物の間で広く存在する、硫黄を含むヘテロ環式化合物で あり、既知の医学用途の多くの分析種を含んでいる。天然チオフェン化合物は、 草食性昆虫とそれ他の害虫に対する植物の化学的防御 に重要な役割を持つと考えられている。天然のチオフェンは長波長の紫外線にさ らすと細胞毒活性を持つと以前は考えられていた。チオフェン光毒性は主にタイ プII光力学プロセスによる毒性一重項酸素の生産に基づくものであることが光化 学的研究により示唆される。しかしながら、ポリチオフェン化合物はまた光活性 化がない状態で細胞毒活性を示す。さらに特殊なことに、我々は本発明のポリチ オフェンが有効な抗腫瘍剤であることを実証した。 本発明によれば、式： （ただし、ｎは０、１または２であり、Ｒ₁はＨ、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＨ、またはＣ Ｈ₂ＮＨ₂であり、およびＲ₂とＲ₃は独立して、置換基を有してもよい２−または ３−チエニルである）のポリチオフェン化合物を用いた癌治療法が供給される。 さらに本発明によれば、上記一般式の新規な細胞毒化合物、および抗腫瘍に有効 量の前記化合物を含む化学療法用医薬組成物が供給される。 本発明の追加の目的、特徴および利点は、追って理解される通り本発明の最良 の形態を例示する実施の形態の詳細な説明を参照することにより、当業者にとっ て明白となるであろう。 発明の詳細な説明 本発明はポリチオフェン化合物、それらの医薬組成物およびこのよう な化合物／組成物を腫瘍を持つ患者の治療に利用する方法に関するものである。 該ポリチオフェン化合物は、進行の遅い腫瘍に対する有効な抗腫瘍剤である。一 般的に、これらはそれぞれの腫瘍細胞系統に高い選択性を持った細胞毒性を示す ものとして見出された。 本発明の化合物は、式： （ただし、ｎは０、１または２であり、 Ｒ₁はＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯまたはＣＨ₂ＮＨ₂であり、 Ｒ₂とＲ₃は独立して、２−チエニル、３−チエニル、一つまたは二つの置換基 を有する２−チエニル、および一つまたは二つの置換基を有する３−チエニルか らなる群より選択され、該チエニルの置換基はシアノ、クロロ、ブロモ、ヨード 、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキルまたはハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₇アルケニルまたはハロアルケ ニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイロキシメチル、ＣＨ₂ＯＲ₄、ＣＯＲ₅、ＣＨ₂ＮＲ₆Ｒ₇ 、ＣＨ（ＯＲ₄）Ｒ₈、ＣＨ＝ＣＲ₉Ｒ₁₀、ＣＨ＝ＮＲ₁₁、ＣＨ₂ＳＣ（ＮＨ）ＮＨ₂ およびＣ≡ＣＲ₁₂からなる群より選択され、 Ｒ₄はＨ、ＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ＣＯＣ₁〜Ｃ₁₇アルキルまたはテトラヒドロピラニルであり； Ｒ₅はＨまたはＣ₁〜Ｃ₇アルキルであり； Ｒ₆およびＲ₇は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、またはモノ−もしくはジ− ヒドロキシＣ₂〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ₈はＣ₁〜Ｃ₇アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₇アルケニルであり； Ｒ₉およびＲ₁₀は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキル、ＣＯＯＲ₅，ＣＮ、ＣＨ（ ＯＲ₄）ＣＯＯＲ₅、Ｂｒ、ＣＯ−チエニル、ＣＯＣ₆Ｈ₄ＯＨ（ｐ）であり； Ｒ₁₁はＮＨＲ₄またはＯＲ₅であり； Ｒ₁₂はＣＯＯＲ₅、ＣＨ（ＯＲ₄）ＣＨ₂ＯＲ₁₃またはＣＨ（ＯＣＯＣ₁〜Ｃ₄ア ルキル）ＣＨ₂ＯＲ₅であり； Ｒ₁₃はＨ、ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＣＯＣ₁〜Ｃ₁₇アルキルである） で示されるポリチオフェン化合物； このような化合物のシクロデキストリン複合体、および Ｒ₂またはＲ₃がＣＨ₂ＮＲ₆Ｒ₇で置換されたチエニルの場合の該化合物の医薬上 許容される塩 （ただし、 Ｒ₁がＨの場合、Ｒ₂が３−チエニル、二つの置換基を有する２−チエニル、ヒ ドロキシメチル−またはアミノメチル−置換２−チエニル、３−フォルミル−２ −チエニルおよび一つまたは二つの置換基を有する３−チエニルからなる群から 選択され、Ｒ₃は３−チエニル、二つの置換基を有する２−チエニル、ヒドロキ シメチル−またはアミノメチル−置換２−チエニル、一つまたは二つの置換基を 有する３−チエニルおよびフォルミル置換２−チエニルからなる群より選択され る）である。 本発明の一つの好ましい様態において、ｎは１、Ｒ₁はＨ、Ｒ₂は３−チエニル または置換３−チエニル、Ｒ₃は２−チエニルまたは置換２ −チエニルである抗腫瘍ポリチオフェンが提供される。このようなポリチオフェ ン化合物、特に、Ｒ₂が３−チエニルであり、かつＲ₃がＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＯＨ またはＣＨＯで置換されていてもよい２−チエニルであるものは、形質転換ヒト 細胞に対して細胞毒選択性を示す。 本発明の他の好ましい化合物として、上記式において、該ポリチオフェンがあ り、ｎは１、Ｒ₁は水素、Ｒ₂はヒドロキシメチル２−チエニルであり、かつＲ₃ はＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨＯで置換されていてもよい２−チエニルで あるポリチオフェン化合物がある。 本発明のさらに他の好ましいポリチオフェン化合物群は、上記式において、Ｒ₂ は置換されていてもよい２−チオニルおよびＲ₃は３位または４位に置換基を有 する２−チエニルであり、該置換基はＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯおよびＣＨ₂ＮＨ₂から 選択されるものである。 本発明に含まれる他のポリチオフェン化合物群は、式： （ただし、ｎは０、１、または２であり、 Ｒ₁はＨ、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＨＮまたはＣＨ₂ＮＨ₂であり、 Ｒ₂とは独立して、２−チエニル、３−チエニル、一つまたは二つの置換基を有 する２−チエニル、および一つまたは二つの置換基を有する３−チエニルからな る群より選択され、Ｒ₃は３−チエニル、一つまたは二つの置換基を有する３− チエニル、および二つの置換基を有する２−チエニルからなる群より選択され、 該チエニルの置換基はシアノ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキルもしくはハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₇アルケ ニルもしくはハロアルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイロキシメチル、ＣＨ₂ＯＲ₄， ＣＯＲ₅，ＣＨ₂ＮＲ₆Ｒ₇、ＣＨ（ＯＲ₄）Ｒ₈、ＣＨ＝ＣＲ₉Ｒ₁₀、ＣＨ＝ＮＲ₁₁ 、ＣＨ₂ＳＣ（ＮＨ）ＮＨ₂およびＣ≡ＣＲ₁₂からなる群より選択され、 Ｒ₄はＨ、ＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルま たはＣＯＣ₁〜Ｃ₁₇アルキルであり； Ｒ₅はＨまたはＣ₁〜Ｃ₇アルキルであり； Ｒ₆およびＲ₇は独立してＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、またはモノ−もしくはジ−ヒ ドロキシＣ₂〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ₈はＣ₁〜Ｃ₇アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₇アルケニルであり； Ｒ₉およびＲ₁₀は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキル、ＣＯＯＲ₅、ＣＮ、ＣＨ（ ＯＲ₄）ＣＯＯＲ₅、Ｂｒ、ＣＯ−チエニル、ＣＯＣ₆Ｈ₄ＯＨ（ｐ）であり； Ｒ₁₁はＮＨＲ₄またはＯＲ₅であり； Ｒ₁₂はＣＯＯＲ₅、ＣＨ（ＯＲ₄）ＣＨ₂ＯＲ₁₃またはＣＨ（ＯＣＯＣ₁〜Ｃ₄ア ルキル）ＣＨ₂ＯＲ₅であり； Ｒ₁₃はＨ、ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＣＯＣ₁〜Ｃ₁₇アルキルである） で示される化合物； このような化合物のシクロデキストリン複合体、および Ｒ₂またはＲ₃がＣＨ₂ＮＲ₆Ｒ₇で置換されたチエニルの場合、該化合物の医薬上 許容される塩である。 本発明の該ポリチオフェン化合物は、容易に医薬組成物用に製剤され、また本 発明の範囲内で、今後説明される腫瘍を持つ患者の治療法において使用される。 本発明の一つの好ましい実施形態においては、医薬組成 物は、式： （ただし、ｎは０、１または２であり、 Ｒ₁はＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯ、またはＣＨ₂ＮＨ₂であり、 Ｒ₂とＲ₃は独立して、２−チエニル、３−チエニル、一つまたは二つの置換基 を有する２−チエニル、および一つまたは二つの置換基を有する３−チエニルか らなる群より選択され、さらに該チエニルの置換基はシアノ、クロロ、ブロモ、 ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキルまたはハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₇アルケニルまたはハロ アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイロキシメチル、ＣＨ₂ＯＲ₄、ＣＯＲ₅、ＣＨ₂Ｎ Ｒ₆Ｒ７、ＣＨ（ＯＲ₄）Ｒ₈、ＣＨ＝ＣＲ₉Ｒ₁₀、ＣＨ＝ＮＲ₁₁、ＣＨ₂ＳＣ（Ｎ Ｈ）ＮＨ₂およびＣ≡ＣＲ₁₂からなる群より選択され、さらに Ｒ₄はＨ、ＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃またはＣＯＣ₁〜Ｃ₁₇ア ルキルであり； Ｒ₅はＨまたはＣ₁〜Ｃ₇アルキルであり； Ｒ₆およびＲ₇は独立してＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、またはモノ−またはジ−ヒド ロキシＣ₂〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ₈はＣ₁〜Ｃ₇アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₇アルケニルであり； Ｒ₉およびＲ₁₀は独立してＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ＣＯＯＲ₅、ＣＮ、ＣＨ（Ｏ Ｒ₄）ＣＯＯＲ₅、Ｂｒ、ＣＯ−チエニル、またはＣＯＣ₆Ｈ₄ＯＨ（ｐ）であり； Ｒ₁₁はＮＨＲ₄またはＯＲ₅であり； Ｒ₁₂はＣＯＯＲ₅、ＣＨ（ＯＲ₄）ＣＨ₂ＯＲ₁₃またはＣＨ（ＯＣＯＣ₁〜Ｃ₄ア ルキル）ＣＨ₂ＯＲ₅であり； Ｒ₁₃はＨ、ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＣＯＣ₁〜Ｃ₁₇アルキルである） のポリチオフェン化合物； このような化合物のシクロデキストリン複合体、および Ｒ₂またはＲ₃がＣＨ₂ＮＲ₆Ｒ₇で置換されたチエニルの場合、該化合物の医薬上 許容される塩 （ただし、 Ｒ₁がＨの場合、Ｒ₂が２−チエニル、３−チエニル、一つまたは二つの置換基 を有する２−チエニル、および一つまたは二つの置換基を有する３−チエニルか らなる群より選択され、およびＲ₃は３−チエニル、一つまたは二つの置換基を 有する２−チエニルまたは一つまたは二つの置換基を有する３−チエニルからな る群より選択される） の抗腫瘍に有効な量 および医薬上許容される担体を含むものである。 本発明の範囲内の他の医薬組成物は医薬組成物は、式：（ただし、ｎは０、１または２であり、 Ｒ₁はＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯ、またはＣＨ₂ＮＨ₂であり、 Ｒ₂は独立して、２−チエニル、３−チエニル、一つまたは二つの置換基を有 する２−チエニル、および一つまたは二つの置換基を有する３−チエニルからな る群より選択され、およびＲ₃は３−チエニル、一つまたは二つの置換基を有す る３−チエニル、および二つの置換基を有する２−チエニルからなる群より選択 され、さらに該チエニルの置換基はシアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₇ アルキルまたはハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₇アルケニルまたはハロアルケニル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルカノイロキシメチル、ＣＨ₂ＯＲ₄、ＣＯＲ₅，ＣＨ₂ＮＲ₆Ｒ₇、ＣＨ（ ＯＲ₄）Ｒ₈、ＣＨ＝ＣＲ₉Ｒ₁₀、ＣＨ＝ＮＲ₁₁、ＣＨ₂ＳＣ（ＮＨ）ＮＨ₂および Ｃ≡ＣＲ₁₂からなる群より選択され、さらに Ｒ₄はＨ、ＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルま たはＣＯＣ₁〜Ｃ₁₇アルキルであり； Ｒ₅はＨまたはＣ₁〜Ｃ₇アルキルであり； Ｒ₆およびＲ₇は独立してＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、または一つもしくは二つの置 換基を有するヒドロキシＣ₂〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ₈はＣ₁〜Ｃ₇アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₇アルケニルであり； Ｒ₉およびＲ₁₀は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキル、ＣＯＯＲ₅、ＣＮ、ＣＨ（ ＯＲ₄）ＣＯＯＲ₅、Ｂｒ、ＣＯ−チエニルまたはＣＯＣ₆Ｈ₄ＯＨ（ｐ）であり； Ｒ₁₁はＮＨＲ₄またはＯＲ₅であり； Ｒ₁₂はＣＯＯＲ₅、ＣＨ（ＯＲ₄）ＣＨ₂ＯＲ₁₃またはＣＨ（ＯＣＯＣ₁〜Ｃ₄ア ルキル）ＣＨ₂ＯＲ₅であり； Ｒ₁₃はＨ、ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＣＯＣ₁〜Ｃ₁₇アルキルである） の化合物； このような化合物のシクロデキストリン複合体、および Ｒ₂またはＲ₃がＣＨ₂ＮＲ₆Ｒ₇で置換されたチエニルの場合、医薬上許容される 塩 の抗腫瘍に有効な量 および医薬上許容できる担体を含むものである。 該化合物は以下に例示されるように、技術的に認知された化学合成手順を用い て容易に製造される。該技術は、チオフェンおよびポリチオフェン化合物の化学 および合成の説明によって十分に説明される。 以下の表１、２、３および４は、国立癌研究所で試験された数種のポリチオフ ェン化合物を示している。該数種のポリチオフェン化合物の成長阻害プロフィー ルは表５、６、および７に示した。充実性腫瘍に対して常に強い活性を持つこと は、癌治療のための重要な治療潜在能力を予測するものである。 表１ NCIで記録および試験した化合物 表１続き表２ NCIで記録および試験した化合物 表２続き表３ NCIで記録および試験した化合物表４ NCIで記録および試験した化合物 表４ 続き 表４続き 表５ ポリチオフェンによるヒト癌細胞系統の成長阻害 Log₁₀GI₅₀(M) 表５続き 表５続き GI₅₀:５０％の成長阻害に必要な濃度 表６ 化学修飾されたａ−ポリチオフェン誘導体によるヒト癌細胞系統の成長阻害 Log₁₀GI₅₀M 表６続き GI₅₀:５０％の成長阻害に必要な濃度 表７ ポリチオフェンによるヒト充実性癌細胞系統の成長阻害 Log₁₀GI₅₀(M) 表７続き 表７続き 本ポリチオフェン化合物の細胞毒活性は、３つの異なる分析またはスクリーニ ングを利用して測定される。第一のスクリーニングは、６つの異なるヒト腫瘍細 胞系統のパネルに対する細胞毒を測定するものである。この分析によって、各々 の化合物の一般的な細胞毒性に関連したデータを得ることができる。特にこのタ イプの分析は、白血病細胞系統のような進行の速い腫瘍細胞より、進行の遅い腫 瘍細胞に対して増強した細胞毒活性を持つ化合物を同定するのに有効である。以 前に同定された抗腫瘍剤が進行の遅い腫瘍細胞に対して低い細胞毒活性しか持た ないので、このような化合物の同定は重要である。限られた数の腫瘍細胞系統に 対してしか細胞毒活性を持たないという特異性を有することもまた、このような 化合物が正常細胞に対しておそらく低い細胞毒性しか持たないということを示唆 している。正常細胞に対する細胞毒性活性に比例して腫瘍細胞系統に対して細胞 毒活性を持つという細胞毒化合物の特異性は、有効な抗腫瘍剤としての重要な特 徴である。 国立癌研究所のヒト腫瘍細胞パネルに対する抗腫瘍細胞毒性データはまた、細 胞成長阻害の差を示すための図表パターン（平均グラフ）で表すことができる(K .D.Paull，R.H.Shoemaker，L.Hodes，A.Monks，D.A.Scudiero，L.Rubinstein,J ．Plowman and M.R.Boyd，J.Natl.Cancer Inst.，81，1088，1989.)。該平均グ ラフでは、GI₅₀(50%成長阻害)のロガリズムの相加平均値、TGI（全体の成長阻害 ）またはLC₅₀(50%致死量)値を固定値として用いている。関連する細胞毒性は、 テスト化合物に対する細胞の感度が平均より高いか低いかによって、平均値の右 または左に突き出した棒線によって示される。棒線の長さは、特定のタイプの腫 瘍細胞または腫瘍パネルに対する 細胞毒の差を示している。 第２の分析において、細胞毒選択性は、形質転換細胞および正常細胞に対する 化合物細胞毒性を比べることにより測定される。IC50値は、処理されたTBE細胞( ras−形質転換ヒト気管支上皮細胞)およびNHBE細胞（正常ヒト気管支上皮細胞） の間で比較された。正常ヒト気管支上皮細胞（NHBE）およびras−形質転換ヒト 気管支上皮細胞（TBE）に対する細胞毒効果は、パーデューユニバーシティ（Pur due University）で行われたコールターZ.F.カウンター（Coulter Z.F.Counter( Hialeah，FL)）を用いた細胞計数（細胞数）によって測定された。結果は、すな わち細胞数が対照細胞培養の50％に減少した時点の薬剤の濃度、GI₅₀によって表 される(T.C.K．Chan，C.-J.Chang，N.M.Koonchanok and R.L.Geahlen，Biochem ．Biophys．Res．Commun.,193，1152，1993)。表８に示されているデータは、ポ リチオフェンが一般的に、正常ヒト細胞と比較して形質転換ヒト細胞に対してよ り大きい細胞毒性を示すことを表している。 表８ Ras−遺伝子を形質転換したヒト気管支上皮細胞に対する選択的細胞毒性 ＧＩ₅₀（μｇ／ｍｌ） 表８続き 第１の２つのインビトロ分析で試験されたチオフェン化合物の抗腫瘍細胞毒性 は、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテト ラゾリウムブロミド(MTT)またはサルフォローダミン(SRB)のいずれかの微量培養 分析によって測定される[M.R.Boyd，in"Principles and Practical of Oncology ,"V.T.DeVita，Jr.，S.Hellman and S.A.Rosenberg(Eds.)，Vol.3，PPO Updates ，Number 10，1989]。該分析は、インビボ分析が数カ月かかるのに対して１週間 以内で結果が得られるという点で、利点がある。該分析は、96-ウェルマイクロ タイタープレートで実施された。該MTT分析は、薬剤に６日間晒した後の、生き ている腫瘍細胞のミトコンドリアに含まれる脱水素酵素によって生成するダーク ブルーフォルマザン生成に基づいている[M.C.Alley，D.A.Scudiero，A.Monks，M .L.Hursey，M.J.Czerwinski，D.L.Fine,B.J.Abbott，J.G.Mayo，R.H.Shoemaker and M.R.Boyd，Cancer Res.，48，589，1988.]。このように、生細胞だけが染色 され、570nmで測定することができる。該SRB解析は、腫瘍細胞を２日間薬剤に晒 した後、細胞内タンパク質の基本的なアミノ酸残基に、陰イオン基を結合させる ことに基づいている[P.Skehan，R.Strong，D.Scudiero，A.Monks，J.McMahon，D .Vistica，J.T.Warren，H.Bohesch，S.Kenney，and M.R.Boyd，J.Nat.Cancer In st.，82，1107，1990]。このように、全体のタンパク質（viability）は564nmで 測定され得る。抗腫瘍細胞毒はGI₅₀、すなわち細胞成長が腫瘍細胞の対照培養の 50％に減少している時点の有効薬剤量によって報告される。該活性化合物は、１ ０^-4Ｍまたは１０μｇ/ml以下であるGI50値を持つ化合物と定義される。 本ポリチオフェン化合物の抗腫瘍活性は、インビボ動物テストの データによって確認された。該インビボデータはヒト腫瘍細胞を免疫欠如マウス へ移植する実験から得られ、本発明のポリチオフェン組成物を用いた処理より前 の２日間、成長することができる（実施例４８および表９、１０参照）。免疫欠 如マウスのヘテロ移植(heterotransplant)された腫瘍細胞を用いた研究から得ら れたデータは、臨床研究におけるこれらの薬剤の有効性とよく相関することが認 められる(Giovanella，B.C．etal．Cancer 52(7):1146(1983))。 本発明はさらに、腫瘍を持つ患者の治療のためのポリチオフェン化合物の有効 量を含む医薬製剤を供給する。ここで用いられているように、ポリチオフェン化 合物の有効量は、患者への投与で、腫瘍細胞の成長を阻害す、悪性細胞を殺す、 腫瘍の量と大きさを減らすまたは治療されている患者の腫瘍を全体的に取り除く 化合物量と定義される。 該患者に投与される有効量は、典型的に体表面積、患者の体重、および患者の 容態に基づいている。動物およびヒトの用量における相互関係（体表面のミリグ ラム／平方メーターに基づく）は、Freireich，E.J.，et al.，Cancer Chemothe r．Rep.，50(4):219(1966)に説明されている。体表面積は患者の身長と体重から おおよそ決定される（例えばScientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardl ey，New York，p537-538(1970)参照）。本発明のポリチオフェン化合物の有効量 は、およそ5mg/kgから500mg/kgの範囲であり、より好ましくは５mg/kgから２５ ０mg/kgの範囲、最も好ましくは５mg/kgから１５０mg/kgの範囲である。 有効な用量も様々であり、当業者が理解しているように、投与の経路、賦形剤 の使用および、他の抗腫瘍剤および放射線治療を含む 治療法との併用の可能性に依存する。 医薬製剤は、皮下、腹腔内、筋肉内および静脈内を含む、非経口経路で投与さ れ得る。非経口服用形式の例は、等張生理的食塩水、5%グルコースまたは他の既 知の医薬上許容される液状担体中に、活性剤の水溶液を含むものである。本実施 形態の一つの好ましい態様は、該ポリチオフェン化合物を5%ジメチルスルホキシ ドと10%クレンファーEL（Cremphor EL(Sigma Chemical Company)）を含む生理的 食塩水に溶解するものである。シクロデキストリンのような、本ポリチオフェン 化合物と特定の可溶性複合体を形成する追加の可溶化剤、または当業者に周知の 他の可溶化剤をポリチオフェン化合物の運搬のための医薬賦形剤として利用する ことができる。 該化合物はまた、周知の方法を利用して他の投与経路のための財形に調製でき る。該医薬組成物は、例えば、カプセル、ゲルシールまたは錠剤による経口投与 のための剤形に調製され得る。カプセルはゼラチンまたはセルロース誘導体のよ うな、よく知られたいかなる医薬上許容できる物質を含む。錠剤は、活性ポリチ オフェンおよび固形担体の混合物、および当業者に周知の潤滑剤を圧縮する従来 法に従って製剤される。固形担体の例は、でんぷん、糖、ベントナイトを含む。 本発明の該化合物はまた、例えば結合剤としてのラクトースまたはマンニトール 、および従来の充填剤および錠剤化剤を含む、ハードシェル錠剤またはカプセル の形式で投与され得る。 以下の実施例は出願人の発明の多様な具体例を説明するために開示されるもの であり、本明細書および請求項において開示された発明の範囲を限定するもので はない。 実施例１５−ホルミル−５’−ヘプチル−２．２’−ビチオフェンの合成 （ＮＳＣコード＃６４７０７４） ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍｌ）を０℃で１０分間撹拌し、ＰＯ Ｃｌ₃（１ｍｌ）を加えて、その後１時間撹拌した。ジメチルフォルムアミド（ ５ｍｌ）に溶解した５−ヘプチル−２，２’−ビチオフェン（０．５ｇ）を加え 、室温で0.5時間撹拌し、その後温度を６０℃に上げ、更に４時間撹拌した。反 応溶液をその後ジクロロメタンで抽出し、酢酸ナトリウムで中和し、水で洗浄し て中性とし、乾燥、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ ｎ−ヘキサン（１／１５）で溶離して精製した。淡黄色油性生成物（０．８６ｇ ，８６％）が得られた。 スペクトルデータ： ５−ヘプチル−２，２’−ビチオフェンの調製 ５−（ヘプタン−１−オン（one））−２，２’−ビチオフェン（２．０ｇ、 ７．１９ｍｍｏｌｅ）のジオキサン溶液（２０ｍｌ）に、塩酸、ジオキサンおよ び氷酢酸（１５：２０：１５）の混合物を加えた。過剰の新たに調製した亜鉛ア マルガムをその後加え、室温で２時間撹拌した。混合溶液をその後エーテルで抽 出し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、水で洗浄して中性にし、乾燥し 、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーでによりｎ−ヘキサン／酢酸エチル（ １：２０）で溶離して精製した。油性生成物（０．９１ｇ，４８％）が得られた 。 スペクトルデータ： ５−（ヘプタン−１−オン）−２，２’−ビチオフェンの調製 ２，２’−ビチオフェン（０．５７ｇ、３．４３ｍｍｏｌｅ）(Aldrich Chcm ．Co.，Milw aukcc，WI)の、ベンゼン溶液（１０ｍｌ）に、適量の五酸化リンを 加え、溶液が均質になるまで室温で撹拌した。ヘプタン酸（０．７ｇ，５．３５ ｍｍｏｌｅ）をベンゼン（１０ｍｌ）に溶解し、ゆっくり反応混合物に加えた。 溶液を２時間で７０℃に加熱した。その溶液を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナ トリウム水溶液で数回洗浄し、その後中性まで水で洗浄した。抽出物を乾燥し、 濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより最初に出発物質を回収 するためにヘキサンで、その後ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶離し て精製した。淡黄色結晶生成物０．２８ｇ（３０％）が得られ、その融点は８５ ℃であった。 スペクトルデータ： 実施例２（５−ヘプチル−５’−ヒドロキシメチル）−２，２’−ビチオフェンの合成 （ＮＳＣコード＃６４７４５０） ５−ホルミル−５’−ヘプチル−２，２’−ビチオフェン（０．４ｇ）をテト ラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍｌ）に溶解し、０℃で１０分間撹拌した。Ｎ ａＢＨ₄（０．１ｇ）を室温で加え、２時間撹拌した。その後、その溶液を酢酸 エチル（１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。固形 生成物がこのように得られ、さらに酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物から再結晶 化した。淡黄色固形生成物（０．２１ｇ、５２％）が得られ、生成物の融点は５ ９℃であった。 スペクトルデータ： ５−ホルミル−２，２’−ビチオフェンの合成 ジメチルフォルムアミド（２５０ｍｌ）に、塩化ホスホリル（５０．２ｍｌ） をすばやく撹拌しながら加えた。２，２’−ビチオフェン（８３ｇ）のジメチル フォルムアミド溶液（２００ｍｌ）をその後加え、−１０℃で３０分間撹拌した 。その後、温度を４０℃に上げ、さらに２０時間撹拌した。反応混合物を破砕し た氷に注ぎ、３０分間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１０％、６００ｍｌ ）を加え、その溶液をクロロフォルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離した 。生成物９０ｇが得られ、融点は５６〜５７℃であった。 スペクトルデータ： 実施例３５−（１−ヒドロキシプロピルウ）−２，２’−ビチオフェンの調製 ５−ホルミル−２，２’−ビチオフェン（３ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解 し、エチル−マグネシウムブロミドグリニャール試薬（９．３ｍｌ）を氷浴中、 窒素ガス雰囲気下で滴下し、１時間撹拌した。混合物を１時間撹拌し、その後室 温で連続的に撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィーでモニターした。反応が 完結した後、水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）を混合物に加え、抽出 し、カラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／９） で溶離して精製した。淡黄色生成物が得られた。 スペクトルデータ： 実施例４５−（３，４−ジヒドロキシ−１−ブテニル）−２，２’−ビチオフェンの合成 ５−（３−オキソ−ブテ(but)−１−エン（en）−４−オール（al）−ビチオ フェン（０．５ｇ）およびＮａＢＨ₄（０．２ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（２００ｍｌ） 及び蒸留水を加えた。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した 。濃縮後、生成物をカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ｎ−ヘキサン （３／７）で溶離して精製した。淡黄色結晶がこのようにして得られ、融点は９ ６〜９８℃であった。 スペクトルデータ： ５−（３−オキソ−ブテ−１−エン−４−オール）−２，２’−ビチオフェンの 調製 ５−（４，４−ジメトキシ−３−オキソ−１−ブチニル）−２，２’−ビチオ フェンをメタノール（４０ｍｌ）に溶解した。塩酸（３Ｎ、２０ｍｌ）を加え、 ４時間還流した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出した。抽出物を 水および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥、濃縮し、シリカゲルクロマト グラフィーで分離した。暗橙色油性生成物が得られた。５−（４，４−ジメトキシ−３−ヒドロキシ−１−ブテニル）２，２’−ビチオ フェンの調製 ５−（４，４−ジメトキシ−３−オキソ−１−ブテニル）−２，２’−ビチオ フエン（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍｌ）に、水素化ホウ素 ナトリウム（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エ チルおよび水を分配用に加えた。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥、濃縮 し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離した。淡緑色油性生成物が得られた。 スペクトルデータ： ５−（４，４−ジメトキシ−３−オキソ−１−ブテニル）−２，２’−ビチオフ ェンの調製 ５−ホルミル−２，２’−ビチオフェン（４．０ｇ）のエタノール溶液（１２ ０ｍｌ）に、ジメトキシメチルメチルケトン（３ｍｌ）を加えた。水酸化カリウ ム水溶液（５０％）を１６℃において混合溶液に滴下した。色彩が黄褐色から暗 緑色に、その後暗褐色に変化した。黄色固形物が反応中に形成した。水を加えた 。固形残留物をろ過し、水で洗浄し、アセトンに再溶解し、シリカゲルクロマト グラフィーにより酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：９）で溶離して精製した。黄 色結晶１．８８ｇが得られ、融点が７４℃であった。 スペクトルデータ： 実施例５５−ヒドロキシメチル−５”−メチル−α−ターチオフェンの合成 （ＮＳＣコード＃６４７０７２） ５−ホルミル−５”−メチル−α−ターチオフェン（０．２ｇ）をエタノール （５０ｍｌ）に溶解した。ＮａＢＨ₄（０．１ｇ）を室温で加え、３０分間撹拌 した。溶液を薄層クロマトグラフィーでモニターした。反応が完結した後、１５ ０ｍｌの酢酸エチルと５０ｍｌの水を加えた。酢酸エチル溶液を水で洗浄、乾燥 し、その後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。淡黄色結晶がこの ように得られ、その融点は１２６〜１２８℃であった。生成量はおよそ定量的で あっ た。 スペクトルデータ： ５−ホルミル−５”−メチル−α−ターチオフェンの調製 塩化ホスホリル（１．９ｍｌ）を０℃窒素雰囲気下、ジメチルフォルムアミド （３０ｍｌ）にゆっくり加えた。混合物を、更に０℃、１時間撹拌した。ジ５− メチル−α−ターチオフェン（０．５ｇ）のメチルフォルムアミド溶液（５ｍｌ ）を反応混合物に滴下し、室温で３０分間撹拌した。温度を６０℃に上げ、更に ２時間撹拌した。反応を、出発物質がなくなるまで薄層クロマトグラフィーでモ ニターした。反応混合物をその後破砕氷を有する炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢 酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄、乾燥、濃縮し、シリカ ゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：４）で溶離して 精製した。生成物をエタノールから再結晶化して橙色結晶（９０％収率）を得、 その融点は１５８〜１５９℃であった。 スペクトルデータ： ５−メチル−α−ターチオフェンの調製 ５−ホルミル−α−ターチオフェン（０．５ｇ）を塩酸、ジオキサンと氷酢酸 （１：２：１）の混合物（５０ｍｌ）に溶解した。亜鉛アマルガム（５ｇ）を加 え、室温で３時間撹拌した。反応は、出発物質が検出されなくなるまで薄層クロ マトグラフィーでモニターし、その後酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。抽 出物を炭酸カリウム水溶液で洗浄、乾燥、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ ーによりｎ−ヘキサンで溶離して精製した。生成物をｎ−ヘキサンから再結晶化 して淡黄色結晶を得たが、その融点は９３〜９４℃、収率は９０％であった。 スペクトルデータ： ５−ホルミル−α−ダーチオフェンおよび５，５”−ジホルミル−α−ターチオ フェンの調製 （１）塩化ホスホリル（１．０ｍｌ）をジメチルフォルムアミド（１５ｍｌ） に加え、窒素雰囲気下で数分撹拌した。α−ターチオフェン（２．４８ｇ）（Al drich Chem．Co.，Milwaukee，WI）のジメチルフォルムアミド溶液をゆっくり 加え、７０℃に加熱した。その後温度を１１０℃に上げ、さらに２．５時間撹拌 した。室温に冷却し、クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥、 濃縮、シリカゲルクロマトグラフィーによりクロロホルム／ｎ−ヘキサン（１： ４）で溶出して５−ホルミル−α−ターチオフェン（１．９４ｇ、７４．２％） 、融点１４１〜１４２℃を得た。さらに、クロロホルム／ｎ−ヘキサン／酢酸エ チル（３８：１：１）で溶出し、５，５”−ジホルミル−α−ターチオフェン（ ０．１３ｇ、４．３％）、融点２１９〜２２０℃を得た。α−ターチオフェン（ ０．１３ｇ）が回収された。 スペクトルデータ： （２）５−ヨード−２−ホルミルチオフェン（１．０ｇ）のアセトニトリル溶 液（２００ｍｌ）に、２，２’−ビチオフェン（０．７ｇ）を窒素雰囲気下で加 え、１００Ｗ水銀ランプで１２時間照射した。反応は、更に生成物が生じなくな るまで薄層クロマトグラフィーでモニターした。溶媒を除去し、ジクロロメタン で抽出した。抽出物を乾燥、濃縮し、シリカケルクロマトグラフィーにより最初 に酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：９）で溶出させて出発物質を回収し、その後 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３：７）で５−ホルミル−α−ターチオフェンを得 た。 実施例６５−（プロパン−１−オール）−α−ターチオフェンの合成 （ＮＳＣコード＃６４９６６３） （１）５−（プロパン−１−オン（one）−α−ターチオフェン（０．６ｇ） をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、加熱して完全に溶解した。ＮａＢＨ₄（ ０．１ｇ）を室温で加え、３時間撹拌した。溶液を薄層クロマトグラフィーでモ ニターした。反応が完結した後、水５０ｍｌを加え、エタノールを減圧下で除去 した。黄緑色固形物をこのようにして得たが、融点は８９〜９０℃であった。生 成はほとんど定量的であった。 スペクトルデータ： （２）５−ホルミル−α−ターチオフェン（３．５ｇ）を窒素流下で無水ＴＨ Ｆ（２００ｍｌ）に溶解した。エチルグリニャール試薬（７．９ｍｌ）をゆっく り氷浴に滴下し、０℃で１時間撹拌した。反応混合物をオイル浴中で４時間、７ ０℃に加熱した。溶液を薄層クロマトグラフィーでモニターした。反応が完了し た後、水５０ｍｌと酢酸エチル３００ｍｌを加えて、粗生成物を抽出し、かかる 生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／ ９）で溶出させた。黄色固形物をその後得て、再結晶化して顆粒結晶を得た。生 成物の融点は８９〜９０℃であり、収率は約７０％であった。５−（プロパン−１−オン）−α−ダーチオフェンの調製 α−ターチオフェン（５．０ｇ）のベンゼン溶液（２５０ｍｌ）に、五酸化リ ン（３．１ｇ）を加えた。プロパン酸（１．６ｇ）を室温でゆっくり加えた。反 応混合物を加熱して還流し、反応を薄層クロマトグラフィーでモニターした。少 量の五酸化リンを加えて反応を完了させた。炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エ チルで抽出した。抽出物を乾燥、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１９）で溶出して黄色固形生成物を得て、かか る生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１９）から再結晶化して、融点１３ ６〜１３７℃の黄色結晶（２０％収率）を得た。 スペクトルデータ： 実施例７５−ホルミル−５”−（プロプ−１−エニル）−α−ターチオフェンの合成 ＰＯＣｌ₃（２ｍｌ）を氷浴中において窒素雰囲気下でゆっくりジメチルフォ ルムアミド（３０ｍｌ）に加え、１時間撹拌した。５−（プロプ−１−エニル） −ターチオフェン（０．８ｇ）のジメチルフォルムアミド（２０ｍｌ）溶液をゆ っくり滴下した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後温度を６０℃に上げ 、さらに２時間撹拌した。溶液を薄層クロマトグラフィーでモニターした。反応 が完結した後、反応溶液を炭酸ナトリウム氷水溶液に注いだ。その後、溶液を酢 酸エチル３００ｍｌで抽出した。乾燥、溶媒の蒸発を完了後、残留固形物をカラ ムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／９）で溶出さ せた。橙色固形生成物が得られ、融点は１４６〜１４８℃であった。収率は約７ ０％であった。 スペクトルデータ： ５−（プロプ−１−エニル）−α−ターチオフェンの調製 ５−（プロパン−１−オール（ol））−α−ターチオフェン（０．８ｇ）をベ ンゼン／メタノール（１：１）混合物（１００ｍｌ）に溶解した。塩酸（２Ｎ、 ５ｍｌ）を室温で加えた。１時間で５０℃に加熱し、出発物質が残らなくなるま で薄層クロマトグラフィーでモニターした。酢酸エチル（２５０ｍｌ）と水を分 配のために加えた。有機層を乾燥、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりｎ −ヘキサンで溶出して目的の生成物を得た。 スペクトルデータ： 実施例８５−ヒドロキシメチル−５”−（プロプ−１−エニル）−α−ターチオフェンの 合成 ５−（プロプ−１−エニル）−５”−ホルミル−α−ターチオフェン（０．４ ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解した。ＮａＢＨ₄（０．１ｇ）を室温で加 え、２時間撹拌した。溶液を薄層クロマトグラフィーでモニターした。反応が完 了した後、水（５０ｍｌ）を加え、エタノールを減圧下で除去した。その後、固 形物沈降物を酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。濃縮残留固形物をカラムカラム クロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３／７）で溶出させ た。黄色固形生成物を得たが、その融点は１３２〜１３４℃であった。収率はほ ぼ１００％であった。 スペクトルデータ： 実施例９５−エチル−α−ターチエニルメチルエーテルの合成 （１）５−ホルミル−α−ターチオフェン（０．３ｇ）を、室温で撹拌すること でエタノール（２０ｍｌ）に溶解した。その溶液に，０．０４ｇのＮａＢＨ₄を ゆっくり加えた。溶液が約２０分で透明になった後、バブリングを停止するまで 希塩酸をゆっくり加えた。撹拌を約２時間続け、次にクロロホルム抽出、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー処理、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１９）溶 出 を行った。生成物をクロロホルム／酢酸エチル混合物から再結晶化し、淡黄色プ レート状結晶（融点：７６〜７７℃）を得た。収率は約４１％であった。 （２）収率は、アルコールを無水アルコール、希塩酸を濃縮塩酸に置換すること により８５％又はそれ以上に増加した。 （３）５−ホルミルタ−チオフェン（２．９ｇ）を無水エタノール（７５ｍｌ） に溶解した。ＮａＢＨ₄（０．５ｇ）を加え、１０分間撹拌した。溶液が透明な 黄色になった。塩化ホスホリル（２．５ｍｌ）を無水エタノールに加え、前記混 合物に滴下し、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。その後，溶液を酢酸エチルで抽出 した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下 で除去した。残留固形物をカラムクロマトグラフィーで精製した。淡黄色結晶が 得られ、その融点は７６〜７７℃であった。収率は８５％であった。 スペクトルデータ： 実施例１０エチル５−（２，２’−ビチエニル）−α−シアノアクリレートの合成 ５−ホルミル−２，２’−ビチオフェン（３．９ｇ）、シアノ−エチル−アセ テート（２．４ｍｌ）、ピリジン（１５ｍｌ）およびピペリジン（２．４ｍｌ） を８０〜８５℃で２時間混合した。冷却後、混合物を希釈ＨＣｌで酸性化し、そ の後ろ過した。橙色固形物がこのようにして得られ、エタノールから再結晶化し 、結晶生成物（５．０２ｇ）を得た。その生成物の融点は１３１℃であった。収 率は８６％であった。 スペクトルデータ： 実施例１１メチル４−（２，２’−ビチオフェン−５−イル）−２−オキソ−ブト−３−エ ノエートの合成 ４−（ビチオフェン−５−イル）−２−オキソ−ブト−３−エノール（but-3- enoic）酸）（０．６２ｇ）をメタノール（２５ｍｌ）とベンゼン（１５ｍｌ） の混合物に溶解した。微量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、６時間加熱した。 溶液を薄層クロマトグラフィーでモニターした。反応が完了した後、溶液を酢酸 エチルで抽出し、抽出物を水とＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した。蒸発後の残留固形 物をカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／９） で溶出させた。淡黄色結晶（０．６３ｇ）が得られ、その融点は７８℃であった 。収率は９７％であった。 スペクトルデータ： 実施例１２５−α−ターチエニルメチリデンマロン酸の合成 ５−ホルミル−α−ターチオフェン（１．３０ｇ）、マロン酸（１．０４ｇ） 、ピリジン（２０ｍｌ）およびピペリジン（０．１ｍｌ）を５０〜６０℃で２時 間混合した。反応が完了した後、水（１００ｍｌ）を加えた。混合物を希釈ＨＣ ｌで酸性化し、その後ろ過した。このようにして赤色固形物が得られ、エタノー ルから再結晶化して生成物１．４３ｇを得たが、その融点は２０２〜２０３℃で あった。収率は８４％であった。 実施例１３５−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２，２’−ビチオフェンの合成 ヒドロキシ−１−プロピン（４８ｍｇ）をベンゼン（１ｍｌ）に溶解した。５ −ヨード−２，２’−ビチオフェン（０．１ｇ）を直ちに加え、撹拌した。Ｃｕ Ｉ（０．０５ｇ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．０５ｇ）、触媒 Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．１ｇ）、及び３ｍｌのＮａＯＨ溶液（２．５Ｎ）の混合 物を室温で混合し、２時間撹拌した。ＮＨ₄Ｃｌ溶液（４ｍｌ）をその後加えた 。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を１０ｍｌのＨＣｌ（１０％）で３ 度洗浄し、５０ｍｌの水で２度洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。残 留固形物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン （３／１）で溶出させて５６ｍｇの生成物を得た（７４％）。 スペクトルデータ： ５−ヨード−２，２’−ビチオフェンおよび５，５’−ジヨード２，２’−ビチ オフェンの調製 ２，２’−ビチオフェン（３３．２ｇ）のエタノール溶液（５０ｍｌ）に、ヨ ウ素（２０．３ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液を加えた。その後、五酸化 二ヨウ素（６．７ｇ）の水溶液（３０ｍｌ）を滴下した。反応混合物を更に室温 で５時間撹拌した。エタノールを除去し、残留物をジクロロメタンに溶解した。 溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０％、１５０ｍｌ×２）、その後水（２０ ０ｍｌ×２）で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して粗生成物 を得た。真空（１０５〜１１０℃／０．１ｍｍＨｇ）で蒸留して５−ヨード−２ ，２’−ビチオフェン（３６．８ｇ、６３％）を得た。残留物をその後シリカゲ ルクロマトグラフィーによりｎ−ヘキサンで溶出して５，５’−ジヨード−２， ２’−ビチオフェン（５．３６ｇ、６．４％）を得た。融点１７０℃。 スペクトルデータ： 実施例１４５−（２，２’−ビチオフェン−５−イル）−プロプ−２−イン−１−オル−ア セテートの合成 ５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン）−２，２’−ビチオフェン（０．８ｇ ）を室温で無水酢酸（０．５ｍｌ）とピリジン（１．５ｍｌ）に溶解し、２時間 撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を１０ｍｌのＨＣｌ（１０ ％）で３度、１０ｍｌのＮａＯＨ溶液で３度、５０ｍｌの水で２度洗浄し、無水 硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発後残留固形物をシリカゲルクロマトグラフ ィーで精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／１０）で溶出させた。淡褐色− 黄色油状生成物（０．７１ｇ、７３％）が得られた。 スペクトルデータ： 実施例１５エチル−５−α−ターチエニルプロピオレートの合成 エチルプロピオレート（ethyl propiolate）（７８ｍｇ）をベンゼン（３ｍｌ ）に溶解した。５−ヨード−α−ターチオフェン（０．２ｇ）を直ちに加え、撹 拌した。ＣｕＩ（０．０５ｇ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．０ ５ｇ）、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．１ｇ）及び５ｍｌのＮａＯＨ溶液（２．５ Ｎ）の混合物を混合した。混合物の温度をその後４０℃に上げ、更に５時間を超 えて撹拌した。５ｍｌのＮＨ₄Ｃｌ溶液を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出 した。抽出物を１０ｍｌのＨＣｌ（１０％）で３度、５０ｍｌの水で２度洗浄し 、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発後、残留固形物をシリカゲルクロマ トグラフィーで精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／１５）で溶出させた。 淡褐色生成物（７８ｍｇ，４２％）を得たが、その融点は９３℃であった。 スペクトルデータ： ５−ヨード−α−ターチオフェンの調製 α−ターチオフェン（２．３３ｇ）をエタノール（７０ｍｌ）に溶解した。ヨ ウ素の（１．１０ｇ）エタノール溶液（２５ｍｌ）を加え、その後ヨウ素酸（０ ．４７ｇ）の水溶液（１．０ｍｌ）を滴下し、温度を３１℃以下に保った。反応 混 合物を更に４時間撹拌した。反応からの沈降物をろ過し、再結晶化して融点１４ ６〜１４８℃の生成物（９７．３％収率）を得た。 実施例１６５−α−ターチエニルアクリル酸の合成 （ＮＳＣコード＃６３７３９１） ５−ホルミル−α−ターチオフェン（２７６ｍｇ）、マロン酸（０．２１２ｇ ）、ピリジン（１０ｍｌ）及びピペリジン（１ｍｌ）を水浴中で２時間反応させ 、油浴中で３０分間還流し、その後室温に冷却した。反応溶液をその後水に注い だ。混合物を希釈ＨＣｌで酸性化した。室温で３時間放置した後、赤褐色固形物 をろ過し、水で洗浄し、９５％エタノールから再結晶化して銅赤色針状結晶であ って融点が２３７〜２３８℃のものを得た。収率は７８．６％であった。 スペクトルデータ： 実施例１７メチル４−（α−ターチオフェン−５−イル）−２−オキソ−ブテ−３−エノア ートの合成 ４−（α−ターチオフェン−５−イル）−２−オキソ−ブテ−３−エノル（bu t-3-cnoie）酸(０．２ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解した。微量のｐ−ト ルエンスルホン酸を加え、一晩還流した。その後、溶液を酢酸エチルで抽出した 。抽出物をカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１ ／９）で溶離して精製した。暗赤色結晶生成物が得られた。 スペクトルデータ： ４−（α−ターチオフェン−５−イル）−２−オキオソ−ブテ−３−エノール酸 の調製 エタノール（２００ｍｌ）中の５−ホルミル−α−ターチオフェン（０．５ｇ ）の溶液に、室温でピルビン酸ナトリウム（sodium pyruvate）（０．３ｇ）の 溶液を加えた。その後、５０％水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を加え、室温で 一晩撹拌した。１０％塩酸で酸性化した後、結果物を酢酸エチル（２００ｍｌ× 2）で抽出した。抽出物を減圧下で濃縮し、メチルエステル化に使用する黒ずん だ固形物を得た。 実施例１８５−ホルミル−α−テトラチオフェンの合成 （ＮＳＣコード＃６４５２７３） ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を撹拌し、氷浴中で１０分間冷却した。温 度０℃でこの溶液にＰＯＣｌ₃（０．２ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。α−テ トラチオフェン（０．５ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）をゆっく り 滴下した。この混合液を温度０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで昇温し、更に 温度７０℃で８時間撹拌した。冷反応溶液をＮａＯＨ氷水溶液に注ぎ入れ、ジク ロロメタンで抽出した。抽出物を５０ｍｌの水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシ ウム上で乾燥し濃縮した。残留固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによ りｎ−ヘキサン／テトラヒドロフラン（１／１）で溶離して精製した。ｎ−ヘキ サンとテトラヒドロフランによる再結晶後に暗黄色の固形生成物（０．２２ｇ、 ４１％）を得た。この融点は、２１５℃であった。 スペクトルデータ： α−テトラチオフェンの調製 ５−ヨード−２，２’−ビチオフェン（5−Iodo-2,2-bithiophene）（１０ｇ 、３４．２ｍｍｏｌｅ）と銅粉末（２．８ｇ、４４．０ｍｍｏｌｅ）とを混合し た。ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を加え、６時間還流し加熱した。この反 応混合物をテトラヒドロフランで抽出し、デカントして未反応の銅粉末を分離し た。溶媒を除去し残留物を、シリカゲルクロマトグラフィにて最初ｎ−ヘキサン で溶出し原料物質を回収し、次いでｎ−ヘキサン／テトラヒドロフラン（２：１ ）で溶離して生成物を得た。再結晶後に融点２０８℃の淡黄色結晶（収率３４． ８％）を得た。 実施例１９５−ヒドロキシメチル−α−テトラチオフェンの合成 （ＮＳＣコード＃６４５２７４） ５−ホルミル−α−テトラチオフェン（１８０ｍｇ）をジメチルホルムアミド （１０ｍｌ）溶液に溶解した。その後ＮａＢＨ₄（０．１ｇ）を加えた。混合物 を２時間室温にて撹拌した。次いでこの溶液をジクロロメタンで抽出し、水１０ ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発後、残留固形物を シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＴＨＦおよびｎ−ヘキサンで 再結晶した。淡橙色固形物（１５０ｍｇ、８２．４％）を得、この生成物の融点 は２１６℃であった。 スペクトルデータ： 実施例２０５−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−２，２’−ビチオフェンの合成 （１）ヒドロキシ−１−ブチン（０．２３ｇ）をベンゼン（１ｍｌ）に溶解し た。５−ヨード−２，２’−ビチオフェン（０．３ｇ）を直ちに加え撹拌した。 ＣｕＩ（０．０５ｇ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．０５ｇ）、 Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．１ｇ）およびＮａＯＨ溶液（２．５Ｎ）（４ｍｌ）を室 温にて混合し２時間撹拌した。ＮＨ₄Ｃｌ溶液（５ｍｌ）を次いで加えた。この 反応溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩酸（１０％）１０ｍｌで３回、水 ５０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発後に残留固形 物 を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／ ３）で溶離して精製した。淡黄色生成物（０．２１ｇ、７５％）を得、この融点 は６７℃であった。 （２）濃縮器、温度計および窒素注入口つき褐色三首丸底フラスコに、５−ヨ ード−２，２’−ビチオフェン（１７．０７ｇ）およびピリジン（１００ｍｌ） を投入した。３−ブチン−１−オール銅塩（3-Butyn-1-ol cuperous salt）を迅 速に加え、窒素雰囲気下にに３．５時間還流した。ピリジンを留出し、反応混合 物をジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出した。この抽出物を水（１５０ｍ ｌ×２）、１０％炭酸水素ナトリウ水溶液（１００ｍｌ×２）および水（１５０ ｍｌ×２）で再び洗浄し、水溶性化合物を除去した。有機層を無水硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、濃縮し、ｎ−ヘキサンで溶離したシリカゲルカラムクロマトグ ラフィにより出発原料（３．５６ｇ）を回収し、次いでｎ−ヘキサン／酢酸エチ ル（６：１）で溶離して淡黄色結晶生成物（８．４９ｇ，６２％）を得た。 スペクトルデータ： 実施例２１５−（４−アセトキシ−１−ブチニル）−２，２’−ビチオフェンの合成 ４−（ヒドロキシ−１−ブチニル）−２，２’−ビチオフェン（１．２３ｇ） をピリジン（６ｍｌ）に溶解した。無水酢酸（１ｍｌ）を室温にて加え、数分間 撹拌し一晩放置した。水（２０ｍｌ）を油状生成物に加え、次いで酢酸エチル３ ０ｍｌで抽出した。抽出物を塩酸（１Ｎ）１０ｍｌで３回洗浄し、水１０ｍｌで 一回、希ＫＨＣＯ₃溶液１０ｍｌで一回洗浄した。次いで酢酸エチルを減圧下に 除去した。残留固形物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにて酢酸エチル／ ｎ−ヘキサン（１／１９）で溶離して精製した。溶媒除去後、淡黄色油状生成物 （１．３ｇ）を得た。 スペクトルデータ： 実施例２２５−（４−イソバレリロキシ−１−ブチニル）−２，２’−ビチオフェンの合成 ５−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−２，２’−ビチオフェン（１ｇ）を ピリジン（１０ｍｌ）に溶解した。塩化イソバレロイル（１ｍｌ）を室温にて加 え、数分撹拌し一晩放置した。この反応混合物を実施例２１と同様に処理した。 淡黄色油状生成物（１．０６ｇ）を得た。 スペクトルデータ： 実施例２３５−（４−ベンゾキシ−１−ブチニル）−２，２’−ビチオフェンの合成 ５−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−２，２’−ビチオフェン（０．８ｇ ）をピリジン（８ｍｌ）に溶解した。塩化ベンゾイル（１ｍｌ）を室温にて加え 、数分撹拌し一晩放置した。この反応混合物を実施例２１と同様に処理した。淡 黄色結晶を得た。この融点は６１℃であった。 スペクトルデータ： 実施例２４５−（４−パルミチロキシ−１−ブチニル）−２，２’−ビチオフェンの合成 ５−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−２，２’−ビチオフェン（０．６ｇ ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解した。塩化パルミトイル（１ｍｌ）を室温にて 加え、数分撹拌し一晩放置した。この反応混合物を実施例２１と同様に処理し、 淡黄色結晶１．２ｇを得た。この融点は６８〜６９℃であった。 スペクトルデータ： 実施例２５５−（３−ヒドロキシ−４−ピラニロキシ）−１−ブチニル−２，２’−ビチオ フェンの合成 ４−（テトラヒドロピラニロキシ）−３−ヒドロキシ−ブチン（６．７ｇ）を ベンゼン（２０ｍｌ）に溶解した。５−ヨード−２．２’−ビチオフェン（５． ７５ｇ）を直ちに加え撹拌した。ＣｕＩ（０．１５ｇ）と塩化ベンジルトリエチ ルアンモニウム（０．１４ｇ，０．６３ｍｍｏｌｅ）の混合物を加えた。次いで 、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．４６ｇ、０．３９８ｍｍｏｌｅ）を加えた。この混合 物にＮａＯＨ溶液（３０ｍｌ、２．５Ｎ）を室温にて水浴中で２時間かけてゆっ くり加えた。ＮＨ₄Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）を加えた。この反応溶液を酢酸エチル で抽出した。抽出物を塩酸（１０％）１０ｍｌで３回、水５０ｍｌで３回洗浄し 、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発後に残留固形物をシリカゲルカラム クロマトグラフィにより、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／３）で溶離して精製 した。赤色油状生成物（６．２５ｇ，９５％）を得た。 スペクトルデータ ３−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２−ピラニロキシ）−ブチンの調製 アセチレンガスをテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に３０分間曝気した。エチ ルマグネシウムブロマイド（２５ｍｌ）を加えた。２−（テトラヒドロ−２−ピ ラニロキシ）−アセトアルデヒド（５．０ｇ、０．０３５ｍｏｌｅ）のテトラヒ ドロフラン溶液（２５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温に温め、一晩撹拌 した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）を加え未反応アセチリドをクエ ンチし、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し 、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィによりｎ−ヘキサン／酢酸エチル （５：２）で溶離し無色の油（４．５ｇ，７６％）を得た。 スペクトルデータ： ２−（テトラヒドロ−２−ピラニロキシ）−アセトアルデヒドの調製 ２−（テトラヒドロ−２−ピラニロキシ）−プロペン（２０ｇ，０．１４ｍｏ ｌｅ）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解した。オゾンをこの溶液に温度− ７８℃で約３時間溶液が青色になるまで曝気した。室温に加温し、亜鉛末（２０ ｇ）を加えた。酢酸（２０ｍｌ）と水（３ｍｌ）を氷浴中で冷却しながらゆっく り加えた。この反応混合物を更に室温で２時間撹拌し、次いでジクロロメタンで 抽出した。この抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ×２）で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を真空下（６２−６４℃ ／２ｍｍＨｇ）に留出し、無色の油（１３．７２ｇ，６８％）を得た。 ２−（テトラーヒドロ−２−ピラニロキシ）−プロペンを少量のｐ−トルエン スルホン酸の存在下にアリルアルコールとジヒドロピランから直接得た。 スペクトルデータ： 実施例２６５−（３−アセトキシ−４−テトラヒドロピラニロキシ）−１−ブチニル−２， ２’−ビチオフェンの合成 ３−アセトキシ−４−テトラヒドロピラニロキシ−１−ブチン（４．７３ｇ） をベンゼン（１５ｍｌ）に溶解した。５−ヨード−２，２’−ビチオフェン（５ ．１５ｇ）を直ちに加え撹拌した。次いで、ＣｕＩ（０．１３ｇ）と塩化ベンジ ルトリエチルアンモニウム（０．１２ｇ）、結晶Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．４ｇ） との混合物を加えた。ＮａＯＨ溶液（２０ｍｌ、２．５Ｎ）を室温でこの混合物 に２時間かけて加えた。飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（８ｍｌ）を加えた。この反応溶液 を酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩酸（１０％）１０ｍｌで２回、水５０ｍｌ で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発後に残留固形物をシリ カゲルカラムクロマトグラフィにより酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／３）で溶 離して精製した。淡橙色生成物（４．１ｇ，６７％）を得た。 スペクトルデータ： ３−アセトキシ−４−（テトラヒドロ−２−ピラニロキシ）−ブチンの調製 ３−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２−ピラニロキシ）−ブチン（８．０ ｇ，０．０４７ｍｏｌｅ）を無水酢酸（１０ｇ、０．０９８ｍｏｌｅ）およびピ リジン（８ｇ、０．０９８ｍｏｌｅ）と混合した。この溶液を室温で１時間撹拌 し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を、順に１０％塩酸（１０ｍｌ×５）、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ×５）および水（５０ｍｌ×３）で洗 浄した。この抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮し、およびシリカゲ ルカラムクロマトグラフィによりｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶離し 無色の油（９．０ｇ，９０％）を得た。 実施例２７５−（３−アセトキシ−４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−２，２’−ビチオフ ェンの合成 （ＮＳＣコード＃６４５２７７） ５−（３−アセトキシ−４−テトラヒドロピラニロキシ−１−ブチニル）−２ ，２’−ビチオフェン（２．８ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解した。Ｈ₂ ＳＯ₄溶液（３ｍｌ、２Ｎ）を氷浴中でゆっくり加え、室温で２時間撹拌した。 この反 応溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＮａＨＣＯ₃１０ｍｌで３回、水５０ ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒除去後、残留固形 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／ ３）で溶離して精製した。淡茶色生成物（１．８３ｇ，８４％）を得た。 スペクトルデータ： 実施例２８５−（３，４−ジアセトキシ−１−ブチニル）−２，２’−ビチオフェンの合成 ５−（３−アセトキシ−４−ヒドロキシ）−ブチニル−２，２’−ビチオフェ ン（１．８３ｇ）をピリジン（１．５ｇ）と無水酢酸（１．２７ｇ）に室温で２ 時間かけて溶解させた。この反応溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩酸（ １０％）１０ｍｌで３回、ＫＨＣＯ₃溶液１０ｍｌで３回、水５０ｍｌで２回洗 浄した。この溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒除去後、残留固形 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１ ／５）で溶離して精製した。緑黄色油状生成物（１．９１ｇ，９１％）を得た。 スペクトルデータ： 実施例２９５，５’−ジヒドロキシメチル−２，２’−ビチオフェンの合成 （ＮＳＣコード＃６４７４５２） （１）５−ヒドロキシメチル−５’−ホルミル−２，２’−ビチオフェン（０ ．２ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解した。ＮａＢＨ₄（０．１ｇ）を室温 で加え１時間撹拌した。この反応を薄層クロマトグラフィでモニターした。反応 が完了した後、Ｈ₂Ｏ（５０ｍｌ）を加えエタノールを減圧下に除去した。淡黄 固形生成物を得た。収率はほぼ定量的でこの生成物の融点は１５８〜１６０℃で あった。 スペクトルデータ： （２）５−ヒドロキシメチル−５’−ホルミル−２，２’−ビチオフェン（０ ．６ｇ）をテトラ−ヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、ＮａＢＨ₄（０．１６ ｇ）を加え、この溶液を２時間室温で撹拌した。この溶媒を減圧下に除去した。 得られた白色固形生成物を水洗し、減圧下に乾燥した。収率は定量的で融点は１ ５５ 〜１５６℃であった。 （３）５−ヒドロキシメチル−５’−ホルミル−２，２’−ビチオフェン（０ ．５ｇ）をＮａＢＨ₄（０．３ｇ）でエタノール（７５ｍｌ）中で還元した。こ の混合物を３時間室温で撹拌した。この溶液を濃縮し、ｎ−ヘキサンを加え白色 生成物を得た。この生成物を水洗し減圧下に乾燥した。収率は定量的であった。 この融点は１５５〜１５６℃であった。 （４）２−ヒドロキシメチル−５−ヨードチオフェンをジメチルホルムアミド 中に銅粉末と共に還流した。このウルマン濃縮物（Ullmann condensation）は５ ，５’−ジヒドロキシ−メチル−２，２’−ビチオフェンを低収率で産生した。 （５）２−アセトキシメチル−５−ヨードチオフェンのウルマン濃縮物は、５ ，５’−ジアセトキシメチル−２，２’−ビチオフェンを生じた。ジアセトキシ 化合物のアルカリ水解で５，５’−ジヒドロキシメチル−２，２’−ビチオフェ ンを得てカラムクロマトグラフィで精製した。この収率はおよそ２０％であった 。 実施例３０５，５’−ジアセトキシメチル−２，２’−ビチオフェンの合成 ５，５’−ジヒドロキシメチル−２，２’−ビチオフェン（０．２３ｇ）、ピ リジン（１．２ｍｌ）および無水酢酸（０．３ｍｌ）を混合し、撹拌し一晩放置 した。次いでこの混合液を酢酸エチルで抽出した。弱塩基、弱酸および水でそれ ぞれ洗浄してピリジンおよび酢酸を除去した。シリカゲル末をこの酢酸エチル溶 液に加えて溶媒を減圧下に除去した。被覆シリカゲル末（coated silica gel po wder）をシリカゲルカラムに入れ、クロマトグラフィを行った。溶離液として酢 酸エチル／ｎ−ヘキサン（７／３）を用いた。得られた白色ペレット結晶を酢酸 エチル／ｎ−ヘキサン混合液で再結晶した。この融点は６０℃であった。 スペクトルデータ： 実施例３１５−ヒドロキシメチル−５’−ホルミル−２−２’−ビチオフェンの合成 (NSC code # 647073) 塩化ホスホリル（“ＰＯＣｌ₃”）（１ｍｌ）を窒素雰囲気下に氷浴中でジメ チルホルムアミド（２０ｍｌ）にゆっくり加え、１時間撹拌した。これに５−ヒ ドロキシメチル−２，２’−ビチオフェン（０．５ｇ）のジメチルアミド溶液（ ５ｍｌ）をゆっくり滴下した。この混合物を室温で３０分撹拌し、次いで５０℃ に昇温し、更に３時間撹拌した。この反応溶液を炭酸カリウム氷水溶液に注ぎ入 れた。次いでこの溶液を酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。抽出物を水洗し、無 水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残留固形物をカラム クロマトグラフィにより酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３／７）で溶離して精製し た。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合液で再結晶し淡黄色生成物を得た。この生成 物の融点は１２３〜１２４℃であった。収率は８５％であった。 スペクトルデータ： ５−ヒドロキシメチル−２，２’−ビチオフェンの調製 ５−ホルミル−２，２’−ビチオフェン（２０ｇ）のメタノール溶液（５０ｍ ｌ）に水素化ホウ素ナトリウムを加えた。この反応混合物を室温で撹拌し、薄層 クロマトグラフィで反応が完了するまでモニターした。メタノールを除去した後 、水を加えて無機塩を溶解しジクロロメタンで抽出した。この抽出物をブライン で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮して融点５２−５３℃の生成物 （２０．１ｇ、９９％）を得た。 スペクトルデータ： 実施例３２５−アセトキシメチル−５’−ホルミル−２−２’−ビチオフェンの合成 （ＮＳＣコード＃６４７４５３） ５−ヒドロキシメチル−５’−ホルミル−２，２’−ビチオフェン（０．２ｇ ）とピリジン（１ｍｌ）とを混合した。無水酢酸（１ｍｌ）を撹拌しながらゆっ くりこの混合液に加えた。酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を２時間 後に加えた。この酢酸エチル層を弱塩基、弱酸、および水で洗浄した。この生 成物を濃縮し、カラムクロマトグラフィで酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／９） で溶離して精製した。淡黄色結晶を得た。この結晶の融点は８９〜９１℃であっ た。収率は９５％であった。 スペクトルデータ： 実施例３３５−ヒドロキシメチル−５”−ホルミル−α−ターチオフェンの合成 （ＮＳＣコード＃６４７４５５） ＰＯＣｌ₃（１ｍｌ）を窒素流下に氷浴中でジメチルホルムアミド（３０ｍｌ ）にゆっくり加えた。この溶液を０．５時間撹拌し、５−ヒドロキシメチル−α −ターチオフェン（０．３ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）をゆっ くり滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、６０℃に昇温し２時間以上撹 拌した。この反応溶液を炭酸カリウム氷水溶液に入れた。この溶液を酢酸エチル ３００ｍｌで抽出し、抽出物を水洗した。溶媒を減圧下に除去し、残留固形物を カラムクロマトグラフィで酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３／７）で溶離して精製 した。融点１７６−１７７℃の橙色結晶を得た。収率は８０％であった。 スペクトルデータ： ５−ヒドロキシメチル−α−ターチオフェンの調製 ５−ホルミル−α−ビチオフェン（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ ０ｍｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（０．０３４ｇ）を加えた。この反応混合液 を室温で２時間撹拌し、反応が完了するまで薄層クロマトグラフィでモニターし た。水（５０ｍｌ）をゆっくり加え、クロロホルムで抽出した。この抽出物を無 水硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮して融点１５１−１５２℃の黄色粉末を得た 。収率は９７％であった。 スペクトルデータ： 実施例３４５，５”−ジヒドロキシメチル−α−ターチオフェンの合成 （ＮＳＣコード＃６４６２７０） ５，５”−ジホルミル−α−ターチオフェン（１ｇ）をテトラヒドロフラン（ １５０ｍｌ）に加えた。固形物が完全に溶解するまで温度を５０℃に昇温し、次 いでＮａＢＨ₄（０．２５ｇ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下 に除去した。酢酸エチルと水とを加え、残留固形物を溶解した。酢酸エチル層を 水洗し無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチル層をろ過し、濃縮し淡黄 色結晶（０．９５ｇ）を得た。この生成物の融点は１８２〜１８３℃であった。 スペクトルデータ： 実施例３５５−ヒドロキシメチル−５”−（１−ヒドロキシプロピル）−α−ターチオフェ ンの合成 （１）ＰＯＣｌ₃（０．５ｍｌ）を窒素流下氷浴条件でジメチルホルムアミド （３０ｍｌ）にゆっくり加えた。この溶液を１時間撹拌し、５−ヒドロキシメチ ル−α−ターチオフェン（０．８ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（２００ｍｌ ）にゆっくり滴下した。次いで、油浴で３時間７０℃に加熱した。この反応溶液 を温度０℃でＫ₂ＣＯ₃溶液５０ｍｌに入れた。この溶液を酢酸エチル５００ｍｌ で抽出した。残留固形物をカラムクロマトグラフィで酢酸エチル／ｎ−ヘキサン （３／７）で溶離して精製した。溶媒除去後、残留物を窒素流下にテトラヒドロ フラン５０ｍｌに溶解し、エチルグリニャール試薬１ｍｌを滴下し、室温で３ 時間撹拌した。この溶液を薄層クロマトグラフィでモニターした。反応終了後、 この溶液を酢酸エチル３００ｍｌと水５０ｍｌで抽出した。溶媒除去後、残留固 形物をカラムクロマトグラフィで酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３／７）で溶離し て精製した。橙色粉末を得た。この生成物の融点は、１３１℃であった。 （２）５−ヒドロキシメチル−５”−ホルミル−α−ターチオフェン（０．５ ｇ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した。エチルマグネシウムブ ロマイド（２．０Ｍ）の極過量を窒素雰囲気下にこの溶液に加えた。この溶液を 室温で３時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、前記反応溶液を水解し て粗生成物を得た。この粗生成物を集めてカラムクロマトグラフィで酢酸エチル ／ｎ−ヘキサン（３／７）で溶離して精製した。溶離物を濃縮し橙色粉末（０． ３ｇ）を得た。この融点は、１３１〜１３２℃であった。 スペクトルデータ： 実施例３６５−サクシノイルメチル−２，２’−ビチオフェンの合成 ５−ヒドロキシメチル−２，２’−ビチオフェン（２．５ｇ）、ピリジン（２ ０ｍｌ）および無水コハク酸（１．２ｇ）を混合し、４０℃で撹拌した。この反 応をモニターするために薄層クロマトグラフィを行った。反応完了後、酢酸エチ ルと希塩酸を加えた。この反応溶液を濃縮し，ｎ−ヘキサンを混合して結晶化し た。白色結晶（２．４３ｇ）を得た。この融点は１１２℃であった。 スペクトルデータ： 実施例３７５，５’−ジサクシノイルメチル−２，２’−ビチオフェンの合成 ５，５’−ジヒドロキシメチル−２，２’−ビチオフェン（０．５ｇ）、ピリ ジン（１０ｍｌ）および無水コハク酸（２ｇ）を混合した。この混合物を４０℃ で撹拌した。この反応をモニターするために薄層クロマトグラフィを行った。反 応完了後、酢酸エチルを加え生成物を抽出した。ピリジンを完全に除去するため に酢酸エチル層を希塩酸および水で洗浄した。この生成物をシリカゲルを通して ろ過し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶した。白色結晶（０．４５ｇ）を得 た。この融点は１３７℃であった。 スペクトルデータ： 実施例３８５−サクシノイルメチル−５’−ホルミル−２，２’−ビチオフェンの合成 ５−ヒドロキシメチル−５’−ホルミル−２，２’−ビチオフェン（０．６３ ｇ）、ピリジン（１０ｍｌ）および無水コハク酸（０．１２ｇ）を混合した。こ の混合物を４０℃で撹拌した。この反応をモニターするために薄層クロマトグラ フィを行った。反応完了後、希塩酸および酢酸エチルを加えた。ピリジンを完全 に除去するために酢酸エチル層を水洗した。次いで、酢酸エチル層を無水硫酸マ グネシウム上で脱水し、シリカゲルを通してろ過した。溶媒除去後、この生成物 を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶し、淡黄色結晶（０．６ｇ）を得た。この 融点は１２７℃であった。 スペクトルデータ： 実施例３９５−ホルミル−２，２’：５’，３”−ターチオフェンの合成 （ＮＳＣコード＃６６０６４３） 二首丸底フラスコに、５−ジメトキシメチル−５’−トリブチル−スタニル− ２，２’−ビチオフェン（５．６ｇ）、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラ ジウム（ＩＩ）塩化物（０．３２ｇ）、３−ブロモ−チオフェン（１．５ｇ）（ Aldrich Chem．Co.，Milwaukee，WI）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を 加えた。この反応溶液を１６時間還流した。この反応混合物に塩酸（１Ｎ、３ｍ ｌ）を加え、更に３時間還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を中性になる まで加え、酢酸エチルで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マ グネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィにより ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９：１→１：１勾配）で溶離し茶色固体生成物（０ ．７ｇ，４０％）を得た。この融点は１５５〜１５７℃であった。 スペクトルデータ： ５−ジメトキシメチル−５’−トリブチルスタニル−２，２’−ビチオフェンの 調製 氷浴で冷却し５−ジメトキシメチル−２，２’−ビチオフェン（１．０ｇ）の テトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６ Ｍ、３．０ｍｌ）を加えた。氷浴を除去し、ここの反応混合液を室温で１時間撹 拌した。氷浴で再度冷却し、塩化トリブチルチン（１．１４ｍｌ）を加えた。こ の反応温合物を更に室温で４時間撹拌した。溶媒を除去しｎ−ヘキサンを酸化ア ルミニウムに通して迅速に残留物をろ過し、生成物（１．６ｇ）を得た。 スペクトルデータ： ５−ジメトキシメチル−２，２’−ビチオフェンの調製 トリメチル オルソホルメート（７．５ｍｌ）とモンモリロナイト Ｋ−１０ （５．０ｇ）（Aldrich Chem．Co.，Milwaukee，WI）を混合し、室温で１０分間 撹拌した。５−ホルミル−２，２’−ビチオフェン（５．０ｇ）（Aldrich Chem ．Co.，Milwaukee，WI）のｎ−ヘキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で撹拌し た。反応が完了するまで薄層クロマトグラフィでモニターした。モンモリロナイ ト Ｋ−１０をろ過した。このろ過物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、 酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、無水 硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して淡黄色油状生成物（６．４ｇ）を得た。 スペクトルデータ： 実施例４０５−ヒドロキシメチル−２，２’：５’，３”−ターチオフェンの合成 （ＮＳＣコード＃６６０６４４） ５−ホルミル−２，２’：５’，３”−ターチオフェン（０．５ｇ）のメタノ ール溶液（１５ｍｌ）に、過量の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応混合物 を室温で４０分間撹拌した。メタノールを除去し、水を加えた。その溶液を酢酸 エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し 、褐色固体生成物（０．５ｇ）を得、融点は１５８〜１６０℃であった。 スペクトルデータ: 実施例４１４−ホルミル−５−ヒドロキシメチル−２，２’：５’．２”−ターチオフェン の合成 （ＮＳＣコード＃６６３５６２） 二首丸底フラスコに５−トリブチルスタニル−２，２’−ビチオフェン（２． ０４ｇ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．１９ｇ ）、３−ホルミル−２−ヒドロキシメチル−５−ヨード−チオフェン（１．０ｇ ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間 還流した。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で 乾燥し、濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離 し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９：１→１：１勾配）で溶出して褐色固体生成 物（０．４３ｇ、３８％）を得て、融点は１０８〜１１０℃であった。 スペクトルデータ: ３−ホルミル−２−ヒドロキシメチル−５−ヨードチオフェンの調製 ３−ジメトキシメチル−２−ホルミルチオフェン（８．８ｇ）のメタノール溶 液に過量の水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で２時間撹拌した。メタノール を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。その溶液を水で洗浄し、無水硫酸マ グネシウム上で乾燥し、濃縮した。その後、その粗中間体をメタノール（４０ｍ ｌ）に溶解した。ヨウ素（４．５ｇ）を加え、その後ヨウ素酸（２．２ｇ）の水 溶液（１０ｍｌ）を滴下した。その溶液混合物を室温で４時間撹拌した。メタノ ールを除去し、チオ硫酸ナトリウム（１０％）を未反応ヨウ素を急冷するために 加えた。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾 燥し、シリカゲルクロマトグラフィーによって濃縮し、かつ分離して黄色油状生 成物（１０．４ｇ、７０％）を得た。 スペクトルデータ: ３−ジメトキシメチル−２−ホルミルチオフェンの調製 ３−ジメトキシメチルチオフェン（１４ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ ）の溶液に、撹拌下−１０℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ｎ−ヘキサン、 ４７．８ｍｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物をさらに同じ温度で１時間 撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（１１．９ｇ）のテトラヒドロフラ ン溶液（４０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで加温し、一晩中撹拌し た。氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。その抽出物を無水硫酸マグネシウム上 で乾燥し、濃縮して褐色油状生成物（１３ｇ、８０％）を得た。 スペクトルデータ: 実施例４２４，５−ジヒドロキシメチル−２，２’：５’，２”−ターチオフェンの合成 （ＮＳＣコード＃６６３５６１） ４−ホルミル−５−ヒドロキシメチル−２，２’：５’，２”−ターチオフェ ン（０．１ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に過量の水素化ホウ素ナトリウム を加えた。その溶液混合物を室温で４０分間撹拌した。メタノールを除去し、水 を加えた。その溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネ シウム上で乾燥し、濃縮して褐色固体生成物（０．１ｇ）を得、融点は９９〜１ ０１℃であった。 スペクトルデータ: 実施例４３５−ホルミル−４”−ヒドロキシメチル−２，２’：５’，２”−ターチオフェ ンの合成 （ＮＳＣコード＃６５８８７９） 二首丸底フラスコに５−ジメトキシメチル−５’−トリブチル−スタニル−２ ，２’−ビチオフェン（２．１２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニ ルホスフィン）−パラジウム（II）（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ヨー ド−４−ヒドロキシメチルチオフェン（０．９６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）［２−ヨ ード−４−ホルミル−チオフェン（アール．グイラード、ピー．フォナリィ、お よびエム．パーソン、ブリーティン デ ラ ソシエテ ケミック デ フラン ス、１１、４１２１、１９６７(R．Guilard，P．Fournari，and M．Person，Bul letin De La Societe Chimique De France，11，4121，1967)）のテトラヒドロ フラン溶液の水素化ホウ素ナトリウム還元から調製した。収率９５％］ およびテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間還 流した。その後、この反応混合物に塩酸（１Ｎ、３ｍｌ）を加え、さらに３時間 還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をその溶液を中和するまで加え、酢酸 エチルで抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で 乾燥し、濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離し 、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して黄色固体生成物（４２０ｍｇ 、３４％）、融点１３３〜１３５℃を得た。 スペクトルデータ: 実施例４４５，４”−ジヒドロキシメチル−２，２’：５’，２”−ターチオフェンの合成 （ＮＳＣコード＃６５８８７８） メタノール（１０ｍｌ）中の５−ホルミル−４”−ヒドロキシメチル−２，２ ’：５’，２”−ターチオフェン（１４０ｍｇ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム （０．１ｇ）を加えた。その反応混合物を室温で４０分間撹拌した。メタノール を除去し、水を加えた。その溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無 水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して淡黄色固体生成物（１４０ｍｇ）、融 点１１１〜１１３℃を得た。 スペクトルデータ: 実施例４５５−ホルミル−３”−ヒドロキシメチル−２，２’：５’，２”−ターチオフェ ンの合成 （ＮＳＣコード＃６５８８７６） 二首丸底フラスコに５−ジメトキシメチル−５’−トリブチル−スタニル−２ ，２’−ビチオフェン（０．７７ｇ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（II）（０．０６ｇ）、３−ヒドロキシメチル−２−ヨードチオフェン （０．３８ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を加えた。この反応混合 物を１６時間還流した。その後、この反応混合物に塩酸（１Ｎ、１０ｍｌ）を加 え、さらに３時間還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を中性になるまで加 え、酢酸エチルで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによっ て分離し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９：１→１：１勾配）で溶出して褐色固 体生成物（０．２４ｇ、５０％）、融点８５〜８６℃を得た。 スペクトルデータ: ３−ヒドロキシメチル−２−ヨードチオフェンの調製 ３−ヒドロキシメチルチオフェン（２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）（Aldrich chem ．Co.，Milwaukee，WI）およびヨウ素（２．３９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をエタノ ール（１５ｍｌ）に溶解した。水（２ｍｌ）中のヨウ素酸（１．０９ｇ、６．２ ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、さらに同じ温度で１時間撹拌した。その反応を反応 終了まで薄層クロマトグラフィーでモニターした。チオ硫酸ナトリウム水溶液を 加え、ジクロロメタンで抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マ グネシウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離し 、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出して淡黄色油状生成物（３．９ｇ 、８１％）を得た。 スペクトルデータ: 実施例４６５，３”−ジヒドロキシメチル−２，２’：５，２”−ターチオフェンの合成 （ＮＳＣコード＃６５８８７５） ５−ホルミル−３”−ヒドロキシメチル−２，２’：５’，２”−ターチオフ ェン（６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に水素化ホウ素ナトリウ ム（１５ｍｇ）を加えた。その反応混合物を室温で４０分間撹拌した。テトラヒ ドロフランを除去し、水を加えた。この溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで 洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して黄色固体生成物（６０ｍｇ ）、融点９３〜９５℃を得た。 スペクトルデータ: 実施例４７アミノメチルターチオフェンの酒石酸塩の調製： アミノメチルターチオフェン（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を含有するエ タノール溶液（２０ｍｌ）にＬ−酒石酸水溶液（水８ｍｌ中にＬ−酒石酸（６０ ０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）で調製された２．１６０ｍｌ、０５Ｍ水溶液）を撹拌 下、滴下した。エタノールを減圧下で除去し、その残留物を凍結乾燥してその塩 （４６０ｍｇ）を得た。アミノメチルターチオフェンの酒石酸塩のヒドロキシプロピル−β−シクロデキ ストリン複合体（２：１）の調製： 水（５０ｍｌ）中にヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（３．６０ ｇ）を含有する溶液にアミノメチルターチオフェンの酒石酸塩（４６０ｍｇ、１ ．０８ｍｍｏｌ）を一部分に加え、１０分間超音波で処理した。その不均一な混 合物を透明な溶液が生じるまで撹拌下、沸騰付近で加熱した。その溶液を室温ま で冷却し、重力濾過し、凍結乾燥してアミノメチルターチオフェンの酒石酸塩の ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体（２：１）を得た。アミノメチルターチオフェンの酒石酸塩の（２：１）ヒドロキシプロピル−β− シクロデキストリン複合体中のアミノメチルターチオフェンの定量計算： ２５．２１ｍｇの（２：１）シクロデキストリン複合体に１．１０ｍｇ（０． ００７９ｍｍｏｌ）のニトロフェノールを加え、¹Ｈ ＮＭＲのためにＤ₂Ｏ（１ ｍｌ）中に溶解した。その¹Ｈ ＮＭＲ積分から計算したニトロフェノールに対す るアミノメチルターチオフェンの定量は、８９％であった。 ０．００７９ｍｍｏｌ（ニトロフェノール）×０．８９＝０．００７０４ｍｍ ｏｌ（アミノメチルターチオフェン） ０．００７０４ｍｍｏｌ×２７７ｇ／ｍｏｌ（アミノメチルターチオフェンの 分子量（ｍ．ｗｔ．））＝１．９５ｍｇ １．９５ｍｇのアミノメチルターチオフェンが２５．２１ｍｇのシクロデキス トリン複合体中にあることから、１．０ｍｇのアミノメチルターチオフェンは、 １２．９３ｍｇのシクロデキストリン複合体中にある。 Ｈ₂Ｏへのシクロデキストリン複合体の溶解度は、水を撹拌下で３０ｍｇのシ クロデキストリン複合体に滴下することにより試験した。その結果、２．３２ｍ ｇのアミノメチルターチオフェンを含有する３０ｍｇのシクロデキストリン複合 体は、３０μｌのＨ₂Ｏに溶解することができ、透明なシロップを得るがわかっ た。。その結果は、１ｍｌのＨ₂Ｏは７７ｍｇのアミノメチルターチオフェン （１０００ｍｇのシクロデキストリン複合体）を溶解することができ、透明なシ ロップを得ることを意味する。 実施例４８ 本発明に従って調製された他のポリチオフェン化合物は、下記に示す構造式に よって表されるものである。 実施例４９ ヒト癌細胞系のポリチオフェン成長阻害を示す、追加の国立眼癌研究所(Natio nal Cancer Institute)のデータを下記表に示す。化合物が、試験した細胞系に 対して活性とみなすには−４．００を下回る（＜-4.00）ＬＯＧ₁₀ＧＩ５０値を 示さなければならない。 実施例５０インビボの抗腫瘍活性 以下の実験をパーデューユニバーシティ無胸腺マウス研究所(Purdue Univer s ity athymic mouse laboratory)で行った。無胸腺マウスを無胸腺マウス研究所 で購入し、病原条件下で飼育した。プロトプラスト融合を経てＶ−Harvey-ras(H −ras)腫瘍遺伝子を有する原形質Ｈ１(plasmic H1)でトランスフェクションした 正常ヒト気管支上皮細胞から、腫瘍細胞（TBE）を得た（G.H．Yoakum，J.F．Lec hner，E.W．Gabrielson，B.E．Korba，L．Malan-Shibley，J．C．Willey，M.G． Valerio，A.M．Shamsuddin，B.F．Trump and C.C．Harris，Science 227，1174 ，1985．T.C.K．Chan，C.-j．Chang，N.M．Koonchanok and R.L．Geahlen，Bioc hem．Biophys．Res．Commun.，193，1152，1993.）。そのTBE細胞を実験の初日 （０日）に皮下に移植した。各々の試験グループは、５匹のマウスから構成され る。試験する化合物は、食塩水または５％ジメチルスルホキシドおよび１０％ク レンフォーEL(cremphor EL，Sigma Chemical Company，St．Louis，MO)を含む食 塩水に溶解し、２日目から腹腔内に投与した。この溶液を、４日ごとに計４回投 与した。腫瘍容積を１週間毎に測定した。抗腫瘍活性を成長阻害の％として測定 し、この成長阻害％は処理マウス１週当たりの腫瘍容積縮小の中央値を対照マウ ス１週当たりの腫瘍容積の中央値で割ったパーセンテージで定義される（表９お よび１０）。 表９ ５−アミノメチル−α−ターチオフェン酒石酸塩−ヒドロキシプロピル− β−シクロデキストリン複合体（ＮＳＣコード＃６６０６４１）の抗腫瘍有効度 腫瘍細胞：ras−形質転換ヒト気管支上皮細胞（２．５×１０⁶ 個の細胞／マウス） 配合物：食塩水 １． 対照 ２． 12ｍｇ／ｋｇ 表１０ ５−ヒドロキシメチル−５”−ホルミル−α−ターチオフェン（ＮＳ Ｃコード＃６４７４５５）の抗腫瘍有効度 腫瘍細胞：ras−形質転換ヒト気管支上皮細胞（４．０×１０⁶ 個の細胞／マウス） 配合物：５％ＤＭＳＯおよび１０％クレンフォー含有の食塩水 １．対照２．２５ｍｇ／ｋｇ 実施例５１ いろいろな起源のヒト腫瘍細胞（腎臓、皮膚、卵巣および肺細胞系）を無胸腺 マウス中に移植し、本請求項のポリチオフェン化合物を腹腔内に注入した。その 腫瘍細胞は、様々な部位：皮下、腹腔内およびサブレナル(Subrenal)に移植した 。ポリチオフェン組成物を表１１に記号で示す薬物日程に従って、腫瘍移植後に 所定の回数試験グループのマウスの腹腔内に投与した。その記号の最初の数字は 、処理と処理との間の間隔を示し、２番目の数字は、薬物が投与された回数の総 数を示し、上付き文字は処理の最初の日を示す。すなわち、記号Ｑ４ｄ ｘ ３^d は、その処理が移植後１５日目に開始され、トータルで３回の処理が、４日間隔 で投与されたことを示す。腫瘍成長阻害は、対照グループのマウスの腫瘍の容積 ／重量と、試験グループの処理したマウスの腫瘍容積／重量とを比較して定量し た。そのデータは、測定した日を括弧内に示すと共に、対照の腫瘍の容積／重量 に対する処理した腫瘍の容積／重量のパーセンテージ（Ｔ／Ｃ％）として示す。 表１１ ポリチオフェンのインビボ抗腫瘍有効度の評価 ａ．660641：酒石酸含有２−アミノヒドロキシ−α−ターチオフェンのヒドロキ シプロピル−Ｂ−シクロデキストリン包含複合体（モル比２：１；ＦＷ：３４２ ８）（推定５０％致死量：１５５０ｍｇ／ｋｇ．） 647455：２−ホルミル−５”−ヒドロキシメチル−α−ターチオフェン 637388：２−ヒドロキシメチル−α−ターチオフェン 658878：２，４”−ジヒドロキシメチル−α−ターチオフェン 666710：２−ヒドロキシメチル−α−ターチオフェンβ−Ｄ−グルコシド ｂ．ＳＣ：皮下；ＩＰ：腹腔内；ＳＲ：サブレナル（subrenal） ｃ．薬物は腹腔内に投与した。 日目；ｈ：２日目；ｉ：１４日目；ｊ：１０日目。 ｋ．Ｔ／Ｃ：処理したマウスの腫瘍の容積または重量／対照（未処理）マウスの 腫瘍の容積または重量。括弧内に示したその数値は、その腫瘍の容積または重量 を測定する日である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 333/22 Ｃ０７Ｄ 333/22 Ｃ０７Ｈ 15/26 Ｃ０７Ｈ 15/26 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 チャン，チン−テ 台湾，タイペイ，ウェン―チョウ ストリ ート，レイン 11，＃10，３エフ. (72)発明者 チャン，チン−ジェル アメリカ合衆国，インディアナ州 47906, ウェスト ラフェイエット，セダー ホロ ウ コート 217 (72)発明者 リー，チェン−タオ 台湾，シンチュー，チューテュン，セクシ ョン ２，チュン シン ロード，レイン 734，アレイ 25，＃74―１，５エフ. (72)発明者 リン，フェン−ラン 台湾，シンチュー，チューテュン，ウ リ ン ロード，レイン 350，＃42，２エフ. (72)発明者 ツァイ，ジー−ダー 台湾，シンチュー，ノース ディスティン クト，サン リン ロード，レイン 25, ＃157，４エフ. (72)発明者 アシェンデル，カーティス，エル. アメリカ合衆国，インディアナ州 47906, ウェスト ラフェイエット，サミット ド ライブ 1508 (72)発明者 チャン，トーマス，シー．，ケー. アメリカ合衆国，マサチューセッツ州 01748―1161，ホプキントン，ストニー ブルック ロード ７ (72)発明者 ゲアーレン，ロバート，エル. アメリカ合衆国，インディアナ州 47906, ウェスト ラフェイエット，カーバー ロ ード 481 (72)発明者 ウォーターズ，デビッド，ジェー. アメリカ合衆国，インディアナ州 47906, ウェスト ラフェイエット，ウッドフィー ルド ストリート 3448

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式： （ただし、ｎは０、１または２であり、 Ｒ₁はＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＮＨ₂であり、 Ｒ₂とＲ₃は独立して、２−チエニル、３−チエニル、一つのまたは二つの置換 基を有する２−チエニル、および一つまたは二つの置換基を有する３−チエニル からなる群より選択され、ただし該チエニルの置換基はシアノ、クロロ、ブロモ 、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキルまたはハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₇アルケニルまたはハ ロアルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイロキシメチル、ＣＨ₂ＯＲ₄，ＣＯＲ₅，ＣＨ₂ ＮＲ₆Ｒ₇、ＣＨ（ＯＲ₄）Ｒ₈、ＣＨ＝ＣＲ₉Ｒ₁₀、ＣＨ＝ＮＲ₁₁、ＣＨ₂ＳＣ（Ｎ Ｈ）ＮＨ₂およびＣ≡ＣＲ₁₂からなる群より選択され、 Ｒ₄はＨ、ＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ＣＯＣ₁〜Ｃ₁₇アルキルまたはテトラヒドロピラニルであり； Ｒ₅はＨまたはＣ₁〜Ｃ₇アルキルであり； Ｒ₆およびＲ₇は独立して、Ｈ、またはモノ−もしくはジ−ヒドロキシＣ₂〜Ｃ₄ アルキルであり； Ｒ₈はＣ₁〜Ｃ₇アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₇アルケニルであり； Ｒ₉およびＲ₁₀は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキル、ＣＯＯＲ₅，ＣＮ、ＣＨ（ ＯＲ₄）ＣＯＯＲ₅、Ｂｒ、ＣＯ−チエニル、ＣＯＣ₆Ｈ₄ＯＨ（ｐ）であり； Ｒ₁₁はＮＨＲ₄またはＯＲ₅であり； Ｒ₁₂はＣＯＯＲ₅、ＣＨ（ＯＲ₄）ＣＨ₂ＯＲ₁₃またはＣＨ（ＯＣＯＣ₁〜Ｃ₄ア ルキル）ＣＨ₂ＯＲ₅であり； Ｒ₁₃はＨ、ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＣＯＣ₁〜Ｃ₁₇アルキルである） で示される化合物： このような化合物のシクロデキストリン複合体；および Ｒ₂またはＲ₃がＣＨ₂ＮＲ₆Ｒ₇で置換されたチエニルの場合の該化合物の医薬上 許容される塩 （ただし、 Ｒ₁がＨの場合、Ｒ₂が３−チエニル、二つの置換基を有する２−チエニル、ヒ ドロキシメチル−またはアミノメチル−置換２−チエニル、３−フォルミル−２ −チエニルおよび一つのまたは二つの置換基を有する３−チエニルからなる群か ら選択され、Ｒ₃は３−チエニル、二つの置換基を有する２−チエニル、ヒドロ キシメチル−またはアミノメチル−置換２−チエニル、一つのまたは二つの置換 基を有する３−チエニルおよびフォルミル置換２−チエニルからなる群より選択 される）。 ２． ｎは１であり、Ｒ₁はＨであり、Ｒ₂は３−チエニルまたは置換基を有する ３−チエニルであり、Ｒ₃は２−チエニルまたは置換基を有する２−チエニルで ある請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３． Ｒ₂は３−チエニル、およびＲ₃は置換基を有する２−チエニルであり、前 記置換基はＣＨ₂ＮＨ₂，ＣＨ₂ＯＨおよびＣＨＯからなる群 より選択される請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４． ｎは１であり、Ｒ₁は水素であり、Ｒ₂はヒドロキシメチル２−チエニルで あり、Ｒ₃は置換基を有する２−チエニルであり、前記置換基はＣＨ₂ＮＨ₂，Ｃ Ｈ₂ＯＨおよびＣＨＯからなる群より選択される請求の範囲第１項に記載の化合 物。 ５． ｎは２である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６． ｎは０である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７． Ｒ₂は２−チエニルまたは置換基を有する２−チエニル、およびＲ₃は３位 または４位に置換基を有する２−チエニルであり、前記置換基はＣＨ₂ＯＨ、Ｃ ＨＯおよびＣＨ₂ＮＨ₂からなる群より選択される請求の範囲第１項に記載の化合 物。 ８． 式： （ただし、ｎは０、１または２であり、 Ｒ₁はＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯまたはＣＨ₂ＮＨ₂であり、 Ｒ₂とＲ₃は独立して、２−チエニル、３−チエニル、一つのまたは二つの置換 基を有する２−チエニル、および一つまたは二つの置換基を有する３−チエニル からなる群より選択され、ただし該チエニルの置換基はシアノ、クロロ、ブロモ 、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキルまたはハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₇アルケニルまたはハ ロアルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイロキシメチル、ＣＨ₂ＯＲ₄，ＣＯＲ₅，ＣＨ₂ ＮＲ₆Ｒ₇、ＣＨ（ＯＲ₄）Ｒ₈、ＣＨ＝ＣＲ₉Ｒ₁₀、ＣＨ＝ＮＲ₁₁、ＣＨ₂ＳＣ（Ｎ Ｈ）ＮＨ₂およびＣ≡ＣＲ₁₂からなる群より選択され、 Ｒ₄はＨ、ＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃、またはＣＯＣ₁〜Ｃ₁₇ アルキルであり； Ｒ₅はＨまたはＣ₁〜Ｃ₇アルキルであり； Ｒ₆およびＲ₇は独立してＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、またはモノ−もしくはジ−ヒ ドロキシＣ₂〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ₈はＣ₁〜Ｃ₇アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₇アルケニルであり； Ｒ₉およびＲ₁₀は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキル、ＣＯＯＲ₅，ＣＮ、ＣＨ（ ＯＲ₄）ＣＯＯＲ₅、Ｂｒ、ＣＯ−チエニル、またはＣＯＣ₆Ｈ₄ＯＨ（ｐ）であり ； Ｒ₁₁はＮＨＲ₄またはＯＲ₅であり； Ｒ₁₂はＣＯＯＲ₅、ＣＨ（ＯＲ₄）ＣＨ₂ＯＲ₁₃またはＣＨ（ＯＣＯＣ₁〜Ｃ₄ア ルキル）ＣＨ₂ＯＲ₅であり； Ｒ₁₃はＨ、ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＣＯＣ₁〜Ｃ₁₇アルキルである） で示される化合物； このような化合物のシクロデキストリン複合体、および Ｒ₂またはＲ₃がＣＨ₂ＮＲ₆Ｒ₇で置換されたチエニルの場合、該化合物の医薬上 許容される塩。 ９． 式： （ただし、ｎは０、１または２であり、 Ｒ₁はＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯ、またはＣＨ₂ＮＨ₂であり、 Ｒ₂およびＲ₃は独立して、２−チエニル、３−チエニル、一つのまたは二つの 置換基を有する２−チエニル、および一つのまたは二つの置換基を有する３−チ エニルからなる群より選択され、該チエニルの置換基はシアノ、クロロ、ブロモ 、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキルまたはハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₇アルケニルまたはハ ロアルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイロキシメチル、ＣＨ₂ＯＲ₄，ＣＯＲ₅，ＣＨ₂ ＮＲ₆Ｒ₇、ＣＨ（ＯＲ₄）Ｒ₈、ＣＨ＝ＣＲ₉Ｒ₁₀、ＣＨ＝ＮＲ₁₁、ＣＨ₂ＳＣ（Ｎ Ｈ）ＮＨ₂およびＣ≡ＣＲ₁₂からなる群より選択され、 Ｒ₄はＨ、ＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃またはＣＯＣ₁〜Ｃ₁₇ア ルキルであり； Ｒ₅はＨまたはＣ₁〜Ｃ₇アルキルであり； Ｒ₆およびＲ₇は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、またはモノ−もしくはジ− ヒドロキシＣ₂〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ₈はＣ₁〜Ｃ₇アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₇アルケニルであり； Ｒ₉およびＲ₁₀は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキル、ＣＯＯＲ₅，ＣＮ、ＣＨ（ ＯＲ₄）ＣＯＯＲ₅、Ｂｒ、ＣＯ−チエニル、またはＣＯＣ₆Ｈ₄ＯＨ（ｐ）であり ； Ｒ₁₁はＮＨＲ₄またはＯＲ₅であり； Ｒ₁₂はＣＯＯＲ₅、ＣＨ（ＯＲ₄）ＣＨ₂ＯＲ₁₃またはＣＨ（ＯＣＯＣ₁〜Ｃ₄ア ルキル）ＣＨ₂ＯＲ₅であり； Ｒ₁₃はＨ、ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＣＯＣ₁〜Ｃ₁₇アルキルである） で示される化合物； このような化合物のシクロデキストリン複合体、および Ｒ₂またはＲ₃がＣＨ₂ＮＲ₆Ｒ₇で置換されたチエニルの場合に、該化 合物の医薬上許容される塩 （ただし、 Ｒ₁がＨの場合、Ｒ₂が２−チエニル、３−チエニル、一つのまたは二つの置換 基を有する２−チエニル、および一つのまたは二つの置換基を有する３−チエニ ルからなる群より選択され、およびＲ₃は３−チエニル、一つのまたは二つの置 換基を有する２−チエニルおよび一つのまたは二つの置換基を有する３−チエニ ルからなる群より選択される）の抗腫瘍に有効な量、 および医薬上許容される担体を含む組成物。 １０． ｎは１であり、Ｒ₁はＨであり、Ｒ₂は３−チエニルまたは置換基を有す る３−チエニルであり、およびＲ₃は２−チエニルまたは置換基を有する２−チ エニルである請求の範囲第９項に記載の組成物。 １１． Ｒ₂は３−チエニル、およびＲ₃は置換基を有する２−チエニルであり、 前記置換基はＣＨ₂ＮＨ₂，ＣＨ₂ＯＨおよびＣＨＯからなる群より選択される請 求の範囲第９項に記載の組成物。 １２． ｎは１であり、Ｒ₁は水素であり、Ｒ₂はヒドロキシメチル２−チエニル 、およびＲ₃は置換基を有する２−チエニルであり、ただし前記置換基はＣＨ₂Ｎ Ｈ₂，ＣＨ₂ＯＨおよびＣＨＯからなる群より選択される請求の範囲第９項に記載 の組成物。 １３． ｎは２である請求の範囲第９項に記載の組成物。 １４． ｎは０である請求の範囲第９項に記載の組成物。 １５． Ｒ₂は２−チエニルまたは置換基を有する２−チエニル、およびＲ₃は３ 位または４位に置換基を有する２−チエニルであり、前記置換基は，ＣＨ₂ＯＨ 、ＣＨＯおよびＣＨ₂ＮＨ₂からなる群より選択される請求の範囲第９項に記載の 組成物。 １６． 式： （ただし、ｎは０、１または２であり、 Ｒ₁はＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯ、またはＣＨ₂ＮＨ₂であり、 Ｒ₂は、２−チエニル、３−チエニル、一つのまたは二つの置換基を有する２ −チエニル、および一つのまたは二つの置換基を有する３−チエニルからなる群 より選択され、Ｒ₃は３−チエニル、一つのまたは二つの置換基を有する３−チ エニル、および二つの置換基を有する２−チエニルからなる群より選択され、該 チエニルの置換基はシアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキルまたは ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₇アルケニルまたはハロアルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイ ロキシメチル、ＣＨ₂ＯＲ₄，ＣＯＲ₅，ＣＨ₂ＮＲ₆Ｒ₇、ＣＨ（ＯＲ₄）Ｒ₈、ＣＨ ＝ＣＲ₉Ｒ₁₀、ＣＨ＝ＮＲ₁₁、ＣＨ₂ＳＣ（ＮＨ）ＮＨ₂およびＣ≡ＣＲ₁₂からな る群より選択され、さらに Ｒ₄はＨ、ＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルま たはＣＯＣ₁〜Ｃ₁₇アルキルであり； Ｒ₅はＨまたはＣ₁〜Ｃ₇アルキルであり； Ｒ₆およびＲ₇は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、またはモノ−もしくはジ− ヒドロキシＣ₂〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ₈はＣ₁〜Ｃ₇アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₇アルケニルであり； Ｒ₉およびＲ₁₀は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキル、ＣＯＯＲ₅，ＣＮ、ＣＨ（ ＯＲ₄）ＣＯＯＲ₅、Ｂｒ、ＣＯ−チエニルまたはＣＯＣ₆Ｈ₄ＯＨ（ｐ）であり； Ｒ₁₁はＮＨＲ₄またはＯＲ₅であり； Ｒ₁₂はＣＯＯＲ₅、ＣＨ（ＯＲ₄）ＣＨ₂ＯＲ₁₃またはＣＨ（ＯＣＯＣ₁〜Ｃ₄ア ルキル）ＣＨ₂ＯＲ₅であり； Ｒ₁₃はＨ、ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＣＯＣ₁〜Ｃ₁₇アルキルである） で示される化合物； このような化合物のシクロデキストリン複合体；および Ｒ₂またはＲ₃がＣＨ₂ＮＲ₆Ｒ₇で置換されたチエニルの場合、医薬上許容される 塩 の抗腫瘍に有効な量 および医薬上許容される担体を含む化合物。 １７． 腫瘍を持つ患者の治療方法であって、式： （ただし、ｎは０、１または２であり、 Ｒ₁はＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯまたはＣＨ₂ＮＨ₂であり、 Ｒ₂とＲ₃は独立して、２−チエニル、３−チエニル、一つのまたは二つの置換 基を有する２−チエニル、および一つのまたは二つの置換基を有する３−チエニ ルからなる群より選択され、さらに該チエニルの置換基はシアノ、クロロ、ブロ モ、ヨード、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキルまたはハ ロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₇アルケニルまたはハロアルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイロ キシメチル、ＣＨ₂ＯＲ₄，ＣＯＲ₅，ＣＨ₂ＮＲ₆Ｒ₇、ＣＨ（ＯＲ₄）Ｒ₈、ＣＨ＝ ＣＲ₉Ｒ₁₀、ＣＨ＝ＮＲ₁₁、ＣＨ₂ＳＣ（ＮＨ）ＮＨ₂およびＣ≡ＣＲ₁₂からなる 群より選択され、ただし Ｒ₄はＨ、ＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 またはＣＯＣ₁〜Ｃ₁₇アルキルであり； Ｒ₅はＨまたはＣ₁〜Ｃ₇アルキルであり； Ｒ₆およびＲ₇は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはモノ−もしくはジ−ヒ ドロキシＣ₂〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ₈はＣ₁〜Ｃ₇アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₇アルケニルであり； Ｒ₉およびＲ₁₀は独立してＨ、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキル、ＣＯＯＲ₅，ＣＮ、ＣＨ（Ｏ Ｒ₄）ＣＯＯＲ₅、Ｂｒ、ＣＯ−チエニル、またはＣＯＣ₆Ｈ₄ＯＨ（ｐ）であり； Ｒ₁₁はＮＨＲ₄またはＯＲ₅であり； Ｒ₁₂はＣＯＯＲ₅、ＣＨ（ＯＲ₄）ＣＨ₂ＯＲ₁₃またはＣＨ（ＯＣＯＣ₁〜Ｃ₄ア ルキル）ＣＨ₂ＯＲ₅であり； Ｒ₁₃はＨ、ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＣＯＣ₁〜Ｃ₁₇アルキルである） で示される化合物； このような化合物のシクロデキストリン複合体；および Ｒ₂またはＲ₃がＣＨ₂ＮＲ₆Ｒ₇で置換されたチエニルの場合、該化合物の医薬上 許容される塩 （ただし、 Ｒ₁がＨの場合、Ｒ₂が２−チエニル、３−チエニル、一つのまたは二つの置換 基を有する２−チエニル、および一つのまたは二つの置換基を有する３−チエニ ルからなる群から選択され、およびＲ₃は３−チエ ニル、一つのまたは二つの置換基を有する２−チエニルおよび一つのまたは二つ の置換基を有する３−チエニルからなる群より選択される）の有効量を、前記患 者に投与する段階を含む方法。 １８． ｎは１であり、Ｒ₁はＨであり、Ｒ₂は３−チエニルまたは置換基を有す る３−チエニルであり、およびＲ₃は２−チエニルまたは置換基を有する２−チ エニルである請求の範囲第１７項に記載の方法。 １９． Ｒ₂は３−チエニル、およびＲ₃は置換基を有する２−チエニルであり、 ただし前記置換基はＣＨ₂ＮＨ₂，ＣＨ₂ＯＨおよびＣＨＯからなる群より選択さ れる請求の範囲第１７項に記載の方法。 ２０． ｎは１であり、Ｒ₁は水素、Ｒ₂はヒドロキシメチル２−チエニル、およ びＲ₃は置換基を有する２−チエニルであり、前記置換基はＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂Ｏ ＨおよびＣＨＯからなる群より選択される請求の範囲第１７項に記載の方法。 ２１． ｎは２である請求の範囲第１７項に記載の方法。 ２２． ｎは０である請求の範囲第１７項に記載の方法。 ２３． Ｒ₂は２−チエニルまたは置換基を有する２−チエニル、およびＲ₃は３ 位または４位に置換基を有する２−チエニルであり、前記置換基は，ＣＨ₂ＯＨ 、ＣＨＯおよびＣＨ₂ＮＨ₂からなる群より選択される請求の範囲第１７項に記載 の方法。 ２４． 腫瘍を持つ患者の治療方法であって、式： （ただし、ｎは０、１、または２であり、 Ｒ₁はＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯ、またはＣＨ₂ＮＨ₂であり、 Ｒ₂は独立して、２−チエニル、３−チエニル、一つのまたは二つの置換基を有 する２−チエニル、および一つのまたは二つの置換基を有する３−チエニルから なる群より選択され、およびＲ₃は３−チエニル、一つのまたは二つの置換基を 有する３−チエニル、および二つの置換基を有する２−チエニルからなる群より 選択され、さらに該チエニルの置換基はシアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ₁ 〜Ｃ₇アルキルまたはハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₇アルケニルまたはハロアルケニル 、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイロキシメチル、ＣＨ₂ＯＲ₄，ＣＯＲ₅，ＣＨ₂ＮＲ₆Ｒ₇、Ｃ Ｈ（ＯＲ₄）Ｒ₈、ＣＨ＝ＣＲ₉Ｒ₁₀、ＣＨ＝ＮＲ₁₁、ＣＨ₂ＳＣ（ＮＨ）ＮＨ₂お よびＣ≡ＣＲ₁₂からなる群より選択され、 Ｒ₄はＨ、ＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルま たはＣＯＣ₁〜Ｃ₁₇アルキルであり； Ｒ₅はＨまたはＣ₁〜Ｃ₇アルキルであり； Ｒ₆およびＲ₇は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、またはモノ−またはジ−ヒ ドロキシＣ₂〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ₈はＣ₁〜Ｃ₇アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₇アルケニルであり； Ｒ₉およびＲ₁₀は独立してＨ、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキル、ＣＯＯＲ₅，ＣＮ、ＣＨ（Ｏ Ｒ₄）ＣＯＯＲ₅、Ｂｒ、ＣＯ−チエニル、またはＣＯＣ₆Ｈ₄ＯＨ（ｐ）であり； Ｒ₁₁はＮＨＲ₄またはＯＲ₅であり； Ｒ₁₂はＣＯＯＲ₅、ＣＨ（ＯＲ₄）ＣＨ₂ＯＲ₁₃またはＣＨ（ＯＣＯＣ₁〜Ｃ₄ア ルキル）ＣＨ₂ＯＲ₅であり； Ｒ₁₃はＨ、ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＣＯＣ₁〜Ｃ₁₇アルキルである） で示される化合物； このような化合物のシクロデキストリン複合体；および Ｒ₂またはＲ₃がＣＨ₂ＮＲ₆Ｒ₇で置換されたチエニルの場合、医薬上許容される 塩 の有効量を前記患者に投与する段階を含む、前記方法。