CN102690316A - 甘草次酸衍生物的制备方法和作为保肝药物的医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类甘草次酸衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法以及其在制备保肝药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及甘草次酸衍生物的医药用途，具体是指甘草次酸衍生物在制备保肝药物中用途，属于医药领域。
背景技术
茴三硫最初是作为利胆药应用于临床，近年来又因该药在保护肝脏、恢复肝功能、降低血胆固醇含量、解除酒精、药物毒性方面有一定疗效，毒副作用甚微而被美国、德国等发达国家广泛使用。茴三硫可以明显增加肝脏谷胱甘肽(GSH)水平，显著增加谷氨酰半肽氨酸合成酶(GCS)、谷胱甘肽还原酶(GSSG-R)、谷胱甘肽巯基转移酶(GST)活性，从而显著增强肝脏细胞活力，改变与谷胱甘肽结合的化合物的毒性。茴三硫被证明是强有力的具有细胞保护性肽基的抗氧化剂[房龙，马安林，李靖涛，et al.，茴三硫对大鼠酒精及四氯化碳致肝纤维化的防治作用[J].胃肠病学和肝病学杂志，2003，12(5)：429-432]。
豆科植物甘草是中药中常用的药材。研究表明其主要药理学活性物质是甘草酸及其糖苷配基甘草次酸现代研究表明甘草次酸具有抗炎、抗溃疡、抗病毒(肝炎病毒、艾滋病毒等)、降血脂、防治肿瘤、促进胰岛素吸收等多方面作用[金辉，毛声俊，张昆，et al.，甘草次酸类衍生物的合成及其离体大鼠肝细胞摄取的研究[J].华西药学杂志，2010，25(6)：652-654.]。国内、外学者为了改善甘草次酸溶解性、吸收性、增强药理活性及减少不良反应，对甘草次酸盐类、酯类、酰胺类、复盐和络合物。
甘草次酸有良好的肝靶向性，有多项研究将甘草次酸与不同的载体偶联，这些化合物具有很好的肝主动靶向性[吴超，郭伟英，甘草次酸衍生物修饰去甲斑蝥素脂质体在小鼠体内肝靶向性研究[J].中国药房，2008，20(28)：2184-2186.]。为保证甘草次酸的肝靶向性，适宜30-羧基成键。本发明利用甘草次酸这一特性，合成一系列甘草酸与茴三硫的偶联化合物。茴三硫搭载甘草次酸这个肝靶向的载体后，其生物利用度可以有效提升。甘草次酸可以保护茴三硫，避免其与其他活性成分(金属离子，自由基等)反应，而使其稳定性增加。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种甘草次酸衍生物及其制备方法，提高甘草次酸衍生物的保肝活性。
一种通式I所示的甘草次酸衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，n是0，1，2或3；
R选自氢或下列： 
以及由它们组成的二糖。
本发明的最佳实施例中，所述的甘草次酸衍生物为：
I1：3，18-β-甘草次酸-4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)酚酯；
I2：3，18-β-甘草次酸-2-[4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)苯氧基]甲酯；
I3：3，18-β-甘草次酸-2-[4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)苯氧基]乙酯；
I4：3，18-β-甘草次酸-3-[4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)苯氧基]丙酯；
I5：3β-[α-D-(6-乙酰氧基葡萄吡喃糖苷)基]-O-18β-甘草次酸-4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)酚酯；
I6：3β-[α-D-葡萄吡喃糖苷基-O-18β-甘草次酸-4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)酚酯；
I7：3β-[2-O-β-D-(5-甲氧酰基葡萄吡喃糖苷)基-α-D-(5-甲氧酰基葡萄吡喃糖苷)基]-O-18β-甘草次酸-4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)酚酯。
上述技术方案中，通式I所述甘草次酸衍生物的制备方法包括以下步骤：以甘草次酸或甘草酸的衍生物中的一种和去甲茴三硫衍生物为反应物，甘草次酸或甘草酸的衍生物中羧基和去甲茴三硫衍生物中的羟基发生缩合反应或者和去甲茴三硫中的溴发生取代反应，制备得到通式I所述甘草次酸衍生物。
药理实验结果表明，上述甘草次酸衍生物对小鼠受损肝细胞具有保护作用，并且优选的甘草次酸衍生物的活性明显强于甘草次酸；因此，本发明同时要求保护上述甘草次酸衍生物或其药学上可接受的盐在制备保肝药物中的应用。
本发明同时要求保护一种保肝药物，所述保肝药物为上述甘草次酸衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明同时要求保护一种保肝药物组合物，所述保肝药物的主要成分为上述甘草次酸衍生物或其药学上可接受的盐，还包括药学上能接受的载体或辅料。
本发明所述甘草次酸衍生物或其药学上可接受的盐可以单独或与一种以上可接受的载体组合剂制成制剂给药。例如，溶剂、稀释剂等。可以口服剂型给药，如片剂、胶囊、
本发明所述甘草次酸衍生物或其药学上可接受的盐可以与其他抗肝炎药物，例如联合应用抗病毒方面的药物、免疫调节剂、促进肝细胞修复再生的药物。这些其他治疗肝炎药物可以与本发明化合物同时或在不同时间给予。这些联合治疗可以产生协同作用从而以有助于改善治疗效果。
通过药理实验，详细说明甘草次酸衍生物的保肝活性：
130只雄性小鼠随机分为13组，每组10只。正常对照组照常饲养；阴性对照组、模型组每天灌胃(ig)给予5‰羧甲基纤维素钠溶液10ml/kg；阳性对照组分为三组，分别每天灌胃(ig)甘草酸(100mg/kg)10ml/kg、甘草次酸(60mg/kg)10ml/kg、茴三硫(30mg/kg)10ml/kg；实验组分为七组，分别每天灌胃(ig)I1(100mg/kg)10ml/kg、I2(100mg/kg)10ml/kg、I3(100mg/kg)10ml/kg、I4(100mg/kg)10ml/kg、I5(130mg/kg)10ml/kg、I6(130mg/kg)10ml/kg、I7(130mg/kg)10ml/kg。给药7d，于末次给药1h后，除正常对照组、阴性对照组外，每只小鼠腹腔注射(ip)5％CCl4(溶剂为豆油)10mL/kg，禁食不禁水，16h后眼眶取血，4000r/min离心20min，分离血清，-20℃保存备用；取肝脏左叶固定于10％多聚甲醛液中做HE染色，其余肝-75℃保存备用。测试血清谷丙转氨酶，谷草转氨酶，乳酸脱氢酶，碱性磷酸酶的含量实验结果如下表所示：
通过对以上化合物的活性筛选，结果显示上述甘草次酸衍生物对小鼠受损肝细胞具有保护作用，并且活性明显强于甘草次酸
具体实施方式
以下结合实施例更详细地说明本发明，但是本发明并不受这些记载的任何限定。
实施例1
5-(4-羟基苯基)-1，2-二硫环戊烯-3-硫酮
100ml三颈瓶(含温度计、空气冷凝管和无水氯化钙干燥管)中，加入9g茴三硫，45g盐酸吡啶盐，机械搅拌条件下加热到220℃以上，维持15min后，撤去油浴，反应体系中加入1mol/L稀盐酸50ml，过滤，水洗后烘干。柱层析(PE∶EA＝6∶1至1∶1)，得橙黄色固体7.8g，收率92％。
3，18-β-甘草次酸-4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)酚酯(I1)
100ml三颈瓶(含温度计和无水氯化钙干燥管)，准确称取甘草次酸(5g，10.6mmol)，EDCI(6.1g，31.87mmol)，DMAP催化量，加入DCM 50ml后，加入去甲茴三硫(2.4g，10.61mmol)，用水洗(50ml×3)，饱和食盐水洗(50ml×3)，无水硫酸钠干燥过夜，滤液减压浓缩至干。柱层析，(PE∶EA＝5∶1-至1∶1)，得红色固体纯品5.7g，收率73％。MS(ESI)m/z：679.3(M+H)+； 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.70(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，7.41(s，1H，H-3’)，7.19(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，5.67(s，1H，H-12)，3.23(dd，1H，J＝5.7Hz，H-3))，2.79(d，1H，H-1)，2.35(s，1H，H-9)，2.04-2.24(m，4H，H-18，H-15′，H-21，H-19)，1.86(m，1H，H-16)，1.82(m，1H，H-2)，1.75(m，1H，H-19’)，1.60(m，1H，H-6))，1.54(m，1H，H-6’)，1.48(m，1H，H-7’)，1.45(m，1H，H-22)，1.402(s，3H，H-29)，1.37(s，3H，H-27)1.26(m，1H，H-22’)，1.21(m，1H，H-21’)，1.14(s，6H，H-28，H-25)，1.06(m，1H，H-16’)，1.01(s，3H，H-26))，0.93(m，1H，H-15’)，0.87(s，3H，H-23))，0.81(s，3H，H-24)，0.68(m，1H，H-5).
实施例2
3-羟基-11-氧代-12-烯-29-齐墩果酸3-溴甲酯
100ml三颈瓶(含温度计和无水氯化钙干燥管)，准确称取甘草次酸(10g，21.25mmol)K2CO3(11.5g，83.2mmol)溶于50ml DMF，然后加入6.0ml二溴甲烷，2h后加水100ml稀释， EA萃取(100ml×3)，合并有机相，水洗(150ml×3)，饱和食盐水洗(150ml×3)，无水硫酸钠干燥过夜，滤液减压浓缩至干，粗品经过EA重结晶后得白色颗粒状固体精品，7.6g，收率63％。
3，18-β-甘草次酸-2-[4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)苯氧基]甲酯(I 2)
50ml三颈瓶(含温度计和无水氯化钙干燥管)准确称取3-羟基-11-氧代-12-烯-29-齐墩果酸3-溴甲酯(5.45g，9.4mmol)，K2CO3(3.9g，28.2mmol)溶于装有20ml DMF，然后加入去甲茴三硫(2.34g，10.3mmol)，加热到70℃，维持3h后，滤液加水50ml稀释，后EA萃取(50ml×3)，合并有机相，水洗(100ml×3)，饱和食盐水洗(100ml×3)，无水硫酸钠干燥过夜，滤液减压浓缩至干，柱层析分离，(PE∶EA＝8∶1至6∶1至1∶1)得精品，1.90g，收率为72％。MS(ESI)m/z：714.3(M+Na)+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：7.80(d，2H，J＝8.9Hz，Ph-H)，7.70(s，1H，H-3’)，7.08(d，2H，J＝8.9Hz，Ph-H)，6.73(s，2H，PhOCH 2O)，5.34(s，1H，H-12)，3.32(s，1H，OH)，3.21(d，1H，J＝11.0Hz，H-3)，2.50(d，1H，H-1)，2.25(s，1H，H-9)，2.66(dd，1H，J＝3.5Hz，H-18)，2.00(m，1H，H-15)，1.81(d，1H，H-21)，1.74-1.67(m，3H，H-19，H-16，H-2)，1.61(m，1H，H-7)，1.55(m，1H，H-6)，1.52(m，1H，H-20)，1.50(m，1H，H-19’)，1.41(m，1H，H-6’)，1.37(m，1H，H-7’)，1.35(m，1H，H-22)，1.31(s，3H，H-27)，1.30(m，1H，H-22’)，1.27(m，1H，H-21’)，1.15(m，1H，H-16’)，1.00(s，3H，H-28)，0.98(s，3H，H-25)，0.95(m，1H，H-10)，0.93(s，3H，H-26)，0.90(m，1H，H-15’)，0.89(s，3H，H-23)，0.68(s，3H，H-24)，0.68(s，3H，H-29)，0.68(m，1H，H-5).
实施例3
3-羟基-11-氧代-12-烯-29-齐墩果酸3-溴乙酯
100ml三颈瓶(含温度计和无水氯化钙干燥管)，准确称取甘草次酸(10g，21.25mmol)K2CO3(11.5g，83.2mmol)溶于50ml DMF，然后加入6.5ml二溴乙烷，2h后加水100ml稀释，EA萃取(100ml×3)，合并有机相，水洗(150ml×3)，饱和食盐水洗(150ml×3)，无水硫酸钠干燥过夜，滤液减压浓缩至干，粗品经过EA重结晶后得白色颗粒状固体精品，7.7g，收率63％。
3，18-β-甘草次酸-2-[4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)苯氧基]乙酯(I3)
50ml三颈瓶(含温度计和无水氯化钙干燥管)准确称取3-羟基-11-氧代-12-烯-29-齐墩果酸3-溴乙酯(5.56g，9.4mmol)，K2CO3(3.9g，28.2mmol)溶于装有20ml DMF，然后加入去甲茴三硫(2.34g，10.3mmol)，加热到70℃，维持3h后，滤液加水50ml稀释，后EA萃取(50ml×3)，合并有机相，水洗(100ml×3)，饱和食盐水洗(100ml×3)，无水硫酸钠干燥过夜，滤液减压浓缩至干，柱层析分离，(PE∶EA＝8∶1至6∶1至1∶1)得精品，1.98g，收率 为73％。MS(ESI)m/z：723.4(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：7.84(d，2H，J＝9Hz，Ph-H)，7.72(s，1H，H-3’)，7.10(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，5.37(s，1H，H-12)，4.50(t，2H，J＝4.5Hz，PhOCH 2CH2)，4.36(t，2H，J＝5.7Hz，CH2CH 2OOC)，3.34(s，1H，OH)，3.23(d，1H，J＝11.0Hz，H-3)，2.57(d，1H，H-1)，2.29(s，1H，H-9)，2.69(dd，1H，J＝3.5Hz，H-18)，2.02(m，1H，H-15)，1.82(d，1H，H-21)，1.73-1.69(m，3H，H-19，H-16，H-2)，1.62(m，1H，H-7)，1.54(m，1H，H-20)，1.50(m，1H，H-19’)，1.57(m，1H，H-6)，1.42(m，1H，H-6’)，1.38(m，1H，H-7’)，1.36(m，1H，H-22)，1.31(s，3H，H-27)，1.30(m，1H，H-22’)，1.28(m，1H，H-21’)，1.17(m，1H，H-16’)，1.01(s，3H，H-28)，0.99(s，3H，H-25)，0.94(s，3H，H-26)，0.92(m，1H，H-15’)，0.90(s，3H，H-23)，0.96(m，1H，H-10)，0.68(s，3H，H-24)，0.68(s，3H，H-29)，0.68(m，1H，H-5).
实施例4
3，18-β-甘草次酸-3-溴丙酯
参照I 1的制备方法，精品白色固体8.97g收率为73％。MS(ESI)m/z：590.3([M+H]+，100％)，592.3(100％)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.64(s，1H，H-12)，4.24(t，2H，J＝6.3Hz，BrCH 2CH2)，3.47(t，2H，J＝6.1Hz，CH2CH 2OOC)，3.22(dd，1H，J＝10.7Hz，6.0Hz，H-3)，2.79(ddd，1H，J＝13.5Hz，6.4Hz，3.4Hz，H-1)，2.34(s，1H，H-9)，2.20(dd，1H，J＝12.5Hz，6.2Hz，H-18)，2.00(m，1H，H-15)，1.95(m，1H，H-21)，1.90(dd，1H，J＝13.8Hz，3.97Hz，H-19)，1.83(ddd，1H，J＝14.3Hz，14.3Hz，5.27Hz，H-16)，1.65(m，1H，H-2)，1.64(m，1H，H-7)，1.62(m，1H，H-2’)，1.60(m，1H，H-19’)，1.59(m，1H，H-6)，1.43(m，1H，H-6’)，1.39(m，1H，H-7’)，1.37(m，1H，H-22)，1.36(s，3H，H-27)，1.31(m，1H，H-22’)，1.28(m，1H，H-21’)，1.15(m，1H，H-16’)，1.14(s，3H，H-28)，1.13(s，3H，H-25)，1.11(s，3H，H-26)，1.00(m，1H，H-15’)，1.01(s，3H，H-23)，0.97(m，1H，H-1’)，0.82(s，3H，H-24)，0.81(s，3H，H-29)，0.69(m，1H，H-5).
3，18-β-甘草次酸-3-[4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)苯氧基]丙酯(I4)
50ml三颈瓶(含温度计和无水氯化钙干燥管)准确称取3，18-β-甘草次酸-3-溴丙酯(5.56g，9.4mmol)，K2CO3(3.9g，28.2mmol)溶于装有20ml DMF，然后加入去甲茴三硫(2.34g，10.3mmol)，加热到70℃，维持3h后，冰水冷却，有晶体析出，过滤得纯品金色粉末固体3.68g，滤液加水50ml稀释，后EA萃取(50ml×3)，合并有机相，水洗(100ml×3)，饱和食盐水洗(100ml×3)，无水硫酸钠干燥过夜，滤液减压浓缩至干，柱层析分离，(PE∶EA＝8∶1至6∶1至1∶1)得精品，1.98g，收率82％。MS(ESI)m/z：735.3(M-H)-；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：7.61(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，7.38(s，1H，H-3’)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，5.61(s，1H，H-12)，4.50(t，2H，J＝6.3Hz，PhOCH 2CH2)，4.36(t，1H，J＝6.1Hz，CH2CH 2OOC)，3.22(dd，1H， J＝9.4Hz，6.0Hz，H-3)，2.78(dd，1H，J＝5.7Hz，3.5Hz，H-1)，2.33(s，1H，H-9)，2.33(m，2H，CH2CH2CH2)，2.06(dd，1H，J＝13.3Hz，3.9Hz，H-18)，2.00(m，1H，H-15)，1.95(m，1H，H-21)，1.90(d，1H，J＝12.8Hz，H-19)，1.83(ddd，1H，J＝14.3Hz，14.3Hz，5.3Hz，H-16)，1.65(m，1H，H-2)，1.64(m，1H，H-7)，1.63(m，1H，H-2’)，1.60(m，1H，H-19’)，1.59(m，1H，H-6)，1.47(m，1H，H-6’)，1.45(m，1H，H-7’)，1.38(m，1H，H-22)，1.36(s，3H，H-27)，1.30(m，1H，H-22’)，1.29(m，1H，H-21’)，1.17(m，1H，H-16’)，1.15(s，3H，H-28)，1.14(s，3H，H-25)，1.10(s，3H，H-26)，1.03(m，1H，H-15’)，1.01(s，3H，H-23)，0.92(m，1H，H-1’)，0.81(s，3H，H-24)，0.76(s，3H，H-29)，0.68(d，1H，J＝8.5Hz，H-5).
实施例5
α-D-1，2，3，4，6-O-五乙酸葡萄吡喃糖酯
100ml三颈瓶(含温度计和无水氯化钙干燥管)，加入醋酐37.5ml，然后加入高氯酸(0.14ml)，搅拌，控制温度在0℃，分批加入葡萄糖10g，控制温度低于30℃，TLC检测，磷钼酸显色，4h后反应结束，100mlEA稀释，水洗(100ml×3)，饱和NaHCO3溶液洗(300ml×3)，饱和食盐水洗(100ml×3)，有机相无水硫酸钠干燥过夜，滤液减压浓缩至干，得白色固体21g，收率97％。
α-D-2，3，4，6-O-四乙酸葡萄吡喃糖酯
准确称取α-D-1，2，3，4，6-O-五乙酸葡萄吡喃糖酯(10g，2.56mmol)置于100ml三颈瓶(含温度计和无水氯化钙干燥管)，加入(NH4)2CO3(23g，24mmol)，加入20ml DMF，TLC检测室温搅拌过夜，加水100ml稀释，EA萃取(60ml×3)，合并有机相，水洗(150ml×3)，饱和食盐水洗(150ml×3)，无水硫酸钠干燥过夜，滤液减压浓缩至干，得灰色固体8.64g，收率97％。MS(ESI)m/z：371.2(M+Na)+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.54(m，1H，H-1)，5.10(m，1H，H-3)，4.9(m，1H，H-5)，4.25(m，1H，H-2)，4.14(m，2H，CH 2)，2.04-2.09(q，12H，OOCH 3).
2，3，4-O-三乙酰-α-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯三氯乙酰亚胺酯
25ml三颈瓶(含温度计和无水氯化钙干燥管)，α-D-2，3，4，6-O-四乙酸葡萄吡喃糖酯(2.88g，8.27mmol)溶于25ml无水DCM，加入三氯乙腈(2.9ml，28mmol)，降到0℃，加入DBU(0.09ml，0.6mmol)，1h后TLC显示反应结束，转移至圆底烧瓶，直接加入硅胶，柱层析分离(PE∶EA＝5∶1)，得透明无色油状物纯品3.67g，收率90％。
3β-[α-D-(2，3，4-O-三乙酰基-6-乙酰氧基葡萄吡喃糖苷)基]-O-18β-甘草次酸-4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)酚酯(I5)
100ml三颈瓶(含温度计和无水氯化钙干燥管)，准确称取2，3，4-O-三乙酰-α-D-吡喃葡 萄糖醛酸甲酯三氯乙酰亚胺酯(250mg，0.5mmol)，与3，18-β-甘草次酸-4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)酚酯(100mg，0.15mmol)，并且加入干燥DCM和 分子筛，降温到-60℃，半小时后缓慢升温到-30℃，加入TMSOTf，反应1h后，加入TEA结束反应。柱层析，(PE∶EA＝6∶1至4∶1至3∶1)，得纯品橙红色固体0.09g收率18％。MS(ESI)m/z：1009.4(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.69(d，2H，J＝9Hz，Ph-H)，7.40(s，1H，H-3’)，7.20(d，2H，J＝9Hz，Ph-H)，5.66(s，1H，H-12)，5.22(m，3H，H-1’)，4.92(d，1H，J＝7.4Hz，H-5’)，4.73(d，1H，J＝7.9Hz，H-3’)，4.49(d，1H，J＝7.5Hz，H-2’)，3.98(d，1H，J＝3.12Hz，H-5’)，3.84(t，1H，J＝5.0Hz，H-3)，3.71(d，1H，H-1)，2.32(s，1H，H-9)，2.02-2.23(m，4H，H-18，H-15′，H-21，H-19)，2.01(s，15H)，1.99(m，1H，H-16)，1.80(m，1H，H-2)，1.75(m，1H，H-19’)，1.61(m，1H，H-6)，1.58(m，1H，H-6’)，1.50(m，1H，H-7’)，1.46(m，1H，H-22)，1.40(s，3H，H-29)，1.37(s，3H，H-27)，1.24(m，1H，H-22’)，1.22(m，1H，H-21’)，1.15(s，6H，H-28，H-25)，1.13(m，1H，H-16’)，1.03(s，3H，H-26)，0.94(m，1H，H-15’)，0.872(s，3H，H-23)，0.83(s，3H，H-24)，0.68(m，1H，H-5).
实施例6
3β-[α-D-(葡萄吡喃糖苷)基]-O-18β-甘草次酸-4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)酚酯(I6)
25ml三颈瓶(含温度计和无水氯化钙干燥管3β-[α-D-(2，3，4-O-三乙酰基-6-乙酰氧基葡萄吡喃糖苷)基]-O-18β-甘草次酸-4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)酚酯(700mg，0.69mmol)溶于15ml甲醇∶水∶二氯甲烷(1∶0.5∶0.5)，加K2CO3(259mg，1.87mmol)，反应24h后加醋酸淬灭，滤液减压浓缩至干，快速柱层析分离(DCM∶MeOH＝7∶2)，得发泡状固体产物0.51g，理论0.583g，收率83％。
MS(ESI)m/z：841.34(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.65(d，2H，J＝9Hz，Ph-H)，7.35(s，1H，H-3’)，7.17(d，2H，J＝9Hz，Ph-H)，5.56(s，1H，H-12)，5.13(m，1H，H-1’)，4.91(d，2H，J＝7.4Hz，H-5’)，4.72(d，1H，J＝7.9Hz，H-3’)，4.50(d，1H，J＝7.5Hz，H-2’)，4.01(d，H，J＝3.12Hz，H-5’)，3.12(t，1H，J＝5.0Hz，H-3)，2.75(d，1H，H-1)，2.31(s，1H，H-9)，2.01-2.21(m，4H，H-18，H-15′，H-21，H-19)，1.87(m，1H，H-16)，1.83(m，1H，H-2)，1.76(m，1H，H-19’)，1.62(m，1H，H-6)，1.55(m，1H，H-6’)，1.49(m，1H，H-7’)，1.43(m，1H，H-22)，1.41(s，3H，H-29)，1.36(s，3H，H-27)，1.25(m，1H，H-22’)，1.23(m，1H，H-21’)，1.12(s，6H，H-28，H-25)，1.08(m，1H，H-16’)，1.03(s，3H，H-26)，0.95(m，1H，H-15’)，0.87(s，3H，H-23)，0.81(s，3H，H-24)，0.68(m，1H，H-5).
实施例7
20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3-β-基-2-O-β-D-(5-甲氧酰基)葡萄吡喃糖苷基-α-D-葡 萄吡喃糖苷醛酸甲酯
25ml三颈瓶(含温度计、恒压滴液漏斗和无水氯化钙干燥管)中，加入甘草酸(1g，1.21mmol)和5ml甲醇，搅拌溶解，冰盐浴条件下降温到-5℃，将乙酰氯(0.89ml，12.5mmol)缓慢滴加到搅拌体系中，5min后加入甲醇5ml，待其成均匀体系5min后，加入1.1g醋酸铵淬灭，5min后过滤，滤液减压浓缩至干，柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1或EA∶MeOH＝10∶1)，得白色发泡状纯品0.35g，收率34％。MS(ESI)m/z：849.3(M-H)-；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：5.93(s，1H)，5.74(d，J＝8.1Hz，1H)，5.41(d，J＝8.1Hz，1H)，4.56-4.50(m，2H)，4.54-4.14(m，6H)，3.68(s，3H)，3.67(s，3H)，3.34(dd，1H，J＝4.2Hz，11.5Hz)，3.18-3.00(m，1H)，2.50(brdd，1H，J＝3.5Hz，13.0Hz)，2.50(s，1H)，2.36-1.95(m，5H)，1.78-1.60(m，3H)，1.60-1.16(m，21H)，1.14-0.95(m，6H)，0.85-0.67(m，4H).
20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3-β-基-2-O-β-D-(2，3，4-O-三乙酰基-5-甲氧酰基葡萄吡喃糖苷)基-α-D-(3，4-O-二乙酰基)葡萄吡喃糖苷醛酸甲酯
25ml三颈瓶(含温度计和无水氯化钙干燥管)，加入20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3-β-基-2-O-β-D-(5-甲氧酰基)葡萄吡喃糖苷基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸甲酯(500mg，0.6mmol)和2ml醋酐，降温到0℃以下，加入1ml吡啶，3h后反应结束。加入DCM 10ml稀释，饱和NaHCO3溶液洗(10ml×3)，水洗(10ml×3)，饱和食盐水洗(10ml×2)，有机相无水硫酸钠干燥过夜，滤液减压浓缩至干，柱层析(PE∶EA＝5∶1)，得白色固体纯品0.28g，收率45％。MS(ESI)m/z：1059.3(M-H)-；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：12.15(s，1H，COOH)，5.40(s，1H，H-12)，5.31(m，1H，H-1”)，5.23(m，1H，H-4’)，4.98-4.82(m，4H，H-1’，2”，3”，4”)，4.77(d，1H，J＝7.4Hz，H-5’)，4.67(d，1H，J＝8.7Hz，H-3’)，4.54(d，J＝10.0Hz，1H，H-2’)，4.38(d，1H，J＝9.8Hz，H-5’)，3.62(s，6H，COOCH 3)，3.04(m，1H，H-3)，2.54(br d，1H)，2.33(s，1H，H-9)，2.00(s，15H)，1.95(m，1H，H-16)，1.91(m，1H，H-2)，1.78(m，1H，H-19’)，1.68(m，1H，H-6’)，1.66(m，1H，H-7’)，1.57(m，1H，H-22)，1.53(s，3H，H-29)，1.35(s，3H，H-27)，1.24(m，1H，H-22’)，1.19(m，1H，H-21’)，1.15(s，6H，H-28，H-25)，1.10(m，1H，H-16’)，1.03(s，3H，H-26)，0.98(m，1H，H-15’)，0.86(s，3H，H-23)，0.82(s，3H，H-24)，0.70(m，1H，H-5).
3β-[2-O-β-D-(2，3，4-O-三乙酰基-5-甲氧酰基葡萄吡喃糖苷)基-α-D-(3，4-O-二乙酰基-5-甲氧酰基葡萄吡喃糖苷)基]-O-18β-甘草次酸-4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)酚酯
50ml三颈瓶(含温度计和无水氯化钙干燥管)中，加入20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3-β-基-2-O-β-D-(2，3，4-O-三乙酰基-5-甲氧酰基葡萄吡喃糖苷)基-α-D-(3，4-O-二乙酰基)葡萄吡喃糖苷醛酸甲酯(1.31g，1.23mmol)，DCC(0.89g，4.32mmol)，HOBT(0.27g，1.98mmol)和DCM 20ml，室温搅拌30min，加入去甲茴三硫(0.34g，1.48mmol)和TEA(0.6ml，4.32mmol) 反应12h。过滤除去DCU，水洗(20ml×3)，饱和食盐水洗(20ml×3)，有机相无水硫酸钠干燥过夜，滤液减压浓缩至干，柱层析(PE∶EA＝6∶1至1∶1)，得橙黄色纯品1.34g，收率85.9％。MS(ESI)m/z：1269.5(M+H)+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.68(d，2H，J＝8.6Hz，Ph-H)，7.41(s，1H，H-3’)，7.20(d，2H，J＝8.6Hz，Ph-H)，5.66(s，1H，H-12)，5.22(m，1H，H-1”)，5.23(m，1H，H-4’)，5.10-5.17(m，4H，H-1’，2”，3”，4”)，4.93(d，户7.4Hz，1H，H-5’)，4.72(d，1H，J＝7.9Hz，H-3’)，4.49(d，1H，J＝7.5Hz，H-2’)，4.00(d，1H，J＝3.12Hz，H-5’)，3.70(s，6H，COOCH 3)，2.72(m，1H，H-3)，2.32(br d，1H)，2.33(s，1H，H-9)，2.00(s，15H)，1.99(m，1H，H-16)，1.92(m，1H，H-2)，1.88(m，1H，H-19’)，1.88(m，1H，H-6’)，1.80(m，1H，H-7’)，1.72(m，1H，H-22)，1.45(s，3H，H-29)，1.37(s，3H，H-27)1.28(m，1H，H-22’)，1.23(m，1H，H-21’)，1.21(s，6H，H-28，H-25)，1.13(m，1H，H-16’)，1.03(s，3H，H-26)，0.94(m，1H，H-15’)，0.87(s，3H，H-23)，0.82(s，3H，H-24)，0.71(m，1H，H-5).
3β-[2-O-β-D-(5-甲氧酰基葡萄吡喃糖苷)基-α-D-(5-甲氧酰基葡萄吡喃糖苷)基]-O-18β-甘草次酸-4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)酚酯(I7)
25ml三颈瓶(含温度计和无水氯化钙干燥管)3β-[2-O-β-D-(2，3，4-O-三乙酰基-5-甲氧酰基葡萄吡喃糖苷)基-α-D-(3，4-O-二乙酰基-5-甲氧酰基葡萄吡喃糖苷)基]-O-18β-甘草次酸-4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)酚酯(1.34g，1.06mmol)溶于15ml甲醇，滴加甲醇钠(30％W/V)(0.23ml，1.27mmol)，反应5min后TLC检测得到产物，加入H+离子交换树脂，有黄色浑浊产生，过滤，滤液减压浓缩至干，柱层析分离(DCM∶MeOH＝20∶1)，得发泡状固体产物0.81g，理论1.12g，收率72％。MS(ESI)m/z：1059.4(M+H)+；IR(KBr，cm-1)v：3433.56，3057.61，2975.31，2950.98，2918.40，1759.97，1728.13，1598.64，1491.35，1448.8，1156.66，1074.65，1001.04，759.16，707.09；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.69(d，2H，J＝9Hz，Ph-H)，7.4(s，1H，H-3’)，7.19(d，2H，J＝9Hz，Ph-H)，5.67(s，1H，H-12)，5.13(m，3H，H-1’，2”，3”，4”)，4.93(d，1H，J＝7.4Hz，H-5’)，4.73(d，1H，J＝7.9Hz，H-3’)，4.49(d，1H，J＝7.5Hz，H-2’)，4.00(d，1H，J＝3.12Hz，H-5’)，3.1(t，1H，J＝5.0Hz，H-3)，2.76(d，1H，H-1)，2.32(s，1H，H-9)，2.04-2.24(m，4H，H-18，H-15′，H-21，H-19)，1.86(m，1H，H-16)，1.817(m，1H，H-2)，1.75(m，1H，H-19’)，1.60(m，1H，H-6)，1.54(m，1H，H-6’)，1.48(m，1H，H-7’)，1.45(m，1H，H-22)，1.40(s，3H，H-29)，1.37(s，3H，H-27)，1.26(m，1H，H-22’)，1.21(m，1H，H-21’)，1.14(s，6H，H-28，H-25)，1.06(m，1H，H-16’)，1.01(s，3H，H-26)，0.93(m，1H，H-15’)，0.872(s，3H，H-23)，0.812(s，3H，H-24)，0.68(m，1H，H-5)。
Claims (5)
1.一种通式I所示的甘草次酸衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，n是0，1，2或3；
R选自氢或下列：
以及由它们组成的二糖。
2.根据权利要求1所述的通式I所示的甘草次酸衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的通式I化合物为：
3，18-β-甘草次酸-4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)酚酯；
3，18-β-甘草次酸-2-[4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)苯氧基]甲酯；
3，18-β-甘草次酸-2-[4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)苯氧基]乙酯；
3，18-β-甘草次酸-3-[4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)苯氧基]丙酯；
3β-[α-D-(6-乙酰氧基葡萄吡喃糖苷)基]-O-18β-甘草次酸-4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)酚酯；
3β-[α-D-葡萄吡喃糖苷基-O-18β-甘草次酸-4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)酚酯；
3β-[2-O-β-D-(5-甲氧酰基葡萄吡喃糖苷)基-α-D-(5-甲氧酰基葡萄吡喃糖苷)基]-O-18β-甘草次酸-4-(1，2-二硫-3-硫代环戊烯基)酚酯。
3.根据权利要求1-2所述的通式I所示的甘草次酸衍生物或其药学上可接受的盐在制备保肝药物中的应用。
4.一种保肝药物，所述保肝药物为权利要求1-2所述的通式I所示的甘草次酸衍生物或其药学上可接受的盐。
5.一种保肝药物组合物，所述保肝药物的主要成分为权利要求1-2所述的通式I所示的甘草次酸衍生物或其药学上可接受的盐，还包括药学上能接受的载体或辅料。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120926 |